Penyakit Trofoblas Gestasional 2p6j2q

Penyakit trofoblas gestasional Dinan S Bratakoesoema PATOGENESIS PENYAKIT TROFOBLAS GESTASIONAL Penyakit trofoblas gestasional Penyakit trofoblas gestasional merupakan istilah yang dianjurkan oleh WHO ,1983 (1) untuk membedakannya dengan Penyakit trofoblas non gestasional. PTG merupakan salah satu bentuk kegagalan kehamilan dan hanya terdapat pada kaum wanita sedangkan PTNG merupakan salah satu bentuk Teratoma yang juga bisa menyerang kaum pria. Jaringan trofoblas merupakan satu bentuk diferensiasi paling dini dari jaringan embryo yang dalam keadaan normal selanjutnya mengalami perubahan dan berkembang menjadi bagian plasenta yang melekat pada dinding uterus. Penyakit trofoblas gestasional bisa berupa tumor atau keadaan yang merupakan predisposisi untuk menjadi tumor. Sifat tumornya unik karena merupakan allograft yang berasal dari conceptus yang kemudian menyerang jaringan ibu. Karena penyakit ini berhubungan dengan kehamilan maka kejadiannya terbanyak pada wanita usia reproduksi . Secara umum terdapat dua bentuk PTG yakni Molahydatidosa yang sifatnya jinak dan Koriokarsinoma yang sifatnya ganas. Koriokarsinoma merupakan kanker pada manusia yang seringkali dapat diatasi dengan pemberian kemoterapi dan tidak jarang pasennya dapat sembuh sekalipun penyakitnya sudah menyebar secara luas. Koriokarsinoma dapat tumbuh dari berbagai bentuk conceptus baik kehamilan normal aterm maupun prematur , abortus ,kehamilan ektopik ,kematian intaruterin dan mola hidatidosa. Peluang terjadinya koriokarsinoma pasca mola sekitar 1000 kali lebih besar daripada sesudah suatu kehamilan normal. Angka kejadian molahydatidosa di berbagai negara berbeda beda namun sebab sebab dari perbedaan ini sebagian besar masih belum diketahui. Bentuk pertumbuhan lain yang berasal dari molahydatidosa adalah Mola Invasiv ,biasanya muncul dalam kurun waktu enam bulan pasca mola dan dampaknya pada penderitanya tidak seberat koriokarsinoma. Walaupun bisa diikuti dengan pertumbuhan sekunder pada vagina dan atau paru paru namun pada mola invasis dapat terjadi regresi spontan.Perbedaan lainnya adalah gambaran histologis dari jaringan mola invasiv menunjukkan adanya gambaran villi yang tidak ditemukan pada jaringan koriokarsinoma , begitupula berbeda dengan koriokarsinoma yang masih bisa terjadi metastasis pasca histerektomi maka pada mola invasif pasca histerektomi pasen akan sembuh. Kehamilan yang bukan mola hydatidosa tidak akan berkembang menjadi mola invasiv, tumor trofoblas gestasional ( TTG ) yang berasal dari kehaminal non mola adalah Koriokarsinoma atau yang lebih jarang lagi Placental Site Trophoblastic Tumor ( PSTT ). Terdapat dua bentuk mola hydatidosa yakni Mola Komplit ( Complete mole ) dan Mola parsial ( Partial Mole ) .Pada keduanya secara kasatmata tampak jaringan jaringan berbentuk gelembung menyerupai buah anggur , secara histopatologis pada keduanya terdapat perubahan hydropik dari villi ,namun pada molakomplit perubahan hidropik dan hyperpalsia jaringan trofoblasnya lebih nyata dan pada mola partial bisa disertai adanya plasenta dan janin atau secara histopatologis ditemukan adanya jaringan jaringan fetus yang normal.Peluang untuk terjadinya mola invasiv maupun koriokarsinoma pasca mola komplit lebih besar dari pada pasca mola parsial.

Angka kejadian dan besarnya masalah ( 1 , 2 ) :

1

1

Laporan laporan menyebutkan bahwa kejadian mola hidatidosa berkisar antara 0,5 sampai 8,3 per 1000 kelahiran hidup.Bila kita misalkan terdapat 1 kejadian mola per 1000 kelahiran hidup dan diseluruh dunia

2

2

terdapat 126 juta kelahiran hidup pertahun maka pertahun akan terdapat 126 000 kasus mola yang pada kenyataannya akan jauh lebih banyak dari perkiraan ini.Angka kejadian anaemi akan menimpa sekurang kurangnya 50% dari penderita mola dan sekitar 10 % dari penderita mola akan membutuhkan kemoterapi karena kemudian berkembang menjadi koriokar-sinoma atau mola invasiv.Sekitar 20 000 sampai 40 000 wanita per tahun akan membutuhkan kemoterapi karena menderita koriokarsinoma baik pacsa mola ,abortus maupun sesudah persalinan normal dengan anak hidup.

Batasan batasan dan istilah istilah

( 1 , 3, 4 )

:

WHO mengusulkan pembakuan batasan batasan dan istilah istilah untuk penyakit trofoblas gestasional agar terjadi pembakuan pelaporan penyakit ini diseluruh dunia.WHO menganjurkan pembakuan istilah secara histopatologis dan klinis sebagai berikut : 1.Histopatologis : 1.1 Mola hidatidosa 1.1.1 Mola hidatidosa komplit ( Complete mole ) Terdapat perubahan hydropik pada villi ,avaskuler,disertai proliferasi pada kedua lapisan jaringan trofoblas dan tidak terdapat janin. 1.1.2 Mola hidatidosa parsial ( Partial mole ) Terdapat perubahan hydropik pada sebagian villi , masih ada gambaran vaskuler, proliferasi hanya terjadi pada lapisan sinsisio trofoblas dan kadang kadang bisa terdapat janin atau jaringan janin yang normal 1.2 Mola invasiv Berupa tumor atau menyerupai tumor yang menunjukkan gambaran hyperplasia trofoblas dan gambaran yang menyerupai jaringan plasenta. Dengan pemeriksaan immunohistokimia tampak bahwa sel sel trofoblasnya mayoritas adalah atas sel sel trofoblas`intermediate. 1.3 Koriokarsinoma gestasional Karsinoma yang berasal dari jaringan trofoblas kehamilan dan menunjukkan adanya elemen elemen baik yang berasal dari sitotrofoblas maupun sinsisiotrofoblas. 1.4 Plasental site trophoblastic tumor Tumor yang berasal dari tempat melekatnya plasenta dan secara immunohistokimia tampak bahwa mayoritas`sel sel trofoblasnya adalah sel sel trofoblas`intermediate. 2. Istilah istilah klinik : 2.1Penyakit trofoblas gestasional : Istilah umum yang meliputi mola hidatidosa ,mola invasiv ,placental site trophoblastic tumor dan koriokarsinoma.Jadi meliputi bentuk bentuk jinak dan bentuk ganasnya. 2.2Tumor trofoblas gestasional Tingkat penyakit trofoblas gestasional yang menunjukkan bukti bukti klinik adanya mola invasiv atau koriokar-sinoma .Katagori ini kemdian dibagi bagi lagi berdasarkan asal kehamilannya menjai : pasca mola ; pasca abortus , pasca persalinan atau incognito. 2.3Metastatic trophoblastic tumor Tingkat penyakit trofoblas gestasional yang menunjukkan bukti bukti klinik adanya mola invasiv atau koriokarsinoma yang sudah menyebar keluar corpus uteri. American College of Obstetrician and Gynecologist membuat klasifikasi klinis sebagai berikut ( 3 ) :

3

3

Classification of Gestational Trophoblastic Diseases Hydatiform Mole Complete Partial Gestational trophoblastic tumors Nonmetastatic Metastatic Low risk – no risk factors High risk – any risk factor Pretherapy hCG level > 40.000 mIU/ml Duration > 4 months Brain or liver metastases Prior of chemotherapy failure Antecedant term pregnancy

Epidemiologi : Angka kejadian ( Incidence ) penyakit trofoblas sulit dihitung baik karena terdapatnya perbedaan perbedaan istilah dari berbagai pusat pengelolaan dan penelitian penyakit trofoblas di dunia, maupun karena denominator yang dipakai sangat berbeda beda. Tabel.1 Contoh angka kejadian molahidatidosa menurut kawasan ( 1 ) Type of study and region Country or Period of Rate per 1000 territory study Pregnancies a Deliveries b Population based studies Latin America Paraguay 1960-69 0.2 North America Canada 1969-73 Greenland 1950-74 1.2 USA 1970-77 1.1 Asia Japan 1974-80 1.96 Singapore 1963-65 1.2 Europe Norway 1953-61 0.8 Sweden 1956-65 0.6 Hospital based studies Africa Nigeria 1969-73 5.8 Nigeria 1974-77 2.6 Nigeria 1966-75 1.7 Uganda 1967-70 1.0 Latin America Jamaica 1953-67 1.0 Mexico 1961-65 4.6 Venezuela 1939-68 0.9 1.1 North America USA 1930-65 0.7 Alaska 1969-74 3.9 USA 1932-42 0.5 Hawaii 1951-65 0.8 Hawaii 1950-70 Asia Taiwan 1951-60 8.0 Indonesia 1962-63 10.0 11.6 Iraq 1960-64 4.5 Iran 1964-65 7.8 10.6 Iran 1970-75 3.2 Israel 1950-65 Japan 1972-77 1.9 2.6 Lebanon 1956-60 2.6 Malaysia 1972-76 1.5 Philippines 1955-57 1.1 Thailand 1966-72 2.6 2.9 Europe Italy 1961-74 0.8 Oceania Auatralia 1940-59 2.4 Australia 1950-66 0.9 1.0 4

Live births 0.7 3.02 1.0 3.7 0.8 4

Dikutip dari : WHO, Gestational trophoblastic diseases,Report of a WHO Scientific Group,World Health Organization Technical Series 692 ,WHO Geneve 1983. a.Recognized pregnancies;usually includes live- births,stillbirths,known abortions and ectopic pregnancies b.Includes live-births abd stillbirths

Di Indonesia angka kejadian Mola Hidatidosa antara lain dilaporkan di RSHS berturut turut antara tahun 1971-77 ; 1978-83 dan 1998-91 adalah 16,4 ; 21,18 dan 10,64 per 1000 kehamilan ( 2 , 5 , 6 ). Sedangkan angka kejadian mola hidatidosa terhadap 1000 persalinan di Jakarta,Semarang,Yogyakarta ,Surabaya, Palembang,,Ujungpandang berturut-turut dilaporkan sebesar : 12,1 ; 10,3 ; 11,2 ; 18,2 ; 8,8 dan 15,8 ( 2 ) . Tabel.2 Angka kejadian molahidatidosa menurut kawasan Type of study and region Country or Rate per 1000 territory Pregnancies a Deliveries b Live births Latin America Paraguay 0.2 Europe Sweden 0.6 Africa Nigeria 2.6 Oceania Australia 1.4 North America USA 1.1 Mexico 4.6 Asia Japan 1.9 3.02 Taiwan 8.3 Philippines 5.4 Indonesia 9.9 Israel 0.8 Dikutip dari : Gestational Trophoblastic Diseases,http://www.thedoctorsdoctor.com /diseases/ gestational trophoblasticdisease.htm tgl 15 Pebruari 2005. Tabel.3 Contoh angka kejadian koriokarsinoma menurut kawasan ( 1 ) Type of study and region Country or territory Period of study Rate per 1000 Pregnancies a Deliveries b Live births Population based studies Latin America Paraguay 1960-69 0.2 North America Canada 1969-73 0.4 Jamaica 1958-73 1.4 Puerto Rico 1970-77 0.3 Asia Japan 1964-80 0.53 0.83 Singapore 1959-64 1.1 Singapore 1960-70 2.3 Europe Sweden 1958-65 0.2 Hospital based studies Africa Nigeria 1966-75 9.9 Latin America Mexico 1961-65 3.5 North America USA 1930-65 0.3 USA 1959-64 0.6 0.6 Asia Taiwan 1951-60 20.2 Indonesia 1962-63 15.3 17.7 Hong Kong 1953-61 7.5 India 1955-64 19.1 Israel 1950-65 0.5 Philippines 1950-62 8.7 Philipines 1970-74 1.7 Thailand 1966-72 6.3 6.5 Oceania Australia 1950-66 0.7 0.6 Dikutip dari : WHO, Gestational trophoblastic diseases,Report of a WHO Scientific Group,World Health Organization Technical Series 692 ,WHO Geneve 1983. a.Recognized pregnancies;usually includes live- births,stillbirths,known abortions and ectopic pregnancies b.Includes live-births abd stillbirths 5

5

Mola hidatidosa ( 1 , 3,7 ) Gambaran Sitogenetik : Secara Sitogenetik dapat dibedakan dua macam mola hidatidosa yakni : 1. Mola hidatidosa komplita ( Complete hydatidiform mole ) 2. Mola hidatidosa parsialis ( Partial hydatidiform mole ) 1.

Mola hidatidosa komplit : Secara kasat mata jaringan mola hidatidosa komplit tampak seperti seonggok buah anggur. Mola hidatidosa merupakan hasil pembuahan dari sel telur ( Ovum ) yang kehilangan intinya atau intinya tidak aktiv. Fertilisasi terjadi oleh satu sperma yang mempunyai kromosom 23 X,yang kemudian setelah masing masing kromosom membelah terbentuklah sel dengan kromosom 46 XX,dengan demikian sebagian besar mola komplit sifatnya androgenik , homozigot dan berjenis kelamin wanita. Walaupun lebih jarang dapat pula fertilisasi terjadi oleh 2 sperma , yang menghasilkan sel anak 46 XX atau 46 XY. Pada kedua kejadian di atas konseptus adalah keturunan pathenogenome paternal yang seluruhnya merupakan allograft. Jaringan mola komplita secara histologis tidak menampakkan pertumbuhan villi dan pembuluh pembuluh darah ; bahkan terjadi pembentukan cisterna villosa ,disertai hiperplasia baik dari sel sel sinsisiotrofoblas maupun dari sel sel sitotrofoblas. Tidak tampak embryo karena sudah mengalami kematian pada masa dini akibat tidak terbentuknya sirkulasi plasenta. Percobaan pada tikus yang secara immunologis defisien menunjukkan bahwa berbeda dengan koriokarsinoma ; mola hidatidosa komplit dan mola invasiv sifatnya tidak ganas.Namun molahidatidosa komplit mempunyai potensi yang lebih besar untuk berkembang menjadi koriokarsinoma dibandingkan dengan kehamilan normal. Pernah dilaporkan pula adanya kehamilan kembar yang salah satunya mola komplit ( 46 XX ) dan yang lain berupa janin yang normal ( 46 XY ) . Janin dapat mengalami abortus namun kadang kadang berkembang sampai aterm.Bila ada kehamilan kembar yang salah satunya adalah mola penting sekali untuk membedakannya apakah itu suatu mola komplit atau mola parsial ; karena prognosis kearah terjadinya keganasan lebih kecil pada mola parsial. 2.

Mola hidatidosa parsialis Pada suatu penelitian ditemukan bahwa gambaran karyotipi dari mola parsialis bisa normal ,triploidi atau trisomi seringkali 69 ,XXX atau 69 XXY. Ditemukan juga adanya fetus dan pembengkakan pada villi yang sifatnya tidak menyeluruh. Penelitian berikutnya secara sitogenetik menunjukkan bahwa hiperplasia trofoblas`dan pembentukan sisterna pada mola parsialis hanya ditemukan pada konseptus yang triploid.Secara biokimiawi dan sitogenetik ditemukan adanya gen maternal pada mola parsialis sehingga terjadinya adalah diandri ( terdiri atas satu set kromosom maternal dan dua set kromosom paternal ).Gambaran histologisd yang khas pada mola parsialis adalah adanya crinkling atau scalloping dan ditemukannya stromal trophoblastic inclusion Hiperplasia trofoblas umumnya terjadi pada sinsisiotrofoblas dan jarang terjadi pada sitotrofoblas.Walaupun ada janin , umumnya mengalami kematian pada trimester pertama. Koriokarsinoma lebih jarang terjadi pasca mola parsialis dibandingkan dengan pasca mola komplit. Gambaran klinik ( 1 , 3 7) Gejala gejala klinik yang klasik dari mola hidatidosa adalah adanya keluhan keluhan subyektif seperti pada kehamilan normal trimester ke 1 yakni terlambat haid, mual mual dan muntah muntah , keluhan terakhir ini biasanya manifestasinya relatif lebih hebat dari pada suatu kehamilan normal. Pada era sebelum adanya USG adanya kehamilan mola diduga dari didapatkannya uterus yang ukurannya lebih besar dari usia kehamilannya yang antara tahun 1955 –1975 dilaporkan berbagai peneliti ditemukan pada 50 % - 80 % dari kasus mola hidatidosa ( 2 ) . 6

6

Adanya perdarahan per vaginam erat kaitannya dengan diagnosis mola pada stadium lanjut yakni pada kasus-kasus dengan uterus yang lebih besar dari usia kehamilannya. Tidak ditemukannya fetus secara klinis maupun radiologis disertai adanya perdarahan mengakibatkan dipakainya istilah Suspect Mola Hidatidosa.Diferensial diagnosisnya adalah missed abortio, salah satu cara untuk membedakan kedua penyakit itu pernah dianjurkan penggunaan test sonde dari Acosta Sison ( 8 ) . Pada usia kehamilan yang lebih lanjut disamping terjadinya perdarahan pervaginam juga bisa diikuti dengan keluarnya gelembung gelembung mola. Baik cara klinis maupun radiologis pada mola hidatidosa komplit tidak didapatkan janin . Pada era sebelum adanya sarana USG ; diagnosis mola umumnya baru dapat ditegakkan pada fase lanjut,dewasa ini dengan pemeriksaan USG dapat diketahui adanya janin pada mola parsialis dan pada kehamilan kembar yang salah satunya adalah mola ( 7 ) .

Gambar 1 : Gambaran badai salju pada mola hidatidosa komplita ( Dikutip dari Jauniaux E ,Diagnosis and Follow – Up of Gestational Trophoblastic Disorders, in Ultrasonography in Obstetrics and Gynaecology 4th Ed )

Gambar 2 : Gambaran Swiss Cheese pada mola hidatidosa parsialis ( Dikutip dari Jauniaux E ,Diagnosis and Follow – Up of Gestational Trophoblastic Disorders, in Ultrasonography in Obstetrics and Gynaecology 4th Ed ) 7

7

Pada masa USG menjadi sebagai salah satu sarana diagnostik dari mola hidatidosa , maka dengan pemerikaan USG dapat dibedakan antara mola komplit yang menunjukkan gambaran badai salju ( Gambar 1 ) dengan mola parsialis yang menunjukkan gambaran Swiss Cheese ( Gambar 2 ). Gambaran sonoluscent yang terlihat berupa pulau pulau yang kehitam hitaman pada pemeriksaan USG menunjukkan adanya perdarahan perdarahan. Dengan menggunakan alat USG yang resolusinya lebih baik gambaran yang tampak bukan gambaran badai salju melainkan gambaran jaringan vesikuler yang memperlihatkan adanya gelembung gelembung mola dari berbagai ukuran. Tabel.4. Perbedaan gambaran Mola parsialis`dan Mola Komplit Gambaran Karyotip Gsmbaran patologis Fetus Amnion,sel sel darah merah janin Oedema villosa Proliferasi trofoblas Gambaran klinik Diagnosis Ukuran uterus Kista lutein (Theca lutein cyst ) Penyulit Penyakit pasca mola

(3)

Mola parsialis Seringkali 69,XXX atau 69,XXY

Mola komplit Seringkali 46,XX atau 46,XY

Seringkali ada Seringkali ada Variabel,umumnya fokal Variabel,focal,ringan sampai sedang

Tidak ada Tidak ada Difus Variabel,ringan sampai berlebihan

Missed abortion Small for dates Jarang Jarang Kuranga dari 5 – 10 %

Kehamilan mola 50 % large for dates 25 % - 30 % Sering 20 %

Dikutip dari kepustakaan No.3

Pemeriksaan hCG ( 9,10,11,12,13,14,15 ), Pada penyakit trofoblas gestasional kadar hCG serum berlipatganda lebih tinggi dari pada kadar hCG pada kehamilan normal. Pemeriksaan hCG merupakan cara yang paling bermanfaat baik untuk diagnosis maupun untuk melakukan pemantauan pada penderita penyakit trofoblas.Human chosionic gonadotropin adalah hormon glycoprotein yang dihasilkan oleh placenta yang mempu-nyai aktifitas biologis yang mirip LH.Sebagian besar hCG di produksi di plasenta namun sintesanya juga terjadi pada ginjal janin,begitupula ada jaringan jaringan janin lain yang menbentuk baik molekul β hCG maupun molekul total hCG . Molekul Human chorionic gonadotropin memiliki 2 rantai asam amino yakni rantai α hCGterdiri atas 92 asam amino dan rantai β hCGterdiri atas 145 asam amino yang satu sama lain berikatan secara nonkovalen .Ikatan antara kedua rantai adalah dengan daya elektrostatik dan hidrophobik dan vitro ikatan itu dapat dilpisahkan. Rantai α hCG mirip dengan rantai α dari FSH , LH dan TSH yang merupakan hormon hormon glycoprotein yang dihasilkan oleh lobus anterior hypophysis. Pada kehamilan normal pemeriksaan terhadap β hCG dengan pereaksi yang menggunakan antibodi monoklonal terhadap β hCG cukup dilakukan secara kualitatif dengan menggunakan urine sebagai spesimen.Pemeriksaan hCG serum secara kuantitatif pada kehamilan normal menunjukkan bahwa kadar hCG mencapai puncaknya pada trimester pertama kehamilan, yakni pada hari ke 60-70 kehamilan sebesar 100.000 mIU/ml ( 9,10 ) . Pada mola hidatidosa dan pada tumor trofoblas`gestasional umumnya kadar hCG jauh lebih tinggi dari pada`kadar puncak hCG pada kehamilan normal.. Pada penderita penyakit trofoblas gestasional pemeriksaan hCG serum harus`dilakukan secara kuantiitatif baik dengan pemeriksaan secara Radio immunoassay maupun Enzym immunoassay karena hasil pemeriksaan ini tidak saja mempunyai nilai diagnostik namun juga nilai prognostik . Pemeriksaan hCG secara kuantitatif dipakai juga untuk memantau perjalanan penyakit pada mola hidatidosa pasca evakuasi jaringan molanya dan juga sangat bermanfaat pada pemantauan hasil pengobatan dengan kemoterapi pada Tumor Trofoblas Gestasional. 8

8

Pemilihan pereaksi untuk pemeriksaan hCG secara kuantitatif pada penyakit trofoblas gestasional harus yang spesifik terhadap β hCG. Kemiripan rantai α dari hormon hormon hypofisis diatas dengan rantai α hCG mengakibatkan peneraan kadar total hCG dengan pereaksi terhadap molekul α hCG tidak dapat digunakan untuk pemantauan perjalanan penyakit trofoblas gestasional karena terjadnya reaksi silang dengan hormon hormon hypofisis diatas sehingga kadar yang diperoleh bukan merupakan kadar hCG semata mata ( False positive ). Pemantauan kadar β hCG pada penderita penyakit trofoblas gestasional dianjurkan dengan cara RIA/IRMA sedangkan bila menggunakan EIA/ ELISA harus dipilih dengan hati-hati karena pada penyakit trofoblas gestasional molekul hCG yang utuh ( intact hCG ) dapat terurai menjadi fragmen-fragmen yang lebih kecil seperti free -β hCG ,nicked -β hCG , nicked - β hCG without CTP dan β core – hCG (12). Tidak semua tes EIA/ELISA yang beredar mampu mendeteksi fragmen-fragmen molekul hCG di atas sehingga agar pengambilan kesimpulan tidak salah EIA yang dipakai harus yang dapat mendeteksi baik intact hCG maupun fragmen-fragmennya ( 11 ,12). Lebih jauh lagi pada penyakit trofoblas`gestasional ; hCG dalam serum ternyata mudah pecah menjadi fraksi fraksinya yakni nicked hCG ; free β hCG , β core dan free α hCG sehingga bila pereaksi yang dipakai hanya dapat mendeteksi rantai α hCG saja maka kadar hCG yang terukur lebih rendah dari kadar total hCG yang sebenarnya akibat adanya hook effect ( 11,12 ). Dengan demikian untuk menghindarkan kesalahan pada pengukuran kadar β hCG dalam serum penderita penyakit trofoblas harus`dipakai pereaksi peraksi yang dapat mengukur molekul molekul β hCG baik pada molekul hCG yang utuh maupun pada fraksi fraksi pecahannya. Cole ( 11 ) menganjurkan penggunaan β hCG radioimmunoassay atau Anti β ( Immobilized ) : anti-β (labeled) sandwich assay untuk pemeriksaan β hCG pada penyakit trofoblas. Morrow ,melakukan penelitian dari regresi kadar β hCG serum pada penderita penderita mola hidatidosa dan menemukan bahwa pada penderita penderita mola yang kemudian sembuh regresinya mengikuti suatu pola kurva yang dinamakan kurva regresi β hCG normal ( 13 ). Kemudian Schlaerth ,Morrow dan kawan kawan ( 14 ) melakukan penelitian longitudinal pada penderita penderita mola dan menemukan bahwa dengan mengikuti kurva kadar β hCG pada penderita penderita mola terjadinya tumor trofoblas gestasional dapat diketahui secara dini dari adanya deviasi dari kurva regresi β hCG yang normal.

Bratakoesoema D S ( 14,15) pada penelitiannya menemukan bahwa kurva regresi β hCG serum pada penderita penderita mola hidatidosa yang diperoleh dengan pemeriksaan dengan cara IRMA ( Coat A Coat hCG IRMA ) hasilnya ternyata sama dengan yang diperiksa debgab cara Enxym Immuno Assay ( Enzymunn test). Hasil penelitian longitudinal dari Bratakoesoema D S ( 14,15) pada kasus kasus mola hidatidosa di RSHS saa dengan hasil penelitain Schlaerth ( 13 ) yakni kurva regresi hCG pasca mola pada penderita penderita yang kemudian berkembang menjadi tumor trofoblas menunjukkan deviasi dan berbeda dengan kurva`regresi hCG normal dari penderita penderita yang kemudian sembuh. Permeriksaaan hCG dengan cara RIA atau IRMA hanya bisa dilakukan pada sarana laboratorium kedokteran nuklir sedangkan pemeriksaan dengan EIA bisa dilakukan pada sarana laboratorium non nuklir. Untuk negara negara yang sumber dananya terbatas ; lebih lebih di negara kepulauan seperti Indonesia ; terutama di tempat tenpat yag tidak memiliki atau jauh dari sarana kedokteran nuklir ; pemeriksaan hCG dengan EIA akan lebih aman ,lebih menguntungkan,lebih cepat dan lebih mudah. Dengan demikian bila kemudian terjadi tumor trofoblas pasca mola hidatidosa prognosisnya akan lebih baik karena dapat diketahui secara dini sehingga intervensinyapun dapat dilakukan lebih dini. Penyulit penyulit mola hidatidosa : Penyulit penyulit yang sering menyertai mola hidatidosa terdiri atas penyulit penyulit dini berupa perdarahan, preeklamsia ,hipertiroidisme dan tirotoksikosis sedangkan penyulit lanjut berupa terjadinya tumor trofoblas gestasional pasca mola. Perdarahan sering mengancam akibat terlambatnya diagnosis mola ditegakkan , suatu hal yang tak jarang dijumpai dinegara negara yang pelayanan obstetrinya belum baik seperti Indonesia. Pada penelitian Martaadisoebrata ( 2 ) ,hanya 2,5 % dari 126 kasus mola yang ditelitinya yang tidak disertai penyulit perdarahan. 9

9

Preeklamsia pada mola hidatidosa berbeda dengan pada kehamilan non mola , preeklamsia pada mola hidatidosa sudah terjadi pada trimester pertama kehamilan.Menurut beberapa peneliti seperti Acosta Sison (8) ,Suharyono ( 20 ) dan Martaadisoebrata ( 2 ) preeklamsia ditemukan pada penderita mola yang ukuran uterusnya lebih dari 24 minggu . Dimasa USG sudah menjadi sarana pemeriksaan rutin pada trimester ke I kehamilan kejadian peyulit ini akan berkurang karena mola hidatidosa akan sudah terdiagnosis pada stadium yang lebih dini. Hipertiroidisme pada mola hidatidosa terjadi akibat tingginya kadar hCG pada mola hidatidosa. Angka kejadian hipertiroidisme pada mola hidatidosa dilaporkan Berkowitz ( 17 ) sebesar 7 % di New England Trophoblastic Center sedangkan Martaadisoebrata melaporkan angka kejadian sebesar 9,2 % ( 18 ) di RSHS Bandung. Hipertiroidisme pada mola hidatidiosa dapat berkembang dengan cepat menjadi Tirotoksikosis. Berbeda dengan Tirotoksikosis pada penyakit Thyroid tirotoksikosis pada mola hidatidosa munculnya lebih cepat dan gambaran kliniknya berbeda ,tidak jarang penderita meninggal karena payah jantumg ( 19 ). Pemicu Tirotoksikosis atau hipertiroidisme pada mola adalah tingginya kadar hCG,pda kadar hCG < 100.000 mIU/ml stimulasi tiroid HCG tidak nampak ; namun pada kadar yang sangat tinggi hal ini sangat nyata (19 , 21 ).Gambaran klinis tirotoksikosis pada mola tidak selalu jelas dan terdapat beberapa tingkat tirotoksikosis ( 19,21 ). 1. Overt thyrotoxicosis kadar hormon tiroid bebas sangat tinggi namun kadar TSH sangat rendah. 2. Tirotoksikosis klinis : keadaan seperti butir 1 diatas yang disertai gambaran klinis . 3. Bila tidak disertai gambaran klinis disebut tirotoksikosis biokimiawi 4. Bila TSH < 0,10 mIU/ml dan hormon tiroid normal disebut tirotoksikosis subklinis Penelitian di RSHS menunjukkan bahwa angka kejadian tirotoksikosis biokimiawi berkisar antara 40% -50 % dan sekitar 26 % menunjukkan gambaran klinis yang minimal dan tidak satupun yang memenuhi kriteria Wayne untuk tirotoksikosis ( 21 ). Diagnosis tirotoksikosis pada mola sangat penting dan perlu ditanggulangi dahulu sebelum dilakukan upaya evakuasi jaringan molanya karena bila tidak dilakukan maka upaya evakuasi jaringan mola dapat menimbulkan kematian penderita akibat krisis tiroid atau payah jantung akut ( 21 ). Adanya tirotoksikosis pada penderita mola dapat diduga bila terdapat gejala-gejala : 1. Nadi istirahat > 100/menit tanpa ada sebab-sebab lain yang jelas seperti Hb < 7 gr % , demam dll. 2. Besar uterus > 20 minggu Tirotoksikosis merupakan salah satu penyebab kematian pada penderita penderita mola hidatidosa.Kariadi S H ( 19 ) menemukan bahwa kadar β hCG serum.( RIA ) > 300.000 ml pada penderita mola hidatidosa sebelum evakuasi jaringan molanya, merupakan faktor risiko yang sangat bermakna untuk terjadinya tirotoksikosis. Pengelolaan mola hidatidosa. Setelah diagnosa mola hidatidosa ditegakkan selanjutnya diupayakan untuk melakukan evakuasi jaringan molanya. Sebelum evakuasi dilakukan ; dicari dahulu ada tidaknya penyulit berupa tirotoksikosis preeklamsia dan hal-hal lain yang dapat memperburuk,prognosis penderita , upaya evakuasi baru dilakukan bila penyulit sudah diobati dan teratasi ( 19, 21 ). Bila terdapat perdarahan yang mengancam maka sekalipun ada penyulit lain perlu segera dilakukan pengeluaran jaringan mola untuk mengatasi perdarahan , maka untuk menghindarkan kematian penderita akibat krisis tiroid di RSHS kasus mola dengan tirotoksikosis dikelola bersama-sama dengan bagian penyakit dalam Sub bagian Endokrin ( 22 ) . Evakuasi jaringan mola dapat dilakukan dengan berbagai cara : 1. Kuret tajam 2. Kuretase vakum 3. Hysterektomi Di RSHS pada era 1970 ( 2 ) kuretase dilakukan 2 kali dengan interval 2 minggu, mula mula dilakukan kuretase vakum dengan pemberian tranfusi darah yang telah diberi Pitosin 10 IU. Kuretase ke 2 dilakukan dengan menggunakan sendok kuret 2 minggu setelah kuretase vakum dan jaringannya dikirimkan untuk pemeriksaan Patologi Anatomi. 10

10

Dewasa ini karena ukuran uterus pada kasus kasus mola hidatidosa tidak terlalu besar di RSHS kuretase dengan sendok kuret dilakukan segera setelah pengosongan uterus dilakukan dengan kuret vakum ( 22 ) . Penggunaan kuret vakum untuk mengosongkan isi uterus juga dianjurkan oleh WHO ( 1 ) . Tujuan penggunaan sendok kuret adalah agar jaringan myometrium yang ditumbuhi jaringan mola ikut terbawa ,sehingga pemeriksaan PA dsamping dapat mengetahui ada tidaknya prolifersai trofoblas yang berlebihan sekaligus juga dapat mengetahui ada tidaknya infiltasri jaringan mola ke Myiometrium ( 22 ) . Histerektomi : Histerektomi sebagai cara evakuasi jaringan mola di RSHS dilakukan pada kasus mola risiko tinggi yang sudah mempunyai anak cukup ; tujuannyadisamping sebagai upaya untuk mengurangi kemungkinan timbulnya keganasan sekaligus juga bila kemudian timbul koriokarsinoma maka derajat skor pada skor prognostik akan lebih rendah sehingga sitostatika yang diperlukan akan lebih sederhana dan kurang toksis serta biayanya menjadi lebih ringan. Peranan pemeriksaan USG dan Color Dopler. Pemeriksaan USG untuk menegakkan diagnosis penyakit trofoblas gestasional merupa-kan salah satu pemeriksaan yang baku di RSHS ; Color Dopler juga dilakukan secara baku untuk menunjang diagnosis kemungkinan koriokarsnoma. Adanya gambaran neovaskularisasi menunjang diagnosis koriokarsinoma dan koriokarsinoma klinis. Tidak jarang pula dengan pemeriksaan USG dapat ketahui secara dini adanya tanda-tanda penetrasi jaringan trofoblas ke dalam myometrium sehingga bila perlu dapat segera dilakukan tindakan laparotomi sebelum terjadinya perdarahan akibat perforasi uterus ( 40 ). Kriteria Mola Hidatidosa Risiko Tinggi di RSHS ( 22 ) . 1. Ukuran uterus > 20 minggu ( 2 ) 2. Umur penderita > 35 tahun ( 2 ) 3. Hasil PA ( Kuretase ) menunjukkan gambaran proliferasi trofoblas berlebihan ( 2 ) 4. β HCG pra evakuasi > 100.000 mIU/ml ( RIA / IRMA ) ( 1 )

Gambar 3 : Gambaran vesikuler dari jaringan Mola Hidatidosa ( Koleksi Pribadi : Djamhoer Martaadisoebrata

(2)

Pada pemeriksaan Histopatologis kedua jenis mola diatas`juga gambarannya berbeda

11

11

Gambar 4 : Mola hidatidosa komplit ( Koleksi pribadi ) Pada gambar diatas tampak proliferasi pada kedua lapisan sel-sel trofoblas

Gambar 5 Mola parsialis ( Koleksi Pribadi ) Pada mola parsialis tampak selapis sel -sel trofoblas

12

12

Follow up pasca evakuasi : Sekitar 10 % - 30 % mola akan mengalami transformasi menjadi Tumor Trofoblas Gestasional ( 22, 24,25,26 ) agar terjadinya TTG dapat terdeteksi secara dini maka di , RSHS berlaku PROTAP follow up ketat pada kasus mola pasca evakuasi. Pada penderita mola risiko rendah Follow up mulai dilakukan 2 minggu pasca evakuasi dan pada mola risiko tinggi dimulai 2 minggu setelah mendapat kemoterapi profilaksis. PROTAP Follow up di RSHS adalah sebagai berikut ( 22 ) : 1.

Mulai minggu ke 2 sampai dengan minggu ke-12 pasca evakuasi jaringan molanmya ; penderita dianjurkan untuk melakukan follow up setiap 2 minggu : Pemeriksaan pemeriksaan yang dilakukan adalah : 1.1. Pemeriksaan β HCG dengan cara RIA / IRMA atau EIA 1.2. Pemeriksaan klinis meliputi pemeriksan - pemeriksaan :: 1.2.1.Besar dan involusi uterus 1.2.2 Ada tidaknya perdarahan ( per vaginam dan atau hemoptoe ) 1.2.3.Ada tidaknya tanda-tanda metastasis ( vagina , paru-paru dll ) Bila pada setiap kali follow up kadar β HCG menurun dan kurvanya mengikuti pola kurva regresi β HCG RIA / IRMA yang sama dengan pola kurva regresi β HCG “ normal “ (Morrow dkk ) ( 13) dan secara klinis tidak ada tanda-tanda atau gejala-gejala pertumbuhan baru jaringan trofoblas ; maka follow up dilakukan dengan pola yang sama sampai minggu ke 12 pasca evakuasi jaringan molanya dan bila pada minggu ke 12 kadar β HCG < 5 mIU/ml dilanjutkan dengan follow tahap berikutnya. Diagnosis adanya pertumbuhan baru jaringan trofoblas dengan pemeriksaa β HCG ditetapkan dengan kriteria yang dianjurkan oleh Mozisuki dkk ( 27 ) yakni : • Kadar β ΗCG > 1000 mIU/ml pada minggu ke 4 • Kadar β HCG > 100 mIU/ml pada minggu ke 6 • Kadarβ HCG > 30 mIU/ml pada minggu ke 8 Bila β HCG melebihi batas-batas diatas dan atau secara klinis ada tanda-tanda pertumbuhan baru jaringan trofoblas maka selanjutnya pederita dikelola sebagai Tumor Trofoblas Gestasional. Pemeriksaan CT SCAN juga dilakukan bila ada kecurigaan atau tanda tanda metastasis ke Otak. Sebaliknya bila kadar β HCG mengikuti pola kurva regresi yang normal dan tidak terdapat tandatanda pertumbuhan baru jaringan trofoblas secara klinik , maka follow up selanjutnya adalah :

2.

3.

Mulai bulan ke 4 sampai dengan bulan ke 6 , follow up dilakukan setiap bulan , dengan tata cara follow up yang sama dengan yang sebelumnya.Pada bulan ke -6 dilakukan thorax foto AP untuk menyingkirkan kemungkinan adanya metastasis di paru-paru.Bila perkembangan menunjukkan kearah yang baik maka selanjutnya : Mulai bulan ke 8 sampai dengan bulan ke 12 dianjurkan follow up setiap 2 bulan sekali. Bulan ke -12 dilakukan lagi thorax foto AP untuk maksud yang sama dengan diatas.

Cara pencegahan kehamilan yang baru pasca mola: Terdapat berbagai kontroversi mengenai pengaruh penggunaaan kontrasepsi hormonal pasca mola hidatidosa terhadap prognosis penderiatnya dikemudian hari, Hubungan cara kontrasepsi pasca mola dengan kejadian TTG pasca mola dilaporkan oleh Deicas dan Lurain dkk ( 28 ) , pada 289 penderita pascamola ; 139 penderita menggunakan kontrasepsi oral dan 141 penderita menggunakan kondom sisanya menggunakan cara lain , ternyata dengan analisis regresi

13

13

logistik mereka menemukan bahwa kejadian TTG pada yang menggunakan kontrasepsi oral lebih tinggi dan secra statistik berbeda sangat bermakna ( p < 0,0001 ) dibandingkan dengan dengan yang memakai kontrasepsi lain ( 28 ) . Curry dkk menemukan hal yang berbeda , mereka melakukan penelitian secara acak pada 266 penderita pasca mola , yang dibagi atas kelompok yang memakai pil KB dan kelompok yang memakai kondom ,ternyata kejadian TTG pada kelompok yang menggunakan pil 23 % sedangkan pada kelompok kondom 33 % ( 29 ) . Morrow dkk menemukan bahwa penggunaan pil kombinasi sebagai cara KB pada penderita pasca mola tidak meningkatkan risiko terjadinya TTG , penyimpangan kurva regresi hCG pasca mola pada kelompok pengguna pil KB adalah 22,6 % sedangkan pada pengguanan KB non hormonal adalah 34,5 % dan secara statistik tidak berbeda bermakna ( 30 ) . Eddy GL dkk melaporkan bahwa kejadian TTG pasca mola secara statistik tidak berbeda bermakna antara penderita pasca mola yang menggunakan KB Depo Provera dengan yang menggunakan pil KB ( 31 ). Stone dkk melaporkan bahwa bila penderita pasca mola menggunakan pil KB sebelum kadar β hCG nya normal ,dan kemudian menderita TTG pasca mola maka membutuhan kemoterapin lebih banyak yang secara statistik berbeda bermakna .Juga ditemukan bahwa pil KB dapat memperlambat turunnya kadar β HCG ( 32 ) . Berkowitz dkk menemukan bahwa penggunaan pil KB tidak meningkatkan kejadian TTG pada penderita pasca mola ( p > 0,10 ) dibandingkan dengan yang menggunankan metoda barier ( 33 ) . Cara kontrasepsi yang dianjurkan di RSHS ( 22 ) : DI RSHS selama follow up ampai dengan 12 bulan pasca mola hidatidosa penderita dianjurkan menggunakan KB Kondom.Tidak dianjurkan memakai IUD karena efek samping perdarahan pada akseptor IUD akan menyulitkan diagnosis adanya pertumbuhan baru jaringan trofoblas sedangkan penggunaan KB hormonal tidak dianjurkan karena dampaknya terhadap timbulnya TTG pasca mola masih controversil ,sehingga dianggap lebih aman menggunakan KB kondom.. Kriteria penghentian follow up di RSHS ( 22 ) : Penderita dianjurkan utuk tidak hamil sampai 12 bulan pasca evakuasi mola. Penderita dianggap ” sembuh “ bila sampai dengan follow up 12 bulan tidak ada tanda tanda pertumbuhan baru jaringan trofoblas atau bila penderita ternyata sudah hamil normal lagi kurang dari 12 bulan setelah evakuasi mola. Adanya kehamilan normal dibuktikan dengan berbagai cara pemeriksaan termasuk USG. Pengertian “ sembuh “ tidak berarti bahwa tidak mungkin terjadi TTG dimasa yang akan datang karena sifat sel trofoblas yang “ dormant “. Pemberian kemoterapi profilaksis ( 22 ) : Pemberian kemoterapi profilaksis merupakan kebijakan yang masih diperlukan dinegara-negara yang sedang berkembang ( 23, 24,25 ). Di RSHS dianut pemberian kemoterapi profilaksis pada “ Mola Risiko Tinggi “dengan pemberian kemoterapi tunggal berupa ( 22 ) : 1. 2.

MTX 20 mg/hari I.M dan Folic Acid 5 mg/ hari I.M yang diberikan 12 jam setelah pemberian Methotrexate kedua-duanya diberikan 5 hari berturut-turut. Actinomycin D 0,5 mg / hari IV diberikan selama 5 hari berturut-turut

Kemoterapi profilaksis hanya diberikan 1 rangkaian, selanjutnya penderita dipantau dengan tata cara follow up yang berlaku bagi mola risiko rendah pasca evakuasi ( 25 ). Keberatan dari pemberian sitostatika profilaktik adalah efek samping obat dan kemungkinan terjadinya resistensi bila kelah diperlukan pemberian sitostatika untuk terapi TTG ( 1 ). Namun untuk negara kita yang sebagian besar masyarakatnya golongan sosio ekonomis rendah dan ketaatan penderita untuk mengikuti follow up secara ketat sulit diharapkan, maka kami di RSHS 14

14

berpendapat bahwa kebijakan diatas sebagai upaya untuk mengurangi kejadian koriokarsinoma pasca mola dapat dipertanggung jawabkan apalagi bila penderita masih membutuhkan fungsi reproduksinya dan menderita mola risiko tinggi ( 2,24,25). Pengalaman di RSHS ternyata efek samping obat dengan MTX dosis rendah sifatnya ringan dari penderita mola hidatidosa yang dirawat di RSHS pada tahun 1996-1998 ; 18 penderita mendapat MTX profilaksis ; ditemukan efek samping berupa Stomatitis ( 10 % ) dan Rambut Rontok ( 2 % ) sisanya ( 88 % ) tidak menunjukkan efek samping. Sivanesaratnam V (23) ,melaporkan bahwa di Malaysia masih diberikan kemoterapi profilaktik pada kasus-kasus mola risiko tinggi dengan kriteria : 1. Kadar β hCG turun sangat lambat 2. Kadar β hCG mula-mula menunjukkan penurunan namun kemudian naik lagi. 3. Kadar β hCG mula-mula menurun namun kemudian mendatar dan tidak turun lagi Pada penderita penderita di atas diberikan MTX dosis rendah yakni 50 mg MTX selang sehari selama 5 kali ditambah Asam folat 12 mg yang diberikan 30 jam setelah pemberian MTX. Rregimen ini diulangi tiap 7 sampai 10 hari. Menurut Sivanesaratnam alasan-alasan pemberian kemoterapi profilaktik adalah keengganan penderita untuk berulang kali datang untuk follow-up tanpa diberi obat yang akhirnya mereka akan lari ke dukun ( traditional healer ) dan baru kemudian datang kembali pada stadium penyakit yang sudah lanjut. Sebagai kesimpulan penelitiannya Sivanesaratnam mengemukakan bahwa : 1. Pemberian kemoterapi tunggal (MTX) ditambah asam folat toksisitasnya minimal. 2. Pemberian kemoterapi yang dilakukan sampai pemeriksaan β hCG normal mengurangi risiko timbulnya resistensi tumor terhadap kemoterapi ,yang secara teoritis bisa terjadi 3. Hasil pemantauan jangka panjang pasca pemberian kemoterapi menunjukkan tidak adanya dampak negatip; baik terhadap fungsi reproduksi maupun janin yang dilahirkan kemudian. Pada 51 penderita yang- diberi kemoterapi dengan cara diatas ternyata tiadak ada satupun yang menunjukkan tanda-tanda timbulnya koriokarsinoma pada pemantauan yang dilakukan 6 tahun atau lebih setelah pemberian kemoterapi ( 23 ). Berbagai peneliti melaporkan dampakpemberian kemoterapi priofilaksis pada mola risdiko tinggi sebagai berikut : Park dkk menemukan bahwa pemberian kemoterapi profilaksis pada mola risiko tinggi menurunkan kejadian TTG pasca evakuasi secara bermakna ; namun pada mola risiko sedang dan rendah kejadian TTG nya tidak berbeda ( 24 ) .Ayahan dkk pada analisis multivariat pada penelitain retrospektif pada 82 penderita pasca mola menemukan bahwa hiperplasia trofoblas yang berlebihan merupakan faktor yang sangat berperan pada terjadinya TTG pasca mola dan menyarankan agar kelompok ini diberi kemoterapi profilaksis ( 34 ) . Murad dkk menyarankan agar penderita mola yang gambaran histopatologisnya me-nunjukan proliferasi berlebihan mendapat kemoterapi profilaksis pasca evakuasi karena kemungkinan timbulnya TTG pada kelompok ini lebih besar ( 35) . Tangtrakul dkk menyarankan pemberian kemoterapi profilaksis pada penderita mola pasca evakuasi bila pra evakuasi ditemukan uterus yang lebih besar dari umur kehamilan , umur pendeita > 40 th , dan adanya kista lutein ( 36 ) .Berkowitz dkk mengemukakan perlunya kemoterapi profilaksis pada penderita mola risiko tinggi bila pasca evakuasi tidak mungkin dilakukan pemantauan yang teratur dengan pemeriksaan kadar β h CG ( 37 ) . Kashimura dkk mengemukakan bahwa walaupun pemberian kemoterapi profilaksis tidak menghilangkan sama sekali kejadian koriokarsinoma pasca mola, namun dapat menurunkan kejadian TTG .Pada penelitiannnya ternyata angka kejadiannya berturut-turut 7,5 % dan 18,1 % penderita yang mendapat kemoterapi profilaksis dibandingkan dengan yang tidak mendapat kemoterapi profilaksis ( 38) . Kim dkk ( 39) menemukan bahwa kemoterapi profilaksis dapat menurunkan kejadian TTG pada mola risiko tinggi ,sedangkan pada kelompok risiko rendah kejadian TTG tidak berbeda, namun ternyata pemberian kemoterapi profilaksis juga meningkatkan morbiditas dan resistensi terhadap kemoterapi. . 15

15

TUMOR TROFOBLAS GESTASIONAL : Akan dibahas beberapa jenis Tumor Trofoblas Gestasional 1. Koriokarsinoma klinis 2. Mola invasive ( MI ) 3. Koriokarsinoma ( KK ) 4. Placental Site Trofoblastic Tumor ( PSTT ) 1. Koriokarsinoma Klinik : Penggunaan istilah inipun masih merupakan kontroversi sebagian setuju dengan adanya bentuk klinik ini namun memakai istilah Persistent Trophoblastic Disease . Istilah yang dipakai di RSHS adalah koriokarsinoma klinis.Yang dimaksud dengan pengertian ini adalah bila pada penderita pasca mola secara klinis dan atau laboratoris didapatkan adanya tanda-tanda pertumbuhan baru jaringan trofoblas tanpa diperkuat dengan hasil pemeriksaan PA( 22,24,25 ).. Diagnosis koriokarsinoma klinis di RSHS ditegakkan bila ( 22 ): 1.Pada Penderita pasca Mola hidatidosa pada follow up : ♦ minggu ke- 4 pasca evakuasi kadar β hCG > 1000 mIU/ml atau ♦ minggu ke -6 pasca evakuasi kadar kadar β hCG > 100 mIU/ml atau ♦ minggu ke 8 pasca evakuasi kadar β hCG > 30 mIU/ml dengan atau tanpa adanya tanda-tanda klinis dari pertumbuhan baru jaringan trofoblas atau metastasis di tempat lain. 2.Penderita dirujuk dari tempat lain dengan bukti-bukti pernah menderita mola hidatidosa dan saat masuk RSHS pada penderita terdapat kriteria-kriteria yang sesuai untuk Diagnosis koriokarsinoma klinis seperti pada butir .1.di atas. Pada kedua kriteria diatas diagnosis ditegakkan tanpa pemeriksaan patologi anatomis kecuali spesimen dapat diambil tanpa harus mengorbankan fungsi reproduksi penderita.

Gambar 6 : Penyimpangan kurva regresi pada Tumor Trofoblad Gestasional pasca Mola ( 16) Tampak pada kurva diatas pada kasus kasus yang berkembang menjadi TTG kurva regresinya sudah mulai menyimpang sejak minggu ke 2 pasca evakuasi dan pada pemantauan minggu ke 4 dan ke 6 penyimpangannya makin nyata; kemoterapi mulai diberikan pada minggu ke – 6 . 16

16

Pengelolaan koriokarsinoma klinik sama dengan pengelolaan koriokarsinoma yakni dikelola seperti TTG dengan menggunakan skor prognostik WHO 1983 ( 1 ) sebagai panduan pemberian kemoterapi 2.Mola Invasiv Gambaran umum dari mola invasiv adalah adanya invasi ke myometrium akibatnya dapat terjadi Perforasi atau perdarahan hebat dari uterus.Mola invasiv dibedakan dari koriokarsinoma dari adanya gambaran villi.Secara histopatologis mayoritas terdiri atas sel-sel trofoblas intermediet yang dapat dibedakan dari sel sel syncitiotrofoblas dan sitotrofoblas secara immunohistokimia ( 4 ) . Mochizuki mengemukakan bahwa Mola invasive sebagian besar terjadi dalam kurun waktu 6 bulan pasca mola ( 27 ) .Walaupun jarang menimbulkan metastasis namun pengelolaannya sama seperti pada koriokarsinoma ( 1 ). 3.Korio karsinoma: Penyakit trofoblas gestasional ganas sifatnya unik karena prognosis tidak hanya tergantung pada luasnya penyakit secara anatomis namun juga pada adanya faktor-faktor prognostik (41). Sistim “ staging “ yang dipergunakan pada keganasan-keganasan yang lain , tidak berlaku untuk penyakit ini oleh karena pada sebagian besar kasus diagnosis tidak ditegakkan atas dasar gambaran histologis namun dengan menggunakan parameter-parameter klinis dan biokimia(41).. Metastasis ke organ-organ yang jauh dapat terjadi dalam waktu yang singkat, bahkan dapat terjadi tanpa disertai adanya penyakit primernya baik pada uterus maupun adnexa (41).. Staging pada penyakit trofoblas gestasional harus menyertakan faktor-faktor prognosis sebagai tambahan dari penilaian manifestasi penyakit secara anatomis(41).. Penggunaan tabel risiko, yang disusun berdasarkan penyebaran penyakit secara anatomis dan faktorfaktor prognostik memungkinkan pengelompokan penderita berdasarkan skor yang berbeda-beda, sebagai panduan untuk pemakaian kemoterapi kombinasi pada pasien-pasien dengan risiko tinggi untuk mengurangi kemungkinan resistensi terhadap obat. (41). 4.Placental Site Trofoblastic Tumor PSTT berasal dari jaringan trofoblas ditempt implantasi plasenta mempunyai sifat-sifat klinik yang berbeda dari Koriokarsinoma ; walaupun ukuran tumornya besar namun pada PSTT kadar β hCG tidak dapat dipakai sebagai tolok, ukur pemantauan keberhasilan pengobatan yang handal oleh karena tumor ini mayoritas berasal dari sel-sel trophoblas intermediate yang menghasillkan HCG lebih rendah dari pada sel-sel Sinsisio trofoblas ( 4, 42 ) . Di samping itu PSTT lebih resisten terhadap kemoterapi sehingga sering diperlukan terapi kombinasi dan dengan pemberian serta dosis yang lebih intensif ( 42 ). Kriteria Tumor Trofoblastik Gestasional pasca Mola ( 43 ) : FIGO Oncology Committee menyimpulkan bahwa diagnosis GTN pasca mola dapat ditegakkan bila : 1. Hasil pemeriksaan hCG pasca mola menetap 4 kali berturut turut selama 3 minggu atau lebih ( Hari ke 1 , 7 , 14 , 21 pasca mola ). 2. Hasil pemeriksaan hCG selama 3 minggu berturut turut atau lebih pasca mola , menunjukkan kenaikkan , sekurang-kurangnya selama 2 minggu atau lebih ( hari ke 1 , 7 , 14 pasca mola ).3. Kadar hCG tetap tinggi selama 6 bulan atau lebih, 4. Kesimpulan hasil pemeriksaan histologis adalah koriokarsinoma. Klasifikasi dan pengelolaan Tumor Trofoblastik Gestasional : 1. Klasifikasi FIGO /FIGO staging system 1982 ( 1 ). Pembagian stadium dari FIGO 1982 ini sifatnya sederhana dan menggunakan kriteria yang sama dengan keganasan ginekologik yang lain .Pembagian ini mengacu pada hasil pemeriksaan klinis dan 17

17

hasil pemeriksaan thorax foto dan tidak membutuhkan langkah-langkah yang lebih rumit dan canggih oleh karena mungkin tidak dapat dilakukan di negara-negara yang sedang berkembang. (Tabel.2) (1) Tabel 5. Pembagian stadium Tumor Trofoblas Gestasional FIGO 1982 ( 1 ) Stadium I Stadium II

Tumor semata-mata terdapat dalam corpus uteri Tumor menyebar ke adnexa, atau keluar dari uterus namun terbatas pada struktur

Stadium III

genital.( adnexa,vagina,lig.latum) Tumor menyebar ke paru-paru dengan atau tanpa disertai penyebaran ke traktus

Stadium IV

genitalis. Tumor menyebar ke tempat-tempat lain.

Pembagian diatas tetap dianut oleh FIGO Oncology Committee tahun 2000 dan dinamakan FIGO anatomical staging ( 43 ). Keberatan-keberatan pada penggunaan pembagian ini untuk TTG (44) : 1. Diagnosis adanya Tumor Trofoblas Gestasional pasca evakuasi jaringan mola dapat dilakukan dengan semata-mata mengacu pada gambaran regresi hCG yang abnormal tanpa harus mencari tempat pertumbuhan jaringan trofoblasnya baik secara klinis maupun radiologis. 2. Klasifikasi ini tidak menguraikan secara jelas bagaimana caranya menentukan adanya pertumbuhan jaringan trofoblas diluar uterus. 3. Cara penyebaran TTG berbeda dengan cara penyebaran keganasan ginekologik yang lain, metastasis di luar pelvis bisa terjadi tanpa harus ada penyakit primernya dalam uterus maupun dalam pelvis. 4. Sistim ini tidak melibatkan faktor-faktor prognostik seperti kadar hCG; masa laten dari kehamilan terakhir dan jenis kehamilan sebelumnya, sehingga sebagai akibat-nya pengobatan menjadi kurang adekuat. Klasifikasi FIGO yang baru menggabungkan klasifikasi anatomis yang klasik dengan faktor-faktor prognostik dan dengan tegas dinyatakan bahwa berbeda dengan pada kanker ginekologik yang lain, pada TTG tidak perlu adanya konfirmasi histologis (44). Adanya faktor-faktor prognostik yang harus diperhitungkan dalam menetapkan pilihan terapi, diketahui dari adanya kegagalan-kegagalan pada pemberian sitostatika tunggal pada tumor trofobals gestasional (Ross dkk 1965) (44).Faktor-faktor prognostik ini dapat dipakai untuk penggolongan pasen; mana yang memerlukan sito-statika tunggal dan mana yang perlu sitostatika majemuk ( 1,44 ). Pengenalan faktor-faktor prognostik akan memungkinkan individualisasi pengobatan secara rasional yang disatu fihak akan mengurangi pemberian kemoterapi yang berlebihan dan dilain fihak akan mengurangi kemungkinan resistensi terhadap sitostatika(1,44 ).Dari berbagai analisis multivariat tenyata keadaan-keadaan yang memperburuk prognosis adalah ( 1, 44 ): 1. 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Diagnosis yang sangat terlambat ditegakkan Kadar β hCG tinggi Kegagalan pemberian kemoterapi sebelumnya . Adanya metastasis lain diluar paru-paru dan vagina Jumlah dan ukuran metastasis Jenis kehamilan sebelumnya Mungkin juga umur dan golongan darah ABO pasien dan suaminya.

Sistim Hammond/National cancer institute ( NCI ) ( 44) Sistim ini melibatkan 5 faktor prognostik dan membagi GTT dalam 3 katagori : 1. Non-metastatic 2. Low-risk metastatic 3. High-risk metastatic. Kelompok pasen tanpa metastase dapat disembuhkan dengan kemoterapi tunggal.

18

18

Pasen-pasen “low risk metastatic“ kemungkinan dapat disembuhkan dengan kemoterapi tunggal dan prognosisnya umumnya baik, sedangkan kelompok “High-risk metastatic“ membutuhkan kemoterapi kombinasi. Tabel 6. Klasifikasi klinis dari GTT (Hammond dkk 1973) (44) A. Non-metastatic B. Metastatic Low risk : 1. hCG < 100.000 IU/24 hour urine or < 40.000 mIU/ml serum 2. Symptoms present for less than 4 months 3. No brain or liver metastases 4. No prior chemotherapy 5. Pregnancy event is not term delivery ( i.e mole,ectopic,abortion ) High risk : 1. hCG > 100.000 IU/24 hour urine or > 40.000 mIU/ml serum 2. Symptoms present for more than 4 months 3. Brain or liver metastases 4. Prior chemotherapy failure 5. Antecedent term pregnancy.

Klasifikasi di atas kemudian direvisi dan dikenal sebagai klasifikasi NCI (Tabel 7) Tabel 7. National Cancer Institute (NCI) classification of gestational trophoblastic neoplasia (44). I. Benign GTD A.Complete hydatidiform mole B. Partial hydatidiform mole II. Malignant GTD A. Non metastatic No evidence of disease outside the uterus B. Metastatic Any disease outside the uterus . I. Good prognosis ( absence of any risk factor ) II. Poor prognosis ( presence of any risk factor ) 1. hCG > 100.000 IU/24 hour urine or > 40.000 mIU/ml serum 2. Symptoms present for more than 4 months 3. Brain or liver metastases 4. Prior chemotherapy failure 5. Antecedent term pregnancy.

19

19

Tabel 8. Staging of trophoblastic disease. National university hospital modification ( 44 ). Stage 0

Post molar evacuation

Stage I

High hCG

Stage II A

High hCG

Stage II B

Stage III B

Tumor localised 1. Lung 2. Uterus 3. Vaginal nodule Tumor localised 1. Lung 2. Uterus 3. Vaginal nodule 1. Lung

Stage IV A

2. Uterus 1.Lung

Stage IV B

2.Uterus Liver and/or brain

Stage III A

Falling hCG levels (complete/ incomplete mole ) No tumour localised (include rising levels, plateau ) No tumour localised (include rising levels, plateau ) Solitary metastasis < 2 cm Only seen in CT scan Not grossly enlarged Or tumour elsewhere in pelvis Solitary metastasis < 2 cm Only seen in CT scan Not grossly enlarged Or tumour elsewhere in pelvis Solitary nodule > 2cm multiple nodules other lung lesion Grossly enlarged Solitary nodule > 2cm multiple nodules other lung lesion Grossly enlarged

With bad prog-nostic factors

With bad prog nostic factors

–

With bad prog nostic factors

–

Pada klasifikasi di atas maka pembagian stadium penyakit tetap dengan mempertahankannya menjadi 4 stadium (I s.d IV) namun ditambah dengan 3 faktor prognostik buruk yakni : riwayat pemberian kemoterapi sebelumnya, interval 6 bulan atau lebih dari klehamilan yang mendahuluinya dengan saat ditegakkannya diagnosis TTG dan kadar hCG > 100.000 mIU/ml. Ratnam berpendapat bahwa dalam waktu yang dekat ini tidak akan ada klasifikasi yang seragam dan diterima oleh semua pakar, apalagi kemajuan diagnostik dengan CT Scan dan MRI dapat menjadi bahan perdebatan baru dalam menetapkan klasifikasi dengan menggunakan faktor-faktor prognostik. Adanya metastasis ke hati dan otak seringkali memperburuk prognosis. Metastasis ke hati biasanya disertai metastasis ke tempat-tempat lain dan kemungkin-an untuk hidup adalah 35% (Du Beshter,1991) (44) sedangkan bila ada metastasis di otak kemungkinan hidupnya 55%. Pasien-pasien yang diketahui sudah mempunyai metastasis di otak pada saat diagnosis ditegakkan menunjukkan perjalanan penyakit yang lebih baik dari pada pasien-pasien yang kemudian menunjukkan adanya metastasis di otak pada saat tengah menjalani kemoterapi. (Soper dkk 1988; Surwit & Hammond,1980 ) ( 44) FIGO Oncology Committee menyarankan sarana sarana yang dapt digunakan untuk menegakkan diagnosis adanya metastasis pada Tumor Trofoblastik Gestasional sebagai berikut ( 43 ) : 1. Thorax foto sudah memadai untuk diagnosis adanya dan jumlah metastasis di paru-paru yang dapat digunakan utuk perhitungan Skor Risiko. CT Scan dapat juga digunakan sebagai alternatif thorax foto. 2. Untuk diagnosis metastasis pada hati dapat digunakan USG atau CT Scan. 3. Untuk diagnosis metastasis pada otak dapat digunakan MRI atau CT Scan. Pengelolaan Tumor Trofoblas Gestasional : WHO ( 1 ) mengemukakan bahwa terdapat pilihan antara tindakan pembedahan dan atau pemberian kemoterapi. Tumor trofoblas gestasional merupakan satu satunya tumor ganas yang bisa sembuh sempurna dengan kemoterapi ,sehingga pembedahan baru dipertimbangkan bila : 1. Diperlukan untuk menghentikan perdarahan pada tumor di uterus 2. Ada metastasis di otak 20

20

atau pada masa yang resisten terhadap kemoterapi di : 1. Uterus dan adneksa 2. Paru paru dan atau otak 3. Metastasis pada tempat lain Metastasis di vagina juga dapat diangkat dengan operasi. Panduan pemberian kemoterapi : WHO ( 1 ) menyarankan penggunaan Skor Prognostik sebagai panduan pemberian kemoterapi Sistim skor WHO (WHO prognostic scoring) (1 , 44 ). Merupakan modifikasi skor prognostik dari Bagshawe.( Tabel. 9.) Kelemahan sistim ini : 1. Kompleks 2. Seringkali golongan darah ABO suaminya tidak diketahui dan masih terdapat kontroversi mengenai peranan golongan darah pada sistim skor. 3. Pembobotan pada faktor prognostik yang paling buruk dianggap terlampau rendah dan Bagshawe kemudian menaikkan bobot faktor ini dari 4 menjadi 6. ( Tabel 10 ). Tabel 9. WHO scoring system based on prognostic factors

( 1 , 44 )

Score Factors

0

1

2

4

Age (Years)

< 39

> 39

Antecedent pregnancy

Mole

Abortion

Term

4 - 6

7 – 12

Interval between end of antecedent pregnancy and start of chemotherapy ( months )

<4

hCG (mIU/ml)

< 10

ABO group (female Xmale)

3

3

10 -10

4

4

10 -10

5

OXA

B

AXO

AB

> 12 > 105

Largest tumour,including uterine ( cm)

3-5

Site of metastasis

Spleen,kidney

No of metastasis identified

1-4

Prior chemotherapy

>5 GI tract,liver Brain 5-8

>8

1 drug

> 2

The total score for a patient is obtained by adding the individual score for each prognostic factor. Pada Skor Prognostik dari WHO diatas derajat risikonya dibagi atas :

1. Low risk, total score

< 4

2. Middle risk, total score 5 - 7 3. High risk, total score

> 8

Penderita yang tergolong risiko rendah umumnya cukup diobati dengan kemoterapi tunggal biasanya methotrexate disertai asam folat. Kelompok risiko sedang mendapat pengobatan kombinasi sederhana biasanya kombinasi methotrexate dan actinomycin-D. 21

21

Sedangkan kelompok risiko tinggi diobati dengan kombinasi kemoterapi yang lebih intensif Tabel 10. Scoring system based on prognostic factors (Bagshawe ,1988 )

(44)

.

( 44)

Score Factors

0

1

Age (Years) < 39 Antecedent pregnancy Mole Interval between end of antecedent pregnancy and start of chemotherapy ( months ) <4 hCG (mIU/ml) < 103 ABO group (female X male) Largest tumour, including uterine ( cm) Site of metastasis No of metastasis identified Prior chemotherapy

2

> 39 Abortion

Term

4 - 6 103 -104 OXA AXO 3-5 Spleen,kidney 1-4

6

7 - 12 104 -105 B AB >5 GI tract,liver 5-8 1 drug

> 12 > 105

Brain >8 >2

Sistimskoring ini dianjurkan Baghshawe karena dia menilai bahwa skor untuk kolom terakhir pada sistim WHO , yang juga disusun oleh Baghshawe dengan para pakar lainnya pada tahun 1983 terlalu rendah sehingga dikhawatirkan kombinasi sitostatika yang diberikan kurang memadai.

Pada Skor Prognostik modifikasi Baghshawe ini pembagian derajat risikonya menjadi : 1. Low risk total score <6 2. Middle risk total score 6 - 8 3. High risk total score > 8 Tabel 11. Modified WHO prognostic scoring system as adapted by FIGO Score Factors 0 1 2 4 Age (Years) < 40 > 40 Antecedent pregnancy Mole Abortion Term Interval months from index pregnancy <4 4 -<7 7 – < 13 > 13 Pre treatment serum hCG ( IU/ml)

< 103

Largest tumor size, including uterius ( cm) Site of metastasis No of metastasis Previous failed chemotherapy

103 -< 104

3-<5 Lung

Spleen,kidney 1-4 Single drug

104 -< 105

( 44 )

> 105

>5 GI tract 5-8

Liver,Brain >8

> 2

The total score for a patient is obtained by adding the individual score for each prognostic factor. Untuk keseragaman pelaporan diusulkan agar cara menuliskan stadium dan golongan risiko Sebagai berikut : stadiumditulis dengan huruf Romawi dan total skor risiko dengan huruf arab dan dengan menempatkan titik dua diantara keduanya contoh : stadium II : 4 ; stadium III : 9. 22

22

Kemoterapi pada Koriokarsinoma Pengelolaan Koriokarsinoma di berbagai pusat Pengelolaan Penyakit Trofoblas berbeda-beda walaupun pada dasarnya semuanya mengakui Skor Prognostik yang disusun Expert Committee on Gestational Trophoblatic Disease (WHO) 1983 sebagai pegangan umum. Variasi-variasi regional yang ada dilakukan sesuai dengan kemampuan sarana diagnostik, sarana penunjang serta sistim registrasi kanker yang ada dan berlaku di negara-negara yang bersangkutan (1, 44) . Di Malaysia ( 23 ) pada kelompok risiko menengah (Medium risk) dipakai kombinasai MTX 50 mg (hari ke 1,3,5,7,9) dan Actinomycin-D (hari ke 2,4,6,8,10) disertai pemberian Asam Folat 12 mg; 30 jam setelah pemberian MTX (survival rate 98%). Sedangkan pada kasus-kasus dengan risiko tinggi regimen yang dipakai adalah EMACO, PEB dan modfikasi CHAMOCA dengan survival rate 61,7%. Di RSHS pada TTG dengan risiko rendah dipakai kemoterapi tunggal MTX atau Act.D; pada risiko menengah kombinasi MTX dengan Act.D. Pada risiko tinggi dipakai MAC III, MAE atau EMACO dengan hasil Complete Remision berturut-turut 88,9% pada TTG tanpa metastasis dan 63,3% pada TTG dengan metastasis ( 45). Pada Koriokarsinoma dengan skor prognostik yang tinggi kombinasi kemoterpi yang dianjurkan adalah EMA/CO karena terbukti lebih efektif dari kombinasi yang lain; Newland dkk (46) melaporkan five Years Survival Rate mencapai 86% dengan regimen ini Sedangkan KIM dkk (47) melaporkan Survival Rate setinggi 90,6% dan hasilnya jauh lebih baik dari regimen MAC dan CHAMOCA. Pada penderita yang resisten terhadap MTX atau kemoterapi lain di RSHS pernah dicoba pemberian Etoposide dengna hasil memuaskan ( 48 ) . Regimen regimen kemoterapi di RSHS ( 22 ) : Risiko rendah ( Skor Prognostik WHO < 4 ) 1.

Methotrexate /Folic acid ( MTX/FA) Dosis rendah Obat Hari ke 1 2 3 Jam MTX 08.00 20 mg 20 mg 20 mg FA 20.00 5 mg 5 mg 5 mg Cursil 3`X 1 3`X 1 3`X 1 Cursil diberikan sebagai hepatoprotektor,FA dapat per oral Interval 7 hari. Dosis tinggi Obat Hari ke Jam MTX 08.00 FA 20.00

1 50 mg 10 mg

Cursil

3`X 1

2

10 mg 3`X 1

3

4 20 mg 5 mg 3`X 1

4

50 mg 10 mg 3`X 1

5

5 50 mg 10 mg

10 mg 3`X 1

6

10 mg

Cara

20 mg 5 mg 3`X 1

IM IM Oral

7

Cara

50 mg 10 mg

3`X 1

IM IM Oral

Cursil diberikan sebagai hepatoprotektor,FA par enteral Interval 7 hari 2.

Actinomycin D ( Act.D ) Obat Metoclopramide Actinomycin D

Hari ke Jam 08.00 09.00

1 5 mg 0.5 mg

2

3

4

5

5 mg 0.5 mg

5 mg 0.5 mg

5 mg 0.5 mg

5 mg 0.5 mg

Cara IM IV

Interval 7 hari

23

23

3.

Etoposide :

3.1 Injeksi 100 mg/ampul. Dosis dan cara pemberian : 1. Parenteral 100mg/m2 luas permukaan badan ,maksimum 180mg/hari. 2. Etoposide dilarutkan dalam 250 cc Na Cl 0,9 % diberikan IV perlahan lahan selama 30 menit. 3. Diberikan anti emetik 1 jam sebelumnya 4. Diberikan Cursil 5. Interval minimal 3 minggu Obat Metoclopramide Etopiside Cursil

3.2

Hari ke Jam 08.00 09.00

1

2

3

4

5

Cara

5mg 100 mg 3`X 1

5mg 100 mg 3`X 1

5mg 100 mg 3`X 1

5mg 100 mg 3`X 1

5mg 100 mg 3`X 1

IM IV Oral

Oral ( Sediaan tablet 25 mg ; 50 mg dan 100 mg ) Dosis 200 mg /m2 /hari dan Cursil 3 x 1 tablet diberikan selama 5 hari berturut turut.

Interval : 7 hari. Risiko sedang ( Skor Prognostik WHO 5 - 7 ) 1.

Methotrexate /Folic acid ( MTX/FA) + Actinomycin D : ( MA ) MTX dosis rendah. Obat Hari ke 1 2 3 Jam MTX 08.00 20 mg 20 mg 20 mg Metoclopramide 09.00 5 mg 5 mg 5 mg Actinomyc D 10.00 0.5 mg 0.5 mg 0.5 mg FA 20.00 5 mg 5 mg 5 mg Cursil 3`X 1 3`X 1 3`X 1

4

5

Cara

20 mg 5 mg 0.5 mg 5 mg 3`X 1

20 mg 5 mg 0.5 mg 5 mg 3`X 1

IM IM IV IM Oral

Interval 10 – 14 Obat MTX

MTX dosis tinggi. Hari ke Jam 08.00

Asam folat

08.00

Metoclopramide Actinomyc D

09.00 10.00

Cursil

1

2

50 mg

3 50 mg

10 mg 5 mg 0.5 mg 3`X 1

4

5 mg 0.5 mg 3`X 1

5 50 mg

10 mg 5 mg 0.5 mg 3`X 1

6

5 mg 0.5 mg 3`X 1

7 50 mg

10 mg 5 mg 0.5 mg 3`X 1

8

Cara IM

10 mg

IM IM IV

3X1

3X1

3X1

Oral

Interval 10 – 14

24

24

KEPUSTAKAAN : 1.

WHO ,Gestational trophoblastic diseases,Report of a WHO Scientific Group,World Health Organization Technical Series 692 ,WHO Geneve 1983. 2. Martaadisoebrata D ,Problematik penyakit trofoblas ditinjau dari segi epidemiologi serta pengelolaannya, Disertasi, Bandung,1980 3. Gestational trophoblastic diseases ,in Williams Obstetrics,Cunningham FG,Gant NF ,Leveno K J ,Gilstrap L C III, Hauth J C and Wenstrom K D Eds, 21 th Ed, 2001,Mc Graw – Hill,pp 835-49 4. Hernowo B S ,Identifikasi sel intermediet trofoblas pada mola atipik dan koriokarsinoma dengan teknik immunoperoksidase terhadap hCG,Tesis,Bandung,1988. 5. Martaadisoebrata D ,Metstatic Gestational Trophoblastic Tumor ( GTT ) in Hasan Sadikin Hospital Bandung,Indonesia,Asia Pacific Cancer Conference,Bangkok,Thailand, Nov,,1993 6. Martaadisoebrata D ,Pola epidemiologi penyakit trofoblas dalam kaitannya dengan prognosis dan cara penangggulangannya, Seminar Nasional Hasil Penelitian bagi para peneliti senior 1984-1985, Bandung,1980 7. Jauniaux E ,Diagnosis and Follow – Up of Gestational Trophoblastic Disorders ,in Ultrasonography in Obstetrics and Gynaecology 4th Ed , Callen P W Ed ,2000,W B Saunders Company, pp 847-56 8. Acosta`Sison H,Trophoblastic Disease,in Biological principles and practises of Obstetrics,Greenhill,Friedman Eds,1st Ed,WB Saunders ,1974. 9. Pregnancy : Overview,Organization and diagnosis,in Williams Obstetrics,Cunningham FG,Gant NF ,Leveno K J ,Gilstrap L C III, Hauth J C and Wenstrom K D Eds, 21 th Ed, 2001,Mc Graw – Hill,pp 15-30. 10. The placental hormone,in Williams Obstetrics,Cunningham FG,Gant NF ,Leveno K J ,Gilstrap L C III, Hauth J C and Wenstrom K D Eds, 21 th Ed, 2001,Mc Graw – Hill,pp 109-25 11. Cole L A,Seifer D B,Kardana A and Braunstein G D,Selecting human chorionic gonadotropin immunoassay : Consideration of cross-reacting molecules in first-trimester pregnancy serum and urine,Am J Ob Gyn,168 (5), 1993,pp 1580-86 12. Cole L A,Kohorn E I ,Kim G S F,Detecting and Monitoring Trophoblastic Disease,New`Perspectives on Measuring Human Chorionic Gonadotropin Levels,J Rep Med,39,3,1994,pp 193-200. 13. Morrow , Kletzky OA,DiSala PJ,et al :Clinical and laboratory correlates of molar pregnancy and trophoblastic disease,Am J Ob Gyn,128,1977,pp 424-29 14. Schlaerth J B, Morrow P,Kletzky O A Nalick R H and D’ablaing G A,Prognostic Characteristic of Serum Human Chorionic Gonadotropin Titer Regression Following Molar Pregnancy,Ob Gyn,58,4, 1981, pp 479-82. 15. Bratakoesoema D S,Skor risiko dan analisa kurva regresi hCG sebagai alat penduga adanya tumor trofoblas gestasional dini pasca mola hidatidosa,Disertasi,Bandung,1996. 16. Bratakoesoema D S,Penelitian perbandingan IRMA dengan EIA sebagai sarana pemantauan kadar hCG dan penyusunan kurva regresi kadar hCG pada Mola Hiodatidosa,1996. 17. Berkowitz R S ,Goldstein D P, Management for molar pregnancy and gestational trophoblastic tumors ,In Knapp R C,Berkowitz R S ,editors,Gynecology Oncology 2 nd Ed,Mc Graw Hill ,1993,328-38.. 18. Martaadisoebrata D,Penyakit trofoblas`ganas dan hipertiroidisme,Kongres Nasional Perkeni I,Jakarta,1986. 19. Kariadi S H,Identifikasi penduga potensial untuk diagnosis Tirotoksikosis pada penderita Mola Hidatidosa,Disertasi ,Bandung ,1992 20. Suharyono,Mola Hidatidosa di bagian Ob Gin GAMA Yogyakarta,Naskah Lengkap KOGI II,Surabaya 1973 21. Kariadi S H, Tirotoksikosis pada mola hidatidosa,Seminar Sehari Penyakit Trofoblas Gestasional,Bandung,1998. 22. Sub Bagian Onkologi,Bagian Obstetri Ginekologi RSHS/FKUP,Protokol Pengelolaan Penyakit Trofoblas di Lab/UPF Obstetri & Ginekologi ,2002. 23. Sivanesaratnam V,The management of gestational trophoblastic disease in developing countries such as Malaysia, Int J Gyn Obs,60 (Suppl 1), 1998,105-10. 24. Martaadisoebrata D, Pola epidemiologi Penyakit Trofoblas dalam kaitannya dengan prognosis dan cara penanggulangannya ,Seminar Nasional hasil penelitian bagi para peneliti senior , 1984--1985, Bandung, 1986. 25. Martaadisoebrata D,Metastatic Gestational Trophoblastic Tumor ( GTT ) in Hasan Sadikin Hoapital Bandung Indonesia ,Asia Pacific Cancer Conference, Bangkok, Thailand,1993, Nov 16-19. 26. Bratakoesoema D.S ,Perkembangan diagnosis , Klasifikasi dan Pengelolaan Penyakit Trofoblas Gestasional Masa Kini,PIT POGI XI,Semarang, 11 – 14 Juli l999. 27. Mochizuki M , Maruo T ,Harada A.Sixteen years experience in treatment and follow-up of patient with trophoblastic tumor.Asia Oceania J Obstet Gynecol,1984 ; 10 : 15 -24. 28. Deicas RE, Miller DS,Rademaker AW ,Lurain JR,The role of contraception in the development of postmolar gestational trophoblastic tumor,Obstet Gynecol,1991,78 (2) : 221-6. 29. Curry SL,Schlaerth JB,Kohorn EI,Boyce JB,Gore H , Twiggs LB,Blessing JA,Hormonal contraception and trophoblastic sequelae after hydatidiform mole(a Gynecology Oncology Group Study ),Am J Obstet Gynecol,1989,160 (4) : 805-9. 25

25

30.

Morrow ,Nakamura R ,Sclaerth J Gaddis O Jr and Eddy G ,The Influence of oral contraceptive on the postmolar human chorionic gonadotropin regression curve ,Am J Obstet Gynecol 1985,151 (&) : 906-14 31. Eddy Gl,Schlaerth JB,Nalick RH,Gaddis O Jr,Nakamura RM and Morrow ,Postmolar trophoblastic disease in women using hormonal contraception with and without estrogen,Obstet Gynecol ,1983,62 ( 6 ) : 736 - 40. 32. Stone M , Dent J ,Kardana A,Bagshawe KD,Relationship of oral contraception to development of Trophoblastic tumour after evacuation of hydatidiform mole,Br J Obstet Gynaecol,1976,83 (12): 913-6. 33. Berkowitz RS,Goldstein DP,Marean AR and Bernstein M ,Oral Contraceptives and postmolar trophoblastic disease, Obstet Gynecol ,1981,58 (4 ) : 474 –7,

34. 35. 36. 37. 38. 39. 40.

41. 42. 43. 44.

Ayahan A, Tuncer ZS, Halilzade H and Kucukali T,predictors of persistent disease in women with complete hydatidiform mole, J Reprod Med,1996,41 ( 8 ) : 591 – 4 Murad TM ,Longley JV,Lurain JR and Brewer JI ,Hydatidiform mole : clinico-pathologic associations with the development of postevacuation trophoblastic disease,Int J Gynecol Obstet 1990,32 ( 4 ) : 359 – 67. Tangtrakul S,Srisupundit S,Linasmita V ,Bullangpoti S and Bhamarapravati Y,The risk factors in the development of persistent trophoblastic disease following hydatidiform mole,J Med Assoc Thai ,1990,73 Suppl ,1 : 33 – 6 Berkowitz RS,Goldstein DP, Du Beshter B and Bernstein MR,Management of complete molar pregnancy,J Reprod Med ,1987,32 ( 9 ) : 634 – 9. Kashimura Y, Kashimura M ,Sugimori H ,Tsukamoto N ,Matsuyama T ,Matsukuma K et al , Prophylactic chemotherapy for hydatidiform mole.Five to 15 years follow -up,Cancer ,1986,58 ( 3 ) : 624 – 9 Kim DS , Moon H , Kim KT, Moon YJ and Hwang YY ,Effect of prophylactic chemotherapy for persystent trophoblastic disease in patients with complete hydatidiform mole ,Obstet Gynecol,1986,67 ( 5 ) : 690 – 4 Mose J C ,Peranan USG dalam diagnostik Penyakit Trofoblas Gestasional, Seminar Sehari Penyakit Trofoblas Gestasional, Bandung,1998. Bratakoesoema D S, Perkembangan diagnosis ,klasifikasi dan pengelolaan penyakit trofoblas gestasional masa kini ,Pertemuan Ilmiah POGI XI ,Semarang ,1999. Twiggs LB, Hartenbach E, Saltzmann A K and King LA, Metastatic placental site trophoblastic tumor, Int J Gyn Obs, 60 (Suppl 1), 1998, 51-6. FIGO Oncology Committee,FIGO staging for gestational trophoblastic neoplasia 2000, Int J Ob Gyn,77,2002,285 – 7, Tham K.F, Ratnam S.S., The classification of gestational trophoblastic disease : a critical review, Int J Gyn Obs,60 : (Suppl 1),1998,39-50.

45.

Martaadisoebrata D, Ngantung A W , Metastatic Gestational Trophoblastic Tumor in Hasan Sadikin Hospital Bandung, Asia Pacific Cancer Conference, 1993, Bangkok, Thailand. 46. Newland E.S, Bower M , Holden L ,et al ,The management of high risk gestational trophoblastic tumours ( GTT ), Int J Gyn Obs,60 : (Suppl 1), 1998,65-70. 47. Kim S.J, Bae S.N, Kim J.H, et al, Effects of multiagent chemotherapy and independent risk factors in the treatment of high-risk GTT -25 years experiences of KRI-TRD, Int J Gyn Obs, 60 (Suppl 1), 1998, 85-96. 48. Ngantung Aw,Suardi A,Martaadisoebrata D,Susanto H,Bratakoesoema D,Pengalaman penggunaan Etoposide dalam pengobatan penyakit trofoblas ganas di RSHS,KOGI VIII,Palembang,1990

26

26