Antidiabeticos Orales 1c5k3q

ANTIDIABETICOS ORALES

PRINCIPALES DEFECTOS FISIOPATOLOGICOS DEDM2 Efecto Incretina

Secreción Insulina pancreática Secreción pancreática Glucagón

Liberación & Absorción Gastrointestinal Carbohidratos

?

HIPERGLUCEMIA

Consumo periférico Glucosa

CRITERIOSPARAREALIZARPRUEBAS – ≥ 45 años – IMC ≥ 25 kg/m2 + FR: • Intolerancia glucemia en ayunas(100-125mg/dl) • Intolerancia a glucosa (Gluc a las 2h tras SOG(75g) 140-199mg/dl) • HbA1c 5,7%-6,4% • Mujeres con historia de macrosomía y/o DG • SOP • Sedentarismo • Historia de enfermedad cardiovascular • Familiar de 1º grado conDM • HTA • Dislipemia (HDL ≤ 35 y/o TG≥250)

RETOS ELTRATAMIENTODM2 •

La diabetes tipo 2 es un reto médico muy prevalente y en aumento, que tiene un importante impacto en los resultados sanitarios, la productividad y la calidad de vida

•

La mejora del control glucemico está asociada con un menor riesgo cardiovascular

•

Muchos pacientes no consiguen los objetivos glucemicos, y el control empeora con el tiempo debido al avance de la enfermedad

•

Incluso con el tratamiento, el control glucemico empeora con eltiempo

•

Un tratamiento efectivo puede estar limitado por el aumento de peso ylos episodios de hipoglucemia

•

Son necesarios tratamientos que aporten un control sostenido con un riesgo bajo de sufrir hipoglucemias y efectos secundarios

OBJETIVOSDELTRATAMIENTO – Desaparición de síntomas por hiperglucemias – Evitar hiperglucemias agudas – Evitar hipoglucemias – Evitar o retrasar complicaciones micromacrovasculares – Mantener buena calidad de vida

OBJETIVOSDELTRATAMIENTO • Control glucemico individualizado: -HBA1 < 7: .pacientes corta evolución .larga expectativa de vida .sin complicaciones ecv -HBA1 7,5-8 : .mayores de 70 pluripatológicos .complicaciones micro o macrovasculares .hipoglucemias severas .diabetes muy evolucionadas

. Control de todos los FRasociados

OBJETIVOS DECONTROL DM2 (ADA 2011) • • • • • • • • • • • •

HbA1c (%) <7 Glucemia basal y preprandrial * 70-130 Glucemia posprandial * < 180 Colesterol total (mg/dl) <185 LDL(mg/dl) <100 HDL(mg/dl) >40 H; >50 M Triglicéridos (mg/dl) <150 Presión arterial (mmHg ) <140/80 Peso (IMC=Kg/m2 )IMC <25 Cintura (cm) <94 H ; <80 M Consumo de tabaco No (*)Glucemia capilar. La postprandial se determinará entre 60-120 minutos tras la ingesta

TRATAMIENTO INTEGRALDM2 – Modificaciones en el estilo devida • Dieta y ejercicio anaeróbico • Stop tabaco

-Control de Fact. metabólicos modificables Control glucémico, lipídico, TA, trombótico* *ADA 2012 : AAS75-162mg/día DM tipo 2 con alto RCV(riesgo a los 10 años>10%): Varones>50 años Mujeres>60 años1FR(AF,ECV,HTA,MIAL,DL,TABACO)

TRATAMIENTO INTEGRALDM2 – Prevención de complicaciones crónicas • Macrovasculares:

– Enfermedad Coronaria – Enfermedad Cerebrovascular – Art. Periférica

• Microvasculares:

– Retinopatía diabética (E.O en el diagnóstico y cada 2-3 años) – Nefropatía diabética : anual » Microalbuminuria albúmina/creatinina >30-300µg/mg » Macroalbuminuria>300µg/mg – Neuropatía diabética : Examen ANUALcompleto de los pies : Inspección , pulsos y sensibilidad.

Valorar signos y síntomas de neuropatía autonómica: (TQ, ortostatismo, gastroparesia, diarrea, estreñimiento, trastornos vesicales e impotencia)

RESUMEN • La dieta, el ejercicio y la educación son la base de cualquier tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 • La metformina es el tratamiento óptimo de primera línea, salvo contraindicación • Después del uso de metformina, la informaciónpara guiarnos es limitada. • Muchos pacientes requerirán tratamiento deinsulina. • En la medida de lo posible, todas lasdecisiones relativas al tratamiento deben tomarse conjuntamente con el paciente. • Disminución global riesgo CV objetivoimportante.

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO • El inicio precoz del tratamiento favorece el mejor control a largo plazo, porque preserva la reserva pancreática • Dieta y ejercicio durante 3 meses . Consejo antitabaco • Antidiabéticos orales si : -síntomas -mal control tras 3 meses demedidas higiénico-dietéticas . . Insulina

ALGORITMO TRATAMIENTO DM 2 Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes tipo 2. Madrid: Plan Nacional para el SNS del MSC.; 2008.

Dieta y ejercicio 3 meses Hb A1c > 7% En sujetos con normopeso o intolerantes puede utilizarseuna

sulfonilurea

Metformina

3 meses En sujetos intolerantes a metformina pueden utilizarse: Inhibidores DPP4 o Incretinmimeticos o Glitazonas (pioglitazona) o insulinabalas

Hb A1c > 7% Metformina +sulfonilurea

3 meses Hb A1c > 7% Metformina(±sulfonilurea) + insulina Basal

-la tendencia debe ser a utilizar el menor numero de fármacos posible, retirando la SUlo antes posible. - Seiniciará con insulina NPH nocturna hasta que la dosissea > 25 U que obliga a repartir la dosis en dos o cambiar a insulinas de mas larga acción (Glargina o detemir). -Caso de rechazar insulinizacion se podría usar triple terapía con inh. DPP4, glitazonas o incretinmimeticos

MECANISMOS DEACCION DELOSADO Absorción de glucosa

Supresión inadecuada de glucagón

Resistencia a la insulina

Disfunción aguda de las células beta

Inhibidores de DPP-4 e incretín-miméticos3

Inhibidores de alfa-glucosidasa1

Inhibidores de DPP-4 e incretín-miméticos4

TZDs2

Sulfonilurea1

Metformina1

Glinida1

Glucemia

Insuficiencia crónica de las células beta

TIPOSDEANTIDIABETICOSORALES Los antidiabéticos orales disminuyen los niveles de glucosa mediante diferentes mecanismos de acción:

insulinisensibilizadores:

-

- biguanidas :metformina( + higado, tejido

adiposo , + músculo) - tiazolidinadionas : pioglitazonas (tejido adiposo +músculo )

secretagogos:

-

-sulfonilurea: glimepirida , glipizida ,glicazida -glinidas: repaglinida,netaglinida

retrasan la absorción de glucosa : inhibidores alfaglucosidasa

-

efecto incretina:

-

.incretinmiméticos

(análogos GLP1):exanatide,liraglutide .incretinpotenciadores (inhibidores DPP4):vildagliptina ,saxagliptina, sitagliptina.linagliptina

BIGUANIDAS • Metformina fármaco de elección 450- 2500mg /d • No hipoglucemias • No aumento peso • Reduce la glucemia basal con poco efecto en pospandrial • Descenso HBA1 :1-2% • Descenso cifras CTy TG • Mecanismo de acción : inhibición producciónhepática de glucosa , mejora sensibilidad ainsulina.

EFECTOSADVERSOSY CONTRAINDICACIONES • Efectos adversos: intestinales , se mejoran comenzando a bajas dosis y tomándolo con comida acidosis láctica malabsorción vit B12 • Contraindicaciones: IRenal : FG< 60 DISMINUIR A½ DOSIS FG<30 SUSPENDER IH severa , IC ,IR (acidosisláctica) Alcoholismo, embarazo y lactancia. • Interrumpir : cirugía ,enfermedades agudasy contrastes iodados ( 24 -48 horasantes)

TIAZOLIDINDIONAS • Glitazonas (pioglitazonas): mejoran la captación de insulina por tejido graso y músculo y mejora los nivelesde CT y TG . Dosis: Pioglitazona: 45 mg 4 veces al día. Rosiglitazona :4 mg dos veces al día . No produce hipoglucemia • Actúan en glucemia basal • Obesos con resistencia a la insulina • Descenso de HBA1 de 1-1,5 • Metabolismo hepático : se puede dar enIR • Contraindicaciones: embarazo, lactancia ,IC, IH • NO asociar ainsulina

EFECTOSADVERSOS • • • • •

Retención hidroelectrolítica. Insuficiencia cardíaca. Osteoporosis. Aumento del riesgo de fracturas. Aumento de peso. La rosiglitazona fue asociada en un reciente metaanálisis con un 30 - 40% de aumento del riesgode IAM, por lo cual ha sidodesaconsejado su uso. • La hepatotoxicidad es muy infrecuente con la rosiglitazona y la pioglitazona y, además, de menor severidad que con la troglitazona.

SULFONILUREAS • Derivados de sulfamidas : OJOAlergias • DM2 con pérdida funcional parcial del páncreas • Mecanismo de acción :estimulando células beta del páncreas. Pierde eficacia tras 2 años de uso. • Vida media :mínimo 12 horas . • Disminución de HBA1: 1-2% • glucemia basal : 60-70 mg/dl • Efectos adversos: hipoglucemia , más intensa y duradera. Aumento de peso .Colestasis.Anemia aplásica. • Contraindicaciones : embarazo, IR, IH ,IC , DM con escasa reserva , cirugía mayor o enfermedad grave , alergia sulfamidas

DOSISSULFONILUREAS • Sealcanza máximo efecto terapeutico con la mitad de dosis máxima • Glimepirida: 1 – 8 mg/día un una toma • Glipizida: 5 – 20 mg/día en dos tomas • Gliclazida: 80 – 320 mg/día en dos tomas o 30 – 120 mg/día en una toma de liberación prolongada

SULFONILUREASYALTERACION CLEARENCE Seacumulan en la medida en que se deteriora el clearence de creatinina, aumentando el riesgo de hipoglucemia: Si el clearence está entre 30 y 60 ml/min sólo pueden utilizarse la glipizida y la gliclazida. Si el clearence es menor a 30 ml/min se deben suspender las sulfonilureas y reemplazarse por insulina.

METIGLINIDAS • Mismo mecanismo de acción que sulfonilureas pero VM más cortan ( 2-6 h) , lo que supone mejor control de posprandrial y menor riesgode hipoglucemias • No tomar si no ingesta • Ventajas: DM con predominio de posprandrial . En ancianos por menor riesgo hipoglucemia. En IRC(metabolización hepática) . Contraindicaciones: embarazo, lactancia ,IH

DOSIS

Repaglinida: 30 minutos antes de las comidas. 0,5 a 4 mg. Dosis máxima: 16 mg Nateglinida: 120 mg 30 min antes de las comidas principales. Dosis máxima 360 mg.

INHIBIDORES ALFAGLUCOSIDASAS • Actúa por inhibición de la alfaglucosidasa intestinal, impidiendo la ruptura de los disacáridos. Retrasandola digestión y absorción de glucosa • Disminuye posprandial • Disminuye :HBA1 0.5-1% posprandial 50 mg/dl • En monoterapia :no hipoglucemia • No aumento de peso • Descenso TG • Efectos secundarios: flatulencia , diarrea • Contraindicaciones: cirrosis ,EII, embarazo , IRC : acarbosa FG<30 miglitol FG<60

INCRETINAS

INCRETINAS • Liberadas por células intestinales en respuesta a la ingesta de alimentos, tiene una accióninsulinotropa

• Análogos del GLP-1.Liraglutida _ istración subcutánea una vez al día _ Mejora la función de la cel.ß _ Suprime la secreción de glucagón . Favorece perdida de peso _ Reducción HbA1c 1-1,5% _ Efectos secundarios  naúseas , diarreas • Asociación con SUriesgo de hipoglucemia (reducir la dosis de SU)

INCRETINAS Miméticos de la incretina.Exenatida – Homólogos al péptido nativo GLP-1 – istración subcutánea 2 veces al día – Mejora la glucemia basal y posprandial. Favoreceperdida de peso. Mejora algunos FRCV. – HbA1c 1-1,5% – Efectos secundarios  gastrointestinales – Excreción renal.

INHIBIDORESDPP4 Mecanismo de acción : inhiben la DPP4 ,enzima encargadade degradar al péptido GLP1,que se activa ante la llegada de alimentos al intestino , estimulando la secreción deinsulina No producen aumento depeso Incidencia baja de hipoglucemias Descenso de HBA1 :0.5-0.8% .LINAGLIPTINA hasta 1.2%

istración: Dosis unica : sitagliptina ,saxagliptina ylinagliptina Dos dosis : vildagliptina Sepueden asociar a metformina , sulfonilureas , pioglitazonas . Sitagliptina y linagliptina se puede usar en monoterapia o triple terapia

INHIBIDORESDPP4

Contraindicaciones: Embarazo. Lactancia. DM secundaria a enfermedad pancreática . IRmoderada-grave. Vildagliptina también está contraindicada enIH Linagliptina : no contraindicada en IR ,por excreción biliar

FARMACOCINETICADELOSINHIBDPP4 Linagliptina 5 mg una vez al día

Sitagliptina 100 mg una vez al día

Vildagliptina 50 mg 2 veces al día

Saxagliptina 5 mg una vezal día

Alogliptina 25 mg una vez al día

Órganorelevante para el metabolismo1

Ninguno

Ninguno

Hígado

Hígado

Ninguno

Metabolitos activos

No

No

No

Sí

No

Bilis e intestino

Riñón

Riñón

Riñón

Riñón

5%

87%

85%

75%

60-71%

No

Sí

Sí

Sí

Sí

No

Función renal

Función renal

Función renal

Metabolismo

Rutaprimaria de excreción

Excreción Proporción de excreciónrenal2

Dosificación y monitorización

Ajuste de ladosis o limitacionesen insuficiencia renal3 Monitorización debida alfármaco

Función renal y hepatica

1.Si se metaboliza hasta un grado relevante. 2. Incluidos metabolitos y fármacos sin alteratrasla istración de una única dosis marcada con C14. 3. Como se recomienda en los países donde está disponible el respectivo inhibidor de DPP-4. -Trajenta®: Ficha Técnica agosto 2011. - Onglyza®: Ficha Técnica octubre 2009. - Scheen AJ. Diabetes Obes Metab 2010;12:648-58. - Deacon CF.Diabetes Obes Metab 2011;13:7-18. - Vincent SH, et al. Drug Metab Dispos 2007;35:533-8. - He H, et al. Drug Metab Dispos 2009;37:536-44. -Christopher R, et al. Clin Ther 2008;30:513-27.

CARACTERISTICASCLINICAS DELOSINHIB DPP4 Características Una dosis única para todos* No es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en casode insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis debido a interacciones medicamentosas No necesita control de la función renal relacionado con el fármaco No presenta toxicidad cutánea en los estudios preclínicos No presenta toxicidad hepática No existen c omunicaciones sobre una disminución de la función renal

Linagliptina Sitagliptina

Vildagliptina Saxagliptina

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* Sin limitaciones en insuficiencia hepática o renal: consultar la ficha técnica antes de su prescripción.

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PROPIEDADES DELOS ANTIDIABETICOS ORALES

Clase Biguanidas Metformina

Acción •  producción Hepática glucosa

SUs / Meglitinidas •  secreción Insulina

Glitazonas • sensibilidad a (pioglitazon insulina a)

-GIs

•disminuye absorción carbohidratos

Ventajas

Desventajas

• Dilatada experiencia • No hipoglucemias • neutra con el peso • ?  CVD

• Gastrointestinales • Acidosis láctica • B-12 deficiencia • Contraindicaciones

•Dilatada experiencia • riesgo Microvascular

•Hipoglucemias •Ganancia de peso •baja durabilidad •? Ischemic preconditioning

• No hipoglucemia • Durabilidad •  TGs,  HDL-C • ?  CVD (pio)

•Ganancia peso •Edemas / Insuf cardiaca •Fracturas oseas •? Cancer vejiga(pio)

•No hipoglucemia •No efectos sistemicos • glucosa Postprandial •?  CVD eventos

•Gastrointestinales •frecuencia dosificación •Modesta  A1c

Coste Bajo

Bajo

Alto

Mod.

Clase DPP-4 inhibidores

Acción •Inhiben DPP-4 •Incrementan GLP-1, GIP

Agonistas •  Insulina, Receptor GLP- • glucagon 1 •  vaciado gástrico, •  saciedad

Amilin mimeticos (Pramlintide)

•  glucagón •  vaciado gástrico •  saciedad

Secuestrador • producción ácidos biliares Hepática glucosa (coleselevam)

Ventajas

Desventajas

Coste

• No hipoglucemias • Bien tolerados

• Modesta  A1c • ? Pancreatitis • Urticaria

Alto

• Pérdida de peso • No hipoglucemia • ? Aumenta masa cel-B

• Náuseas y vómitos • ? Pancreatitis • ? Cancer medular tiroides • Inyectable

Alto

• disminuye peso •  PPG

•Gastrointestinales •Modesta  A1c •Inyectable •Hipo menos/ insulina •frecuencia Dosis

•No hipoglucemia •No acciones sistémic • glucosa PostPrandial • CVDeventos

• Gastrointestinales • Modesta  A1c • frecuencia dosis

Alto

Alto

Clase Insulina

Acción • Captación periférica de glucosa •disminuye producción hepática glucosa

Ventajas •Universalmente efectiva •eficacia ilimitada • riesgo Microvascular

Desventajas •Hipoglucemias •aumento peso •? Mitogenicidad •Inyectable •requiere aprendizaje •“Stigma”

Coste Variable

CONTRAINDICACIÓN DELOSANTIDIABÉTICOS ORALES SEGÚNPATOLOGIA PATOLOGIA INSUFICIENCIARENAL LEVE(SIELFG< 60 ML/MIN) MODERADA(SI ELFG< 50 ML/MIN)

GRAVE(SI FG< 30 ML/MIN)

FARMACOS CONTRAINDICADOS NOUSAR: • METFORMINA NOUSAR: • METFORMINA • SITAGLIPTINA(iDPP4) • Restricción en el uso de VIDAGLIPTINA(iDPP4) a dosis máxima de 50 mg/día

NO USAR: METFORMINA • MIGLITOL • SITAGLIPTINA(iDPP4) • SUFOLNIUREAS, • ACARBOSA • EXENATIDE • Restricción en el uso de VIDAGLIPTINA(iDPP4) a dosis • máxima de 50 mg/día

CONTRAINDICACION DELOSADO PATOLOGIA INSUFICIENCIACARDIACA

INSUFICIENCIA HEPÁTICAGRAVE

INSUFICIENCIARESPIRATORIA

FARMACOS CONTRAINDICADOS NOUSAR: • METFORMINA • PIOGLITAZONA

• • • • • •

METFORMINA, SULFONILUREA, GLINIDAS, PIOGLITAZONA, INHIBIDORES DELASALFA-GLUCOSIDASAS, VIDAGLIPTINA(iDPP4)

•

METFORMINA

CONTRAINDICACION DELOSADO PATOLOGIAS ENFERMEDAD INTESTINAL

ALCOHOLISMO

FARMACOS CONTRAINDICADOS INHIBIDORESALFAGLUCOSIDASAS AGONISTASGLP1

METFORMINA

CONTRASTEYODADOS

METFORMINA

ALERGIA A LASSULFA

SULFONILUREAS

ALGORITMO SOCIEDADESPAÑOL • OBJETIVO: – HbA1c<7-6,5% en general – HbA1c<8-7,5% • > 10 años de evolución • Episodios de hipoglucemias severas • Esperanza de vida limitada • >70 años o comorbilidad – Gluc. preprandial 70-130 mg/dl – Gluc. postprandial <180 mg/dl – Controles : 6M estable 3M no llega al objetivo o cambio de terapia

PRIMER ESCALON Pacientes con HbA1c del 6,5% al8,5% 1.-Cambio de estilo de vida +metformina 2.-SU: glicazida o glimepirida SUde liberación prolongada. Incremento de peso. 3.- inhib DPP-4 Mínimo riesgo de hipoglucemias y neutralidad en peso.

4.-Repaglinida: útil en insuf renal. 5.- Inhibidores de disacaridasas (acarbosa y miglitol) mejora el RCVpero produce intolerancia intestinaly tiene baja potencia. Practicamente no seusan.

SEGUNDOESCALON COMBINACIONES: – Metformina + SU – Metformina + glinidas (repaglinida). IR o ingesta irregular en ancianos – Metf. + Inh. DPP-4 : bajo riesgo de hipoglucemias yneutralidad en el peso – Metf. + Ag. Re. GLP-1 enlentecen el vaciado gástrico, sensación de saciedad y perdida de peso. – Metf.+ glitazona. Elevación de la gluc basal. – Metf. + insulina. Buen control prandial. HbA1celevada – Metf.+ inh. Disacaridasas. Essegura. Pero poco eficaz y produce gran intolerancia digestiva. NO SEUSA.

TERCERESCALON

– Combinación con insulina: • Tratados con 2 farm. y mal control

– Combinación sin insulina: • Metformina + asociación de otros 2 fármacos delos otros grupos disponibles