Farmacologia De La Artritis Reumatoide 436743

ARTRITIS REUMATOIDEA Enfermedad articular inflamatoria crónica con frecuente compromiso sistémico, que afecta al 0.2 a 2% de la población caucásica. Prevalencia en Argentina: (Spindler 2002-Soriano 2003) General = 0.2% Mujeres 3.2% Varones 0.6% Extrapolando al censo 2001: 41599 mujeres y 10335 varones con AR Etiología Factor ambiental: Desconocido (péptidos virales o bacterianos?) Factores genéticos: Asociación primaria con alelos del HLA Epitope Compartido (EC) HLA DR1 (0101, 0110) HLA DR4 (0401, 0404, 0405,0408) HLA DR6 (1402) HLA DR10 (1001) Frecuencia de EC en Argentina (Citera, et al 2001) Frecuencia del EC en población general: 23.3% OR: 3.3 Frecuencia del EC en pacientes con AR: 50 %

Criterios de Clasificación de Artritis Reumatoidea “American College of Rheumatology 1987” Presencia de al menos 4 de los siguientes 1.

Rigidez matutina de más de 1 hora de duración antes de la máxima mejoría durante al menos 6 semanas consecutivas.

2.

Tumefacción articular o derrame articular durante al menos 6 semanas consecutivas comprobado por un médico, de 3 o más de las siguientes áreas articulares del lado derecho o izquierdo: IFP, MCF, carpo, codo, rodilla, tobillo, MTF.

3.

Tumefacción articular o derrame articular en carpo, MCF o IFP durante al menos 6 semanas consecutivas, comprobada por un médico.

4.

Tumefacción articular o derrrame articular simétricos de las articulaciones referidas en el punto 2, durante al menos 6 semanas consecutivas, comprobada por un médico

5.

Nódulos subcutáneos en zonas de prominencia ósea, superficies extensoras o regiones yuxtaarticulares, comprobada por un médico.

6.

Presencia de factor reumatoideo en suero detectado por un método que sea positivo en menos del 5% de la población control.

7.

Evidencia radiográfica en las manos o en los carpos de erosiones articulares u osteopenia en las articulaciones afectadas.

ARTRITIS REUMATOIDEA

ARTRITIS REUMATOIDEA EVOLUCION A.

B. Enfermedad de Hodgkin

Enfermedad coronaria

90 80 70

1 arte ria

60

2 arte rias

50

3 arte ris

40

A.C.I.

30 20 10 0 2

4

6

8

SOBREVIDA

SOBREVIDA

100

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

años

10

Estadío I Estadío II Estadío III Estadío IV

2

C. Artritis Reumatoidea

80

< 10 artic 11-20 artic 21-30 artic

40

> 30 artic

30 20 10 0 2

4

6

8

10

años

SOBREVIDA

SOBREVIDA

90

50

8

años

10

(AVD Scores)

100

60

6

D. Artritis Reumatoidea

(nº de artic inflamadas)

70

4

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

> 90% 81-90% 71-80% <70%

2

4

6

8

10

años

Pincus T et al: J of Rheumatol 1986; 13: 841-5

ARTRITIS REUMATOIDEA Evolución de conceptos vs Evolución de actitudes Objetivos Clásicos del tratamiento de la AR • Aliviar el dolor • Disminuir la inflamación • Prevenir la destrucción articular • Preservar la capacidad funcional • Corregir la deformidad articular • Mantener la calidad de vida

ARTRITIS REUMATOIDEA Objetivo en el tratamiento de la AR Suprimir la inflamación y controlar la actividad de la enfermedad • Retardar/Impedir la aparición de erosiones óseas y deformidades articulares • Restablecer/Mantener la capacidad funcional • Mantener/Mejorar la calidad de vida

IMPEDIR LA MORTALIDAD PREMATURA

ARTRITIS REUMATOIDEA Tratamiento • Educación del paciente/familia • Tratamiento farmacológico • Terapia Física/Kinesiología • Terapia Ocupacional • Terapia Psicológica • Tratamiento quirúrgico/ortopédico EQUIPO MULTIDISCIPLINARIO

• Reumatólogo • Clínico/Generalista • Terapista física/Kinesiólogo, Terapista ocupacional • Psicólogo • Cirujano ortopédico

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS • Reducen el dolor y la inflamación • No alteran el curso/pronóstico de la enfermedad AINEs Clásicos

Inb. esp. de COX-2

• Aspirina • Indometacina • Naproxeno • Diclofenac • Ibuprofeno • Piroxican • etc

• Celecoxib • Rofecoxib • Valdecoxib • Etoricoxib

• Meloxican • Nimesulida

ESTEROIDES EN AR BAJAS DOSIS: < 10 mg/día de prednisona • Muy útiles para controlar la inflamación

• Reducen la progresión radiológica y la aparición de nuevas erosiones (Kirwan, et al :N.E.J.M 1995) Capacidad para modificar el curso de la enfermedad

• Toxicidad a largo plazo (osteoporosis inducida) • No estan indicados como terapia única en AR, pero pueden ser un puente hasta alcanzar el efecto deseado de las drogas de acción mediata.

ESTEROIDES EN AR DOSIS ALTAS: > 10 mg/día de prednisona • Para manifestaciones extraarticulares severas • Rápido control de la inflamación y descenso rápido de la dosis (Estudio COBRA, Boers, et al: LANCET 1997) • Elevada toxicidad a mediano y largo plazo

INTRAARTICULARES • Muy efectivos para sinovitis persistente en 1 ó 2 articulaciones como coadyuvante del tratamiento sistémico • Toxicidad local ante infiltraciones reiteradas

ARTRITIS REUMATOIDEA Tratamiento con Drogas Modificadoras de la AR (DMAR) DMAR Oro oral Oro parenteral

Cloroquina Hidroxicloroquina Sulfasalazina Metotrexato Leflunomida Azatioprina Ciclosporina Tacrolimus

DOSIS 6 mg/día 0.05 g/semana

200 mg/día 400 mg/día 2 a 3 g/día 7.5 a 25 mg/semana 20 mg/día (mantenimiento) 1-2 mg/Kg/día 1-3 mg/Kg/día 2-3 mg/kg/día

ARTRITIS REUMATOIDEA Tratamiento con DMAR Evidencia de diferentes estudios Randomizados, Placebo-controlados • El tratamiento con DMAR mejora significativamente los signos clínicos y la función comparado con AINEs solos. • El tratamiento temprano con DMAR es significativamente mejor que el tratamiento tardío. • El tratamiento temprano con DMAR reduce la mortalidad. • El tratamiento a largo plazo con DMAR reduce la progresión radiológica.

“Todo paciente con AR establecida debe ser tratado tempranamente con DMAR”

METOTREXATO

• Es un antimetabolito estructuralmente análogo del ácido fólico que inhibe la dihidrofolato reductasa . • 1988 F.D.A. aprobó su uso en dosis bajas semanales para el tratamiento de la artritis reumatoidea.

MTX MECANISMO DE ACCIÓN Desconocido •

Inhibe la DFR  deplesión de folatos intracelular.

•

Inhibe la infiltración y actividad de los LB  supresión de síntesis de FR y también LT helper.

•

Disminuye la actividad de los neutrófilos.

•

Inhibe la liberación de IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 y TNF.

•

Reduce los niveles sinoviales de colagenasa.

•

Inhibe la proliferación de fibroblastos sinoviales.

•

Disminuye el nivel de leucotrienos B4 en líquido sinovial.

MTX EFECTO TERAPÉUTICO El efecto terapéutico se debe a: • la actividad antifolato • propiedades inmunomoduladoras • propiedades inmunosupresoras • efecto antiinflamatorio • combinación propiedades

de

efectos

y

METOTREXATO • Dosis: • Vía .

7.5 - 25 mg/semana Oral, parenteral

• El tratamiento concomitante con ácido fólico (5 mg/sem) reduce significativamente algunos efectos adversos.

Efectos Adversos Frecuentes(> 20%): intolerancia digestiva (37%), eleva-

ción de transaminasas  2 (34.6%) Poco Frecuentes (5-19%): Elevación de trans >2 (16%) Leucopenia (6.2%) Caída de cabello (5.2%) Nodulosis (4.6%) Infrecuentes (< 5%): mucositis (1.2%), neumonitis (1.2%) Datos IREP 2001, sobre 81 pts tratados (mediana 67 meses)

METOTREXATO MTX es el “Gold Standard” en el tratamiento de la AR • Demostrada eficacia y seguridad tanto en estudios doble-ciego controlados como observacionales • Mayor adherencia al tratamiento a largo plazo. • Reduce el daño estructural (progresión radiológica) • Reduce la mortalidad (Krause 2000,

Wolfe 2001, Choi 2002)

• Fácil dosificación (semanal) • Bajo costo • Aceptable perfil de seguridad

I  MTX

MTX MONITOREO Pre-tratamiento y a las 4 a 8 semanas. Descartar embarazo. Solicitar: Hemograma completo. Enzimas hepáticas. Uremia completa.

Creatininemia

Serología para hepatitis B y C. Rx de tórax.

-

Orina

ARTRITIS REUMATOIDEA Tratamiento con Drogas Modificadoras de la AR (DMAR) DMAR Oro oral Oro parenteral

Cloroquina Hidroxicloroquina Sulfasalazina Metotrexato Leflunomida Azatioprina Ciclosporina Tacrolimus

DOSIS 6 mg/día 0.05 g/semana

200 mg/día 400 mg/día 2 a 3 g/día 7.5 a 25 mg/semana 20 mg/día (mantenimiento) 1-2 mg/Kg/día 1-3 mg/Kg/día 2-3 mg/kg/día

ARTRITIS REUMATOIDEA Tratamiento combinado con DMAR Fundamentos • Utilización de drogas con diferente mecanismo de acción con el objeto de obtener sinergismo. • La posibilidad de utilizar dosis menores de las drogas y minimizar los efectos adversos.

Efectividad en los 90s • Modesta ventaja, y alta toxicidad • Metaanálisis: Solo recomendable para casos seleccionados. Felson DT, A&R 1994

ARTRITIS REUMATOIDEA Tratamiento combinado con DMAR Tratamiento aditivo Tratamiento con 2 ó más DMAR en pacientes no respondedores a la inicial (tiempos y modos variables)

Tratamiento inicial Tratamientos combinados “de entrada” con 2 ó más DMAR

“Combos” • En AR temprana (< 2 años) • En AR tardía

“step up” “step down”

“step up” “step down”

ARTRITIS REUMATOIDEA Tratamiento combinado con DMAR • MTX + CICLOSPORINA A

(Tugwell 1995, Proudman 2000)

• MTX + LEFLUNOMIDA (Kremer 2000) • MTX + SFZ (Dougados 1999) • MTX + SFZ + OHCL (Calgunery 1999, Mottonen 1999) • MTX + SFZ + PREDNISOLONA ( Boers 1997- COBRA) • MTX + SFZ + OHCL ( O´Dell 1996-2002- RAIN)

PATOGENIA DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA FACTOR REUMATOIDEO GM-CSF

Célula B

TNF

INTERACCION DE CITOQUINAS

macrófago

IL-1

IL-1

TNF

IL-6

IL-6

IL-10/IF TCR

Célula T IL-2

PROLIFERACION CLONAL

HLA

GM-CSF

ANTIGENO

A

Estimula el crecimiento del Pannus

PANNUS

SINOVIOCITOS

Tráfico de leucocitos desde los vasos sanguíneos

FIBROBLASTOS CONDROCITOS PRODUCCION DE COLAGENASA STROMELISINA, ETC

EROSION OSEA

OSTEOCLASTO

GC 1999

TRATAMIENTOS BIOLOGICOS APROBADOS PARA EL TRATAMIENTO DE ARTRITIS REUMATOIDEA INHIBIDORES DEL TNF • ETANERCEPT • INFLIXIMAB • ADALIMUMAB

INHIBIDOR DEL RECEPTOR DE IL 1 • ANAKINRA

ETANERCEPT • Proteína humana recombinante, formada por 2 re-ceptores p75 del TNF ligado a la fracción Fc de IgG humana. • Inhibe al TNF en forma competitiva. • Se une con alta afinidad al TNF, reduciendo los niveles de TNF biológicamente activo. • istración subcutánea. • Dosis: 25 mg 2 veces por semana. • FDA marzo 2003: 3389 Pts en seguimiento por 4 años en estudios comparativos. (7365 Pts-año). Mayor cantidad de pacientes en uso comercial, no controlado > 102.000 pacientes (FDA Med Watch octubre 2001)

ETANERCEPT EFECTOS ADVERSOS Reacciones cutáneas a la inyección en 40% Vigilancia Post-Marketing (FDA-Med Watch) 102.000 pts, (17 de agosto 2001) TBC 11 casos, Histoplasmosis = 1, Listeriosis = 1, Aspergilosis = 5, Candidiasis = 7, Pneumocystis = 5, CMV = 5 Esclerosis Múltiple: 6 casos nuevos 8 reactivaciones Anemia aplásica 4 casos, Reacciones cutáneas lupus-like 3 Insuficiencia Cardíaca 30 casos (Suspensión de estudios RECOVER y RENAISSANCE) Incidencia de Neoplasias igual a la población general

INFLIXIMAB • Anticuerpo monoclonal quimérico, región hipervariable de origen murino y el resto IgG humana • Inhibición directa del TNF  • istración endovenosa • Dosis: 3 mg/Kg a 10 mg/kg • Esquema: Semanas 0, 2, 6 y luego cada 8 semanas • FDA marzo 2003: 2421 Pts en estudios controlados de AR y Crohn (4148 Pts-año) Mayor cantidad de pacientes en uso comercial no controlado > 120.000 pacientes (FDA Med-Watch octubre 2001)

INFLIXIMAB EFECTOS ADVERSOS Reacciones por la infusión: 17% vs 7% en placebo Fiebre, Prurito, Escalofríos, Urticaria, Hipotensión Reacciones serias sólo en el 0.5% Infecciones: a) Ensayos: Infecciones generales: 35% vs 44% Placebo Clínicos Infecciones severas: 8% vs 6% Placebo b) Vigilancia Post-Marketing (FDA Med-Watch,Ag-2001) (120.000 pts) TBC: 83 casos (la mayoría en Europa), 2 casos fatales Incidencia de TBC en USA: 6-8/100.000/año Incidencia de TBC con Infliximab: 24/100.000/año Histoplasmosis = 9, Listeriosis = 11, Pneumocystis = 12 Aspergilosis = 6, Candidiasis = 7, Criptococosis = 2 70 casos de Lupus-like, 15 casos de pancitopenia, 21 casos de exacerbación de insuficiencia cardíaca. Elevación de transaminasas. Incidencia de neoplasias comparable a la población general.

ADALIMUMAB • Anticuerpo monoclonal recombinante humano. • Inhibición directa del TNF  • istración subcutánea • Dosis: 40 mg cada 2 semanas (utilizado como monodroga

sin MTX puede requerir la istración semanal para obtener un beneficio comparable.)

• FDA (estudios de seguridad agosto 2002) 2468 pacientes evaluados durante 2 años de tratamiento controlado Aprobación para AR, 31 de diciembre de 2002.

ADALIMUMAB Efectos Adversos • Reacciones en el sitio de inyección 8% vs 1% en Placebo • Incidencia de infecciones no-serias: 5/paciente-año, • Incidencia de infecciones serias: 0.04/paciente-año, ambas comparables al grupo placebo. • 13 casos de TBC (implementación de guías CDC en fase I) • 6 casos de infecciones oportunistas (histoplasma, aspergillus, nocardia) • 3 casos de enfermedad desmielinizante. • Atc-Anti-ADN (4%), ninguno con confirmación de LES. • Incidencia de neoplasias comparable a la población general.

TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA Desafío Actual AR Temprana

Establecer factores de mal pronóstico “NO” Tratamiento Convencional

“SI” Tratamiento Agresivo

FACTORES DE MAL PRONOSTICO EN AR HISTORICOS-TEORICOS • Comienzo insidioso • Poliartritis • FR positivo • Altos Títulos de FR

• Uso prolongado de esteroides • Aparición precoz de erosiones • HLA-DR4 positivo • Nódulos subcutáneos

REALES-OBSERVACIONALES Clínicas de artritis de reciente comienzo: (Ann Rheum Dis 2002)

• Factor reumatoideo positivo • Número de articulaciones inflamadas (> 3) • Elevación persistente de reactantes de fase aguda • Retardo en la iniciación de DMAR • Retardo en controlar la actividad de la enfermedad (escalada de dosis, agregado de otra DMAR) • Deterioro progresivo de la capacidad funcional medido por HAQ

ARTRITIS REUMATOIDEA MALA EVALUACION MAL TRATAMIENTO INCAPACIDAD FUNCIONAL

MORTALIDAD PREMATURA

ARTRITIS REUMATOIDEA Tratamiento COMO ENCARAR EN FORMA IDEAL A UN PACIENTE CON AR • Ver al paciente lo más tempranamente posible • Determinación basal del estado clínico, HAQ, reactantes de fase aguda y Rx de manos y pies • Iniciar DMAR precozmente

SUPRIMIR LA INFLAMACION

• Monitorear al paciente con parámetros objetivos: Nº artic. HAQ, RFA, Score Rx (evitar el “Me parece” o “Creo”) • Asegurarse que no persistan articulaciones inflamadas (dosis plenas de DMAR, combinaciones terapéuticas más efectivas que drogas únicas escalonadas) • Tratar a aquellos pacientes no respondedores, que muestren deterioro funcional como una verdadera emergencia médica