Unidad 7 Integracin Metabolica 735w5u

Universidad Central de Venezuela Facultad de Ciencias Veterinarias Cátedra de Bioquímica

Unidad 7 INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO Curso anual 2009

Profa. Emma Rueda de Arvelo

PONDERACIÓN DE LA UNIDAD 7

EXAMEN DE TEORIA = 1.7 PUNTOS SEMINARIO = 0.8 PUNTO TOTAL = 2.5 PUNTOS

Objetivo específico Nº 1: Contenido: Generalidades de la integración metabólica Principales rutas metabólicas y puntos de regulación: Glucólisis Ciclo del ácido cítrico

Gluconeogénesis Glucogenosíntesis Síntesis de aminoácidos

Cadena respiratoria Síntesis de lípidos Fosforilación oxidativa Lipólisis β-Oxidación de ácidos grasos Catabolismo de aminoácidos y Ciclo de la urea Glucogenólisis Ruta de las pentosas fosfato

Esquema general de la interrelación entre las principales rutas y conexiones clave: Glucosa 6 fosfato; glutamato; Acetil CoA, ATP, NADH+H+ y NADPH+H+

Objetivo específico Nº 2: Contenido:

Mecanismos de control metabólico: a) Reguladores hormonales: Insulina, glucagon, adrenalina, noradrenalina b) Principales mecanismos de regulación enzimática: Alosterismo Modificación covalente reversible Inducción-represión Compartimentación

Objetivo específico Nº 3: Contenido:

 Funciones y contribuciones metabólicas de: cerebro, músculo, hígado, tejido adiposo, sangre, intestino delgado  Ciclo ayuno-alimentación. Definiciones.  Interrelación entre órganos y tejidos. Regulación integrada de las principales rutas metabólicas.  Alteraciones fisiológicas del ciclo ayuno-alimentación  Alteraciones patológicas del ciclo ayuno-alimentación

Alimento Carbohidratos Proteínas

Lípidos

Digestión

glucosa aminoácidos ácidos grasos

Absorción Transporte glucosa aminoácidos ácidos grasos

Metabolismo

Metabolismo: Conjunto de reacciones químicas (anabólicas y catabólicas) que suceden en las células de los seres vivos. Puede subdividirse en las siguientes categorías: Catabolismo: Conjunto de reacciones bioquímicas en donde las moléculas complejas se degradan a moléculas simples liberando energía. Anabolismo : Conjunto de reacciones bioquímicas de síntesis de moléculas complejas a partir de moléculas simples, con consumo de energía. Rutas Anfibólicas: Conjunto de reacciones bioquímicas cuyos intermediarios pueden ser punto de partida para la síntesis de moléculas mas complejas o productos de la degradación de moléculas más complejas. Ruta: Es una secuencia específica de reacciones.

Estrategia básica del metabolismo: Formar: ATP

Poder Reductor

Para: Biosíntesis

Precursores

Glicólisis

Glucosa 2 moleculas de piruvato

los productos netos son: 2 ATP ; 2 NADH y 2 piruvato

Ciclo del ácido cítrico: Acetil CoA

Cadena de transporte de Electrones (Cadena respiratoria)

ó d ¿

e d n

á t es

c i ub

? a ad

succinato

NADH+H+ FMN

Fe-S

Fe-S

ADP + Pi

+0.04

Fe-S Cit b

Complejo V

+0.07

Cit c1

ATP

III

+0.23

Cit c

+0.25

Cit a Complejo V ADP + Pi

+0.29

Cit a3

ATP Complejo V ADP + Pi

-0.33 -0.30

Cit b

CoQ

I

FAD

Eº’

ATP

IV

+0.55

O2

+0.82

38 ATP

Ruta de las pentosas fosfato

Glucosa 6P

Glucosa 6P deshidrogenasa

6fosfo gluconolactona

Lactonasa

-

6fosfo gluconato

6fosfogluconat deshidrogenasa

Ribulosa5P

Xilulosa 5-P Gliceraldehido 3-P Eritrosa 4-P

Ribosa 5-P Transcetolasa Sedoheptulosa 7-P Transaldolasa Fructosa 6-P

Esquema general del metabolismo de los lípidos Triacilglicerol Lipólisis

Esterificación Alimentación

Esteroides

Ácidos grasos Colesterol

Lipogénesis Carbohidratos Aminoácidos

β-Oxidación Acetil-CoA

Ciclo del ácido cítrico Cuerpos Cetónicos

2 CO2

Esquema del transporte de lípidos Transporte exógeno Intestino

Transporte endógeno

Transporte inverso de colesterol Tejidos extrahepáticos

Hígado LDL

Quilomicrones

IDL VLDL HDL

Tejidos extrahepáticos

Quilomicrones remanentes

Hígado

Tejidos extrahepáticos

Hígado

Visión general del metabolismo de los aminoácidos L-Glutamina NH4+

Urea

PROTEÍNAS DE LA DIETA SÍNTESIS

L-Aspartato

α −Cetoglutarato α −Aminoácido De

PROTEÍNAS ENDOGENAS

Oxalacetato

•Bases nitrogenadas •Colina •Creatina •Porfirinas •Neurotransmisores •Niacina •Ácidos biliares •Ciertas hormónas

L-Glutamato

α −Cetoácido

sca rbo x i la ci ó no

xid a

•Glutatión •Otros pequeños péptidos

•Gluconeogénesis •Cetogénesis •Síntesis de lípidos •Oxidación

tiva

•Neurotransmisores •Poliaminas

Glucosa 6P glucólisis

Acidos grasos

gluconeogénesis

piruvato Descarboxilación oxidativa

β -oxidación

Lipogénesis

Acetil CoA

aminoácidos Cuerpos cetónicos colesterol

Ciclo del ácido cítrico

Conexiones clave: Glucosa 6 fosfato Piruvato

Acetil CoA

Glucosa

Glucosa 6 fosfato

6 fosfogluconato

Glucosa 1 fosfato Fructosa 6 fosfato Glucógeno

Piruvato

Ribosa 5 fosfato

Glucosa 6 fosfato

Lactato Piruvato

Oxalacetato

Alanina Acetil CoA

Colesterol Cuerpos cetónicos

CO2

Acidos grasos

CATABOLISMO Proteínas

Polisacáridos

Aminoácidos

Acidos Nucleicos Bases

Glucosa

Lípidos Triacilgliceroles

Pentosas ácidos grasos

Glicerol ATP NADH

Piruvato Acetil CoA

NH3

ATP

Urea

Cuerpos cetónicos

NADH FADH2 CO2

ATP O2

NADH FADH2

H2O

ANABOLISMO Proteínas

Polisacáridos

Aminoácidos

Acidos Nucleicos

Triacilgliceroles Isoprenoides

Bases

Glucosa

Pentosas ácidos grasos

Glicerol NADPH

Piruvato Acetil CoA

NH3

NADH FADH2

ATP ATP O2

Lípidos

H2O

Otras reacciones biosintéticas

VISIÓN GENERAL DEL METABOLISMO Proteínas

Polisacáridos

Aminoácidos

Acidos Nucleicos Bases

Glucosa

Triacilgliceroles

ATP NADH

Piruvato

ácidos grasos

Urea

Otras reacciones biosintéticas

Cuerpos cetónicos

NADH FADH2

ATP O2

NADPH

NADH FADH2

Acetil CoA

ATP

Isoprenoides

Pentosas Glicerol

NH3

Lípidos

H2O

CO2

Reguladores hormonales del metabolismo energético Insulina Hormona de naturaleza proteica secretada por las Células β del páncreas. Glucagón Hormona de naturaleza proteica secretada por las Células α del páncreas. Adrenalina

y

Noradrenalina

Cuando se liberan de las terminaciones nerviosas presinápticas actúan como neurotransmisores Cuando se liberan por la médula suprarrenal actúan como hormonas

α

β

Reguladores hormonales del metabolismo energético Insulina: Es característica del estado de alimentación Estimula el almacenamiento de combustibles y la síntesis de proteínas AL AUMENTAR: Síntesis de proteínas, ADN, ARN Síntesis de glucógeno y TAG Glicólisis hepática Entrada de glucosa en las células del músculo, Corazón, tejido adiposo, cerebro, bazo y leucocitos Captación de aminoácidos ramificados por el músculo DISMINUYE: La gluconeogénesis, la lipólisis, la degradación de proteínas y la concentración de glucosa en sangre

Reguladores hormonales del metabolismo energético Glucagón Es característica del estado de ayuno Estimula la liberación de glucosa del hígado y la degradación de combustibles AL AUMENTAR: Degradación de glucógeno del hígado Gluconeogénesis hepática Degradación de TAG en el tejido adiposo AUMENTA La concentración de glucosa en sangre Y, por el contrario: Inhibe la síntesis de glucógeno Inhibe la síntesis de ácidos grasos y la glicólisis

Reguladores hormonales del metabolismo energético Adrenalina y Noradrenalina Son características del estado de ayuno AUMENTAN: La concentración de AMPc en el músculo La degradación del glucógeno muscular La degradación y movilización de TAG en el tejido adiposo AUMENTAN La concentración de glucosa en sangre Y, por el contrario: Inhiben la captación de glucosa en el músculo Inhiben la síntesis de glucógeno y la secreción de insulina

Principales mecanismos de regulación metabólica: A. Regulando el número de moléculas de enzimas 1. Inducción-Represión de la síntesis enzimática. 2. Degradación de las enzimas. B. Regulando la eficiencia catalítica de las enzimas 1. Disponibilidad de sustratos y cofactores. - Compartimentación. - Asociaciones multienzimáticas. 2. Regulación alostérica. - Homoalosterismo. - Heteroalosterismo. 3. Modificación covalente. - Zimógenos o proenzimas - Fosforilación y desfosforilación

COOPERATIVIDAD ENTRE TEJIDOS u ORGANOS

TEJIDO ADIPOSO RIÑÓN

Cada tejido tiene una función especializada reflejada en su anatomía y actividad metabólica

INTESTINO DELGADO Función Digestión y absorción de nutrientes. Requerimientos energéticos Requieren grandes cantidades de energía para mantener el transporte activo y la síntesis de lipoproteínas. Utiliza como principal fuente de energía a la glutamina: exógena (durante la alimentación) o endógena (durante el ayuno).

Funciones

HÍGADO

Almacena glucosa en forma de glucógeno. Sintetiza glucosa por gluconeogénesis Síntetiza proteínas plasmáticas. Conversión del NH3 en úrea. Conjugación (desintoxicación) de moléculas tóxicas. Suministra nutrientes a los diferentes órganos Suministra combustible al cerebro, músculos y otros órganos periféricos. Sintetiza y esterifica ácidos grasos y forma VLDL Sintetiza cuerpos cetónicos (fuente de energía extrahepática) Principal fuente de energía

Cetoácidos derivados de la degradación de aminoácidos

Digestión

Nutrientes en la dieta

Combustibles

Precursores

HÍGADO

¿Qué sale del hígado? ¿Cuáles cantidades salen? Depende de varios factores: Dieta Intervalo de tiempo entre comidas

Tejidos extrahepáticos ¿Cuál es la demanda en estos tejidos ? Depende de: El tejido y la actividad La flexibilidad metabólica le permite al hígado adaptarse a estas circunstancias cambiantes

Rutas metabólicas de la glucosa 6 fosfato en el hígado: Glucógeno hepático Glucosa 6 fosfato

Ruta de las pentosa fosfato

Glucólisis

TAG, fosfolípidos Acidos grasos Colesterol

Glucosa sanguínea

NADPH+H+

Piruvato Acetil CoA

Ribosa 5 fosfato Nucleótidos Cadena de electrones Fosforilación oxidativa

CO2

Metabolismo de aminoácidos en el hígado: Proteínas hepáticas Porfirinas, hormonas, nucleótidos Glucosa

Aminoácidos

Aminoácidos en sangre NH3

Piruvato e intermediarios Gluconeogénesis del CAC

Lípidos Acidos grasos

Glucógeno

Proteínas tisulares

Urea

Ciclo de la urea

Alanina

Acetil CoA Cadena de electrones Fosforilación oxidativa

Glucosa CO

Metabolismo de ácidos grasos en el hígado: Lípidos hepáticos

Lipoproteínas plasmáticas

Ácidos grasos Sales Hormonas biliares esteroideas

Ácidos grasos en sangre

β-Oxidación

NADH+H+

Colesterol Acetil CoA

Cuerpos cetónicos (van a los tejidos extrahepáticos)

Cadena de electrones Fosforilación oxidativa CO2

Funciones

CEREBRO

El cerebro procesa la información sensorial, controla y coordina el movimiento, el comportamiento y las funciones corporales homeostáticas, como los latidos del corazón, la presión sanguínea, el balance de fluidos y la temperatura corporal. El cerebro es responsable de la cognición, las emociones, la memoria y el aprendizaje.

Controla y coordina el metabolismo.

Requerimientos energéticos Principalmente utiliza glucosa como fuente de energía para mantener los potenciales de membrana para la transmisión del impulso nervioso. Utiliza cuerpos cetónicos como fuente de energía solo durante el ayuno prolongado. Órgano altamente aerobio, requiere el 20% del oxígeno total consumido

Requerimientos energéticos del cerebro: En ayuno prolongado: Cuerpos cetónicos En alimentación: Glucosa

RIÑONES Funciones Filtración del plasma sanguíneo, eliminando productos hidrosolubles de desecho. Reabsorción de electrolitos, azúcares y aminoácidos del filtrado. Regulación del pH sanguíneo. Regulación del contenido de agua del cuerpo.

Requerimientos energéticos

glucosa

MÚSCULO ESQUELÉTICO Función Trabajo mecánico

Requerimientos energéticos Principales combustibles: Glucosa, fosfocreatina ácidos grasos cuerpos cetónicos Tiene reserva de glucógeno y de fosfato de creatina. Intercambia lactato y alanina por glucosa con el hígado (Ciclo de Cori y Ciclo de la alanina)

Músculo esquelético En actividad anaeróbica: Glucógeno muscular

En actividad aeróbica: Ácidos grasos Cuerpos cetónicos Glucosa sanguínea

fosfocreatina Actividad intensa:

creatina

Contracción muscular

MÚSCULO CARDIACO Función Bombear la sangre, por contracción, a través del sistema circulatorio.

Requerimientos energéticos Glucosa en la fase de alimentación. Ácidos grasos en el ayuno. Puede también utilizar cuerpos cetónicos, lactato y piruvato. Es completamente aeróbico. Tiene una pequeña reserva de energía en forma de fosfato de creatina.

Corazón

Organo completamente aeróbico Contiene numerosas mitocondrias Ácidos Grasos Cuerpos Cetónicos, Glucosa sanguínea

fosfocreatina (poca) Creatina

Contracción muscular

TEJIDO ADIPOSO Función Reserva energética.

Requerimientos energéticos Glucosa en el estado de buena alimentación Ácidos grasos durante el ayuno.

VLDL Glucosa (desde el hígado) (desde el hígado) Glucosa

Célula adiposa

Glicerol 3-fosfato

Acidos grasos Acil CoA graso

Triacilgliceroles Lipasa sensible a hormonas Glicerol

Acidos grasos

Complejo Glicerol Albúmina-ácido graso (va al hígado) (va al hígado)

TEJIDO SANGUINEO Función

Transportar oxígeno, CO2, metabolitos, nutrientes, sustancias de defensa, reparación y desecho

Requerimientos energéticos Glucosa (en los eritrocitos ocurre glicólisis anaeróbica)

CICLO AYUNO-ALIMENTACIÓN Los animales consumen cantidades variables de combustible para cubrir la demanda metabólica y almacenar el exceso que luego será utilizado durante los periodos de no alimentación

Finalidad: Mantener una constante disponibilidad de combustibles oxidables en la sangre (homeostasis calórica)

Vision Global del ciclo ayuno-alimentación Entrada variable de combustible

Combustibles almacenados

Demanda Metabólica Variable

Glucosa en sangre (mg/100 ml) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Rango normal Signos neurológicos suaves; hambre Se libera glucagon, epinefrina,cortisol Sudoración, temblores Letargia,convulsiones,coma Daños permanentes al cerebro (si es prolongada esta concentración) Muerte

Alimentación: Máxima absorción de nutrientes desde el intestino ( 2 horas después de recibir alimento) Ayuno temprano: Inmediatamente al cesar la captación de combustible por el intestino (4 a 12 horas después de recibir alimento) Ayuno prolongado: No se recibe absolutamente ningún nutriente por el intestino (Después de 12 horas) Inanición: Más de tres días sin recibir alimento Renutrición: Estado inicial al llegar nutrientes provenientes del intestino

Papel central de la INSULINA y del GLUCAGÓN en la homeostasis calórica

Glucosa alta Glucosa baja

Páncreas sensor de glucosa

glucagon

Insulina

↑Glicemia ↑Glicemia

Insulina

↑glucogeno síntesis

↑glucogeno ↓Glicemia

Glucagón

lisis

↓Glicemia

Estado de alimentación Rutas hepáticas activas:

Glucogenogénesis (síntesis de glucógeno) Glucólisis Vía de las Pentosas fosfato Lipogénesis hepática Síntesis proteica

Síntesis de lipoproteínas

Estado de alimentación Insulina

Intestino Glucosa Amino ácidos

Vena porta

Hígado Amino acidos Síntesis proteinas

piruvato

lactato

grasa

glucógeno

glucosa

Quilomicrones linfáticos

grasa

Síntesis de proteínas

Cerebro

lactato

Tejido adiposo

eritrocitos glucógeno

Tejido muscular

Estado de alimentación

COO¯ l H3N+ – C – H l CH3

Glucosa, aminoácidos y TAG disponibles por el hígado.

Destino de la glucosa:

Oxidación

y

Glicólisis Ruta de las pentosas fosfato

Estado de alimentación

Almacenamiento Glucogenogénesis Lipogénesis

Destino de los aminoácidos:

Estado de alimentación

COO¯ l H3N+ –C – H l CH3

Síntesis de proteínas y compuestos nitrogenados en todos los tejidos Oxidación En los enterocitos y hepatocitos

Almacenamiento Lipogénesis

Destino de los TAG:

Oxidación Por el músculo

y

Estado de alimentación

Almacenamiento En el tejido adiposo

Regulación alostérica en el estado de alimentación Rutas activas: activas

Fructosa 6 fosfato

Glucolisis: Fosfofructoquinasa 1 Piruvato quinasa

+

+

Fructosa 2,6 bifosfato AMP

Fructosa 1-6 bifosfato

Glucogenogénesis: Glucógeno sintasa

Lipogénesis: Acetil CoA carboxilasa

+

+

Glucosa 6P

Citrato

Regulación alostérica en el estado de alimentación Rutas inhibidas: inhibidas

Fructosa 1-6 bifosfato -

Gluconeogénesis:

Fructosa 2,6 bifosfato AMP

Fructosa 1,6- bifosfatasa

Glucogenolisis: Glucógeno fosforilasa

-

Glucosa

β -Oxidación:Carnitina acil transferasa I

-

Malonil CoA

Regulación alostérica en el estado de alimentación Glucosa Glucosa 1P

Fructosa 6P (-) (+) Fructosa 1,6 P2

(-)

Glucógeno (+) UDP-glucosa

Glucosa 6P

Fructosa 2,6P2

Gliceraldehído 3P 1,3 Bifosfoglicerato Fosfoenolpiruvato (+) Piruvato

Grasa

Acidos grasos

Acil CoA de cadena larga

Malonil CoA (+)

(-)

Acil graso carnitina piruvato

citrato

(+) Acetil CoA CO2

Acetil CoA citrato

Regulación hormonal en el estado de alimentación Glucosa sanguínea Insulina: Entrada de glucosa en las células del músculo, Corazón, tejido adiposo, cerebro, bazo y leucocitos Glicólisis hepática Síntesis de glucógeno, TAG, proteínas, ADN, ARN Almacenamiento de combustibles y síntesis de proteínas. la gluconeogénesis, la lipólisis, la degradación de proteínas

Regulación por Modificación covalente reversible: Proteinquinasa dependiente De AMPc ADP ATP

P

Enzima Fosforilada H 20

Proteina fosfatasa (+)

Insulina

Enzima Desfosforilada Pi

Regulación por modificación covalente reversible en el estado de alimentación Rutas activas: activas as ad ril fo os sf De

Glucolisis: Fosfofructoquinasa 2 Piruvato quinasa

Lipogénesis: Acetil CoA carboxilasa HMG CoA reductasa

S VA TI AC

Glucogenogénesis: Glucógeno sintasa

Regulación por modificación covalente reversible en el estado de alimentación

S VA TI AC IN as ad ril fo os sf De

Rutas inhibidas: inhibidas

Gluconeogénesis: Fructosa 2,6 bifosfatasa

Glucogenolisis: Glucógeno fosforilasa

Lipólisis: Lipasa sensible a hormonas

+ Proteinquinasa dependiente De AMPc ADP ATP

P

F-2,6-Bpasa activa

F-2,6-Bpasa inactiva

PFK-2 inactiva

PFK-2 activa

H 20 Insulina

+

Protein fosfatasa

Pi

Fructosa 2,6-bifosfato

glicólisis

gluconeogénesis

Fructosa-6-fosfato

Glucagon

Regulación por modificación covalente reversible en el estado de alimentación Glucosa

Fructosa 6P ≈ ≈

FTColina

Fructosa 2,6bp

Fructosa 1,6 P2 Gliceraldehído 3P 1,3 Bifosfoglicerato Fosfoenolpiruvato Piruvato

Glucógeno

≈

UDP-glucosa

Glucosa 6P

≈

≈

Glucosa 1P

≈

DAG

TAG

≈

Acidos grasos

Acil CoA

Malonil CoA

de cadena larga

Acil graso carnitina piruvato

≈

citrato Acetil CoA CO2

≈

Acetil CoA citrato

Colesterol

Mevalonato

≈ HMGCoA

Regulación por Inducción en el estado de alimentación ↑GLUCOLISIS

Glucocinasa Piruvato quinasa

↑VIA PENTOSA P

Glucosa 6P DHasa 6Pgluconato DHasa

↑LIPOGÉNESIS

Enzima málica Citrato liasa Acetil CoA carboxilasa HMGCoA reductasa Sintetasa de ácidos grasos ∆ 9-desaturasa

Regulación por Represión en el estado de alimentación

↓GLUCONEOGÉNESIS Glucosa 6 fosfatasa Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa

↓PROTEOLISIS Transaminasas

Regulación por inducción-represión en alimentación Glucosa

glucoquinasa

6FGDHasa

G6PDHasa

Glucosa 6P

Fructosa 6P

6-Fosfogluconato

NADPH+H+

Acil CoAde cadena larga

Acidos grasos Sintetasa de AG

∆ 9-desaturasa

Fructosa 1,6 P2 Gliceraldehído 3P 1,3 Bifosfoglicerato Fosfoenolpiruvato

Acil CoA insaturado Grasa

piruvato

Malonil CoA AcetilCoA carboxilasa

Acetil CoA citrato

Acetil CoA

Piruvato quinasa

Piruvato

Ribulosa 5 fosfato

CO2

Citrato liasa

citrato

Estado de ayuno temprano •La Glucosa sanguínea disminuye •La Insulina disminuye y el glucagón incrementa •El glucagón es la señal del estado de ayuno •El glucagón dispara la movilización del glucógeno via AMPc • Lipogénesis está restringida

• Lactato, piruvato y alanina: síntesis de glucosa(gluconeogénesis) •Se activan el ciclo de Cori y el Ciclo de la Alanina • Muy baja utilización de AA como fuente de energia •Resultado neto: Incrementan los niveles de glucosa en sangre

El Ciclo de Cori Glucosa

Glucosa

2 Piruvato

2 Piruvato

2 Lactato

2 Lactato

Sangre Hígado

MÚSCULO

Ciclo de la alanina

Estado de ayuno temprano

AYUNO PROLONGADO Gluconeogénesis (lactato, glicerol, alanina)= hígado Glucólisis aeróbica (cerebro) Glucólisis anaeróbica (eritrocito) Proteólisis muscular con liberación de alanina, glutamina, glicina, piruvato, α -cetoglutarato, valina e isoleucina Lipólisis Oxidación de ácidos grasos (músculo esquelético y cardiaco) Cetogénesis Interrupción de la proteólisis Agotamiento de los depósitos grasos Proteólisis

intestino

Hígado Cerebro Vena porta

Ac.grasos

Grasa Globulos rojos

Tejido adiposo

Tejido muscular

Ayuno prolongado

Regulación alostérica en el ayuno prolongado Glucosa Glucosa 6P

Glucógeno

Glucosa 1P

UDP-glucosa

Fructosa 6P

Grasa

Fructosa 1,6 P2

Acil CoA

Gliceraldehído 3P

Acil graso carnitina

1,3 Bifosfoglicerato Fosfoenolpiruvato oxalacetato aspartato

Acidos grasos

de cadena larga

Lactato

Malonil CoA (-) Acetil CoA

Piruvato piruvato (-) (+)

oxalacetato aspartato

citrato Acetil CoA CO2

citrato

Regulación por Modificación covalente en ayuno prolongado Glucosa

Glucosa 1P

P=

Fructosa 1,6 P2

Fructosa 2,6BP

Lactato

1,3 Bifosfoglicerato Fosfoenolpiruvato

=P

Acidos grasos

Acil CoA

Malonil CoA =P

Acil graso carnitina

=P

oxalacetato aspartato

Mevalonato

=P

Acetil CoA

Piruvato piruvato

Grasa Colesterol

TAG DAG =P =P

de cadena larga

Gliceraldehído 3P

aspartato

=P

FDColina P=

Fructosa 6P

oxalacetato

Glucógeno

UDP-glucosa

Glucosa 6P

=P

=P

citrato Acetil CoA

CO2

Cuerpos cetónicos

citrato

=P HMGCoA

ENZIMAS INDUCIDAS DURANTE EL AYUNO PROLONGADO

Glucosa 6 fosfatasa Fructosa 1,6 bifosfatasa Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa Aminotransferasas

Regulación por InducciónRepresión en Ayuno Prolongado Glucosa 6 fosfatasa

Fructosa 1,6 bifosfatasa

Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa

Aminotransferasas

Hígado: Estado de Ayuno prolongado

Tejido Adiposo: Estado de ayuno prolongado Adenilato ciclasa

A.Gs libres Glicerol Otras lipasas

diacilglicerol Triacilglicerol

CEREBRO USO DE CETONAS

CETONA S SANGRE Inhibición degradación de proteínas

USO DE GLUCOSA

CONSERVACION DE PROTEINAS

ALANINA DEL MUSCULO

GLUCOSE SANGUINEA HOMEOSTASIS

PRODUCCION DE GLUCOSA

Adaptación metabólica al ayuno prolongado.

Glutamina Riñón CO2 Cerebro

Glucosa

Alanina

Eritrocitos

Glucosa Urea Cuerpos Cetónicos

Aminoácidos Glucógeno

Lactato Alanina Glicerol Ác. grasos

Estado de ayuno prolongado

TAG Tej. Adiposo

Ác. grasos

Cambios hepáticos en el ciclo ayuno-alimentación Higado. Estado alimentado: • Glucogénico • Glucolítico • Lipogénico • Colesterogénico Higado. Estado ayuno: • Glucogenolítico • Gluconeogénico • Cetogénico • Proteolítico

Vias para completar el cambio: 1. Suplencia de sustratos 2. Efectores Alostericos 3. Modificacion Covalente 4. Induccion-represion de enzimas

RENUTRICIÓN Continúa la Gluconeogénesis hepática Se activa la Glucogenogénesis a partir de glucosa 6 fosfato, lactato y aminoácidos Después de algunas horas se reestablecen las relaciones metabólicas propias del estado de alimentación Disminuye la gluconeogénesis  El glucógeno hepático comienza a formarse directamente a partir de glucosa

Alteraciones Alteraciones del del Ciclo Ciclo Ayuno Ayuno -- Alimentación Alimentación FISIOLÓGICAS

Preñez Lactancia Ejercicio

Obesidad Diabetes PATOLÓGICAS Estrés y Trauma Enfermedad hepática Enfermedad renal

Alteraciones Fisiológicas del Ciclo del Ayuno-Alimentación

Crecimiento Preñez Lactancia Convalescencia

Adulto

Predominio de los procesos anabólicos sobre los catabólicos

Equilibrio entre los procesos anabólicos y catabólicos (estado estacionario)

PREÑEZ EN FASE DE ALIMENTACIÓN Edo. Insulino resistente

Lactógeno estradiol progesterona placentario INTESTINO

Glucosa Aminoácidos

Vena porta

Síntesis y energía

Glucosa Aminoácidos

Feto

Grasa

Placenta

Ácidos grasos

quilimicrones

VLDL

LDLc

Grasa Vasos linfáticos

lipólisis Grasa Otros tejidos Tejido Adiposo

PREÑEZ en fase de ayuno o pobre alimentación Edo. Insulino resistente Lactógeno placentario

(+) Lactato

estradiol progesterona

(+) Síntesis y energía

Glucógeno Glucosa Glucosa

TAG CC

Ácidos grasos Feto

Cuerpos cetónicos

Placenta

Aminoácido s

CO2

Proteínas

lipólisis

Grasa

CO2

Tejido Adiposo

Lactancia en fase de alimentación placenta Lactógeno placentario

Intestino

Lipoproteín lipasa

Glándula mamaria Glucosa

Glucosa

Lactosa

Aminoácidos

Aminoácidos

Proteína

Vena porta

Triacilgliceroles

Grasa Ácidos grasos

Desarrollo de células y conductos galactóforos

Grasa Vasos linfáticos

Grasa

Tejido Adiposo

Lactancia en fase de ayuno o en malnutrición placenta Lactógeno placentario gluconeogénesis

Glándula mamaria Lactosa Proteína

Glucosa Aminoácidos

TAG

Grasa

proteólisis

Ácidos grasos

Desarrollo de células y conductos galactóforos

Grasa Calcio para síntesis de leche

Lipoproteín lipasa

lipólisis

Tejido Adiposo

Ejercicio Anaeróbico Ejercicio Aeróbico Intenso y de corta duración Poca cooperación entre órganos

Moderado y de larga duración Mayor cooperación entre órganos

Combustibles: *Reservas de Fosfocreatina * Reservas de glucógeno

Combustibles: *Fosfocreatina *Reservas de glucógeno *Oxidación de ácidos grasos *Cuerpos cetónicos

Principales rutas: *Glucogenólisis muscular *Glucólisis anaeróbica

Principales rutas: *Glucogenólisis muscular *Glucólisis aeróbica *Lipólisis *Oxidación de AG *Cetogénesis

Fuentes de energía para el músculo durante el ejercicio % de la energía total

100

de fosfocreatina

75 del ATP 50

Metabolismo aeróbico Metabolismo anaeróbico

25 0

0

30 60 90 120 Duración del ejercicio (segundos)

Fuentes de energía del músculo en diferentes condiciones Incremento de actividad

Glucógeno Muscular Actividad ligera o descanso

Lactato

Ácidos grasos Cuerpos cetónicos Glucosa sanguínea

Fosfocreatina Comienzo de ejercicio muscular intenso Creatina

Contracción muscular

Alteraciones Patológicas del Ciclo Ayuno-Alimentación

Obesidad

Alteraciones metabólicas durante la obesidad INTESTINO

Eritrocitos

Páncreas (células β ) Insulina

Glucosa Aminoácidos

Glucosa

Glucosa Aminoácidos

lactato

Grasa

VLDL

Grasa

Quilomicrones Grasa

Diabetes mellitus Tipo 1 Juvenil ó Dependiente de insulina

Tipo 2 No dependiente de insulina

Diabetes mellitus tipo 1 Tipo 1: Juvenil o diabetes dependiente de Insulina  Causa: destrucción de las celulas β-pancreáticas posiblemente debido a defectos auto-immunes o virales  El páncreas no produce insulina o produce muy poca  Tratada por terapia de reemplazo de insulina  Ocurre en un 10% de todos los casos de diabetes

Diabetes mellitus Tipo 1 Los niveles de insulina permanecen bajos aunque la glucosa esté alta El hígado permanece constantemente en estado gluconeogénico y cetogénico El hígado pierde la flexibilidad metabólica y contribuye Aún más la hiperglicemia La incapacidad de algunos tejidos de captar Glucosa también contribuye a la hiperglicemia Lipólisis incontrolada en el tejido adiposo Ocurre reesterificación de AG en el hígado Hipertrigliceridemia Predomina el catabolismo típico del ayuno prolongado

Celula diabética Tipo 1

Diabetes mellitus dependiente de insulina INTESTINO

Páncreas (células α) Glucagón Glucógeno

Glucosa

Glucosa

Glucosa

(Se acumula)

Cuerpos cetónicos

Aminoácidos

Aminoácidos

≠

(Se acumulan)

Vena porta Lactato Grasa

VLDL

Ácidos grasos (Se acumulan) Triacilgliceroles (Se acumulan)

Alanina Quilomicrones

Grasa Vasos linfáticos

Tejido Adiposo

Proteína

Grasa

≠

Diabetes mellitus Tipo 1 Sintomas • Poliurea • Polidipsia • Polifagia • Perdida de peso • Fatiga

Tratamiento • Insulina

Diabetes mellitus Tipo 2 Tipo 2: Adulto. Diabetes No dependiente de Insulina La Insulina es producida normalmente pero las células diana no responden a ella (son resistentes a la insulina) La Causa no está bien establecida: Disminución o mal funcionamiento de los receptores de insulina Su incidencia ha aumentado proporcionalmente con la obesidad (~el 85-90% de los diabeticos tipo 2 son obesos) Varía en severidad •Tratamiento: *Control dietético (regular la ingestión de CHO) *Ejercicio

Diabetes mellitus Tipo 2 Altos niveles de insulina Se produce hiperglicemia por que los tejidos No responden a la insulina Baja captación de glucosa por los tejidos periféricos No hay lipólisis incontrolada en el tejido adiposo No se produce cetoacidósis Hipertrigliceridemia como consecuencia de aumento en la síntesis de VLDL Celula diabética Tipo 2

Diabetes mellitus no dependiente de insulina

INTESTINO

Páncreas (células β ) Insulina Glucógeno

Glucosa Aminoácidos

Glucosa

Glucosa

(Se acumula)

Aminoácidos Grasa

≠

Tejido Adiposo

Grasa VLDL

Triacilgliceroles (Se acumulan)

≠ ≠

Quilomicrones Grasa

Diabetes mellitus Tipo 2 Síntomas • Poliurea • Polidipsia • Polifagia • Fatiga • Heridas no sanadas • Infecciones • Aturdimiento, hormigueo • Visión borrosa

Tratamiento • Dieta • Ejercicio

Estado alimentado Obesidad/Diabetes

• La Obesidad conduce a la resistencia a la insulina (# o afinidad de los receptores ↓ o hay una respuesta anormal del post-receptor en la via de transducción de la señal de la insulina). • Los niveles de Insulina ↑ • Resultando diabetes mellitus Tipo 2

La glucosa NO entra a la celula

Estrés y Trauma Heridas, cirugía, insuficiencia renal, quemaduras, infecciones….causan estrés

• • • • • • • • • •

Cortisol Glucagon Catecolaminas Hormona de Crecimiento Glucosa sanguinea AG libres Proteólisis Insulino resistencia Metabolismo basal Glutamina a partir del músculo esquelético

Por que? • Citoquinas

– Interleuquina-1 – Interleuquina-6

Enfermedad Hepática Organo vital en el metabolismo Síntesis úrea

NH3 en sangre

Catabolismo aa aromáticos

sangre

Síntesis neurotransmisores

Gluconeogénesis

coma (toxico SNC)

alteraciones

hipoglicemia

Síntesis de cuerpos cetónicos

enfermedad

desarreglos metabólicos

Enfermedad Renal

• • • •

Algunos AA Urea Acido Urico Creatinina Desechos nitrogenados

• Dieta alta en CHOS • Restringir la ingestión de aminoácidos (solo esenciales)