Endocrinologia En Ginecologia I - Santiago Llamos By Bros.pdf 5a6o6m

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SANTIAGO HUNG LLAMOS† Doctor en Ciencias Médicas Especialista de II Grado en Endocrinología Profesor Titular de Endocrinología en la Universidad de La Habana

d La Habana, 2006

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Datos CIP- Editorial Ciencias Médicas Hung Llamos Santiago Endocrinología en ginecología I. La Habana: Editorial Ciencias Médicas; 2006. 2t. XIV. 430p. Figs. Cuadros Incluye un índice general de los dos tomos. Incluye un índice general del tomo 1. Incluye 12 capítulos con sus bibliografías al final de cada capítulo. Incluye un índice de abreviaturas. ISBN 959-212-181-8 ISBN 959-212-182-6 1.ENDOCRINOLOGIA 2.ENFERMEDADES DE LOS GENITALES FEMENINOS 3.LIBROS DE TEXTO WP520

Revisión técnica: Dra. Ana Gertrudis Rosell del Rio y Dr. Neraldo Orlandi González

Edición: Dra. Ana Gertrudis Rosell del Río y Lic. Daisy Bello Álvarez Diseño de cubierta: Luciano O. Sánchez Núñez Diseño interior: Ana Gertrudis Rosell del Río Ilustración interior: Santiago Hung Llamos Ilustración de cubierta: Rafael Mateu Dorado Composición: Xiomara Segura Suárez © Heredera de Santiago Hung Llamos†, 2006. © Sobre la presente edición: Editorial Ciencias Médicas, 2006.

Editorial Ciencias Médicas Calle I No. 202 esquina a Línea, El Vedado Ciudad de La Habana 10400, Cuba Correo electrónico: [email protected] Teléfonos: 8 325338, 553375

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A mis padres, esposa y hermanos: Por su sereno cariño. A mis hijos: Por su inocente sostén.

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“A mis amados dejo mis obras pequeñas, porque las grandes son para todos”. Tagore

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Prólogo Nacido en la indómita región oriental, el Dr. Santiago Hung estudió medicina, dedicándose posteriormente a la especialidad de endocrinología en los albores del proceso revolucionario, al cual dedicó sus más caros esfuerzos. Dentro de su pequeña estatura corporal se abrigaba una gran humanidad, una generosidad filial y una nobleza difíciles de ser superadas. Los rasgos estoicos, aporte indiscutibles de sus ancestros asiáticos, su brillante inteligencia y su incansable laboriosidad lo hicieron un científico consecuente y un genuino revolucionario. Otras tierras del mundo conocieron de su labor médica internacionalista, y miles de enfermos en su tierra disfrutaron de su abnegada consagración profesional. Fue mi amigo y tuve el honor de formar parte del tribunal académico que le confirió la categoría de Profesor Titular. Este libro al cual dedicó con febril entusiasmo sus últimos esfuerzos recogen el fruto de su tenacidad y su apasionada laboriosidad, únicamente su modestia podría valorarse con méritos similares a su lealtad irrestricta a la tierra que lo vio nacer. Para complacer la petición de su viuda hago esfuerzos para escribir algunas líneas, tal vez comparable al que tuve que hacer para pronunciar las palabras con las que despedimos los restos de nuestro amigo Santiago. Separado prematuramente de la vida cuando era más valioso el aporte de su capacidad profesional y científica, el médico amistoso, el profesor destacado y el hombre extraordinario nos abandonó dejando sembradas numerosas semillas afectivas, que lo convirtieron en un ser inolvidable. Estoy seguro que este libro será un valioso instrumento para nuestros colegas y un monumento permanente para quien en su paso por el mundo se ganó con creces la categoría donde se ubican los imprescindibles. Dr. Miguel Valdés Mier N. del E: El realizador de este prólogo quiso destacar el valor del autor y su obra en el momento de su publicación.

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Prólogo El Dr. Hung desde que inició su residencia en Endocrinología y su trabajo en la consulta de Reproducción se percató de que muchas de las enfermas acudían por trastornos en la esfera ginecológica, lo cual le obligó a profundizar sobre esta materia. Graduado de especialista de Endocrinología, aunque atendía todo tipo de enfermo de su especialidad, fue dedicándose cada vez más a la atención de la pareja infértil y a los pacientes con enfermedades hipofisarias. Con el transcurso de los años fue acumulando la suficiente experiencia como para dejarla plasmada en más de 100 trabajos publicados en revistas nacionales e internacionales. Ha participado en 4 libros publicados y más de 100 investigaciones y trabajos de graduación de residentes. Una publicación en la que participó como coautor fue incluida en el Year Book of Endocrinology del año 1979. Su interrelación con varios ginecólogos fue madurando su idea de tratar en varios textos sucesivos los principales temas coincidentes en la Endocrinología y la Ginecología. De ahí el título de Endocrinología en Ginecología I de su primer libro sobre la materia. En la actualidad en el autor trabaja en la preparación de su segundo libro que titulará Endocrinología en Ginecología II. Cada tomo tiene doce capítulos que tratan de aspectos importantes de los principales temas de la endocrinología ginecológica. En el tomo I (Endocrinología en Ginecología I) la obra consta de 444 páginas, 139 cuadros y 90 figuras. El tomo II (Endocrinología en Ginecología II) consta de 464 páginas, 146 cuadros y 123 figuras. Las referencias están actualizadas, han sido rigurosamente acotadas y tomadas de los principales textos y revistas sobre la materia. Con un lenguaje claro, sencillo y directo, el profesor Hung da forma coherente a su libro a lo largo de sus 24 capítulos. Consideramos que este texto puede ocupar un espacio indistintamente en la biblioteca de un endocrinólogo, un ginecólogo, un internista o un especialista de medicina general integral. Profesor Juan Rodríguez-Loeches Fernández† N. del E: Este prólogo fue realizado en el año 2003, fecha en la cual el autor terminó de escribir su obra.

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Índice general TOMO I Capítulo 1.

Endocrinología del cuerpo lúteo y de la implantación embrionaria

Capítulo 2.

Endocrinología de la gestación

Capítulo 3.

Silla turca vacía

Capítulo 4.

Prolactina y reproducción

Capítulo 5.

Amenorreas genéticas

Capítulo 6.

Hipogonadismo femenino

Capítulo 7.

Métodos de detección y predicción de la ovulación

Capítulo 8.

Inductores de la ovulación

Capítulo 9.

Insulinorresistencia, obesidad y función ovárica

Capítulo 10.

Síndrome de insulinorresistencia

Capítulo 11.

Menopausia normal y precoz

Capítulo 12.

Endometriosis

TOMO II Capítulo 13

Diferenciación sexual y pubertad en la mujer

Capítulo 14

Fisiología de la reproducción en la mujer

Capítulo 15

Control endocrino, autocrino y paracrino de la espermatogénesis

Capítulo 16

Tumores hipotálamo-hipofisarios

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Capítulo 17

Evaluación de la pareja infértil

Capítulo 18

Bioética de la reproducción

Capítulo 19

Hiperandrogenismo

Capítulo 20

Síndrome de ovarios poliquísticos

Capítulo 21

Amenorrea y anovulación crónica

Capítulo 22

Trastornos de la diferenciación gonadal

Capítulo 23

Seudohermafroditismo femenino

Capítulo 24

Síndrome premenstrual

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Índice TOMO I Capítulo 1.

Endocrinología del cuerpo lúteo y de la implantación embrionaria/ 1

Capítulo 2.

Endocrinología de la gestación/ 22

Capítulo 3.

Silla turca vacía/ 92

Capítulo 4.

Prolactina y reproducción/ 108

Capítulo 5.

Amenorreas genéticas/ 165

Capítulo 6.

Hipogonadismo femenino/ 204

Capítulo 7.

Métodos de detección y predicción de la ovulación/ 218

Capítulo 8.

Inductores de la ovulación/ 242

Capítulo 9.

Insulinorresistencia, obesidad y función ovárica/ 279

Capítulo 10.

Síndrome de insulinorresistencia/ 318

Capítulo 11.

Menopausia normal y precoz/ 369

Capítulo 12.

Endometriosis/ 407

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Capítulo

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ENDOCRINOLOGÍA DEL CUERPO LÚTEO Y DE LA IMPLANTACIÓN EMBRIONARIA ENDOCRINOLOGÍA DEL CUERPO LÚTEO Regulación hormonal del cuerpo lúteo Gonadotropina coriónica humana Estrógenos Progesterona Prolactina Oxitocina Regulación autocrina/paracrina del cuerpo lúteo Macrófagos Sistema renina-angiotensina Prostaglandinas Factores de crecimiento y otras citocinas Interferones Radicales libres o especies reactivas de oxígeno Metaloproteinasas Lipoproteínas de baja densidad

ENDOCRINOLOGÍA DEL CUERPO LÚTEO

El cuerpo lúteo se forma por una serie de cambios morfológicos y bioquímicos que sufren las células granulosas y tecales del folículo colapsado, en respuesta al pico preovulatorio de la hormona luteinizante (LH) que induce la ruptura folicular y la formación del cuerpo lúteo. Alcanza su madurez unos 7 días después del pico de LH, momento en que tiene un diámetro de 1,5 a 2,0 cm y ha logrado la mayor producción de progesterona (P). La P es la principal hormona secretada por el cuerpo lúteo; pero este produce, además: andrógenos; estrógenos; prostaglandinas (PGs), y hormonas peptídicas como la relaxina, oxitocina y la inhibina. La vida y función del cuerpo lúteo son reguladas por la acción coordinada de hormonas hipofisarias, ováricas y por varios factores con acción local autocrina y paracrina. La actividad del cuerpo lúteo es esencial para la supervivencia del embrión recién im-

ENDOCRINOLOGÍA DE LA IMPLANTACIÓN Regulación hormonal de la implantación Gonadotropina coriónica humana Estrógenos y progesterona Glucocorticoides Prolactina Relaxina Activina Calcitonina Regulación autocrina/paracrina de la implantación Macrófagos Sistema renina-angiotensina Prostaglandinas Factores de crecimiento y otras citocinas Factores de hemostasis Ácido retinoico BIBLIOGRAFÍA

plantado. Por tanto, es indispensable conocer cómo se mantiene la secreción de P en el cuerpo lúteo al inicio del embarazo. El problema se complica por el hecho de que no se ha demostrado una acción luteolítica del útero de la mujer, análoga a la descrita en la oveja y la cerda. En muchas especies de mamíferos no primates, la luteólisis se produce por la liberación uterina pulsátil de prostaglandina-F2α (PGF2α), y la remoción del útero mantiene el cuerpo lúteo. Por el contrario, la remoción del útero no modifica la regresión del cuerpo lúteo en primates. El mecanismo de la luteólisis es complejo y no se conoce con exactitud. Se ha propuesto que al final de la fase lútea se pierde la acción de la P sobre el hipotálamo y el útero, por un proceso de reducción catalítica de sus propios receptores o down regulation. Esto reinicia la acción de los estrógenos sobre sus receptores en el hipotálamo y el útero. Los estrógenos afectan centralmente al generador de pulsos de la secreción de oxitocina (OT) y produce una serie de epi-

sodios intermitentes de secreción de OT. En el útero, los estrógenos aumentan la expresión endometrial de los receptores de la oxitocina (OTr). Finalmente, la interacción de la OT neurohipofisaria con sus receptores endometriales, aumenta la frecuencia de los pulsos de secreción de PGF 2α uterina que inducen la luteólisis. Por tanto, el útero puede considerarse un traductor que convierte las señales neurales intermitentes del hipotálamo, en forma de secreción episódica de OT, en pulsos luteolíticos de PGF2α uterina. Recientemente se ha señalado que el endometrio y miometrio de la yegua, rata y la cerda producen OT y, es posible que actúen como una fuente suplementaria de OT durante la luteólisis en estas especies1 (Fig. 1.1). En el ovario y el cuerpo lúteo de primates se ha hallado PGF2α, su receptor, OT y el

OTr. Es probable que señales de OT neurales o locales sean traducidas en pulsos de PGF2α en el ovario, lo que explica la luteólisis en ausencia de útero en estas especies. Independientemente del mecanismo, la caída de los niveles de P parece la consecuencia y no la causa de la producción de las PGs uterinas asociadas con la menstruación y la luteólisis en primates. En contraste, la luteólisis en no primates parece depender de la producción endometrial de PGs. La producción de PGs por el útero, hallada en los primates, puede ser un mecanismo vestigial conservado durante su desarrollo evolutivo.1-3 Regulación hormonal del cuerpo lúteo

El control hormonal del cuerpo lúteo es complejo, no se conoce con exactitud y sólo

Fig. 1.1. Hipótesis de los mecanismos de la luteólisis. Al final de la fase lútea la progesterona (P) disminuye el número de sus propios receptores (Pr) en el hipotálamo, por acción catalítica de la propia hormona (down regulation). Ésto aumenta la acción del estradiol (E2) sobre sus receptores (Er). La interacción del E2 con sus receptores aumenta la frecuencia de los pulsos de secreción de oxitocina (OT) en el hipotálamo y la síntesis de los receptores de oxitocina (OTr) en el endometrio uterino. En no primates, la interacción de la OT hipotalámica con sus receptores uterinos produce pulsos secretorios de PGF2α uterina que inducen la luteólisis en el ovario, por lo que la remoción del útero determina la permanencia del cuerpo lúteo. En primates, se ha demostrado en el ovario la presencia de PGF2α, su receptor OT y el OTr. La fuente de PGF 2α tal vez sea el propio ovario, lo que explicaría la involución cíclica del cuerpo lúteo después de la histerectomía.

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fines pedagógicos permiten separarlo del control autocrino/paracrino. En el cuadro 1.1 se resumen las acciones de las principales hormonas que participan en la fisiología del cuerpo lúteo durante el embarazo. Gonadotropina coriónica humana (hCG)

La regulación de la esteroidogénesis en el cuerpo lúteo es diferente a la del folículo preovulatorio. Así, la hormona foliculoestimulante (FSH) no participa en la esteroidogénesis, ni modifica la síntesis de estradiol (E2) en los cultivos de células del cuerpo lúteo humano. No obstante, son necesarias cantidades adecuadas de FSH para que se desarrolle normalmente el folículo y se forme un cuerpo lúteo normal. 4 La función luteotrópica de la hCG es un principio fundamental de la endocrinología de la gestación, pero es menos manifiesta la importancia que tiene la hormona luteinizante (LH) para mantener el cuerpo lúteo

humano. En el hámster, existen receptores para la LH, FSH y la PRL en las células luteales, y la producción de P durante el embarazo puede estimularse con estas hormonas.5 En humanos, la producción de P durante la fase luteal depende de la LH hipofisaria, pero el cuerpo lúteo involuciona si no es rescatado por la hCG producida por el blastocito implantado, a pesar de la secreción continua de LH. La hCG y la LH actúan a través del mismo receptor, cuya expresión se mantiene durante toda la vida funcional del cuerpo lúteo del embarazo, sin que aparentemente se produzca el fenómeno de down regulation, a pesar del aumento exponencial de la hCG.6, 7 Estrógenos

No se ha podido caracterizar adecuadamente el efecto biológico del E2 sobre la función del cuerpo lúteo humano. Los estrógenos parecen participar en los mecanismos

Cuadro 1.1. Regulación hormonal del cuerpo lúteo Gonadotropina coriónica humana (hCG) Tiene acción luteotrópica Aumenta la producción de P por el cuerpo lúteo durante el embarazo No suprime la expresión de sus propios receptores durante el embarazo Estrógenos El E2 intraluteal induce la luteólisis e intramuscular disminuye la síntesis de P En la rata, el 2-hidroxiestradiol aumenta la síntesis de P Progesterona (P) Principal producto de secreción del cuerpo lúteo Tienen acción estabilizadora del cuerpo lúteo. Su deprivación aumenta la IL-8 y la COX-2, que participan en la apoptosis luteal Junto con la PRL tiene acción luteolítica, participa en la apoptosis de las células lúteas y en la acumulación de macrófagos

Prolactina (PRL) No se conoce con exactitud su acción en el cuerpo lúteo humano En ratas, aumenta la producción de IGF-I en el cuerpo lúteo, lo que facilita su hipertrofia. Tiene acción luteotrópica en acción sinérgica con la FSH y la LH. Su exceso tiene efecto luteolítico En monos, aumenta la producción de PAF, que estimula la liberación de PGF2α y tiene efectos luteolíticos En diversos animales, tiene acción luteotrópica en sinergismo con la FSH y la LH, pero su exceso tiene efecto luteolítico Oxitocina (OT) Además de la hipófisis, puede producirse en el endometrio y miometrio de los no primates y en el ovario de los primates Tiene acción luteolítica importante a través de la secreción de PGF2α en el útero de los no primates y es posible que pueda inducirla en el ovario de los primates

COX-2: ciclooxigenasa-2. E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. hCG: gonadotropina coriónica humana. IGF-I: factor de crecimiento con acción similar a la insulina I. IL-8: interleucina-8. LH: hormona luteinizante. P: progesterona. PAF: factor activador de las plaquetas. PGF2α: prostaglandina F2α. PRL: prolactina.

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reguladores locales de la vida del cuerpo lúteo, pues la istración intraluteal de E2 induce la luteólisis y por vía intramuscular disminuye la síntesis de P. 8 Se ha señalado que los catecolestrógenos participan en la esteroidogénesis luteal. En la rata, el 2-hidroxiestradiol (2-OHE2), derivado catecolestrógeno del E2, tiene un efecto estimulador de la 20,22-desmolasa que escinde la cadena lateral del colesterol (P450scc o CYP11A1) y sobre la 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa (3β-HSD), pero parece inhibir la 20α-hidroxiesteroide dehidrogenasa (20α-HSD). El efecto resultante determina un aumento de la síntesis de P.7 Progesterona (P)

La P es el principal producto de la biosíntesis del cuerpo lúteo y su concentración en la sangre es uno de los mejores indicadores de su función. La propia P puede tener una acción autocrina favorecedora de la función del cuerpo lúteo, pues el bloqueo de su síntesis con trilostane, un inhibidor específico de la 3β-HSD, disminuye sus niveles y acorta la vida del cuerpo lúteo. 8-11 Por otra parte, la P participa en los mecanismos luteolíticos regulando la interleucina 8 (IL-8), el péptido-1 quimiotáxico de los monocitos (M-1), y la ciclooxigenasa-2 (COX-2). En humanos, 48 h después de la deprivación de P se eleva significativamente la IL-8 mediadora de la respuesta inflamatoria y el ARNm de la COX-2, lo que sugiere un efecto estabilizador de la P sobre el cuerpo lúteo. 12 Junto con la prolactina (PRL), la P participa en la acumulación de macrófagos en el cuerpo lúteo en regresión y en la apoptosis de las células luteales. Estudios realizados en ratas demuestran que la P no tiene efectos luteolíticos en ausencia de PRL y que son necesarias ambas hormonas para inducir la apoptosis del cuerpo lúteo. Por el contrario, la acumulación de macrófagos quizás sea un efecto dependiente exclusivamente de la PRL.13, 14

mocriptina no modifica la síntesis de P, ni la duración de la fase lútea en mujeres normales. Por otra parte, la infertilidad de la mujer hiperprolactinémica parece depender de los cambios en la pulsatilidad de la LH y no de un efecto directo de la PRL sobre la esteroidogénesis lútea.15 En el cuerpo lúteo de la rata, la PRL aumenta la producción del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I), lo que incrementa la expresión de los receptores estrogénicos β en las células luteales, las hace más sensible a los estrógenos y facilita su hipertrofia. En el mono, la PRL aumenta la producción del factor activador de las plaquetas (PAF) y tiene efecto luteolítico. En diversas especies de animales, su exceso induce la apoptosis de las células luteales y tiene acción luteolítica, pero adicionada junto con la LH y la FSH tiene acción luteotrópica y aumenta la producción de P en los cultivos de células luteales.16-21 Un componente importante del efecto luteolítico de la PRL es la expresión de M-1, además de la invasión del cuerpo lúteo por monocitos y por macrófagos.22 Oxitocina (OT)

La OT es una hormona esencial en la regresión del cuerpo lúteo. Además de la hipófisis, puede producirse en el endometrio y el miometrio de los no primates, y en el cuerpo lúteo y ovario de los primates. En no primates, la OT se une a sus receptores en el endometrio uterino y la liberación de PGF2α que induce provoca la luteólisis en el ovario. En primates, se ha hallado PGF2α y su receptor, OT y el OTr, en el cuerpo lúteo y en el ovario. Es posible que la luteólisis sea mediada por la PGF2α originada en el propio ovario por acción de la OT sistémica y/o local.2 Ello explica la conservación del cuerpo lúteo después de la histerectomía en no primates y su involución en ausencia del útero en primates.

Prolactina (PRL)

Regulación autocrina/paracrina del cuerpo lúteo

No se conoce con exactitud la acción de la PRL en el cuerpo lúteo humano. La bro-

A continuación se analizan los factores locales que median y/o modulan la acción

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de las hormonas más importantes sobre el cuerpo lúteo (Fig. 1.2 y cuadro 1.2). Macrófagos

La proteína quimiotáxica de los monocitos quizá participe en la afluencia de macrófagos dentro del cuerpo lúteo durante la luteólisis. Su concentración en el cuer-

HORMONAS

po lúteo aumenta en el momento de la luteólisis y tiene una distribución similar a la de los linfocitos T. Esta proteína puede ser responsable de la acumulación de leucocitos durante la luteólisis, como ha sido demostrado en el bovino.23 Sistema renina-angiotensina (SRA)

Todos los integrantes del sistema sistémico de la renina renal están presentes en el ovario. El principal producto secretorio del SRA sistémico es la renina y el sistema es regulado por la presión arterial, el sistema simpático β-adrenérgico y el Na+. En contraste, el SRA del ovario parece regulado por las gonadotropinas y su principal producto secretorio es la prorrenina. No obstante, la prorrenina tiene actividad similar a la renina en los tejidos reproductivos y puede formar angiotensina-I a partir del angiotensinógeno, lo que constituye una diferencia notable con el SRA sistémico.24 La angiotensina-II liberada por el cuerpo lúteo bovino, aisladamente o en combinación con la PGF2α, disminuye la liberación de P por las células luteales in vitro. La angiotensina-II, junto con la PGF 2α y la endotelina-1 (ET-1), parecen influir en la cascada de los eventos que inician la luteólisis en bovinos.25 Prostaglandinas (PGs)

Fig. 1.2. Acción de las hormonas y factores autocrinos/paracrinos sobre el cuerpo lúteo y la producción de progesterona. E2: estradiol. EGF: factor de crecimiento epidérmico. ERO: especie reactiva de oxígeno. ET-1: endotelina 1. FPV/VEGF: factor de permeabilidad vascular/factor de crecimiento del endotelio vascular. FSH: hormona foliculoestimulante. hCG: gonadotropina coriónica humana. IGF-I: factor de crecimiento con acción similar a la insulina I. IL-4: interleucina 4. IL-10: interleucina 10. IL-1β: interleucina 1β. IFN-tau: interferón-tau. LDL: lipoproteína de baja densidad. LH: hormona luteinizante. OT: oxitocina. P: progesterona. PAF: factor activador de las plaquetas. PGE 2 : prostaglandina E 2 . PGF 2α : prostaglandina F 2α . PRL: prolactina. SRA: sistema renina-angiotensina. TNFα: factor de necrosis tumoral α. +: luteotrópica y/o favorecedora de la síntesis de progesterona. –: luteolítica y/o bloqueadora de la síntesis de progesterona.

Las PGs son ácidos grasos cíclicos que contienen 20 átomos de carbonos y un anillo ciclopentano. Los carbonos se numeran del 1 al 20, desde el grupo carboxilo inicial al grupo metilo terminal. Estos derivados del ácido prostanoico se diferencian por el grado de saturación del anillo ciclopentano y de la cadena lateral alifática. Así, las PGFs tienen un grupo hidroxilo en posición 9, mientras que las PGEs tienen un grupo cetónico. Las designaciones numéricas indican el número de dobles enlaces en las cadenas alifáticas (Fig. 1.3). En general, las PGs se forman en todos los tejidos corporales a partir de ácidos grasos esenciales insaturados, particularmente del ácido araquidónico, y estimulan la producción de AMPc con lo cual activan o inhiben la actividad celular según el tejido

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Cuadro 1.2. Regulación autocrina/paracrina del cuerpo lúteo Sistema renina-angiotensina (SRA) La angiotensina- II tiene una acción luteolítica sinérgica con la PGF2α y la ET-1 Prostaglandinas (PGs) La PGF2α tiene efecto luteolítico. En ovinos, aumenta la concentración de OT en la vena del ovario que tiene el cuerpo lúteo. La PGE2α tiene una acción luteotrópica Factor de crecimiento similar a la insulina-I (IGF-I) Estimula el crecimiento de las células lúteas, del complejo P450arom o CYP19 y aumenta la producción de E2 y P en el cuerpo lúteo, en acción sinérgica con la LH Factor de crecimiento epidérmico (EGF) Participa en la esteroidogénesis del cuerpo lúteo Factor activador de las plaquetas (PAF) Tal vez sea el factor generador de pulsos de PGF2α .Tiene acción sinérgica con la OT en la liberación de PGF2α. La PRL aumenta su producción y su acción es bloqueada por el IFNtau α (TNF-α α) Factor de necrosis tumoral-α Acción luteolítica, posiblemente mediada inhibiendo la expresión de la proteína StAR o de los receptores de la LH/hCG Factor de permeabilidad vascular y de crecimiento endotelial (FPV/VEGF) Acción mitogénica sobre las células endoteliales, favorece la angiogénesis necesaria para la formación del cuerpo lúteo y aumenta la permeabilidad capilar

Interleucinas (IL) La IL-10 y la IL-4 aumentan la producción de P en los cultivos de células lúteas, mientras que la IL-1β la disminuye Endotelina-1 (ET-1) La ET-1 disminuye la producción de P por el cuerpo lúteo Interferón-tau (IFN-tau) Es producido por el trofoectodermo de los rumiantes. Su acción antiluteolítica inhibe la secreción de PGF2α y la expresión de los receptores estrógenos y de OT Interferón-γ (IFN-γ) Estimula la síntesis de las PGs. Disminuye la producción de E2 y también la de P inducida por la hCG en las células granulosas luteinizadas Radicales libres o especies reactivas de oxígeno Tienen acción luteolítica. Inducen la pérdida de los receptores de la LH/hCG en las células lúteas, disminuyen la traducción de la señal del receptor, interfieren la incorporación del colesterol a las mitocondrias y disminuyen la esteroidogé-nesis. El H2O2 en concentraciones bajas estimula la síntesis de P Metaloproteinasas Participan en la remodelación hística. El inhibidor de la metaloproteinasa Ι se expresa en las células granuloso-luteales, pero no se conoce su función fisiológica Lipoproteínas de baja densidad (LDL) Su disponibilidad limita la síntesis de P

E2: estradiol. EGF: factor de crecimiento epidérmico. ET-1: endotelina-1. hCG: gonadotropina coriónica humana. IFN: interferón. IGF-I: factor de crecimiento con acción similar a la insulina-I. IL: interleucinas. LDL: lipoproteína de baja densidad. LH: hormona luteinizante. OT: oxitocina. P: progesterona. PAF: factor activador de las plaquetas. PGs: prostaglandinas. PGE2α: prostaglandina E2α. PGF2α: prostaglandina F2α. PRL: prolactina. P450arom: citocromo P450 aromatasa o CYP19. StAR: proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis. TNF-α: factor de necrosis tumoral-α.

diana. La ciclooxigenasa (COX), es una enzima limitante en la biosíntesis de las PGs. La mayor expresión de COX-1 se localiza en la superficie del epitelio glandular endometrial de la fase luteal, pero disminuye bruscamente con el embarazo. En contraste, la COX-2 desaparece en el epitelio, pero aumenta en el estroma del sitio de implantación. Al parecer, la expresión de la COX-1 es regulada primariamente por la P, mien-

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tras que la expresión de la COX-2 en el sitio de implantación probablemente debe involucrar un mediador adicional de origen embrionario. 26 Las PGs desarrollan varias acciones sobre el sistema reproductivo de la mujer: estimulan la luteólisis y la contracción del músculo uterino; actúan como mediadoras de la liberación de LH inducida por la GnRH, y, al parecer, interviene en la ovulación

Fig. 1.3. Estructura de las prostaglandinas. Las prostaglandinas son ácidos grasos cíclicos derivados del ácido prostanoico, con 20 átomos de carbonos y un anillo ciclopentano. Los carbonos se numeran del 1 al 20, desde el grupo carboxilo inicial al grupo metilo terminal. Se diferencian por el grado de saturación del anillo ciclopentano y de la cadena lateral alifática. Las PGFs tienen un grupo hidroxilo en posición 9, mientras que las PGEs tienen un grupo cetónico. Las PGs 1 tienen un doble enlace en la cadena alifática y las 2 tienen dos dobles enlaces. Así, la denominación PGF 2α indica que esta prostaglandina tiene un grupo hidroxilo en el carbono 9 y dos dobles enlaces en la cadena alifática.

inducida por la LH. En varias especies de mamíferos no primates, la PGF2α tiene una acción decisiva en el proceso de luteólisis, mientras que la PGE2α tiene una acción luteotrópica estimuladora de la síntesis de P. El rescate del cuerpo lúteo durante el embarazo se produce en el momento de mayor sensibilidad a la LH/hCG y su involución parece mediada por un aumento de la sensibilidad a la PGF2α en el cuerpo lúteo envejecido. 27, 28

La PGF2α disminuye la producción ovárica de P en la oveja y puede provocar el aborto al principio del embarazo en la mujer, momento en que el cuerpo lúteo desempeña una función primordial. Sin embargo, también desencadena contracciones del útero y, es probable, que esta sea la causa del efecto abortivo en la mujer. 29 No se conoce con exactitud el mecanismo de acción de la PGF2α en el cuerpo lúteo, pero se ha señalado su efecto sobre el número de receptores de la LH/hCG, el flujo sanguíneo, un efecto citotóxico directo y en el metabolismo de la P y la OT.30-33 En ovinos, la PGF2α aumenta la concentración de OT en la vena del ovario que posee el cuerpo lúteo. Las células lúteas grandes tienen receptores de alta afinidad para la PGF2α y quizás sean las células diana del efecto luteolítico de esta PG. La acción de la PGF2α parece estar mediado a través de la producción de OT por las células lúteas grandes y esta hormona, por efecto paracrino, tal vez disminuya la producción de P en las células lúteas pequeñas.33 Por el contrario, los sitios de unión para la LH han sido detectados, fundamentalmente, en las células lúteas pequeñas de diversas especies, incluyendo la humana. Es probable que estas células medien el efecto luteotrópico de la LH por un mecanismo AMPc dependiente. 33 Factores de crecimiento y otras citocinas

Las células luteales humanas expresan antígeno funcional leucocitario DR en su superficie, lo que sugiere una interacción fisiológica de estas células con los linfocitos T durante el ciclo menstrual y las etapas iniciales del embarazo. Además, las células mononucleares periféricas estimulan la producción de P por las células luteales, lo que indica su participación en la regulación de la función del cuerpo lúteo.34, 35 Factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I). El IGF-I, o somatomedina C, que está presente en la sangre es sintetizado en el hígado por acción de la hormona de crecimiento humana (hGH). Diversos órganos, entre ellos el útero y los ovarios,

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expresan el ARNm de este factor. En el folículo, el IGF-I regula localmente la proliferación y diferenciación de las células, el control de la esteroidogénesis y tiene un efecto sinérgico con la LH en la producción de andrógenos por las células tecales. En el cuerpo lúteo, el IGF-I estimula la expresión del receptor estrogénico tipo β en las células lúteas, lo que las hace más sensibles a la acción del E2 y determina finalmente la hipertrofia de estas células.22 Además, estimula de forma significativa la producción basal de E2 y P, pero no de andrógenos, lo que sugiere que actúa sobre el complejo P450arom. Todo parece indicar que la producción de P y E2 por el cuerpo lúteo está controlada por la acción sinérgica de la LH y el IGF-I, mientras que la de los andrógenos es controlada preferentemente por la LH.36 Factor de crecimiento epidérmico (EGF). Se ha señalado que el EGF puede participar en la esteroidogénesis del cuerpo lúteo, ya que el cuerpo lúteo tiene receptores para el EGF durante el ciclo menstrual y no se han podido demostrar en el cuerpo lúteo atrésico, ni en el estroma ovárico.37 Factor activador de las plaquetas (PAF). Se ha sugerido que este factor es el generador de los pulsos de secreción de la PGF2α uterina en ovinos, pues es capaz de inducir pulsos episódicos de PGF2α uterina y tiene acción sinérgica con la OT en la liberación de PGF2α. La producción de PAF es regulada por las hormonas esteroideas y puede ser bloqueada por el IFN-tau, lo que sugiere su participación en la liberación de las PGs durante la luteólisis.38 En primates, la PRL aumenta la producción de PAF y su mayor producción en el cuerpo lúteo se produce el día 13 del ciclo, momento en que comienza la luteólisis y declina la producción de P.16 Factor de necrosis tumoral α (TNF-α α ). La involución del cuerpo lúteo es promovida por la interacción de células inflamatorias y el TNF−α. Se han hallado linfocitos T clase 2 en el tejido luteal, pero a diferencia de los macrófagos no aumentan en el momento de la regresión del cuerpo lúteo. A través de mecanismos no precisados, el embarazo

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pospone la acumulación de macrófagos en el cuerpo lúteo y prolonga su función durante la gestación.39 El TNF-α parece mediar su efecto luteolítico por inhibición directa de la expresión de la proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis (StAR), o indirectamente disminuyendo la expresión del receptor de la LH/hCG. Los niveles de ARNm de la proteína StAR se correlacionan con el incremento de la P en el suero y coinciden con la capacidad de producción de P por el cuerpo lúteo, de manera que es posible pueda usarse como un marcador funcional del desarrollo del cuerpo lúteo.40 Factor de permeabilidad vascular (FPV) y factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Las células endoteliales que recubren los espacios vasculares aumentan desde el inicio hasta la mitad de la fase lútea, seguido de una disminución considerable de estas células en la fase lútea tardía. 41 El FPV/VEGF se ha hallado en células granulosas y tecales de las etapas finales del desarrollo folicular y, después de la ovulación, en las células granulosas luteinizadas humanas y de varias especies animales. Induce la angiogénesis, tiene acción mitogénica sobre las células endoteliales y aumenta la permeabilidad capilar. El FPV/ VEGF se considera responsable del aumento de la permeabilidad de los vasos tecales y de la angiogénesis que ocurre después de la ovulación. Participa también en la formación del tejido conectivo del estroma durante la formación del cuerpo albicans. 41 Interleucinas (IL). En cocultivos de células luteales y de células mononucleares de la sangre periférica, se halla un incremento de la producción de IL-10 por las células luteales de mujeres no embarazadas, y de IL-10 e IL-4 por las células luteales obtenidas de mujeres embarazadas. La IL-10 y la IL-4 aumentan la producción de P en los cultivos de células luteales, especialmente de las obtenidas del cuerpo lúteo de las etapas iniciales del embarazo. Estos datos indican que los linfocitos periféricos participan en la función y diferenciación del cuerpo lúteo, principalmente los linfocitos T tipo 2 (Th2).34

Por el contrario, la IL-1β y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), estimulan la producción de PGs y disminuyen la producción de P por el cuerpo lúteo estimulado con LH.42, 43 La IL-8 es una citocina que media la respuesta inflamatoria del endometrio junto con la proteína quimiotáxica 1 y la COX-2. La concentración de IL-8 y de COX-2 aumenta con la deprivación de P.12, 43 Endotelina 1 (ET-1). La ET-1 es un poderoso péptido vasoconstrictor y parece participar en los mecanismos de la reproducción. Esta citocina reduce la producción de P por el cuerpo lúteo, tanto en condiciones basales como después de la estimulación con hCG. 44, 45 Interferones

Interferón-tau (IFN-tau). El IFN-tau es una nueva clase de IFN tipo I que no es inducida por virus, a diferencia de otros IFNs. Se produce en el trofoectodermo de los rumiantes en las primeras etapas del embarazo durante un período relativamente corto de tiempo y tiene una acción esencial en el reconocimiento materno del embarazo en estos animales. El IFN-tau es una señal del embrión con actividad antiluteolítica, que inhibe la secreción pulsátil de PGF2α y la sensibilidad uterina a la OT durante el embarazo temprano. Se considera que suprime la secreción de PGF2α y evita la expresión de los receptores de la oxitocina y los estrógenos en el útero. Además, regula el metabolismo de las PGs y posiblemente también, la relación PGE/PGF2α.46 Xiao y colaboradores, 47 señalaron que la OT es responsable de la liberación episódica de PGF2α por el útero en los rumiantes y que la atenuación de sus efectos por el IFNtau es esencial para prevenir la luteólisis del embarazo en la vaca. Al parecer, ese interferón inhibe la producción de las PGs inducidas por la OT, al disminuir los OTr, la COX-2 y la sintetasa de las PGs.48 Interferón γ (IFN-γγ). Disminuye la producción de estrona (E1), E2 y la de P inducida por la hCG en los cultivos de células granulosas luteinizadas, sin afectar la viabilidad de estas células. Este efecto tal vez

sea un regulador importante de la esteroidogénesis del cuerpo lúteo. Por otra parte, el IFN-γ estimula la síntesis de PGs y su acción quizás sea mediada por intermedio de estas sustancias.40, 43, 49 Radicales libres o especies reactivas de oxígeno (ERO)

La luteólisis está directamente relacionada con un aumento de las ERO. Los radicales libres producen una peroxidación de los lípidos de la membrana plasmática de las células lúteas, con pérdida de los receptores para las gonadotropinas, una disminución de la traducción de la señal hacia el compartimiento intracelular y, por lo tanto, una disminución de la síntesis de esteroides durante la regresión lútea. En ratas, durante la luteólisis, se producen cantidades de H2O2 capaces de modificar las funciones celulares. El H2O2 puede afectar la síntesis de esteroides en distintos niveles: desacopla el receptor de la LH/hCG de los otros componentes del sistema receptor; bloquea la síntesis de P dependiente del AMPc, y, además, interfiere el transporte del colesterol hacia el interior de las mitocondrias. Sin embargo, concentraciones bajas de H2O2 estimulan significativamente la síntesis de P, lo que sugiere una acción moduladora del H2O2 sobre la esteroidogénesis, especialmente en las células de la fase lútea media.33, 50-53 Metaloproteinasas

El sistema de metaloproteinasas y su inhibidor hístico se han implicado en los procesos de la remodelación hística, incluidos los cambios durante la luteólisis. El inhibidor hístico de la metaloproteinasa-I es una proteína que se expresa en las células granuloso-luteales, pero no sufre cambios durante la fase luteal y es probable que tampoco participe en la inhibición de la luteólisis durante el embarazo. 54-56 Lipoproteínas de baja densidad (LDL)

La síntesis de P por el cuerpo lúteo depende de la LDL, que aporta el colesterol necesario para la esteroidogénesis. La dispo-

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nibilidad de la LDL-colesterol en la granulosa avascular es un factor limitante de la síntesis de P en el folículo preovulatorio. Después de la ovulación, la neovascularización del cuerpo lúteo permite que la LDLcolesterol llegue a la granulosa luteinizada y pueda ser utilizado el colesterol en la síntesis de la P. ENDOCRINOLOGÍA DE LA IMPLANTACIÓN

Se conocen mejor los mecanismos hormonales que actúan sobre el organismo de la madre y permiten que ocurra la implantación, que los que actúan sobre el blastocito y lo preparan para su implantación. En los últimos años se han desarrollado varios modelos experimentales en animales para poder estudiar la receptividad endometrial, y aspectos esenciales de la implantación, como: el momento apropiado de desarrollo del endometrio para la implantación; la remodelación endometrial para la adhesión del blastocito, y la invasión del trofoblasto. Sin embargo, debido a las diferencias entre las especies, no siempre se pueden extrapolar los resultados al humano. El desarrollo de la histeroscopia, la ultrasonografía y la resonancia magnética nuclear (RMN), ha permitido estudiar mejor estos mecanismos en humanos. Estas técnicas, unidas a modelos experimentales en mamíferos y cultivos de tejidos de células endometriales de diferentes fases del ciclo ovárico, son muy utilizadas en la actualidad para estudiar la función endometrial y han permitido estudiar los mecanismos celulares, bioquímicos y moleculares involucrados en la receptividad uterina y en la implantación; como, la interacción celular homotípica y heterotípica, la acción de hormonas esteroideas, citocinas, factores de crecimiento, agentes inmunomoduladores y la acción de varios agentes farmacológicos.57 La implantación se produce normalmente en el endometrio, pero éste no ite al embrión si no ha sido preparado convenientemente por la acción hormonal. Por otra parte, puede haber implantación fuera del útero humano, en sitios como el ovario o en el mesenterio. En el ratón, experimental-

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mente se ha logrado la implantación en un lugar tan insólito como lo es el testículo. 58 El endometrio humano produce una serie de péptidos que tienen acción biológica en la implantación y en la placentación, pero no ha sido posible precisar la función específica de la mayoría de estas sustancias. El epitelio glandular del endometrio produce varias proteínas que parecen participar en las primeras etapas del desarrollo embrionario. Varias hormonas y proteínas transportadoras son producidas por las células estromales y probablemente influyen en el metabolismo endometrial. Por otra parte, la matriz proteica extracelular, producida por las células estromales, es esencial para la estructura e integridad funcional del endometrio y la adherencia del trofoblasto. Además, las citocinas y factores de crecimiento tienen una acción integradora en el crecimiento, diferenciación y en el metabolismo local de los procesos fisiológicos del endometrio. Finalmente, factores complementarios y otros componentes secretorios participan en el mantenimiento de la asepsia uterina.59 La implantación del blastocito y el establecimiento del embarazo requiere una delicada interacción entre el embrión y el medio ambiente materno. Este complejo proceso se controla en la interfase madre-embrión por factores del endometrio decidualizado y del propio trofoblasto. Se produce una reacción inflamatoria local y una respuesta materna inmune sistémica, decisivas para la supervivencia y desarrollo de la unidad fetoplacentaria.60 En el período embrionario preimplantatorio, la comunicación de la madre con el embrión es mediada por el trofoectodermo. Durante la fase luteal, se producen cambios fisiológicos en el endometrio que permiten la implantación del blastocito. En respuesta a señales del embrión, se liberan proteínas específicas del embarazo en la sangre materna y se producen en el medio uterino una serie de cambios morfológicos, bioquímicos e inmunológicos. Estas modificaciones sistémicas y locales pueden considerarse como las respuestas maternas para reconocer el embarazo.60

El endometrio permite la implantación dentro de un período de tiempo específico o ventana de implantación, que es el período de máxima receptividad uterina para la anidación. Se piensa que este momento se halla entre los días 19-24 de la fase secretoria del ciclo menstrual. Durante este período el endometrio sufre importantes cambios estructurales y funcionales inducidos por la acción de los estrógenos y la P, que lo preparan para ser receptivo a la implantación del embrión. La búsqueda de marcadores bioquímicos para identificar esta fase crítica es uno de los mayores retos actuales en el estudio de la reproducción y las técnicas de reproducción asistida (RA). 61 El feto puede ser considerado un trasplante semialogénico en el organismo de la madre, puesto que la mitad de su genoma procede del padre. Sin embargo, la madre no rechaza al embrión a pesar de conservar su respuesta inmunológica y ser genética e inmunológicamente diferente a este. Experimentos en animales permiten suponer que en la inmunotolerancia materna pueden participar los factores siguientes: la posición anatómica del feto; la falta de expresión de las moléculas clase I y clase II del complejo de histocompatibilidad mayor (HLA) en el tejido trofoblástico; la actividad de anticuerpos bloqueadores; la modificación de la respuesta materna inmune, y finalmente, la síntesis placentaria de hormonas y sustancias inmunosupresoras. Entre los cambios importantes de la respuesta inmune materna durante el embarazo, se hallan la reducción de la actividad de las células asesinas y el aumento de la síntesis de citocinas por los linfocitos T, que inhiben la inmunidad mediada por células. Es posible que la P tenga una influencia inmunosupresora importante, mediada por una proteína llamada factor bloqueador inducido por la P o PIBF (PIBF = del inglés progesterone induced blocking factor). No obstante, la importancia de cada uno de estos factores no se conoce con exactitud. 62 En la tolerancia al feto intervienen complejos mecanismos del trofoblasto que evitan la vigilancia inmunológica materna, como son: 1. La ausencia de antígenos de

trasplantes clásicos, y 2. La presencia de un mismo receptor para ligandos producidos por el endometrio materno y el trofoblasto embrionario. Los antígenos del sistema HLA están presentes en todas las células y de ellos depende su identidad inmunológica. Estos antígenos son responsables de la activación de los linfocitos T, F y de la cascada inmunológica contra antígenos extraños. Habitualmente, el organismo necesita de 12 a 14 días para rechazar un tejido con diferente HLA-I y 40 a 45 días cuando es diferente del HLA-II. El trofoblasto que se encuentra entre la madre y el embrión durante todo el embarazo carece de antígenos de trasplante y sólo expresa un nuevo tipo de antígeno, llamado HLA-G, que no produce rechazo inmunológico. Por tanto, la madre no reconoce la presencia inmunológica del embrión y por ello no lo ataca.63,64 El segundo mecanismo es la presencia del mismo receptor, para un mismo ligando de la decidua y el trofoblasto. Este es el caso del receptor de la IL-1 tipo I (IL-1r tI), que se localiza en el sincitiotrofoblasto de la interfase maternofetal y que su ligando, la IL-1β, es producido por el citotrofoblasto y por las células deciduales. De esta forma, la misma proteína producida por el embrión y el endometrio puede activar un único receptor común, situado justo entre ellos, lo que posibilita el intercambio de sus efectos.65 Regulación hormonal de la implantación

La implantación consta esencialmente de tres fases consecutivas llamadas aposición, adhesión e invasión. En la aposición el blastocito se sitúa de una forma especial y en una zona determinada del útero. La adhesión necesita el o directo entre el epitelio luminal y el trofoectodermo del blastocito. Por su parte, la invasión consiste en la penetración del trofoblasto embrionario en el endometrio materno (Fig. 1.4). Hay dos formas de interrumpir un embarazo reciente por acción endocrina. En primer lugar, pueden emplearse agentes que inhiban la producción de las hormonas indispensables para la anidación o para la evolución normal del embarazo.64 En se-

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tudios detenidos.51, 65 A continuación analizaremos la acción de las principales hormonas que intervienen en la implantación (cuadro 1.3). Gonadotropina coriónica humana (hCG)

Fig. 1.4. Etapas tempranas de la implantación Embrionaria. Después de romper la zona pelúcida el blastocito se orienta con la masa celular interna hacia el endometrio. El posicionamiento y orientación garantizan que el trofoectodermo polar se sitúe de frente al sitio de implantación en primates. Después de adherido y fijado el blastocito, se produce la penetración e invasión del sincitiotrofoblasto hasta ar con los vasos sanguíneos. Reproducido de: Lopata A. Blastocyst Development and Implantation. Course V Human Conception From Oocyte to Blastocyst and Implantation. Thirty-First Annual Postgraduate Program. San Francisco, California 1998:101.

gundo lugar, pueden utilizarse las propias hormonas naturales para romper el equilibrio endocrino necesario para el proceso de implantación. Se ha demostrado que la istración de altas dosis de estrógenos después del coito impide el embarazo. Sin embargo, no hay ninguna razón para suponer que los estrógenos puedan provocar la pérdida de un embrión ya implantado. El blastocito no está aislado desde el punto de vista hormonal. Se comunica con el cuerpo lúteo y estimula la producción de los estrógenos y la P necesaria para mantener la gestación, hasta que la placenta asuma esta función. En el momento de la implantación, el estradiol (E2) y la P se hallan en muy bajas concentraciones en los líquidos biológicos y es posible que las variaciones hormonales que determinan el proceso de implantación sean demasiado pequeñas para apreciarlas por los métodos conocidos. La función de las hormonas y otros factores autocrinos/paracrinos que regulan la implantación y el tránsito tubárico son, sin duda alguna, problemas que merecen es-

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La hCG es el factor luteotrópico más importante en la especie humana. Es una glucoproteína con una cadena α común con el resto de las hormonas glucoproteicas y una cadena β que le confiere su especificidad. Es producida en el sincitiotrofoblasto, se detecta en el plasma 8 a 10 días después del pico de LH, alcanza su nivel máximo en la décima semana de gestación y se reduce con posterioridad. Se analiza junto con las hormonas proteicas producidas por la placenta. La hCG tiene efectos fisiológicos sobre el endometrio, blastocito y, además, modula el medio ambiente uterino antes de la implantación.52 Su efecto es indirecto, a través del E2 y la P, pero puede tener una acción endometrial directa, pues su aplicación local altera los parámetros secretorios endometriales. La hCG inhibe significativamente los niveles de PRL, proteína transportadora 1 de IGF (IGF-BP1) y del factor estimulador de la colonia de macrófagos (MCSF). Por su parte, el VEGF tiene un aumento inicial que es seguido por una caída de sus niveles intrauterinos.53 Estrógenos y progesterona

La acción de los estrógenos sobre el endometrio preparado por la P parece ser esencial para suprimir su resistencia a la implantación. Experimentos en animales indican que los estrógenos estimulan la producción de enzimas endometriales que actúan sobre el blastocito y provocan la lisis de la zona pelúcida, lo que permite que el huevo fecundado se adhiera a la mucosa uterina. El aumento preovulatorio de P parece necesario para la ovulación y la implantación del blastocito, pero la istración de mifepristona puede inhibir o demorar la ovulación sin afectar la receptividad del endometrio.54

Cuadro 1.3. Regulación hormonal de la implantación Gonadotropina coriónica humana (hCG) Es producida por el sincitiotrofoblasto y estimula la producción de esteroides placentarios Parece tener una acción local directa sobre la secreción endometrial pues inhibe los niveles de PRL, IGF-BP, MCSF y de VEGF Estrógenos y progesterona Estrógenos Estimulan la producción de enzimas endometriales que participan en la lisis de la zona pelúcida y facilitan la implantación del blastocito En ratones, el 4-hidroxiestradiol sintetizado en el útero, a partir del E2, activa al blastocito para su implantación Progesterona (P) La P induce cambios secretorios del endometrio previamente preparado por los estrógenos Aumenta la expresión de PRL y del PRLr en el endometrio luteal tardío y en la decidua Aumenta la secreción de calcitonina en el útero del ratón en el período preimplantatorio del blastocito y la proteína transportadora de Ca2+ Estrógenos + Progesterona El E2 y la P regulan la secreción de la mucosa tubárica y la velocidad del paso del embrión por la trompa

Glucocorticoides El exceso de Cs quizás afecte el desarrollo del embrión preimplantatorio Prolactina En ratas, en bajas concentraciones favorece el crecimiento endometrial y, viceversa, en altas concentraciones

Es posible que el dPRP regule el volumen y los electrólitos del líquido amniótico y los fluidos extracelulares fetales Relaxina La relaxina aumenta marcadamente la síntesis proteica y la expresión de lamilina en las células del estroma endometrial de la rata Tiene una acción sinérgica con las hormonas esteroideas en el crecimiento de las células del estroma endometrial Activina Parece participar en la implantación pues la expresión de activina y de sus receptores varía según el estadío embrionario Calcitonina Es probable que la calcitonina uterina regule la diferenciación del blastocito por señales mediadas por el Ca2+ intracelular

Cs: cortisol. dPRP: proteína decidual relacionado con la PRL. E2: estradiol. EGF: factor de crecimiento epidérmico. hCG: gonadotropina coriónica humana. IGF-BP: proteína ligadora del factor de crecimiento con acción insulínica. MCSF: factor estimulador de la colonia de macrófagos. P: progesterona. PRL: prolactina. PRLr: receptor de la prolactina. VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular.

El mecanismo por el cual los estrógenos participan en la implantación es poco conocido. En ratones, Paria y colaboradores,66 hallaron que el útero receptivo puede sintetizar 4-hidroxiestradiol (4-OHE2), a partir del E2, y que este metabolito catecolestrógeno del E2 es capaz de activar al blastocito para su implantación. Los autores consideran que los estrógenos tienen un mecanismo de acción doble en la implantación. El primero es debido a un mecanismo endocrino mediado por el E2, por vía de sus receptores nucleares, que prepara al útero y, el segundo, es mediado por un mecanismo paracrino donde participa el 4-OHE2 uterino, que puede activar el blastocito.

La implantación ocurre sólo cuando el estado de activación del blastocito coincide con un estado receptivo del endometrio que permita la anidación. Para la supervivencia del blastocito es esencial que la P produzca los cambios secretorios y la decidualización del endometrio, previamente modificado por los estrógenos. La P induce la expresión de varios marcadores de la decidualización, pero esta transformación es favorecida por una reducción de la actividad proteolítica durante la decidualización endometrial. El E2 aumenta esta respuesta pero es incapaz de producirla.67 Por otra parte, la P estimula la producción de PRL y su receptor (PRLr), de

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calcitonina y de la proteína transportadora de Ca2+ en el endometrio decidualizado, lo que favorece la implantación. 68, 69 El acondicionamiento hormonal de la mucosa tubárica también es indispensable para la implantación. La implantación ocurre en 8 a 10 días después de la ovulación en la mayoría de los embarazos exitosos y el riesgo de aborto temprano aumenta cuando la implantación es tardía.70 La P y los estrógenos regulan la secreción de la mucosa tubárica y la velocidad del paso del huevo por la trompa. Si el huevo fecundado recorre con excesiva rapidez la trompa, llega al útero antes que se haya inhibido la resistencia a la implantación. Por el contrario, si el paso es excesivamente lento el huevo puede llegar demasiado tarde para que pueda efectuarse la implantación. Glucocorticoides

El exceso de corticosteroides puede alterar el patrón normal de crecimiento y diferenciación del feto en primates. Este efecto es prevenido por la acción de la placenta, que convierte el Cs en cortisona, de manera que poco o ningún Cs es transferido hacia el feto. Se ha hallado relación entre la decidualización, in vivo, y el aumento de la capacidad de metabolizar los glucocorticoides. La expresión de la 11β-hidroxiesteroide dehidrogenasa (11β-HSD) en la decidua puede ser esencial en la regulación de la exposición del embrión a los corticosteroides antes de la implantación.71 Prolactina (PRL)

El endometrio humano puede sintetizar PRL o un péptido decidual relacionado con la PRL (dPRP) durante la fase luteal tardía y el embarazo. La función biológica de la PRL y su receptor, en la implantación y mantenimiento del embarazo, es sugerida por la afectación de la fertilidad en ratones con alteraciones en la PRL. Esta hormona aumenta el crecimiento celular del endometrio en bajas concentraciones y lo inhibe en concentraciones elevadas. Su efecto dual sugiere que su acción es mediada por mecanismos autocrinos/paracrinos. Durante la gestación, es posible que el dPRP regule el

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volumen y los electrólitos del líquido amniótico y los fluidos extracelulares fetales.70 Relaxina

En las ratas, la relaxina aumenta la síntesis proteica y la expresión de lamilina en las células del estroma endometrial y, en acción sinérgica con las hormonas esteroideas, promueve el crecimiento de las células del estroma. La lamilina se considera un marcador de la transformación decidual de las células del estroma en ratones, y es necesaria para la adhesión y penetración del trofoblasto en el estroma.72 Activina

La expresión de activina y sus receptores depende del estadío embrionario. La activina endometrial y sus receptores parecen participar en la preparación del embrión preimplantatorio y en la interacción endometrio-embrión. Calcitonina

En el ratón, la P regula la secreción de calcitonina en el útero gravídico y la istración de mifepristona, un antiprogestágeno, disminuye drásticamente su expresión en el endometrio y afecta severamente la implantación de los embriones. La expresión de calcitonina en el epitelio glandular se limita al breve período que precede a la implantación del blastocito y la expresión del ARNm de su receptor se eleva en el embrión, entre el estadio de 1 a 8 células, lo que sugiere que este péptido tiene una participación crítica en la preparación del blastocito y la receptividad uterina.61,73 La calcitonina activa la adenilciclasa y eleva los niveles de Ca2+ en el citoplasma. Esto ocurre durante la aceleración del desarrollo del embrión preimplantatorio y sugiere que la calcitonina uterina puede regular la diferenciación del blastocito por intermedio de señales mediadas por su receptor y el Ca2+ intracelular.61,73 La proteína transportadora de Ca2+ se considera un regulador de la concentración del calcio intracitoplasmático y se expresa en el epitelio endometrial durante el período

de implantación en presencia del embrión, lo que indica su participación en la implantación, por medio de la regulación local de la concentración del Ca2+. La P aumenta la expresión del ARNm de esta proteína en el útero, pero no sucede así con los estrógenos.69

Regulación autocrina/paracrina de la implantación La implantación depende de una interacción y sincronización apropiada entre el blastocito en desarrollo y las modificaciones del endometrio, en respuesta a una serie de señales producidas por el embrión preimplantatorio. Así, se producen cambios sistémicos y locales que establecen un breve período de receptividad endometrial o ventana de implantación. Estos procesos son mediados por las hormonas esteroideas ováricas y una variedad de sustancias. Algunas de éstas influyen en el crecimiento y desarrollo de la placenta, mientras que otras participan en la limitación de la invasión del trofoblasto. Un delicado equilibrio y una interacción precisa entre varias hormonas y factores autocrinos/paracrinos son críticos para que se produzca y mantenga la gestación74-77 (Fig. 1.5). La regulación de la implantación humana no se conoce con exactitud. Evidencias obtenidas en ratas, sugieren una participación esencial de varios mediadores autocrinos/paracrinos, pero las diferencias entre especies no permiten extrapolar los resultados a la concepción humana. La creación de los dispositivos de microdiálisis uterina ha permitido reconocer varias citocinas en el medio ambiente uterino durante la fase folicular y luteal, en mujeres no embarazadas. Así, estas sustancias incluyen la IL-1α, IL-1β, IL-6, el factor inhibidor de la leucemia (LIF), MCSF, EGF, VEGF, la IGF-BP1 y otras citocinas (cuadro 1.4). Macrófagos

Los macrófagos y linfocitos producen citocinas y otras sustancias que participan en los mecanismos del embarazo. Sin embar-

Fig. 1.5. Posibles sitios de acción de las hormonas y factores locales en la implantación. CSF-1: factor estimulante de colonia tipo 1. E2: estradiol. EGF: factor de crecimiento epidérmico. ET-1: endotelina-1. hCG: gonadotropina coriónica humana. IL-1: interleucina 1. LIF: factor inhibidor de la leucemia. P: progesterona. PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1. PGs: prostaglandinas. PRL: prolactina. SRA: sistema renina-angiotensina. TF: factor tisular. TGF-β: factor de crecimiento transformante β. VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular.

go, su participación en la implantación es menos conocida que su participación en la luteólisis, el mantenimiento del embarazo y en el parto. 78 Sistema renina-angiotensina (SRA)

Existen receptores de la angiotensina II en la placenta y el útero, lo que sugiere una acción autocrina/paracrina de esta hormona. Es posible que el SRA uteroplacentario participe en la implantación y la placentación, estimulando la decidualización y la angiogénesis. Además, la angiotensina-II puede regular la síntesis y la secreción de otras hormonas formadas en la placenta.25 Prostaglandinas (PGs)

El endometrio produce PGF2α, alcanzando sus mayores valores en la mitad de la fase luteal y los mínimos durante la ovulación. Las PGs quizás participen en la implantación del blastocito, pues la mifepristona, un antiprogestágeno que tiene efecto antiimplantatorio, inhibe también la secreción de PGs.65,79

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Cuadro 1.4. Regulación autocrina/paracrina de la implantación Macrófagos Producen citocinas que contribuyen al desarrollo del embarazo Sistema renina angiotensina Participa en la implantación y placentación. La angiotensina-ΙΙ regula la síntesis de las hormonas placentarias Prostaglandinas La PGF2α quizás participen en la implantación del blastocito Citocinas y factores de crecimiento Factor estimulante de colonia tipo 1 (CSF-1). Su síntesis es regulada por el E2 y la P. Actúa sobre el embrión y el endometrio. Promueve o impide la fijación del blastocito, según las condiciones Factor inhibidor de la leucemia (LIF). Actúa sobre el endometrio, favorece su desarrollo y posibilita la implantación del blastocito Factores de crecimiento transformantes (TGF). El TGF-α regula el crecimiento y diferenciación de las células endometriales y participa en la implantación. El TGF-β participa en la transformación del citotrofoblasto en sincitio y limita su invasión Factor de crecimiento epidérmico (EGF). Participa en el crecimiento y diferenciación de las

células epiteliales endometriales y facilita la implantación Endotelina-1 (ET-1). Interviene en la regulación local del endometrio durante la implantación y el embarazo temprano Factor de crecimiento endotelial y vascular (VEGF). Participa en la angiogénesis durante la placentación, y la diferenciación celular del trofoblasto y del endometrio. Influye sobre la capacidad de transporte de la superficie luminal uterina La interleucina 1 (IL-1). Es producida por el blastocito, induce la formación de su propio receptor en el estroma endometrial, se une al blastocito y facilita la implantación Factores de hemostasis El factor hístico (TF), es un iniciador primario de la hemostasis por medio del factor de activación Xa El inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1), es un inhibidor rápido del activador de plasminógeno de tipo hístico Ácido retinoico Es producido por los embriones de mamíferos y es esencial para su desarrollo. Su déficit produce la muerte de los embriones .

E2: estradiol. P: progesterona. PGF2α: prostaglandina-F2α.

Factores de crecimiento y otras citocinas

Factor estimulante de colonias tipo 1 (CSF-1). El CSF-1 es una glucoproteína que estimula la proliferación y diferenciación de los fagocitos mononucleares. Es producido por el epitelio uterino y su síntesis parece estar regulada por la acción sinérgica del E2 y la P. Las células diana son el embrión y el endometrio, donde se une a su receptor (CSF-1r), presente en la decidua y el trofoblasto, y promueve la fijación del blastocito. Los ratones osteopetróticos, con ausencia total de CSF-1 en el útero y la placenta, tienen un porcentaje más bajo de implantación y viabilidad fetal. Esta situación puede revertirse con la istración de CSF-1 exógeno.64

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Por el contrario, otros autores han demostrado que la istración de CSF-1 a ratones normales, durante el período de preimplantación, inhibe la implantación y reduce la supervivencia del feto. Estas discrepancias pueden estar relacionadas con el momento de su istración y/o con diferencias en su concentración.80 Factor inhibidor de la leucemia (LIF). Es un polipéptido que regula, in vitro, la proliferación y diferenciación de células de la línea hematopoyética, embrionaria, neuronal, endotelial y osteoblástica. Se expresa en el útero grávido y en el blastocisto durante el período periimplantatorio. En humanos, se ha localizado por técnicas inmunohistoquímicas en el epitelio y estroma uterino.

Su concentración aumenta significativamente en la mitad de la fase luteal y durante la implantación, lo que sugiere su participación en este proceso pues no parece participar en el desarrollo del blastocito. En ratones transgénicos sin el gen del LIF, los blastocitos no se implantan y no se desarrollan, efecto que puede ser revertido con la istración de LIF exógeno.81-83 Factor de crecimiento transformante α y β y factor de crecimiento epidérmico. El TGF-α se ha hallado en las células epiteliales endometriales en la fase proliferativa. Su concentración disminuye y alcanza su nadir en la mitad de la fase secretoria, pero vuelve a aumentar en la fase secretoria tardía, cuando el embrión se halla en la cavidad uterina. Estos hallazgos sugieren una posible participación en la implantación del blastocito y en la proliferación del trofoblasto. Su acción es similar a la del EGF que, en sinergismo con los estrógenos y la P, puede regular el crecimiento y la diferenciación de las células epiteliales endometriales para facilitar la implantación. El TGF-β es producido por las células deciduales uterinas y se activa por la plasmina generada por la acción de la urocinasa trofoblástica activadora del plasminógeno. Limita la acción de las proteasas y es capaz de transformar el citotrofoblasto invasor en sincitiotrofoblasto no invasor. De esta forma, el útero modula la acción invasiva del trofoblasto.84-86 Endotelina-1 (ET-1). La ET-1 se ha localizado en la cavidad endometrial, donde aumenta durante el período implantatorio, y se ha señalado que puede participar en la regulación paracrina del endometrio y del embrión durante la implantación y el embarazo temprano. Se localiza principalmente en el epitelio de la cavidad endometrial, glandular, en los vasos capilares y en el miometrio. Es producida principalmente por las células del epitelio endometrial y, en pequeñas cantidades, por las células del estroma y del embrión. Se han detectado sitios receptores para la endotelina en el miometrio y en el endometrio. 87 Factor de crecimiento endotelial y vascular (VEGF). La neoangiogénesis es crucial

durante la implantación embrionaria y el VEGF tiene una participación fundamental en este proceso. Al parecer, el blastocito segrega una sustancia que neutraliza antagonistas solubles del VEGF y sensibiliza el endometrio a su acción. El VEGF participa en la placentación y, además de su acción angiogénica, parece influir la capacidad de transporte de la superficie luminal uterina y la diferenciación celular del epitelio glandular y del trofoblasto.88. 89 Sistema de la interleucina-1. La IL-1α y la IL-1β se han detectado en los macrófagos del endometrio, las células endoteliales, el ovocito y en el embrión preimplantatorio. El ARNm del receptor tipo I de la interleucina-1 (IL-1r tI) se expresa en las células epiteliales del endometrio humano durante todo el ciclo menstrual y alcanza sus niveles máximos durante la fase lútea. El bloqueo del IL-1r-tI con su antagonista (IL-1ra) impide la implantación en el ratón y, al parecer, su acción no es por efecto tóxico, pues no afecta in vitro el desarrollo embrionario precoz o tardío.65,90 Se ha propuesto que la unión de la IL-1 a su receptor es un paso necesario en la implantación y que es necesaria la presencia de abundante IL-1r-tI por todo el epitelio luminal para que pueda iniciarse una interacción apropiada donde quiera que el embrión se fije. Una vez que el embrión se ha fijado, su propia secreción de IL-1, induce la formación de IL-1r-tI en el estroma vecino y facilita la implantación. La concentración de ARNm de la IL-1β aumenta en el blastocito adherido, lo que supone una participación importante de esta en la implantación.91-93 Factores de hemostasis

La supervivencia del blastocito implantado requiere que el trofoblasto acceda a la circulación materna, lo que se alcanza cuando el trofoblasto abre una brecha en los capilares y las vénulas endometriales. El citotrofoblasto extravelloso penetra las arterias espirales e induce su transformación morfológica en una rica red vascular con un flujo elevado y poca resistencia. Este proceso

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proporciona al embrión una fuente indispensable de oxígeno y nutrientes, pero también el riesgo de una hemorragia decidual que puede provocar el aborto. La invasión endovascular del trofoblasto ocurre dentro de la matriz de las células estromales endometriales decidualizadas, que están temporal y espacialmente situadas para crear un medio local favorecedor de la hemostasia que contrarresta la tendencia a la hemorragia. Se ha demostrado que las células deciduales de la fase luteal y del endometrio del embarazo expresan dos factores con efecto modulador crucial en la hemostasis: 1. El factor hístico (TF), que es un iniciador primario de la hemostasis por vía del factor de activación Xa, y 2. El inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1), que es un inhibidor rápido del activador de plasminógeno de tipo hístico. El aumento coordinado del TF y PAI-1 es un mecanismo por el cual las células deciduales controlan la hemostasis local durante la invasión endovascular del trofoblasto. Estudios en cultivos de células estromales endometriales y deciduales, aisladas del endometrio del primer trimestre, demuestran que los progestágenos aumentan el TF y el PAI-1 por medio de factores autocrinos/paracrinos.94, 95 Los activadores del plasminógeno, junto con las metaloproteínasas de matriz (MMP), degradan la mayor parte de los componentes de la matriz del estroma endometrial que sufre un rápido recambio. Los progestágenos inhiben la actividad catalítica de la colagenasa intersticial, que es una metaloproteinasa de matriz-1 (MMP-1), y de la estromalisina, que es una MMP-3. La inhibición de las proteasas y metaloproteinasas por los progestágenos modula la adhesión, migración y diferenciación del trofoblasto. En contrario, la disminución de P promueve la degradación del endometrio e induce los cambios característicos del endometrio premenstrual.67 Ácido retinoico

El ácido retinoico es un derivado activo de la vitamina A, importante para el desarro-

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llo de los embriones de mamíferos. La deprivación severa de vitamina A ocasiona infertilidad en las ratas; y los embriones de ratonas con afectación de los genes que expresan el ácido retinoico, desarrollan malformaciones fetales severas y mueren en la mitad de la gestación. El ácido retinoico producido por el embrión de mamífero implantado parece esencial para su desarrollo y su déficit produce la muerte del embrión en etapas tempranas del embarazo.96, 97

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Capítulo

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ENDOCRINOLOGÍA DE LA GESTACIÓN ENDOCRINOLOGÍA DE LA PLACENTA Hormonas proteicas de la placenta Hormonas hipotalámicas producidas por la placenta Hormonas hipofisarias producidas por la placenta Hormonas ováricas proteicas producidas por la placenta Otras hormonas proteicas producidas por la placenta Hormonas esteroideas de la placenta Estrógenos Progesterona Glucocorticoides Biosíntesis de esteroides en la unidad fetoplacentaria Regulación de la esteroidogénesis en el embarazo Importancia de los esteroides plasmáticos y urinarios en la viabilidad fetal Factores autocrinos/paracrinos de la placenta Macrófagos placentarios Prostaglandinas Factores de crecimiento y otras citocinas Opioides endógenos o endorfinas Aminas biógenas Óxido nitroso Ácido retinoico

Es difícil investigar los mecanismos hormonales que regulan la gestación humana y muchos de los conocimientos obtenidos en la experimentación animal no se pueden extrapolar al hombre, dadas las diferencias entre las especies. Por tanto, es importante seleccionar con mucho cuidado los modelos animales que se usan para la investigación, pues incluso algunos primates como el mono rhesus son poco adecuados para extrapolar los resultados al hombre. Otros primates, como el mandril y el chimpancé, son más adecuados.1, 2 Los cambios endocrinos característicos del embarazo son atribuibles a las hormonas esteroideas y peptídicas producidas en

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Otras proteínas placentarias con actividad biológica Proteína ligadora de la CRH Proteína placentaria 14 Proteína placentaria 12 RELACIONES HORMONALES EN EL EMBARAZO Hormonas esteroideas Tiroxina y triyodotironina Insulina Paratohormona ENDOCRINOLOGÍA DEL PARTO Maduración fetal final Mecanismos hormonales del parto Oxitocina Bloqueo de la progesterona Relación progesterona/estrógenos Corticosteroides Hormona liberadora de corticotropina Mecanismos autocrinos/paracrinos del parto Macrófagos Sistema renina-angiotensina Prostaglandinas Factores de crecimiento y otras citocinas Opioides endógenos Regulación fetal del parto BIBLIOGRAFÍA

grandes cantidades por la placenta. La unidad fetoplacentaria es regulada por una compleja interrelación entre factores endocrinos, autocrino y paracrino, en la que participan hormonas, citocinas y factores de crecimiento producidos por la placenta. La intercomunicación de los diferentes tejidos intrauterinos es crítica para una gestación exitosa, desde la implantación hasta la fase expulsiva del parto, y la barrera placentaria contribuye a la distribución hacia el compartimiento materno y fetal de los productos formados por el trofoblasto. La placenta controla directamente la liberación de sustancias como la gonadotropina coriónica humana (hCG), el lactógeno placen-

tario humano (hPL) o somatomamotropina coriónica humana (hCS), las hormonas esteroideas y las prostaglandinas (PGs), entre otras. Además, los tejidos intrauterinos tienen efecto sobre el eje gonadal y adrenal de la madre y el feto. Por tanto, la placenta es un órgano esencial en la iniciación, el mantenimiento y la conclusión exitosa del embarazo, y la alteración de este complejo sistema regulatorio placentario puede causar severas alteraciones y la pérdida del embarazo.3, 4 Los mecanismos locales de control placentario son comparables con los mecanismos de feed-back hipotálamo-hipófisoglándula periférica. De hecho, la placenta produce hormonas hipotalámicas, tales como la hormona liberadora de corticotropina (CRH), hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH), hormona liberadora de la hormona del crecimiento humana (hGHRH), somatostatina, vasopresina, oxitocina (OT) y el neuropéptido Y (NPY). Produce hormonas hipofisarias, como un péptido decidual relacionado con la prolactina (dPRP) y una variante de la hormona del crecimiento humana (hGH-V). Como si fuera poco, produce también hormonas gonadales, como los esteroides sexuales, la inhibina, la activina y la relaxina (cuadro 2.1). Las hormonas placentarias tienen una actividad biológica similar a sus equivalentes producidas en otras glándulas e igualmente pueden modular la liberación de hormonas hipofisarias, gonadales y adrenales. Por otra parte, los opioides endógenos, factores de crecimiento, citocinas y otros productos de la propia placenta, modulan la liberación de las hormonas placentarias. Esta compleja interacción es regulada por tres poblaciones celulares: el trofoblasto intermedio y el citotrofoblasto que producen factores inhibidores y estimuladores, y el sincitiotrofoblasto, que produce hormonas peptídicas y esteroideas. No obstante, estudios histoquímicos han demostrado estas hormonas en diferentes tipos de células. La comunicación dentro de la placenta puede ser endocrina, autocrina y paracrina. La secreción de las neurohormonas y

otras hormonas placentarias puede ser afectada por hormonas y sustancias neurales producidas por la madre y el feto. En contrario, la unidad fetoplacentaria representa una fuente extra de hormonas, que actúan sobre la propia placenta y entran en la circulación materna y fetal, produciendo cambios maternofetales esenciales para el éxito de la gestación. En la circulación sistémica, las neurohormonas placentarias pueden actuar sobre la hipófisis y otros órganos receptores, como el cerebro, las vías urinarias, las vías gastrointestinales y las células relacionadas con el sistema inmune. Sin embargo, su efecto puede ser modulado por proteínas transportadoras que las neutralizan. Estos hechos demuestran la complejidad de la regulación neuroendocrina durante el embarazo.5 Entre el embrión y la madre se establecen canales de comunicación hormonal desde etapas muy tempranas del embarazo. El embrión preimplantatorio actúa localmente sobre el útero y sistémicamente sobre el organismo de la madre, para procurarse un medio ambiente propicio para su desarrollo, favoreciendo el desarrollo de un endometrio receptivo para la implantación y el mantenimiento del cuerpo lúteo. La producción de progesterona (P) por el cuerpo lúteo es determinante para mantener la gestación, hasta que la placenta asuma la función de mayor productor de hormonas esteroideas, alrededor del día 50 de la gestación en el humano.6, 7 Reconocer el embarazo es una importante respuesta materna ante la presencia del concebido dentro de sus vías reproductivas. Algunas señales que la madre recibe reflejan los intentos del embrión para modular la función del cuerpo lúteo, el aporte sanguíneo al útero, el sistema inmune de la madre y otros aspectos de la fisiología materna. El concebido es reconocido como un extraño por la madre y solo sobrevive utilizando mecanismos inmunoprotectores y produciendo múltiples isoformas de glucoproteínas inmunoprotectoras, que son liberadas en la interfase trofoblasto-endometrio y se unen a péptidos antigénicos.

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Cuadro 2.1. Principales productos biológicos de la placenta A. Hormonales Hormonas proteicas 1. Hormonas hipotalámicas: Hormona liberadora de corticotropina (CRH) Hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH) Hormona liberadora de la hormona del crecimiento humana (hGH-RH) Tirotropina coriónica (hCT) Somatostatina Vasopresina Oxitocina (OT) Neuropéptido Y (NPY) 2. Hormonas hipofisarias: Variante de la hormona del crecimiento humana (hGH-V) Prolactina (PRL) o proteína decidual relacionada con la prolactina (dPRP) 3. Hormonas ováricas: Inhibina Activina Relaxina 4. Otras hormonas proteicas: Gonadotropina coriónica humana (hCG) Somatomamotropina coriónica humana (hCS) o lactógeno placentario humano (hPL) Péptido relacionado con la paratohormona (PTHrP) Leptina Péptido natriurético atrial (ANP) Sistema renina-angiotensina Adrenomedulina Eritropoyetina Corticostatin-1 (CS-1)

La regulación del crecimiento fetal es compleja y poco conocida. En ella participan la transferencia de oxígeno, los nutrientes, como la glucosa y los aminoácidos esenciales, las hormonas y productos hísticos que actúan sobre el metabolismo fetal. 8 Durante el primer trimestre del embarazo, el crecimiento de cada órgano está controlado por

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Hormonas esteroideas Progesterona (P) Estrógenos Glucocorticoides B. Factores autocrinos/paracrinos: Prostaglandinas: PGF2α y PGE2 Factores de crecimiento y otras citocinas: Factores de crecimiento con acción similar a la insulina Ι y ΙΙ (IGF-Ι e IGF-ΙΙ) Factor de crecimiento epidérmico (EGF) Factor de crecimiento fibroblástico (FGF) Factor de crecimiento transformante β (TGF-β) Factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) Factor de crecimiento plaquetario (PGF) Factor estimulante de la colonia de los macrófagos (MCSF) Factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) Péptido similar al liberador de gastrina (GRPLI) Interleucinas (IL) Endotelinas Interferón-γγ Otras proteínas placentarias con actividad biológica Proteína transportadora de la hormona liberadora de corticotropina (CRH-BP) Proteína placentaria 14 (PP-14) Proteína placentaria 12 (PP-12) Opioides endógenos Endorfinas Dinorfina β-neoendorfina Aminas biógenas Serotonina Catecolaminas Óxido nitroso

el suministro de los nutrientes y de factores de crecimiento locales. Posteriormente, el crecimiento fetal depende esencialmente del aporte maternoplacentario de nutrientes. Las hormonas participan mediando la utilización de los sustratos disponibles. El tamaño de la placenta y el crecimiento del feto se correlacionan en las etapas finales

de la gestación, lo que indica su participación en la regulación del crecimiento fetal. Es importante entender el mecanismo molecular involucrado en el crecimiento y en la función endocrina de la placenta. La modulación de los receptores del factor de crecimiento transformante-α (TGF−α) y del factor de crecimiento epidérmico (EGF), durante el desarrollo de la placenta; así como, las alteraciones de los receptores del EGF en el retardo del crecimiento fetal, sugieren una participación determinante de estos factores en el desarrollo fetoplacentario. Además, la placenta secreta hGH-V, cuyos niveles están disminuidos en embarazadas con fetos con retardo del crecimiento.9 En este capítulo se analizan los eventos hormonales, autocrinos y paracrinos esenciales para una gestación exitosa. En especial, la endocrinología de la placenta, las relaciones hormonales durante el embarazo y la endocrinología del parto.

to enzimático para una esteroidogénesis completa. No obstante, utiliza el colesterol plasmático para la síntesis de P y los compuestos C19 esteroideos, producidos por las glándulas adrenales maternas y fetales, para la síntesis de estrógenos. Por otra parte, las secreciones hormonales placentarias no son específicas, ya que las hormonas son producidas también por varias glándulas y tejidos del organismo. Hormonas proteicas de la placenta

Además del intercambio de nutrientes y productos metabólicos entre la madre y el feto, la placenta de los primates sintetiza varios péptidos y hormonas proteicas que controlan el crecimiento y el desarrollo del feto. Por razones didácticas es que se analizan separadamente las hormonas placentarias que tienen similitud con hormonas del hipotálamo, de la hipófisis, de los ovarios y, finalmente, con las hormonas proteicas específicas de la placenta.

ENDOCRINOLOGÍA DE LA PLACENTA

Hormonas hipotalámicas producidas por la placenta

La función más importante de la placenta es el intercambio entre el feto y la madre de nutrientes, gases y otros productos. Es asombrosa la capacidad de síntesis de la placenta. El conjunto de hormonas placentarias es prácticamente similar a la suma de la secreción hormonal del hipotálamo, de la hipófisis, del ovario y de la adrenal. Por ello, hacia el final del embarazo la placenta produce diariamente unos 20 mg de estradiol (E2), 50 a 100 mg de estriol (E3), 250 a 600 mg de P, 1 a 2 mg de aldosterona y 3 a 12 mg de desoxicorticosterona. Produce, además, renina, angiotensinógeno, angiotensina II, hPL o hCS, hCG, tirotropina coriónica humana (hCT), CRH, hormona melanotrópica (MSH), somatostatina, Gn-RH, OT, relaxina, inhibina y activina, entre otras. Como si fuera poca su producción hormonal, la placenta también sintetiza opioides endógenos y una gran variedad de proteínas no hormonales, enzimas, citocinas e interferón −α, entre otras sustancias.10-12 A pesar de su enorme capacidad funcional, la placenta no tiene todo el equipamien-

La placenta humana produce y secreta neurohormonas hipofisotrópicas clásicas. En contraste con las mujeres no embarazadas, los niveles de Gn-RH y CRH pueden medirse en el plasma materno durante el embarazo. La amplitud de los pulsos de la CRH es significativamente mayor al final del embarazo, mientras que los de Gn-RH son mayores en el primer trimestre de la gestación. 13 Hormona liberadora de corticotropina (CRH). Aunque la CRH fue inicialmente identificada como un péptido hipotalámico, se sintetiza también en la placenta y otros tejidos intrauterinos de los primates, como la decidua materna, el amnios y el corion. Es secretada a la circulación materna y fetal, y también al fluido amniótico del embarazo humano. Su concentración se eleva en el plasma materno a medida que avanza la gestación y cae rápidamente hasta concentraciones basales indetectables pocas horas después del parto. La CRH se considera el reloj placentario que determina la duración de la gestación y sus niveles elevados quizás

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sean útiles para identificar a las mujeres con riesgo de parto pretérmino.4,14,15 La duración del embarazo y el inicio del parto tienen relación con el aumento de la CRH y la disminución de la CRH-BP al final de la gestación.15,16-21 (cuadro 2.2). El ARNm de la CRH se expresa en las membranas amnióticas en el tercer trimestre de la gestación, pero no durante el primer y segundo trimestre, lo que sugiere que el origen de la CRH durante el embarazo son la placenta y las membranas amnióticas; y que la expresión de sus genes aumenta durante el embarazo.22 La rata no expresa CRH en la placenta, lo que indica una expresión genética variable según las especies animales.23 A diferencia de la CRH hipotalámica, los glucocorticoides estimulan la síntesis y liberación de la CRH placentaria y la P es capaz de inhibirla. El aumento de la CRH durante el tercer trimestre se relaciona con la elevación de los glucocorticoides fetales, siguiendo un modelo de feed-back positivo entre éstos y la CRH placentaria. La maduración fetal y el estrés pueden acelerar este proceso.24 La acción de la CRH puede variar en los distintos tejidos. La derivada del sincitiotrofoblasto parece tener efectos endocrinos cuando alcanza la circulación materna y fetal, mientras que la derivada del amnio, del corion y de la decidua, puede tener efectos locales autocrinos/paracrinos.25-30 Acción sobre la madre. Aunque los niveles de ACTH y cortisol (Cs) aumentan durante el embarazo, la CRH no participa en esta elevación, ni en el incremento de la función adrenal materna durante el parto. Ello se explica por el bloqueo de su acción por la secreción placentaria de una proteína ligadora de la CRH (CRH-BP), y la desensibilización hipofisaria ante los altos niveles de Cs circulante.31 Aunque la CRH no estimula el eje adrenal materno, parece contribuir a la supresión del sistema inmune de la madre y prevenir el rechazo del feto; ya que inhibe la producción de citocinas en las células mononucleares humanas, efecto que se potencializa con la inhibición de las cito-

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Cuadro 2.2. Hormona liberadora de corticotropina Se produce en el sincitiotrofoblasto, amnio, corion y la decidua; y desde estos sitios pasa a la circulación materna y fetal A diferencia de la CRH hipotalámica, es estimulada por el cortisol e inhibida por la P En la madre No actúa sobre el eje adrenal materno, pues es neutralizada por la CRH-BP Parece inhibir la respuesta inmune materna y el rechazo del feto. Inhibe la producción de citocinas inflamatorias por las células mononucleares humanas y quizás participe en los procesos inflamatorios durante la decidualización del estroma endometrial y la implantación del blastocito Tiene poderosos efectos vasodilatadores en la circulación fetoplacentaria humana y parece participar en el control de la resistencia vascular al flujo sanguíneo Regula la β-endorfina materna durante el tercer trimestre En el feto Estimula el eje adrenal fetal y tal vez actúe en el desencadenamiento del parto, y la modulación del eje adrenal fetal en situaciones de estrés y embarazos anormales CRH: hormona liberadora de corticotropina. CRH-BP: proteína ligadora de la hormona liberadora de corticotropina

cinas producida por los glucocorticoides.32-34 La CRH, por sus efectos sobre las citocinas proinflamatorias, quizás participe en los procesos inflamatorios y vasculares intrauterino, asociados con la decidualización del estroma y la implantación del blastocito.35, 36 El ovario de las ratas y las células de Leydig del testículo producen CRH. Esta hormona quizás participe en los procesos inflamatorios que se producen durante la ovulación y la luteólisis. Su presencia en el endometrio proliferativo y el secretorio sugiere su participación en los procesos inflamatorios que ocurren en el endometrio durante la menstruación, la reparación de la superficie epitelial y la implantación.15

Por otra parte, la CRH tiene efectos vasodilatadores poderosos en la circulación fetoplacentaria humana y parece participar en el control de la resistencia vascular al flujo sanguíneo.37, 38 Su concentración puede aumentar en la embarazada con insuficiencia vascular placentaria, en la hipertensión inducida por el embarazo y en el parto pretérmino, lo que puede ser un mecanismo compensatorio de la placenta en respuesta al estrés.39 Muchas mujeres con parto pretérmino tienen niveles elevados de CRH placentaria y α-proteína fetal, en etapas tempranas del embarazo. La combinación de ambas determinaciones en el segundo trimestre del embarazo es mejor indicador del parto pretérmino que consideradas aisladamente y puede ser útil para tomar medidas preventivas.40-42 La CRH regula la β-endorfina materna durante el tercer trimestre. Por su parte, la β−endorfina inhibe in vitro la secreción de hCG de la placenta. No obstante, en la semana 11 después del pico de hCG, las β−endorfinas estimulan la secreción de hCG. Dada la acción muscular relajante de los opioides es probable que participen en la contractilidad miometral.35, 42-44 La urocortina es un nuevo péptido miembro de la familia de la CRH. En humanos, se ha demostrado que estimula la secreción placentaria de ACTH y de PGE2; y que modula la contractilidad miometral, lo que sugiere su participación en la regulación de la acción de la CRH en condiciones fisiológicas.45 Acción sobre el feto. El eje adrenal fetal parece tener una participación importante en el inicio del parto, la maduración del pulmón fetal y en la respuesta neonatal al estrés.46 Al parecer, existe un reloj placentario que se activa desde las primeras etapas del embarazo humano y determina la duración de éste y el inicio del parto. La secreción placentaria de CRH es un marcador de este proceso y su concentración plasmática, en etapas tan tempranas, como de las 16 a 20 semanas de embarazo, puede diferenciar las mujeres que van a tener parto pretérmino, normal o postérmino.

El aumento de la CRH en la fase final del embarazo se asocia con una disminución de la CRH-BP, lo que determina un aumento rápido de los niveles de CRH bioactivas, que actúan directamente como un iniciador del parto en humanos, aumentando la liberación de ACTH en la hipófisis materna y/o actuando sobre otros receptores no hipofisarios de la CRH.47, 48 Sin embargo, algunos autores consideran que la CRH no tiene un efecto directo en el eje adrenal fetal, debido a su muy restringido paso transplacentario.49 La CRH estimula la producción de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) en la adrenal fetal, metabolito precursor para la síntesis de E2 por la placenta.50, 51, 52 En la rata embarazada, los corticosteroides y la ACTH inhiben la secreción de la P. La corticosterona inhibe directamente la secreción de P en el cuerpo lúteo, mientras que el efecto de la ACTH es mediado por la placenta.53 El retardo del crecimiento fetal se relaciona positivamente con los niveles de CRH, de ACTH y de Cs, y negativamente con las cantidades de DHEA-S. En los embarazos con insuficiencia uteroplacentaria y con afectación del medio ambiente uterino, la CRH parece regular el eje adrenal y aumentar la secreción del Cs fetal. Así lo sugieren los niveles de CRH y Cs más elevados en mujeres con preeclampsia.15,27,31,51,54-57 Es posible que la CRH placentaria, al igual que la hipotalámica, se estimule en condiciones de estrés crónico y module el eje adrenal fetal en los embarazos con alto riesgo.58-62 La hipoxemia fetal puede producir un aumento dramático y significativo de ACTH, dehidroepiandrosterona (DHEA), DHEA-S, androstenodiona (A), E1 y de E2, pero no produce cambios significativos en el Cs plasmático fetal. El aumento de E1 y de E2 es secundario al aumento de la producción de los precursores estrogénicos por la adrenal fetal, probablemente mediado por la ACTH.63 Hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH). La Gn-RH hipotalámica es un decapéptido que controla la síntesis y liberación de las gonadotropinas hipofisarias.

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Además, se le han atribuido otras posibles acciones extrahipofisarias, como su participación en la preparación del endometrio, en el desarrollo del embrión preimplantatorio y en el proceso de implantación (cuadro 2.3). La Gn-RH placentaria estimula la liberación de hCG, la única gonadotropina que es producida por la placenta. La perfusión de la placenta, con pulsos Gn-RH, aumenta la expresión del ARNm de la hCG y establece el patrón placentario de liberación episódica, característico de esta hormona. 63 El ARNm del receptor de la Gn-RH se expresa en todas las células blastómeras del embrión en el estadío de mórula, en el trofoectodermo y en la masa celular interna del blastocito.64 Estos hechos sugieren que la Gn-RH participa en el desarrollo del embrión preimplantatorio y en la implantación.65

Cuadro 2.3. Hormona liberadora de gonadotropinas Estimula la liberación de gonadotropina coriónica humana por las células trofoblásticas El ARNm del receptor de la Gn-RH se expresa en todas las blastómeras del embrión en el estadío de mórula, en el trofoectodermo y en la masa celular interna del blastocito Participa en el desarrollo embrionario y en la implantación El E2 aumenta, mientras que la P disminuye la liberación de Gn-RH en la placenta La secreción de hCG se produce en forma de pulsos cada 11 a 23 min. La Gn-RH aumenta y la P disminuye esta secreción La expresión del ARNm de la Gn-RH no varía durante el embarazo y la secreción de hCG parece modulada por la variación en la expresión del receptor de la Gn-RH La producción de activina en la placenta depende del AMPc inducido por la Gn-RH. Por su parte, la activina e inhibina modulan la liberación y el efecto hormonal de la Gn-RH en los cultivos de células de la placenta humana AMPc: adenosina monofosfato cíclico. E2: estradiol. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. hCG: gonadotropina coriónica humana. P: progesterona. ARNm: ácido ribonucleico mensajero.

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Petraglia y colaboradores, 66 hallaron que el E2 aumenta, mientras que la P disminuye la liberación de Gn-RH en los cultivos de células placentarias, lo que sugiere una interacción entre estos esteroides en la liberación de la Gn-RH. Estudios de perfusión con placenta humana demuestran que la secreción de hCG se produce en forma de pulsos cada 11 a 23 min y que la Gn-RH aumenta, mientras que la P disminuye su secreción. Aunque la Gn-RH es un regulador paracrino de la secreción de hCG por el trofoblasto durante el embarazo, la expresión del ARNm de la Gn-RH no cambia en el curso del embarazo y el contenido placentario de Gn-RH no sigue un curso paralelo al de la secreción de hCG. Algunos autores consideran que el estímulo de la secreción de hCG por la Gn-RH se modula mediante la expresión de los genes de su receptor (GnRHr), y que la disminución de la secreción de hCG en la fase final del embarazo se debe a una disminución de la expresión de los Gn-RHr, a un aumento de su ocupación o a un proceso de down regulation del receptor producido por la Gn-RH o por un ligando similar.67-71 Li y colaboradores, 72 consideran que la expresión de los genes placentarios de la activina, en el trofoblasto obtenido al final del embarazo, depende de la influencia directa del AMPc inducido por la Gn-RH. Por su parte, la activina e inhibina modulan la liberación y el efecto hormonal de la Gn-RH en los cultivos de células de la placenta humana.73, 74 Hormona liberadora de la hormona del crecimiento humana (hGH-RH). Al igual que en otras hormonas hipotalámicas, genes de la hGH-RH se expresan abundantemente en la placenta y quizás participen en el mantenimiento de los niveles de la hGH circulantes durante el embarazo.75 Sin embargo, los niveles de hGH-RH en mujeres no gestantes son similares a las gestantes, a pesar de la elevación de hGH en estas últimas. Tampoco hay diferencias en las cantidades de la hGH-RH en el plasma materno y la sangre del cordón, lo que sugiere que esta hormona no tiene una acción importan-

te en el mantenimiento de los niveles de hGH durante el embarazo75 (cuadro 2.4). Vasopresina. Estimula la secreción de ACTH. Su efecto es mayor en el animal no embarazado, pero aumenta a medida que el embarazo progresa y disminuye en el período posparto. Ésto contrasta con la ausencia de respuesta de la ACTH a la CRH durante la gestación. Al parecer, la estimulación crónica de la CRH placenCuadro 2.4. Otras hormonas hipotalámicas producidas por la placenta Hormona liberadora de la hormona del crecimiento humana (hGH-RH) Quizás participe en el mantenimiento de los niveles de hormona del crecimiento durante el embarazo. Sin embargo, sus niveles son similares en mujeres gestantes y no gestantes, a pesar de la elevación de hGH en las gestantes Vasopresina Estimula la secreción de ACTH. Su efecto, al contrario de la CRH, aumenta a medida que progresa el embarazo. Por otro lado, activa los receptores de OT, el Ca2+ intracelular y la actividad miometral Oxitocina (OT) Se ha hallado en la placenta, en las células trofoblásticas y en las citotrofoblásticas. Interactúa con sus receptores en el útero y es importante en la expresión de la COX-2 y la liberación de PGF2a durante el parto La OT estimula la liberación placentaria de péptidos derivados de la POMC y modula la función del receptor de la CRH en el miometrio a término, aumentando así su contractilidad Neuropéptido Y (NPY) Es un neuropéptido hipotalámico producido también en el ovario y la placenta. Junto con la sustancia P y el VIP tiene acción sinérgica con la LH en la producción de P en el ovario del bovino Es capaz de aumentar la liberación de CRH en los cultivos de células de la placenta ACTH: hormona adrenocorticotrópica. COX-2: ciclooxigenasa 2. CRH: hormona liberadora de corticotropina. hGH: hormona del crecimiento humana. LH: hormona luteinizante. OT: oxitocina. P: progesterona. PGF2α : prostaglandina F2α: POMC: proopiomelanocorticotropina. VIP: polipéptido intestinal vasoactivo.

taria durante el embarazo bloquea la respuesta de la ACTH a la CRH exógena y aumenta su respuesta a la vasopresina. Por otro lado, la lisina vasopresina activa los receptores de OT, el Ca2+ intracelular y la actividad miometral.76, 77 Oxitocina (OT). Por técnicas de hibridación e inmunohistoquímica, se ha demostrado OT y su ARNm en la placenta, en las células trofoblásticas y en las citotrofoblásticas. La OT interactúa con sus receptores (OTr) en el útero y es importante en la expresión de la COX-2 y la liberación de PGF2α durante el parto. 78, 79 El E2 estimula la síntesis de los OTr en el útero de la rata y es esencial para el parto normal. Por el contrario, la disminución de P aumenta los OTr y la PGE2, pero su efecto se demora en ausencia de estrógenos.80 A su vez, la PGE1 y la PGE2 aumentan la frecuencia de las oscilaciones del Ca2+ inducida por la OT.81, 82 Por otra parte, la OT estimula la liberación placentaria de péptidos derivados de la proopiomelanocorticotropina (POMC) y modula la función del receptor de la CRH en el miometrio a término, lo que disminuye la actividad biológica de la CRH y los niveles del AMPc, y aumenta la contractilidad miometral.82, 83 Neuropéptido Y (NPY). Este neuropéptido hipotalámico es producido también en la placenta y el ovario. Se ha señalado que el ovario tiene una inervación peptidérgica, además de la adrenérgica; y que el NPY, junto con la sustancia P y el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP), tiene una acción sinérgica con la LH en la producción de P en el ovario del bovino.84 El NPY se produce en el epitelio amniótico y el citotrofoblasto durante el embarazo, y la placenta tiene receptores para este polipéptido. 85 Puesto que el NPY es capaz de aumentar la liberación de CRH en los cultivos de células de la placenta, se ha sugerido su participación en la producción hormonal placentaria.86 Hormonas hipofisarias producidas por la placenta

Hormona del crecimiento placentaria (hPGH) o variante placentaria de la hGH (hGH-V). La hGH y su variante placenta-

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ria son proteínas de la misma especie, con prácticamente el mismo peso molecular y considerables similitudes estructurales. La hGH-V difiere en 13 aminoácidos de la secuencia de la hGH hipofisaria, remplaza a la hGH en la circulación materna en la segunda mitad del embarazo y es probable que la sustituya en sus efectos sobre el metabolismo materno. Algunos autores consideran que la hGH forma complejos de largas masas moleculares, responsables de la desaparición de la hGH monomérica durante el embarazo87, 88 (cuadro 2.5). Es posible que la hGH-V tenga tres isoformas: una de 22 kilodaltons (kd) similar a la hGH hipofisaria; una forma glicada de 25 kd, y, posiblemente, una tercera forma de 26 kd, que se produce por un empalme o unión de su ARNm. Estas variantes tienen efecto somatogénico similar en las células del conejo y la rata, pero difieren en su actividad lactogénica en la rata.87, 88-96 La hGH hipofisaria disminuye progresivamente hasta niveles indetectables en la segunda mitad del embarazo, mientras que la hCG-V aparece en la circulación a mitad del embarazo, aumenta hasta su terminación y desaparece 1 h después del parto.88, 91 La sangre del cordón contiene hGH, pero no hGH-V y, al parecer, la hGH-V es secretada selectivamente en el compartimiento materno.97 La hGH-RH no afecta la liberación de la hGH-V placentaria y al término del embarazo la secreción de hGH hipofisaria está suprimida y no aumenta con la istración de hGH-RH.97 La hGH no parece necesaria para alcanzar una talla normal al nacer, en humanos y en muchas especies animales. Ello se explicaba por la inmadurez o la ausencia de los receptores de la hGH (hGHr) en los tejidos fetales. Sin embargo, se ha logrado detectar el hGHr en el tejido cerebral, hepático y pancreático de fetos humanos y en los tejidos fetales de la rata. Por otra parte, se ha demostrado que la hGH tiene acción mitogénica en el hígado y estimula la síntesis de insulina en el páncreas. Estos hechos obligan a reevaluar las posibles acciones de la hGH durante el embarazo humano.98-100

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Cuadro 2.5. Hormonas hipofisarias producidas por la placenta Variante de la hormona del crecimiento humana (hGH-V) La hGH-V remplaza a la hGH en la circulación materna en la segunda mitad del embarazo y es probable que la remplace en sus efectos sobre el metabolismo materno Al parecer, la hGH-V es secretada selectivamente en el compartimiento materno. Aparece en la circulación a mitad del embarazo, aumenta hasta la terminación del embarazo y desaparece 1 h después del parto. Su secreción no es afectada por la hGH-RH La hGH no parece necesaria para el crecimiento del feto en humanos y en varias especies animales La hGH-V sustituye a la hGH hipofisaria en la regulación de los niveles de IGF-Ι durante el embarazo humano Prolactina (PRL) o péptido decidual relacionado con la prolactina (dPRP) Las células estromales decidualizadas humanas expresan PRL o dPRP y PRLr, lo que apoya la hipótesis de una acción autocrina de la PRL en el endometrio y la decidua En el miometrio humano se ha demostrado secreción de PRL y expresión de su ARNm. Su expresión es inhibida por la IL-4, el EGF, el VIP y el IFN-α, lo que sugiere un control autocrino de su secreción En la rata, se ha demostrado una amplia expresión de los PRLr en el feto y tejido uteroplacentario, lo que indica la participación de la PRL en el desarrollo fetal El dPRP recombinante no se une a los PRLr, ni tiene la acción de la PRL sobre la proliferación de las células de linfoma Nb2 de la rata. No obstante, es una proteína fijadora de heparina que tal vez facilite el establecimiento del embarazo EGF: factor de crecimiento epidérmico. hGH: hormona del crecimiento humana. hGH-RH: hormona liberadora de la hormona del crecimiento humana. IGF-I: factor de crecimiento con acción similar a la insulina-I. IFN-α: interferón α. IL-4: interleucina 4. PRL: prolactina. PRLr: receptor de la prolactina. ARNm: ácido ribonucleico mensajero. VIP: péptido intestinal vasoactivo.

En la mujer, el IGF-I aumenta progresivamente durante el embarazo, a pesar de la disminución de la hGH hipofisaria, y se ha

sugerido que la hGH-V sustituye a la hGH hipofisaria en la regulación del IGF-I materno. En mujeres con cantidades normales de hGH-V, los niveles de IGF-I son normales, mientras que las alteraciones de la unidad fetoplacentaria con bajos niveles de hGH-V se corresponden con cantidades bajas de IGF-I. Estos hechos sugieren que la hGH-V sustituye a la hGH hipofisaria en la regulación de IGF-I durante el embarazo humano.101, 102 Prolactina (PRL) o proteína decidual relacionada con la PRL (dPRP). En la mujer, las células estromales decidualizadas expresan PRL o dPRP, lo que unido a la presencia de receptores de la PRL (PRLr), en las células estromales del endometrio, apoyan la hipótesis de una acción autocrina de la PRL en el endometrio y la decidua. 103 Por otra parte, se ha demostrado secreción de PRL y expresión de su ARNm en el miometrio humano. Esta secreción se inhibe con medio condicionante de placenta humana. La IL-4 es el más potente inhibidor de la expresión de la PRL en el tejido miometral, pero el EGF, el VIP y el IFN-α también inhiben su secreción. Estos hechos sugieren que la expresión de PRL en el miometrio es modulada por factores locales.104 En la rata, se ha demostrado una amplia expresión de los PRLr en el feto y tejido uteroplacentario, lo que sugiere la participación de la PRL en el desarrollo fetal.105 Rasmussen y colaboradores, 106 obtuvieron dPRP recombinante y hallaron que no se une a los PRLr, ni tiene la acción de la PRL sobre la proliferación de las células de linfoma Nb2 de la rata. No obstante, sostienen que el dPRP es una proteína fijadora de heparina y que tal vez facilite el establecimiento del embarazo. Hormonas ováricas proteicas producidas por la placenta

Inhibina. Es definida como una hormona gonadal que inhibe la secreción de FSH en las células gonadotropas hipofisarias. Tiene una función reguladora importante en el desarrollo de las células de Sertoli y los túbulos seminíferos en el testículo, y de los folículos en el ovario. Se produce en las cé-

lulas de Sertoli y en las células de la granulosa, y su síntesis se estimula por la FSH y se inhibe por la P. Es un heterodímero formado por una subunidad α y una β, muy relacionado con la activina que está formada por dos unidades β-A (activina A) o por una unidad β−A y otra β−B (activina B). En realidad, la inhibina forma parte de una gran familia de hormonas glucoproteicas y factores de crecimiento, que incluye a la activina, a la hormona antimülleriana (AMH), al TGF− α y al factor de diferenciación eritrocitaria, una proteína propia de los insectos con acción importante en la diferenciación107 (cuadro 2.6). En primates, la concentración de inhibina en la mitad del embarazo puede ser 16 veces mayor en la sangre fetal que en la materna. El tejido uteroplacentario contribuye a los niveles de inhibina circulante durante el tercer trimestre del embarazo y se ha aislado ARNm de subunidades α en la placenta al final de la gestación. La producción de inhibina no es regulada por la secreción de estrógenos placentarios y su disminución al final del embarazo quizás se regule por el crecimiento del feto y/o la placenta. Estos resultados apoyan el concepto de la participación de la inhibina en la interacción fetoplacentaria en primates.108 Sin embargo, la función fisiológica de la inhibina producida por el cuerpo lúteo y la placenta no se conoce con exactitud. La placenta humana expresa proteínas relacionadas con la inhibina y la activina. Estas hormonas tienen acciones opuestas en la liberación de FSH, en la diferenciación de los eritrocitos y en la producción de hormonas esteroideas gonadales. La activina aumenta la producción de Gn-RH y de P, y potencia la liberación de hCG inducida por la Gn-RH. La inhibina, por sí misma, no afecta la producción placentaria de Gn-RH, hCG, ni de P, pero revierte los efectos producidos por la activina. Ninguna de las dos hormonas influyen en la liberación de hCS. 109 Al parecer, la inhibina materna es secretada por el cuerpo lúteo al inicio del embarazo humano, mientras que la placenta es su fuente principal en la mitad y al final de este. No está clara la contribución fetal a

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Cuadro 2.6. Hormonas ováricas proteicas producidas por la placenta Inhibina Es producida en las células de Sertoli y de la granulosa. Inhibe la FSH y regula el desarrollo de las células de Sertoli y de los túbulos seminíferos en el testículo, y de los folículos en el ovario. Revierte la acción estimuladora de la activina en la síntesis de P y de la hCG placentaria. Estimula la producción de mGH-RH y de mPL-ΙΙ placentarios en la rata La FSH estimula su producción, mientras que la P y la T la inhiben. Su concentración durante el embarazo depende de la concentración de T, de la edad gestacional en el momento del parto y de la capacidad fijadora de la SBG Activina Se produce en el sincitiotrofoblasto, en el citotrofoblasto, en las células de Hofbauer y en las membranas de la placenta. Estimula la secreción de hCG En la rata, en contradicción con su denominación, inhibe la secreción de mGH-RH y mPL-ΙΙ

Relaxina Es un polipéptido de 6 000 kd relacionado con la insulina y los IGFs. Se produce en el cuerpo lúteo del embarazo y del ciclo menstrual, en las glándulas de la decidua, las células granulosas y tecales del folículo ovárico, la placenta, la próstata y en el atrio cardíaco En la mujer, la relaxina circulante es secretada por el cuerpo lúteo, su liberación es estimulada por la hCG y su concentración se relaciona con esta hormona durante el embarazo temprano. La placenta y la decidua también producen relaxina, pero ésta no entra en la circulación y su acción es local Aumenta el índice de resistencia y de pulsatilidad del flujo uterino y quizás contrarregule la acción de los estrógenos y de la P en la disminución de la resistencia del flujo uteroplacentario, a medida que avanza la gestación Favorece el desarrollo in vitro de las células T antígeno específico y aumenta la producción del IFN-γ. Parece contribuir a la regulación de la homeostasis autoinmune durante el embarazo

FSH: hormona foliculoestimulante. hCG: gonadotropina coriónica humana. IFN-γ: interferón gamma. IGF: factor de crecimiento con acción insulínica. mGH-RH: hormona liberadora de la hormona del crecimiento del ratón. mPL-II: lactógeno placentario II del ratón. P: progesterona. SBG: globulina transportadora de sexoesteroides. T: testosterona.

la inhibina que circula en la sangre materna, pero la ausencia de gradiente de esta hormona en la sangre de la arteria y de la vena umbilical niega su producción por el feto. En el varón, su concentración se correlaciona inversamente con la concentración de T; pero en la mujer se relaciona, además, con la edad gestacional en el momento del parto y la capacidad fijadora de la proteína transportadora de sexoesteroides (SBG). 110 Activina. Las células placentarias pueden liberar inhibina, activina y Gn-RH. Al parecer, existe un mecanismo de control autocrino/paracrino entre estas hormonas dentro de la placenta.74 Rabinovici y colaboradores,111 demostraron la presencia de activina A en el citotrofoblasto y sincitiotrofoblasto durante todo el embarazo, y en las células de Hofbauer y membranas de la placenta durante el primer y segundo trimestre del embarazo.

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La activina estimula la secreción de hCG en los tejidos placentarios del primer trimestre.112 En el ratón, la activina A estimula la secreción de FSH, pero inhibe la secreción de hormona liberadora de la hormona del crecimiento en el ratón (mGH-RH). En contraste, la inhibina, un inhibidor de la secreción de la FSH, estimula la secreción de mGH-RH.12 Por otra parte, también en contradicción con sus denominaciones, la activina A inhibe la secreción del lactógeno placentario II del ratón (mPL-II) en las células placentarias de las etapas iniciales del embarazo, mientras que la inhibina estimula su secreción en las células placentarias de más de 12 días de embarazo. La folistatina bloquea también el efecto inhibidor de la activina. Estos hallazgos sugieren que la activina e inhibina tienen efectos autocrinos/paracrinos contrarreguladores en la liberación de mGH-RH y mPL-II placentarios,

inversos a su acción en la secreción de la FSH hipofisaria.113 Relaxina. Es un polipéptido de 6 000 kd relacionado estructuralmente con la insulina y los IGFs. Está formada por dos cadenas, una cadena A y una cadena B, unidas por dos puentes disulfúricos. A diferencia de la insulina, tiene grandes variaciones estructurales en la secuencia de sus aminoácidos en diferentes especies animales. A pesar de ello, su actividad es similar en los bioensayos de formación del ligamento interpúbico en los ratones y los conejillos de indias, y en la inhibición de la motilidad uterina en diferentes modelos animales, lo que se explica porque su sitio de unión al receptor en la cadena B es similar en las diferentes especies animales. Inicialmente, la relaxina fue reconocida como una hormona del embarazo, pues alcanza sus mayores niveles en este momento y es secretada por el cuerpo lúteo del embarazo, las glándulas de la decidua y por la placenta. No obstante, también es secretada por las células granulosas y tecales del folículo ovárico, principalmente después de la estimulación con LH/hCG, por el cuerpo lúteo del ciclo menstrual y por la próstata. Además, se ha identificado en el atrio cardíaco.114 La relaxina está presente durante la ovulación y la implantación, pero su acción en estos procesos no se conoce con precisión. Es una hormona a la cual se le han señalado amplias funciones biológicas, como: la inducción del remodelamiento del colágeno y el ablandamiento de las vías genitales para el parto; inhibición de la actividad contráctil del útero; estimulación del crecimiento y diferenciación de las glándulas mamarias, y de las células del cáncer de mama en cultivos; dilatación de los vasos sanguíneos en varios órganos, incluidos el útero, las glándulas mamarias, los pulmones y el corazón; acción cronotrópica en el corazón; disminución de la agregación de las plaquetas y de su liberación por los megacariocitos; inhibición de la liberación de histamina por los mastocitos, y, finalmente, acción en la secreción de las hormonas hipofisarias. El

mecanismo de acción de la relaxina es la estimulación de la producción de AMPc y la generación de óxido nítrico, con el consecuente aumento del GMPc intracelular en las células diana de su acción.115 En la rata, el cuerpo lúteo es la mayor fuente de relaxina y su presencia es más evidente en los sitios de implantación que entre éstos, lo que sugiere que algún factor del embrión puede estimular su producción en el endometrio. No obstante, la hormona está presente en ratas ovariectomizadas sustituida con esteroides ováricos, lo que demuestra que el endometrio también produce relaxina.115 Dos genes humanos, llamados H1 y H2, expresan la relaxina en los tejidos reproductivos y su expresión depende del tejido y del estado reproductivo. Su mayor concentración se halla en el cuerpo lúteo del embarazo, seguido, en orden descendente, por el cuerpo lúteo del ciclo menstrual, la placenta, la próstata y la decidua parietal. La expresión en la placenta varía grandemente en los diferentes tejidos y dentro de un mismo tipo de tejido.116 En la mujer, la relaxina circulante es secretada por el cuerpo lúteo, su liberación es estimulada por la hCG y su concentración se relaciona con esta hormona durante el embarazo temprano. Los órganos diana son el cuello uterino, miometrio, endometrio y la decidua. Otros sitios presuntivos, pero improbables, son la sínfisis del pubis, articulación sacroilíaca, las glándulas mamarias y la hipófisis. La placenta y la decidua también producen relaxina, pero ésta no entra en la circulación y su acción es local. En la mujer, su concentración durante el embarazo difiere considerablemente de la de otras especies, lo que sugiere una acción diferente en el embarazo humano. Su concentración es baja en la sangre del cordón umbilical; pero en la materna aumenta durante las primeras 14 semanas, disminuye gradualmente entre las semanas 14 a 24 y permanece constante en la última parte del embarazo. Las mujeres con embarazo anormal tienen menores niveles séricos de relaxina durante las primeras etapas del

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embarazo y puede producirse hiperrelaxinemia en las gestaciones múltiples, lo que puede asociarse a un aumento de la frecuencia de partos prematuros. La relaxina muestra una correlación positiva con el índice de resistencia y de pulsatilidad del flujo uterino y, viceversa, el E2 y la P. A medida que progresa la gestación, la relaxina quizás module la acción de estas hormonas esteroideas, en la disminución de la resistencia del flujo sanguíneo en la circulación uteroplacentaria.117 La relaxina, in vitro, favorece el desarrollo de las células T antígeno específico y aumenta la producción del IFN-γ. Estos hechos sugieren que la hormona contribuye a la regulación de la homeostasis autoinmune durante el embarazo. No obstante, se precisan más investigaciones para caracterizar la acción de la relaxina durante el embarazo humano.118-120 Otras hormonas proteicas producidas por la placenta

Gonadotropina coriónica humana (hCG). Su acción principal es mantener la producción de P por el cuerpo lúteo gravídico, esencial para el embarazo humano durante el primer trimestre. Se produce en el sincitiotrofoblasto desde el inicio del embarazo y se detecta en el suero materno unos 7 a 12 días después de la ovulación en los ciclos grávidos, momento en que el trofoblasto invade al endometrio durante el período de la implantación embrionaria. Alcanza sus valores máximos (60 a 100 U/L), entre las 9 a 12 semanas de embarazo, y luego cae a niveles entre 12 y 28 U/L a las 16 a 30 semanas. Al final del embarazo, tiene una segunda subida gradual hasta unas 45 U/L. Los valores menores que 10 U/L hacen probable el aborto, los mayores que 18,6 U/L son favorables para el mantenimiento del embarazo y los mayores que 320 y hasta 500 U/L son propios de la mola hidatiforme y neoplasias trofoblásticas. Sus niveles aumentan también en caso de embarazo múltiple, conflicto Rh y en algunas pacientes con diabetes mellitus (cuadro 2.7). La hCG es una hormona glucoproteica placentaria de doble cadena, con un peso mo-

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lecular aproximado de 36 a 40 kd. Tiene reacciones inmunológicas cruzadas con las otras hormonas glucoproteicas hipofisarias, como la LH, la FSH y la TSH, debido a su cadena α bioquímica e inmunológicamente similar. La cadena β es bioquímica e inmunológicamente diferente en todas las hormonas glucoproteicas y se aprovecha para desarrollar radioinmunoanálisis específicos. Su vida media tiene una curva de desaparición de dos componentes: el primero dura unas 11 h, y el segundo tiene una duración de unas 23 h. La hCG tiene una gran heterogeneidad estructural y varias isoformas, relacionadas con la variabilidad de la fracción glucídica y su contenido de ácido siálico. Así, se han identificado: el heterodímero intacto con dos subunidades maduras α y β (hCG); las formas libres de la subunidad α y β (hCG-α y hCG-β); la hCGn (del inglés nicked = cortada), que son fragmentos de la cadena polipeptídica de la hCG o de la hCG-β formados por la escisión entre los residuos 44-45 y 47-48 de la subunidad β, y, finalmente, el producto de degradación o extremo de la cadena sin el núcleo central de la hCG-β, llamado hCGbcf (del inglés core-fragment = núcleo central). La hCG-β es importante en el diagnóstico y seguimiento de las enfermedades trofoblásticas, neoplasias testiculares y los tumores no gonadales.121, 122 Los fragmentos de la molécula de hCG o de la hCG-β pueden formar del 20 al 25 % de la hCG en el suero y la orina, pero no compiten con la hCG intacta pues tienen menos afinidad por el receptor y menos capacidad para estimular la producción de P en el cuerpo lúteo. Al parecer, las variantes de la hCG son estructuras polipeptídicas incompletas, productos o precursores metabólicos, que no tienen la actividad biológica del heterodímero intacto.123 Por otra parte, se ha señalado que algunos embarazos anormales producen una hCG con menor actividad biológica que la del embarazo normal.124 Durante el primer trimestre del embarazo, la hCG está formada por subunidades α y β inmaduras, caracterizadas por grupos aminos unidos a grandes cadenas de mano-

Cuadro 2.7. Gonadotropina coriónica humana El sincitiotrofoblasto produce hCG desde el inicio del embarazo y ésta se detecta en la madre 7 a 12 días después de la ovulación en los ciclos conceptivos La hCG tiene reacciones inmunológicas cruzadas con otras hormonas glucoproteicas, como la LH, la FSH y la TSH. Es un heterodímero con varias isoformas: hCG; hCG-a; hCG-b; hCGn, y hCGbcf. Las variantes de la hCG tienen menor actividad biológica que la hCG La OT y la vasopresina aumentan la secreción de hCG, mientras que la PRL, istrada en forma de pulsos en cultivo de placenta, la inhibe La IL-1 estimula la liberación de hCG en los cultivos de trofoblasto La hCG en concentraciones entre 200 a 1000 mU/ mL aumenta la expresión del ARNm de sus propias subunidades, concentraciones > 1000 mU/mL y < 200 mU/mL no la afectan y las > 5 000 mU/mL la disminuyen La hipófisis produce un material similar a la hCG, pero con actividad biológica 50 % menor La hCG producida por el blastocito implantado mantiene la producción de P en los ciclos conceptivos

Existen receptores para la LH/hCG en el útero y la placenta humana. La hCG parece actuar en estos tejidos por acción endocrina, autocrina y/o paracrina, y quizás exista un mecanismo de autorregulación placentaria de la hCG La hCG, per se, y con el aumento de la producción de PGE2, promueve la decidualización de las células estromales, lo que parece ser importante en la implantación del blastocito y el mantenimiento del embarazo La hCG aumenta las uniones celulares y la difusión intercelular durante la fusión de las células del trofoblasto para formar el sincitio Las subunidades a de las hormonas glucoproteicas tienen acción sinérgica con la P en la decidualización, y en la producción de PRL y de IGF-BP1 por las células decidualizadas Las altas concentraciones de hCG pueden estimular la síntesis de esteroides en las suprarrenales del feto. istrada al recién nacido, aumenta la excreción urinaria de DHEA La hCG, la TSH y sus receptores, tienen similitudes estructurales, lo que puede explicar el hipertiroidismo gestacional transitorio, el asociado a las enfermedades trofoblásticas y el de los tumores productores de hCG

DHEA: dehidroepiandrosterona. FSH: hormona foliculoestimulante. hCG: gonadotropina coriónica humana. hCG-α: cadena α de la hCG. hCG-β: cadena β de la hCG. hCG-bcf: fragmento de hCG sin el núcleo central: hCGn: fragmento de la hCG cortados entre los carbonos 44-45 ó 47-48. IGF-BP1: proteína ligadora del factor de crecimiento con acción similar a la insulina-I. IL-1: interleucina-1. LH: hormona luteinizante. OT: oxitocina. P: progesterona. PGE 2: prostaglandina E 2. PRL: prolactina. ARNm: ácido ribonucleico mensajero. TSH: hormona tiroestimulante.

sa. Estas subunidades inmaduras se acumulan en el retículo endoplásmico rugoso en mayor cantidad que la hCG con subunidades maduras y pueden unirse a otras proteínas para formar agregados de gran peso molecular.125 Producción de la hCG. El sincitiotrofoblasto produce hCG, mientras que el citotrofoblasto es el sitio de producción de la GnRH, lo que sugiere una interrelación entre las capas de la placenta similar a la que existe entre el hipotálamo y la hipófisis. En el hipotálamo, las neuronas peptidérgicas productoras de Gn-RH y las bioaminérgicas productoras de ácido γ-aminobutírico (GABA), son elementos importantes en la

liberación de las gonadotropinas hipofisarias. En la placenta, Licht y colaboradores,126 hallaron que los pulsos de GABA estimulan la expresión del ARNm de las subunidades de la hCG y la liberación de la hCG, lo que sugiere que la Gn-RH y el sistema GABA participan también en la síntesis de hCG placentaria. El ARNm de la hCG-β se localiza casi exclusivamente en el sincitiotrofoblasto y disminuye a partir del primer trimestre, mientras que el de la Gn-RH se localiza en todas las células de la placenta incluido el estroma y permanece sin cambios, lo que sugiere un modelo complejo en la regulación paracrina de la hCG por la Gn-RH.127

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Por otra parte, el tejido neural embrionario puede inhibir la secreción de hCG-β en las células de tejido placentario, y modular la expresión de la hCG y de la P placentaria durante el embarazo temprano.128 La OT, la vasopresina y la PRL son hormonas de estrés que modifican la secreción de hCG en los cultivos de tejidos placentarios, obtenidos en las etapas iniciales del embarazo. La OT y la vasopresina aumentan la secreción de hCG, mientras que la PRL no tiene efectos en los experimentos estáticos con cultivo de tejidos placentarios, pero puede inhibir la hCG cuando se istra en forma de pulsos.129 La IL-1 es segregada en cantidades significativas por los macrófagos placentarios y es capaz de estimular la liberación de hCG en los cultivos de trofoblastos. Es probable que esta citocina participe en la regulación paracrina de la secreción de hCG.130 La hCG altamente purificada produce una respuesta bifásica en los niveles de ARNm de sus propias subunidades, en los cultivos de tejido placentario. Concentraciones de hCG entre 200 a 1 000 mU/mL aumentan la expresión del ARNm de sus propias subunidades, las concentraciones mayores que 1000 mU/mL y menores que 200 mU/mL no la afectan y las concentraciones mayores que 5 000 mU/mL la disminuyen. Por otra parte, la hCG exógena tiene un efecto down regulation sobre sus propios receptores. Estos hallazgos indican que la hCG puede regular su propia secreción y ayudan a explicar el comportamiento de los niveles de hCG durante el embarazo en la mujer.127,131 Se acepta generalmente que la hipófisis produce tres hormonas glucoproteicas, la LH, la FSH y la TSH; mientras que la hCG es la única hormona glucoproteica producida por la placenta. Sin embargo, aunque la hCG no se considera una hormona hipofisaria, un material inmunorreactivo similar se ha hallado en el tejido hipofisario, la sangre y en la orina de mujeres normales no embarazadas. Esta hCG hipofisaria también contiene sulfatos y ácido siálico, pero su bioactividad es 50 % menor que la de la placenta en los ensayos de producción de AMPc.131, 132

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Acciones fisiológicas de la hCG. La hCG llega al feto en pequeñas cantidades, pues la mayor parte pasa al compartimiento materno y regula la esteroidogénesis ovárica durante las primeras 4 semanas de gravidez. Durante la fase luteal disminuye la expresión de 3β-HSD-II, lo que disminuye la producción de P al final de la fase lútea. En los ciclos conceptivos, la hCG producida por el blastocito implantado mantiene las vías de la esteroidogénesis, la producción de P y es responsable de la conversión del cuerpo lúteo de la menstruación en el cuerpo lúteo del embarazo.133 Recientemente, se han hallado receptores para la LH/hCG en el útero y la placenta humana.134 En la placenta se localizan en: las células deciduales, el epitelio amniótico y el citotrofoblasto. En el útero, están presentes en: el epitelio glandular, luminal, las células estromales endometriales, fibras musculares lisas miometrales y las vasculares. Estos hallazgos sugieren que la hCG actúa en la regulación de estos tejidos por acción endocrina y/o autocrina/paracrina, y que puede existir un mecanismo placentario de autorregulación de la hCG.71 En los fetos masculinos, antes de que se inicie la secreción de LH hipofisaria, es probable que la hCG sea la responsable de la producción de la T por el testículo fetal. La hCG aumenta la expresión de los genes de la COX-2 y la producción de PGE2, y esta promueve la decidualización de las células estromales, pero se ha descrito que la LH y la hCG, por sí mismas, pueden promover este proceso sin la presencia de E2 ni de P. Esta acción directa de la LH y de la hCG, descubierta recientemente, tal vez sea importante para la implantación del blastocito y el mantenimiento del embarazo.135 El trofoblasto se desarrolla por la fusión de las células citotrofoblásticas para formar el sincitiotrofoblasto. El intercambio molecular en los canales de uniones celulares, o sitios de gap junction, participa en el control de esta diferenciación celular e hística. Estos canales de uniones intercelulares se establecen entre las células trofoblásticas, las sincitiotrofoblásticas y también entre ambos

tipos de células. La hCG aumenta las uniones celulares y la difusión intercelular durante la diferenciación del trofoblasto en sincitio.136 Subunidades α comunes a todas las hormonas glucoproteicas se secretan por la hipófisis durante el ciclo menstrual y por la placenta en el embarazo. Estas subunidades se consideraban inactivas, pero se ha señalado que pueden participar en la reproducción por su acción sinérgica con la P en la decidualización y en la producción de PRL y de IGF-BP1 por las células decidualizadas. No obstante, se desconoce su acción durante el ciclo menstrual. 137 Hay diferencia en las concentraciones arteriales y venosas de la hCG en el cordón umbilical, lo que indica su absorción o su metabolismo en los tejidos fetales. Se considera que las altas concentraciones de hCG pueden estimular la síntesis de esteroides en las suprarrenales del feto y que la hormona, istrada al recién nacido, es capaz de aumentar la excreción de DHEA. Muchas pacientes con tumores trofoblásticos tienen hipertiroidismo. Los altos niveles de hCG y los suprimidos de TSH sugieren que la hCG tiene actividad tirotrópica. Por otra parte, la actividad estimuladora del tiroides del suero de las mujeres embarazadas se relaciona con los niveles séricos de hCG. En el hipertiroidismo transitorio, asociado a la hiperemesis gravídica que se presenta al final del primer trimestre de embarazo, la actividad tirotrópica del suero se correlaciona con el pico de hCG y la severidad de los vómitos con el grado de estimulación tiroidea.138 Investigaciones recientes han demostrado la homología estructural entre la hCG, la TSH y sus receptores, lo que puede explicar la reactividad cruzada de la hCG con los receptores de la TSH. La hCG y la TSH activan el mismo sitio del receptor de la TSH, por lo que en el embarazo normal la hCG puede estimular la glándula tiroidea y aumentar la secreción de tiroxina, aunque no lo suficiente para producir un hipertiroidismo. La identificación de posibles isoformas de la hCG con mayor potencia tirotrópica, tal vez contribuya a resolver las dudas del hipertiroidis-

mo gestacional asociado a las enfermedades trofoblásticas y del hipertiroidismo de los tumores productores de hCG.139 Lactógeno placentario humano (hPL) o somatomamotropina coriónica humana (hCS). La hCS es una hormona polipeptídica de 190 aminoácidos producida por el sincitiotrofoblasto, con un peso molecular de 21,5 kd, una vida media circulante de 12 a 25 min y con una gran similitud biológica con la PRL y la hGH.140 Su secuencia de aminoácidos es similar a la de la hGH, con la cual tiene reactividad inmunológica cruzada parcial debido a la presencia de determinantes antigénicos comunes. De hecho, los 5 genes del mismo locus del cromosoma 17, que expresan la hGH y la hCS, tienen una gran similitud en su secuencia de nucleótidos y se considera que codifican ambas hormonas.141,142 No obstante, la hCS difiere de la hGH en 13 aminoácidos, tiene menor efecto somatogénico, poca actividad lactogénica y es secretada de manera no pulsátil por el sincitiotrofoblasto. Es interesante que en primates la hCS tiene más relación con la hGH, mientras que en roedores y rumiantes se relaciona más con la PRL (cuadro 2.8). Producción de la somatomamotropina coriónica (hCS). Es la hormona proteica producida en mayor cantidad en el ser humano, pues puede producirse 1 g o más diario al final del embarazo normal. Se detecta en concentraciones de unos 0,2 mg/mL en el suero materno, entre la quinta o sexta semana del embarazo, y aumenta progresivamente hasta estabilizarse, en cantidades de 6 a 10 mg/mL, desde la 34 semana hasta el final del embarazo. Su secreción es inhibida por la glucosa, in vitro e in vivo, y disminuye en la circulación materna en caso de embarazo con crecimiento fetal retardado.143 Su concentración es menor en la embarazada con alteraciones trofoblásticas; y sus niveles bajos, asociados a valores muy altos de hCG después de las ocho semanas de embarazo, son propios de enfermedad trofoblástica. En el ratón, el mPL aumenta rápidamente su concentración al inicio de la segunda mitad del embarazo y su producción parece

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Cuadro 2.8. Somatomamotropina coriónica La hCS es un péptido de 21,5 kd que tiene similitudes biológicas con la PRL y la hGH. De hecho, la hCS y la hGH se expresan por cinco genes del mismo locus del cromosoma 17 Es secretada de manera no pulsátil por el sincitiotrofoblasto, se detecta en el suero materno desde la sexta semana de embarazo y aumenta progresivamente hasta estabilizarse a las 34 semanas La hCS es una hormona con múltiples funciones en diversas especies animales. En humanos, parece regular y coordinar el crecimiento y el metabolismo del feto y de la madre, pues sus niveles se relacionan con el desarrollo de la unidad fetoplacentaria. En la primera mitad de la gestación, puede ser secretada preferentemente en la circulación fetal y promover su crecimiento en el momento de máximo crecimiento lineal. En la segunda mitad del embarazo, puede predominar su acción en el metabolismo materno de los carbohidratos y los lípidos, lo que asegura el suplemento de nutrientes necesarios para el crecimiento del feto hCS: somatomamotropina coriónica humana. hGH: hormona del crecimiento humana. PRL: prolactina.

estar bajo el control inhibitorio de la mGH. La hipofisectomía en la última mitad del embarazo eleva el mPL-II en el suero materno.144 El EGF estimula y el TGF-α inhibe la secreción de mPL, y quizás participen en su regulación placentaria.145 Por su parte, la P inhibe la diferenciación de las células productoras de mPL-I y disminuye la secreción de esta hormona in vitro.146 Acciones fisiológicas de la somatomamotropina coriónica (hCS). En diversas especies de animales, la hCS tiene actividad somatotrópica, lactogénica, mamotrópica, luteotrópica, diabetogénica y eritropoyética. Además, se ha observado un sinergismo con la hGH y la eritropoyetina, una acción supresora sobre la liberación de Gn-RH y estimuladora de la liberación de insulina, acción antagónica de la insulina, in vitro, y una acción reguladora del nivel de IGF-I materno. No obstante, no se conoce con exactitud su participación en las modificaciones hormonales del embarazo humano.

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Los fetos anencefálicos tienen talla normal, lo que sugiere que la hGH hipofisaria no participa en su desarrollo somático. Ello se atribuía a la ausencia de receptores para esta hormona en los tejidos fetales. Sin embargo, recientemente se han hallado receptores para la hGH en el embrión y el feto; y se ha demostrado que la hGH estimula el crecimiento de los islotes pancreáticos, la liberación de insulina in vitro y que tiene acción mitógena sobre los hepatocitos obtenidos al final del primer trimestre.147 Los niveles de la hCS en el plasma materno se relacionan con el desarrollo de la unidad fetoplacentaria.148 La hCS parece regular el crecimiento del feto y, además, coordinar su metabolismo con el de la madre. En la primera mitad de la gestación, la hCS puede ser secretada preferentemente en la circulación fetal y promover el crecimiento del feto en el momento de máximo crecimiento lineal. En la segunda mitad del embarazo, puede predominar la acción sobre el metabolismo de los carbohidratos y los lípidos en la madre, lo que asegura el suplemento de nutrientes al feto y ayuda al mantenimiento de la proliferación celular. Por tanto, la hCS actúa sobre el crecimiento fetal directamente, o indirectamente a través de la madre. Aunque la hCS pueda actuar como una hormona del crecimiento en el embarazo, la regulación de su síntesis y secreción difiere marcadamente de la hGH. Sus acciones principales parecen ser la movilización de las reservas adiposas y la regulación de la glucemia materna, debido a su efecto antagónico de la insulina y para satisfacer óptimamente los requerimientos calóricos del feto. Estas acciones explican su efecto diabetogénico.149,150 Péptido relacionado con la paratohormona (PTHrP). El PTHrP es una proteína de 141 aminoácidos que posee una región N-terminal 1-36 similar a la PTH, con acción relajante de la musculatura uterina, y una región media 67-86, que aumenta el transporte de calcio en la placenta. Su mayor concentración se ha localizado en el amnio, aunque también se ha encontrado en el epitelio amniótico, el corion, la placenta, la decidua y en el miometrio. Disminuye con

la ruptura de las membranas fetales y, teniendo en cuenta que el péptido es un potente inhibidor de la contractilidad uterina, parece estar relacionado con el inicio del parto151,152 (cuadro 2.9). Emly y colaboradores,153 comunicaron que el PTHrP puede participar en el crecimiento, diferenciación y vasorregulación fetoplacentaria, en el transporte de calcio de la placenta, la dilatación de las membranas fetales y en la inhibición de la contractilidad uterina. Su expresión en los tejidos extraembrionarios sugiere su participación en la implantación, la relajación de los músculos miometrales y en la regulación del tono vascular; mientras que su presencia en las estructuras del feto sugiere la producción

local del péptido y su participación en los procesos de crecimiento y diferenciación.154 Leptina. Se reconoce que la leptina es una hormona producida por el adipocito, que actúa como una señal aferente de saciedad y que modula en el hipotálamo la expresión del NPY o péptido anorexígeno hipotalámico. Se considera un marcador del estado nutricional del cuerpo y la obesidad puede producirse por una resistencia central a la leptina, por diferentes mecanismos, como: la saturación de su transporte en el fluido cerebroespinal, y la anormalidad en su receptor hipotalámico o en los mecanismos de transcripción posreceptor. El trofoblasto de la placenta humana es una fuente no adiposa de leptina y es posible

Cuadro 2.9. Péptido relacionado con la paratohormona, leptina y factor natriurético atrial

Péptido relacionado con la paratohormona (PTHrP) Es una proteína de 141 aminoácidos presente en el amnio, el epitelio amniótico, corion, la placenta, la decidua y en el miometrio Tiene acción relajante de la musculatura uterina y aumenta el transporte de calcio en la placenta Su concentración disminuye con la ruptura de las membranas fetales y parece participar en el inicio del parto Puede participar en el crecimiento, diferenciación y vasorregulación fetoplacentaria, en el transporte de calcio en la placenta, la dilatación de las membranas fetales, inhibición de la contractilidad uterina, implantación y en el crecimiento celular y diferenciación del feto Leptina Es una hormona del adipocito, que es producida también por las células trofoblásticas de la placenta humana Sus niveles aumentan continuamente desde las 6 a 8 semanas hasta las 38 a 40 semanas del embarazo, caen en el posparto y 6 semanas después son similares al inicio del embarazo Los estrógenos y la hCG estimulan la producción de leptina por el adipocito, in vitro, lo que

puede contribuir a la elevación de sus cantidades en la gestación En humanos, es probable que la leptina sea la señal para el sistema neuronal de la Gn-RH de los cambios metabólicos durante la pubertad. Sus cantidades son similares en ambos sexos antes de la pubertad, pero disminuyen en el varón en la pubertad. En la mujer, durante la pubertad, sus máximos niveles coinciden con la mayor producción de P en la fase luteal y posiblemente participa en las irregularidades menstruales de las obesas, las desnutridas y del síndrome de ovarios poliquísticos Factor natriurético atrial (ANF) El ANF es un péptido de 28 aminoácidos producido por los miocitos del atrio cardíaco, para modular la función cardiovascular y renal. En la placenta humana, es sintetizado por una pequeña subpoblación celular del citotrofoblasto. Tiene acción contrarreguladora del sistema renina-angiotensina-aldosterona, en el balance de Na+ y en el control del volumen sanguíneo. Participa en la homeostasis hídrica y del Na+, y tiene una marcada actividad relajante de las fibras musculares lisas vasculares estimuladas por la angiotensina

Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. hCG: gonadotropina coriónica humana.

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sible que participe en su concentración en la sangre materna durante la gestación.155 Sus niveles aumentan continuamente desde las 6 a 8 semanas hasta las 38 a 40 semanas del embarazo, caen significativamente en el posparto inmediato y 6 semanas después son similares al inicio del embarazo.156 Estos cambios no se relacionan con el índice de masa corporal, pero la producción in vitro de leptina por el adipocito puede estimularse con estrógenos y hCG, lo que sugiere su contribución a la elevación de la leptina durante la gestación.157, 158 En roedores, la leptina es reconocida como un factor de saciedad y participa en varios procesos fisiológicos. Promueve la maduración sexual, participa en la reproducción y puede restaurar la fertilidad a los ratones ob/ob (ratones obesos e infértiles con mutación genética). En hembras de estos ratones, la reducción de peso no mejora la fertilidad y todo parece indicar que existe un defecto funcional hipotálamo-hipofisario, pues los ovarios producen embriones viables cuando se trasplantan a las hembras delgadas y cuando se istra extracto hipofisario, gonadotropinas, P y relaxina.159 Es probable que la leptina actúe en el eje gonadal como un regulador que envía señales al cerebro de las condiciones del organismo y no de una forma aguda, pues estudios in vitro, han hallado efectos negativos de la leptina en la producción de esteroides ováricos y no han encontrado ningún efecto en la función testicular.160 En humanos, los niveles de leptina se correlacionan con el índice de masa corporal y se ha señalado que cambios metabólicos ligeros regulan el eje reproductivo. Es probable que la leptina sea la señal para el sistema neuronal de la Gn-RH de los cambios metabólicos durante la pubertad. La concentración de leptina es similar en ambos sexos antes de la pubertad. Sus cantidades no varían en la niña durante la pubertad, pero sufren cambios durante el ciclo menstrual y alcanzan sus máximos en el momento de mayor producción de la P en la fase luteal. En el varón, su concentración tiende a disminuir con la pubertad. Es posible que

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la leptina actúe directamente sobre el ovario y participe en las irregularidades menstruales de las obesas, las desnutridas y del síndrome de ovarios poliquísticos (SOP). La resistencia a la leptina también parece estar involucrada en la obesidad y en la afectación de la fertilidad en mujeres con SOP.161 En el embarazo, se producen cambios importantes en el peso corporal de la madre, debidos a la retención de agua, sodio y al aumento de tejido adiposo corporal. Los mecanismos que regulan los cambios en la masa adiposa de la madre y el feto no se conocen con exactitud y, aunque la concentración de leptina aumenta durante el embarazo, ésta no se relaciona con los cambios en la composición corporal de la madre. Por otra parte, se han hallado niveles anormalmente bajos de leptina en mujeres con aborto espontáneo en el primer trimestre del embarazo.162 Factor natriurético atrial (ANF). El ANF, también conocido como péptido natriurético atrial (ANP), es un péptido de 28 aminoácidos producido y secretado por los miocitos del atrio cardíaco para modular la función cardiovascular y renal. Es sintetizado y secretado también por una pequeña subpoblación de células del citotrofoblasto en la placenta humana y, es posible, que tenga acción local o entre en la circulación fetoplacentaria.33 El ANF es un contrarregulador del sistema renina-angiotensina-aldosterona en el balance del Na+ y en el control del volumen sanguíneo. Esta contrarregulación se mantiene durante el embarazo y la disminución de ANF es uno de los mecanismos del aumento de la volemia en la gestación. En el embarazo, se produce un marcado aumento del volumen sanguíneo y del gasto cardíaco, una vasodilatación periférica y una disminución de la sensibilidad a la angiotensina. El ANF participa en la homeostasis hídrica y del Na+ y tiene una marcada actividad relajante de las fibras musculares lisas vasculares estimuladas por la angiotensina.163, 164 Sistema renina-angiotensina (SRA). Las hormonas placentarias regulan la síntesis de angiotensina- II. Los estrógenos es-

timulan la síntesis hepática de angiotensinógeno, un precursor de la angiotensina I que es convertida en angiotensina-II en el pulmón por acción de la enzima convertidora. Además, los estrógenos y la P estimulan la síntesis de renina, enzima que cataliza la conversión del angiotensinógeno en angiotensina-I. La acción estimuladora de la angiotensina-II en la síntesis de la aldosterona, en la zona glomerular de la corteza adrenal materna, se mantiene durante el embarazo, pero los vasos sanguíneos son refractarios a la acción vasoconstrictora de la angiotensina-II. Esto permite la expansión del volumen sanguíneo, desde unos 3 500 mL antes del embarazo, hasta alrededor de 5 000 mL al final de este lo que aumenta la tolerancia a las pérdidas sanguíneas durante el parto. En contraposición con el SRA sistémico, se han acumulado evidencias de la existencia de un SRA local en diferentes partes del sistema reproductivo, como el hipotálamo, la hipófisis, las gónadas, el útero, la placenta y las membranas fetales. Este sistema local actúa en los tejidos reproductivos junto con otros sistemas regulatorios, lo que unido a sus variaciones en las diferentes especies de animales dificulta su estudio en condiciones experimentales (cuadro 2.10). En el hipotálamo, el SRA local puede actuar en la secreción de LH. En el ovario, parece participar en la maduración del ovocito, la ovulación y la atresia folicular. En la unidad uteroplacentaria, es probable que sea importante en la implantación del blastocito y en la placentación, estimulando la decidualización y, posiblemente, la angiogénesis. Además, participa en la regulación del flujo sanguíneo uteroplacentario y quizás esté involucrado en la regulación de la síntesis y secreción de hormonas formadas en la unidad uteroplacentaria. Durante el parto, la angiotensina-II tal vez estimule la contracción de la musculatura uterina.165 La presencia de receptores de angiotensina-II en la placenta y el útero; así como, la expresión del ARNm de la renina en el endometrio, la decidua y en las partes fetales de la placenta, indican la existencia del SRA y la síntesis local de renina en estos tejidos.166

La prorrenina se encuentra en altas concentraciones en el saco gestacional en etapas tempranas del embarazo y es la forma predominante de síntesis del SRA del ovario, el testículo, la decidua uterina y de la placenta. Esta prohormona tiene actividad intrínseca de renina y bajo ciertas circunstancias puede formar angiotensina, aunque no se conoce si la angiotensina-II producida localmente es dependiente del sistema reninaangiotensina-enzima convertidora.167 La P y el E2 aumentan los niveles de angiotensina, pero disminuyen el número de receptores de la angiotensina-II en la placenta y parecen tener una acción importante en el control del número de receptores de la angiotensina-II durante el embarazo.72,167,168 Por otra parte, la actividad de renina plasmática aumenta relacionadamente con los niveles de E2 y P durante la estimulación ovárica y el embarazo temprano, y caen coordinadamente durante la luteólisis. Estos resultados sugieren que el E2 y la P participan en la homeostasis de electrólitos, en combinación con el sistema renina-angiotensina-aldosterona.169 El SRA puede alterarse en los tumores del ovario, el embarazo ectópico, la preeclampsia y en el síndrome de hiperestimulación ovárica, pero la acción del SRA en la placenta humana es poco conocida. La angiotensina II no afecta la síntesis de P, pero estimula la aromatización esteroidea y parece participar en la síntesis de E2, la maduración ovular, la ovulación y en la formación del cuerpo lúteo.170,171 Por otra parte, la concentración de angiotensina II y del receptor de la angiotensina aumentan durante el embarazo y se relacionan positivamente con la hCS en la placenta humana a término, lo que sugiere su posible participación en la endocrinología de la placenta.172 La angiotensina-II, la renina y su sustrato, aumentan durante el embarazo en el plasma materno. Sin embargo, los valores máximos de renina se hallan en el segundo trimestre y los de angiotensina-II en el tercer trimestre, y no hay correlación entre la angiotensina II, la renina y el sustrato de renina en el plasma, lo que sugiere que esta

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Cuadro 2.10. Otras hormonas proteicas producidas por la placenta Sistema renina-angiotensina (SRA) El SRA está presente en el hipotálamo, la hipófisis, las gónadas, el útero, la placenta y las membranas fetales. Parece actuar en la secreción de LH, maduración del ovocito, ovulación, atresia folicular, implantación del blastocito, placentación, regulación del flujo sanguíneo uteroplacentario, secreción de las hormonas de la unidad uteroplacentaria y en la contracción de la musculatura uterina. La prorrenina predomina en la síntesis del SRA de las gónadas, la decidua y de la placenta, donde tiene actividad de renina. La P y el E2 aumentan la angiotensina y la actividad de renina plasmática, pero disminuyen el número de los receptores de angiotensina-II en la placenta. La angiotensina-II estimula la aromatización y parece participar en la síntesis de E2, maduración del óvulo, ovulación y en la formación del cuerpo lúteo. La concentración del receptor de la angiotensina se correlaciona positivamente con la hCS en la placenta humana a término. Adrenomedulina Es un péptido vasoactivo descubierto en el feocromocitoma. Se produce también en la placenta y se ha hallado en altas concentraciones en el plasma y en el fluido amniótico de mujeres embarazadas. Su presencia durante todo el embarazo indica su participación desde la implantación hasta el parto.

Se expresa en el sistema cardiovascular, neural, esquelético y en los principales órganos internos de los embriones de la rata y de los ratones. Es un péptido multifuncional que promueve el crecimiento de varias líneas celulares en mamíferos Eritropoyetina Hormona renal cuyos niveles aumentan durante la gestación. Se expresa en la decidua, el citotrofoblasto placentario y en las células del coriocarcinoma. No se conoce su acción sobre el trofoblasto humano. Corticostatin-1 (CS-1) El CS-1 es el péptido corticostático más conocido. En el pulmón materno y fetal se haya en grandes cantidades, y aumenta con el progreso de la gestación. La adrenal fetal y la placenta contienen grandes cantidades de CS-1. Su concentración disminuye en la adrenal y en el compartimiento fetal, y aumenta en la placenta y en el compartimiento materno con el desarrollo del embarazo. Tirotropina coriónica humana (hCT) Se ha aislado un péptido con estructura parecida a la TSH en la placenta humana. No está clara su acción, pero se eleva en el embarazo molar y es posible que produzca la hiperestimulación del tiroides materno en estas mujeres.

E2: estradiol. hCS: somatomamotropina coriónica humana. LH: hormona luteinizante. P: progesterona. TSH: hormona tiroestimulante.

hormona no regula los niveles de angiotensina II en el embarazo tardío.173 Adrenomedulina. La adrenomedulina es un péptido vasoactivo descubierto en el feocromocitoma, pero que se ha hallado también en altas concentraciones en el plasma y en el fluido amniótico de mujeres embarazadas. Sus niveles son mayores en la vena umbilical que en la arteria, lo que sugiere que es producida por la placenta. Su presencia durante todo el embarazo humano indica que puede participar en el mismo, desde la implantación hasta el parto. 173 La adrenomedulina se expresa en el sistema cardiovascular, neural, esquelético y

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en los principales órganos internos en formación de los embriones de la rata y los ratones. Es un péptido multifuncional que promueve el crecimiento de varias líneas celulares en los mamíferos. La placenta primitiva, en especial las células trofoblásticas gigantes, tiene niveles elevados de adrenomedulina y de su receptor. Su patrón de expresión se relaciona con el grado de diferenciación y es probable que la hormona participe en el control de la invasión trofoblástica, la diferenciación embrionaria y la proliferación celular.174 Eritropoyetina. La eritropoyetina es una hormona renal cuyos niveles aumentan durante la gestación. Se ha demostrado su pre-

sencia en el citotrofoblasto y en el sincitiotrofoblasto de la placenta. Además, las células del coriocarcinoma, del citotrofoblasto y, posiblemente, las células de la decidua expresan eritropoyetina. No se conoce la acción de esta hormona sobre el trofoblasto de la placenta humana.175 Corticostatin-1. El CS-1 es el péptido corticostático más conocido. Los datos disponibles indican que está localizado en numerosos tejidos en el conejo y que en varios tejidos se halla en los macrófagos. Se ha aislado en el pulmón y en los neutrófilos del conejo; y se ha demostrado su presencia en la placenta, el bazo, cerebro, intestino, pulmón y las glándulas adrenales. En la placenta y en el pulmón de la madre y del feto, se haya en grandes cantidades y aumenta con el progreso de la gestación. La adrenal fetal contiene igualmente grandes cantidades de CS-1, pero su nivel disminuye a medida que progresa el embarazo.176 En el plasma materno y en el fetal hay pequeñas cantidades de ACTH, que permanecen constante en la circulación materna, pero aumentan en la fetal a medida que progresa el embarazo. Por su parte, el CS-1 decrece en el compartimiento fetal y aumenta en el compartimiento materno con el progreso de la gestación. Estos cambios sugieren la participación de los péptidos corticostáticos durante el embarazo.176 Tirotropina coriónica humana (hCT). Se ha aislado un péptido en la placenta humana con estructura parecida a la TSH, pero su componente principal es más parecido a la TSH bovina. No está clara su acción, pero se ha hallado elevado en el embarazo molar y es posible que sea la responsable de la hiperestimulación del tiroides materno en estas mujeres. Hormonas esteroideas de la placenta

La contribución de las adrenales, los ovarios y el hígado materno a las concentraciones esteroideas maternas; así como, de la placenta, las adrenales y el hígado fetal, varía con la edad gestacional. Después de la concepción, la principal fuente de esteroides circulantes es el cuerpo lúteo, durante unas 12 a 13 semanas, que estimulado por los

niveles crecientes de hCG continúa funcionando mucho después de su vida normal de 14 días, hasta que se complete su desplazamiento por la placenta, que se inicia alrededor de la séptima semana de gestación. El trofoblasto produce cantidades cada vez mayores de estrógenos desde la cuarta semana de embarazo, hasta convertirse en la fuente principal de estos esteroides en la sangre materna y fetal, desde el final del primer trimestre hasta el momento del parto. Durante el segundo y tercer trimestres del embarazo, los niveles de esteroides en la circulación materna se mantienen por una serie de interacciones de la placenta que intercambia precursores con las suprarrenales y el hígado de la madre y del feto. La esteroidogénesis placentaria es única en el organismo, pues la placenta es una glándula endocrina con esteroidogénesis incompleta por sus déficit enzimáticos. Sin embargo, usa metabolitos de la madre y del feto como precursores para completar la síntesis de esteroides placentarios (Fig. 2.1). La placenta es deficitaria de 17α− hidroxilasa y no puede convertir los C21 en C19 esteroides. Por tanto, no puede utilizar la P para la síntesis de estrógenos y la aromatización se hace a partir de compuestos androgénicos C19 como la A, DHEA y T. Por otra parte, tiene gran actividad sulfatasa y forma el E2 y la estrona (E1), a partir del DHEA-S y el E3, utilizando el sulfato de 16α−hidroxidehidroepiandrosterona (16αOHDHEA-S). La corteza suprarrenal fetal se caracteriza por una zona gruesa interna, o zona fetal, que comienza a diferenciarse alrededor de los 35 días de gestación; y una zona externa delgada, o zona definitiva, que se diferencia a los 50 días. Sin embargo, no participa en la esteroidogénesis hasta bien avanzado el segundo trimestre del embarazo, cuando se desarrollan el hipotálamo y los vasos portales hipofisarios. La zona fetal es la fuente principal de esteroides hasta el nacimiento, luego se atrofia con la remoción de la placenta. La suprarrenal fetal tiene un sistema sulfocinasa muy activo, un déficit del complejo enzimático 3β-HSD-II

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Fig. 2.1. Síntesis de estrógenos por la unidad fetoplacentaria. La placenta es deficitaria de 17α-hidroxilasa y no puede utilizar la P para la síntesis de estrógenos. Por lo tanto, la aromatización se realiza a partir de compuestos androgénicos C19 como la A, la DHEA y la T. Por otra parte, la placenta tiene gran actividad sulfatasa formando E2 y E1, a partir del DHEA-S y de la E3, por aromatización de la 16α-OHDHEA-S. Ver texto para más detalles. 16-OH A: 16-hidroxiandrostenodiona. 16α-OHDHEA: 16α-hidroxidehidroepiandrosterona. 16α-OHDHEA-S: sulfato de 16α−hidroxidehidroepiandrosterona. A: androstenodiona. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrosterona. DHT: dihidrotestosterona. E1: estrona. E2: estradiol. E3: estriol. T: testosterona.

Δ4,5-isomerasa y produce sólo compuestos esteroides Δ5-C21 sulfoconjugados, como el sulfato de pregnenolona (PREG-S) y el sulfato de 17-hidroxipregnenolona (17OHPREG-S), y esteroides Δ5-C19 sulfatados, como el DHEA-S y el 16α-OHDHEA-S, que sirven como precursores en la esteroidogénesis placentaria. La adrenal materna es también una fuente importante de DHEA-S. El hígado fetal es la fuente principal del colesterol necesario para la síntesis de esteroides en la adrenal fetal, mientras que el hígado materno es la principal fuente de co-

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lesterol para la producción placentaria de P. En condiciones de desnutrición fetal, la depleción de colesterol puede ser un factor limitante de la producción de compuestos Δ 5-esteroides sulfoconjugados. Por otra parte, el hígado fetal tiene un sistema de 16α-hidroxilasa muy activo, importante en la formación de los esteroides C18 , C19 y C21 que están 16α-hidroxilados. Convierte al DHEAS en 16α-OHDHEA-S y favorece la síntesis de E3, de manera tal que esta hormona permanece durante el embarazo en una proporción 10:1 en relación con la concentración

de E1 y de E2, a diferencia de la mujer normal no embarazada, cuya proporción es de 1:1. La corteza suprarrenal materna es una fuente importante de precursores para la esteroidogénesis placentaria, particularmente de DHEA-S que aproximadamente 30 % de su producción diaria es extraído y convertido en E2 por la placenta. El Cs materno es oxidado en el grupo 11-hidroxilo por la 11β-HSD2 de la placenta e ingresa en la circulación fetal como cortisona, con menor efecto tóxico que el Cs. El hígado materno es la fuente principal del colesterol circulante en la madre, es el precursor más importante de la producción de P placentaria y, en menor cuantía, de esteroides sulfoconjugados 16α-hidroxilados. Por otra parte, conjuga los esteroides placentarios, que se hacen más hidrosolubles y son eliminados fácilmente por los riñones maternos. La placenta posee el equipamiento enzimático necesario para producir la P a partir del colesterol materno circulante y el feto no contribuye a la formación de P por la placenta. Por tanto, las concentraciones de P reflejan la función lútea durante las primeras 5 a 6 semanas de embarazo, la producción lútea y placentaria hasta la semana 12, y la producción placentaria desde la semana 12 hasta el final del embarazo. La E1 y el E2 se originan casi exclusivamente en el ovario de la madre durante las primeras 4 a 6 semanas del embarazo. Con posterioridad, la placenta sintetiza estas hormonas utilizando el DHEA-S de la madre y el feto y, a partir del primer trimestre, se convierte en la fuente principal del E2 circulante. Por otra parte, la placenta forma E3 no conjugado a partir del 16α-OHDHEA-S, que se forma del DHEA-S secretado por la adrenal fetal. Por lo tanto, la producción de E3 depende de la esteroidogénesis adrenal fetal y refleja la presencia de un feto vivo. Su aparición en el suero materno a las 9 semanas se corresponde con el mayor desarrollo de la esteroidogénesis de la corteza adrenal fetal; y la muerte fetal, en cualquier momento del segundo o tercer trimestre, produce una caída llamativa de la concentración

de E3 no conjugado 1 a 2 h después de su muerte. Las anomalías fetales asociadas a hipoplasia o ausencia de las suprarrenales, como la anencefalia, la mola hidatiforme y el deterioro de la función fetoplacentaria en el tercer trimestre, se asocian a bajas concentraciones de E3. Estrógenos

De los estrógenos placentarios 90 % se secreta hacia el compartimiento materno, donde se conjugan y se excretan rápidamente por el riñón. Receptores de alta afinidad para la P y los estrógenos están presentes en el útero y tejidos intrauterinos de las mujeres no embarazadas y durante el embarazo temprano. Estos receptores disminuyen a medida que avanza el embarazo, hasta ser indetectables al final de éste177 (cuadro 2.11). Los estrógenos tienen una acción integradora determinante en la comunicación fetoplacentaria. Regulan la escisión de la cadena lateral del colesterol por la P450scc o CYP11A1 y aumentan la producción de P placentaria. De esta manera, aumentan la captación del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) por el sincitiotrofoblasto, en respuesta al aumento de los estrógenos maternos a medida que avanza la gestación. Por el contrario, la captación de LDL en la placenta y la concentración de P en la sangre materna declinan al final del embarazo con la disminución de los estrógenos, la istración de antiestrógenos o removiendo por la fetectomía en los animales los precursores androgénicos de los estrógenos.178 Por otra parte, los estrógenos regulan la diferenciación del sincitiotrofoblasto, aumentan los componentes claves de la biosíntesis de la P y la expresión de las isoenzimas 11β-hidroxiesteroide dehidrogenasa 1 y la 2 (11β-HSD1 y 11β-HSD2), que controlan la interconversión del Cs y la cortisona. La expresión de las 11β-HSD cambia cuantitativa y cualitativamente los patrones del metabolismo esteroideo en la unidad fetoplacentaria e induce la maduración del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal fetal.179,180

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Cuadro 2.11. Estrógenos placentarios La placenta secreta grandes cantidades de estrógenos hacia el compartimiento materno, donde se conjugan y se excretan rápidamente por el riñón Los estrógenos aumentan la actividad de la CYP11A1 o P450scc que escinde la cadena lateral del colesterol, aumentan la captación de colesterol de las LDL por el sincitiotrofoblasto y la producción de P placentaria Aumentan la expresión de 11b-HSD1 y 11bHSD2. Estas enzimas controlan la interconversión del Cs y la cortisona, cambian cuantitativa y cualitativamente el metabolismo esteroideo en la unidad fetoplacentaria e inducen la maduración del eje adrenal fetal Los estrógenos desencadenan la expresión de genes, factores de crecimiento y otras proteínas secretorias que participan en la implantación La producción de E1 y la actividad de la aromatasa caen al inicio de la labor de parto, pero la E1 es una fracción importante, aunque relativamente inactiva de los estrógenos y quizás proteja al medio ambiente uterino del efecto más oxitócico del E2 Los niveles de estrógenos urinarios pueden indicar el riesgo de muerte fetal por insuficiencia crónica placentaria y por disminución de la vitalidad fetoplacentaria; y pueden ser un indicador temprano de alteraciones, tales como, la anencefalia, hipoplasia adrenal fetal, hiperplasia adrenal congénita, ictiosis recesiva ligada al cromosoma X, la deficiencia de aromatasa y el síndrome de Down 11β-HSD: 11β-hidroxiesteroide dehidrogenasa. E1: estrona. E 2: estradiol. LDL: lipoproteína de baja densidad. CYP11A1 o P450scc: enzima que escinde la cadena lateral del colesterol. P: progesterona.

Los estrógenos desencadenan la expresión de un grupo de genes, de factores de crecimiento y de otras proteínas secretorias que participan en el control de la implantación. Es probable que estos efectos sean mediados por los receptores estrogénicos nucleares y puedan facilitar el transporte en la membrana plasmática o la expresión de componentes de la membrana que participan en este transporte. 180 La producción de E1 y la actividad de la aromatasa es elevada durante el embarazo,

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pero caen significativamente al inicio de la labor de parto. La E1 forma una cantidad importante, aunque relativamente inactiva de estrógenos y quizás proteja al medio uterino del efecto más oxitócico del E2.}181 La disminución de la excreción de los estrógenos maternos puede ser una señal de alarma de la existencia de algún problema en el feto. La producción de los estrógenos urinarios en el embarazo humano indica el alto riesgo de muerte fetal por insuficiencia crónica placentaria y también si está disminuida la vitalidad fetoplacentaria. Puede ser un indicador temprano de alteraciones fetales, como la anencefalia, hipoplasia adrenal fetal, hiperplasia adrenal congénita, ictiosis recesiva ligada al cromosoma X, deficiencia de aromatasa y el síndrome de Down. Sin embargo, son necesarias investigaciones específicas para confirmar cada diagnóstico en particular.182 Progesterona (P)

La P es la principal hormona esteroidea producida por el cuerpo lúteo del ovario y el sincitiotrofoblasto placentario. Es esencial para el mantenimiento del embarazo en mamíferos. Su concentración sérica es menor que 1 ng/mL en la fase folicular del ciclo menstrual, pero en los ciclos con concepción se eleva marcadamente hasta alcanzar una meseta de 10 a 35 ng/mL, durante los 7 días siguientes a la ovulación, y se mantiene en estos niveles hasta la décima semana de gestación. Con posterioridad, tiene un aumento continuo hasta alcanzar niveles de 100 a 300 ng/mL al final del embarazo. De las mujeres con P menor que 10 ng/mL en el primer trimestre abortan y los niveles son mucho mayores que los normales para la edad gestacional, combinados con niveles de hCG mayor que 320 U/L, son sugerentes de mola hidatiforme (cuadro 2.12). La P es producida en el cuerpo lúteo del ovario hasta las 5 a 6 semanas de gestación, pero alrededor de la semana 7 comienza el desplazamiento luteoplacentario y la placenta es la fuente de la P circulante después de la semana 12. La placenta secreta 2 a 3 ve-

Cuadro 2.12. Progesterona placentaria La P es la principal hormona esteroidea El E2 y la P regulan la secreción de la mucosa tubárica y la velocidad del paso del embrión por la trompaproducida por el cuerpo lúteo del ovario y el sincitiotrofoblasto placentario. Es esencial para el mantenimiento del embarazo en mamíferos. La placenta secreta 2 a 3 veces más P hacia la madre que hacia el feto Tiene acción de protección inmunológica del feto, por regulación directa e indirecta de las células involucradas en la inmunidad local uterina. In vivo, inhibe el sistema inmune directa e indirectamente mediante la producción de inmunosupresores uterinos, como la PGE2 , la uteroglobina, la proteína plasmática A y un inmunosupresor identificado en la secreción uterina de la oveja La P aumenta la actividad de la 15-OH prostaglandina dehidrogenasa en el trofoblasto y en el sincitiotrofoblasto, enzima catabólica que controla los niveles de PGs. Estos mecanismos parecen ser importantes en la elevación de las PGs durante la labor del parto La P inhibe la producción y la secreción de hCG, en los cultivos estáticos y perfundidos de células placentarias, y bloquea el efecto de la GnRH en la liberación de la hCG por las células placentarias Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. hCG: gonadotropina coriónica humana. P: progesterona. PGs: prostaglandinas. PGE 2 : prostaglandina E2.

ces más P hacia la madre que hacia el feto y no parece que la P del compartimiento materno vuelva hacia el feto, pero es evidente que de la circulación fetal puede pasar a la materna. La supervivencia del feto depende de la actividad de las células linfoides materna y de la expresión de genes del trofoblasto. La P tiene una acción inmunológica que protege al feto, por regulación directa e indirecta de las células involucradas en la inmunidad local uterina, sin afectar la respuesta inmune sistémica de la madre. 183 In vivo, la P inhibe directamente el sistema inmune e indirectamente a través de la producción de inmunosupresores uterinos. Aumenta la producción y actúa en acción sinérgica con la PGE2 , que suprime en muchas especies animales varias respuestas de las células T. La

uteroglobina es inducida por la P en el endometrio del conejo y bloquea el reconocimiento por las células inmunosupresoras maternas. Otros dos inmunosupresores, la proteína plasmática A asociada al embarazo humano y un inmunosupresor identificado en la secreción uterina de la oveja, son inducidos por la P en el endometrio del embarazo y suprimen varias respuestas necesarias para la formación del linfocito. Estos mecanismos inmunosupresores, probablemente protejan al concebido durante todo el embarazo, suprimiendo varias respuestas inmunes que normalmente destruyen las células y los tejidos que expresan antígenos extraños a la madre.184 No se conoce con exactitud el mecanismo de la acción inmunológica de la P. Ehring y colaboradores,185 consideran que puede actuar sobre los canales de K+ despolarizando los potenciales de membrana, lo que inhibe las señales de Ca2+ y la respuesta nuclear de las células T activadas, que dirigen la expresión de los genes que participan en la respuesta inmunológica. La 15-OH prostaglandina dehidrogenasa es una enzima catabólica que controla los niveles de PGs y se localiza en el trofoblasto y en el sincitiotrofoblasto. El Cs inhibe la actividad y la expresión de esta enzima, mientras que la P aumenta su actividad. Es probable que estos mecanismos sean importantes en la elevación de los niveles de PGs durante el parto.186 La P inhibe la producción y la secreción de hCG en los cultivos estáticos y perfundidos de células placentarias, y bloquea el efecto de la Gn-RH en la liberación de hCG por las células placentarias. Su acción parece mediarse por medio de la inhibición de la Gn-RH endógena. En contraste, el Cs y el E2 tienen un efecto estimulador de la secreción de hCG.187 Glucocorticoides

El Cs y la corticosterona cruzan la barrera placentaria y, como sucede con la T4 , su paso está regulado por proteínas transportadoras en cada uno de los compartimientos. La concentración de glucocorticoides maternos puede influir sobre la función suprarrenal del feto. Esto se pone claramente

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de manifiesto cuando se istran corticosteroides a la madre y disminuye la excreción de E3, debido a la disminución de sus precursores producidos por las suprarrenales fetales (cuadro 2.13). La interconversión de esteroides activos e inactivos es determinante en la activación de los receptores glucocorticoides y la espeCuadro 2.13. Glucocorticoides placentarios El Cs y la corticosterona atraviesan la barrera placentaria y pueden influir sobre la función suprarrenal del feto La 11b-HSD2 es una isoenzima que convierte el Cs en cortisona y la corticosterona en 11-DOC, al contrario de la isoenzima 11b-HSD1. Su disminución en la placenta aumenta la exposición del feto a los glucocorticoides maternos, produce bajo peso al nacer y agrandamiento de la placenta Es posible que la 11b-HSD1 contribuya a la regulación del feed-back de la ACTH fetal durante los últimos días de gestación. En el hígado fetal, contribuye a la formación de Cs, que puede participar local o sistémicamente en la maduración pulmonar, en la modulación de los procesos de desarrollo y en la retroalimentación con la ACTH. En la placenta, la 11b-HSD2 protege al feto del efecto inhibitorio del crecimiento ejercido por los glucocorticoides maternos Los glucocorticoides estimulan la producción de hCG y tal vez modulen la función endocrina del trofoblasto humano. Son potentes inhibidores de la fibronectina placentaria y sus bajos niveles en el primer trimestre del embarazo pueden favorecer la expresión de fibronectina y estabilizar la adherencia de la placenta al útero. Por el contrario, es probable que los altos niveles de glucocorticoides en el momento del parto reduzcan su adherencia y favorezcan su separación del útero La elevación de los niveles maternos de corticosteroides depende de la corteza adrenal materna, mientras que el pico de glucocorticoides en el momento del parto refleja el estrés materno y fetal del inicio del parto 11β-HSD: 11β-hidroxiesteroide dehidrogenasa. ACTH: hormona adrenocorticotrópica. Cs: cortisol. hCG: gonadotropina coriónica humana. DOC: desoxicorticosterona

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cificidad de los receptores mineralocorticoides. Existen dos isoformas de la 11β-HSD. La 11β-HSD2 es una enzima NAD dependiente, con actividad unidireccional, que convierte el Cs en cortisona y la corticosterona en 11-DOC, y se halla presente en varios tejidos, como el riñón y la placenta.188, 189 Por el contrario, la 11β-HSD1 es una enzima NADPH dependiente con actividad reversible, que convierte la cortisona en Cs y la 11-desoxicorticosterona (11-DOC) en corticosterona, y está localizada principalmente en el hígado. Sin embargo, Sun y colaboradores, 190 hallaron ambos tipos de 11β-HSD en placentas perfundidas y consideran que ambas isoenzimas pueden participar en la regulación de la transferencia transplacentaria de glucocorticoides, como parece suceder en monos.191 La mutación del gen de la 11β-HSD2 disminuye la expresión de esta enzima en la placenta, lo que aumenta la exposición del feto a los glucocorticoides maternos, y determina un bajo peso al nacer y el agrandamiento de la placenta. En animales, se ha demostrado que el peso al nacer se relaciona positivamente con los niveles placentarios de 11β-HSD2 y, viceversa, con el peso de la placenta. En otras palabras, la exposición a mayores cantidades de glucocorticoides maternos disminuye el peso del neonato y aumenta el tamaño de la placenta. La istración de dexametasona (dxm) a la rata preñada, que es pobremente metabolizada por la 11β-HSD2, produce en la descendencia bajo peso al nacer e hipertensión arterial cuando alcanza la edad adulta. Por tanto, el fallo en la inactivación placentaria de los glucocorticoides maternos puede ser un mecanismo importante en los cambios fetales intrauterinos y la causa de algunas enfermedades en el adulto.34,188,189,192-194 No obstante, Stewart y colaboradores, 195 hallaron relación entre la actividad de la 11β-HSD2 y el peso fetal, pero no con el peso de la placenta, por lo que estos hallazgos necesitan confirmación definitiva en humanos. Es posible que la 11β-HSD1 contribuya a la regulación del feed-back de la ACTH fetal durante los últimos días de la gesta-

ción. En el hígado fetal, la enzima contribuye a la formación de Cs, que puede participar local o sistémicamente modulando los procesos de desarrollo y la retroalimentación con la ACTH. En la placenta, la 11β-HSD2 puede proteger al feto del efecto inhibitorio del crecimiento ejercido por los glucocorticoides maternos.189,196 La adrenal fetal difiere de la del adulto en el equipamiento de las enzimas que participan en el metabolismo de los esteroides, y sus esteroides se han implicado en la maduración de los órganos fetales y en la iniciación del parto en algunas especies. El Cs fetal participa en la maduración pulmonar y la P placentaria es el precursor del Cs adrenal fetal.197 Los niveles de Cs materno aumentan durante la gestación, al igual que los receptores de glucocorticoides en el tejido placentario. La elevación de Cs se debe en parte a un aumento de la globulina transportadora de Cs y a la disminución de su aclaramiento, lo que prolonga su vida media plasmática. La dxm estimula la producción de hCG y este efecto es bloqueado por la mifepristona, un antagonista de la P y de los corticosteroides, lo que indica que los receptores de glucocorticoides son necesarios para esta acción y sugiere que los glucocorticoides modulan la función endocrina del trofoblasto humano.198 La fibronectina es una proteína de la matriz extracelular importante en la regulación de la adherencia de la placenta al útero. El Cs, la dxm y el acetato de medroxiprogesterona son potentes inhibidores de la fibronectina, pero no sucede así con la P, el E2, ni la DOC. Los glucocorticoides quizás sean los reguladores fisiológicos de la fibronectina. Durante el primer trimestre de la gestación, los bajos niveles de glucocorticoides y una disminución de la respuesta hística pueden favorecer la expresión de las proteínas en la matriz extracelular y estabilizar la adherencia de la placenta al útero. Por el contrario, es probable que sus niveles elevados en el momento del parto, así como el aumento de la respuesta a ellos inhiban

la síntesis de proteínas en la matriz extracelular de la placenta, reduzcan su adherencia y, por tanto, favorezcan su separación del útero.199,200 La adrenal materna está involucrada en los mecanismos de adaptación del embarazo. La elevación de los niveles maternos de corticosteroides depende de la corteza adrenal materna, mientras que el pico de glucocorticoides en el momento del parto es un reflejo del estrés materno y fetal del inicio del parto.201 Biosíntesis de esteroides en la unidad fetoplacentaria

El embarazo humano se caracteriza por el gran aumento de la excreción en la orina materna de pregnandiol (Pdiol), estrógenos y ciertas clases de esteroides C21. Durante el último decenio se han realizado múltiples investigaciones para determinar el sitio donde se elaboran los precursores de esos esteroides urinarios; así como, las influencias mutuas entre el feto y la placenta en la síntesis de los precursores y de los productos finales. Resultado de esos estudios, nace el concepto de la unidad fetoplacentaria, con el que se describe la interdependencia de las funciones de los tejidos placentarios y fetales en la elaboración de estrógenos durante el embarazo humano. De acuerdo con este concepto, los tejidos del feto humano contienen las enzimas hidroxilantes de los esteroides y las sulfocinasas de que carece la placenta, mientras que esta última dispone de las sulfatasas, las enzimas aromatizantes y la 3β-HSD inexistentes en los tejidos fetales. La actividad de estas enzimas se integra en la unidad fetoplacentaria, que puede elaborar así sus productos acabados. La esteroidogénesis sigue en la unidad fetoplacentaria el mismo proceso que en los demás tejidos endocrinos. Es decir, degradación del colesterol en pregnenolona (PREG) y transformación de este esteroide en P. Luego la P es hidroxilada en C11, C17 y C21 para formar hidrocortisona, como sucede en la glándula suprarrenal adulta. Una buena parte de los conocimientos actua-

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les sobre la esteroidogénesis en la unidad fetoplacentaria deriva de estudios basados en precursores marcados perfundidos en el feto o inyectados en la vena umbilical a mitad del embarazo. Por consiguiente, los datos obtenidos se refieren a lo que ocurre en esa etapa de la gestación y no pueden extrapolarse a períodos ulteriores de esta. Además, los datos describen sólo las vías de biosíntesis fetoplacentaria y no indican la importancia cuantitativa relativa. Acetato y colesterol como precursores. La síntesis in novo de colesterol a partir del acetato es limitada en la placenta y el colesterol que se necesita para la síntesis de esteroides se obtiene principalmente, de la LDL materna circulante. En el feto, puede sintetizarse colesterol a partir del acetato en las fases intermedias de la gestación y algunos autores consideran que 50 a 70 % de los esteroides secretado por la adrenal fetal se forman a partir del colesterol de la LDL circulante y el resto a partir de la síntesis in novo de colesterol.202 La LDL es captada por el sincitiotrofoblasto en todas las etapas del embarazo. Su captación es mediada por una población saturable de receptores de alta afinidad en la membrana plasmática, cuya concentración es el factor más importante para la cantidad de colesterol captada por la célula. La LDL, unida al receptor de membrana, se internaliza por un proceso de endocitosis y la membrana de la vesícula de endocitosis se fusiona con los lisosomas, lo que permite que las enzimas lisosomales hidrolicen la lipoproteína y liberen el colesterol de sus ésteres. El colesterol liberado está disponible entonces para las mitocondrias que lo convierte en pregnenolona (PREG) y, posteriormente, ésta es convertida en P en el retículo endoplasmático. La captación de LDL y su degradación aumentan con la edad de la gestación y se asocian con el aumento de la concentración de E2 en el suero materno, lo que sugiere que el aumento de estrógenos determina el incremento de la captación de la LDL en la placenta. 203

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Progesterona y pregnenolona como precursores. La placenta transforma el colesterol en PREG y a esta en P. Muchos tejidos fetales metabolizan la PREG y la P. Las suprarrenales fetales hidroxilan la P en distintos átomos de carbono, como el C11, C16, C17 y C21, para formar esteroides biológicamente activos, como la hidrocortisona, algunos de los cuales se conjugan con ácido sulfúrico. Además, la P se reduce ampliamente en C20 y en C3. También las dobles ligaduras en C4 y C5 se reducen en muchos tejidos fetales y algunos de esos metabolitos se conjugan con el ácido sulfúrico o el ácido glucurónico. La adrenal del feto transforma la PREG en 17α-hidroxipregnenolona (17αOHPREG), esteroide que después se oxida en DHEA. Por exceso de hidroxilación en la posición 16α, el hígado fetal convierte la DHEA en 16α-hidroxidehidro-epiandrosterona (16α−OHDHEA), que puede pasar a la placenta donde se transforma en E3. La PREG y sus metabolitos se detectan en el feto sobre todo en forma de sulfoconjugados, lo cual se debe a la gran actividad de las sulfatasas fetales. Cuando estos conjugados llegan a la placenta, las sulfatasas de los tejidos placentarios los hidrolizan rápidamente (Figs. 2.1 y 2.2). El feto humano de 16 a 20 semanas secreta, independientemente de la madre, los glucocorticoides y mineralocorticoides más importantes, como el Cs, la cortisona y la aldosterona. La P y la 17α-hidroxiprogesterona (17α-OHP), son derivadas primariamente de la placenta y son suministradas al feto para la síntesis del Cs y la aldosterona.204 Sulfato de dehidroepiandrosterona, dehidroepiandrosterona, androstenodiona y testosterona como precursores. La placenta convierte en E2 el DHEA-S secretado por las glándulas suprarrenales maternas. Este proceso se intensifica hasta la semana 34 de la gestación, cuando 40 a 50 % del esteroide circulante se utiliza para esa síntesis. Se ha calculado que hacia el final del embarazo 90 % del E2 presente en la madre procede de metabolitos precursores que son elaborados en la unidad fetoplacentaria. Estos precursores proceden tanto de la PREG placentaria, como de la formada a partir del

Fig. 2.2. Síntesis de los sexoesteroides. A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol. CYP11A1 o P450 scc: 20,22-desmolasa. Y11B1 o P450c11β: 11β-hidroxilasa 1. CYP11B2 o P450c11AS: 11β-hidroxilasa 2. CYP17 o P450c17α: 17α-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450 arom: aromatasa. CYP21 o P450 c21α: 21α-OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorticosterona. E 1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3β-HSD II. StAR: proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis. T: testosterona. 3β-HSD II: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11β-OH: 11β-hidroxilasa. 17α-OH: 17α-hidroxilasa. 17β-HSD III: 17βhidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3. 18-OH: 18-hidroxilasa. 21α-OH: 21α-hidroxilasa.

acetato en el compartimiento fetal. Se ha demostrado que la PREG inyectada en la vena umbilical se puede transformar en 16α-OHDHEA-S en el feto y que este esteroide puede servir de precursor del E3 en la placenta. La A y la T se aromatizan rápidamente en la placenta para formar E1 y E2. Ambos esteroides se convierten en el feto en sulfato de T, que atraviesa la placenta sin hidrolizarse. En la mitad del embarazo, los tejidos fetales metabolizan activamente la T, la A y la DHEA; y sus productos reducidos se conjugan con el ácido sulfúrico. La adición de PREG al medio de cultivo de placenta aumenta la producción de P y la adición de A aumenta la producción de estrógenos, en forma de dosis dependiente.205 La sulfatasa esteroidea es una enzima importante en la

síntesis de estrógeno a partir de los precursores esteroideos sulfatados y se ha demostrado su expresión en el sincitiotrofoblasto humano. 206 Regulación de la esteroidogénesis en el embarazo

Una pequeña cantidad de los esteroides del compartimiento materno puede llegar al compartimiento fetal, debido a su rápido aclaramiento en la madre y porque son devueltos preferentemente a la circulación materna por la placenta. Por otra parte, pueden ser metabolizados antes de pasar al feto, como el Cs que es devuelto en su mayor parte a la circulación materna y entra en pequeñas cantidades al feto como cortisona. Los C19-esteroides, como el DHEA-S, la DHEA, A y la T, generalmente no pasan a

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la circulación materna debido a la gran actividad aromatasa de la placenta, que los convierte en estrógenos y protege al feto de su efecto virilizante. La placenta extrae la A fetal y la materna, aunque es mayor el aclaramiento metabólico de la A de la madre. El aclaramiento de A es tres veces mayor en el feto que en la madre y su conversión en E2 es mayor que su conversión en T y E1 en ambos compartimientos, patrón que no se modifica con la edad de la gestación. El recién nacido sintetiza corticoides y Δ5-3β−hidroxiesteroides sin la ayuda de precursores externos. Se ignora en que momento se produce la maduración de los sistemas enzimáticos, que permiten al feto hacer esas transformaciones, y poco se sabe sobre las funciones de estos esteroides en la vida y el crecimiento del feto humano. La hipófisis fetal es necesaria para el crecimiento de la suprarrenal del feto. La ACTH fetal es el mayor regulador de la esteroidogénesis adrenal fetal, por medio de genes que intervienen en la expresión de enzimas que participan en los procesos de hidroxilación y la biosíntesis de Cs. Por otro lado, la ACTH estimula la expresión de factores de crecimiento locales, como el IGF-II y el factor de crecimiento fibroblástico β (FGF-β). El tratamiento con dxm disminuye la concentración materna y fetal de la ACTH y del Cs.207 Al final del embarazo, la zona fetal de la adrenal involuciona por un proceso de apoptosis, en el que tal vez participen la activina y el TGF-β. La CRH producida por la placenta puede producir una variedad de procesos, incluido el estímulo directo de la esteroidogénesis de la adrenal fetal que culmina en el inicio del parto.208 Los estrógenos, el Cs, Adiol, DHEA-S, la dxm, hCG, ACTH y la DHT no afectan la producción in vitro de la P. Por el contrario, la nortestosterona, la A y el Adiol estimulan la producción de P en el embarazo temprano, mientras que al término de este, sólo el Adiol puede estimular la síntesis de P. Estas observaciones sugieren que los C18 y C19 esteroides pueden tener una acción reguladora importante en la producción de P

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por la placenta durante el embarazo temprano.209 La proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis (proteína StAR), permite el transporte del colesterol hasta la superficie interna de la membrana mitocondrial, donde la enzima P450scc escinde su cadena lateral y completa el primer paso en la síntesis de los esteroides. Por su parte, el factor de la esteroidogénesis-1 (SF-1), es determinante para la transcripción de los genes de la proteína StAR en condiciones basales y en respuesta al AMPc.210 La 11β-HSD cataliza la interconversión del Cs activo en cortisona inactiva. En el feto humano, no se ha podido detectar el ARNm de la 11β-HSD1 en ningún tejido en la mitad de la gestación. En contraste, se ha hallado el ARNm de la 11β−HSD2 en el pulmón, el colon, los riñones y la adrenal fetal. En la placenta a término, existen cantidades elevadas de 11β−HSD2 que se correlacionan con el peso del feto, lo que sugiere una posible relación de esta enzima con el desarrollo del eje adrenal y del feto. En el adulto, la expresión de los genes de la 11β-HSD2 se limita a los órganos diana de los mineralocorticoides, como el riñón y el colon; mientras que la 11β-HSD1 se expresa predominantemente en los tejidos sensibles a los glucocorticoides, como el hígado, el pulmón, el cerebelo y la hipófisis.211 La CYP19 o P450arom se localiza en las microvellosidades coriónicas y en el retículo endoplásmico de las células del sincitiotrofoblasto de las vellosidades coriónicas, su concentración aumenta durante el embarazo, pero su naturaleza y localización se mantienen sin cambios. El aumento de su actividad durante el embarazo parece ocurrir debido a una elevación de su concentración y no a un incremento de su actividad enzimática.212 En la rata, el ARNm de la P450scc y de la P450c17α se expresa en el trofoblasto placentario en diferentes momentos del embarazo. La P450scc se expresa entre los días 10 y 12 del embarazo, luego declina y permanece baja. Por su parte, la P450c17α aumenta lenta y progresivamente, alcanza su pico el día 18 y declina justo antes del parto. La disminución de los niveles de la LH y de la hCG

disminuye la expresión de ambas enzimas, lo que sugiere que la expresión de sus genes es regulada por estas hormonas.213 Formación y metabolismo de los C21-esteroides. Además de la PREG y la P, se ha investigado el metabolismo de otros C21-esteroides en la unidad fetoplacentaria, tales como la 17α-hidroxiprogesterona (17α-OHP), 16αhidroxiprogesterona (16α-OHP) y la 15αhidroxiprogesterona (15α-OHP). La 17αOHP puede convertirse en A y T en los testículos y las glándulas suprarrenales del feto a mitad de la gestación. Además, varios tejidos fetales pueden reducirla en C20 y en los anillos A y B. Sus metabolitos reducidos se conjugan con el ácido sulfúrico y con el ácido glucurónico. La 16α-OHP no se hidroliza, sino que se reduce en gran proporción en el C20 y los grupos funcionales de los anillos A y B. Algunos de sus metabolitos se conjugan con el ácido sulfúrico y el glucurónico. La orina de la madre contiene 15α-OHP durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. La 15α-hidroxilación ocurre únicamente en el feto y sus metabolitos se utilizan para la síntesis de estetrol o 15α-hidroxiestradiol (E4). Esto hizo pensar que el estetrol puede ser un mejor indicador del estado fetal que el E3, pero no ha sucedido así. Los tejidos fetales reducen activamente la hidrocortisona, la corticosterona y la DOC, luego la hidrolizan en C6 y C11. Un proceso metabólico semejante puede observarse con los esteroides 21sulfoconjugados de estos corticosteroides. Se ha demostrado que la suprarrenal fetal convierte la corticosterona en aldosterona, pero no se conoce la importancia fisiológica de esta actividad, ni la proporción del total de los corticosteroides maternos que producen las suprarrenales fetales. Como la placenta no parece hidrolizar el sulfato de corticosterona, ni el sulfato de hidrocortisona, estos metabolitos llegan inalterados a la circulación materna. Importancia de los esteroides plasmáticos y urinarios en la viabilidad fetal

Los metabolitos esteroideos valorados en la sangre y la orina durante el embarazo se

originan por biosíntesis complejas. En consecuencia, es arriesgado fundarse en dichas valoraciones para derivar conclusiones sobre la producción de precursores esteroideos en la unidad fetoplacentaria. Por ejemplo, para la formación del E3 existen no menos de cuatro vías distintas y su importancia cuantitativa puede diferir considerablemente según el embarazo sea normal o patológico. La mayor parte de los metabolitos esteroideos que actualmente se miden en el embarazo resultan de la interacción del metabolismo fetal, placentario y materno. Por consiguiente, sus concentraciones en los líquidos biológicos maternos dependen de muy diversas actividades biosintéticas. Como en la práctica clínica diaria el interés se concentra en la viabilidad fetal, es natural que se preste más atención a los esteroides cuya biogénesis depende en gran medida de los procesos que se desarrollan en el compartimiento fetal. Por tanto, el E3 urinario, cuya formación supone la adición de un grupo hidroxilo en la posición del C16 , actividad principalmente fetal, es un mejor índice del estado fetal que la determinación del Pdiol urinario, derivado, sobre todo, de la P placentaria. El problema se complica porque aún no ha sido posible identificar los procesos limitantes de las concentraciones de esteroides que resultan alterados en diversas afecciones de la gestación y, por ello, no se ha podido caracterizar el defecto enzimático específico que sea responsable de una modificación determinada. Puede suponerse que para conocer el estado del feto lo mejor es valorar los esteroides producidos sólo por éste y que no se metabolicen en la placenta, ni en el organismo materno. Al parecer, por lo menos tres esteroides reúnen estas condiciones. El primero de ellos es el 15α-hidroxiestradiol, estetrol o E4 , que tiene la misma estructura del E3 pero con un grupo hidroxilo más en la posición 15α. Aunque es probable que este compuesto se forme sobre todo en el feto, aún no se ha demostrado que su valoración en la orina indique el estado fetal con

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mayor precisión que la determinación del E3 urinario. Los pocos datos actualmente disponibles indican que si en las mismas muestras de orina se valoran el E4 y el E3 se obtienen cifras paralelas, con el E4 representando una fracción constante del E3. Otro esteroide interesante es el 11-dehidro17α-estradiol, que parece ser un producto exclusivo del metabolismo fetal. Un tercer compuesto que se ha demostrado tiene un origen puramente fetal es la 15α-OHP, pero es poco lo que se conoce acerca de su concentración durante la gestación normal y patológica. En la práctica obstétrica se emplean valoraciones del E3 urinario y se considera más útil determinar este compuesto que el Pdiol urinario. Las determinaciones de E1 y E2 han resultado menos útiles, en parte porque las concentraciones de estos esteroides son menores, más difíciles de valorar, y, también, porque los compartimientos fetal y materno contribuyen, casi en la misma proporción a su excreción. Por su parte, las determinaciones de E4 han sido poco útiles y no han dado los resultados esperados.

Factores autocrinos/paracrinos de la placenta

Existen varios factores producidos localmente en la placenta que son capaces de regular su crecimiento, diferenciación y actividad funcional. Estos factores locales son capaces de modular la producción y/o acción hormonal y son la base molecular del sistema autocrino/paracrino, que traduce la acción del estímulo hormonal sobre la célula sensible a la acción hormonal o célula diana. Macrófagos placentarios

Los macrófagos tienen patrones de distribución dentro del útero gravídico y se piensa que en ello participa un factor quimiotáxico de estas células. Al igual que en otros tejidos, los macrófagos uterinos son multifuncionales y su actividad es regulada por una compleja interrelación funcional

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entre las hormonas, las PGs y las citocinas. Estas células contribuyen a los eventos de desarrollo durante el embarazo y pueden tener efectos beneficiosos o adversos en caso de infección. En los cultivos de trofoblastos, los macrófagos tienen actividad paracrina, producen citocinas y regulan la liberación de algunas sustancias. De esta forma, aumentan la producción de β−hCG, disminuyen la de angiotensina II y la de PGF2α, y no modifican la de endotelina-2 (ET-2).214 Prostaglandinas (PGs)

La PGF2α y la PGE2 se hallan en la decidua, el fluido amniótico y en el plasma materno. Se ha descrito una interrelación entre la CRH, ACTH y las PGs placentarias, que es posible que sea importante en la regulación del flujo sanguíneo placentario y en el trabajo de parto. Las citocinas intrauterinas pueden estimular la secreción de CRH, implicando la participación del eje inmune neuroendocrino en el proceso.23,214-216 El útero es fuente rica de eicosanoides, sintetizados a partir del ácido araquidónico por la vía de las ciclooxigenasas. En ratas, el endometrio expresa COX-1 y COX-2 en cantidades abundantes, con expresión mínima en el miometrio al inicio de la gestación, pero ésta aumenta con posterioridad y parece participar en la modulación de la contractilidad uterina durante el embarazo y el parto217 (cuadro 2.14). La PGE2 tiene una acción relajante del miometrio, mientras que la PGF2α tiene una poderosa acción estimulante del miometrio durante el embarazo y puede provocar la expulsión del concebido, particularmente al inicio de la gestación. La expresión del ARNm del receptor de la PGE2 en el miometrio se asocia con la quiescencia uterina y es significativamente mayor en la embarazada no a término, comparada con la gestante a término sin labor de parto. Por su parte, el ARNm de los receptores de PGF2α declina durante la gestación, aumenta con la labor de parto y se asocia con el aumento de las contracciones uterinas. Es probable que

Cuadro 2.14. Prostaglandinas placentarias La PGF2a y la PGE2 se hallan en la decidua, el fluido amniótico y el plasma materno. Es posible que participen en la regulación del flujo sanguíneo placentario y en el trabajo de parto La PGE2 tiene una acción relajante del miometrio, mientras que la PGF2a tienen una poderosa acción estimulante del miometrio durante el embarazo y puede provocar el aborto La expresión de los receptores de la PGE2 se asocia con la quiescencia uterina, mientras que la de los receptores de la PGF2a se asocia con el aumento de las contracciones uterinas. Es probable que el balance entre estos dos tipos de receptores regule la contractilidad miometral durante el embarazo y el parto En ovinos, la PGE2 estimula la hipófisis fetal y aumenta la concentración de ACTH en la circulación fetal. Por otra parte, puede estimular directamente la secreción de glucocorticoides en la adrenal fetal y parece ser la base bioquímica de la relación entre la maduración fetoplacentaria y la duración de la gestación Un aumento de la síntesis de PGs intrauterinas y/o la pérdida de la actividad de la dehidrogenasa de las PGs en las membranas fetales, pueden participar en el incremento de la actividad miometral durante el parto. Es posible que el aumento de Cs al final del embarazo desplace la P de los receptores del Cs e inhiba la transcripción de la dehidrogenasa de las PGs Las PGs estimulan la producción de inhibina en la placenta y parecen participar en la regulación de los niveles de esta hormona durante el embarazo humano ACTH: hormona adrenocorticotrópica. Cs: cortisol. P: progesterona. PGs: prostaglandinas. PGE2: prostaglandina E2. PGF2α : prostaglandina F2α.

el balance entre estos dos tipos de receptores regule la contractilidad miometral durante el embarazo y el parto.218 En ovinos, la mayor fuente de PGE2 es la placenta y su secreción es bidireccional, hacia la circulación fetal y la materna. La secreción de PGE2 aumenta paralelamente con la función placentaria, lo que sugiere que es una respuesta de ésta a las demandas crecientes del feto. La PGE2 tiene una potente acción estimuladora del eje adrenal fetal, es-

timula la hipófisis fetal y aumenta la concentración absoluta y la fracción bioactiva de la ACTH en la circulación fetal, efecto que quizás sea debido a la liberación de CRH y vasopresina. Por otra parte, también puede estimular directamente la secreción de glucocorticoides en la adrenal fetal. La PGE2 parece ser una vía de la comunicación de la placenta con la adrenal fetal y probablemente la base bioquímica de la relación entre la maduración fetoplacentaria y la duración de la gestación.219, 220 Un aumento de la síntesis de PGs intrauterinas y/o la pérdida de la actividad de la dehidrogenasa de las PGs en las membranas fetales, pueden participar en el aumento de la actividad miometral durante el parto. La dehidrogenasa de las PGs determina la concentración de PGs biológicamente activas en la placenta y en las membranas fetales humanas durante el parto. Esta dehidrogenasa tiene una regulación multifactorial y en algunas regiones de las membranas fetales su expresión depende de los niveles de las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, mientras que en otras, puede ser regulada a nivel transcripcional por la actividad competitiva de la P y el Cs. Es posible que durante el embarazo la P mantenga la actividad de la dehidrogenasa de las PGs, actuando a través de su propio receptor o a través del receptor del Cs. Al término del embarazo, el Cs aumenta y es posible que desplace a la P de los receptores del Cs e inhiba la transcripción de la dehidrogenasa de las PGs. Es probable que por este mecanismo la disminución local de P actúe en los tejidos intrauterinos, sin que se requieran cambios en la P circulante. Además, los glucocorticoides aumentan la expresión de las enzimas que participan en la síntesis de PGs en el corion y el amnios.221 Finalmente, las PGs estimulan la producción de inhibina en la placenta y parecen participar en la regulación de las concentraciones de esta hormona durante el embarazo humano. Las PGs en particular la PGE2 y la PGF2α, aumentan significativamente la secreción de inhibina en los cultivos de células trofoblásticas, después de 24 h de

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incubación y el efecto aumenta adicionando el factor de crecimiento epidérmico (EGF) al medio. Estos hechos sugieren que las PGs estimulan la producción de inhibina, más que su liberación, y que el efecto puede deberse a la diferenciación del citotrofoblasto en sincitiotrofoblasto, más que a la proliferación celular.222 Factores de crecimiento y otras citocinas

El crecimiento embrionario y fetal dependen de factores genéticos y no genéticos. Los factores genéticos son determinados por el genoma embrionario, pero los factores medio ambientales modifican la expresión de estos genes. Los factores de crecimiento, junto con los nutrientes y el oxígeno, son los factores no genéticos más importantes en el crecimiento embrionario y fetal. Los factores de crecimiento son péptidos que regulan el crecimiento y diferenciación de las células embrionarias y fetales, por mecanismos autocrinos, paracrinos o endocrinos. Varias familias de factores de crecimiento, como el IGF, EGF/TGF-α, TGF-β, FGF, factor de crecimiento neural (NGF), los factores de crecimiento hematopoyético y otros, se expresan en el embrión, la placenta y en los tejidos reproductivos maternos, donde tienen acción promotora o inhibidora del crecimiento y/o de la diferenciación de las células en desarrollo. El crecimiento fetal final se determina por una delicada interacción entre los factores de crecimiento y los factores nutrientes.223 Las citocinas, originalmente conocidas como proteínas inmunorreguladoras, pueden modular y mediar la acción de las hormonas en sus células diana y, en contrario, las hormonas regulan la producción de citocinas, la expresión de sus receptores y la respuesta celular a estas proteínas. Por otra parte, las citocinas también tienen acción endocrina y actúan sobre tejidos distantes. Muchos de los cambios que ocurren en el ovario y en el endometrio son similares a los procesos inflamatorios y regenerativos de otros tejidos en los que participan las citocinas e igualmente éstas parecen estar involucradas en estos procesos en los tejidos reproductivos. Las citocinas secretadas por

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los macrófagos y los linfocitos participan en el crecimiento del trofoblasto, el desarrollo embrionario, en los mecanismos inmunológicos de los tejidos reproductivos y en el inicio del parto.224 Factores de crecimiento con acción insulínica I y II (IGF-I e IGF-II). Varios hallazgos sugieren que los IGFs, y sus proteínas transportadoras (IGF-BPs), tienen una participación importante en el crecimiento fetal humano225 (cuadro 2.15). El gen INSL4, que expresa los IGFs, pertenece a una superfamilia de genes que exCuadro 2.15. Hallazgos que sugieren la participación del sistema IGF en el crecimiento fetal Los IGFs se detectan en muchos tejidos fetales a partir del primer trimestre Los niveles de IGFs aumentan en la circulación fetal durante el embarazo y al término de este tienen relación directa con el peso al nacer En ratones, la lesión de los genes que expresan los IGFs produce un retardo severo del crecimiento En el primer trimestre del embarazo, las concentraciones de IGF-BP1 son mayores en el fluido celómico que en el amniótico o en el suero materno En las semanas 9 a 12 de la gestación, hay un aumento marcado de IGF-BP1 e IGF-BP2 en el fluido amniótico La IGF-BP1 y la IGF-BP2 son las principales proteínas fijadoras en el feto humano Desde etapa tan temprana del embarazo, como la semana 16, hay una correlación inversa entre los niveles fetales de IGF-BP1 y el peso del feto al nacer Las cantidades de IGF-I y de IGF-BP1 aumentan en la circulación materna durante el embarazo Los niveles maternos de IGF-BP1 se elevan en la preeclampsia severa y en el retardo del crecimiento intrauterino, especialmente a los asociados con flujo sanguíneo uterino reducido Las concentraciones de IGF-BP1 se elevan durante el parto, especialmente en situaciones de hipoxia fetal IGF: factor de crecimiento con acción insulínica. IGF-I: factor de crecimiento con acción insulínica I. IGF-BP: proteína ligadora del IGF

presan la insulina, el IGF-I, el IGF-II, la relaxina, un péptido con actividad insulínica hallado en la placenta del primer trimestre o EPIL (del inglés early placenta insulin-like peptide), y el gen INSL3. Los genes INSL4 se localizan en el brazo corto del cromosoma 9, y participan en la regulación de la formación del hueso fetal y en el desarrollo del trofoblasto.226, 227 Los estrógenos aumentan la expresión de los genes del IGF-I en el endometrio y se asume que el IGF-I media la acción de los estrógenos. Por su parte, la expresión de IGF-II se asocia con la diferenciación endometrial. Existen seis IGF-BP en el endometrio, la más abundante es la IGF-BP1, que es producida por las células estromales predecidualizadas, decidualizadas y también por la decidua del embarazo. De hecho, el IGF-BP1 es el principal producto secretorio de las células estromales decidualizadas. Esta proteína ligadora bloquea la unión del IGF-I a su receptor y, por tanto, su acción biológica en el endometrio y en los cultivos de células trofoblásticas. Al parecer, la IGF-BP1 endometrial regula la acción de los IGFs en la interfase endometrial embrionaria después de la implantación, ya que las células trofoblásticas contienen receptores de los IGFs y expresan IGF-II, pero no la IGF-BP1.226-233 En el mono, la remoción del feto disminuye los niveles maternos de IGF-II y la producción placentaria de este factor. Este efecto no es revertido por la A ni el E2, lo que sugiere que el feto regula la producción placentaria y la concentración materna de IGF-II por un factor diferente de los estrógenos o de sus precursores androgénicos.231 Los IGFs tienen efectos proliferativos, diferenciadores y metabólicos. El útero y la placenta sintetizan IGFs e IGF-BPs. Este sistema autocrino/paracrino de factores de crecimiento está implicado en los procesos de decidualización, y en el crecimiento y la diferenciación de varias células trofoblásticas de la placenta. 232 En el endometrio, las células estromales producen el IGF-I, el IGFII y la IGF-BP. Por su parte, las células epi-

teliales y las estromales, en menor cuantía, contienen receptores de membrana para estos factores de crecimiento.232 La concentración de IGF-BP1 aumenta gradualmente en el líquido amniótico entre las semanas 14 a 20 de la gestación y se correlaciona con los niveles de IGF-I e IGF-II. El IGF-II regula la composición del feto, de los tejidos extraembrionarios y del trofoectodermo. Los niveles elevados de IGF-II se asocian con el peso placentario bajo y se discute su valor como predictores del bajo peso del feto para la edad gestacional. Los IGFs derivados de la masa celular interna cooperan en el control del volumen del fluido extracelular del embarazo.234 El receptor del IGF-I (IGF-Ir) se halla en la membrana de las células epiteliales glandulares durante el ciclo menstrual y el embarazo temprano, pero su concentración en la fase luteal tardía y en el embarazo temprano es menor que en la fase folicular. Está ausente en las células estromales durante todo el ciclo, pero se observa un aumento de estos receptores en el estroma y en el sitio de la implantación, cuando se produce el embarazo. Estos datos sugieren que el IGF-I media la interacción entre las células trofoblásticas y la madre, probablemente por medio de su receptor en la membrana celular.235,236 Los IGFs disminuyen la conversión de la A en estrógenos en el tejido citotrofoblástico incubado y, en concentraciones tan bajas como 2,0 ng/mL, suprimen la actividad aromatasa. En contraste, aumentan la actividad de la P450scc o CYP11A1 y de la 3β−HSD II o HSD3B2, que determinan la conversión del colesterol en P y de la PREG en P, respectivamente. Estos hallazgos permiten explicar las bajas concentraciones de estrógenos y las altas cantidades de P que se observan en la diabética embarazada.199 Al parecer, en el embarazo humano, la hGH-V, más que la hCS, sustituye a la hGH en la estimulación del IGF-I, pues en los embarazos patológicos con niveles bajos de hGH-V placentaria, se hallan niveles relativamente bajos de IGF-I materno237 (cuadro 2.16).

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Cuadro 2.16. Factores de crecimiento producidos por la placenta Factores de crecimiento con acción insulínica (IGF) Se expresan por genes INSL4 de los brazos cortos del cromosoma 9. Los estrógenos aumentan su expresión en el endometrio y el IGF-I media la acción estrogénica. La IGF-BP bloquea su unión al receptor, y su acción biológica en el endometrio y en los cultivos de células trofoblásticas. Tienen efectos proliferativos, diferenciadores y metabólicos. Están implicados en los procesos de decidualiza-ción y en el crecimiento y la diferenciación de varias células trofoblásticas de la placenta. Su elevación se asocia con el peso placentario bajo. Inhiben la aromatasa y aumentan la actividad de la P450scc y de la 3b-HSD-II. La hGH-V parece estimular la producción de IGF-I placentario Factor de crecimiento epidérmico (EGF) Regulador local de las primeras etapas del crecimiento placentario, en sinergismo con las

hormonas tiroideas. Aumenta la proliferación celular y la síntesis de hCG, de hCS y de la inhibina en la placenta Factor de crecimiento transformante (TGF) Es producido en la placenta y la decidua. Regula procesos fisiológicos reproductivos, como la implantación, el crecimiento y diferenciación embrionaria, la actividad proteolítica y la respuesta materna inmune. Su disminución puede producir un fallo de la implantación. Reduce la secreción de hCG y de P en los cultivos de tejido placentario humano y, junto con la PGE2, modula antígenos de la membrana en los linfocitos humanos Factor de crecimiento fibroblástico (FGF) Aumenta su concentración en la decidua mesometrial, donde ocurre la angiogénesis y donde el trofoblasto parece promover su liberación. Participa en la invasión del trofoblasto y la angiogénesis durante la implantación

3β-HSD-II o HSD3B2: enzima 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa-II. ACTH: hormona adrenocorticotrópica. DHEA: dehidroepiandrosterona. DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrosterona. E 2: estradiol. hCG: gonadotropina coriónica humana. hCS: somatomamotropina coriónica humana. hGH-V: variante placentaria de la hormona del crecimiento humana. IGF: factor de crecimiento con acción similar a la insulina. IGF-BP: proteína ligadora de IGF. IL-1: interleucina 1. INSL4: genes que expresan la insulina y los IGFs. mPL: lactógeno placentario del ratón. P: progesterona. P450 scc o CYP11A1: enzima citocromo P450 que escinde la cadena lateral del colesterol. PGE2: prostaglandina E2.

Factor de crecimiento epidérmico (EGF) En la yegua, el EGF aumenta en el endometrio en la fase luteal y en la gestación normal, después de los 40 días de embarazo. Su expresión puede ser inducida por la P y no se modifica por los estrógenos.238 En humanos, actúa como un factor regulador local en las primeras etapas del crecimiento placentario, en acción sinérgica con las hormonas tiroideas, y la adición de liotironina (T3) aumenta la secreción de EGF en los cultivos de placenta.239,240 Se ha hallado EGF y su receptor en el citotrofoblasto de la placenta de 4 a 5 semanas, donde aumenta la proliferación celular sin afectar su capacidad de producción de hCG y hCS. En contraste, en la placenta de 6 a 12 semanas, el EGF y su receptor se localizan en el sincitiotrofoblasto y estimulan la liberación de hCG y de hCS, sin afectar la proliferación celular.239

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El EGF y su homólogo el TGF-α, tienen un receptor común y regulan la síntesis de hCG en la placenta humana.241,242 El EGF aumenta la producción de hCG en los cultivos de tejido placentario y su istración, en forma de pulsos cortos de 1 a 4 min, aumenta la frecuencia y la amplitud de los pulsos de liberación de hCG en las placentas perfundidas.243,244 Por otra parte, el EGF estimula la secreción de inhibina en las células placentarias, acción sinérgica con la FSH, y que puede participar también en la compleja regulación hormonal que se produce durante la gestación humana.245 Factor de crecimiento transformante (TGF) El TGF-β es un polipéptido producido en la placenta y la decidua, que regula una variedad de procesos fisiológicos reproduc-

tivos, como la implantación, el crecimiento y la diferenciación embrionaria, la actividad proteolítica y la respuesta materna inmune. Una expresión baja de este factor en la cavidad uterina puede producir un fallo en la implantación.246 Junto con la PGE2 modula la expresión de los antígenos de la membrana de los linfocitos humanos, lo que puede explicar los cambios fenotípicos en la población de linfocitos deciduales durante el embarazo.247 La proteína osteogénica-1 es miembro de la superfamilia de proteínas del TGFβ, que se expresa en el citotrofoblasto durante el embarazo y reduce la secreción de hCG y de P en los cultivos de placenta humana.248 En ratones, el TGF-α tiene un efecto modulatorio sobre las células placentarias gigantes productoras de mPL, aumenta la secreción del lactógeno placentario- I del ratón (mPL-I) e inhibe la de mPL-II. Ésto se debe a un aumento de la subpoblación de células que contienen el mPL-I y a una disminución de las que contienen el mPL-II, sin que se afecte el número de las células que liberan ambas formas de mPL. Asimismo, el TGF−α disminuye la expresión del ARNm del mPLII, sin afectar la del mPL-I. 249 El TGF-β1 también inhibe el número y la secreción de mPL-II de las células placentarias de los días 9 a 12 del embarazo y no afecta la expresión del ARNm del mPL-II. Por otra parte, el TGF-β1 no afecta la secreción del mPL-I, ni la del mPL-II en las células placentarias del día 7 a 9 del embarazo, pero tiene una acción sinérgica con el EGF en la inhibición de la secreción de mPL-II sobre estas células. Estos hechos sugieren que los TGFs pueden inhibir la secreción del mPL-II y que pueden actuar sinérgicamente con otros factores en la inhibición de la diferenciación de las células trofoblásticas. 250 El TGF-β1 también es capaz de inhibir la secreción de mGH-RH en la placenta del ratón.251 Factor de crecimiento fibroblástico (FGF) Se ha hallado un aumento de FGF en la decidua mesometrial, donde ocurre la angiogénesis y donde el trofoblasto parece promover su liberación. El FGF y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), han sido implicados en la invasión del trofoblasto y en la angiogénesis intensa, ne-

cesarias ambas para que se produzca una implantación exitosa.252 Factor de crecimiento plaquetario (PGF) El PGF y su receptor aumentan en el tejido placentario, particularmente en el segundo trimestre del embarazo y, es posible, que tenga una acción autocrina/paracrina en los mecanismos de la homeostasis placentaria.253 Las citocinas influyen en la secreción de gonadotropinas y la esteroidogénesis gonadal y, viceversa, las gonadotropinas y los esteroides gonadales influyen en la secreción de citocinas por las células mononucleares, in vitro. Existen varias hipótesis sobre el posible valor de esta interrelación en los procesos de adaptación. Es probable que las citocinas induzcan la síntesis de enzimas proteolíticas de la matriz proteica extracelular y sean importantes durante la remodelación tisular necesaria para la ovulación, la implantación y el parto. Por otra parte, la tolerancia al feto requiere de una disminución de las células efectoras citotóxicas y de la regulación humoral de las defensas de la madre. A continuación se analiza la participación de otras citocinas en los mecanismos de la gestación (cuadro 2.17). α) Factor de necrosis tumoral α (TNF-α El TNF-α fue identificado originalmente como una citocina inflamatoria. Se sintetiza en el tejido adrenal, en las vías reproductoras femeninas, en la placenta, y en el embrión; además, se ha encontrado en el fluido amniótico, lo que sugiere una participación multifuncional de esta citocina. Las hormonas sexuales femeninas y los liposacáridos influyen en la expresión de sus genes. Esta potente citocina participa en los principales procesos autocrinos/paracrinos de la reproducción, incluido el desarrollo de los gametos, de los folículos ováricos, la esteroidogénesis, ciclicidad uterina, diferenciación placentaria, el desarrollo del embrión y el parto.254 El TNF-α bloquea la respuesta a la ACTH en cultivos de adrenal fetal y desvía la esteroidogénesis hacia la síntesis de DHEA y DHEA-S, importantes precursores producidos por la adrenal fetal para la síntesis de esteroides por la placenta.255

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Cuadro 2.17. Otras citocinas placentarias Factor de necrosis tumoral α (TNF-α α) Se sintetiza en la adrenal, las vías reproductoras femeninas, la placenta y en el embrión. Las hormonas sexuales femeninas y los liposacáridos influyen en la expresión de sus genes. Participa en el desarrollo de los gametos, de los folículos ováricos, en la esteroidogénesis, ciclicidad uterina, diferenciación placentaria, en el desarrollo del embrión y en el parto. El TNF-a bloquea la respuesta a la ACTH en los cultivos de adrenal fetal y desvía la esteroidogénesis hacia la síntesis de DHEA y DHEA-S Factor estimulador de la colonia de macrófagos (MCSF) Su concentración en la placenta es estimulada por el E2 y la P. Se produce en los fibroblastos placentarios de las vellosidades del estroma, bajo el control de la IL-1 y del TNF-a. Estimula la agregación del citotrofoblasto para formar el sincitiotrofoblasto y aumenta la producción de hCG y hCS Péptido similar al liberador de gastrina (GRPLI) Se ha localizado en el citotrofoblasto, el sincitiotrofoblasto, y en el epitelio y líquido amniótico del embarazo humano. Parece participar en el desarrollo placentario y fetal durante el embarazo humano Interleucinas (IL) Es probable que citocinas inmunorreguladoras, como la IL-6, IL-10, IL-13 y el TGF-b, supriman en la interfase maternofetal la producción de citocinas inflamatorias, como la IL-2, IL-1a, IL1b, el IFN-g y el TNF-a. Citocinas asociadas a los macrófagos, como la IL-1b y el TNF-a, se expresan en la placenta y parecen ser críticas para la supervivencia del feto. Es posible que citocinas pirógenas, como la IL-1b, puedan inhibir la liberación de LH y prevenir un embarazo inoportuno; y que el TNF-a y el IFN-g puedan provocar el aborto durante una infección

La IL-10 y la IL-4 inhiben la producción inducida por la PGE2, de la IL-1b y del TNF-a. Sus efectos antiinflamatorios, y en menor medida el TGF-b, tal vez neutralicen el efecto potencialmente peligroso de las citocinas inflamatorias en la unidad fetoplacentaria. La IL-10 participa en el reconocimiento y la aceptación inmunológica del feto, mientras que el M1, la IL-8 y la IL-10, quizás participen en los procesos inflamatorios del parto La IL-6 estimula la liberación de hCG por las células del sincitiotrofoblasto y, posiblemente, de hCS. La IL-1 decidual o placentaria, aumenta la actividad aromatasa y la conversión de la A en estrógenos en las células del citotrofoblasto. Además, aumenta la liberación de CRH en los cultivos de células de la placenta humana Factor inhibidor de la migración de los macrófagos (MIF) Se sintetiza en el citotrofoblasto y en el trofoblasto. Participa, junto con las citocinas inflamatorias, las hormonas hipofisarias y la acción contrarreguladora de los glucocorticoides, en la respuesta inmune. Es posible que participe en la implantación humana y en las primeras etapas del desarrollo embrionario Endotelinas (ETs) Las ETs inducen una vasoconstricción potente y de larga duración. Se han localizado en células no endoteliales de la placenta, la mama, del útero, de la adrenal y las paratiroides. Se ha demostrado su acción contráctil en el miometrio y otros tipos de células musculares lisas, y su efecto mitogénico sobre los fibroblastos, las fibras musculares lisas vasculares y otras células. Las ETs endometriales tal vez provoquen una contracción de las fibras musculares lisas vasculares de las arterias espirales uterinas y contribuyan al proceso de reparación endometrial y control de la función uterina durante el embarazo. Adicionalmente, aumentan la secreción de IGF-II

CRH: hormona liberadora de corticotropina. hCG: gonadotropina coriónica humana. hCS: somatomamotropina coriónica humana. IFN-γ: interferón γ. IGF-II: factor de crecimiento con acción similar a la insulina II. LH: hormona luteinizante. M-1: péptido 1 quimiotáxico de los monocitos. PGE2: prostaglandina E2. TGF-β: factor de crecimiento transformante-β. TNF-α: factor de necrosis tumoral-α.

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Factor estimulador de la colonia de macrófagos (MCSF) Es una glucoproteína necesaria para la proliferación y la diferenciación de las células fagocíticas mononucleares. Su concentración y la de su receptor en la placenta, son estimuladas por la acción sinérgica del E2 y de la P. El MCSF pertenece a una gran familia de proteínas estimuladoras de la proliferación y la diferenciación de las células hematopoyéticas progenitoras, en la cual se incluyen el factor estimulador de la colonia de los granulocitos (GCSF), el factor estimulador de la colonia de los granulocitos y los macrófagos (GM-CSF) y la IL3.255-258 El MCSF y su receptor estimulan la agregación del citotrofoblasto para formar el sincitiotrofoblasto y participan en la fisiología de la placenta. Los fibroblastos de las vellosidades del estroma placentario producen MCSF, bajo el control de la IL-1 y el TNF-α formados en el trofoblasto. Estas observaciones sugieren que un grupo de citocinas producidas por el feto se interrelacionan y actúan en el desarrollo morfológico y funcional de la placenta.256-258 El sincitiotrofoblasto es una capa de células epiteliales diferenciadas, situada entre el feto y el tejido materno, que se forma por la fusión de la capa de las células mononucleares del citotrofoblasto, o células de Langhan; y realiza una variedad de funciones de síntesis, secreción y transporte, esenciales para el mantenimiento del embarazo. El MCSF y otras citocinas linfohematopoyéticas están implicadas en el desarrollo morfológico del trofoblasto humano y pueden ser factores importantes en la invasión de la decidua por el citotrofoblasto y en la función del trofoblasto durante la placentación, ya que junto con la diferenciación morfológica aumenta la producción de hCG y hCS. El MCSF se expresa en el endometrio del ratón y del humano durante el embarazo temprano, y sus receptores están presentes en el trofoblasto. Este factor participa en el crecimiento y la diferenciación de la placenta, lo que explica que el ratón osteopetrótico, que tiene un déficit natural de los genes MCSF-1, tiene un porcentaje bajo de implantación y viabilidad fetal. Aunque distintas especies animales pueden utilizar diferentes mecanismos para asegurar la producción hormonal y la coordinación del desarrollo

entre el embrión y la madre, las citocinas pueden ser participantes directos en los eventos del embarazo temprano, como factores locales autocrinos/paracrinos, y no simples moduladores de la respuesta inmune de la madre.261 Péptido inmunorreactivo similar al liberador de gastrina (GRPLI). Se ha hallado un péptido inmunorreactivo similar a la gastrina en grandes cantidades en los fluidos del embarazo en los bovinos, como el líquido alantoico, el esofágico, el amniótico, el plasma fetal, la orina y el plasma materno, en orden decreciente; además, se ha detectado el péptido en el endometrio a término y en el miometrio. En humanos, se ha localizado en el citotrofoblasto, el sincitiotrofoblasto, y en el epitelio y el líquido amniótico.259, 260 Al igual que el péptido liberador de gastrina (GRP), que participa en el crecimiento hístico, el GRPLI puede participar en el desarrollo placentario y fetal humano. Interferón-tau En rumiantes, el embrión preimplantatorio secreta interferón-tau (IFN-tau), un IFN característico que impide la destrucción del cuerpo lúteo y asegura la síntesis de la P necesaria para la continuación del embarazo. Es probable que el IFN-tau prevenga la luteólisis modulando la producción de PGF2α uterina, paralelamente tiene actividad antiproliferativa y antiviral similar a otros IFNs. Existen 4 o 5 genes del IFN-tau en la oveja y en la vaca, que se expresan en el trofoectodermo solamente en el momento de la implantación del blastocito, no son promovidos por infecciones virales y son diferentes de los IFNs tipo I.261 Factor inhibidor de la leucemia (LIF) Es una citocina multifuncional que se ha encontrado en el endometrio de la ratona alrededor del día 4 del embarazo. Las hembras con pérdida funcional de los genes del LIF son fértiles, pero el blastocito falla en implantarse, lo que sugiere que esta citocina

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interviene en el control materno de la implantación.261 Interleucinas (ILs) Varias citocinas participan en la reproducción en diversas especies de animales. Es posible que las citocinas inmunorreguladoras de los linfocitos T helper tipo 2 (Th2), como la IL-6, IL-10, IL-13 y el TGF-β, que se expresan en la decidua y placenta murina, supriman en la interfase maternofetal la producción de citocinas inflamatorias, como la IL-2, IL-1α, IL-1β, el IFN-γ y el TNF-α. Además, los IFNs clase I pueden proteger al feto del rechazo inmunológico y las infecciones virales. Citocinas Th1, como la IL-2 y el IFN-γ, no se expresan en el tejido de las vellosidades coriónicas durante el primer trimestre, lo que puede deberse a la producción local de IL-10. En contraste, citocinas asociadas a los macrófagos, como la IL-1β y el TNF-α se expresan y su regulación parece crítica para la supervivencia fetal. 262 La concentración hística y sanguínea de citocinas pirógenas, especialmente la IL-1β, varía temporalmente en el ciclo menstrual y el embarazo. Es posible que la influencia inhibitoria de la IL-1β en la liberación de la LH pueda prevenir un embarazo inoportuno y que la influencia abortiva del TNF-α y el IFN-γ pueda terminar el embarazo durante una infección.263 Citocinas como el M-1, la IL-8, IL-10, el regulador de la activación y expresión de las células T normales, y otras citocinas, son liberadas en los cultivos perfundidos de placenta. La IL-10 y la IL-4 inhiben la producción inducida por la PGE2 de la IL-1β y del TNF-α. El efecto antiinflamatorio que muestran la IL-4, la IL-10 y, en menor medida el TGF-β, tal vez neutralicen el efecto potencialmente peligroso de las citocinas inflamatorias de la unidad fetoplacentaria. La IL-10 es un elemento importante en la reacción inmunológica de reconocimiento y aceptación del feto. Por su parte, el M-1, la IL-8 y la IL-10, quizás participen en los procesos inflamatorios del parto, pues la PGE2, un inmunomodulador importante en el útero a término, es capaz de estimular la liberación de estas citocinas en la circulación materna y fetal.264,265

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No se conoce con exactitud la acción de las ILs en la liberación de las hormonas placentarias. La IL-6 estimula la liberación de hCG por las células del sincitiotrofoblasto y posiblemente del lactógeno placentario humano (hPL), pues aumenta la expresión del ARNm de esta hormona en los tejidos placentarios.266 La IL-1 es un péptido inmunorregulador multifuncional y su presencia en la placenta puede tener una acción autocrina reguladora de la función placentaria, pues aumenta la actividad aromatasa y la conversión de la A en estrógenos en las células del citotrofoblasto.267 Además, aumenta la liberación de CRH en los cultivos de células de la placenta humana, efecto que puede bloquearse con antagonistas de la CRH y con indometacina, un inhibidor de la síntesis de PGs.268 Factor inhibidor de la migración de los macrófagos El MIF se identificó originalmente por su capacidad de inhibir in vitro la migración de los macrófagos. Se sintetiza en el citotrofoblasto y en el trofoblasto. Interviene, junto con las citocinas inflamatorias, las hormonas hipofisarias y los glucocorticoides, en la respuesta inmune. Es posible que participe en la implantación humana y en las primeras etapas del desarrollo embrionario.269 Endotelinas Las endotelinas (ETs) son 3 familias de péptidos que producen una vasoconstricción potente y de larga duración y que tienen 21 aminoácidos y dos puentes disulfúricos en su estructura. La ET-1 induce broncoconstricción, inhibe la liberación renal de renina, modula la transmisión autonómica y tiene un efecto inotropo positivo sobre el miocardio. Su acción vasoconstrictora renal es 5 veces más potente que la de la angiotensina-II y es contrarrestada por las prostaciclinas, el péptido atrial natriurético (ANP) y un factor relajante de origen endotelial. Las ETs se han hallado en células no endoteliales de la placenta, la mama, del útero, de la adrenal y de las paratiroides. Se ha de mostrado su acción contráctil en el miometrio y otros tipos de células musculares li-

sas; así como, su efecto mitogénico sobre los fibroblastos, las fibras musculares lisas vasculares y otras células. Las ETs endometriales tal vez provoquen las contracciones de las fibras musculares lisas de las arterias espirales uterinas y participen en la reparación del tejido endometrial y en el control de la función uterina durante el embarazo.270 Las ETs y el ANP son péptidos vasoactivos con acción sobre el útero y las arterias umbilicales. Las ETs contraen los músculos lisos vasculares, y el ANP contrarresta el efecto vasopresor de la angiotensina-II en las arterias uterinas humanas.271 La placenta humana expresa el ARNm de la ET-1 en pequeñas cantidades, desde las 14 a 17 semanas de gestación, y en cantidades significativas al término de ésta. La ET-1 aumenta el recambio del inositol fosfato y del IGF -II, pero no del IGF-I. Por otra parte, en acción sinérgica con el IGF-I, esti-

mula la síntesis de ADN en el fibrobroblasto placentario.272 Opioides Endógenos o Endorfinas

Los péptidos endógenos se originan a partir de tres tipos de moléculas precursoras: 1. La proopiomelanocorticotropina (POMC); 2. La proencefalina, y 3. Las prodinorfinas (Fig. 2.3). La mayoría de los opioides deriva directamente de la β-lipotropina (β-LPH), un precursor común con el cual comparten secuencias de aminoácidos similares. La β-endor-fina se forma de la POMC, una gran molécula precursora a partir de la cual se forman varios péptidos, entre ellos la β-LPH, la ACTH y la hormona melanocitoestimulante (MSH). La β-LPH contiene fragmentos peptídicos que comparte con otras proteínas hipofisarias, como la metencefalina, y otros péptidos opioides endógenos, como la α−endorfina, la β-endorfina, la γ-endorfina

Fig. 2.3. Relaciones estructurales entre la ACTH y la β-LPH. Se sintetizan a partir de un precursor común. Las líneas verticales en trazo discontinuo incluyen la secuencia del heptapéptido (Met-Glu-His-Phe-ArgTrp-Gly), común en la ACTH, α-MSH, β-LPH, γ-LPH y β-MSH. Las líneas verticales en trazo continuo incluyen el pentapéptido (Tyr-Gly-Cly-Phe-Met) común en los péptidos opiáceos, que además tienen secuencias estructurales idénticas a determinados segmentos de la molécula de β-LPH. ACTH: hormona adrenocorticotrópica. α-MSH: hormona melanocitoestimulante-α. β−MSH: hormona melanocitoestimulante-β. β-LPH: β-lipotropina. γ-LPH: γ-lipotropina.

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y la δ-endorfina. La β-endorfina es uno de los opioides más potente, comparte la secuencia de aminoácidos del 61 al 91 de la β−LPH, se localiza fundamentalmente en el lóbulo intermedio de la hipófisis y, en menor cantidad, en el hipotálamo y otras áreas del cerebro. La dinorfina y la β-neoendorfina son opioides endógenos con secuencias de aminoácidos similares a la POMC, pero se originan de otro precursor hormonal, la preproencefalina B. La leuencefalina comparte con la POMC una secuencia de aminoácidos similar, pero se origina de la preproencefalina A. Los opioides se fijan en la membrana celular, a 4 tipos de receptores no totalmente específicos: los receptores μ fijan la morfina; los k las encefalinas; los δ la dinorfina, y los ε fijan la β-endorfina.

Los péptidos opioides estimulan la liberación de hGH y de PRL y, por el contrario, inhiben la secreción de TSH y de gonadotropinas. El sistema opioide hipotalámico es uno de los mecanismos más importante del control central de la Gn-RH y la liberación de las gonadotropinas. Los opioides median el efecto de los sexoesteroides sobre la liberación de la Gn-RH y tienen una participación crucial en la integración de varios mecanismos neuroendocrinos. La naloxona, un inhibidor de los opioides, puede restablecer la menstruación en algunas mujeres con amenorrea hipotalámica y bloquear la actividad opioide aumentada que inhibe la liberación de Gn-RH (cuadro 2.18). Los genes de los péptidos opioides se expresan también en los tejidos reproductivos

Cuadro 2.18. Opioides endógenos placentarios Los opioides estimulan la liberación de hGH y de PRL, e inhiben la secreción de TSH y gonadotropinas. Median la inhibición de los sexoesteroides sobre la Gn-RH y participan en la integración de varios mecanismos neuroendocrinos Se expresan en el endometrio y la placenta. En las vellosidades y los extractos placentarios humanos se ha identificado β-endorfina, metencefalina, encefalina, leuencefalina, y las dinorfinas 1 a 8 y 1 a 13. La dinorfina 1 a 8 es el opioide dominante y los receptores k los únicos detectados en la placenta humana La placenta produce otros péptidos hormonales derivados de la POMC, como la ACTH, la aMSH y la CRH, cuya liberación es independiente de los glucocorticoides, pero es estimulada por la OT La β-endorfina aumenta con la progresión del embarazo humano y alcanza su pico al término de la gestación El embarazo es la única condición en que la POMC es producida y liberada al plasma fisiológicamente, su procedencia es únicamente placentaria y no interfieren la secreción de la hipófisis materna. Se puede detectar en el plas-

ma en el tercer mes del embarazo, aumenta hasta la mitad de la gestación, cae rápidamente en el posparto y se hace indetectable entre los días 1 a 3 del puerperio. Sus cantidades no tienen variaciones diurnas, ni son suprimidas por los glucocorticoides, son mayores en los embarazos múltiples y no se correlacionan con los niveles de ACTH , ni de Cs, pero sí con los de la CRH La placenta contiene ACTH y β-endorfinas y, es posible, que péptidos derivados de la POMC placentaria participen en el metabolismo materno La CRH regula la β-endorfina materna durante el tercer trimestre, pero otros factores parecen involucrados en el parto y en la respuesta materna al estrés obstétrico. Por su parte, la β-endorfina inhibe in vitro la secreción de hCG de la placenta. No obstante, en la semana 11 después del pico de hCG, las β-en dorfinas estimulan la secreción de esta hormona. Esto sugiere que su efecto es modulatorio y dependiente de la edad gestacional. Es posible que por su acción miorrelajante los opioides participen en el control de la contractilidad miometral.

α-MSH: hormona melanocitoestimulante α. ACTH: hormona adrenocorticotrópica. CRH: hormona liberadora de corticotropina. Cs: cortisol. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. hCG: gonadotropina coriónica humana. hGH: hormona del crecimiento humana. OT: oxitocina. PRL: prolactina. POMC: proopiomelanocorticotropina. TSH: hormona tiroestimulante.

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periféricos, como el endometrio y la placenta, donde pueden tener una acción autocrina/paracrina.272 En las vellosidades y en los extractos de la placenta humana se han identificado péptidos opioides, como la β-endorfina, metencefalina, encefalina, leuencefalina y las dinorfinas 1 a 8 y 1 a 13. En la placenta humana, la dinorfina 1-8 es el opioide dominante y los receptores k son los únicos tipos de receptores opioides hallados.273 Por otra parte, se han identificado en la placenta otros péptidos hormonales derivados de la POMC, como la ACTH, la α-MSH y la CRH, que a diferencia de los hipofisarios, su liberación es independiente de los glucocorticoides, pero es estimulada por la OT.273 La β-endorfina aumenta marcadamente con la progresión del embarazo humano y alcanza su pico al término de este. Estos hechos indican que la β-endorfina participa en la regulación del embarazo y el parto.274 El embarazo es la única condición en que la POMC es producida y liberada al plasma fisiológicamente. Su procedencia es únicamente placentaria, no interfiere la secreción de la hipófisis materna y tal vez pueda ser un nuevo marcador placentario específico. Se detecta en el plasma de la mayoría de las mujeres en el tercer mes del embarazo, aumenta hasta la mitad de la gestación, cae rápidamente en el postparto y se hace indetectable entre los días 1 a 3 del puerperio. Sus niveles no tienen variaciones diurnas, ni se suprimen por los glucocorticoides, son significativamente más elevados en mujeres con embarazos múltiples y no se correlacionan con los niveles de ACTH, ni de Cs, pero sí con los de la CRH en el plasma.275 La placenta contiene ACTH y β-endorfinas, pero no se conoce con exactitud la acción fisiológica de estos péptidos. El útero gravídico y la placenta pueden responder a la hipoglucemia secretando β-endorfinas hacia la circulación materna y, es posible, que los péptidos derivados de la POMC placentaria tengan alguna participación en el metabolismo materno.276 La CRH regula la β-endorfina materna durante el tercer trimestre, pero otros fac-

tores parecen involucrados en el parto y la respuesta materna al estrés obstétrico. Por su parte, la β-endorfina inhibe, in vitro, la secreción de hCG placentaria, efecto que parece mediado por sus receptores, ya que puede ser revertido por la naloxona, un antagonista de los receptores de los opioides. Sin embargo, la β-endorfina estimula la secreción de hCG en la semana 11, después del pico de esta hormona, lo que sugiere que el efecto de la β-endorfina es modulatorio y dependiente de la edad gestacional. Es posible que por su acción miorrelajante, los opioides participen en la contractilidad miometral.35,42-44 Aminas biógenas

Serotonina. A medida que avanza el embarazo pueden detectarse concentraciones crecientes de serotonina y sus metabolitos en diversas localizaciones intrauterina. La serotonina tiene una poderosa acción oxitócica sobre el útero, pero no se conoce si influye de manera importante en el desencadenamiento del parto en la mujer. En el líquido amniótico se detecta el ácido 5-hidroxindolacético, un metabolito biológicamente inactivo de la serotonina. Por otra parte, se ha encontrado actividad monoaminoxidasa (MAO) en las membranas fetales y el líquido amniótico. La MAO es una enzima que inactiva la serotonina y la convierte en ácido 5-hidroxindolacético. Se ha sugerido que el metabolismo de las aminas biógenas en las membranas fetales puede reducir su concentración y disminuir su efecto sobre el miometrio materno277 (cuadro 2.19). Catecolaminas. Las células epiteliales amnióticas humanas y de primates pueden sintetizar y liberar acetilcolina y catecolaminas en el líquido amniótico, pero no se conoce totalmente su acción fisiológica. La norepinefrina (NE) es la catecolamina hallada en mayor cantidad, pero no se han observado modificaciones notables en las concentraciones de epinefrina (E), ni de NE en el plasma humano durante la gravidez, ni en el músculo uterino con el comienzo del parto.278 Durante el parto aumenta la con-

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Cuadro 2.19. Aminas biógenas placentarias Serotonina Se ha hallado ácido 5-hidroxindolacético en el líquido amniótico y actividad monoaminoxidasa en el líquido amniótico y las membranas fetales. La serotonina tiene una poderosa acción oxitócica sobre el útero, pero no se sabe si influye en el desencadenamiento del parto en la mujer. Es posible que el metabolismo de las aminas biógenas en las membranas fetales disminuya su efecto sobre el miometrio materno Catecolaminas El epitelio amniótico humano sintetiza y libera catecolaminas y acetilcolina. La NE es la catecolamina presente en mayor cantidad No se han observado modificaciones en las concentraciones de E, ni de NE durante la gravidez. Durante el parto, aumenta la concentración de catecolamina en el plasma con predominio de la E. En la toxemia, pueden aumentar las concentraciones urinarias de E y NE. La infusión de E puede inhibir el trabajo de parto, mientras que la NE tiene un efecto estimulante

La NE aumenta la secreción de P en los cultivos de células trofoblásticas del primer trimestre. El aumento es mediado por los receptores adrenérgicos e implica un aumento de la producción del AMPc Las catecolaminas provocan contracciones segmentarias del útero humano no gravídico. En el útero grávido, las contracciones son menos intensas. Es posible que estos cambios sean mediados por la P, pues puede amortiguar las contracciones provocadas por la E Las células placentarias tienen transportadores de NE y serotonina, y el aclaramiento de catecolamina en el feto es mayor que en ninguna otra condición fisiológica. Esto da gran capacidad al feto para secretar catecolaminas en el período posnatal temprano, cuando es esencial un aumento de la actividad simpático-adrenal para su supervivencia. Por otra parte, el aclaramiento elevado de catecolaminas hace al feto vulnerable a la acción de los inhibidores de la recaptación

E: epinefrina. NE: norepinefrina. P: progesterona.

centración de catecolamina en el plasma y hay un predominio de la E.279 En la toxemia, pueden aumentar los niveles urinarios de E y NE, pero su concentración varía rápidamente y se modifica con medidas sencillas, como el reposo en cama. La infusión de E gota a gota puede inhibir el trabajo de parto, mientras que la NE tiene un efecto estimulante. Los niveles de catecolaminas son inferiores en el neonato pretérmino, lo que se explica por una menor secreción de catecolaminas y no por un aumento de su degradación. Es posible que el déficit de catecolaminas contribuya a la frecuente deficiencia de factor surfactante y participe en la hipoglucemia y en la hipotermia del neonato pretérmino.280 La NE aumenta la secreción de P en los cultivos de células trofoblásticas del primer trimestre. Este efecto puede bloquearse con prazosin, un antagonista específico de los α1-receptores, y aumentarse con la clonidina, que tiene una acción agonista sobre los

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α−receptores. Al parecer, el aumento de la producción de P inducido por la NE en el tejido trofoblástico del primer trimestre, es mediado por receptores adrenérgicos e implica un aumento de la producción del AMPc.281,282 Es posible que estos receptores participen en una gran variedad de efectos metabólicos y hemodinámicos, incluido el flujo sanguíneo placentario.283,284 Las catecolaminas inducen contracciones segmentarias del útero humano no gravídico. En el útero grávido, las contracciones provocadas por la NE son menos intensas y es posible que estos cambios sean mediados por la P, pues atenúa las contracciones inducidas por la E.279 Los transportadores de aminas forman parte de una gran familia de transportadores de la membrana plasmática, que median su recaptación. La placenta expresa transportadores de NE y serotonina; y el aclaramiento de catecolamina en el feto es mayor que en ninguna otra condición fisiológica,

proceso que es mediado en gran medida por estos transportadores. La elevada secreción de catecolamina y su gran aclaramiento es una característica esencial del medio neuroendocrino fetal. Esto proporciona al feto una gran capacidad para secretar catecolaminas en el período postnatal temprano, cuando es esencial para su supervivencia un aumento de la actividad simpático-adrenal. Por otra parte, el elevado aclaramiento de catecolaminas hace al feto vulnerable a la acción de los inhibidores de la recaptación. El conocimiento de los mecanismos de expresión y regulación de los transportadores de las aminas biógenas, es importante en condiciones con elevación de los niveles de catecolaminas o de exposición intrauterina a los inhibidores de la captación de las catecolaminas.285 La asociación de feocromocitoma y embarazo es rara, y generalmente produce una alta mortalidad materna y fetal. Dahia y colaboradores,286 comunicaron una paciente embarazada con feocromocitoma en la que los niveles de catecolaminas en la sangre del cordón eran bajos, a pesar del aumento de sus valores en la sangre materna, posiblemente debido a la gran actividad de MAO placentaria que protegía al feto de su elevación.

Cuadro 2.20. Óxido nitroso y ácido retinoico Placentarios

Óxido nitroso

CRH: hormona liberadora de corticotropina. Proteína StAR: proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis. GMPc: guanosinmonofosfato cíclico

El óxido nitroso se produce en la mayoría de las células animales mediante la conversión de la L-arginina en L-citrulina, por una reacción catalizada por dos isoenzimas óxido nitroso sintetasa. Una de ellas se activa por factores producidos por las células endoteliales y tiene propiedades relajantes de la fibra muscular lisa. La otra es una enzima inducida, que es producida por los macrófagos y su síntesis es estimulada por las citocinas (cuadro 2.20). A medida que el embarazo progresa, aumenta la concentración de óxido nitroso, su sintetasa y sus metabolitos nitritos y nitratos, hasta alcanzar sus picos antes del nacimiento. Se considera que la molécula del óxido nitroso mantiene el tono vasodilatador durante el embarazo. Estimula la

Óxido nitroso El óxido nitroso, su sintetasa y sus metabolitos nitritos y nitratos aumentan durante el embarazo, hasta alcanzar su pico antes del nacimiento. El óxido nitroso mantiene el tono vasodilatador durante el embarazo, estimula en el endotelio vascular la enzima guanilato ciclasa, que aumenta la concentración de GMPc y relaja las fibras musculares lisas. El óxido nitroso generado por los macrófagos, unido a otros radicales como el anión superóxido, actúa como un mecanismo de defensa El óxido nitroso inhibe la contractilidad uterina durante el embarazo, pero no durante el parto. En la rata, su formación aumenta durante el embarazo ,y disminuye durante el parto y postparto inmediato. El aumento de estrógenos al final del embarazo puede inhibir este sistema e iniciar la labor de parto. El nitroprusiato de sodio inhibe la liberación de CRH, en lóbulos de la placenta humana perfundida, lo que sugiere que el óxido nitroso está involucrado en su liberación Ácido retinoico El ácido retinoico activa los genes que expresan la proteína StAR, proteína que transporta el colesterol hacia el interior de la mitocondria y aumenta la esteroidogénesis

guanilato ciclasa en el endotelio vascular, enzima que aumenta la concentración de GMPc y relaja las fibras musculares lisas. Además, el óxido nitroso que es generado en el medio por los macrófagos actúa como un mecanismo de defensa cuando se une a otros radicales, como el anión superóxido. 287 El éxito del embarazo depende de la interacción trofoblasto/decidua y de un flujo sanguíneo adecuado en el sitio de la implantación. Se ha demostrado un efecto sinérgico de los antiprogestágenos y los inhibidores del óxido nitroso en la prevención del embarazo. La modificación de la producción del óxido nitroso tal vez pueda ser una nueva terapéutica capaz de promover o inhibir el embarazo.288

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El óxido nitroso inhibe la contractilidad uterina durante el embarazo, pero no durante el parto. En la rata, la formación de óxido nitroso en los tejidos es baja, aumenta durante el embarazo y disminuye durante el parto y posparto inmediato. El contenido de GMPc varía en forma similar. La producción de nitritos y de GMPc es menor en animales tratados con P y E2, que en los tratados con placebo o P. Estos hechos indican que el sistema óxido nitroso-GMPc es regulado para mantener la quiescencia uterina durante el embarazo y que el aumento de estrógenos al final de este puede inhibir el sistema e iniciar el parto.289 La infusión de nitroprusiato de sodio inhibe la liberación de CRH en lóbulos de la placenta humana perfundida, lo que sugiere que el óxido nitroso está involucrado en la liberación de la CRH placentaria durante el embarazo.290 Ácido retinoico

El ácido retinoico participa en la activación de la transcripción de los genes de la proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis (proteína StAR), y los niveles del ARNm de esta proteína son influidos por las concentraciones del ácido retinoico. La proteína StAR tiene una acción esencial en el transporte del colesterol hasta la superficie interna de la membrana mitocondrial, que es un paso limitante y regulador de la esteroidogénesis.291 Otras proteínas placentarias con actividad biológica

El trofoblasto produce múltiples proteínas que pasan a la circulación materna a partir de las 12 semanas de embarazo. Este tejido está en o directo con la circulación materna a través del espacio intervelloso, no sucede así con la sangre fetal de la cual está separado por la membrana basal y el endotelio de los capilares del feto. Estas características anatómicas facilitan que las proteínas placentarias se secreten casi exclusivamente hacia la madre, que sus concentraciones sean 10 a 100 veces mayores en la madre que en el feto y que existan en el líquido amniótico cantidades intermedias.

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El trofoblasto tiene dos capas: una externa o sincitiotrofoblasto, y una interna o citotrofoblasto. Aunque prácticamente todos los productos placentarios pueden sintetizarse en ambos tejidos, se considera que el sincitiotrofoblasto es la fuente de la mayoría de las proteínas placentarias; y que las hormonas liberadoras de hCG y hCS, así como, la inhibina y la relaxina, son secretadas principalmente por el citotrofoblasto. Las proteínas placentarias actúan casi exclusivamente sobre el organismo de la madre, modificándolo para garantizar un desarrollo adecuado del embrión y del feto. Localmente, parecen mantener el medio y garantizar las funciones de intercambio placentario. Al igual que las hormonas, tampoco se conocen los mecanismos que controlan la producción de las proteínas placentarias. Todo parece indicar que la capacidad de síntesis proteica de la placenta está de forma directa relacionada con la masa total del trofoblasto y que su concentración en la sangre materna depende de su concentración en el espacio intervelloso y del flujo sanguíneo en este espacio (cuadro 2.21). Proteína ligadora de la CRH (CRH-BP)

La CRH-BP es la única proteína conocida capaz de ligar un neuropéptido. Es un polipéptido de 37 kilodaltons (kd) con 322 aminoácidos, codificado por genes localizados en el cromosoma 13. Se produce en el cerebro, el hígado y la placenta; y se ha demostrado su presencia en el hipotálamo, las estructuras límbicas, la placenta y las membranas relacionadas con ésta. Sus concentraciones aumentan durante las semanas 30 a 35 de la gestación, tienen un descenso brusco en las semanas 38 a 40 y regresan a los niveles propios de la mujer no embarazada en el postparto. La CRH-BP neutraliza la actividad de la CRH en los cultivos de células hipofisarias y placentarias, puede bloquear su actividad en la liberación de PGs en el endometrio y en la contractilidad del miometrio humano. Estos hallazgos sugieren una acción moduladora de la acción de la CRH en el embarazo humano. 292-294 La CRH-BP parece ser una proteína reguladora local de la

Cuadro 2.21. Otras proteínas placentarias con actividad biológica Proteína ligadora de la CRH (CRH-BP) Es la única proteína capaz de ligar un neuropéptido. Es un polipéptido de 37 kd con 322 aminoácidos, codificado por genes del cromosoma 13. Se produce en el cerebro, el hígado y la placenta. Se ha demostrado su presencia en el hipotálamo, las estructuras límbicas, la placenta y las membranas relacionadas. Sus niveles aumentan durante las semanas 30 a 35 del embarazo, tienen un descenso brusco en las semanas 38 a 40 y regresan a los niveles normales de la mujer no embarazada en el posparto. La CRH-BP neutraliza la actividad de la CRH en los cultivos de células hipofisarias y placentarias, puede bloquear su acción en la liberación de PGs en el endometrio y en la contractilidad del miometrio humano. Parece regular localmente la función de los tejidos uterinos durante el embarazo y ser el mayor mecanismo para controlar la actividad de la CRH durante el embarazo Proteína placentaria 14 (PP-14) La PP-14, glicodelina o proteína endometrial asociada a la P, es el principal producto secretorio del endometrio. Es una glucoproteína de 28 kd, secretada en mayor cantidad por el endometrio en fase secretoria tardía y la decidua gestacional. Se ha hallado en el endometrio, el suero y la leche humana. Su producción es estimulada por la P, pero no por el E2. Es probable que participe en la regulación de la fertilización, la implantación y en el mantenimiento del embarazo. Puede inhibir la proliferación de las células T estimulada por las fitohemaglutininas y la secreción de citocinas por las células mononucleares. Estimula la producción de IL-6 en cantidad significativamente mayor en el endometrio secretorio Proteína placentaria 12 (PP-12). Es una glucoproteína de 34 kd, con una secuencia terminal de aminoácidos idéntica a la proteína fijadora de la somatomedina. La PP-12 también se une a la somatomedina C y al IGFI. La P estimula su secreción en el endometrio secretorio CRH: hormona liberadora de corticotropina. E2: estradiol. IGF-I: factor de crecimiento con acción insulínica I. IL-6: interleucina 6. P: progesterona. PGs: prostaglandinas.

función de los tejidos uterinos durante el embarazo y el mayor mecanismo usado por los tejidos dianas para controlar la actividad de la CRH durante el embarazo.27,277 Dado que la concentración de CRH-BP retornan a los niveles normales, a las 48 h después del parto; y están disminuidos en los embarazos con parto pretérmino y preeclampsia, se ha señalado su participación en los mecanismos del parto.295-297 Proteína placentaria 14 (PP-14)

La PP-14 y la PP-12 fueron aisladas originalmente de los extractos solubles de la placenta humana y membranas adyacentes. En realidad, no son sintetizadas por la placenta, sino por el endometrio secretorio y decidualizado, pero el uso ha mantenido su denominación como proteínas placentarias. La PP-14, también denominada glicodelina y proteína endometrial asociada a la P, es el principal producto secretorio del endometrio.298 Es una glucoproteína de 28 kd, secretada en mayor cantidad por el endometrio en fase secretoria tardía y la decidua gestacional. Se ha hallado en el endometrio, el suero y en la leche humana. Su producción es estimulada por la P, pero no por el E2, y se ha sugerido que puede ser producida por el propio ovario, aunque este no es una fuente importante de glicodelina.299. En el suero, la concentración de PP-14 se eleva después del incremento posovulatorio de la P y sus niveles se mantienen elevados los primeros días del ciclo siguiente.300,301 La mifepristona disminuye la concentración de PP14 en las glándulas endometriales durante la etapa de la implantación, lo que puede ser un efecto directo, por su acción antiprogesterónica sobre las glándulas endometriales; o secundario, asociado al retardo de desarrollo del endometrio.302 La glicodelina tiene similitud estructural con la β-lactoglobulina del bovino, principal proteína sintetizada por las células glandulares del endometrio bovino por acción de la P, y es probable que tenga una acción fisiológica esencial en la regulación de la fertilización, la implantación y el man-

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tenimiento del embarazo, pero el mecanismo exacto de su acción debe ser investigado. 303 La PP-14 puede inhibir la proliferación de las células T estimulada por las fitohemaglutininas y la secreción de citocinas por las células mononucleares. Por otra parte, estimula la producción de IL-6 en cantidad significativamente mayor en el endometrio secretorio, comparado con el proliferativo, y su concentración es menor en la fase luteal tardía y en las abortadoras habituales.304-307 No se conoce el mecanismo de su acción inmunológica, pero es posible que inhiba los primeros eventos de las señales que se originan por la activación de los receptores de las células T; y que intervenga en la fertilización y en la preparación del tejido endometrial para la implantación.308-310 Proteína placentaria 12 (PP-12).

La PP-12 es una glucoproteína de 34 kd, con una secuencia terminal de aminoácidos idéntica a la proteína fijadora de la somatomedina purificada del líquido amniótico. La PP-12, al igual que la proteína ligadora de somatomedina, también se une a la somatomedina C y al IGF-I; y, al igual que la PP14, la P también estimula su secreción en el endometrio humano secretorio.300 Relaciones hormonales en el embarazo

Algunas de las hormonas fetoplacentarias parecen estar más relacionadas con la madre y otras con el feto. Así, la hCS se secreta principalmente hacia el compartimiento materno. En cambio, la insulina no sale del compartimiento fetal en cantidades considerables y puede asumirse que actúe únicamente en la unidad fetoplacentaria. Otras hormonas, como la hCG, están presentes en la unidad fetoplacentaria y en la madre, por lo que puede suponerse que actúen en la madre y el feto. Hormonas esteroideas

Las hormonas esteroideas placentarias y fetales tienen una participación importante en la regulación de los eventos esenciales para el mantenimiento del embarazo y el desarrollo del feto. La P inhibe la proliferación

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de los linfocitos y la actividad del sistema inmune materno, acciones que son fundamentales para prevenir el rechazo del feto y de la placenta. La P también suprime el sistema calcio-calmodulina, la actividad de la musculatura lisa uterina y promueve la quiescencia del miometrio, lo que asegura el mantenimiento del embarazo.311 Los estrógenos aumentan el flujo sanguíneo uteroplacentario. Además, posibilitan que la neovascularización placentaria favorezca el aporte de los nutrientes y el intercambio gaseoso, requeridos para el rápido desarrollo fetal y placentario. Tienen un efecto estimulatorio específico sobre los receptores que median la captación de la LDL del plasma materno y sobre la actividad de la P450scc o CYP11A1 en el sincitiotrofoblasto, promoviendo así, la biosíntesis de P.312 Por otra parte, intervienen en la regulación de la expresión de la 11β−HSD en la placenta, proceso que refleja una diferenciación funcional bioquímica de las células trofoblásticas en la gestación avanzada. El aumento de la 11β-HSD produce cambios importantes en el metabolismo transplacentario de los corticosteroides y activa el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal del feto. Como resultado de esta cascada de eventos hay un aumento en la expresión de POMC, ACTH y de enzimas claves, como la 3β-HSD II y la 17α-hidroxilasa, importantes para la formación de Cs y la maduración de la glándula adrenal fetal. Por otra parte, el Cs tiene una bien conocida acción en la síntesis de factor surfactante y la maduración del pulmón fetal. Por último, la preparación de la mama para la lactancia implica un sistema multifactorial de regulación que incluye a los estrógenos. 311 La adrenal fetal tiene una producción esteroidea muy activa. Produce gran cantidad de DHEA-S, que es convertido en estrógenos en la placenta. Sin embargo, la adrenal fetal no puede producir eficientemente Cs a partir del colesterol o la PREG, debido a la poca actividad 3β-HSD II, aunque convierte la P en Cs.313 La interacción funcional de la adrenal fetal y la placenta en la síntesis de estrógenos se conoce desde hace muchos años. No

obstante, estudios recientes demuestran que la interacción endocrina fetoplacentaria involucra complejos mecanismos fisiológicos regulatorios. Los estrógenos producen un intercambio dinámico entre la placenta y el feto, responsable de la regulación de la biosíntesis de varios esteroides, hormonas peptídicas y de los receptores necesarios para el mantenimiento del embarazo y el desarrollo del concebido. Por tanto, es necesario investigar los mecanismos celulares y moleculares involucrados en estos importantes eventos regulatorios.311 La Gn-RH interactúa con sus receptores en la placenta humana y aumenta la liberación de hCG en forma de dosis dependiente, efecto similar a su acción sobre la liberación de LH y de FSH en la hipófisis. Los análogos de la Gn-RH se unen a los receptores de la placenta con menor afinidad que a los hipofisarios, lo que sugiere la existencia de sitios receptores diferentes. La secuencia transcripcional de los receptores placentarios es similar a la de los hipofisarios y, es posible, que los procesos postranscripcionales de los receptores sean diferentes o que exista más de un receptor en la placenta para la GnRH.314 Tiroxina (T4) y triyodotironina (T3)

Las hormonas tiroideas atraviesan la barrera placentaria, proceso determinado en gran medida por las proteínas transportadoras de hormonas tiroideas. No obstante, su paso transplacentario es tan limitado que la madre no puede mantener un estado eutiroideo en el feto atireósico. Por otra parte, es mayor la capacidad de fijación de T4 en la madre que en el feto y tiende a establecerse un gradiente de éste hacia aquella, aunque tampoco el aporte fetal basta para compensar una insuficiencia tiroidea en la madre. El patrón de las hormonas tiroideas circulantes en el feto difiere del adulto y se caracteriza por los bajos niveles de T3. Es posible que la placenta contribuya a esta disminución.315 La formación de coloide en la tiroides fetal se inicia hacia la octava semana del embarazo y la concentración de yodo alre-

dedor de la décima. Sin embargo, hasta la duodécima semana no se detecta la presencia de la hormona tiroestimulante (TSH), por lo que se supone que un péptido similar a la TSH es el factor que desencadena la secreción tiroidea fetal, ya que no se ha demostrado concluyentemente la existencia de una hormona tirotrópica placentaria. Es posible que el aumento de tamaño de la glándula tiroides materna se deba a la actividad de la hCG, más que a un aumento de la producción de TSH.316 La adición de T3 o T4 a los cultivos de las células placentarias del inicio del embarazo, aumenta la secreción de P, E2, hCG y de hCS, pero no modifica la función de las células de la placenta madura. Por otro lado, en las etapas iniciales del embarazo, son necesarias concentraciones óptimas de hormonas tiroideas para ejercer su máxima acción estimuladora de la función endocrina del trofoblasto. Esto puede explicar la ocurrencia de aborto espontáneo temprano en los estados de hipotiroidismo o de hipertiroidismo, por disponibilidad inadecuada de hormonas tiroideas en el trofoblasto placentario.317 Maruo y colaboradores,318 hallaron mayores concentraciones de hormonas tiroideas en el plasma de las mujeres que no abortan, comparadas con las que abortan, y consideran que los niveles de hormonas tiroideas pueden participar en el mantenimiento del embarazo en sus etapas tempranas.317 La inmunoglobulina estimuladora del tiroides atraviesa la barrera placentaria, desde la madre hacia el feto, y puede originar un hipertiroidismo transitorio en el recién nacido si la madre padece de enfermedad de Graves. Una vez que cesa la fuente materna de inmunoglobulina, el hipertiroidismo del neonato desaparece a los pocos meses. El ácido retinoico y la T3 estimulan la síntesis y la liberación de hCS, por un mecanismo que involucra la transcripción de los genes de esta hormona.319 Por otra parte, las hormonas tiroideas tienen acción similar a la del EGF en la función endocrina del trofoblasto. De hecho, la T3 aumenta la secreción de EGF en los cultivos de células placentarias y, en acción sinérgica con este fac-

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tor, regula el crecimiento y la actividad de la placenta en los primeros estadíos del embarazo.320 Insulina

Las concentraciones fisiológicas de insulina inhiben la secreción de hCG en los cultivos placentarios del primer trimestre, efecto que no se obtiene con el IGF-I, ni con el FGF. Por tanto, la insulina tal vez sea un modulador de la secreción de hCG en las primeras etapas del embarazo. 321 Paratohormona (PTH)

La depleción de calcio en el medio extracelular de los cultivos de tejidos placentarios del primer trimestre, produce una disminución de la cantidad de hCG liberada en el medio y un incremento de esta hormona en los tejidos. Cuando se analiza la síntesis de hCG, con aminoácidos precursores marcados en un medio sin calcio, se produce un aumento de la secreción de hCG de producción reciente, lo que sugiere que la hCG de síntesis reciente se libera preferentemente a la almacenada en un medio con ausencia de calcio.322 In vitro, la PTH aumenta la unión del EGF a su receptor en las células trofoblásticas y la actividad biológica de este factor en la diferenciación de las células trofoblásticas. Ello sugiere una acción de la PTH en la regulación del crecimiento y la función endocrina de estas células.323 La producción de hCG en la placenta tiene un control multifactorial. El EGF participa en la regulación de la formación y secreción de hCG en los cultivos de placenta del primer trimestre. La PTH estimula la secreción de hCG en los cultivos de placenta de las semanas 7 a 9 y su acción aumenta cuando se adiciona EGF. Sin embargo, en cultivos de placenta de 11 a 14 semanas, la PTH inhibe la secreción de hCG, efecto que también es potenciado por el EGF.324 El sincitiotrofoblasto es el sitio de intercambio de nutrientes y minerales entre la madre y el feto. La PTH interviene en el transporte de fosfato en el borde de la membrana placentaria y aumenta la acumulación de AMPc en la placenta.325

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ENDOCRINOLOGÍA DEL PARTO

El feto humano está casi preparado para el nacimiento desde las 34 a 36 semanas y el parto produce generalmente un recién nacido sin riesgos de prematuridad a partir de las 37 semanas. La compleja cascada de los eventos que determinan el parto depende de la integración de una serie de mecanismos en el feto, la madre y la placenta. Además de los estrógenos y de la P, en los últimos años se ha investigado intensamente la participación en los mecanismos del parto de las PGs, del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, de la OT, de los corticosteroides, los leucotrienos, del factor activador de las plaquetas, de las endotoxinas y de las citocinas, entre otros factores. Sin embargo, existen muchas evidencias que indican que muchos de estos factores convergen en la vía final de las PGs, con el consecuente aumento de la respuesta miometral. Las PGs poseen un efecto estimulador de la contractilidad miometral y de la maduración cervical.326 Por otra parte, están involucradas en la formación de las interconexiones celulares, la modulación del flujo del calcio intracelular y, en interacción con la OT, en la sincronización de las contracciones miometrales. La transición del feto a neonato implica tres procesos importantes: la maduración fetal durante la gestación tardía; el parto, y los cambios necesarios para establecer una homeostasis independiente de la placenta. Estos procesos son regulados por una serie de eventos endocrinos de la placenta y el feto. La producción de Cs fetal se pone bajo el control hormonal del feto y los glucocorticoides tienen una participación importante en la preparación del feto para el nacimiento, que incluyen el desarrollo del pulmón, del corazón y la maduración de enzimas en una gran variedad de vías metabólicas. El parto es un proceso complejo que todavía es pobremente conocido en el humano. Su etapa final depende en gran medida de la acción de la PGF2α en el miometrio, asociada con un aumento de la actividad de la OT.327 El mecanismo final común que modula la irritabilidad miometral, su contractilidad

y el trabajo de parto, parece depender de la regulación de la adenilciclasa miometral y del secuestro intracelular del Ca2+. Las hormonas y otras sustancias reguladoras de la contractilidad uterina también modulan los niveles de AMPc, de manera que un aumento de este y del secuestro intracelular del Ca2+, producen relajación uterina y, viceversa, la disminución del AMPc y la liberación del Ca2+ intracelular aumentan las contracciones uterinas. Para explicar el mecanismo de la regulación endocrina del parto en el humano se han propuesto varias hipótesis, que se analizan a continuación. Sin embargo, aunque cada una de ellas se describe separadamente, no se excluye que el desencadenamiento del parto pueda resultar de la acción recíproca de diversos factores mecánicos y hormonales, ninguno de los cuales ejerce una actividad predominante de manera sistemática (cuadro 2.22). Maduración fetal final

La transición para el nacimiento se acompaña de cambios en la respiración, la circulación, la termorregulación, la homeostasis de la glucosa y del inicio de una alimentación oral independiente. Entre las semanas 34 a 36 del embarazo, se produce un marcado aumento de la exposición del feto a los glucocorticoides endógenos, debido al incremento de la esteroidogénesis adrenal fetal producido por la ACTH y una mayor sensibilidad de la glándula adrenal fetal a esta hormona.328 El aumento de glucocorticoides induce el desarrollo del sistema enzimático productor de surfactante pulmonar y el almacenamiento de glucógeno en el hígado, en el músculo esquelético y en el cardíaco. El surfactante pulmonar es esencial para la estabilidad alveolar y cuando no está presente en cantidades adecuadas se producen atelectasias difusas y dificultades respiratorias después del nacimiento. Por su parte, las reservas de glucógeno se relacionan directamente con la capacidad fetal para resistir la hipoxia durante el parto y son las fuentes para modular la glucemia durante las primeras horas de vida extrauterina.

Cuadro 2.22. Mecanismos hormonales del inicio del parto Oxitocina (OT) Aumenta el calcio libre intracelular y estimula las contracciones uterinas. Parece tener mayor participación en el período expulsivo del parto. El E2 aumenta la OT y los OTr, mientras que la P disminuye los OTr. Estos receptores median la contractilidad miometral y la liberación de sustancias uterotónicas por el endometrio Progesterona (P) Disminuye la sensibilidad uterina a los inductores del parto. En algunos animales, el parto se inicia cuando el predominio de la P es reemplazado por el de los estrógenos y el miometrio se hace sensible a la acción de la OT. En humanos, no hay pruebas de que el bloqueo de la P desencadene el parto Estrógenos Inducen la expresión de los OTr y de proteínas asociadas con la contracción uterina, aumentan la síntesis de PGs, las uniones intercelulares y preparan al miometrio para el parto. En la rata, la oveja y los primates el cambio de la relación progesterona/estrógeno es el principal disparador de las contracciones miometrales Glucocorticoides El Cs fetal estimula las enzimas placentarias que favorecen la síntesis de estrógenos y disminuye la relación progesterona/estrógeno. El negativo del Cs está disminuido al final del embarazo y permite que se eleven los niveles de ACTH Hormona liberadora de corticotropina (CRH) Se expresa en la placenta de primates y es paradójicamente estimulada por los glucocorticoides. Esta regulación positiva puede iniciar en el feto un feed-back entre el Cs y la ACTH, mediada por la CRH, que desencadenaría el parto. Además, al término del embarazo se produce una disminución de la CRH-BP, que aumenta la disponibilidad de la CRH. La CRH estimula la liberación de PGF2a por el amnio ACTH: hormona adrenocorticotrópica. CRH-BP: proteína ligadora de corticotropina. Cs: cortisol. E2: estradiol. OTr: receptor de oxitocina. PGF2α : prostaglandina F2α.

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Mecanismos hormonales del parto Oxitocina (OT)

La utilización de la OT para provocar el parto se basa en la hipótesis de que este se inicie por la liberación fisiológica de OT, pero no se ha demostrado que el aumento de esta hormona o la disminución de la actividad oxitocinasa sean importantes para desencadenar el parto. La OT es un regulador importante de la actividad uterina y sus receptores (OTr) tienen una participación esencial en el establecimiento del embarazo y el parto de los rumiantes. En la oveja, la expresión de los OTr es regulada por las hormonas esteroideas y otros productos secretorios fetales. Estos receptores aumentan rápidamente en el epitelio luminal removido del medio materno, efecto que no requiere la presencia de hormonas esteroideas, pero que puede ser acelerado por el E2 y demorado por la P.329 El incremento de la OT inducido por el E2 se acompaña de una elevación del ARNm del OTr, debido a un aumento de la transcripción de los genes que lo expresan o a una estabilización del ARNm. Por el contrario, la P produce un fenómeno de down regulation de los OTr, por un mecanismo no genómico, que implica una interacción directa de la P con estos receptores en la membrana celular. Al parecer, la P bloquea los OTr e impide su unión con la OT y sus funciones de señalización. Esta interacción específica de los esteroides con una proteína G unida al receptor, constituye un novedoso mecanismo no genómico de acción esteroidea y un nuevo nivel de la interacción entre una hormona esteroidea y una hormona proteica.330, 331 Los OTr están presentes simultáneamente en varios tejidos, incluido el útero. En el miometrio median su contractilidad, mientras que en el endometrio median la liberación de sustancias uterotónicas, como las endotelinas (ETs), que actúan como factores reguladores paracrinos de la actividad miometral.332 Los receptores de la CRH aumentan su afinidad por la CRH a medida que avanza el embarazo y esta hormona aumenta la sen-

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sibilidad miometral a la OT. Según Neulen,333 la OT induce una variedad de eventos autocrinos/paracrinos que culminan con un incremento del calcio libre intracelular y de las contracciones miometrales. Las PGs participan en esta cascada de eventos como agentes de retroalimentación positiva, que aumentan la expresión de los OTr. Otro segundo mensajero de la acción de la OT es el inositol fosfato, que puede aumentar la concentración del calcio libre intracelular. Finalmente, la ET-1 producida por el endometrio y la decidua, bajo el control de la OT, puede servir como un estimulador miometral adicional durante el parto, cuando los niveles de OT declinan y se requieren contracciones miometrales fuertes para prevenir la pérdida de sangre, durante y después de la expulsión de la placenta (Fig. 2.4).

Fig. 2.4. Mecanismo de acción de la oxitocina. La OT aumenta la contractilidad miometral por medio de los OTr y por la vía del inositol fosfato, que aumenta el calcio libre intracelular. El E2 aumenta la producción de oxitocina y, junto con las PGs, la expresión de los receptores de oxitocina. La P tiene un efecto down regulation de los OTr. Es posible que la ET-1 producida en el endometrio por acción de la OT aumente la contractilidad miometral cuando disminuye la acción de la OT, durante y después de la expulsión de la placenta. La CRH aumenta la sensibilidad miometral a la OT. CRH: hormona liberadora de corticotropina. E 2: estradiol. ET-1: endotelina 1. OT: oxitocina. OTr: receptor de la oxitocina. P: progesterona. PGs: prostaglandinas.

Bloqueo de la progesterona (P)

La P disminuye la sensibilidad uterina a los inductores de la labor del parto. Si se inhibe la acción de los gestágenos no se induce la labor del parto inmediatamente, pero aumenta la sensibilidad del miometrio a los agentes que inducen su contracción. Los estrógenos inducen los OTr, preparan el miometrio para el parto y su acción puede considerarse uno de los primeros pasos en la preparación del parto. En algunos animales de experimentación, el parto se inicia cuando el predominio de la P es remplazado por el de los estrógenos y el miometrio se hace sensible a la acción de la OT. En consecuencia, aumenta la actividad contráctil del útero, se activa el reflejo del canal del parto y aumenta la liberación de la OT almacenada en la hipófisis posterior. Sin embargo, en la oveja, la cascada endocrina preparto implica un aumento del Cs fetal, que a su vez induce cambios enzimáticos en la placenta capaces de disminuir la síntesis de P y de aumentar la producción de los estrógenos y las PGs.334 En la gestación humana no se observa una reducción de la P plasmática antes del parto, ni durante las primeras fases de este. Además, el embarazo no puede prolongarse mediante la istración de P y es probable que la P del miometrio no disminuya antes del parto. En conclusión, no hay ninguna prueba directa de que en la especie humana el bloqueo de la P sea un mecanismo desencadenante del parto. Relación progesterona/estrógenos

La relación progesterona/estrógenos se ha propuesto como un modelo hipotético para explicar la transformación del miometrio quiescente, no respondedor y poco coordinado durante el embarazo, en un miometrio con una gran excitabilidad muscular, muy respondedor a los estímulos autocrinos/paracrinos y capaz de desarrollar contracciones intensas y sincrónicas durante el parto. En la rata, la oveja y en los primates, el cambio de esta relación se considera el principal disparador de la contractilidad miometral durante el parto.

El aumento del predominio estrogénico puede aumentar la síntesis de PGs y la expresión de proteínas asociadas directamente con la contracción del miometrio, o con factores de transcripción inducidos por acción de los estrógenos, como el Fos, Jun y el Myc. Los estrógenos y estos factores pueden actuar en la transcripción o en la estabilización del ARNm, en la traducción de este, o en los procesos postranscripcionales de la síntesis de proteínas. Una vez expresadas las proteínas asociadas a la contracción uterina, el miometrio se activa y es capaz de responder con efectividad a los estímulos endógenos; generando así, contracciones uterinas frecuentes, de gran intensidad y sincrónicas, como en la labor de parto. Por otra parte, la expresión de estas proteínas quizás aumente la eficacia de los agentes externos inductores del parto. Si este modelo es válido, la activación del miometrio puede ser bloqueada o revertida y posiblemente pueda prevenirse el parto pretérmino.335, 336 La P reduce la sensibilidad miometral a los agentes inductores del parto, disminuye las uniones intercelulares y facilita la expresión de los receptores β−adrenérgicos, lo que aumenta la producción de P en la placenta. La inhibición de los gestágenos no induce directamente la labor del parto, pero sensibiliza el miometrio a la acción de los agentes que inducen la contracción. En contraste, los estrógenos preparan directamente al miometrio para el parto, induciendo los OTr, lo que parece ser el primer paso en el inicio de este. La coordinación de las contracciones musculares uterinas se favorece por el aumento de las uniones intercelulares inducido por los estrógenos, o fenómeno de gap junction, y la ausencia de estrógenos puede hacer fallar los mecanismos del parto.333 Mazor y colaboradores,337 hallaron que el parto humano pretérmino, comparado con el parto a término, se asocia con niveles significativamente más bajos de la relación P/17β-E2 que el parto a tiempo. Sin embargo, aunque en el parto humano parece estar involucrado un aumento de la acción de los estrógenos en el miometrio, no se ha demostrado ningún cambio rápido en la eli-

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minación urinaria de los estrógenos, ni modificaciones en las concentraciones plasmáticas de E2, ni de E3 antes del parto. Por otra parte, la istración de estrógenos a embarazadas normales no desencadena el parto y la hipótesis de la modificación de la relación progesterona/estrógenos carece de una base experimental adecuada. Corticosteroides

En la oveja, concentraciones fetales de ACTH y de Cs aumentan al final de la gestación. El aumento de Cs fetal estimula al complejo enzimático 17α-hidroxilasa/17,20-lia sa y favorece la conversión de la P en 17α-OHP, y de ésta en androstenodiona (A), que es un C19 precursor de la síntesis de estrógenos. Ésto determina que la placenta secrete relativamente más estrógenos y menos P. La disminución relativa de la relación progesterona/estrógenos aumenta la contractilidad uterina e inicia la labor de parto. Además, el feed-back negativo del Cs con la ACTH está disminuido al final del embarazo y permite que se eleven los niveles de Cs. Por otra parte, se ha señalado que un aumento de la CRH, como consecuencia del trabajo de parto, puede estimular también la secreción fetal de ACTH.338,339 Por último, las hormonas esteroideas son factores reguladores de la producción de PGs en el miometrio. Así, el Cs aumenta la liberación PGE2 y disminuye la de PGF1α, mientras que el DHEA-S eleva la concentración de PGE2 miometral.340 En la mayoría de los mamíferos, el parto se anuncia por la caída de la P, lo que activa múltiples mecanismos que lo determinan. En humanos, se activan igualmente estos mecanismos, a pesar de no disminuir la producción de P. Ello sugiere la presencia de un antiprogestágeno endógeno y/o un bloqueo de la acción de la P. Al final de la gestación humana, aumenta marcadamente la producción de Cs en la adrenal fetal y se ha demostrado, en cultivos de placenta humana, que el Cs puede competir con la P en la regulación de los genes de la CRH placentaria, hormona involucrada en la regulación del inicio del parto.341,342 A diferencia de la oveja, el DHEA-S está implicado en el control del parto en prima-

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tes. 343 En humanos, es muy discutida la participación de las hormonas esteroideas en el control del parto. Yoon y colaboradores, 344 hallaron un aumento de Cs, pero no de DHEA-S, relacionado con el inicio del parto pretérmino con ruptura prematura de membrana. Otros autores han hallado en el parto humano pretérmino mayores niveles de Cs, de 17β-estradiol y de DHEA-S. La concentración de la P no variaba, pero la relación P/17β-estradiol era significativamente menor. Es posible que las relaciones hormonales sean más importantes para el inicio del parto que sus concentraciones absolutas.345 Hormona liberadora de corticotropina (CRH)

La CRH placentaria es un neuropéptido que se expresa sólo en la placenta de primates. Su expresión es estimulada por los glucocorticoides y aumenta unas 100 veces durante las últimas 6 a 8 semanas del embarazo. Paradójicamente, aunque los glucocorticoides inhiben la producción de la CRH hipotalámica, pueden aumentarla en varias áreas extrahipotalámicas, incluida la placenta. Es posible que esta regulación positiva explique el aumento de CRH que precede al parto y que pueda iniciarse en el feto un feed-back positivo entre el Cs y la ACTH, mediado por la CRH, que inicie el parto.346 Sin embargo, aunque las cantidades de ACTH y Cs aumentan significativamente durante el parto, las de CRH no aumentan y disminuyen rápidamente después del parto. Estos hallazgos sugieren que la CRH en la circulación materna no está involucrada en la regulación de la secreción de la ACTH materna y que el estrés del parto no aumenta la liberación de CRH, originada principalmente en la placenta.347 No obstante, la CRH se considera un marcador del inicio del parto, se han hallado receptores para la CRH en la placenta similares a los encontrados en la hipófisis y el miometrio; y su número se relaciona con la concentración de CRH, lo que sugiere que la hormona puede regular su propia concentración. Hacia el final del embarazo se produce un descenso de la CRH-BP que coincide con el inicio del parto, lo que de-

termina un aumento de la disponibilidad de la CRH bioactiva y sugiere que la CRH puede ser el disparador de estos mecanismos.16 Por otra parte, la CRH produce vasodilatación en la circulación fetoplacentaria humana y tiene una acción reguladora autocrina y/o paracrina.348 Se ha sugerido la existencia de un eje CRH-ACTH-PGs en la placenta y decidua, que puede tener una acción importante en la regulación local del flujo uteroplacentario y en el inicio de la labor de parto. La velocidad y duración de la elevación de la CRH se relaciona con el inicio del parto, esta hormona estimula la liberación de ACTH y la esteroidogénesis adrenal fetal para satisfacer las altas demandas de DHEA, principal fuente del E2 placentario.349 Por otra parte, el efecto de la CRH en la producción de Cs y DHEA fetal determina la maduración de los órganos fetales, participa en el inicio del parto y tiene un efecto beneficioso en la supervivencia posnatal.350, 351 El aumento marcado de Cs en la sangre fetal aumenta la producción del agente surfactante pulmonar y el almacenamiento de glucógeno en el hígado, los músculos y en el corazón fetal. Esto previene los problemas respiratorios que se presentan cuando el agente surfactante es deficitario, prepara al feto para resistir la hipoxia durante el parto y para mantener niveles adecuados de glucosa durante las primeras horas de vida extrauterina. Además, la CRH y la ACTH estimulan la liberación de PGF2α por el amnio, lo que sugiere un mecanismo autocrino/paracrino en la inducción del trabajo de parto.61, 62 La CRH, junto con el factor activador plaquetario (PAF), regula la actividad miometral y participa en los procesos fisiológicos del parto humano a través del aumento de la producción de PGs por las membranas fetales, mecanismo que parece involucrar la inducción de COX-2.352 Otros autores,353 no hallan acción de la CRH en la producción de la PGF2α, ni sobre la actividad de las ciclooxigenasas, enzimas responsables de la producción de las PGsE y las PGsF. Las infecciones o las citocinas estimulan la liberación de CRH en el parto pretérmi-

no, lo que implica un proceso inmunoneuroendocrinológico en estos casos. Por otra parte, el aumento de las PGs y la disminución de la actividad de su dehidrogenasa en las membranas fetales puede aumentar la actividad miometral y desencadenar el parto.215 El receptor de la CRH (CRHr) cambia a un estado de alta afinidad y se acopla al sistema adenilciclasa al final del embarazo. En el miometrio a término se modifican los mecanismos de acoplamiento entre el CRHr y el componente catalítico de la adenilciclasa, lo que disminuye la estimulación del AMPc por la CRH.354 Mecanismos autocrinos/paracrinos del parto Macrófagos

Si existe una infección, los interferones (IFNs) y los lipopolisacáridos bacterianos (LPS) rompen el balance de los patrones normales de la síntesis en los macrófagos y aumentan la concentración de las proteínas y los lípidos con actividad biológica. La elevación de los niveles de IL-1, IL-6, TNF-α y de PGs, producida por los macrófagos activados, se asocia con la terminación del embarazo que es inducida por las infecciones. Algunas de estas moléculas bioactivas inducen el parto prematuro y otras alteran funciones celulares. Aunque las células del trofoblasto tienen receptores para los LPS, es probable que el daño que sufren durante las infecciones bacterianas se deba a la acción de las moléculas derivadas de los macrófagos y no a su exposición a los LPS.355 (cuadro 2.23). Sistema renina-angiotensina (SRA)

La angiotensina II puede ser importante para la contracción de la musculatura uterina durante el parto. Por otra parte, también está involucrada en la regulación del flujo sanguíneo uteroplacentario.356 Prostaglandinas (PGs)

Las PGs estimulan las contracciones uterinas, participan en la maduración cervical y es posible que sean una vía final común de los mecanismos iniciadores del parto, ya

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Cuadro 2.23. Mecanismos autocrinos/paracrinos del parto Macrófagos Los IFNs y lipopolisacáridos bacterianos rompen el balance de la síntesis en los macrófagos y aumentan la concentración de proteínas y lípidos bioactivos. La IL-1, IL-6, el TNF-α y las PGs producidas por los macrófagos activados se asocian con la terminación del embarazo que es inducida por una infección Sistema renina-angiotensina (SRA) La angiotensina-II puede ser importante para la contracción uterina durante el parto y participa en la regulación del flujo sanguíneo uteroplacentario Prostaglandinas (PGs) Estimulan las contracciones uterinas y participan en la maduración cervical. Es posible que sean una vía final común de los mecanismos iniciadores del parto, ya que participan en la modulación del flujo de calcio intrace-lular, y en la regulación y sincronización de las contracciones miometrales. En la rata, la PGF2a aumenta marcadamente, justo antes del parto. En el parto humano, aumenta la expresión de COX-2 y la síntesis de las PGs dentro de las membranas fetales. La IL-1β y las endotoxinas bacterianas disminuyen el metabolismo de las PGs y contribuyen localmente a su aumento

Factores de crecimiento y otras citocinas El TGF-b y los esteroides adrenales modulan la expresión de proteínas relacionadas con el mantenimiento del embarazo y/o el inicio del parto. El TGF-β aumenta, mientras que la dxm disminuye la expresión de fibronectina El TFN-a aumenta el ARNm de las fosfolipasas y la síntesis de PGs, mecanismo importante en el aborto inducido por la infección intrauterina en humanos La IL-1b y, en menor medida la IL-1a, aumentan la COX-2 y la síntesis de PGE2 Los niveles de TGF-β y sus receptores aumentan en el miometrio a término y se han involucrado, junto con las IL 1 y la IL-8, en el origen del parto prematuro Quizás la IL-8 participe en la dilatación cervical y estimule el sistema TGF-β, mientras que el TGF-b1 inhibe la respuesta de la IL-8 Opioides endógenos Las concentraciones de β-endorfina y ACTH, en el plasma materno y la vena umbilical, aumentan marcadamente y están relacionadas durante el parto. Las eventualidades relacionadas con el parto no disparan el eje adrenal, por la inhibición producida por los opioides endógenos, lo que protege al feto del estrés durante el parto

ACTH: hormona adrenocorticotrópica. COX-2: ciclooxigenasa-2. dxm: dexametasona. IFNs: interferones. IL: interleucinas. PGs: prostaglandinas. PGE2: prostaglandina E2. PGF2α: prostaglandina F2α. ARNm: ácido ribonucleico mensajero. TGF-β: factor de crecimiento transformante β. TNF-α: factor de necrosis tumoral α.

que participan en la regulación de la contracciones del miometrio, la modulación del flujo del calcio intracelular y, junto con la OT, en la sincronización de las contracciones miometrales.357 En la rata, la PGF2α aumenta marcadamente, justo antes del parto, y tiene una elevación transitoria durante la luteólisis en el posparto, lo que sugiere su participación en el parto y en la luteólisis posparto de la rata embarazada.358 En ratones con ausencia del receptor de la PGF2α, no se produce el parto y el útero no se contrae con la istración IV de OT, estos hallazgos demuestran la importancia de los OTr y de la PGF2α en la inducción de la labor de parto.359 El parto humano se asocia con un aumento de la síntesis de PGs dentro de las

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membranas fetales. El ARNm de la COX-2 se expresa en las membranas fetales, se incrementa con la edad gestacional y tiene un aumento significativo antes y durante la labor de parto. La concentración de COX-1 no varía, lo que sugiere que es el aumento de la COX-2 el que media la síntesis de PGs dentro de las membranas fetales a término y su expresión, antes del inicio del parto, indica que es la causa y no la consecuencia de la labor de parto.359 La PGE2 y la PGF2α están involucradas en el inicio y mantenimiento del trabajo de parto. Su producción puede ser estimulada por varias citocinas y por las endotoxinas bacterianas que inducen el parto pretérmino. La IL-1β y las endotoxinas bacterianas disminuyen moderadamente el metabolis-

mo de las PGs, lo que puede contribuir al aumento de los niveles locales de las PGs activas inducidas por estos estímulos.360 Factores de crecimiento y otras citocinas

Las citocinas producidas por los macrófagos activados y la decidua están presentes durante el parto, pero su mecanismo de acción es poco conocido. El medio condicionado con macrófagos disminuye la producción de P y aumenta la de E2 en los cultivos de placenta a corto plazo. Ello sugiere que productos secretorios de los macrófagos alteran la esteroidogénesis y que pueden ser un factor importante en la fisiología del parto.361 En la matriz extracelular de la placenta y las membranas fetales, existe un efecto contrarregulador entre el TGF−β y los esteroides adrenales que modula la expresión de proteínas relacionadas con el mantenimiento del embarazo y/o el inicio del parto. La fibronectina oncofetal es la principal proteína sintetizada por la matriz extracelular de la placenta. El TGF−β aumenta y la dxm disminuye la expresión de fibronectina. 362 Por su parte, el TFN−α aumenta el ARNm de las fosfolipasas y la síntesis de las PGs, mecanismo que puede ser importante en el aborto inducido por la infección intrauterina en humanos. 363, 364 Las citocinas proinflamatorias de las membranas fetales participan en los mecanismos del parto, aumentan la liberación de ácido araquidónico y la biosíntesis de PGs. La IL-1β y, en menor medida la IL-1α, aumentan la COX-2 y la síntesis de PGE2. 365, 366 Las interleucinas participan en los mecanismos del parto y se ha descrito un aumento de la IL-8 en los segmentos uterino inferiores durante el parto, que quizás participe en la dilatación cervical. 367, 368 Poco se conoce acerca de los mecanismos que controlan la expresión de proteínas claves que regulan la excitabilidad y contractilidad del miometrio humano a término, pero existen evidencias de que el TGF-β tiene una participación esencial. Al parecer, regula y/o forma parte de una cascada de eventos fisiológicos que involucran varias señales autocrinas. Las cantidades de TGF-β y

sus receptores aumentan en el miometrio a término y se han involucrado, junto con las IL 1 y la IL-8, en la causa del parto prematuro. La IL-8 estimula el sistema TGF-β, mientras que el TGF-β1 inhibe la respuesta de la IL-8. Los estrógenos y la P aumentan la liberación de TGF-β1; no obstante, los altos niveles de E2 y P disminuyen la expresión de los receptores del TGF-β. Por tanto, el aumento progresivo de las cantidades de esteroides puede ser responsable de los cambios observados en los niveles de TGF-β1 y sus receptores. Los hechos referidos apoyan la idea de que existe una cascada de señales autocrinas que tienen gran importancia en los procesos fisiológicos que preparan adecuadamente al miometrio para que ocurra el parto en tiempo.366,368 Opioides endógenos

Las concentraciones de β−endorfinas y ACTH en el plasma materno y en la vena umbilical están relacionadas, además, aumentan marcadamente durante el parto. 369 En la rata, durante los dos últimos días del embarazo, la secreción de corticosterona está aumentada, aunque la respuesta del eje adrenal ante el estrés físico y emocional está bloqueada por acción de los opioides endógenos. Estos hechos indican que los eventos relacionados con el parto no disparan el eje adrenal por la inhibición producida por los opioides endógenos y que esta ausencia de respuesta protege al feto del estrés durante el parto.370 Regulación fetal del parto

El feto participa activamente en los mecanismos del parto, pues los fetos humanos y de otras especies animales con anomalías cerebrales e hipoplasia adrenal tienen gestaciones prolongadas, por demora en el inicio del trabajo de parto. En varias especies animales se considera importante la participación de la corteza cerebral, la hipófisis y de las glándulas adrenales en el desencadenamiento del parto. En la oveja, la hipofisectomía o la sección del tallo hipofisario en la madre, y la adrenalectomía en el feto, prolonga el embarazo. Por el contrario, la

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infusión de ACTH o glucocorticoides adelanta el trabajo de parto. El Cs fetal aumenta la actividad de la CYP17, o complejo enzimático de la 17α-hidroxilasa/17,20-liasa, y del complejo aromatasa, enzimas placentarias que intervienen en la síntesis de estrógenos a partir de la P. Tales mecanismos favorecen la cascada hormonal preparto, aumentando la síntesis de estrógenos a partir de la P que, en consecuencia, disminuye su concentración. Es posible que el aumento de estrógenos pueda aumentar la síntesis uterina de PGs, que iniciarían el trabajo de parto.371 Cuando se conozca mejor el metabolismo de los sexoesteroides en el embarazo a término, se comprenderá la participación de los estrógenos y de la P en el desencadenamiento del parto. En muchos mamíferos, el inicio del parto es precedido por una caída de los niveles de P, pero ello no se ha demostrado en el humano. No obstante, sí se ha hallado en el miometrio a término una disminución de la capacidad de fijar P, comparado con el miometrio de mujeres no embarazadas. Los estrógenos aumentan la incorporación de ácido araquidónico, estimulan el recambio y síntesis de los fosfolípidos, la síntesis de PGs y el número de lisosomas en las células endometriales. Por su parte, la PGF2α aumenta las contracciones uterinas en cualquier momento del embarazo y se han detectado altas concentraciones de PGs en el líquido amniótico y en la sangre materna durante el parto. Es evidente que los mecanismos que controlan y determinan el inicio del parto no se conocen con exactitud y que es necesario desarrollar la tecnología necesaria para poder investigar muchos aspectos de este complejo proceso, desconocidos hasta el momento.

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Capítulo

3

SILLA TURCA VACÍA INTRODUCCIÓN Y CLASIFICACIÓN CONCEPTO EPIDEMIOLOGÍA ETIOLOGÍA Y PATOGENIA CUADRO CLÍNICO Edad Sexo Antecedentes patológicos personales Motivo de consulta Historia genital Síntomas más frecuentes Cefalea Trastornos visuales Trastornos menstruales Galactorrea Rinorrea

INTRODUCCIÓN Y CLASIFICACIÓN

La hipófisis es una estructura compleja formada por la fusión de dos prolongaciones ectodérmicas de diferentes orígenes: 1. La bolsa de Rathke, una evaginación del techo de la región bucal primitiva que dará

Obesidad Hipertensión arterial ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS Estudios radiológicos Rayos X de cráneo simple Tomografía computadorizada y resonancia Magnética nuclear Estudios neurooftalmológicos Fondo de ojo Campimetría y perimetría Estudios hormonales Estudios hormonales basales Pruebas dinámicas hormonales DIAGNÓSTICO EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO TRATAMIENTO BIBLIOGRAFÍA

origen a la adenohipófisis, y 2. Una evaginación del piso del III ventrículo, destinada a convertirse en la neurohipófisis. (Fig. 3.1). La glándula hipofisaria se localiza en la silla turca y está separada de la cavidad craneal por el diafragma de la silla turca, un pliegue firme de la duramadre que permite

Fig. 3.1. A. Corte sagital de un embrión de 6 semanas que muestra la bolsa de Rathke formada por una evaginación dorsal de la cavidad bucal. El infundíbulo se presenta como un engrosamiento del piso del diencéfalo. B y C. Corte sagital de la hipófisis en desarrollo, en la undécima y decimosexta semanas, respectivamente. La pars tuberalis se forma por prolongaciones de la hipófisis anterior que rodean la pars nervosa. A veces se encuentra en la faringe restos de la bolsa de Rathke, que se conocen con el nombre de hipófisis faríngea. Reproducido de Langman J. Sistema Nervioso Central. En: Embriología Médica. Ed. Pueblo y Educación. La Habana, 1984:316.

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solamente el paso del tallo y los vasos hipofisarios. Por encima del diafragma selar está situada la cisterna supraquiasmática, contenida por la aracnoides y las estructuras nerviosas del sistema óptico supraquiasmático (quiasma, cintillas y nervios ópticos), que pueden ocupar diferentes posiciones en relación con la silla turca1. (Fig. 3.2). La silla turca vacía (STV) fue descrita por primera vez por Bush en 1951, cuando halló 40 casos en 788 autopsias. El término STV fue utilizado por primera vez por Colby y Kearns en 1962. En 1968, Lee y Adams, definieron la alteración como un síndrome y un año después, identificaron dos formas clínicas del mismo: 2-9 1. Síndrome de la silla turca vacía primaria (SSTVP), si se desarrolla sin causa aparente, y 2. Síndrome de la silla turca vacía secundaria (SSTVS), si la alteración es producida por la radioterapia, la cirugía hipofisaria u otra alteración conocida. El término STV es utilizado por la mayoría de los autores y ha resistido otros intententos de denominación de este síndrome.

El término aracnoidocele es mucho menos utilizado, pero es más apropiado, pues la silla turca en realidad no está vacía, sino ocupada por líquido cefalorraquídeo y la hipófisis, que rechazada y comprimida, se encuentra en su interior. CONCEPTO

La STV es una condición anatómica causada por una hernia intraselar del espacio subaracnoideo dentro de la silla turca, a través de un diafragma selar incompetente. El tejido hipofisario rechazado y comprimido puede ser normal o tener diferentes grados de afectación funcional.9-11 La alteración era diagnosticada inicialmente por neumoencefalografía, pero en la actualidad se utiliza la Tomografía Axial Computadorizada (TAC) y la resonancia magnética nuclear (RMN).2, 12, 13 Algunos autores consideran que el hallazgo imagenológico de una silla vacía en individuos asintomáticos no constituye propiamente un síndrome, sino una condición anatómica y proponen la denominación de

Fig. 3.2. Anatomía de la hipófisis. El lóbulo anterior es una estructura glandular donde se hallan las células que producen las hormonas trópicas hipofisarias. El lóbulo posterior es una estructura nerviosa donde se almacenan la oxitocina y vasopresina. El tallo hipofisario conecta la hipófisis con las estructuras nerviosas superiores

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STV para estos casos. El término síndrome de la silla turca vacía (SSTV), lo reservan para los pacientes con manifestaciones clínicas o trastornos funcionales. En general, la mayor parte de los autores no diferencia ambas situaciones.11,13 EPIDEMIOLOGÍA

Se ha calculado que el 22 % de la población general puede tener un defecto del cierre del diafragma selar capaz de producir una STV, porcentaje que es posible sea mayor en pacientes con defectos embrionarios de origen mesenquimatoso o neuroectodérmico.8,9,14 El hallazgo de una hipófisis que no ocupa toda la silla turca es una observación común, incluso en los individuos normales. Con la edad disminuye la ocupación de la silla turca, fenómeno que es más intenso en mujeres. De manera que el hallazgo de una STV, o parcialmente vacía, en la RMN de mujeres de edad avanzada, quizás no tenga significado patológico.15 La silla turca vacía primaria (STVP) se presenta con mayor frecuencia en las pacientes del sexo femenino, multíparas, con tendencia a la obesidad y afectadas de cefaleas, trastornos visuales, trastornos menstruales, galactorrea y de rinorrea.5,7,9,16-21 De 17,9 a 25 % de los pacientes con alteraciones hipofisarias pueden tener una STV.22, 23 Cacciari y colaboradores,24 en estudios de RMN de 399 niños con alteraciones hipotálamo-hipofisarias, hallaron una STV en 37 pacientes (10,9 %), con una frecuencia significativamente mayor en niños con déficit múltiples de hormonas hipofisarias. Estos autores hallaron una STV en el 34,9 % de los pacientes con déficit hormonal hipofisario (8,8 % de los pacientes con déficit de la hormona del crecimiento humana (hGH), 5,9 % de los pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico, 40 % de los pacientes con pubertad diferida idiopática y en 4,2 % de los pacientes con pubertad precoz). No hallaron diferencias relacionadas con el sexo, ni con los antecedentes perinatales desfavorables.

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PATOGENIA

La STV es un cuadro clínico variable y polémico en muchos de sus mecanismos de producción, pero el defecto del cierre del diafragma selar es un detalle anatómico esencial. En la misma medida que se conozca mejor la patogenia de la STV se hará necesario revisar los conceptos, pues es obvio que muchos casos de STVP deberán ser considerados como silla turca vacía secundaria (STVS) al conocerse su causa. Por otra parte, en ocasiones es muy difícil establecer la relación causa efecto entre la STV y las alteraciones que se le asocian, lo que hace difícil cualquier intento de clasificación del síndrome. Como causas que favorecen la penetración de la aracnoides en la silla turca se han señalado: los embarazos; la hidrocefalia; la hipertensión endocraneana benigna (HEB) o seudotumor cerebral (PTC), y los tumores cerebrales de crecimiento lento, entre otras causas11,12,25 (cuadro 3.1). La HEB se asocia con frecuencia a la STVP y es probable que sea un factor desencadenante o agravante del defecto del diafragma de la silla turca.25 En la HEB puede producirse una STV por herniación del fluido subaracnoideo cerebroespinal a través de un diafragma selar ausente, o parcialmente abierto, y si se normaliza la presión intracraneal, con acetazolamida o derivación lumboperitoneal, el aspecto radiológico de la STV puede normalizarse.26,27 En la STVS, la silla queda ocupada por una hernia del espacio subaracnoideo al producirse una disminución del contenido hipofisario o dañarse la oclusión del diafragma selar por efecto de la cirugía, radioterapia, necrosis tumoral, las adherencias, la herniación del III ventrículo o de la hipertensión endocraneana.11,12,26,27 La vasculitis venosa periorbitaria crónica se ha sugerido como causa de HEB, STV y disfunción endocrinológica. De los pacientes con vasculitis crónica periorbitaria 60 % tiene una STV, 31 % obesidad y 81 % HEB. En estos pacientes es frecuente la trombosis de los vasos retinianos, lo que quizás explique las alteraciones mencionadas.28

Cuadro 3.1. Etiología de la silla turca vacía Silla turca vacía primaria Causas Defecto en el cierre del diafragma selar Factores predisponentes o desencadenante Hipertensión endocraneana benigna Multiparidad Silla turca vacía secundaria Causas Hidrocefalia Tumores craneales de crecimiento lento Tumores hipofisarios operados, irradiados o necrosados Necrosis hipofisaria posparto Hipofisitis autoinmune Vasculitis venosa periorbitaria Adherencias subaracnoideas por traumas, infecciones o tumoraciones Destrucción del diagrama selar por un tumor Quistes selares o paraselares Quistes aracnoideos Atrofia o hipoplasia hipofisaria Alteraciones asociadas a la silla turca vacía Adenoma hipofisario Enfermedad y síndrome de Cushing Hipofisitis y síndrome pluriglandular autoinmune Leucemia Acidosis renal tubular Hiperparatiroidismo Glucagonoma Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética Síndrome de Lawrence-Moon-Bield-Bardet Síndrome de Hand-Schuller-Christian Monosomía 18p

Se señalan, además, otras posibilidades adquiridas de STV como: la necrosis de tumores hipofisarios; la cirugía, y la radioterapia hipofisaria; adherencias aracnoideas en el área del diafragma selar debidas a: traumas, inflamaciones o tumoraciones; destrucción del diafragma selar por un tumor; ruptura de un quiste paraselar o intraselar; penetración intraselar de un quiste aracnoideo; necrosis hipofisaria posparto; hipoplasia o atrofia hipofisaria; regresión de una hiperplasia hipofisaria previa, y a hipofisitis autoinmune.3-5,11,12,29

Por último, la STV puede asociarse a otras alteraciones sin que pueda establecerse con exactitud su relación causa efecto. Es posible que, en muchos casos, la relación sea simplemente casual. Se ha hallado una STV en pacientes con síndrome de Cushing,30-33 síndrome pluriglandular autoinmune y leucemia, 34,35 acidosis renal tubular 17 hiperparatiroidismo,36 adenoma hipofisario,37 glucagonoma,38 hipopituitarismo total o parcial,39 síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH),40 síndrome de Lawrence-Moon-Bield-Bardet,41 síndrome de Hand-Schuller-Christian,42 y monosomía 18p.43 CUADRO CLÍNICO

Edad

La STV es más frecuente en adultos de edad avanzada, aunque puede presentarse en niños. La mayoría de las pacientes es diagnosticada en la quinta década de la vida. En una serie estudiada por el autor 12 la edad de presentación fue de 49,18 ± 10,8 años, cifra similar a la señalada por JaraAlbarán, 16 que fue de 47,3 ± 12,9 años. Sexo

La STVP es mucho más frecuente en el sexo femenino. En nuestra serie 12 sólo 2 de 34 pacientes (5,8 %) eran del sexo masculino, para un predominio femenino de 16:1. Este predominio femenino puede estar en relación con la hipertrofia hipofisaria secundaria al embarazo, y la mayor frecuencia de HEB y necrosis hipofisaria en la mujer, entre otros factores. 5-7, 16, 44, 45 Antecedentes patológicos personales

La obesidad, hipertensión arterial, HEB, la diabetes mellitus y el hipotiroidismo son antecedentes frecuentes en la STVP y han sido vinculados al síndrome como causa, consecuencia o síntomas del mismo.9,17,37 En la obesidad pueden participar trastornos hipotalámicos producidos por la STV, pero su patogenia parece ser múltiple. En el hipotiroidismo primario sin tratamiento, o tratado inadecuadamente, puede pro-

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ducirse una hiperplasia de las células secretoras de TSH, que simula una tumoración hipofisaria. El control del hipotiroidismo con hormonas tiroideas puede revertir la situación y quedar una STVS, al desaparecer la hiperplasia hipofisaria. Por otra parte, la penetración de la aracnoides en la silla turca puede dañar la producción de TSH y producir un hipotiroidismo secundario. El término HEB fue utilizado por primera vez por Foley, en 1955, para denominar un síndrome que halló en 116 mujeres, caracterizado por cefaleas, trastornos menstruales, LCR hipertenso sin alteraciones químicas y un sistema ventricular normal. 44 Este síndrome se asocia con frecuencia a la STV y parece tener una participación importante en su patogenia, al facilitar la penetración de la aracnoides a través de un diafragma selar que se ha sellado imperfectamente. 46-49 Motivo de consulta

La cefalea, los trastornos visuales, los trastornos menstruales y la galactorrea son los motivos de consulta que con más frecuencia hemos hallado en nuestros pacientes con STVP (cuadro 3.2). Los síntomas descritos son también los principales motivos de consulta de los tumores hipofisarios. Ello se explica por el in-

cremento de la presión intraselar y por las alteraciones anatómicas y funcionales que ambas alteraciones producen. Historia genital

En la STV, pueden producirse trastornos menstruales por disminución o disfunción en la secreción de las gonadotropinas hipofisarias o de la hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas (Gn-RH). 11, 12, 45 En algunas pacientes, los trastornos menstruales pueden explicarse por la existencia de una hiperprolactinemia, funcional o tumoral, que afecta la liberación y la acción de las gonadotropinas. 50 Llama la atención la frecuencia elevada de embarazos en pacientes con STVP. En nuestra serie 31 pacientes (96,8 %), tenían antecedentes de 175 embarazos, con 105 partos y 70 abortos; de estos 48 eran provocados y 22 espontáneos. La media de embarazos fue 5,5 ± 3,5. Es impresionante el hecho que 80 % de las pacientes tuvo 4 o más embarazos (cuadro 3.3). Se ha señalado que la multiparidad, por la hiperplasia hipofisaria que se produce durante el embarazo, es un factor importante en la patogenia de la STVP. 49-51 Jara-Albarán Cuadro 3.3. Historia ginecológica en 32 pacientes con silla turca vacía Historia

Cuadro 3.2. Motivo de consulta en 34 pacientes con silla turca vacía primaria Motivo de consulta

Casos

%

21 15 7 6 1 1 1 1

61,7 44,1 20,5 17,5 2,9 2,9 2,9 2,9

(n = 34) Cefalea Trastornos visuales Trastornos menstruales Galactorrea Obesidad Rinorrea Epilepsia Mareos

Hung S, Guarnaluse R, Arce B. Síndrome de la silla turca vacía primaria. Valoración evolutiva clínica, bioquímica y radiológica. Rev Cub Med 1991; 30:11.

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CASOS

%

(n = 32) Menstruaciones · Normales · Amenorrea secundaria · Menopausia · Oligomenorrea · Hipermenorrea · Amenorrea primaria Embarazos < 4 embarazos 4-8 embarazos > 8 embarazos Partos

12 8 5 3 3 1 31 6 20 5 31

37,5 25,0 15,6 9,3 9,3 3,1 96,8 19,3 64,5 16,1 96,8

Hung S, Guarnaluse R, Arce B. Síndrome de la silla turca vacía primaria. Valoración evolutiva clínica, bioquímica y radiológica. Rev Cub Med 1991; 30:11.

y colaboradores,16 hallaron en una serie similar a la nuestra 48,7 % de pacientes con 12 embarazos y 51,2 % con tres o más embarazos. No obstante, es discutida la relación entre la STV y la multiparidad. Algunos autores no han hallado diferencias entre multíparas y no multíparas, en el tamaño selar, ni en el volumen hipofisario, en estudios radiológicos e histológicos realizados en 205 autopsias.16 En el hombre, la STVP es poco frecuente y no se conoce con exactitud la frecuencia de alteraciones sexuales. En nuestra serie sólo hallamos dos pacientes masculinos y no refirieron ningún síntoma de disfunción sexual.11,12,16,45 Síntomas más frecuentes

Llama la atención la ausencia de síntomas en algunos pacientes con STV. Por tal motivo, algunos autores consideran que debería llamarse silla turca vacía al hallazgo radiológico de esta en un paciente asintomático, reservándose la denominación de síndrome de la silla turca vacía (SSTV) para los pacientes sintomáticos con la alteración radiológica.47 Los síntomas más frecuentes son: cefalea; trastornos visuales; ansiedad; trastornos menstruales; mareos; astenia; obesidad; hipertensión arterial, y galactorrea. En el cuadro 3.4 se muestran los principales hallazgos en nuestros pacientes y se comparan con los principales hallazgos de una serie publicada por Bragagni y colaboradores. 52 Cefalea

Es el síntoma más frecuente de la STV y puede presentarse en el 60 a 80 % de los pacientes, según diferentes autores.11,12,20 Se considera que la cefalea es producida por el aumento de la presión intraselar, al penetrar el espacio subaracnoideo en la silla turca y transmitirse las pulsaciones cerebrales, que gradualmente deforman la estructura ósea de esta. Además, se rechazan o comprimen las estructuras sensibles vecinas, como las arterias y las venas cerebrales, la arteria meníngea media y sus ramas, los senos de la duramadre, la duramadre de la base craneal,

Cuadro 3.4. Hallazgos más frecuentes en la silla turca vacía Síntoma

Cefalea Trastornos visuales Trastornos menstruales Ansiedad Mareos Astenia Obesidad Amenorrea secundaria Hipertensión arterial Galactorrea Hiperprolactinemia Hipopituitarismo Oligomenorrea Poliquistosis ovárica Hipogonadismo Adenoma hipofisario Rinorrea Diabetes insípida Aumento de ACTH

Hung n = 34 67,6 67,6 62,5 55,6 46,8 44,1 44,1 25,0 20,5 17,6 11,7 11,7 9,3 5,8 5,8 2,9 2,9 0,0 0,0

Bragagni n = 44 62,7 14,6 11,6 9,3 16,6 19,0 4,6 9,3 2,3 2,3

Hung S, Guarnaluse R, Arce B. Síndrome de la silla turca vacía primaria. Valoración evolutiva clínica, bioquímica y radiológica. Rev Cub Med 1991; 30:11. Bragagni G, Bianconcini G, Mazzali F, et al. Quarantatre casi di empty sella syndrome primitiva: contributo casistico. Ann Ital Med Int 1995; 10:138.

los nervios craneales V, IX, X y también los tres primeros nervios cervicales. 12, 20, 47, 48 La cefalea en la STV no tiene características especiales y es muy variable su localización, su intensidad y su frecuencia. Con mayor frecuencia es de moderada intensidad, crónica, intermitente, de localización frontal o anterior, simétrica, sin historia familiar de cefalea, ni síntomas de tipo migrañoso, como aura, náuseas o vómitos. Algunos pacientes pueden sufrir cefalea todos los días. En nuestra serie la localización frontal, aislada o combinada, se halló en 13 de 23 pacientes (56,5 % de los pacientes con cefalea). Trastornos visuales

Los trastornos visuales son síntomas importantes en pacientes con STV. Algunos

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autores los consideran raros, otros comunican una frecuencia que varía entre el 20 y el 50 % de los pacientes.11,12,53 Su frecuencia parece depender de la insistencia en su búsqueda y de los métodos para investigarlos. De acuerdo con Mortara y Morell,51 las alteraciones visuales son ocasionadas por tres factores importantes: 1. La caída del quiasma y de los nervios ópticos dentro de la silla turca por la pérdida del diafragma selar. 2. El adelgazamiento del quiasma y del piso del III ventrículo, como consecuencia de las pulsaciones trasmitidas a los ventrículos cerebrales. 3. La compresión quiasmática por las arterias cerebrales anteriores, quienes a su vez reciben las influencias presoras del III ventrículo. La compresión de las fibras nerviosas ópticas puede producir inflamación del nervio óptico y retardar el flujo axoplásmico. Por otra parte, la compresión de la vena central de la retina dificulta su retorno venoso y facilita la producción de trombosis.54 Además de la visión borrosa, se ha señalado en pacientes con STVP disminución de la agudeza visual y diplopía transitoria.55 Es importante tener en cuenta la edad de la paciente, ya que la disminución de la agudeza visual puede ser debida a presbiopía y/o cataratas, frecuentes en estas edades. Trastornos menstruales

Los trastornos menstruales son frecuentes en las pacientes con STV. En algunas, son debidos a la menopausia, lo que influye mucho en la frecuencia de estos trastornos y deben diferenciarse de los causados propiamente por la STV. Los valores elevados de las gonadotropinas hipofisarias son útiles para identificar los trastornos menstruales propios de la menopausia. Galactorrea

La galactorrea es un síntoma orientador de alteraciones en la región hipotálamohipofisaria. En la STV puede ser ocasionada

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por la desconexión funcional hipotálamohipofisaria que puede producir el aracnoidocele, lo que trae como consecuencia una hiperprolactinemia al cesar el efecto inhibitorio tónico del hipotálamo sobre las células lactotropas normales. Si la STV se asocia a un adenoma hipofisario productor de PRL, la hiperprolactinemia puede producirse también por la secreción de PRL por las células lactotropas tumorales.45,50,56,57 Rinorrea

La rinorrea espontánea es rara, aunque cuando se presenta es orientadora en el diagnóstico de una lesión ocupativa de espacio en la región selar. En la STV, la rinorrea se produce por la erosión de las paredes de la silla turca, debida al aumento de la presión intraselar. Se ha sugerido que la existencia de zonas de atrofia focal en áreas de la silla turca facilita el efecto erosivo de la presión pulsátil ejercida por el LCR.18 Obesidad

La obesidad es el hallazgo más frecuente en el examen físico de las pacientes con una STVP. En algunas series, se ha hallado en el 78,4 % de los pacientes.2 Su relación con la STV es de difícil valoración. Se han señalado alteraciones hipotálamo-hipofisarias, como causas de la obesidad en pacientes con STV. Sin embargo, en la obesidad intervienen factores nutricionales, educacionales y relacionados con la actividad física del individuo, lo que hace difícil la valoración de una causa única de la misma. Por otro lado, los estudios hormonales hipofisarios son normales en la mayor parte de los pacientes con STV.10 Hipertensión arterial

La hipertensión arterial es un hallazgo frecuente en pacientes con STV. Fue referida por el 50 % de nuestros pacientes y detectada al momento del examen físico en el 20,5 % de los mismos.11,12 Neelon y colaboradores,7 la hallaron en el 30,5 % de sus pacientes con STVP. En su patogenia parecen participar la obesidad, la edad avanzada

de los pacientes y la menopausia, sin descartar posibles trastornos hipotalámicos.

Tomografía axial computadorizada (TAC) y resonancia magnética nuclear (RMN)

ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS

La TAC y la RMN han sustituido a la neumoencefalografía y a la ventriculografía en el diagnóstico de la STV.58-60 En la TAC es característico el hallazgo de una hipodensidad intraselar, similar al agua, en una silla agrandada simétricamente. El remanente hipofisario se observa como una zona ligeramente hiperdensa desplazada hacia un lado.2,9,12,58-60 Si se consigue visualizar el tallo hipofisario en el interior de la imagen hipodensa intraselar, signo del infundibulum, permite diferenciar la STV de los tumores quísticos hipofisarios, donde el tallo se visualiza en el borde superior de la zona hipodensa (Fig. 3.3). La RMN logra una mayor definición de la región hipotálamo-hipofisaria que la TAC, mejora los hallazgos anatómicos y contribuye al diagnóstico de su origen. No se ha hallado una clara relación entre el tamaño de la hipófisis y la función glandular, aunque parece existir una relación entre la altura de la glándula y la capacidad de secreción de la hGH. 23, 61 Zucchini y colaboradores,24, 61,62 han comunicado varios hallazgos en la RMN de niños con alteraciones hipotálamo-hipofisarias. En algunos niños con insuficiencia hipofisaria y alteraciones en el desarrollo puberal hallaron una ectopia del lóbulo posterior de la hipófisis, el tallo no visible, una

Además de los estudios radiológicos, que son indispensables para el diagnóstico de la lesión anatómica, debe evaluarse la repercusión neurooftalmológica y las posibles afectaciones hormonales. Estudios radiológicos Rayos X de cráneo simple

Aunque el estudio del cráneo puede ser normal, la mayoría de los pacientes con STVP presentan un balonamiento de la silla turca que puede confundirse con el ocasionado por los adenomas hipofisarios. En los tumores hipofisarios, el balonamiento tiende a ser asimétrico, con mayor deformidad en el sitio hacia donde la tumoración tiene su mayor expansión tumoral. En la STV, el balonamiento es más regular que en los tumores hipofisarios, parece trazado con un compás y la lámina dura puede conservarse intacta, a pesar de su afinamiento. Puede haber poco o ningún desplazamiento posterior del dorso selar y de las clinoides posteriores, y el piso puede mostrar una concavidad simétrica en la proyección anteroposterior. Ocasionalmente hay pérdida del piso de la silla turca. La presencia de un balonamiento selar simétrico, sin alteraciones endocrinas, ni visuales, favorece el diagnóstico de STVP.11, 12

Fig. 3.3. Tomografía axial computadorizada de una paciente con silla turca vacía. En el corte coronal (A) puede visualizarse la hipodensidad similar al agua que ocupa toda la silla turca. En el corte sagital (B) se observa la hipófisis rechazada hacia abajo por el aracnoidocele que ocupa la parte superior de la silla turca.

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hipoplasia del lóbulo anterior y una STV. Los autores consideran que el cuadro descrito está relacionado con anomalías congénitas de la línea media. En pacientes con diabetes insípida, el lóbulo posterior puede o no ser visible y el tallo puede verse engrosado cuando la duración de la enfermedad es mayor de 2 años. En los trastornos de la pubertad, las anormalidades selares son menos frecuentes, aunque el hamartoma del tuber cinereum, la STV y el aumento de la altura hipofisaria para la edad, son los hallazgos más frecuentes en niñas con precocidad sexual. Estudios neurooftalmológicos Fondo de ojo

En algunos pacientes con STV puede hallarse papiledema. Mathis,53 lo detectó en 6 de 41 pacientes y nosotros lo hemos hallado en 2 de 34 pacientes, ambos con HEB asociada. 11, 12 La patogenia del papiledema en la STV es confusa y controvertida. Es probable que la elevación de la presión intraselar o intracraneal pueda ser transmitida a los espacios de la vaina del nervio óptico y produzca un estancamiento de su retorno venoso. 48, 63 Por nuestra parte, consideramos el papiledema un hallazgo más propio de la HEB que de la STV y su presencia en un paciente con STV obliga a descartar la existencia de una HEB asociada.44 Campimetría y perimetría

Los hallazgos de la perimetría y campimetría en la STV son variables y, al igual que en otras lesiones ocupativas de espacio de la relación selar, dependen de las diferentes posiciones del quiasma óptico y de los distintos factores mecánicos e inflamatorios que los condicionan. La reducción concéntrica y la hemianopsia bitemporal son los trastornos hallados con mayor frecuencia. Estos trastornos tienden a permanecer estáticos o muestran una evolución progresiva lenta (cuadro 3.5). La frecuencia de trastornos visuales en la STV puede variar entre el 1,6 y el 50 % de pacientes, según diferentes autores.5,7,12,13,53

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Cuadro 3.5. Campos visuales en 34 pacientes con silla turca vacía Campo Visual

Casos

%

17 9 5 2 1 1

50,0 26,4 14,7 5,8 2,9 2,9

Normal Reducción concéntrica Hemianopsia bitemporal Reducción nasal Visión tubular Escotomas

Hung S, Guarnaluse R, Arce B. Síndrome de la silla turca vacía primaria. Valoración evolutiva clínica, bioquímica y radiológica. Rev Cub Med 1991; 30:11.

Estas diferencias se explican por el tipo de trastorno investigado, por la meticulosidad en su búsqueda y por los métodos neurooftalmológicos utilizados para el diagnóstico. La visión borrosa, la disminución de la agudeza visual, la diplopía y los trastornos campimétricos, se señalan como las alteraciones visuales más frecuentes en los pacientes con STV. 5, 6, 12, 13, 53, 55, 64 Estudios hormonales Estudios hormonales basales

Generalmente la STVP se presenta en mujeres, en la edad media de la vida y con función endocrina normal. Se han encontrado alteraciones endocrinas en el 25 % de los pacientes con STVP, aunque la mayor parte de los autores halla pocas alteraciones hormonales11,12 Estas alteraciones pueden ser variables, como: distintos tipos de hipofunc i ó n h i p o f i s a r i a ; 12,65-68 h i p e r p r o l a c tinemia; 12,56,69 síndrome de Cushing; 30 glucagonoma;38 síndrome pluriglandular autoinmune;34 diabetes insípida y diabetes mellitus;70,71 síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH),39 e hipersecreción de TSH, por aumento del umbral de inhibición del eje hipotálamo-hipofisario a las hormonas tiroideas.72 Es evidente que muchas de las alteraciones descritas se deben a enfermedades que pueden asociarse a la STV. Las alteraciones hormonales propias de la STVP son debidas al daño hipofisario y/o

a la desconexión hipotálamo-hipofisaria que produce el aracnoidocele al comprimir el tallo hipofisario. Los déficit hormonales son con mayor frecuencia selectivos y parciales; es decir, no se afectan todos los ejes, ni es completo el déficit hormonal del eje que se afecta. Llama la atención que, a pesar de lo aparatoso de las deformaciones radiológicas de la silla turca, la función hipofisaria se mantiene normal en la mayoría de los enfermos y que no existe una relación inequívoca entre la severidad del aracnoidocele y la intensidad de las alteraciones de la función hipofisaria. Pruebas dinámicas hormonales

Las pruebas hormonales dinámicas son de mayor utilidad que las determinaciones basales para diagnosticar los déficit hormonales ligeros. Prueba de estimulación con TRH. La liberación de TSH y PRL durante la estimulación con TRH es normal en la mayoría de los enfermos. En pacientes con hipotiroidismo secundario, se halla una disminución de la respuesta de la TSH, y viceversa en pacientes con hipotiroidismo primario y STVS. 73 La hiperprolactinemia funcional aumenta durante la estimulación con TRH, pero en algunas pacientes hiperprolactinémicas con STVP puede hallarse una respuesta disminuida de la PRL, lo que parece deberse a prolactinomas no detectados en la TC.74 Prueba de hipoglucemia inducida por la insulina. La prueba de hipoglucemia inducida por insulina, midiendo ACTH, cortisol y hGH, es normal en la mayoría de los pacientes. Puede haber un déficit en la liberación de ACTH, aunque por lo general la respuesta del eje adrenal es normal. Con mayor frecuencia está afectada la respuesta de la hGH a diferentes pruebas estimuladoras, lo que se ha interpretado como un daño hipotálamo-hipofisario orgánico o funcional.45,50,53,56,67,75,76 Prueba de inhibición con 1 mg de dexametasona. En algunos pacientes, se han detectado respuestas paradójicas e inhibición subnormal de la ACTH y del cortisol durante la inhibición con 1 mg de dexameta-

sona, lo que parece relacionado con los cuadros depresivos que presentaban. 77 DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la STV puede ser fortuito en un gran número de pacientes. Foresti y colaboradores,78 examinaron la imagen de la RMN en 500 pacientes consecutivos, a los cuales se les había indicado el estudio por causas no relacionadas con sospecha de alteraciones selares o paraselares; y hallaron STV total en 11,3 % de 248 hombres y en 13,5 % de 252 mujeres. En el 16,1 % de los hombres y en 15,1 % de las mujeres hallaron STV parcial. La alteración aumentaba con la edad, 37,5 % de las mujeres en la quinta década de la vida y 40 % de los hombres en la sexta. En total hallaron STV en 140 sujetos (38%), 9,6 % de los menores de 40 años y 39,9 % de los mayores de 40 años. El diagnóstico de STVP debe sospecharse en toda mujer con cefalea, obesa, multípara, hipertensa, sin alteraciones visuales, sin déficit hormonal y con una silla turca aumentada de tamaño en el estudio radiológico de cráneo simple.12,38,51,55,79 El diagnóstico se confirma con el hallazgo de una imagen hipodensa o hipointensa en la TAC o la RMN, respectivamente. La RMN es más útil para precisar si se ha producido una herniación del sistema visual supraselar (quiasma, nervios y tractos ópticos), aunque no existe una relación inequívoca entre los trastornos visuales y el grado de herniación del sistema visual supraquiasmático.80 Los trastornos visuales pueden deberse a otros trastornos oculares que con frecuencia se asocian a la STVP y que deben ser descartados, como: el glaucoma de baja tensión; el glaucoma primario de ángulo abierto; la presbicia; las alteraciones de la refracción, y la HEB.12,81,82 Las determinaciones hormonales son normales en la mayoría de los pacientes, aunque puede hallarse hiperprolactinemia y diferentes tipos y grados de déficit de hormonas hipofisarias.12,17,45,50,56,83-86 En los pacientes con hipotiroidismo primario e imagen sospechosa de adenoma hipofisario, puede aparecer una STV con la istra-

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ción de hormonas tiroideas; al desaparecer la imagen seudotumoral producida por la hiperplasia de las células tirotropas.12,87 Es oportuno señalar la relación entre la STV y la HEB. La hipertensión del LCR y el papiledema y en la HEB y el aumento de tamaño de la silla turca y la hipodensidad intraselar en la STVP, son elementos esenciales en el diagnóstico diferencial. Pero muchos de sus síntomas son similares y ambas alteraciones pueden coincidir en el mismo paciente (cuadro 3.6). La HEB o PTC se caracteriza por papiledema uni o bilateral, en una paciente con ventrículos cerebrales de tamaño normal, sin lesión ocupativa o proceso infeccioso cerebral, ni otros signos clínicos mayores.88 El síndrome parece producido por un edema cerebral hiposmolar o vasogénico, con Cuadro 3.6. Comparación de los hallazgos en pacientes con silla turca vacía primaria y con hipertensión endocraneana benigna HEB ** % Femenino Embarazo Cefalea Obesidad Vómitos Mareos Obnubilación Marcha inestable Acúfenos Rinorrea Problemas visuales Papiledema Dolor movimiento ocular Alteración campimetría Diplopía Hiperprolactinemia Hipopituitarismo

95,8 21,0 98,6 20,0 26,3 53,7 47,2 13,8 9,0 0,0 45,8 100,0 15,2 31,9 6,9 23,2 6,0

STVP * % 94,1 96,8 67.6 44,1 0,0 46,8 0,0 0,0 0,0 2,9 50,0 5,8 0,0 50,0 0,0 11,7 11,7

* Deev AS, Karpikov AV, Burshinov AO. The syndrome of benign intracranial hypertension. Zh Nevropatol Psikhiatr Im S S Korsakova 1995; 95:70. ** Hung S, Guarnaluse R, Arce B. Síndrome de la silla turca vacía primaria. Valoración evolutiva clínica, bioquímica y radiológica. Rev Cub Med 1991; 30:11. HEB: hipertensión endocraneana benigna. STVP: silla turca vacía primaria.

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enlentecimiento de la circulación venosa intracraneal, aumento del volumen sanguíneo cerebral y enlentecimiento de la absorción del fluido cerebroespinal. Su causa no se conoce con exactitud y el diagnóstico se hace por exclusión.88,89 La HEB se ha descrito asociada a varias alteraciones como: anemia por déficit de hierro;90 durante la realización de dietas para reducir de peso;91 hipotiroideos con hiperplasia o seudotumor hipofisario;92,93 istración de glucocorticoides; obesidad, e hipertiroidismo.93 Al igual que en la STV, en la HEB puede perforarse la lámina cribiforme y producirse rinorrea.94 Con frecuencia, el diagnóstico de STV se hace de manera puramente fortuita cuando se investiga al paciente por otras causas como: síndrome de Cushing; 95, 96 tumor productor de prolactina; 97 síndrome de Sheehan;98 hipotiroidismo primario; 99 tumores hipofisarios;70,100-103 diabetes insípida,104,105 o meningioma, entre otras causas.106 EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO

El pronóstico de la STVP es favorable. En nuestra experiencia el cuadro clínico tiende a mantenerse estático a partir del momento del diagnóstico o tiene una evolución progresiva lenta. Algunos síntomas pueden incluso mejorar espontáneamente. En el cuadro 3.7 se muestra la evolución natural de los principales síntomas de 34 pacientes con silla turca vacía, seguidos por el autor durante un período de tiempo mayor o igual que 5 años. Sólo fue necesario operar a una de las pacientes por rinorrea; y el daño visual de algunas pacientes no fue lo suficientemente severo como para considerar necesario el tratamiento quirúrgico. El perfil hormonal se mantuvo sin cambios evolutivos en la mayoría de los pacientes11,12 (cuadro 3.8). Gallardo y colaboradores,107 rellenaron la silla turca por vía transesfenoidal en 56 de 69 pacientes con la evolución siguiente: mejoría de la cefalea 71 %; mejoría de los trastornos visuales 46 %, y complicaciones posoperatoria 7,1 %. La rinorrea no mejoró con la primera operación en 6 de 13 pacientes. El autor señala que el 64,6 % de los pa-

Cuadro 3.7. Evolución de los principales Síntomas en 34 pacientes con silla turca vacía primaria Síntoma

Mejor Igual % %

Peor %

Cefalea Trastornos visuales Trastornos menstruales Galactorrea Campimetría

17,4 0,0 0,0 66,6 0,0

67,5 86,9 86,6 33,3 64,7

13,0 13,0 13,3 0,0 35,2

Hung S, Guarnaluse R, Arce B. Síndrome de la silla turca vacía primaria. Valoración evolutiva clínica, bioquímica y radiológica. Rev Cub Med 1991; 30:11.

Cuadro 3.8. Evolución de las determinaciones hormonales basales en 34 pacientes con silla turca vacía primaria Hormona hGH (ng/mL) T3 (nmol/L T4 (mg/dl) TSH (mU/L) Cs (nmol/L) FSH (mU/mL) PRL (ng/mL)

Inicial X DS

Evolutivo X DS

4,1 ± 3,2 4,8 ± 3,2 1,35 ± 1,6 1,1 ± 0,6 7,3 ± 2,1 8,5 ± 3,4 1,5 ± 0,6 1,9 ± 1,3 406,3 ± 99,6 319,1 ± 141,2 21,2 ± 22,5 18,7 ± 19,7 20,9 ± 37,9 29,2 ± 55,2

Hung S, Guarnaluse R, Arce B. Síndrome de la silla turca vacía primaria. Valoración evolutiva clínica, bioquímica y radiológica. Rev Cub Med 1991; 30:11. Cs: cortisol. FSH: hormona foliculoestimulante. hGH: hormona del crecimiento humana. PRL: prolactina. TSH: hormona tirotropa. T3: triyodotironina. T4: tiroxina

cientes no operados mejoró la cefalea y concluye que debe hacerse una cuidadosa selección de los enfermos debido a la frecuencia de complicaciones operatorias y a la mejoría espontánea de algunos síntomas. TRATAMIENTO

Existen discrepancias en el tratamiento de los pacientes portadores de una STVP. De acuerdo con nuestros resultados, un tratamiento sintomático y la evolución periódica y sistemática son suficientes en la mayoría de los pacientes.

La rinorrea y la afectación visual progresiva son indicaciones precisas para el tratamiento quirúrgico. En caso de rinorrea o lesión visual progresiva y/o severa, se rellena la silla turca por vía transesfenoidal con músculo, cartílago, hueso, grasa o material sintético.13,70,108,109 La implantación de un catéter lumboperitoneal puede facilitar el cierre del trayecto fistuloso en pacientes con rinorrea persistente. Otros autores han empleado técnicas menos convencionales. Salpietro y colaboradores,110 lograron una mejoría de la rinorrea rellenando el seno esfenoidal con fibrina sellante. Cybulski y colaboradores, 111 llenaron la silla turca con un balón inflable, en lugar de grasa, músculo, cartílago y/o hueso. Si se detectan adherencias quiasmáticas responsables de las alteraciones visuales, puede ser necesaria la cirugía transcraneal para liberar las mismas y mejorar las lesiones del síndrome quiasmático, producidas por tracción del sistema óptico supraquiasmático.112,113 En pacientes con STV y adenoma hipofisario con indicación quirúrgica, debe resecarse el tumor durante la intervención y luego rellenarse la silla turca con hueso, grasa u otro material apropiado.114 Si la STV se asocia a HEB se indicará una dieta hiposódica, acetazolamida y, de ser necesario, pueden usarse los glucocorticoides y las evacuaciones semanales del LCR, hasta descender la presión cerebroespinal a la normalidad. Puede utilizarse metilprednisolona 250 mg 4 veces al día durante 5 días, seguido de una dosis oral de mantenimiento, en combinación con acetazolamida y ranitidina. En casos severos, puede realizarse la descompresión de la vaina del nervio óptico.11 Alatakis y colaboradores,116 publicaron recientemente un paciente con STV que presentó una hemorragia espontánea dentro de la STV y un cuadro de apoplejía hipofisaria, con mejoría rápida de los trastornos visuales después de la evacuación de la hemorragia intraselar por vía transesfenoidal.

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Capítulo

4

PROLACTINA Y REPRODUCCIÓN MÉTODOS PARA MEDIR LA PROLACTINA Métodos biológicos Método radioinmunológico Receptores de la prolactina ESTRUCTURA DE LA PROLACTINA Estructura molecular de la prolactina Formas heterogéneas de la prolactina Diferencias entre las especies Relación entre la prolactina, la somatotropina y el lactógeno placentario METABOLISMO DE LA PROLACTINA Almacenamiento de prolactina Síntesis de prolactina Secreción de prolactina PRESENCIA DE PROLACTINA EN EL ORGANISMO Sangre Líquido amniótico Líquido cefalorraquídeo Leche Semen Ovarios Otros sitios Producción ectópica de prolactina CONTROL DE LA SECRECIÓN DE PROLACTINA Factor Inhibidor de la secreción de prolactina Factor estimulador de la secreción de prolactina Dopamina y otras aminas biógenas Opioides y péptidos endógenos Hormona liberadora de hormona tiroestimulante Antidopaminérgicos, psicofármacos y otros medicamentos Estrógenos Otras hormonas esteroideas Hormonas tiroideas Melatonina Prostaglandinas Hipoglucemia Factores fisiológicos Edad y sexo Ritmo diurno y efectos del sueño Ejercicio físico y estrés Embarazo Succión del pezón Acto sexual Ciclo menstrual SECRECIÓN DE PROLACTINA EN ALGUNAS CONDICIONES PATOLÓGICAS ACCIONES FISIOLÓGICAS DE LA PROLACTINA Acción sobre las mamas Acción lactogénica

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Acción sobre el endometrio Acción sobre la hipófisis Acción general sobre las glándulas productoras de esteroides Acción sobre la corteza adrenal Acción sobre las gónadas Ovarios Testículos Acción sobre las glándulas sexuales rias Acción metabólica Acción sobre la osmorregulación Acción sobre la conducta Acción sobre la hipófisis Acción inmunológica Acción anestésica LACTANCIA Calostro Leche Control hormonal de la producción de leche Prolactina Lactógeno placentario o somatomamotropina coriónica Insulina y factores séricos de crecimiento Estrógenos y progesterona Hormonas tiroideas Hormona paratiroidea Oxitocina Esteroides suprarrenales Iniciación de la Lactancia Efecto de la succión del pezón sobre la prolactina y la oxitocina Efectos del amamantamiento sobre el eje gonadal HIPERPROLACTINEMIA Cuadro clínico Hiperprolactinemia en la mujer Hiperprolactinemia en el hombre Síntomas más frecuentes de la hiperprolactinemia Hiperprolactinemia en situaciones particulares Hiperprolactinemia con ovulación Hiperprolactinemia oculta Hiperprolactinemia transitoria Macroprolactinemia Exámenes complementarios Determinación de prolactina basal Pruebas dinámicas de la función de las células lactotropas Otras determinaciones hormonales Estudios radiológicos Diagnóstico Tratamiento Tratamiento de la hiperprolactinemia en la gestante BIBLIOGRAFÍA

La prolactina (PRL) es una hormona polipeptídica secretada por las células lactotrópicas de la hipófisis anterior. Su acción más conocida y generalizada es la secreción de la leche en mamíferos, pero tiene múltiples acciones en diversas especies animales. La actividad más primitiva de la PRL es la estabilización del sodio plasmático en teleóstos, indispensable para su supervivencia en aguas con menores concentraciones de este ion. En la paloma, es responsable de la elaboración del material nutriente que utiliza para alimentar a su descendencia, producido por la proliferación y descamación del epitelio del buche. Esta acción se usó para medir la PRL y valorar su acción biológica, antes de la aparición del radioinmunoensayo (RIA). En algunas especies de pájaros, la PRL promueve la actividad de la construcción del nido y el cuidado de la descendencia.1,2 En reptiles, la PRL estimula el crecimiento somático, la regeneración caudal, la descamación epidérmica y tiene efecto antigonadal. En anfibios, estimula el crecimiento somático durante el estado de larva, inhibe la reabsorción de la cola, promueve la regeneración de las extremidades, la secreción de la jalea oviductal, moviliza las grasas, provoca hiperglucemia e induce la proliferación de los melanóforos. En salamandras terrestres, provoca el impulso hacia el agua y los cambios en la piel, efectos que se encuentran relacionados con la reproducción.1 En 1928, se demostró que los extractos anterohipofisarios provocaban la secreción de leche en la coneja pseudoembarazada. Pero no es hasta 1953, que Riddle y colaboradores,3 caracterizaron mejor la PRL, le dieron su nombre actual y crearon el análisis biológico estándar para medirla, basado en su acción sobre el buche de las palomas. No obstante, y a pesar de numerosas investigaciones realizadas, no pudo demostrarse su presencia en la sangre humana hasta el año 1970.2-4 La dificultad para reconocer la PRL como una hormona diferente en el humano se debió a que la somatotropina u hormona

del crecimiento humana (hGH), a diferencia de la hormona del crecimiento de los no primates, tiene una fuerte actividad lactogénica y se comporta de forma similar a la PRL en muchos procesos de separación. Esta afinidad química, unido al hecho de que los extractos de hipófisis humana contienen aproximadamente 100 veces más hGH que PRL, frustró los primeros intentos de separar ambas hormonas. En realidad, las células lactotropas y somatotropas hipofisarias se derivan de una misma línea celular y, por otra parte, las células lactotropas estructural y funcionalmente son muy heterogéneas, lo que puede indicar que se trata de subpoblaciones celulares en diferentes etapas de su proceso de maduración.5 El aislamiento de PRL en primates y humanos, por cromatografía de afinidad, de intercambio iónico y otros métodos similares, junto con la demostración de que la PRL humana no tiene reactividad inmunológica cruzada con la hGH, hicieron posible el desarrollo de métodos de RIA para medir la PRL, lo que ha enriquecido notablemente el conocimiento de la fisiología de esta hormona en el hombre.2, 6,7 MÉTODOS PARA MEDIR LA PROLACTINA Métodos biológicos

El buche de la paloma (pigeon crop sac), y de otras especies de aves, tiene semejanza con la mama de los mamíferos y, por acción de la PRL, las células epiteliales especializadas de la bolsa secretan una leche rica en lípidos que es usada para la nutrición de las crías. La prueba del buche de la paloma se basa en cambios morfológicos inducidos por la PRL en dicha bolsa. A pesar de su baja sensibilidad, la prueba se usó ampliamente para determinar la potencia de los estándares purificados de PRL, pero tiene el riesgo de inducir respuestas no específicas o inflamatorias, que se parecen a las producidas por la PRL. Además, algunos lactógenos de mamíferos, como la hGH, muestran potencias menores que cuando se investigan con análisis biológicos que utilizan tejido de mamíferos.2,7

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El análisis biológico con mama de ratón, in vitro, utiliza tejido mamario de ratones hembras en mitad del embarazo, incubado en medio de cultivo orgánico durante 2 a 4 días. Este tejido es altamente sensible a la acción de la PRL y muestra muchos cambios morfológicos y bioquímicos asociados a la síntesis de proteínas lácteas. Estos cambios permiten un análisis basado en el aspecto histológico, que es capaz de detectar PRL en concentraciones de 5 ng/mL en el medio y de 15 ng/mL en el suero humano.2 Aunque el método tiene baja precisión, su gran sensibilidad y especificidad fueron útiles para determinar PRL en humanos, antes del desarrollo del RIA. Método radioinmunológico

El RIA es el método estándar para medir la PRL. Tiene una sensibilidad de 1 a 2 ng/mL en el suero, lo que permite detectar la hormona en sueros normales y anormales. El RIA generalmente tiene buena correlación con los métodos biológicos, lo que indica que lo inmunológicamente medido es la hormona biológicamente activa. La PRL también puede medirse en la orina, pero su utilización no se ha generalizado.8 La PRL inmunorreactiva no siempre se relaciona con la bioactiva, lo que se atribuye a la heterogeneidad de las moléculas de PRL circulantes. Una técnica actual de bioensayo, que está basada en el crecimiento de células de los nódulos linfomatosos de ratas, por acción de hormonas lactogénicas, como la PRL, ha hecho posible realizar estudios comparativos precisos entre la PRL inmunorreactiva y la bioactiva en diferentes condiciones patológicas y ha permitido explicar estas discrepancias. 9-12 Sin embargo, Ataya y colaboradores, 13 compararon el bioensayo con células de linfoma Nb2 de la rata con el RIA de PRL y concluyeron que no aportaba información diagnóstica adicional a las técnicas de RIA para definir la causa de los trastornos de la reproducción y de la galactorrea normoprolactinémica.

lar aproximado de 220 000 daltons, con una constante de afinidad para la PRL de 16 ·106 M-1. En varios animales, se han descrito receptores de la PRL largos, intermedios y cortos; pero en humanos, sólo se ha demostrado la existencia de las formas largas y cortas de estos receptores.2,14,15 Se han identificado receptores de la PRL en la hipófisis, las glándulas mamarias, gónadas, el útero, hígado, cerebro, músculo liso, los riñones, folículos pilosos, las vesículas seminales, células de Leydig, la próstata, y la zona fasciculada y reticular de la corteza adrenal. Los antisueros contra estos receptores reaccionan con los receptores de la PRL de varias especies animales diferentes, lo que indica que sus determinantes inmunológicos no son específicos1,2 (cuadro 4.1). En realidad, estos receptores son proteolípidos localizados en la membrana plasmática de las células que forman parte de una superfamilia de receptores hematopoyéticos Cuadro 4.1. Características de los receptores de la prolactina

Receptores de la prolactina

Son proteolípidos localizados en la membrana celular, con un peso aproximado de 220 000 daltons Pertenecen a una superfamilia de receptores hematopoyéticos clase 1, capaces de acoplar a la PRL, la hGH, al hPL y a varias citocinas Se han hallado formas largas, intermedias y cortas de estos receptores, pero en el humano sólo se han demostrado formas cortas y largas Se han identificado receptores de la PRL en la hipófisis, las glándulas mamarias, gónadas, el útero, hígado, cerebro, músculo liso, los riñones, folículos pilosos, las vesículas seminales, células de Leydig, la próstata, y la zona fasciculada y reticular de la corteza adrenal. La afinidad de la PRL por sus receptores varía en diferentes especies y tejidos, lo que hace difícil la extrapolación de las investigaciones Las hormonas sexuales modulan el número de receptores de la PRL en la membrana celular Al parecer, la PRL se internaliza con su receptor, actúa sobre el núcleo celular y aumenta la densidad de sus receptores en la superficie celular (up-regulation)

Los receptores de la PRL se han logrado purificar y parecen tener un peso molecu-

PRL: prolactina. hPL: lactógeno placentario humano. hCG: gonadotropina coriónica humana.

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clase 1, conocidos como receptores lactogénicos y que pueden acoplar a la PRL, a la hGH, al lactógeno placentario humano (hPL) y a varias citocinas. El mecanismo de acción sobre estos receptores no se conoce con exactitud, pero parece involucrar un mecanismo de reordenamiento molecular desencadenado por cada hormona al unirse al receptor clase 1 e inducir su receptor respectivo. Así, La hGH puede acoplarse a sus receptores y a los receptores de la PRL y, al parecer, la PRL no puede acoplarse a los receptores de la hGH2, 13-15 (Fig. 4.1). Hay diferencias en la afinidad de la PRL y la hGH para los diferentes tejidos, en diferentes especies animales. En el conejo, el hígado tiene receptores específicos para la hGH y no para otros lactógenos. La hGH, que también es un lactógeno, se liga bien a las membranas plasmáticas de las células del hígado del conejo y de la rata. La hGH es desplazada por la GH bovina en el hígado de conejo, pero no sucede así en el de rata.2 Por otra parte, la regulación de la unión de la PRL a su receptor varía en los diferentes tejidos. Así, los estrógenos aumentan el número y la capacidad de unión de la PRL a su receptor en la mama y el hígado; la testosterona (T), por el contrario, disminuye la densidad y afinidad de estos receptores. En la próstata, el efecto de las hormonas sexuales sobre los receptores de la PRL, es completamente inverso al que tienen en la mama y el hígado.2 Las hormonas esteroideas sexuales modulan el número de los receptores de la PRL en la membrana plasmática. La unión es mayor en el hígado de la rata hembra, que de la

macho, y aumenta con el embarazo. En el hígado de la rata macho, pueden incrementarse los receptores de la PRL con la castración y con el tratamiento estrogénico. La hipofisectomía disminuye los sitios de unión en la rata hembra e impide el aumento inducido por los estrógenos en la rata macho. El trasplante de la hipófisis o la implantación de un adenoma hipofisario secretor de PRL, debajo de la cápsula renal, eleva la concentración de la PRL sérica y los sitios de unión de esta hormona en la célula diana. Al parecer, el efecto de las hormonas es mediado por cambios del número de los sitios de uniones y no por una alteración en la afinidad de la PRL por su receptor.2 Las hormonas proteicas pueden internalizarse junto con su receptor, disminuyendo la densidad de éstos en la superficie celular (down-regulation). Algunas hormonas proteicas, como la hormona liberadora de la hormona del crecimiento humana (hGHRH), la angiotensina II y la PRL pueden internalizarse e inducir la síntesis de su propio receptor, lo que eleva su concentración en la superficie celular (up-regulation). El fenómeno de up-regulation se explica por la acción de la hormona internalizada sobre el núcleo, que induce la síntesis del ARN necesario para la síntesis de sus propios receptores, o por un mecanismo mediado por las prostaglandinas (PGs), ya que la indometacina, que inhibe la acción de las PGs, bloquea la síntesis de ARN 1, 2, 16-19 (Fig. 4.2). Los análisis de receptores de lactógenos no han tenido mucha aplicación práctica hasta el momento. Generalmente tienen una buena correlación con las mediciones de Fig. 4.1. La hormona del crecimiento es capaz de unirse a sus receptores (R1) y a los receptores de prolactina (R2). La prolactina sólo se une a sus propios receptores. La acción lactogénica del plasma humano depende de la suma de la concentración de hormona del crecimiento y de la prolactina. En condiciones normales, la contribución de la hormona de crecimiento a la actividad lactogénica del plasma es poca, pero puede ser marcada en la acromegalia.

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Cuadro 4.2. Estructura molecular de la prolactina

Fig. 4.2. Regulación Positiva de los Receptores. La hormona se internaliza con su receptor para actuar sobre el núcleo celular e inducir el ARNm necesario para la síntesis de su propio receptor. H: hormona. R: receptor. RH: complejo hormona receptor. ARNm: ácido ribonucleico mensajero

PRL por RIA, aunque puede haber discrepancia en los resultados de ambos análisis en las variantes de PRL de alto peso molecular. ESTRUCTURA DE LA PROLACTINA

Estructura molecular de la prolactina

La PRL es una hormona proteica polimorfa, formada por 198 aminoácidos con tres uniones internas debidas a enlaces disulfúricos, un peso molecular calculado de unos 22 550 daltons para el monómero y un punto isoeléctrico de 5,1. Está presente en el suero o en el plasma de la mujer y del feto, en el líquido amniótico, en el plasma seminal, mucus cervical, en el líquido cefalorraquídeo y en otros sitios del organismo2 (cuadro 4.2). Formas heterogéneas de la prolactina humana

La PRL humana, al igual que la hGH y otras hormonas peptídicas, circula en el plasma en diferentes formas moleculares. La mayor parte de la PRL circula en forma monomérica o PRL-pequeña (little-PRL), con un peso molecular de 22 000 daltons. Otra fracción, de menor cuantía (8,2 %), con

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La PRL es una hormona proteica polimorfa con 198 aminoácidos y tres puentes disulfúricos internos Circula en forma de PRL-pequeña con un peso molecular de unos 22 000 daltons, de PRL-grande de 40 000-50 000 daltons y de PRL-grandegrande de unos 60 000 daltons La PRL-pequeña y la PRL-grande tienen similar afinidad por los receptores, pero la PRL-grande-grande tiene poca afinidad por los receptores y menor actividad biológica En las pacientes con hiperprolactinemia y reglas normales puede predominar la PRL-grande-grande, mientras que en las que tienen trastornos menstruales puede predominar la PRLpequeña PRL: prolactina

un peso molecular de 40 000 a 50 000, es conocida como PRL-grande (Big-PRL). Por último, una fracción con un peso molecular de 60 000 daltons y una concentración muy pequeña circula como PRL-grande-grande (BigBig-PRL).1,2 El origen de las formas moleculares de la PRL no se conoce con exactitud. Los extractos hipofisarios y los medios de cultivos de la glándula hipofisaria humana tienen formas de PRL similar a la del plasma y no se ha demostrado la conversión de PRL-pequeña en PRL-grande, en sueros incubados con PRL-pequeña; aunque la congelación y la descongelación repetida del suero, o el almacenamiento por tiempo prolongado, pueden convertir algo de la PRLgrande en PRL-pequeña. Estos hechos sugieren que la PRL-grande no se forma por agregación de la PRL-pequeña con una proteína transportadora del plasma. Es posible que sea un producto secretorio de la hipófisis y represente la PRL-pequeña unida a otra fracción proteica no conocida aún. Es poco probable que la PRL-grande sea un dímero o un trímero formado a partir de la PRLpequeña. La PRL-grande-grande parece ser de carácter heterogéneo y representar, en parte, formas agregadas de la hormona.1,2

La PRL-pequeña y la PRL-grande tienen afinidades similares con respecto al antisuero para la PRL y son también comparables en su unión a los receptores de la PRL. La PRL-grande-grande tiene poca afinidad por los receptores y, por tanto, tiene menor acción biológica, comparada con su inmunoactividad hallada en el RIA. Los patrones cromatográficos de las pacientes con hiperprolactinemia y menstruaciones normales tienen un predominio de PRL-grande-grande (79 %), mientras que las pacientes con trastornos menstruales tienen un predominio de PRL-pequeña (69 %).20 DIFERENCIAS ENTRE LAS ESPECIES

Al aumentar la escala evolutiva de las especies, la PRL muestra crecientes diferencias inmunológicas y biológicas. En todos los vertebrados puede encontrarse una hormona con algunas de las funciones biológicas propias de la PRL. La PRL bovina y la ovina tienen pequeñas diferencias en su estructura aminoacídica y son esencialmente idénticas en su potencia biológica e inmunológica. La PRL humana tiene una marcada semejanza aminoacídica con la PRL bovina y ovina, una potencia biológica similar a la hormona ovina, cuando se mide por análisis biológico en la mama de ratón, y una considerable reactividad inmunológica cruzada con la ovina. Esto ha sido útil para producir anticuerpos con la afinidad suficiente por la PRL humana, como para ser utilizados en su determinación. La PRL de mono rhesus tiene una semejanza inmunológica tal con la hormona humana, que puede ser analizada por medio de RIA humano homólogo.2 Relación entre la prolactina, la somatotropina y el lactógeno placentario

La PRL, la hGH y el hPL tienen grandes semejanzas en su estructura aminoacídica, la posición de los puentes disulfúricos y en un residuo de triptófano de localización central. Estas semejanzas permitieron plantear la hipótesis de un precursor común al comienzo de la evolución de los vertebrados, posiblemente por un proceso de reduplica-

ción genética de un péptido ancestral de menor tamaño molecular. Los primates son los únicos vertebrados con GH intrínsecamente lactogénica y no se sabe por qué se ha conservado esta actividad, pues se ha perdido en la GH de otras especies2 (cuadro 4.3). La hGH y el hPL producen cambios lactacionales en la glándula mamaria del conejo, causan efectos luteotrópicos en ratas y estimulan la proliferación del epitelio del buche de las palomas. Sin embargo, el hPL tiene muy poca actividad somatotrópica y es improbable que la hGH tenga un papel importante en el desarrollo mamario y en la lactancia humana, pues su secreción se suprime durante la segunda mitad del embarazo y las pacientes con deficiencia genética de hGH pueden tener un desarrollo mamario y una lactancia normal. Tres tipos de mamíferos (roedores, rumiantes y primates), producen proteínas en la placenta relacionadas en estructura con la PRL y la hGH. Curiosamente, en primates, el lactógeno placentario está más relacionado con la GH, mientras que en los roedores y en los rumiantes tiene más similitud estructural con la PRL. 21 Cuadro 4.3. Relación entre la prolactina, la hormona del crecimiento y el lactógeno placentario Tienen semejanza en su estructura aminoacídica y en la posición de sus puentes disulfúricos Es posible que tengan un precursor común al inicio de la evolución de los vertebrados La hGH tiene acción lactogénica en primates La hGH y el hPL tienen acción lactogénica en diversos ensayos biológicos En primates, el lactógeno placentario está más relacionado con la hGH y en roedores y en rumiantes tiene más similitud estructural con la PRL El lactógeno placentario es un potente lactógeno y participa en el desarrollo de la mama en varias especies. Su participación en el desarrollo mamario humano se discute hGH: hormona del crecimiento humana. hPL: lactógeno placentario humano

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El hPL es un potente lactógeno en varios sistemas experimentales, pero su participación en el desarrollo mamario humano se discute. En la rata, la fetectomía selectiva produce una gran disminución del lactógeno placentario, con serio deterioro del desarrollo de la mama y de la lactancia en el período posparto. Sin embargo, no se ha aclarado si el hPL afecta de forma similar a la mama en el embarazo humano. Es probable que la PRL y el hPL estimulen la formación de los receptores estrogénicos, aumentando así, la sensibilidad de la mama al estradiol (E2).1,2 METABOLISMO DE LA PROLACTINA

Almacenamiento de prolactina

Las células lactotropas constituyen del 10 al 25 % de las células de la adenohipófisis, y tienden a agruparse en la parte lateral y anteromedial de la adenohipófisis. La PRL se almacena en los gránulos secretorios de las células lactotrópicas, éstos miden 185 ± 35 nμ y se caracterizan por el polimorfismo de su forma y tamaño en relación con su estado funcional. La PRL tiene un recambio alto y es liberada por exocitosis de sus gránulos de secreción con mayor rapidez que otras hormonas, como la hGH que se almacena por un período de tiempo mayor 22 (cuadro 4.4). Con los métodos de tinciones tradicionales se demuestra que la PRL está contenida en células eosinófilas, difíciles de distinguir de las que contienen hGH. En nuestros días, los procedimientos más recientes que emplean anticuerpos anti PRL, en combinación con coloraciones fluorescentes o sensibles para las peroxidasas, distinguen claramente las células lactotropas.23-25 El contenido de PRL de la hipófisis humana normal, obtenida poco después de la muerte, es de unos 100 mg/glándula. Pero la PRL es más lábil que la hGH y se degrada durante su procesamiento; por lo tanto, su contenido in vivo puede ser mayor. En comparación, las reservas hipofisarias de la hGH son 50 a 100 veces mayores que las de PRL (5 a 10 mg/glándula). Sin embargo, el recambio de PRL dentro de la hipófisis es

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Cuadro 4.4. Almacenamiento de prolactina Las células lactotropas constituyen de 10 a 25 % de las células de la adenohipófisis, y se agrupan en la parte lateral y anteromedial de la glándula La PRL se almacena en gránulos secretorios que se caracterizan por el polimorfismo de su forma y tamaño, en relación con su estado funcional La hipófisis humana almacena unos 100 μg de PRL/glándula La PRL se secreta por exocitosis con mayor rapidez que otras hormonas hipofisarias y tiene un recambio alto en los gránulos de secreción. La cantidad de PRL liberada durante la estimulación con TRH puede superar el contenido total de la glándula Durante el embarazo aumenta el número de células lactotropas y su contenido de PRL El cinc estabiliza las uniones intermoleculares de la PRL y favorece su polimerización y almacenamiento PRL: prolactina. TRH: hormona liberadora de hormona tiroestimulante

rápido y la cantidad de PRL liberada 1 hora después de realizarse una prueba con TRH puede exceder al contenido total de la glándula.22 Durante el embarazo hay un aumento del número de lactotropos y de su contenido de PRL. La PRL también se detecta fácilmente por métodos inmunológicos en muchos tumores hipofisarios, varios de los cuales se comportan como cromófobos con las coloraciones tradicionales. El cinc inhibe la liberación de PRL, estabiliza sus uniones intermoleculares, favorece su polimerización y su almacenamiento en los gránulos secretorios. Si se remueve el cinc con urea o EDTA y se exponen los enlaces a tioles libres, se inicia un intercambio tiol disulfúrico que transforma los grupos disulfúricos intermoleculares en intramoleculares y se inicia la monomerización de la PRL, antes de su liberación por exocitosis.26 Síntesis de prolactina

Los fragmentos de hipófisis mantienen la producción hormonal durante horas o

días, según las condiciones de incubación. La concentración de PRL aumenta con el tiempo, mientras que disminuye la de otras hormonas hipofisarias. Ésto se explica por la pérdida de la inhibición hipotalámica tónica sobre la liberación de PRL y la ausencia de hormonas hipotalámicas estimuladoras de las otras hormonas hipofisarias. Si se añade leucina marcada con tritio al medio de cultivo, ésta es rápidamente absorbida por la glándula y más de la mitad es liberada en forma de PRL inmunoprecipitable. Esto indica que la síntesis y liberación de PRL son rápidas y que el almacenamiento es relativamente pequeño dentro de la glándula. 1, 2 Secreción de prolactina

La PRL se secreta por un proceso de exocitosis, similar al observado para otras hormonas. El proceso provoca una disminución general de los gránulos de secreción en el citoplasma celular (cuadro 4.5). Cuadro 4.5. Secreción de prolactina La PRL se secreta por exocitosis al igual que otras hormonas La secreción de PRL es pulsátil, fluctuando un 20 % alrededor de la media sin sobrepasar los valores normales En el feto, la PRL aumenta después de las 20 semanas hasta alcanzar niveles de 500 ng/mL, que se mantienen hasta el parto. Después del parto, desciende hasta 50 a 80 ng/mL dentro de los primeros 7 días de vida extrauterina y a los niveles normales del adulto hacia la sexta semana La secreción de PRL aumenta durante la pubertad en la niña y disminuye en la mujer menopáusica Los niveles de PRL alcanzan su acmé al final del tercer trimestre en la mujer embarazada En mujeres que lactan, la PRL se mantiene elevada y alcanza sus niveles basales alrededor del tercer o cuarto mes después del parto No se ha demostrado la existencia de variaciones circanuales, pero sí un ritmo circadiano, con un pico nocturno de secreción relacionado con las etapas iniciales del sueño PRL: prolactina

La secreción de PRL puede variar en las diferentes etapas de la vida. En el feto, los niveles séricos se mantienen alrededor de 20 ng/mL hasta la semana 20 de la gestación. En este momento, se produce un aumento marcado de la PRL sérica que alcanza unos 500 ng/mL y se mantiene elevada hasta el nacimiento. Después del nacimiento, disminuye hasta 50 a 80 ng/mL durante los primeros 7 días de vida. Alrededor de la sexta semana de vida extrauterina los niveles de PRL disminuyen hasta los niveles normales del adulto y se mantienen sin diferencia entre ambos sexos hasta el momento de la pubertad. En el período puberal aparecen diferencias sexuales en la secreción de la PRL, sus niveles son mayores en la niña, reflejo del aumento de la secreción de estrógenos ováricos en esta etapa. Esta diferencia sexual se mantiene durante toda la etapa reproductiva de la mujer y disminuye con la menopausia, momento en que la concentración de PRL vuelve a ser igual a la del varón. En la mujer embarazada, los niveles de PRL aumentan hasta alcanzar su acmé al final del tercer trimestre. Después del parto, la secreción de PRL pasa por tres períodos. En la primera semana, existen altos niveles de PRL que se mueven poco durante el amamantamiento. En la segunda y tercera semana, el nivel de PRL es la mitad del de la primera semana y aumenta unas 10 veces cuando la mujer amamanta al niño. Durante el tercer y cuarto mes, los niveles de PRL alcanzan de nuevo sus niveles basales y se elevan poco durante el amamantamiento, pero se mantiene una secreción de leche materna adecuada.1,2 Al parecer, los cambios en la secreción de PRL en el período postparto se deben a cambios en la amplitud, pero no en la frecuencia de los pulsos ni en el aclaramiento plasmático de la PRL. Los picos de secreción de PRL se producen cada 97 ± 10 min durante la tercera semana y cada 114 ± 9,9 min durante el tercer mes. Sin embargo, los picos de PRL son de 250 ± 60 ng/mL durante la tercera semana y de 96 ± 34 ng/mL durante el tercer mes del posparto.27

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Los niveles basales de PRL muestran fluctuaciones circadianas que reflejan, probablemente, oscilaciones en el tono del control central de su secreción. Durante la noche, se produce un pico de secreción de PRL relacionado con los diferentes períodos del sueño, pero no con los períodos de luz y oscuridad. El pico nocturno de PRL alcanza sus niveles más altos en los períodos finales del sueño, entre 1 a 5 a.m., a diferencia del pico de hGH que alcanza sus mayores niveles en los períodos iniciales del sueño. El ritmo circadiano está presente desde el final de la vida fetal, pero está ausente en la hiperprolactinemia patológica. Se discute la existencia de variaciones cíclicas de los niveles plasmáticos de PRL durante el ciclo menstrual. Falk y Anderson,28 detectaron un aumento transitorio de la PRL durante la fase lútea en 36 % de las mujeres ovuladoras normoprolactinémicas. La importancia fisiológica de estos hallazgos se discute, pues las cantidades de progesterona (P) en la fase luteal fueron normales en estas mujeres. También se ha comunicado un aumento de la secreción de PRL y mayores oscilaciones en su secreción al final de la fase proliferativa y en la fase secretoria del ciclo, coincidiendo con el pico preovulatorio de los estrógenos, pero estos hallazgos no son constantes.1,2 PRESENCIA DE PROLACTINA EN EL ORGANISMO

Sangre

El RIA de PRL tiene una sensibilidad de 1 a 2 ng/mL y puede detectar fácilmente la hormona en el suero humano. La hormona tiene una vida media de 20 a 30 min y se calcula que son liberados unos 200 μg diarios en la sangre. Los valores medios en la mujer son de unos 10 ng/mL, con un límite máximo normal de 20 ng/mL. En la práctica cualquier valor mayor que 15 ng/mL en el hombre o mayor que 20 ng/mL en la mujer debe considerarse sospechoso y potencialmente anormal.2,22,28 La PRL se une en el plasma a proteínas transportadoras (PRLBP) con alto peso molecular, de las cuales se han logrado identificar dos fracciones con peso molecular de 50 y 160 kd.29

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La elevación de PRL es infrecuente en hombres sin síntomas de hiperprolactinemia, como la impotencia, la aneyaculación, la ginecomastia y/o la galactorrea. Incluso, en hombres infértiles con concentración espermática disminuida, su concentración habitualmente es normal y tiene poco valor su estudio en ausencia de síntomas de hiperprolactinemia.30,31 Líquido amniótico

El líquido amniótico humano tiene concentraciones de PRL 2 a 100 veces mayores que el suero materno. En las primeras 20 semanas, su concentración es de 1200 a 7000 ng/mL. Su concentración es mayor durante los dos primeros trimestres del embarazo, alcanza un pico en el segundo trimestre y luego disminuye al final del embarazo. La mayor parte de la PRL del líquido amniótico se produce en la célula decidualizada del estroma endometrial, acción que es inducida por la P. El inicio de su síntesis coincide con el inicio de la decidualización y aumenta su concentración a medida que la reacción decidual se extiende por el estroma endometrial.22, 32-34 Líquido cefalorraquídeo

Las concentraciones de PRL en LCR varían de 1/2 a 1/20 de sus concentraciones séricas. En individuos normales y en pacientes con tumores hipofisarios, puede haber secreción directa de PRL en el LCR. En normales pueden detectarse niveles bajos de PRL, cercanos al umbral de sensibilidad del análisis. En embarazadas se han hallado valores promedios de 6,9 ng/mL; y en pacientes con prolactinomas, se han detectado valores de 4 000 ng/mL. 2 Leche

La PRL puede detectarse en la leche de madres que amamantan o de pacientes con galactorrea. En la leche de estos pacientes se han hallado valores medios de PRL de 69 ng/mL (rangos 8,5 a 215 ng/mL), y niveles promedio de PRL sérica de 56 ng/mL (rangos 9,8 a 300 ng/mL). La PRL en la leche se relaciona con la PRL sérica, aunque la pro-

porción de las concentraciones leche/suero varía en diferentes individuos y en diferentes muestras del mismo individuo. Su concentración en la leche es mayor en las etapas iniciales de la lactancia y disminuye en etapas tardías de la misma. Es posible que la PRL de la leche participe en alguna forma en el desarrollo neonatal.35 Semen

Los valores de PRL en el plasma seminal son de 7,5 ± 3.1 ng/mL. En hombres con concentración y movilidad espermática normal, se han hallado niveles de PRL en sangre de 14,7 ± 1,48 ng/mL y valores de 10,0 ± 1,05 ng/mL en el plasma seminal. Las concentraciones sanguíneas y seminales de la PRL no cambian significativamente con las diferentes concentraciones de testosterona sérica (T) y se regulan independientemente. Al parecer, la movilidad espermática y la actividad secretoria de las vesículas seminales se correlacionan mejor con la PRL seminal que con la plasmática.2,30,31 Se ha señalado que la PRL sérica puede estar elevada en hombres con azoospermia y valores bajos de ácido cítrico en el plasma seminal. 2, 30, 31 Por otra parte, la PRL seminal se correlaciona directamente con la movilidad espermática e inversamente con la concentración de espermatozoides. Puede aumentar en los hombres con altos niveles de ácido cítrico seminal y disminuir en hombres con fructosa seminal baja. Si se añade PRL al semen aumenta el consumo de oxígeno de los espermatozoides, posiblemente debido a la activación de la adenilciclasa que aumenta la concentración de AMPc, un componente importante en el control de la movilidad espermática.2,30,31 Ovario

Se ha demostrado la existencia de PRL en el líquido folicular. Su concentración es independiente de la plasmática y quizás dependa de receptores específicos con alta afinidad para la PRL, la producción folicular de PRL o ambos factores a la vez. En mujeres estimuladas para fertilización in vitro y transferencia de embriones (FIV-ET),

la concentración de PRL varía en los diferentes folículos, lo que sugiere la existencia de factores locales que regulan la concentración de PRL en el líquido folicular.36 Otros sitios

Se ha hallado PRL inmunorreactiva en la orina y se han desarrollado métodos sensibles para medirla, pero su uso no se ha generalizado en la práctica clínica diaria. 2, 8 El fluido uterino producido por el endometrio secretorio contiene PRL, pero no el producido por el endometrio proliferativo y, al parecer, la P es un factor importante en el control de la concentración de la PRL uterina.37,38 Producción ectópica de prolactina

La PRL excepcionalmente se produce fuera de la hipófisis y aunque pueden encontrarse trazas de PRL en extractos de muchos tejidos, es probable que sea PRL derivada del suero. A diferencia de la ACTH, la vasopresina y otras hormonas, es rara la producción ectópica de PRL por los tumores no hipofisarios. Se ha descrito su producción ectópica en pacientes con carcinoma broncogénico, hipernefroma, tumor ovárico de los cordones sexuales, por la pared de un quiste dermoide del ovario y por una línea celular linfoblastoide.2,39,40 Por otra parte, la PRL puede ser sintetizada también por las células miometrales de la mujer posmenopáusica estimuladas con hGH y por las células estromales decidualizadas del endometrio de la fase secretoria tardía y del embarazo.41-43 CONTROL DE LA SECRECIÓN DE PROLACTINA

La PRL es la única hormona hipofisaria que se regula por un control inhibitorio del hipotálamo y que el regulador no es una hormona proteica, sino una amina, la dopamina producida por las neuronas del sistema tuberoinfundibular dopaminérgico (TIDA). La secreción de PRL, como todas las hormonas hipofisarias, se produce en forma de pulsos, que en el caso de la PRL son más frecuentes al comienzo de la

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noche. El estrés estimula la secreción de PRL y puede falsear sus determinaciones cuando las punciones venosas son traumáticas o el individuo es muy temeroso, pero su influencia es muy variable de un individuo a otro. Los estrógenos actúan sobre las células lactotropas hipofisarias, estimulan la liberación de PRL, son responsables de la hiperplasia de dichas células y del aumento de volumen y la vascularización de la glándula hipofisaria durante el embarazo (Fig. 4.3).

El mecanismo exacto de la acción y la importancia fisiológica de los factores reguladores de la secreción de PRL se desconoce en muchas situaciones. La propia PRL puede inhibir su propia secreción a nivel hipofisario e hipotalámico, pero no se conoce hasta que punto esta vía puede operar fisiológicamente. En ratas, la disminución de la sensibilidad de este feed-back quizás participe en la hiperprolactinemia que se produce durante la lactancia2,44 (cuadro 4.6).

En realidad, el control de la secreción de PRL es muy complejo y no se conoce con exactitud la acción fisiológica de todos los factores que participan en su regulación. En él intervienen una serie de factores inhibidores y estimuladores que modulan dicha secreción, aunque se acepta que la resultante de la acción hipotalámica sobre la hipófisis tiene un efecto inhibitorio tónico sobre la secreción de la PRL, ejercido por la dopamina. Además de la dopamina, de otros posibles factores inhibidores de la PRL (PIF) y del factor liberador de PRL (PRF), intervienen también en la secreción de PRL, las aminas biógenas, la TRH, la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH), los opioides endógenos, otros polipéptidos y las PGs.

Factor inhibidor de la secreción de prolactina (PIF)

La desconexión entre el hipotálamo y la hipófisis, por transección del tallo o por trasplante de la hipófisis en la cápsula renal, aumenta la secreción de PRL y disminuye la de otras hormonas hipofisarias. Esto demuestra que la PRL está sujeta a la inhibición tónica del hipotálamo, por vía de la secreción de un neurotransmisor inhibidor de su secreción o PIF. No hay duda de que la forma predominante de regulación de la PRL es inhibitoria, y, es probable, que casi todas las fluctuaciones de corta duración de la secreción de PRL estén mediadas por variaciones en los niveles de PIF, que llega a la hipófisis

Fig. 4.3. Regulación de la prolactina. El hipotálamo tiene un efecto inhibitorio predominante sobre la secreción de PRL, que se ejerce mediante la dopamina secretada por las neuronas del sistema tuberoinfundibular dopaminérgico (TIDA). La succión del pezón y el estrés tienen un efecto estimulador de la liberación de PRL, inhibiendo la liberación de dopamina o estimulando la secreción de factores liberadores de PRL. Los estrógenos sensibilizan a la hipófisis para la liberación de PRL. La propia PRL inhibe su secreción a nivel hipofisario e hipotalámico. PIF: factor inhibidor de la liberación de PRL. PRF: factor liberador de PRL. TRH: hormona liberadora de la hormona tiroestimulante

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Cuadro 4.6. Control de la secreción de prolactina Prolactina Factor inhibidor de la PRL (PIF) Factor estimulador de la PRL (PRF) Dopamina y otras aminas biógenas

Opioides y péptidos endógenos

Hormona liberadora de tirotropina Antidopaminérgicos Estrógenos

Otras hormonas esteroideas

Hormonas tiroideas Melatonina Prostaglandinas Factores fisiológicos

Inhibe su propia liberación por feed-back ultracorto y corto. Se desconoce la importancia fisiológica de estos hechos Inhibe tónicamente la liberación de PRL. Se identifica con la dopamina Estimula la secreción de PRL. Se desconoce su estructura e importancia fisiológica Dopamina: inhibe la secreción de PRL por acción directa sobre la hipófisis. Se considera que es el PIF o el más importante de estos factores Serotonina: efectos contradictorios. Es posible que estimule la secreción de PRL Acetil colina: inhibe la secreción de PRL Ácido γ-aminobutírico (GABA): en ratas, inhibe las neuronas del sistema tuberoinfundibular dopaminérgico y los niveles de PRL Opioides: la morfina, las encefalinas y la β-endorfina antagonizan la dopamina y estimulan la secreción de PRL Polipéptido intestinal vasoactivo (VIP): inhibe la liberación de PRL Neuropéptido Y (NPY): potencia el efecto inhibitorio de la dopamina sobre la secreción de PRL Estimula la liberación de PRL. Se discute su participación en condiciones fisiológicas Las fenotiazinas, las butirofenonas y la pimozida bloquean los receptores de la dopamina y aumentan la liberación de PRL Inhiben la liberación del PIF, estimulan las células lactotropas e inducen la formación de los receptores de la PRL en diferentes tejidos. Acción sinérgica con la PRL en la diferenciación mamaria y antagónica en la secreción de la leche Progesterona: puede estimular o inhibir la secreción de PRL en distintas especies Cortisol: el hipercortisolismo puede disminuir los niveles de PRL, y viceversa, el hipocortisolismo En el hipotiroidismo aumentan los niveles de PRL y su respuesta a la hormona liberadora de tirotropina (TRH) Inhibe la liberación de PRL Prostaglandinas de la serie E y F pueden estimular la liberación de PRL Edad y Sexo: la PRL aumenta en el feto a partir de las 20 semanas. En la mujer aumenta en la pubertad y disminuye en la menopausia Ritmo Diurno: hay un marcado aumento nocturno en la secreción de PRL, relacionado con el sueño Ejercicio físico y estrés: aumentan la liberación de PRL Embarazo: los niveles de PRL aumentan durante el embarazo. Después del parto, si no hay lactancia, vuelven a niveles normales a los 2-3 meses Succión del pezón: aumenta la liberación de PRL y oxitocina

por la sangre del sistema portal hipotálamohipofisario. El PIF, a su vez, parece estar controlado principalmente por estímulos que actúan sobre el hipotálamo. En la actualidad, se considera que la dopamina es el propio PIF o el más importante de estos factores inhibidores de la secreción de PRL. Los factores inhibidores de la PRL se regulan por los estrógenos, la succión del pezón, la melatonina y otros factores que a través del PIF modulan indirectamente la secreción de PRL. Estos factores son tratados con posterioridad en esta misma sección.

Factor estimulador de la secreción de prolactina (PRF)

Los extractos hipotalámicos contienen por lo menos dos sustancias que estimulan la liberación de PRL: la TRH, y un factor no TRH liberador de PRL. 45, 46 No se ha logrado precisar la estructura, la importancia fisiológica, ni el grado en que el PRF, o los PRFs, pueden participar en el control de la secreción de PRL. Sin embargo, se ha demostrado su presencia en células de la hipófisis posterior y en el tejido tumoral del lóbulo hipofisario intermedio del ratón y no se pue-

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de descartar su participación en la liberación de PRL y somatostatina. 46 Dopamina y otras aminas biógenas

Las neuronas bioaminérgicas producen aminas que modulan la secreción de las neuronas peptidérgicas. A su vez las neuronas peptidérgicas producen hormonas hipotalámicas que actúan sobre la hipófisis (Fig. 4.4). El sistema de neuronas bioaminérgicas comprende: el sistema dopaminérgico; serotoninérgico; colinérgico; noradrenérgico; sistema del ácido γ-aminobutírico (GABA), y el sistema histaminérgico. En el caso particular de la secreción de PRL, el sistema dopaminérgico tiene una participación esencial y actúa directamente sobre las células lactotropas hipofisarias. Dopamina La dopamina se sintetiza en las neuronas del sistema TIDA. Las terminaciones axonales de estas neuronas terminan en el plexo capilar de la eminencia media hipotalámica, donde liberan la dopamina que es transportada hasta la hipófisis por los vasos portales hipofisarios. La membrana de la célula lactotropa hipofisaria tiene receptores capaces de internalizar la dopamina. Todo parece indicar que existe un flujo continuo de dopamina hacia el interior de las células lactotropas, que determina el estado de inhibición tónica fisiológica de las células lactotropas. El mecanismo por el cual la dopamina puede inhibir la secreción de PRL es poco conocido y, aunque su liberación puede ser inhibida por el 3‘5‘AMPc, el efecto parece debido a un aumento del flujo del Ca2+ intracelular a través de los canales de este ion, más que por la acción del AMPc.47-50 La istración de dopamina intravenosa, intraventricular, en el tallo hipofisario o añadida al medio de cultivo de tejido hipofisario, inhibe la liberación de PRL, lo que demuestra su acción directa sobre la hipófisis. La L-dopa, que es decarboxilada y convertida en dopamina, suprime transitoriamente la PRL sérica cuando se is-

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Fig. 4.4. Control Neuroendocrino de la Hipófisis. La neurona 1 es una neurona bioaminérgica que conecta con el cuerpo de una neurona peptidérgica tuberoinfundibular (3). La neurona 2 es una neurona bioaminérgica que tiene conexión axo-axonal con la neurona peptidérgica. Las neuronas 3 y 4 representan neuronas peptidérgicas del sistema tuberoinfundibular que producen hormonas hipofisotrópicas hipotalámicas y las liberan en los vasos portales hipofisarios, desde donde alcanzan la adenohipófisis. La neurona 5 representa las neuronas peptidérgica de los sistemas supraóptico y paraventricular que producen oxitocina y vasopresina, que son transportadas y almacenadas en la neurohipófisis. Las neuronas bioaminérgicas conectan los estímulos del medio externo con el sistema de neuronas peptidérgicas del área hipofisotrópica hipotalámica. Reproducido de Gay VL. The hypothalamus: physiology and clinical use of releasing factor. Fertil Steril 1972; 23:50.

tra por vía oral. Otros agonistas dopamínicos, como la apomorfina, también suprimen la producción de PRL, in vivo, en el hombre, probablemente por acción directa hipofisaria e hipotalámica. Como quiera que la naturaleza química exacta del PIF no está establecida y que la dopamina puede actuar directamente sobre la hipófisis inhibiendo la secreción de PRL, se ha sugerido que la dopamina puede ser el mismo PIF o el más

importante de estos factores inhibidores de la secreción de PRL. 51 Los derivados del cornezuelo del centeno, con propiedades agonistas dopaminérgicas, son efectivos para suprimir la PRL durante períodos prolongados y se utilizan en el tratamiento de la hiperprolactinemia. Los altos niveles de fenilalanina pueden disminuir la producción de dopamina y noradrenalina. En pacientes con fenilcetonuria mal controlados, los altos niveles de fenilalanina se asocian con los bajos niveles de dopamina, elevación de la PRL sérica y mayor frecuencia de irregularidades menstruales. 52 Serotonina

Se ha señalado que la serotonina estimula la secreción de PRL, pero no está claro si es un modulador importante de su secreción y las observaciones sobre su acción son contradictorias. 53 Por el contrario, se ha señalado que el bloqueo de los receptores de la serotonina puede aumentar la frecuencia y la amplitud de los pulsos de PRL y que la ciproheptadina, un inhibidor de la serotonina, aumenta la liberación de PRL. Este efecto puede explicarse también por la acción antidopaminérgica de la ciproheptadina. 2, 54 Son necesarios más estudios sobre la acción de la serotonina en la liberación de PRL, pero hay que tener en cuenta que algunos antiserotoninérgicos tienen también acción antidopaminérgica, como la ciproheptadina y la metisergida, lo que dificulta la interpretación de los resultados. Otras aminas biógenas

El sistema colinérgico parece tener un efecto inhibitorio en la secreción de PRL. En humanos con bloqueo de los receptores de la dopamina, los mecanismos colinérgicos pueden inhibir la secreción de PRL, lo que indica la presencia de un mecanismo independiente de la dopamina. 2 La acción del sistema gabaérgico en la liberación de PRL es compleja. En ratas, el GABA inhibe tónicamente el sistema de neurona TIDA, disminuyendo la concentración de dopamina y aumentando la concentración de PRL plasmática. 55

Opioides y péptidos endógenos

Los opioides son péptidos endógenos que tienen una gran afinidad por los receptores de la morfina. Opioides, como la morfina, las encefalinas y la β-endorfina, estimulan la liberación de PRL y disminuyen o revierten la acción inhibidora de la dopamina. Los antagonistas de los opiáceos, como la naloxona, inhiben la secreción de PRL. Es probable que los opioides sean responsables de la elevación de la PRL en situaciones de estrés físico y psíquico, interfiriendo el control inhibitorio hipofisario producido por la dopamina. Se ha hallado un aumento de proencefalina en los tumores secretores de PRL y que la PRL es capaz de inducir la formación de encefalinas en la neurona del sistema TIDA, mientras que el bloqueo crónico de la actividad opioide con naltrexona, puede disminuir los niveles de PRL en la fase luteal56-59 (cuadro 4.7). El péptido intestinal vasoactivo (VIP) parece mediar, a través de un mecanismo autocrino/paracrino, la liberación del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I) y de la PRL producida por la TRH. Por otra parte, puede intervenir en el mecanismo de inhibición dopaminérgico de la liberación de PRL, inhibiendo la expresión del ARNm de la PRL y la liberación de esta hormona. En contrario, también se ha señalado que la acción del IGF-I en la liberación de PRL puede ser mediada por el VIP, por un mecanismo de acción autocrino/paracrino. 60, 61 El neuropéptido Y (NPY) aumenta su expresión en el hipotálamo medio basal durante la lactación. En parte, este aumento se debe a su aparición en la neurona del sistema TIDA. Su acción parece ampliar el efecto inhibitorio de la dopamina sobre la secreción de PRL y parece mediado por un efecto en los canales de calcio, que bloquea la entrada del Ca2+ extracelular al interior de la célula. 62 Hormona liberadora de hormona tiroestimulante (TRH)

Poco después de su caracterización como hormona liberadora de TSH, se comprobó

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Cuadro 4.7. Acción de los péptidos naturales en la liberación de PRL 1. Inhibidores Arginina-vasopresina (in vitro) Histidil-prolina-dicetopiperacina (metabolito principal de la TRH) Somatostatina Ácido piroglutámico Neuropéptido Y 2. Estimuladores Calcitonina (in vitro) Arginina-vasopresina (in vitro) Colecistoquinina (in vitro) Sustancia P (in vivo) TRH (in vivo e in vitro) VIP (in vitro) hGH-RH (in vivo) Opioides Encefalinas (in vivo) β-endorfina (in vivo) Met-encefalina (in vitro) 3. Ambas acciones Gastrina: estimuladora Gastrina intratecal: inhibidora Bombesina: estimuladora en ratas tratadas con estrógenos Bombesina: inhibidora en ratas con estrés Neurofensina: estimuladora en ratas sin estrés Neurofensina: inhibidora en ratas con estrés Modificado de: Andino N, Bidot C, Machado J y Cutié E. La prolactina y la infertilidad femenina. En: Temas de reproducción femenina. RS Padrón-Durán Ed. Editorial Científico Técnica, La Habana 1990:51. hGHRH: hormona liberadora de hormona del crecimiento humana. TRH: hormona liberadora de hormona tiroestimulante. VIP: polipéptido intestinal vasoactivo.

que la TRH liberaba PRL de las células clonadas de tumores hipofisarios de la rata, in vitro. 2 En humanos, está ampliamente demostrado que la istración endovenosa y bucal de TRH libera PRL, por acción directa hipofisaria. En general, la TRH duplica los valores basales de PRL en la mayoría de las pacientes con hiperprolactinemia funcional, pero su efecto estimulador es mucho menor en la mayoría de las pacientes con tumores hipofisarios. Inicialmente se pensó que la TRH podría ser el PRF. En la actualidad, se considera que la TRH no tiene participación fisiológi-

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ca en la liberación de PRL y, por tanto, no se reconoce como el PRF. La concentración de TSH no aumenta por la succión del pezón, como la PRL, lo que sugiere que la TRH no es la responsable del aumento de la PRL durante el proceso de amamantamiento. 63 Antidopaminérgicos, psicofármacos y otros medicamentos

Las fenotiazinas, las butirofenonas y la pimozida bloquean los receptores dopaminérgicos, elevan la PRL en el suero humano y pueden producir galactorrea. La pimozida, a diferencia de los fármacos anteriores, bloquea los receptores de la dopamina, pero no los de norepinefrina. El mecanismo de acción de las drogas mencionadas es complejo. Pueden bloquear in vitro la inhibición de la secreción de PRL inducida por la dopamina, lo que supone una acción hipofisaria directa. No obstante, la sección del tallo hipofisario en el mono suprime la respuesta a la clorpromazina, lo que indica un sitio de acción hipotalámico. 1, 2 Los tranquilizantes producen una elevación moderada de los niveles de PRL, que tiende a estabilizarse o disminuir con el tratamiento a largo plazo. En un estudio con haloperidol, se observó un incremento de PRL desde los primeros 6 a 9 días, con un pico promedio de 37,4 ng/mL y un valor máximo de 77 ng/mL. Luego los valores tendían a estabilizarse con fluctuaciones menores.64 La clorpromazina intramuscular es el neuroléptico más estudiado como prueba de liberación de PRL, dado su prolongado y potente efecto. No obstante, produce hipotensión postural y hay mucho solapamiento en la respuesta de las pacientes con hiperprolactinemia funcional y tumoral. La metoclopramida, un antiemético no tranquilizante derivado de la procainamida, no causa hipotensión y produce una marcada estimulación de la PRL. Al parecer, su acción se debe al bloqueo de los receptores centrales para dopamina, aunque puede tener otras acciones sobre el SNC. 2 Los barbitúricos en grandes dosis elevan la PRL sérica en ratas y en monos, pero se discute su efecto en el hombre. El zolpidem, hipnótico de acción rápida no benzodiaze-

pínico, puede aumentar la liberación de PRL. 65 Otras drogas que son activas a nivel del SNC pueden elevar la PRL sérica, como la reserpina, imipramina, α-metildopa, sulpirida, 3-yodotirosina, lisurida, morfina y el ácido γ-hidroxibutírico, un metabolito del GABA. La arginina, que puede liberar hGH cuando se istra en grandes dosis por vía endovenosa en el hombre, es también un débil liberador de PRL. En el cuadro 4.8 se relacionan las principales drogas que pueden modificar la liberación de PRL. Estrógenos

La relación entre la PRL y los estrógenos es compleja. El estradiol (E2) inhibe la secreción del PIF en el hipotálamo, estimula directamente las células lactotropas hipofisarias y bloquea la acción lactogénica de la PRL a nivel del tejido mamario. 2 Esta última acción explica que, a pesar de los altos niveles de PRL en la sangre, no se produzca secreción láctea al final del embarazo y que ésta aparezca después del parto, cuando hay una caída brusca de los niveles de estrógenos. Los estrógenos elevan los niveles de PRL sérica humana y pueden aumentar la respuesta a los estímulos liberadores de esta hormona, como las fenotiazinas y la TRH. El E2 aumenta el número de receptores de la PRL en diferentes tejidos. Sin embargo, en el tejido mamario ambas hormonas tienen acciones sinérgicas en la diferenciación mamaria y antagónicas con respecto a la secreción de leche. En dosis fisiológicas, el efecto estimulador de los estrógenos sobre los niveles basales de PRL es menor que sobre los valores estimulados y puede ser difícil de percibir. La diferencia en los niveles de estrógenos explica las mayores concentraciones de PRL basales en la mujer; y la hiperprolactinemia e hiperplasia de las células galactotropas en la mujer embarazada. El efecto de los estrógenos no es inmediato y tarda horas o días, de manera que su istración intravenosa no estimula agudamente la liberación de PRL. En ratas, el tratamiento prolongado con estrógenos aumenta la secreción de PRL, el recambio de dopamina en la neurona del sistema TIDA y la liberación de noradrenalina.2

Cuadro 4.8. Drogas que intervienen en la liberación de prolactina Ι. Drogas que inhiben la liberación de prolactina 1. Estimulación del PIF Catecolaminas L-dopa Iproniacida Pirogalol Pargilina Derivados del ergot 2. Inhibición directa de la liberación de prolactina a) Derivados del ergot Bromoergocriptina Pergolide Metergolina Lisurida Lergotrile Tergurida Cabergolina Quinagolida (CV 205-502) Ergotamina Ergonovina b) L-dopa c) Roxindol ΙΙ ΙΙ. Drogas que estimulan la liberación de prolactina 1. Inhibición del PIF Estrógenos Melatonina Serotonina Clorpromazina Imipramina Reserpina Metildopa Metoclopramida Haloperidol Fenotiazinas Estradiol Pimocina Fenobarbital Tetrapenazina 2. Liberación directa de prolactina TRH Estradiol Sulpirida Liotironina (T3) y Tiroxina (T4) (ratas)

Por otra parte, los estrógenos actúan directamente sobre las células lactotropas au-

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mentando la síntesis de PRL y parecen tener una acción desensibilizadora de éstas células a la acción de la dopamina. Los estrógenos producen un cambio estructural en los receptores de la dopamina, que impide su acción y que persiste un tiempo después de suprimida su istración.66 En las ratas, la istración de dietilestilbestrol es capaz de inducir la formación de un adenoma secretor de PRL. El efecto parece estar relacionado con un aumento de la proteincinasa dependiente del AMPc, con un aumento del peso hipofisario y del contenido del ADN de la célula lactotrópica hipertrofiada e hiperplasiada, que sufre con posterioridad una degeneración adenomatosa.67 Otras hormonas esteroideas

La P tiene efectos estimuladores o inhibidores sobre la PRL, los que dependen de la especie animal, del sexo y del estado fisiológico al istrar la hormona. Se ha comunicado también una acción estimuladora de la T, más débil que la de los estrógenos, sobre la secreción de PRL. No obstante, no se conoce con exactitud la acción fisiológica de la T sobre la secreción de la PRL humana.68 La acción de los glucocorticoides sobre la liberación basal y estimulada de PRL es contradictoria, lo que tal vez se deba a la diferencias de dosis y de las condiciones experimentales de los distintos estudios. Sin embargo, el hecho de que es necesario que se produzca un hipocortisolismo o un hipercortisolismo, para aumentar o disminuir los valores de prolactina, respectivamente, sugiere que los glucocorticoides no participan como reguladores fisiológicos en la secreción de la PRL humana.69 Hormonas tiroideas

El exceso de hormonas tiroideas, por istración exógena o tirotoxicosis, puede atenuar la respuesta de la PRL a la TRH y otros secretagogos, pero afecta poco sus niveles basales.70 El hipotiroidismo, por el contrario, aumenta los niveles basales de PRL y su respuesta a la TRH. Los efectos del hiper e hipotiroidismo sobre la PRL son

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similares a sus efectos sobre la TSH, pero la supresión producida por las hormonas tiroideas de la respuesta de la PRL a la TRH, es menos completa que la de la TSH. La istración de las hormonas tiroideas revierte la hiperprolactinemia y la galactorrea en el hipotiroidismo primario, pero no en pacientes eutiroideos con galactorrea. Melatonina

Es una hormona producida por la glándula pineal que agrupa los melanocitos, disminuyendo así la pigmentación de la piel. La melatonina inhibe la liberación del PIF, lo que se ha demostrado en ratas sometidas a períodos largos de oscuridad, durante los cuales aumenta la síntesis de melatonina, se inhibe el PIF y, en consecuencia, aumenta la concentración de PRL en la sangre.2 Prostaglandinas

La PGF2α, usada para inducir el aborto en humanos, eleva la PRL sérica. No obstante, los inhibidores de la síntesis de PGs, como la indometacina y el ácido acetilsalicílico, no afectan la liberación de PRL. Varias de las PGs de la serie E y F estimulan la liberación de la PRL, y se ha sugerido que la PGE2 de origen hipotalámico puede estar involucrada en el aumento de PRL después del tratamiento con estrógenos.1,2 Hipoglucemia

Los cambios fisiológicos de la glucemia no tienen acción importante en la regulación de la PRL sérica humana. La hipoglucemia estimula la liberación de PRL y hGH, pero su acción sobre la PRL es menos intensa y constante que sobre la hGH. La hipoglucemia inducida por insulina tiene menos utilidad para investigar los trastornos de la secreción de PRL, que las otras pruebas de liberación de esta hormona. Factores fisiológicos Edad y sexo

La PRL del feto se produce en la hipófisis fetal, que comienza a secretar PRL desde la semana 11 de la gestación, con un marcado aumento de su producción a partir de la semana 20 de la vida intrauterina.22 Des-

pués del parto, los niveles de PRL en el feto disminuyen rápidamente y a las 4 a 6 semanas son similares a los del adulto normal. Su concentración promedio, a partir del año de edad y hasta la pubertad, es de 5 a 10 ng/mL, sin diferencia en ambos sexos. Durante la pubertad, en la niña hay un ligero aumento hasta los límites femeninos normales. La declinación postmenopáusica se debe a una menor frecuencia de los pulsos de la PRL, que se hace similar al hombre y menor que en la mujer con ciclos menstruales. Los menores niveles de estrógenos son responsables de los menores niveles de PRL que se hallan en el hombre y en la mujer menopáusica.22, 71 En hombres adultos, se ha descrito una leve declinación con la edad; y en la mujer menopáusica, pueden elevarse los niveles de PRL con el tratamiento de remplazo hormonal estrogénico.71-73 Recientemente, se ha demostrado que las células lactotropas aisladas muestran variaciones día a día en la liberación de PRL, que parecen relacionadas con el dimorfismo sexual. La célula lactotropa aislada puede liberar PRL en forma continua o intermitente y la cantidad de PRL secretada es mayor en la que libera PRL continuamente. Esta variedad de células lactotrópicas con liberación continua de PRL, predomina en las células de las hipófisis obtenidas de las mujeres y es posible que ello sea un efecto inducido por los esteroides sexuales. 74

Por otra parte, se ha comunicado que la PRL puede participar en la regulación del movimiento REM en ratas, gatos y en conejos; y se ha demostrado que la inyección intraventricular y sistémica de PRL puede promover este movimiento en estas especies de animales.

Ritmo diurno y efectos del sueño

Hay un aumento sostenido de PRL materna durante la gestación, hasta alcanzar niveles alrededor de 200 ng/mL al término del embarazo. Este aumento se relaciona con la mayor concentración de estrógenos en la sangre y su función parece ser la preparación de la mama materna para la lactancia, en acción sinérgica con la P y el E2. Después del parto, si la mujer no lacta, la concentración de PRL cae progresivamente hasta alcanzar los niveles normales en 2 a 3 meses. 22

Hay un marcado aumento nocturno de la secreción de PRL, asociado a los períodos que siguen a los ciclos de movimiento ocular rápido (REM) durante el sueño. Este aumento no se produce si el individuo se mantiene despierto durante la noche, pero puede aparecer durante el día si se le permite dormir. En la hiperprolactinemia del embarazo y la inducida por estrógenos, está presente el pico nocturno de PRL, mientras que en los prolactinomas es habitual su ausencia. La liberación de PRL durante el sueño no es tan intensa y mantenida como para que los niveles matinales de PRL sean diferentes en la mujer que duerme. 75

Ejercicio físico y estrés

El ejercicio físico (aeróbico y anaeróbico) y el estrés (físico y psíquico), aumentan la liberación de PRL. 77 Esta respuesta es mayor en la mujer que en el hombre. El control hormonal de las funciones cerebrales es importante durante el estrés y se ha demostrado un aumento de los receptores de la PRL en los plexos coroideos inducidos por el estrés, que tal vez participe en el transporte de la PRL hacia el fluido cerebroespinal. 78 La cirugía mayor es un estrés que desencadena una gran liberación de PRL; aunque, en parte, su efecto se debe a la anestesia general. El ejercicio físico intenso eleva los niveles de la PRL, pero en menor grado que los de la hGH. Se ha descrito también un aumento de la PRL en el entrenamiento de los corredores de maratón, sometidos a un ejercicio intenso y repetido. 79 El estrés psicológico ha sido menos estudiado que el estrés físico, pero también es capaz de aumentar los niveles de PRL. 80 Embarazo

Succión del pezón

Es un estímulo fisiológico que produce una intensa liberación de PRL, por inhibi-

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ción de la secreción del PIF y/o debido a la estimulación de los PRFs. Este estímulo mecánico es responsable del comienzo y mantenimiento de la lactancia después del parto, aunque existen factores psicológicos que pueden modular la respuesta. La estimulación de la mama eleva los niveles de PRL, pero sin la estimulación directa del pezón éstos no alcanzan cifras tan elevadas. La succión del pezón produce un reflejo neurohormonal en el que el asa aferente es neural y el asa eferente es hormonal. Recientemente, se ha demostrado que el estímulo de la compresión de la mama, combinado con el estímulo de succión del pezón, aumenta la cantidad de leche.81 El acto de amamantar es el estímulo fisiológico más específico y poderoso para la liberación de PRL. Esta hormona comienza a aumentar a los pocos minutos de comenzar la succión del pezón y pueden elevarse de 6 a 10 veces las cifras basales al final del amamantamiento. Los hombres no responden a la estimulación mamaria con un aumento de PRL; y en las mujeres que no están amamantando, el aumento se produce sólo en la tercera parte de ellas. En mujeres que han amamantado durante largos períodos, el aumento de PRL puede ser leve, lo que sugiere una refractariedad de las células lactotropas al estímulo de la succión a medida que avanza la lactación. 82 Al parecer, el reflejo es favorecido por las hormonas y otros factores del embarazo y del parto. La oxitocina, mediador de la salida de leche, no libera PRL. Esto se confirma por su incapacidad de aumentar la liberación de PRL cuando se istra parenteralmente a las madres que están amamantando.2 Acto sexual

La PRL es la única hormona hipofisaria que se afecta por el acto sexual. El acto sexual, cuando hay orgasmo, se asocia a un aumento de PRL sérica en algunas mujeres normales. Este aumento no se relaciona ni depende de la estimulación mamaria asociada y no se produce en el hombre.83

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Ciclo menstrual

Son contradictorios los datos sobre las variaciones de la secreción de PRL durante el ciclo menstrual. Sus niveles son mayores durante la fase lútea y puede haber un aumento en la fase folicular tardía, coincidiendo con el pico de hormona luteinizante (LH). Estas variaciones son pequeñas y se enmascaran fácilmente por las fluctuaciones normales de la hormona, lo que puede explicar las discrepancias en estudios de sus variaciones durante el ciclo menstrual. También se ha observado una respuesta algo mayor de la PRL a la estimulación con TRH en fases periovulatorias y la fase lútea, comparadas con la fase folicular temprana.2 SECRECIÓN DE PROLACTINA EN ALGUNAS CONDICIONES PATOLÓGICAS

La secreción de PRL se afecta en varias alteraciones, aunque de manera inconstante y sin que se conozca con exactitud la participación que pueda tener la hormona en la patogenia de muchas de estas alteraciones, ni el efecto de éstas sobre la secreción de PRL. Consideraremos brevemente las alteraciones señaladas con mayor frecuencia (cuadro 4.9). En el 31 % de las pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) puede haber hiperprolactinemia, aunque estas pacientes suelen usar medicamentos que pueden modificar los niveles de PRL.84 Por otra parte, el tratamiento con bromocriptina (BRC), puede disminuir transitoriamente los niveles de los anticuerpos antinucleares en las pacientes con LES. Otros autores no hallan aumento de PRL en pacientes con LES y consideran que los niveles de PRL no se relacionan con la actividad de la enfermedad.85-87 No obstante, se ha señalado la posibilidad de un síndrome inmunoendocrinológico en pacientes con LES, pues en el 23,8 a 27,7 % de estos pacientes se detecta una elevación de la hCG, en el 26,7 % anticuerpos antiováricos y en el 40 % se hallan anticuerpos antiendometriales; cifras superiores al 12,7, 8,0 y 7,6 %, respectivamente, halladas en pacientes normales.

Cuadro 4.9. Secreción de prolactina en algunas condiciones patológicas Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoidea Síndrome de Reiter Síndrome de ovarios poliquísticos Ooforectomía Menopausia precoz Síndrome de Klinefelter Trasplante de médula ósea Uremia Cirrosis hepática Pacientes críticos Cáncer de mama Convulsiones epilépticas

En el 31 % de las pacientes se ha hallado hiperprolactinemia y la bromocriptina puede mejorar los síntomas del LES. Es posible la existencia de un síndrome inmunoendocrino en pacientes con LES Hiperprolactinemia en algunos casos La frecuencia de conjuntivitis, uretritis, uveitis y de enteritis es mayor en las pacientes con el síndrome de Reiter e hiperprolactinemia Alrededor del 25 % de las pacientes tienen hiperprolactinemia y la bromocriptina puede normalizar las menstruaciones en el 50 % de las pacientes con SOP y PRL normal Puede producir una hiperprolactinemia transitoria, que comienza a descender después de la segunda semana En su inicio, puede hallarse un aumento transitorio de los niveles de PRL, que descienden luego de 12-18 meses Puede haber hiperprolactinemia e hiperrespuesta de la PRL a la hormona liberadora de tirotropina (TRH) En las pacientes con signos de rechazo puede haber hiperprolactinemia Puede haber hiperprolactinemia Es posible hallar hiperprolactinemia e hiperrespuesta de la PRL a la TRH Los niveles de PRL son normales bajos y no se produce el pico nocturno de secreción En la rata, la PRL puede producir cáncer de mama, in vivo, y estimular el crecimiento de las células del cáncer de la mama, in vitro. No está comprobada su participación en el cáncer de mama en humanos Hay aumento de los niveles de PRL durante y después de las crisis convulsivas, incluso antes de generalizarse las convulsiones

Por otra parte, en el 32,5 % de las pacientes con LES puede hallarse el marcador de tumor ovárico CA-125.88 Se ha hallado hiperprolactinemia en pacientes con artritis reumatoidea juvenil,89 y en el 36 % de las pacientes con síndrome de Reiter; señalándose, además, que la frecuencia de conjuntivitis, uretritis, uveitis y de enteritis es mayor en las pacientes con hiperprolactinemia, que en pacientes con el síndrome de Reiter y normoprolactinemia.90 Ésto sugiere una posible acción inmunorreguladora de la hormona en la patogenia y expresión de la enfermedad. En el 25 % de las pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) puede haber una hiperprolactinemia,22 e igual porcentaje de pacientes con hiperprolactinemia tienen un SOP.91 Al parecer, el trastorno de los neurotransmisores hipotalámicos que se produce en estas pacientes no es primario, pues la ovariectomía médica con agonistas de la Gn-RH (Gn-RHa) puede normalizar los niveles de PRL, lo que sugiere que su alteración es secundaria a la alteración de la función ovárica.92,93 En el 50 % de las pacientes con SOP y PRL normal pueden normalizarse las menstruaciones con BRC y, aunque

no se conoce el mecanismo por el cual se normalizan las menstruaciones, puede indicarse la BRC en estos casos.92 La ooforectomía bilateral por lesiones benignas puede producir un aumento transitorio de la PRL, que comienza a disminuir después de la segunda semana, a diferencia de la hormona foliculoestimulante (FSH) y de la LH que tienen un aumento progresivo y sostenido.94 También se ha señalado un aumento más prolongado de los niveles de PRL al inicio de la menopausia precoz, que pueden normalizarse de 12 a 18 meses después, mientras que los niveles de FSH y de LH permanecen elevados.95 En el síndrome de Klinefelter se ha hallado una elevación de la PRL sérica y una hiperrespuesta a la TRH. Ésto podría deberse a los niveles bajos de T o a un trastorno en la regulación neuroendocrina, por afectación de los neurotransmisores hipotalámicos.96 En pacientes con rechazo al trasplante de médula ósea, se ha observado un aumento de PRL, que tal vez participe en la patogenia del mismo.97 En la uremia pueden aumentar la PRL y la hGH, lo que se explica por la prolongación de la vida media de

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estas hormonas, aumento de sus pulsos de secreción y/o la disminución del efecto feed-back negativo, por una resistencia tisular a la acción hormonal.98 En la cirrosis hepática se han detectado niveles basales elevados de PRL y una respuesta mayor o más prolongada de la PRL a la estimulación con TRH. Es probable que estas alteraciones se deban a alteraciones en los neurotransmisores a nivel central.99 En pacientes críticos prolongados, los niveles de PRL son normales bajos y no se produce el pico nocturno de PRL. Por su parte, las hormonas tiroideas están disminuidas y hay una reducción de los pulsos de secreción de TSH.100 In vitro, la PRL puede estimular la conversión de la hiperplasia alveolar nodular de la glándula mamaria del ratón en carcinoma y el crecimiento de las células de cáncer de mama humano.101 Se desconoce el mecanismo de acción de la PRL en la neoplasia de mama, pero se ha sugerido una acción inmunológica en la que pueden participar los linfocitos estimulados por la PRL y la interleucina 2 (IL-2). 101, 102 Por otro lado, se ha señalado que la hormona puede tener un efecto permisivo en la producción del cáncer de mama, pues en las mujeres con neoplasia de mama se ha hallado: una disminución de la producción de andrógenos adrenales; una disfunción ovárica con fase luteal insuficiente, un aumento de la producción de T, de la 16α-hidroxilación del E2, del almacenamiento de dehidroepiandrosterona (DHEA), androstenodiona (A) y de T en el tejido mamario y, finalmente, se ha demostrado que las células mamarias cancerosas producen PRL.103-105 Por último, se ha observado un marcado aumento de la secreción de PRL durante y después de las convulsiones epilépticas. El aumento comienza incluso antes de generalizarse las convulsiones, cuando el individuo está consciente, tiene una actividad motora mínima y cuando la actividad del electroencefalograma está localizada. La secreción de PRL se incremente al generalizarse las convulsiones.106 Es oportuno señalar que la PRL, al igual que la hGH, es una hormona cuya libera-

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ción puede ser inducida por el estrés y, por tanto, en muchas situaciones el estrés puede inducir la liberación de la hormona sin que necesariamente existan otros nexos patogénicos entre la enfermedad de base y la hiperprolactinemia. ACCIONES FISIOLÓGICAS DE LA PROLACTINA

La PRL tiene una amplia representación en diferentes especies animales y es difícil resumir sus acciones. Incluso, se ha considerado, que la hormona era una molécula protectora vital en los primeros estadíos evolutivos y que a medida que se avanzó en la escala filogenética fue perdiendo funciones que fueron asumidas por otras hormonas, hasta llegar a sus limitadas acciones fisiológicas en el hombre (cuadro 4.10). Se ha sugerido que la PRL en concentraciones fisiológicas puede actuar como un segundo mensajero para la acción de hormonas trópicas, como la LH y la ACTH, y que tiene un efecto permisivo en la acción de varias hormonas, actuando como un protector de funciones vitales de los organismos vivientes. La diversidad de las acciones fisiológicas de la PRL en vertebrados es un hecho incomparable en la naturaleza, pero muchas de sus acciones son específicas de la especie y no pueden extrapolarse. Estos hechos demoraron el conocimiento de sus acciones en el ser humano.2 Acción sobre las mamas

La PRL tiene acción mamotrópica y lactogénica. Durante el embarazo, los niveCuadro 4.10. Acciones generales de la prolactina Vertebrados Reproducción Regulación osmótica Crecimiento Acción sobre estructuras ectodérmicas Sinergismo con esteroides gonadales En el hombre Producción de la leche durante y después del embarazo Cierta acción somatotrópica Cierta participación en la regulación del sodio plasmático

les elevados de PRL tienen acción mitógena sobre las células alveolares, estimulan la producción de leche y aumentan la transcripción y la vida media del ARNm que interviene en la síntesis de caseína (cuadro 4.11). La PRL y el hPL son las principales hormonas que actúan en la hipertrofia mamaria que se produce durante el embarazo, pero sus acciones se regulan por la P, el E2, los glucocorticoides y, en menor cuantía, por las hormonas tiroideas. La P inhibe la secreción de leche, los estrógenos potencian la acción mitogénica de la PRL sobre las células mamarias y los glucocorticoides inhiben la acción de la PRL en la producción de la leche. En ratas, la PRL aumenta la contractilidad mamaria, por un efecto neural central que deprime el control beta adrenérgico del tono ductal de la mama.107 La PRL es necesaria para la proliferación y diferenciación de la mama. Este efecto es mediado por los receptores de la PRL, de los cuales se han descrito tres formas: larga; intermedia, y corta. En el humano sólo han sido demostradas las formas largas y cortas de estos receptores. La PRL puede ser sintetizada por el tejido epitelial de la mama y, es posible, que tenga una acción autocrina/paracrina en el crecimiento de la mama y que pueda participar en la patogenia del cáncer de mama. 17 Acción lactogénica

Durante el embarazo, la acción sinérgica de la PRL, los estrógenos y la P induce el Cuadro 4.11. Acción de la prolactina sobre la mama y la lactancia Durante el embarazo, los niveles elevados de PRL tienen acción mitogénica sobre las células alveolares y estimulan la producción de leche La PRL, los estrógenos y la progesterona participan en el desarrollo ductal y lobuloalveolar necesario para la producción de leche Los estrógenos potencian la acción mitogénica de la PRL sobre las células mamarias y los glucocorticoides inhiben la acción de la PRL en la producción de la leche La PRL aumenta el ARNm de la caseína y, por tanto, la producción de caseína y leche

crecimiento ductal y el desarrollo del sistema lobuloalveolar, con la formación eventual de leche en los alveolos. En el tejido mamario de las ratonas embarazadas, en presencia de insulina y de hidrocortisona, la producción de caseína depende críticamente de la PRL.2 La PRL es esencial para la lactogénesis y su istración a los cultivos de tejido mamario del ratón aumenta el ARNm de la caseína. 108 La acción de la PRL en la mama no parece involucrar la activación de la adenilciclasa, ni el AMPc reproduce in vitro la acción de la PRL en el tejido mamario. Acción sobre el endometrio

No se conoce con exactitud la acción de la PRL sobre el endometrio, pero su presencia temporal, la localización de los receptores de la PRL en el epitelio glandular, en células estromales endometriales de la parte media y final de la fase secretoria y en la decidua del primer trimestre, sugieren su participación en la implantación y placentación y/o una acción inmunorreguladora paracrina/autocrina sobre las células decidualizadas.41,43 Es posible que la PRL del endometrio tenga también una acción autocrina/paracrina, aumentando el efecto decidualizador inducido por la P y el AMPc en células estromales.109 Por otra parte, ya se ha señalado que la PRL es capaz de inhibir su propia secreción. Acción sobre la hipófisis

La PRL, la hGH y los receptores de ambas hormonas, tienen un origen muy relacionado y se han demostrado receptores de la PRL en células somatotropas. En la hiperprolactinemia fisiológica del puerperio se detecta una disminución de la respuesta de la hGH a la estimulación con el péptido-1 liberador de la hGH. Esto sugiere que las células productoras de PRL del embarazo pueden tener un efecto inhibitorio sobre las células somatotropas. 110 Acción general sobre las glándulas productoras de esteroides

En la gónada y en la adrenal hay una rápida regulación de los receptores de las

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hormonas lactogénicas después de la estimulación con la correspondiente hormona trófica. La LH y la ACTH internalizan el receptor de la PRL, disminuyendo así su densidad. Es probable, que durante la internalización del receptor entre en la célula la HDL-colesterol que es utilizada en la síntesis de hormonas esteroideas. La PRL estimula la actividad de la lipasa de los ésteres del colesterol. Esto puede explicar la alta densidad de receptores de la PRL en las glándulas esteroideas y en otras estructuras que metabolizan y sintetizan las lipoproteínas, como la mama y el hígado.2,111 Acción sobre la corteza adrenal

En ratas, se ha demostrado que la PRL disminuye la actividad de la 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa II, que convierte los esteroides Δ5 en Δ4. En el humano, se ha hallado en pacientes con hiperprolactinemia una disminución de compuestos Δ4, como la androstenodiona (A), y un aumento de compuestos Δ5, como la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la dehidroepiandrosterona sulfato (DHEA-S). Por otra parte, hay relación entre los niveles séricos fetales de PRL y el peso de la adrenal fetal, y se han hallado receptores de la PRL en la zona fascicular y reticular de la corteza adrenal regulados sinérgicamente por la PRL y la hormona adrenocorticotrópica (ACTH).2 Acción sobre las gónadas Ovarios

En la rata, la LH y la PRL tienen acción luteotrópica y son necesarias para el mantenimiento de la producción de P. Por tal motivo, la PRL fue llamada también hormona luteotrópica hipofisaria (LTH). La PRL estimula la síntesis de P en los primeros estadios del desarrollo del cuerpo lúteo, pero a medida que el cuerpo lúteo envejece tiene un efecto luteolítico. La supresión de la secreción de PRL induce la regresión del cuerpo lúteo, impide la implantación ovular y provoca el aborto en la rata2 (cuadro 4.12). En mamíferos superiores y en humanos, no se ha demostrado convincentemente una acción luteotrópica de la PRL, pero son ne-

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Cuadro 4.12. Acción de la prolactina sobre las gónadas Ovarios En la rata, la LH y la PRL tienen acción luteotrópica. La supresión de la secreción de PRL induce la regresión del cuerpo lúteo, impide la implantación y provoca el aborto En el humano, no se ha demostrado convincentemente una acción luteotrópica, pero son necesarias concentraciones normales de PRL para una función lútea normal La PRL inhibe la síntesis de E2 inducida por las gonadotropinas en células de la granulosa Testículos En las ratas, es necesaria una concentración normal de PRL para una función testicular normal. La PRL aumenta los receptores de la LH en la célula de Leydig y promueve la síntesis de T. No se han podido demostrar acciones similares en el hombre En el hombre, la PRL aumenta la actividad adenilciclasa, la formación de AMP, la utilización de fructosa y la oxidación de glucosa en el semen y se ha hallado una relación positiva entre los niveles de PRL y la movilidad de los espermatozoides E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante. PRL: prolactina. T: testosterona.

cesarias concentraciones normales de PRL para una función adecuada del cuerpo lúteo. Concentraciones de PRL menores que 5 ng/mL (72,5 mUI/L) o mayores que 30 ng/mL (975 mUI/L), disminuyen la síntesis de P por las células del cuerpo lúteo.2,22 Ésto explica la insuficiencia luteal en la hiperprolac-tinemia y cuando disminuye el nivel de PRL por efecto de la BRC en mujeres normales. En el hipotálamo, la PRL interfiere el tono dopaminérgico y el de los opiáceos, afectando los patrones de pulsatilidad de la liberación de Gn-RH. La hiperprolactinemia se asocia a una falta de ritmicidad de la secreción de LH y de la respuesta de feed-back positivo de la LH al estímulo estrogénico. La resistencia hipotalámica al efecto estrogénico parece mediada por un mecanismo dopaminérgico y por los receptores centrales de P, pues la istración de P, en mujeres hiperprolactinémicas tratadas con E2, induce un pico de liberación de LH.2,22

En la hipófisis, en pacientes tratadas con BRC e inductores de la ovulación, los altos niveles de E2 pueden disminuir la capacidad de la hipófisis de responder a la GnRH, ésto afectaría la secreción de LH y la función del cuerpo lúteo. Sin embargo, todos los estudios realizados señalan una respuesta normal de las gonadotropinas a la estimulación con Gn-RH en el estado hiperprolactinémico.2,112 En el ovario, incluido el humano, se ha hallado una acción antigonadal o antigonadotrópica de la PRL. En ratas, la PRL inhibe la síntesis de E2 inducida por las gonadotropinas en la célula de la granulosa folicular y se ha demostrado que también puede demorar la ovulación inducida por la hCG, posiblemente por supresión de factores activadores del plasminógeno, que intervienen en los fenómenos de proteólisis de la pared folicular.113-115 La supresión de la hiperprolactinemia con BRC aumenta la respuesta folicular al tratamiento con gonadotropinas, lo que se evidencia por el aumento de la síntesis de E2 y del número de folículos grandes antes de la punción folicular. Por otra parte, los valores bajos de PRL se asocian a una inhibición de la formación y función del cuerpo lúteo, con menores niveles de P, lo que sugiere una acción luteotrópica de la PRL en el humano.1,2 Se ha comunicado que la PRL modifica la síntesis de PGs inducida por acción de la FSH en la célula de la granulosa y que puede actuar sobre la esteroidogénesis ovárica, aumentando o disminuyendo la síntesis de PGs inducida por la FSH. Por último, la PRL inhibe los receptores de la LH, creando un estado de desensibilización de la respuesta del folículo ovárico a la acción de la LH.2 Testículos

En la rata, es necesaria una concentración normal de PRL en el suero para que sea normal la función testicular. La PRL aumenta el número de receptores de la LH en la célula de Leydig y promueve la síntesis de T. Por otra parte, actúa sinérgicamente con la T para estimular el crecimiento y la

actividad secretoria de la próstata y de las vesículas seminales. No se han podido demostrar acciones similares en el hombre y son necesarias investigaciones más precisas, ya que no se conoce con exactitud la acción fisiológica de la PRL en el testículo humano. Se ha hallado PRL en el semen del humano y existen receptores de la PRL en la próstata, los epidídimos y las vesículas seminales. La hormona aumenta la actividad adenilciclasa, la formación de AMP, la utilización de fructosa y la oxidación de la glucosa en el semen. Los niveles seminales de PRL son mayores que en el plasma y se ha demostrado una relación positiva entre los niveles de PRL y la movilidad de los espermatozoides. Sin embargo, no se ha hallado diferencia en el nivel sérico de PRL entre azoospérmicos con espermatogénesis completa, con arresto de la espermatogénesis y con el síndrome de sólo células de Sertoli (only Sertoli cells).116,117 En ratas, niveles muy elevados de PRL producen hipogonadismo con niveles bajos de T y atrofia de las glándulas rias. En el hombre, niveles prolongadamente elevados de PRL, asociados a un tumor hipofisario, pueden producir pérdida de la libido e impotencia. Al parecer, son necesarios niveles normales de PRL para una reproducción adecuada y un aumento de esta hormona afecta la fertilidad.2 Acción sobre las glándulas sexuales rias

Existen receptores de la PRL en la membrana de las células de la próstata y de las glándulas sexuales rias. Las concentraciones fisiológicas de PRL en la próstata, promueven la captación de T, dihidrotestosterona (DHT) y cinc; así como, la síntesis de proteínas y la formación de ácido cítrico. Altas concentraciones de PRL sérica pueden inhibir el crecimiento de la próstata. Por otro lado, la PRL participa en la inducción de algunas de las enzimas que participan en la síntesis de T e inhibe la conversión de esta hormona en DHT, posiblemente a través de una acción específica sobre la enzima 5α-reductasa.1,2

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Acción metabólica

Los estudios sobre las acciones metabólicas de la PRL son contradictorios. La PRL no tiene acciones metabólicas importantes como la hGH, a pesar de sus homologías estructurales. Las pacientes con prolactinomas no tienen ni los estigmas físicos, ni las anormalidades bioquímicas de los acromegálicos, pese a que las concentraciones de PRL en el suero pueden ser hasta unas 1000 veces mayores que las normales. Ésto sugiere que la PRL humana no tiene acciones metabólicas importantes. No obstante, se ha hallado intolerancia a los carbohidratos durante la sobrecarga de glucosa en la hiperprolactinemia, que cesa al normalizarse los niveles de PRL. Por otra parte, la PRL aumenta en la hipoglucemia postinsulínica y se han hallado niveles elevados de PRL en la cetoacidosis diabética. Sin embargo, es posible que estas situaciones sean una respuesta de la PRL frente al estrés y no una acción metabólica de la hormona. Se ha demostrado que la hiperprolactinemia puede aumentar la síntesis proteica, y los niveles de ácidos grasos libres y de colesterol. 1, 2 Acción sobre la osmorregulación

En ciertos vertebrados inferiores, la PRL es un osmorregulador fisiológico que conserva sodio y facilita el cambio hacia ambientes menos salinos. Pero no se ha podido demostrar participación de la PRL en la regulación osmótica en mamíferos, ni en el ser humano, y se acepta que la PRL no tiene acciones de importancia sobre la osmorregulación en el hombre. Se considera que la PRL del líquido amniótico, proveniente del corion, interviene en el flujo de agua e iones a través del amnio y que puede participar en los cambios del volumen y la composición del líquido amniótico.2 Acción sobre la conducta

La PRL induce la conducta materna para la construcción del nido en los vertebrados inferiores y las aves; y además, orienta al animal hacia el cuidado, la protección y la

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nutrición de sus crías. La conducta materna tiene dos fases principales: sexual, y de protección de las crías. Ambas fases se programan genéticamente, tienen un control hormonal y, en muchas especies, son excluyentes. La fase sexual es controlada por las gonadotropinas y se inhibe después del parto o de la oviposición, cuando la secreción de gonadotropinas y de esteroides sexuales es baja. En este momento, la secreción de PRL es alta y se acompaña de un marcado aumento de la conducta materna de protección y cuidado de la cría. Aunque el papel de la PRL sobre la conducta materna está bien documentado en ciertas aves, las pruebas en mamíferos son limitadas. En ratones, aumenta la actividad materna de búsqueda de las crías; y en conejos, la construcción del nido.1,2 El estrés, el orgasmo en la mujer y la istración de drogas tranquilizantes, se asocian a aumentos de la PRL sérica, pero no hay pruebas concluyentes de que la PRL intervenga en las alteraciones psíquicas que acompañan a estas situaciones. Lozoff y colaboradores, 118 hallaron que los recién nacidos con niveles de PRL elevados eran indecisos y tenían más trastornos afectivos que los que tenían niveles bajos de PRL sérica, 53 % y 20 %, respectivamente. Acción inmunológica

La hipófisis participa en la regulación del crecimiento, la diferenciación y la función de todas las células del organismo, incluidas las del sistema inmunológico. La reacción inmune se genera por la proliferación de clones de linfocitos antígeno específicos. Las hormonas lactogénicas y la hGH participan en el control de la reacción inmune, basada en la proliferación de linfocitos que se rige por las mismas reglas generales del control del crecimiento celular en los animales superiores. Estas hormonas inducen la primera señal o señal de competencia, que actúa sobre los linfocitos en estado de aquiescencia y actividad metabólica mínima e inician el ciclo celular de proliferación, diferenciación y desarrollo de linfocitos maduros, capaces de responder al antígeno. La segunda señal, también llamada señal

de adherencia o estromal, implica el o del linfocito con la matriz antigénica, y se desarrolla a partir de los receptores de los antígenos y de otros receptores de la superficie celular del linfocito donde se adhieren las moléculas antigénicas (cuadro 4.13) y (Fig. 4.5). Además de este mecanismo antigénico exquisitamente específico, hay mecanismos menos específicos de reconocimiento de moléculas adherentes que median las respuestas del sistema inmune ante injurias no específicas y que es posible que participen en la eliminación de células degeneradas y neoplásicas. La señal enviada por las moléculas adheridas a la superficie de los linfocitos se transmite al núcleo celular; allí se

activan los genes necesarios para la transcripción y la síntesis de proteínas, que en forma de citocinas solubles constituyen la tercera señal. La combinación de estas tres señales determina si la célula prolifera, se diferencia, mantiene su función o si sufre un proceso de apoptosis. 119, 120 La ACTH y los glucocorticoides antagonizan el efecto inmunoestimulador de la hGH y la PRL. Las catecolaminas, los opioides y otros neuropéptidos, participan en la transmisión de la señal desde el receptor al núcleo y modulan la respuesta inmunológica. Los esteroides y las hormonas tiroideas controlan los receptores de la membrana celular y son importantes reguladores de la respuesta en el ámbito nuclear; de hecho, for-

Fig. 4.5. Cooperación y activación de los linfocitos. El linfocito B actúa como presentador del complejo hapteno-portador para el linfocito T CD4+. Las inmunoglobulinas de membranas se unen al hapteno y se internaliza el complejo hapteno receptor. Un fragmento del portador se une a las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) clase II y es presentado a la membrana del linfocito B, donde es reconocido por un linfocito T CD4+, cuyo receptor es específico del fragmento del portador + la molécula MHC clase II. Esta interacción activa de manera óptima el linfocito B memoria específica del hapteno. La etapa inicial de la activación del linfocito B es específica del antígeno. Los efectos de las citocinas son inespecíficos del antígenos y promueven la activación, proliferación y diferenciación del linfocito. Reproducido de Gallar T y Vives-Poiggrás J. Respuesta inmune. En: Medicina Interna. Farreras Rozman Ed. Edición en CD-ROM. Decimotercera Edición. AVT Consultores. Ediciones Doyma SA y Mosby Doyma Libros SA 1996:2715.

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Cuadro 4.13. Acciones inmunológicas de la prolactina La hGH y la PRL inducen la señal de competencia que activa los linfocitos e inicia el ciclo de diferenciación y formación de linfocitos maduros capaces de responder al antígeno La ACTH y los glucocorticoides antagonizan el efecto inmunoestimulador de la hGH y la PRL Las catecolaminas, opioides y otros neuropéptidos, participan en la transmisión de la señal del receptor al núcleo y modulan la respuesta inmunológica Los esteroides y las hormonas tiroideas actúan sobre los receptores de membrana y modulan la respuesta inmunológica Los linfocitos producen PRL y, es posible, que ésta tenga una acción autocrina/paracrina inmunorreguladora Hay receptores para la PRL en células del sistema inmune La PRL y la IL-2 tienen efectos similares sobre los linfocitos T La secreción de PRL puede estimularse con endotelina-1 e inhibirse por las IL-1 e IL-6 El 75,7 % de las pacientes hiperprolactinémicas tienen, al menos, un anticuerpo circulante en sangre La PRL aumenta la expresión de IL-1α y del factor α de necrosis tumoral (TFN-α) en cultivos de astrocitos y quizás participe en los procesos inflamatorios cerebrales ACTH: hormona adrenocorticotrópica. hGH: hormona del crecimiento humana. IL: interleucina. PRL: prolactina

mas bioactivas de las hormonas tiroideas, esteroideas y de la PRL son generadas localmente por los linfocitos.121 Los linfocitos producen PRL o un material inmunorreactivo similar a esta hormona, secretado en dos formas moleculares de 11 kilodaltons (kd) y 24 a 27 kd, respectivamente. Esta PRL parece tener una acción inmunorreguladora local y se ha detectado un aumento de su producción por los linfocitos de pacientes con LES.122 La interacción entre el sistema neuroendocrino e inmune asegura la regulación del sistema inmune para mantener la homeostasis y la armonía del organismo.119,123 Los

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glucocorticoides son los mayores reguladores de la producción de citocina y la hormona α-melanocitoestimulante (α-MSH) es un potente antagonista de las mismas. Por otra parte, existen receptores de la PRL en células del sistema inmune, aunque éstos no parecen ser regulados por acción de la PRL hipofisaria.124 La generación de una respuesta inmune efectiva requiere la selección y proliferación de linfocitos antígeno específico, para ello es necesario el estímulo secuencial de receptores de la membrana de los linfocitos T. Estos receptores incluyen los receptores del antígeno, los receptores de la IL-2 y también los receptores de la PRL.125 La PRL y la IL-2, aunque son diferentes estructuralmente, tienen efectos similares sobre los linfocitos T y pueden estimular su proliferación, la transmisión de la señal del receptor y la consecuente activación de genes relacionados con la transcripción de la señal, que media la cascada de cinasas que interviene en la síntesis de las citocinas.125-127 La IL-2 puede inducir el crecimiento de líneas tumorales hipofisarias. Es posible que este efecto se deba al aumento de la transcripción de los receptores de estrógenos inducidos por esta citocina.128 Por otra parte, la secreción de PRL puede ser estimulada por la endotelina-1 e inhibida por las IL-1 y la IL-6, que son citocinas proinflamatorias. En ratas, la istración de IL-2 en el tercer ventrículo disminuye la concentración plasmática de LH, sin afectar los niveles de PRL ni de FSH. Por el contrario, la incubación de tejido hipofisario con IL-2, estimula la liberación de LH y de FSH en el medio de cultivo, pero no afecta la liberación de PRL.129 Ello sugiere que la IL-2 puede inhibir la secreción de gonadotropinas si actúa en el hipotálamo, pero que tiene un efecto estimulador sobre estas hormonas a nivel de la hipófisis. Sin embargo , otros autores hallan en tejido de hemihipófisis incubado in vitro, que la IL-2 disminuye significativamente la LH y la FSH, mientras que estimula la liberación de PRL, lo que también demuestra una acción diferente de la IL-2 sobre las células lactotropas y gonadotropas.130 Las diferen-

cias halladas en su acción puede explicarse por las diferencias de especies y las condiciones experimentales. No obstante, estos hallazgos muestran una evidente interrelación de la PRL y los mecanismos inmunológicos, relación que aún no se conoce con exactitud.131, 132 A pesar de la ausencia de alteraciones clínicas inmunológicas evidentes, el 75,7 % de las pacientes con hiperprolactinemia puede tener al menos un autoanticuerpo circulante en sangre. Ésto apoya la idea de una participación de la PRL en la respuesta inmune humana.126, 133 La PRL puede aumentar la expresión de la IL-1α y del factor α de necrosis tumoral (TNF-α), en los astrocitos en cultivos, lo que indica que la hormona puede participar en los procesos inflamatorios a este nivel, pues uno de los efectos de la proliferación de los astrocitos es la expresión de citocinas que intervienen en los procesos inflamatorios.134 En resumen, la hGH y la PRL modulan la respuesta inmune, incluida la capacidad de responder al estímulo inmunológico e inflamatorio, la activación de los genes para la transcripción, la traducción de la señal originada, y la producción y la actividad de las citocinas. Sin embargo, no se conoce con exactitud su mecanismo de acción, ni la importancia de estos hechos.135-138

bulillos rudimentarios. Estos cambios progresan durante la fase folicular y periovulatoria y llegan al máximo al final de la fase lútea, pero entran en regresión con posterioridad. El crecimiento y desarrollo normal de la mama no cambia en ausencia de embarazo y no es común hallar la presencia de verdaderos alveolos mamarios hasta el tercer mes de embarazo. En la lactancia se produce una hiperprolactinemia fisiológica que resulta, en parte, de la disminución de la actividad de las neuronas de tipo TIDA. El estímulo de la succión del pezón contribuye de forma determinante a la inhibición de estas neuronas y favorece la lactancia.140,141 Calostro

El calostro es un líquido opalino amarillento, que puede extraerse en pequeñas cantidades de la glándula mamaria durante las últimas semanas del embarazo y en los primeros días del postparto. Contiene glóbulos de grasa, lactosa y alrededor de 8 % de proteínas; entre ellas, lactoalbúmina y lactoglobulina, pero poco a nada de caseína. Su examen microscópico muestra células multinucleadas cargadas de partículas de grasa. Estas células espumosas se originan de las células alveolares y ductales descargadas en el lumen.

Acción anestésica

La PRL tiene una acción anestésica similar a los opioides. Esta acción analgésica parece ejercerse a través de los canales de K+. En ratones, la istración de glibenclamida, un hipoglucemiante con efecto bloqueador de estos canales, disminuye el efecto anestésico de la PRL y la istración de minoxidil, que abre los canales de K+, lo potencia.139 LACTANCIA

Durante el desarrollo de la mama, se produce un aumento progresivo del tejido glandular, debido a brotes epiteliales que se alargan, se ahuecan y que forman nuevas subdivisiones de los conductos. Las agrupaciones de conductillos, rodeadas por un estroma flojo y delicado, forman los lo-

Leche

La leche sustituye al calostro unos 2 a 4 días después del parto. Es una emulsión con 3 a 4 % de grasa en agua, 1 % de proteína (caseína, lactoalbúmina y lactoglobulina), 7 % de lactosa, electrólitos en solución, minerales, vitaminas y otros componentes. La proporción de cada componente varía según el tiempo de amamantamiento, siendo más acuosa al inicio de este. Al final de la primera semana pospar-to, se producen alrededor de 550 mL de leche por día, aumenta a unos 800 mL/día a las 2 a 3 semanas y puede llegar a 1,5 a 2 L/día. La leche, junto con las reservas fetales y la luz solar, es suficiente para asegurar el crecimiento y la nutrición del recién nacido durante unos 4 a 6 meses.2

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Control hormonal de la producción de leche

Varias hormonas hipofisarias participan en el desarrollo y preparación de las mamas para la lactancia, tales como, la PRL, FSH, LH, ACTH, hGH y la TSH. Participan, además, las hormonas esteroideas, tiroideas, la insulina y el lactógeno placentario. Sin embargo, en el caso de la ACTH, TSH, FSH y de la LH, sus efectos no son directos, sino que dependen de la secreción de las hormonas de las glándulas efectoras que estimulan (cuadro 4.14). Prolactina

La PRL es la hormona principal en la hipertrofia mamaria que se produce durante el embarazo. Los niveles elevados de la hormona durante el embarazo tienen acción mitógena sobre las células alveolares, y estimulan la producción de leche al aumentar la transcripción y la vida media del ARNm que participa en la síntesis de la caseína. Las acciones de la PRL sobre la mama son reguladas por la P, el E2, los glucocorticoides y, en menor cuantía, por las hormonas tiroideas. La P inhibe la secreción de leche, los estrógenos potencian la acción mitogénica de la PRL sobre las células mamarias, los glucocorticoides potencian la acción de la PRL en la producción de la leche y las hormonas tiroideas modulan la respuesta de los receptores de la membrana celular. La PRL materna aumenta desde una media de 7 a 10 ng/mL antes del embarazo, hasta valores medios de 200 ng/mL al final del mismo. En el período postparto, en mujeres que no amamantan, las concentraciones de PRL decrecen gradualmente hasta los niveles de la mujer no embarazada a las 3 a 6 semanas. En mujeres que amamantan, en la primera o segunda semana, los valores de PRL aumentan ligeramente con cada episodio de amamantamiento, alcanzando el máximo valor a los 30 minutos. En una fase intermedia, entre 2 semanas y 3 meses después del parto, los niveles basales de PRL están todavía ligeramente elevados y aumentan mucho más que en la primera fase con cada período de amamantamiento (unas

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Cuadro 4.14. Acción de las hormonas sobre las mamas y la lactancia PRL

Acción mitogénica sobre las células alveolares. Estimula la producción de leche al aumentar la transcripción del ARNm de la caseína y la síntesis de grasa. Su acción es modulada por los estrógenos, la P, los glucocorticoides y las hormonas tiroideas hPL Tiene acción semejante a la PRL sobre la glándula mamaria hGH Participa en el crecimiento alveolar y tiene acción lactogénica Insulina Determina la multiplicación de las células epiteliales y la formación de la estructura tubuloalveolar de la mama. Para la diferenciación completa de la mama y la lactancia necesita la acción sinérgica de la PRL, la hGH y el Cs. Favorece la lipogénesis mamaria Estrógenos Son necesarios para el desarrollo puberal de la mama. Estimulan el desarrollo del sistema ductal. Potencian la acción mitogénica de la PRL sobre las células alveolares Progesterona Es necesaria para una mamogénesis completa, en acción sinérgica con los estrógenos y otras hormonas. Inhibe la acción de la PRL en la producción de leche, pero no parece tener una acción importante en la lactancia humana T3 y T 4 En el humano, las hormonas tiroideas tienen acción galactopoyética La extirpación de las paratiroides puede PTH deprimir la lactancia en animales Tiene acción galactopoyética en cabras, Oxitocina ovejas y ratas. En humanos su acción se limita a la eyección de la leche En la rata, estimula la acción de la PRL Cortisol en la producción de leche. Se discute su acción en el humano FSH Actúa a través de la producción de estrógenos LH Su acción depende de la producción de los esteroides sexuales ACTH Interviene por intermedio de la producción de Cs TSH Su efecto depende de la producción de hormonas tiroideas ACTH: hormona adrenocorticotrópica. Cs: cortisol. FSH: hormona foliculoestimulante. hGH: hormona somatotrópica. hPL: lactógeno placentario humano. LH: hormona luteinizante. P: progesterona. PRL: prolactina. PTH: hormona paratiroidea. TSH: hormona tiroestimulante T 3: triyodotironina. T4: tiroxina o tetrayodotironina.

10 a 20 veces los valores basales a los 30 min. después de comenzar el amamantamiento). En una fase final, que comienza

unos 2 a 3 meses después del parto, la PRL basal puede ser normal y el amamantamiento puede no producir cambios o sólo discretos aumentos de la PRL sérica y, a pesar de ello, la mujer mantiene la producción de leche. 2, 22 El pico de secreción de PRL producido por el amamantamiento estimula la formación de leche y prepara la mama para la alimentación siguiente. En la mayoría de las especies, la PRL tiene una acción fundamental en la iniciación de la lactancia, pero su participación en el mantenimiento de ésta es más variable. En mujeres, la secreción de PRL en el período postparto declina gradualmente, pero parece indispensable para el mantenimiento de la lactancia.2,22 Cuando se istra BRC en el posparto, la PRL declina en pocas horas hasta los valores normales y desaparecen progresivamente el agrandamiento mamario y la lactancia. Por otra parte, si se usan estrógenos para suprimir la lactancia no se forma leche a pesar de que los valores séricos de PRL se elevan, lo que demuestra que la acción de la PRL en la mama está inhibida por las altas concentraciones de estrógenos. La rápida declinación de los estrógenos en el postparto inmediato, permite la acción de la PRL sobre la glándula mamaria preparada para iniciar la lactancia. Además de estimular la síntesis de caseína, la PRL también afecta la actividad de enzimas que participan en la síntesis de grasa en el tejido mamario y adiposo. En el primero se activa la lipasa lipoproteica y en los tejidos grasos se inhibe. En consecuencia, la hidrólisis de las lipoproteínas circulantes se orienta hacia la glándula mamaria, suministrando así los sustratos necesarios para la síntesis de triglicéridos por el tejido mamario. Lactógeno placentario o somatomamotropina coriónica y hormona de crecimiento

La relación entre la PRL, el hPL y la hGH es muy estrecha. El hPL tiene un efecto similar al de la PRL sobre las glándulas mamarias. La hGH participa en el crecimiento celular y también tiene acción lactogénica.

Insulina y factores séricos de crecimiento

La insulina, per se, determina la multiplicación de las células epiteliales y la formación de la arquitectura tubuloalveolar de la mama. No obstante, para la diferenciación completa de las células epiteliales y la producción de leche se necesita la acción combinada de la insulina, la PRL y el cortisol (Cs). En la glándula mamaria humana se ha demostrado la presencia de gran número de sitios de unión específicos para la insulina y, es probable, que esta hormona estimule la entrada de glucosa a la célula y acelere la lipogénesis. Además, en los cultivos de tejidos del ratón y en células epiteliales mamarias de la rata, la insulina en altas concentraciones actúa como un mitógeno. Por otra parte, el suero contiene numerosos factores que estimulan la replicación de las células epiteliales mamarias y que parecen participar en la lactancia. Algunos de estos factores tienen actividad de tipo insulínico no suprimible y otros de somatomedina o de factor de crecimiento epidérmico (EGF). En la rata, se ha hallado que el EGF puede inducir la formación de las células lactotropas hipofisarias normales. 142 Estrógenos y progesterona

La participación de las hormonas ováricas en el desarrollo mamario se evidencia porque la insuficiencia gonadal en el período prepuberal determina la ausencia de desarrollo de las mamas. Sin embargo, una vez completado el desarrollo, la ooforectomía tiene un efecto mucho menos evidente. Los estrógenos estimulan la proliferación del sistema ductal en la rata, el ratón y en la mujer. En la rata hipofisectomizada, gonadectomizada y suprarrenalectomizada, se ha demostrado que los estrógenos, aislados o combinados con otros esteroides, no inducen un grado significativo de crecimiento mamario si no se istra PRL. En el ser humano, los estrógenos son necesarios como agentes mamotrópicos, pero requieren niveles mínimos de PRL para ser efectivos. Por otra parte, grandes cantidades de PRL en au-

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sencia de cantidades adecuadas de estrógenos, como ocurre con el prolactinoma en el hombre, no se asocian generalmente a un desarrollo de las mamas. 2 La unidad fetoplacentaria produce un aumento marcado de las concentraciones de P, E2, estrona (E1), estriol (E3), hPL, gonadotropina coriónica humana (hCG) y de una hormona placentaria semejante a la corticotropina. También aumenta la secreción de PRL y se eleva el nivel de Cs plasmático por el aumento de la transcortina o globulina transportadora de Cs (CBG), ambos efectos son consecuencia del aumento de los niveles de estrógenos. Es probable que todas estas hormonas participen en el desarrollo del sistema alveolar, necesario para la lactancia. La P es necesaria para la mamogénesis en animales y en la mujer, pero el hecho de que grandes dosis de progestágenos tienen poco efecto sobre la cantidad de leche producida o sobre la duración de la lactancia sugiere que la P no tiene una acción importante en la lactancia humana. En roedores, la istración de grandes dosis de P disminuye la síntesis de lactoalbúmina y el contenido de lactosa en la glándula mamaria. 2 Hormonas tiroideas

Las hormonas tiroideas son importantes para la secreción adecuada de leche. La lactancia tiene relación directa con la secreción tiroidea en la rata y grandes dosis de tiroides pueden deprimir la producción de leche en ratas y en conejos. En vacas, cabras y en humanos, las hormonas tiroideas son galactopoyéticas. 2 Hormona paratiroidea

La remoción de las paratiroides puede deprimir la lactancia en los animales. En la vaca, a pesar de las grandes cantidades de calcio que se segregan en la leche, la actividad de la glándula paratiroides parece deprimirse en el pico de la lactancia. 2 Oxitocina

La oxitocina tiene acción galactopoyética en cabras, ovejas y ratas, posiblemente estimulando la liberación de PRL. La oxito -

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cina también minimiza las presiones inhibitorias dentro de los alveolos y aumenta la permeabilidad de las membranas, lo que favorece el aporte de nutrientes a las células alveolares. No se ha podido demostrar acción galactopoyética de la oxitocina en el ser humano, ni se necesita su presencia para una lactación exitosa y su acción parece limitarse a la eyección o salida de la leche; sin embargo, se le ha señalado una posible acción sobre el SNC, en la adaptación de la conducta materna. 22, 143 Esteroides suprarrenales

En ratas, ratones y en cabras, los esteroides suprarrenales son esenciales para la inducción y el mantenimiento de la secreción láctea. Su acción depende del nivel de CBG. En la rata, al inicio de la lactancia, hay una disminución marcada de la CBG con un aumento de los niveles de Cs libre. Ésto determina una actividad máxima del Cs que, junto con la PRL, puede iniciar la lactancia. Sin embargo, se discute la acción de los esteroides suprarrenales en la lactancia humana. 2 Iniciación de la lactancia

El momento en que puede detectarse leche en los alveolos mamarios durante el embarazo es muy variable en diversas especies. En rumiantes, hay cantidades considerables de leche antes del parto. En la rata y la mona rhesus la secreción láctea no es abundante hasta 2 días después del parto. En la mujer, los alveolos se distienden con calostro en el último trimestre del embarazo, pero la leche no aparece hasta 2 a 4 días después del parto. La actividad secretora del epitelio alveolar durante el embarazo está inhibida por los estrógenos producidos por la unidad fetoplacentaria, que hacen menos sensibles las células epiteliales mamarias a las hormonas lactogénicas. Efecto de la succión del pezón sobre la prolactina y la oxitocina

Los mecanismos que mantienen la producción láctea están parcialmente definidos. La estimulación del pezón es uno de los factores más potentes para el establecimiento de la lactancia. Cuando el recién nacido suc-

ciona el pezón, se transmite un estímulo neural al cerebro que determina la secreción de PRL y oxitocina. La oxitocina es cinco veces más activa que la vasopresina en la eyección de la leche, provoca la contracción de las células mioepiteliales que rodean los alveolos mamarios y lleva la leche a los conductos, de donde es más fácilmente succionada por el recién nacido. Durante el ordeñamiento o el amamantamiento, los picos de liberación pulsátil de oxitocina son más frecuentes que durante la fase de reposo. Aunque la succión del pezón es el estímulo primario en el reflejo de eyección láctea, este reflejo puede estar condicionado por la vista del bebé, los horarios de alimentación y la preparación de la mama para la alimentación del niño. El dolor, la distracción, la vergüenza y los anestésicos tienden a inhibir el reflejo. Efectos del amamantamiento sobre el eje gonadal

En el puerperio se producen importantes reajustes hormonales, físicos y psicológicos. Los cambios en el eje gonadal son diferentes en mujeres que amamantan y en las que no lo hacen. La FSH, casi indetectable al final del embarazo y en la primera semana después del parto, vuelve a sus niveles normales después de 7 a 18 días y permanece relativamente elevada durante el período de hiperprolactinemia (cuadro 4.15). Debido a su reacción cruzada con la hCG en el RIA, la LH puede hallarse falsamente durante la primera semana postparto, pero después de la depuración de la hCG, los niveles basales de LH son menores que los observados durante el ciclo menstrual normal. Además, el RIA específico para la cadena β de la LH muestra niveles bajos de esta hormona durante el embarazo y en la primera semana posparto. Después del parto, las fluctuaciones episódicas de la LH faltan en las dos primeras semanas, pero la primera ovulación es precedida por un aumento progresivo de la LH, hasta alcanzar sus valores normales, por la aparición de fluctuaciones en su secreción y, finalmente, por la producción del pico ovulatorio de esta hormona.

Cuadro 4.15. Efectos de la lactancia sobre el eje gonadal La FSH es muy baja al final del embarazo y alcanza sus niveles normales 7-18 días después del parto La LH está falsamente elevada por reacción cruzada con la hCG durante el embarazo y la primera semana postparto. El RIA para la cadena β de LH demuestra que la hormona está disminuida y que no fluctúa en las 2 primeras semanas. La primera ovulación es precedida por un aumento de la LH hasta alcanzar sus valores normales, la aparición de fluctuaciones en su secreción y del pico ovulatorio de esta hormona En la primera semana posparto no hay respuesta de la LH y ni de la FSH a la estimulación con Gn-RH, este período se prolonga en las mujeres que amamantan Los niveles de E2 y de P caen bruscamente los primeros días después del parto y se mantienen bajos un período de tiempo mayor en mujeres que amamantan La primera ovulación aparece a los 49 ± 12 días en mujeres que no amamantan y a los 112 ± 71 días en las que amamantan Si no se produce sangrado vaginal en las mujeres que amamantan, el 100 % de ellas permanece sin ovular a los tres meses y el 96 % a los 6 meses E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. GnRH: hormona liberadora de gonadotropinas. hCG: gonadotropina coriónica humana. LH: hormona luteinizante. P: progesterona. RIA: radioinmunoanálisis.

En la primera semana posparto no hay aumento de LH, ni de FSH en respuesta a la estimulación con la Gn-RH. Este período se prolonga en las mujeres que amamantan, lo que sugiere que los picos de liberación de PRL que siguen a la succión del pezón tienen un efecto inhibidor de la función del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal.2,22 Los niveles séricos de E2 y P caen bruscamente durante los primeros días después del parto. En mujeres que amamantan, los niveles de E2 se mantienen bajos un período de tiempo más largo que en las que no amamantan y, al parecer, la respuesta ovárica a la FSH es subnormal, pues los niveles de esta hormona son normales. Esta insensibilidad ovárica puede explicarse por la

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elevación de los niveles de PRL en las mujeres que amamantan. El momento de la aparición de la primera ovulación después del parto está bajo la influencia del amamantamiento. A mayor duración e intensidad del mismo, mayor es la demora en el inicio de la ovulación. En mujeres que no lactan, la primera ovulación postparto se produce a los 49 ± 12 días, pero en mujeres que lactan, la primera ovulación se produce a los 112 ± 71 días. 2, 144, 145 La lactancia se ha usado como un método para el control de la natalidad, pero el amamantamiento no confiere una protección absoluta contra el embarazo pues algunas mujeres ovulan pese a la lactancia. Pueden hallarse cambios secretorios en la biopsia de endometrio 49 días después del parto, a pesar de que la menstruación no se presenta hasta 10 semanas después. En general, si no se produce sangramiento vaginal en las mujeres que amamantan, el 100 % de ellas permanece sin ovulación a los tres meses y el 96 % a los 6 meses. 144, 145 HIPERPROLACTINEMIA

La hiperprolactinemia se define como la elevación de la PRL circulante por encima de 20-25 ng/mL (20-25 μg/L o 888-1 100 pmol/L), en condiciones basales reiteradas. Es la alteración hipotálamo-hipofisaria más común. Igualmente, los prolactinomas son los tumores hipofisarios más frecuentes, ya que más del 50 % de estos tumores producen PRL. El exceso de PRL puede tener diferentes causas y asociarse o no a galactorrea e hipogonadismo, pero siempre indica la presencia de un trastorno orgánico o funcional que afecta primaria o secundariamente las estructuras hipotálamo-hipofisarias. De hecho, el 30 % de las pacientes con el síndrome de amenorrea y galactorrea pueden tener un tumor hipofisario. En el cuadro 4.16 se relacionan las principales causas de hiperprolactinemia.

Cuadro 4.16. Causas de hiperprolactinemia Α. Neurogénicas 1. Estímulo de los nervios sensitivos torácicos a) Quemaduras e incisiones quirúrgicas del tórax b) Succión o estimulación del pezón 2. Estrés (transitorio) 3. Psicogénica B. Hipotalámicas e interrupción de la circulación portal 1. Procesos difusos: encefalitis y porfiria aguda 2. Enfermedades granulomatosas: sarcoidosis e histiocitosis X 3. Neoplasias: craneofaringioma; astrocitoma, y otras 4. Sección del tallo hipofisario: quirúrgica o traumática 5. Silla turca vacía 6. Tumores hipofisarios no lactotrópicos 7. Postirradiación hipofisaria C. Hipofisaria 1. Prolactinoma 2. Hiperplasia primaria de células lactotropas D. Endocrinas 1. Embarazo 2. istración de estrógenos y tabletas anticonceptivas 3. Hipotiroidismo 4. Insuficiencia adrenal E. Drogas que afectan la secreción y acción de la dopamina 1. Psicotrópicos: fenotiazinas; butirofenonas; sulpirida y thioxantinas 2. Antihipertensivos: reserpina y metildopa 3. Antieméticos: metoclopramida 4. Bloqueadores receptores H2 histaminérgicos: cimetidina 5. Opiáceos: morfina y methadona Tomado de: Daughaday WH, The anterior pituitary. In: Williams Textbook of Endocrinology. Wilson JD and Foster DW, Eds. WB Saunders Company, Philadelphia 1985:568

del cuadro clínico en ambos sexos, para resaltar sus analogías y diferencias. Hiperprolactinemia en la mujer

Cuadro clínico

El cuadro clínico de la hiperprolactinemia tiene matices según el sexo del paciente, por lo que consideramos oportuno describir separadamente las características

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La galactorrea, junto con una serie de alteraciones de la esfera reproductiva y del ciclo menstrual, son los síntomas clínicos más importantes de la hiperprolactinemia en la mujer (cuadro 4.17).

Cuadro. 4.17. Cuadro clínico de la hiperprolactinemia en la mujer 1. Trastornos menstruales Amenorrea Oligomenorrea Sangramientos vaginales Ciclos anovulatorios Fase lútea insuficiente 2. Galactorrea 3. Infertilidad 4. Otros Síntomas Cefalea Trastornos visuales Hipopituitarismo Disminución de la libido Frigidez Trastornos neurológicos Hirsutismo Síndrome de tensión premenstrual

La hiperprolactinemia se asocia frecuentemente a amenorrea secundaria, o a pubertad retardada y amenorrea primaria en caso de presentarse antes de la menarquia. Al parecer, la anovulación y la amenorrea se producen por un bloqueo de los receptores estrogénicos hipotalámicos, pues la LH no responde al estímulo estrogénico en las mujeres hiperprolactinémicas y la normalización de los niveles de PRL restaura el efecto de feed-back positivo de los estrógenos sobre la LH.2,22 El prolactinoma es unas cinco veces más frecuente en la mujer que en el hombre y las 2/3 partes de estos tumores en el sexo femenino son microadenomas. El crecimiento del prolactinoma durante el embarazo se atribuye al efecto estimulador de los estrógenos. Igualmente, se ha comunicado la transformación de un microadenoma en macroadenoma en una paciente tratada con estrógenos, por lo que se debe ser cauteloso en la istración de estrógenos a estas pacientes y, si su istración es inevitable, deben darse junto con agentes agonistas dopaminérgicos para evitar el crecimiento tumoral.146 A manera de resumen en el cuadro 4.18 se muestran los principales síntomas en 23 mujeres con tumores hipofisarios secretores de PRL.

Cuadro 4.18. Principales síntomas en 23 mujeres con prolactinomas Síntomas Galactorrea Trastornos menstruales Amenorrea secundaria Oligomenorrea Amenorrea primaria Menopausia Cefalea Ansiedad Astenia Dolores óseos y articulares Infertilidad Obesidad Mareos Libido disminuida Anorgasmia Trastornos visuales Bocio Hirsutismo Hipopilosidad Intolerancia a la glucosa

Casos 22 22 14 6 1 1 19 15 13 10 9 8 8 7 6 6 5 1 1 1

% 95.6 95,6 60,8 26,0 4,3 4,3 82,6 65,2 56,5 43,8 39,1 34,7 34,7 30,4 26,0 26,0 21,7 4,3 4,3 4,3

Valdés N y Hung S. Prolactinoma: Evolución clínica, bioquímica y radiológica después de un año de tratamiento. Trabajo de grado. La Habana, 1987

Hiperprolactinemia en el hombre

La acción fisiológica de la PRL en el hombre no ha sido totalmente aclarada, pero la síntesis de andrógenos testiculares generalmente está reducida en hombres hiperprolactinémicos. Además, la respuesta de la LH a la Gn-RH puede estar disminuida en hombres con prolactinomas, aunque suele estar conservada en la hiperprolactinemia funcional. Sin embargo, la mayoría de las pacientes presenta niveles basales normales de LH.2,22 La hiperprolactinemia es menos frecuente en el hombre, los síntomas son menos llamativos y, se ha sugerido, que la mayor frecuencia de los macroprolactinomas en el hombre se debe a demoras en su diagnóstico. Por ello, en todo paciente que consulte por dos o más síntomas sugestivos, debe investigarse la posibilidad de un prolactinoma (cuadro 4.19). En el hombre la mayoría de los prolactinomas son macroadenomas con extensión

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Cuadro 4.19. Cuadro clínico de la hiperprolactinemia en el hombre 1. Disfunción sexual Disminución de la libido Disfunción eréctil 2. Cefaleas 3. Alteraciones visuales 4. Hipopituitarismo 5. Infertilidad Oligozoospermia o astenozoospermia 6. Galactorrea 7. Ginecomastia Valdés N y Hung S. Prolactinoma: Evolución clínica, bioquímica y radiológica después de un año de tratamiento. Trabajo de grado. La Habana, 1987

supraselar y síntomas paraselares. La disfunción sexual es el síntoma más frecuente (85 %) y más del 40 % tiene afectaciones visuales.147 En el cuadro 4.20 se resumen los principales síntomas en 9 hombres con prolactinomas, de una serie estudiada en nuestra consulta. Síntomas más frecuentes de la hiperprolactinemia

Galactorrea. La galactorrea es la presencia no oportuna de secreción láctea en las Cuadro 4.20. Principales síntomas en 9 hombres con prolactinomas Síntomas Cefalea Disminución de la libido Disfunción sexual Libido disminuida Impotencia Disfunción eréctil Eyaculación precoz Obesidad Dolores óseos y articulares Ansiedad Trastornos visuales Astenia Galactorrea Hipopilosidad Mareos

Casos

% 6 6 6 6 5 5 2 6 3 3 3 2 2 2 1

66,6 66,6 66,6 66,6 55,5 55,5 22,2 66,6 33,3 33,3 33,3 22,2 22,2 22,3 11,1

Valdés N y Hung S. Prolactinoma: Evolución clínica, bioquímica y radiológica después de un año de tratamiento. Trabajo de grado. La Habana, 1987

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mamas. La paciente puede desconocer su existencia hasta el momento del examen físico. Puede ser un síntoma aislado o acompañarse de otros síntomas de hiperprolactinemia. Generalmente es bilateral, pero puede ser unilateral y la cantidad de leche varía desde una gota o un chorro al exprimir la mama y el pezón, hasta un flujo abundante y espontáneo de leche que mancha la ropa. La mama generalmente es normal, pero la paciente puede quejarse de hipersensibilidad y sensación de plenitud mamaria. La secreción láctea de las pacientes con galactorrea tiene un contenido proteico y graso mayor que la leche de la lactancia normal, pero un menor contenido de lactosa . Por último, los cambios histológicos en los lobulillos mamarios son similares a los observados en la lactancia normal, pero sólo algunos acinos muestran estos cambios, y muchos son pequeños y sin cambios secretorios. Tradicionalmente las pacientes con galactorrea se dividían en 3 grupos (cuadro 4.21). En realidad, las pacientes con galactorrea forman un grupo muy heterogéneo y la antigua clasificación con epónimos es inadecuada, por lo que se ha sustituido por otras en la actualidad (cuadro 4.22). La secreción de PRL es esencialmente regulada por una inhibición tónica dopaminérgica del hipotálamo. Por tanto, diversas afecciones hipotalámicas infiltrativas, neoplásicas, traumáticas, vasculares, infecciosas y por irradiación, pueden ocasionar hiperprolactinemia y galactorrea. La sección quirúrgica o traumática, así como, la compresión tumoral del tallo hipofisario pueden producir hiperprolactinemia, ya que no Cuadro 4.21. Clasificación tradicional de la galactorrea 1. Síndrome de Chiari Frommel, amenorrea y galactorrea persistentes después de un embarazo 2. Síndrome de Forbes Albright, amenorrea y galactorrea asociadas a un tumor hipofisario 3. Síndrome de Ahumada del Castillo o Argonz del Castillo, amenorrea y galactorrea sin embarazo ni tumor hipofisario

Cuadro 4.22. Clasificación de la galactorrea I. Galactorrea fisiológica Embarazo Puerperio Neonatal II. Galactorrea asociada a alteraciones en el eje hipotálamo-hipofisario A. Orgánicas 1. Hipotálamo: tumorales; infiltrativas; infecciosas, y otras causas Tumorales primarias o secundarias: hamartoma; craneofaringioma; pinealoma; meningioma; glioma óptico, y metástasis Infiltrativas: histiocitosis X y sarcoidosis Infecciosas: meningitis; encefalitis, y granulomas Otras causas: irradiación; hidrocefalia; fractura postraumática de la base del cráneo; lesiones vasculares isquémicas; embolia del área hipotalámica, y malformaciones vasculares 2. Lesión del tallo hipofisario por sección traumática o quirúrgica y compresión tumoral 3. Lesión hipofisaria Adenoma secretor de PRL Adenoma secretor de hGH (acromegalia) Adenoma mixto secretor de PRL y hGH Adenoma de células nulas (no secretor) Adenoma secretor de ACTH (enfermedad de Cushing) Otros adenomas hipofisarios (raros) Síndrome de la silla turca vacía

B. Funcionales 1. Galactorrea por agentes farmacológicos a) Hormonas esteroideas sexuales: estrógenos y anticonceptivos hormonales b) Otros agentes farmacológicos. Neurolépticos: haloperidol, fenotiazinas y butirofenonas. Antidepresivos: imipramina, amitriptilina y clomipramina. Antihipertensivos: reserpina y α-metildopa. Opiáceos: morfina y heroína. Antiemético: metoclopramida y domperidona. Otros: cimetidina, verapamilo y sulpirida. 2. Otras alteraciones funcionales. Factores locales: estimulación mecánica repetida del pezón o de la areola (excesiva succión), traumatismo torácico, cirugía de la región torácica (neumectomía, toracoplastia y cirugía cardíaca), mastitis, herpes zoster, quemaduras del tórax y lesión de la médula cervical. Alteraciones generales: cirrosis hepática, insuficiencia renal crónica, síndrome de ovarios poliquísticos y carcinoma suprarrenal feminizante ΙΙΙ. Galactorrea asociada a desórdenes tiroideos: hipotiroidismo e hipertiroidismo IV. Galactorrea y desórdenes suprarrenales: insuficiencia suprarrenal y carcinoma suprarrenal V. Producción ectópica de prolactina: carcinoma broncógeno, hipernefroma, tumor ovárico de los cordones sexuales, quiste dermoide del ovario, mola hidatiforme y coriocarcinoma, VΙ. Galactorrea Idiopática

ACTH: hormona adrenocorticotrópica. hGH: hormona del crecimiento humana. PRL: prolactina.

pueden actuar los factores inhibidores hipotalámicos. En el recién nacido puede haber galactorrea a la expresión, la cual desaparece espontáneamente antes de los 2 meses de vida. Muchas mujeres mantienen galactorrea después del parto y la lactancia y, aunque no se halle una causa de hiperprolactinemia, no se descarta que algunas tengan un tumor hipofisario no detectado. Si los niveles de PRL son normales y se recuperan espontáneamente las menstruaciones, es poco probable que se halle un tumor hipofisario en estudios evolutivos periódicos. Los fármacos son la causa más frecuente de galactorrea. Pueden bloquear los receptores dopaminérgicos (fenotiazinas, butirofenonas, sulpirida, metoclopramida, imipramina y amitriptilina), disminuir los receptores de la dopamina (reserpina), o te-

ner una acción competitiva con la dopamina (α-metildopa). Los anticonceptivos hormonales producen amenorrea con mayor frecuencia que galactorrea. La galactorrea puede presentarse en las pacientes con hipotiroidismo subclínico o franco mixedema. La disminución del aclaramiento de PRL produce hiperprolactinemia en el hipotiroidismo, cirrosis hepática y en la insuficiencia renal crónica. Entre las causas hipofisarias de hiperprolactinemia se destaca el prolactinoma. Con menor frecuencia, en la acromegalia puede existir secreción mixta de hGH y PRL. En los adenomas no funcionantes y en la silla turca vacía, se produce hiperprolactinemia por desinhibición de las células lactotropas normales, debido a la desconexión funcional hipotálamo-hipofisaria. En raras ocasiones, algunos tumores y quistes, como el carcinoma broncógeno, el

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hipernefroma, el tumor ovárico de los cordones sexuales y la pared del quiste dermoide del ovario, producen PRL ectópica y causan galactorrea. En el corioepitelioma y la mola hidatiforme puede aparecer galactorrea por producción de hPL. En general, la galactorrea no siempre se asocia a hiperprolactinemia, ni ésta se asocia siempre a galactorrea. En 40 a 60 % de las pacientes con galactorrea puede hallarse hiperprolactinemia y, en contrario, en el 28 % de las pacientes hiperprolactinémicas puede hallarse galactorrea.2,22,148-150 Por otra parte, 5 % de los pacientes con galactorrea son hombres y una quinta parte de las mujeres con amenorrea y galactorrea tienen un tumor hipofisario visible a los rayos X. Finalmente, 86 % de las pacientes con galactorrea idiopática y la mayoría de las pacientes con galactorrea sin amenorrea tienen PRL normal.22,151 La ausencia de galactorrea en pacientes con hiperprolactinemia probablemente refleja: la falta de preparación de la mama con estrógenos y otras hormonas, como ocurre en el hombre; la falta de un estímulo iniciador apropiado, como la caída de los niveles de estrógenos y de P circulantes después del parto, o la acción de otros factores no aclarados. Galactorrea fisiológica. Durante el embarazo hay un gran aumento de las células lactotropas, las cuales involucionan gradualmente después del parto. La acción sinérgica de la PRL y del hPL explica la producción materna de leche en el embarazo, puerperio; y la presencia de leche en la mama de los recién nacidos. Alteraciones orgánicas del eje hipotálamo-hipofisario. Lesiones hipotalámicas. Las lesiones tumorales, vasculares, infiltrativas, degenerativas, traumáticas e infecciosas del hipotálamo, pueden producir una elevación moderada de la PRL sérica. El aumento se debe a la pérdida del efecto inhibidor tónico del PIF, producido por el daño hipotalámico, y/o la interrupción de la llegada de PIF a la hipófisis. Lesiones Hipofisarias. En 65 a 79 % de las pacientes con tumores hipofisarios puede haber hiperprolactinemia. En los prolac-

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tinomas, la PRL es producida por las células lactotropas tumorales. En los otros tipos de tumores, la PRL es producida por las células lactotropas normales de la hipófisis desconectadas del control inhibitorio hipotalámico.148,149,152-155 Algunos prolactinomas tienen receptores de la Gn-RH y tienen liberación paradójica de PRL al ser estimuladas por esta hormona hipotalámica.156 El prolactinoma es el tumor más frecuente de la hipófisis, más de 40 a 50 % del total de los tumores hipofisarios. Es seguido en orden de frecuencia por el adenoma de células nulas, el adenoma secretor de hGH y el adenoma secretor de ACTH. Los adenomas secretores de gonadotropinas, los secretores de TSH y los otros tipos de tumores hipofisarios son muy raros. Alrededor de una tercera parte de los tumores que secretan PRL producen galactorrea,157,158 pero es menos frecuente la hiperprolactinemia en pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo I (MEN-I).159 Las pruebas dinámicas de supresión y estimulación de la secreción de PRL, aisladas o combinadas, son menos útiles para el diagnóstico de la hiperprolactinemia tumoral que las determinaciones basales de PRL. Las probabilidades de hallar un tumor hipofisario secretor de PRL aumentan cuando los niveles basales de PRL son mayor o igual que 100 ng/mL y, es probable, que todas las elevaciones mayor que 200 ng/mL sean debidas a un prolactinoma, aunque éste no sea detectado en el estudio imagenológico. Los valores mayor o igual que 300 ng/mL generalmente se corresponden con un macroadenoma hipofisario productor de PRL. 160-164 En 14 % de los adenomas hipofisarios no secretores de PRL puede hallarse una hiperprolactinemia secundaria, por desconexión funcional hipotálamo-hipofisaria, consecuencia del daño hipotalámico por la expansión del tumor o por la compresión del tallo hipofisario que interrumpe el flujo sanguíneo de los vasos portales.165,166 En el 30 % de los pacientes acromegálicos, puede tener un tumor mixto, secretor de hGH y de PRL. Es significativo que 73 % de estos pacientes son del sexo femenino y que tienen tendencia a presentar mayores niveles

postoperatorios de hGH, lo que sugiere características diferentes a los tumores que sólo producen hGH. 167 Alteraciones funcionales del eje hipotálamo-hipofisario. Agentes farmacológicos y galactorrea. Anticonceptivos orales. Cuando no es posible hallar ninguna alteración orgánica, se clasifican las pacientes como galactorrea de causa funcional. El tratamiento prolongado con estrógenos y progestágenos puede producir un síndrome de amenorreagalactorrea. La amenorrea que se detecta al suspender el tratamiento con anticonceptivos es más frecuente en pacientes con oligomenorrea antes de comenzar el mismo. En 2,8 % de las mujeres que usan anticonceptivos hormonales puede haber amenorrea durante 3 a 12 meses después de suspenderlos y 10 a 20 % de estas pacientes tiene también galactorrea asociada.2,22 En general, los niveles basales de PRL son normales en estas pacientes, pero algunas reanudan las menstruaciones con BRC, lo que sugiere que la galactorrea y la amenorrea pueden ser dependientes de alteraciones en la secreción de la PRL. Otros agentes farmacológicos. Los neurolépticos derivados de la fenotiazina (clorpromazina, flufenazina, trifluoperazina, tioridazina, perfenazina, propericiazina y otros), los psicofármacos antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina, clomipramina, trimeprimina, nortriptilina y otros), los hipotensores (reserpina y metildopa), los opiáceos (morfina y heroína), y antieméticos (metoclopramida, y domperidona), y fármacos como la cimetidina y el verapamilo, entre otros, se asocian comúnmente a valores elevados de PRL y galactorrea. La elevación de la PRL se debe a la inhibición del PIF o a la estimulación del PRF y puede persistir durante 2 a 3 semanas después de interrumpido el tratamiento. Las pacientes que usan psicofármacos neurolépticos tienen riesgos de desarrollar hiperandrogenismo, hiperplasia endometrial, trastornos sexuales y un síndrome de amenorrea-galactorrea con afectación de la densidad ósea.168-170 Esta última alteración puede ser producida por la hiperprolacti-

nemia, pues algunas pacientes tienen hipoestrogenismo asociado, pero otras no. Por otra parte, el calcio y fósforo sérico, la paratohormona y la vitamina D no muestran cambios significativos en mujeres hiperprolactinémicas. Galactorrea en otras alteraciones funcionales. La estimulación mecánica del pezón o de la areola, la cirugía torácica, el herpes zoster, las quemaduras del tórax y las lesiones de la médula cervical pueden producir galactorrea. Se considera que la estimulación del cuarto, quinto y sexto nervio intercostal puede provocar un arco reflejo neural que aumenta la secreción de PRL. La estimulación persistente de este arco reflejo explica la galactorrea en estos pacientes.2,22 Galactorrea asociada a alteraciones tiroideas. La hiperprolactinemia y la galactorrea son frecuentes en el hipotiroidismo clínico y subclínico y, en algunas pacientes, hay también amenorrea asociada. Las pacientes hipotiroideas tienen una respuesta exagerada de PRL a la estimulación con TRH, pero un grupo menor tiene galactorrea y una concentración elevada de PRL basal. En pacientes hipotiroideas, las hormonas tiroideas normalizan la PRL sérica y su respuesta excesiva a la TRH; y la galactorrea desaparece en un período de varias semanas. Se ha comunicado la presencia de ginecomastia y galactorrea en el hipertiroidismo, pero no se conoce con exactitud su relación con posibles alteraciones de la liberación de PRL. Galactorrea asociada a alteraciones suprarrenales. En la insuficiencia suprarrenal se ha descrito la presencia de galactorrea y amenorrea, con elevación de las concentraciones séricas de PRL y de ACTH. En estas pacientes, la amenorrea y galactorrea desaparecen con el tratamiento con glucocorticoides. También se ha observado la galactorrea en pacientes con síndrome de Cushing, pero no se conoce con exactitud su mecanismo de producción. Galactorrea por producción ectópica de PRL. La producción de PRL fuera de la hipófisis es excepcional, pero se ha descrito la galactorrea por producción ectópica de PRL en el carcinoma broncogénico, el hiper-

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nefroma, el tumor ovárico de los cordones sexuales y en la pared de un quiste dermoide originado en el ovario.2,39,40,171 Galactorrea idiopática. El desarrollo actual de los métodos diagnósticos permite precisar la causa de la hiperprolactinemia en 50 a 70 % de las pacientes. Sin embargo, en un grupo importante de ellas no se puede establecer la causa de la galactorrea y se clasifican como galactorreas de causa no precisada o idiopática. En algunas de las pacientes, los niveles de PRL son altos y es evidente la disfunción hipotálamo-hipofisaria. En otros, los niveles de PRL son normales y solo es posible suponer un aumento de la sensibilidad mamaria o que no se haya detectado hiperprolactinemia (hiperprolactinemia oculta). El diagnóstico de galactorrea idiopática sólo puede hacerse excluyendo las otras causas de hiperprolactinemia. El adenoma hipofisario secretor de PRL se sospecha por la presencia de PRL consistentemente elevada, mayor que 100 a 200 ng/mL, pero su diagnóstico solo puede ser definitivamente aceptado, demostrando la lesión por tomografía computadorizada (TC) o por medio de la resonancia magnética nuclear (RMN). De hecho, en pacientes con hiperprolactinemia idiopática puede hallarse un tumor hipofisario con el tiempo y la separación entre ambos grupos depende de la sensibilidad y especificidad de los métodos imagenológicos. La historia natural de las pacientes con tumores hipofisarios tiende a mantener el cuadro clínico sin cambios evolutivos; mientras que, aproximadamente, la mitad de las pacientes con hiperprolactinemia idiopática pueden mejorar sus síntomas clínicos y varias pueden regresar a la normalidad espontáneamente.172,173 Trastornos menstruales. En 10 al 40 % de las pacientes con amenorrea secundaria puede hallarse un prolactinoma.2,22,174,175 Si la amenorrea se acompaña de galactorrea es más probable que exista un trastorno severo de la función hipotálamo-hipofisaria. Así, de 7,5 al 25 % de las mujeres con amenorrea secundaria tiene hiperprolactinemia, de 13 a 28 % tiene galactorrea asociada y, aproximadamente, en 30 % de las pacientes que

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presentan el síndrome de amenorrea-galactorrea se halla un prolactinoma.2,150,176 Por lo antes dicho, la medición de PRL se ha convertido en una determinación esencial en mujeres con amenorrea de causa no evidente. Aunque puede existir hiperprolactinemia sin amenorrea, la mayoría de las pacientes con PRL mayor que 35 ng/mL tiene amenorrea. Por otra parte, la BRC restaura la menstruación y la ovulación en un gran porcentaje de pacientes amenorreicas. Sin embargo, es habitual que tras la suspensión del medicamento reaparezcan la hiperprolactinemia y la amenorrea. Infertilidad. En 6 % de las mujeres infértiles puede hallarse una hiperprolactinemia. 1 Los altos niveles de PRL provocan trastornos menstruales, que varían desde defectos de la fase luteal, con sangrado irregular, hasta la anovulación con amenorrea secundaria. La hiperprolactinemia afecta el feed-back positivo del E2 sobre la liberación de LH, bloquea la pulsatilidad de la Gn-RH y provoca anovulación. La resistencia hipotalámica a los estrógenos parece estar mediada por un mecanismo dopaminérgico y los receptores centrales de P.177 La normalización de los niveles de PRL restaura el feed-back positivo de los estrógenos. En el ovario, la hiperprolactinemia disminuye el número y/o la afinidad de los receptores de la LH en el cuerpo lúteo, lo que disminuye la producción y secreción de P. La hiperprolactinemia se asocia con una fase lútea corta y niveles bajos de P. Sin embargo, la sensibilidad ovárica varía y una elevación moderada de PRL puede no tener efecto, puede producir una fase lútea inadecuada o una amenorrea. Otros síntomas. La hiperprolactinemia se asocia a hiperandrogenismo e hirsutismo en algunas mujeres. Su mecanismo de producción no es bien conocido, pero se ha demostrado un aumento de los niveles de T libre en pacientes hiperprolactinémicas, aunque no todas desarrollan hirsutismo. También se ha comunicado que la hiperprolactinemia puede modular la acción de la 5α-reductasa en los tejidos periféricos.178-180 Por último, pueden producirse síntomas neurológicos (cefalea y trastornos visuales),

relacionados con el déficit hormonal de la hipófisis (hipopituitarismos selectivos o panhipopituitarismo), o dependientes del crecimiento de un tumor hipofisario o hipotalámico. Para más detalles sobre estos aspectos ver el capítulo de Tumores hipotálamo-hipofisarios en Endocrinología en ginecología II. Hiperprolactinemia en situaciones particulares

El cuadro clínico de la hiperprolactinemia es diferente al síndrome habitual en algunas situaciones . La elevación de la PRL no puede comprobarse, sólo puede demostrarse en un momento específico o existen formas moleculares anormales de la PRL circulante. En cierto sentido, pueden considerarse variantes clínicas especiales de la hiperprolactinemia (cuadro 4.23). Hiperprolactinemia con ovulación.

Son pacientes hiperprolactinémicas con ciclos menstruales regulares, P ovulatoria y temperatura basal bifásica, pero pueden presentar otras alteraciones, como galactorrea, cefalea e incluso infertilidad. 2 Hiperprolactinemia oculta

Algunas pacientes con amenorrea normoprolactinémica normalizan sus menstruaciones con BRC, por lo que se supone que puedan tener elevaciones transitorias no detectadas de PRL. Aisaka y colaboradores, 181 estudiaron 216 pacientes con anovulación hipotalámica normoprolactinémica. La istración de 5 mg diarios de BRC a estas pacientes restauró la ovulación en 154 (71,2 %). Las pacientes que restauraron la ovulación con BRC tenían mayores niveles de PRL 30 minutos después de la estimulación con TRH, que las que no respondieron al medicamento, 74,1 ± 36,5 ng/mL y 38,0 ± 18,2 ng/mL, respectivamente. Ambos grupos de pacientes disminuyeron los niveles de PRL, de LH y la relación LH/FSH con el tratamiento, aunque los niveles de FSH aumentaron significativamente en pacientes que respondieron a la BRC. Estos investigadores señalan que incrementos ligeros de la

Cuadro 4.23. Hiperprolactinemia en situaciones particulares Hiperprolactinemia Pacientes hiperprolacticon ovulación némicas con ciclos menstruales regulares, temperatura bifásica y progesterona ovulatoria Hiperprolactinemia Pacientes con amenorrea oculta normoprolactinémica. Normalizan sus menstruaciones con bromocriptina Hiperprolactinemia Elevación transitoria de transitoria PRL en el período periovulatorio y después del aumento de la temperatura basal en infértiles con insuficiencia luteal, luego de istrar hCG durante el tratamiento con inductores de la ovulación Macroprolactinemia Pacientes con galactorrea mínima, fertilidad no afectada, menstruaciones normales e hiperprolactinemia con aumento de la PRL de gran peso molecular (150 000 daltons) hCG: gonadotropina coriónica humana. PRL: prolactina.

PRL pueden afectar la liberación de la FSH y que la BRC puede disminuir los niveles de PRL y mejorar la secreción de FSH en estas pacientes. Hiperprolactinemia transitoria

Puede detectarse hiperprolactinemia transitoria en infértiles con insuficiencia luteal, si se mide la PRL durante 3 a 4 días en el período ovulatorio y después de la elevación de la temperatura corporal basal. El 30 % de estas pacientes puede quedar embarazada si se istra BRC. 182 En pacientes tratadas con inductores de la ovulación para FIV-ET, se ha hallado hiperprolactinemia en la mitad del ciclo, después de la istración de la hCG. Esta elevación transitoria de la PRL no parece afectar el porcentaje de fertilización, de em-

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barazo, ni la frecuencia de abortos. Lo mismo se piensa de la hiperprolactinemia inducida por los anestésicos usados durante la punción folicular. Sin embargo, algunos autores han señalado que la prevención de esta hiperprolactinemia puede favorecer el clivaje del embrión después de la fertilización. 183-185 Macroprolactinemia

Recientemente se ha descrito un síndrome de hiperprolactinemia, galactorrea mínima, menstruaciones normales y fertilidad conservada. Estos hallazgos contrastan con otros estados hiperprolactinémicos en los que la galactorrea y la infertilidad están presentes. La PRL circulante en estas mujeres es primariamente una molécula de gran peso molecular (150 000 daltons), a diferencia de la forma predominante en mujeres normales que tiene un peso molecular de 22 000 daltons. La macroprolactinemia, o aumento de la PRL de 150 000 daltons, tiene poco efecto biológico, lo que explica el cuadro clínico oligosintomático de la misma. Se ha sugerido que una unión anormal de la PRL a las proteínas del suero, o una alteración postranscripcional en el lactotropo hipofisario, pueden ser responsables de esta alteración molecular de la PRL. No se conoce la frecuencia real del síndrome y parece que con el tiempo los niveles de PRL pueden decrecer, con una disminución en el porcentaje de la forma de 150 000 daltons. La macroprolactinemia no debe considerarse una forma completamente benigna de hiperprolactinemia, pues puede asociarse a infertilidad, a osteopenia y a enfermedades tiroideas autoinmunes.186-189 Exámenes complementarios

Las investigaciones indicadas en la hiperprolactinemia dependen de las sospechas clínicas, pero es importante descartar la existencia de un tumor hipofisario u otra lesión orgánica que pueda explicar los síntomas. Ante todo, es necesario determinar la concentración sérica de PRL en condiciones basales y conocer que, en muchos pacientes, los valores de PRL son normales.

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Determinación de prolactina basal

Las muestras de sangre para PRL deben tomarse de 8 a 11 a.m., entre los días 3 al 5 del ciclo menstrual o cualquier día en pacientes con oligomenorrea o amenorrea. Si en la primera determinación se obtienen valores mayores que 20 ng/mL, se debe repetir la investigación otro día para precisar si el estrés físico o psíquico ha provocado una hiperprolactinemia transitoria. Si se sospecha que el estrés puede participar en la hiperprolactinemia, se puede determinar la PRL en varios tiempos, colocando previamente una cánula de 1 a 32 h, pero lo habitual es repetir la toma de la muestra otro día.2 Si los niveles de PRL son mayores que 100 a 200 ng/mL, es muy probable la existencia de un tumor hipofisario secretor de PRL y, aunque no sea posible detectar radiológicamente un tumor hipofisario en el estudio inicial, es posible detectar el mismo eventualmente en estudios evolutivos. Valores mayores que 300 ng/mL hacen muy probable la existencia de un macroadenoma secretor de PRL. Por el contrario, si los valores de PRL son menores que 20 ng/mL es muy improbable la existencia de un tumor hipofisario o de ninguna otra lesión orgánica del hipotálamo o la hipófisis. Por último, los valores entre 20 a 100 ng/mL obligan a considerar todas las causas de hiperprolactinemia, pues existen prolactinomas con secreción baja o intermitente de PRL. Si se utilizan métodos quimioluminométricos para medir la PRL, se debe tener en cuenta que niveles muy altos de la hormona pueden alterar las determinaciones y arrojar valores falsamente bajos. En estos casos es necesario hacer diluciones para detectar los niveles elevados de PRL. Debe sospecharse este efecto enmascarador en pacientes con macroadenoma hipofisario gigante (> 3 cm), cuadro clínico de hiperprolactinemia y valores normales de PRL por métodos de radioluminiscencia.190 Pruebas dinámicas de la función de las células lactotropas

La liberación de PRL está controlada por mecanismos dopaminérgicos y la mayor par-

te de los agentes estimulantes de la secreción de PRL actúan bloqueando la síntesis de la dopamina o de sus receptores, o depletando los almacenes centrales de catecolaminas. Se han empleado varias pruebas dinámicas inhibidoras y estimuladoras de la liberación de PRL, pero son poco útiles en casos individuales para diferenciar la hiperprolactinemia funcional de la tumoral. A continuación revisaremos brevemente las principales pruebas utilizadas (cuadro 4.24). Pruebas de supresión de PRL. Aunque se conocen muchas sustancias que inhiben la secreción de PRL, no son útiles como pruebas diagnósticas pues son capaces de suprimir la liberación de PRL en condiciones normales y patológicas, independientemente de la causa de la hiperprolactinemia. La prueba con L-dopa y la prueba de la sobrecarga de agua son las pruebas de inhibición de la secreción de PRL que fueron más utilizadas.

Cuadro 4.24. Pruebas dinámicas de liberación de prolactina Pruebas Inhibidoras L-dopa Sobrecarga de agua

Estimuladoras TRH

Clorpromazina Metoclopramida Cimetidina

Respuesta Normal 0,5-1 g oral. Reducción ≥ 50 % de los valores basales de PRL 20 ml de agua/Kg de peso corporal, bebidos en 30 minutos. Reducción ≥ 50 % de los valores basales de PRL 100-200 mg en bolo i.v. Incremento ≥ 2-10 veces los valores basales de PRL 25-50 mg por vía i.m. Incremento ≥ 2-4 veces los valores basales de PRL 10 mg i.v. Incremento ≥ 5-10 veces los valores basales de PRL 300 mg i.v. Incremento ≥ 2 veces los valores basales de PRL

IM: intramuscular. IV: intravenoso. PRL: prolactina

Prueba de supresión con L-dopa. Se istra 0,5 a 1 g de L-dopa por vía oral y se determina la PRL cada 1 h, durante 6 horas. Algunos autores istran una infusión intravenosa con 100 mg de L-dopa durante 30 minutos. Normalmente, la concentración de PRL disminuye mayo o igual que el 50 % de los niveles basales, entre 2 a 4 h, y regresan a los valores basales 9 a 10 horas después de la istración oral del fármaco. En el 80 % de las pacientes con hiperprolactinemia funcional puede haber una reducción mayor o igual que el 50 % de los valores basales de PRL, pero ésto puede suceder también en el 40 % de las pacientes con prolactinoma. Este solapamiento de las respuestas, en casos individuales, limita considerablemente el valor diagnóstico de la prueba de L-dopa, por lo que su uso se ha abandonado en la actualidad.151,19 Prueba de la sobrecarga de agua. El paciente debe beber 20 mL de agua/kg de peso corporal en 30 minutos y luego se toman muestras basales y horarias de PRL. La sobrecarga de agua provoca una disminución de los niveles de PRL, que alcanzan sus niveles más bajos 1 a 2 h después de la ingestión del líquido. Se señaló que en personas normales y en la hiperprolactinemia funcional las concentraciones de PRL descendían hasta 50 % o más de los niveles basales; pero que no sucedía así, en pacientes con tumores hipofisarios. Sin embargo, los hallazgos son contradictorios, existe mucho solapamiento en sus resultados, la prueba ha sido poco útil y no se utiliza en la actualidad.191 Pruebas de estimulación de la liberación de PRL. Prueba de estimulación con TRH. En la prueba estándar se istran 100 a 200 mg de TRH por bolo intravenoso y se toman muestras de sangre para PRL basal y a los 15, 30, 45, 60, 90, 120 y 180 min después de la istración de TRH. En individuos normales, se observa un incremento de 2 a 10 veces los valores basales de la PRL a los 15 a 20 min de la istración intravenosa de la TRH. Los valores vuelven a las concentraciones basales a las 3 h de istrada la hormona.2,22,191 Es más probable que se dupliquen los valo-

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res basales de PRL en la hiperprolactinemia funcional que en la tumoral. No obstante, mientras mayores son los niveles basales de PRL la respuesta a la TRH tiende a ser menor y es difícil diferenciar la hiperprolactinemia tumoral de la funcional en casos individuales.2,22,192 Prueba de estimulación con clorpromazina. La clorpromazina es un psicofármaco neuroléptico o tranquilizante mayor, usado en la psicosis esquizofrénica, estados de excitación psicomotora y en la fase maníaca del trastorno afectivo bipolar maníaco-depresivo. Disminuye los niveles del PIF y las catecolaminas en el hipotálamo y, por tanto, aumenta la secreción de PRL. La inyección de 25 a 50 mg de clorpromazina por vía i.m. aumenta 2 a 4 veces las cifras basales de PRL en sangre. La respuesta se produce entre los 15 a 30 min, llega a una meseta a las 2 a 4 h y disminuye a los niveles basales aproximadamente 10 h después. Su interpretación es similar a la prueba de TRH. Prueba de estimulación con metoclopramida. La metoclopramida es un antagonista dopaminérgico usado como antiemético y estimulador del músculo liso del tracto gastrointestinal superior. En dosis de 10 mg i.v., produce un aumento de 5 a 10 veces los niveles basales de PRL a los 15 a 20 min. Los niveles permanecen elevados durante unas 6 a 9 h. Su interpretación es similar a la prueba de TRH, pero es habitual que produzca mayores incrementos de la PRL que la TRH y la clorpromazina.2,22 Prueba de estimulación con cimetidina. Se istran 300 mg i.v. de cimetidina y luego se toman muestras de sangre para medir la PRL basal y a los 15, 30, 60, 90 y 120 min. Normalmente se produce un pico de PRL mayor o igual que 2 veces los valores basales. Comparada con la prueba estándar de TRH, la prueba con cimetidina tiene resultados y limitaciones similares, pero desde el punto de vista económico la cimetidina es unas 100 veces menos costosa que la TRH.192,193 En el cuadro 4.25 se resumen los resultados de la estimulación con cimetidina y TRH en mujeres normales, con hiperprolactinemia no tumoral, y con prolactinomas no

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operados y operados. El numerador indica el número de respuestas positivas y el denominador el número de pruebas. Como puede observarse existe mucho solapamiento en las respuestas, pues pacientes con hiperprolactinemia funcional pueden no responder y pacientes con prolactinoma pueden responder. Ésto limita la utilidad de las pruebas en casos individuales, constituye la principal limitación práctica de las diferentes pruebas dinámicas de liberación de la PRL y el motivo por el cual no son utilizadas habitualmente en el diagnóstico de la hiperprolactinemia. 193 Otras determinaciones hormonales

Si se confirma la hiperprolactinemia se debe medir la hormona tiroestimulante (TSH) y las hormonas tiroideas, para investigar la existencia de un hipotiroidismo. Si la TSH está elevada y la T4 disminuida, se confirma el diagnóstico de hipotiroidismo primario y debe indicarse tratamiento con hormonas tiroideas, lo que normaliza los niveles de PRL. Si la TSH y la T4 son normales, debe realizarse un estudio radiológico de la hipófisis para descartar la presencia de un adenoma hipofisario secretor de PRL. Si se constata radiológicamente la presencia de un adenoma hipofisario, debe completarse el estudio con campimetría y perimetría para conocer si existen alteraciones de los campos visuales y realizar Cuadro 4.25. Pruebas de estimulación de PRL con TRH y cimetidina en mujeres normales e hiperprolactinémicas Autor Hung S TRH Cim Literatura TRH Cim

Normal

HF

P

PO

8/10 9/10

5/13 6/13

4/12 2/12

6/10 3/10

69/69 28/28

4/17 5/20

11/90 6/39

4/6 1/6

Hung S. Estudios en pacientes con tumores hipofisarios y silla turca vacía primaria. Tesis de grado de Doctor en Ciencias Médicas. La Habana, 1993: 1-100. Cim: cimetidina. TRH: hormona liberadora de tirotropina. H F: hiperprolactinemia funcional. P: prolactinoma. P O: prolactinoma operado.

otros estudios hormonales, tales como las determinaciones de hGH, de ACTH y de gonadotropinas, en condiciones basales y dinámicas, para precisar el estado de la función hipofisaria. En caso de amenorrea, la istración de progestágenos sirve para apreciar si hay suficiente secreción de estrógenos como para inducir una hemorragia por deprivación. Puede ser útil determinar la función ovárica en condiciones basales y después de pruebas de estimulación del eje gonadal, así como, realizar la biopsia de endometrio en algunos casos. Para más detalles ver el capítulo de Amenorrea y anovulación crónica en el libro Endocrinología en ginecología II. Estudios radiológicos

La mayoría de los microadenomas hipofisarios y la hiperprolactinemia no tumoral ocurren en mujeres. El prolactinoma puede constituir el 50 % de los adenomas hipofisarios y hasta el 12 a 15 % de los tumores intracraneales. 150 Para más detalles Tumores hipotálamo-hipofisarios en el libro Endocrinología en ginecología II. La resonancia magnética nuclear (RMN) puede ser muy útil en el seguimiento del volumen de la tumoración durante el tratamiento. Benesch y colaboradores,194 analizaron el efecto de una dosis única de 50 mg de BRC por vía IM en dos pacientes con prolactinomas. Hallaron una disminución de 25 y 35 % del tamaño del tumor a los 7 y 11 días, respectivamente. Sin embargo, el tumor volvía a crecer al cesar el efecto del medicamento 30 a 45 días después. La RMN contrastada con gadolinio, un intensificador de imagen, posibilita visualizar el lóbulo anterior de la hipófisis en el 80 % de los estudios. El 53 % de los macroadenomas puede desplazar la glándula normal hacia el espacio supraselar y ésta puede observarse aplanada en el 27 a 47 % de los estudios. Después de la cirugía, puede visualizarse el descenso de la hipófisis en el 63 % y su reexpansión en 54 % de las pacientes. El estudio poscontraste temprano (< 2 min) puede definir 89,5 %

de los microadenomas, resultado superior al 60,5 % en estudios poscontraste tardíos (> 5 minutos) y al 55 % en estudios precontrastados.195,196 Diagnóstico

Una vez excluidas las causas fisiológicas de hiperprolactinemia, el diagnóstico de la misma se basa en la clínica y las cifras elevadas de PRL. Son importantes las condiciones de extracción de la muestra de sangre, debido a la secreción pulsátil de la PRL y a su aumento con el estrés. Si se sospecha que el estrés puede haber influido en sus valores debe repetirse su determinación en otro momento o realizar tres extracciones en ayunas, a primera hora de la mañana, separadas 30 min entre sí y después de 1 o más horas de la colocación de un catéter intravenoso. Dependiendo de cada laboratorio y del sexo del paciente se consideran anormales cifras de PRL mayor que 20 a 25 ng/mL (20-25 μg/L o 888-1 110 pmol/L). Valores mayor o igual que 100 ng/mL (100 μg/L o 4 440 pmol/L) sugieren la existencia de un prolactinoma, el cual es prácticamente seguro con valores mayores o iguales que 200 ng/mL (200 μg/L o 8 880 pmol/L).197 En una mujer debe descartarse en primer lugar el embarazo, pues la paciente puede desconocerlo o negarlo y quizás se indique algún procedimiento diagnóstico radiológico que implique una radiación inaceptable para el feto. Por lo tanto, ante la duda, es obligatorio hacer una prueba de embarazo antes de realizar estos estudios. La causa más frecuente de hiperprolactinemia es el uso de medicamentos, como los psicofármacos neurolépticos y antidepresivos, los antidopaminérgicos y otros medicamentos. La elevación de la PRL inducida por fármacos suele ser de 25 a 100 ng/mL (25-100 μg/L o 1 110 - 4 440 pmol/L). Si se detecta el uso de algún fármaco que aumenta la liberación de PRL, debe considerarse como la causa de la misma y, si es posible, suspender su istración. Si la hiperprolactinemia se debe al medicamento los niveles de PRL se normalizan pocos días después de suspender el mismo.

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Deben excluirse las hepatopatías, las nefropatías, la estimulación torácica y la lesión traumática o la radiación hipotálamo-hipofisaria, entre otras causas. El hipotiroidismo primario puede ser subclínico y sólo manifestarse como un síndrome hiperprolactinémico. Si se descartan los procesos mencionados, se plantea el diagnóstico diferencial entre una afección tumoral hipotálamo-hipofisaria y una hiperprolactinemia idiopática. Para poder diferenciar estas alteraciones, son necesarios los estudios imagenológicos del área selar y paraselar mediante tomografía computadorizada (TC), o preferentemente por RMN. Si no se demuestra la existencia de un tumor hipofisario, el diagnóstico por exclusión será el de una hiperprolactinemia idiopática. Si se detecta un microadenoma y los niveles de PRL basal circulantes son mayores o iguales que 100 ng/mL (100 μg/L o 4 440 pmol/L), es muy probable que sea un microadenoma secretor de PRL. Su diagnóstico es casi seguro con valores de PRL mayores o iguales que 200 ng/mL (200 μg/L o 8 880 pmol/L). Los niveles de PRL mayores o iguales que 300 ng/mL (300 mg/L o 13 320 pmol/L) son propios del macroadenoma secretor de PRL. Los tumores hipofisarios no secretores de PRL que comprimen el tallo y producen una desconexión funcional hipotálamo-hipofisaria producen hiperprolactinemia, pero las cifras de PRL suelen ser menores que 100 ng/ mL (100 μg/L o 4 440 pmol/L). Es oportuno señalar que estas cifras reflejan un comportamiento general y, en modo alguno, son una regla absoluta. La presencia de un adenoma no secretor de PRL se evalúa también mediante la anamnesis dirigida y las determinaciones de otras hormonas hipofisarias o de las glándulas dianas, como la ACTH, la hGH, la TSH, la LH, la FSH, el Cs libre plasmático o urinario, las hormonas tiroideas, la somatomedina, las sexoesteroideas y las subunidades de las hormonas glucoproteicas. Si estas determinaciones hormonales son normales o están disminuidas, se descartan los adenomas hipofisarios funcionantes y aumenta la posibilidad de que la hiperprolactinemia sea producida por un tumor no secretor que comprima el tallo hipofisario o

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por un prolactinoma. Ante el diagnóstico de un prolactinoma o de otro adenoma hipofisario, debe realizarse una cuidadosa evaluación neurológica y oftalmológica. En realidad, el diagnóstico de prolactinoma sólo puede establecerse con certeza tras la exéresis quirúrgica y el estudio anatomopatológico del tumor, pero en la actualidad, la mayoría de estos tumores no tiene indicación quirúrgica. Por lo tanto, se ha generalizado la utilización de la respuesta al tratamiento con BRC en su diagnóstico diferencial.197 En prolactinomas sensibles a la BRC, disminuye la cifra basal de PRL en pocas semanas y se reduce la masa tumoral luego de algunos meses de tratamiento. En tumores no funcionantes, se reducen los niveles de PRL, sin cambios en el volumen del tumor. Por último, en prolactinomas resistentes a la BRC, no se reducen la prolactina, ni el tumor.197 Tratamiento

El tratamiento de la hiperprolactinemia implica varios objetivos y para lograrlos se utiliza el tratamiento médico, quirúrgico, la radioterapia y las combinaciones de estos procedimientos. Sin embargo, mientras no se conozca con exactitud la historia natural del prolactinoma será difícil seleccionar el tratamiento adecuado para cada paciente (cuadro 4.26). Aunque no se puede negar que el macroadenoma pueda formarse a partir del microadenoma, ésto no parece frecuente ya que en el 90 a 95 % de los microprolactinomas no tratados permanecen estáticos o disminuyen los niveles de PRL luego de 7 años Cuadro 4.26. Objetivos del tratamiento de la hiperprolactinemia Normalizar los niveles de PRL y corrección del hipogonadismo y la galactorrea En caso de tumor, reducción de la masa tumoral y sus efectos sobre las estructuras adyacentes Preservar la función de otras hormonas hipofisarias Evitar las recurrencias

de evolución. 22 Por otra parte, 1/3 de las pacientes con hiperprolactinemia idiopática normaliza la PRL luego de 5 años sin tratamiento, cifra que aumenta a 2/3 si los niveles de PRL son menores que 40 ng/mL.22 Biller y Daniels,174 evolucionaron durante 5,2 años a 30 pacientes con PRL entre 30 y 260 ng/mL y hallaron que en el 20 % aumentaba más del 50 % los niveles de PRL y había crecimiento tumoral en la TC. Por el contrario, los niveles de PRL disminuían más del 50 % en la tercera parte y se normalizaban en el 20 % de las pacientes. Por último, hallaron que los hallazgos radiológicos se normalizaron en la sexta parte de las pacientes. Por lo antes dicho, no todos las pacientes con hiperprolactinemias de dudosa etiología o microprolactinomas necesitan tratamiento y se puede mantener una actitud expectante durante un tiempo, siempre que los trastornos gonadales no sean molestos y que el riesgo de osteoporosis sea bajo. Las mujeres con un microadenoma requieren tratamiento si desean embarazo, tienen una galactorrea molesta, o tienen una amenorrea con riesgo de osteoporosis, acné, hirsutismo y disminución de la libido. Los hombres con microprolactinomas deben tratarse si tienen riesgo de osteoporosis por el hipogonadismo, disminución de la libido, disfunción eréctil o infertilidad. Los pacientes con macroprolactinomas requieren tratamiento para prevenir o revertir los efectos de la masa tumoral. Si hay extensión supraselar o signos de compresión neurológica está indicado el tratamiento quirúrgico. El tratamiento previo con agonistas de la dopamina contribuye al éxito de la intervención, debido a la reducción del tumor a expensas de la disminución del citoplasma celular. En ratas, la BRC inhibe la secreción de PRL, aumenta el número de gránulos secretorios, distorsiona el sistema reticuloendotelial rugoso, suprime el ARNm para la PRL y disminuye la actividad proteincinasa C, que media la señal intracelular.198 Algunos autores,199 han usado la BRC como primera opción terapéutica en los macroprolactinomas, con resultados similares a los obtenidos con cirugía en el 75 %

de las pacientes, incluida la mejoría de los campos visuales. Sin embargo, sólo una tercera parte de las pacientes normalizaron los niveles de PRL. Tratamiento médico

El tratamiento médico se ha ido imponiendo como el tratamiento de elección, pues la recurrencia tumoral después de la cirugía es relativamente alta y la hiperprolactinemia puede recidivar en más de 50 % de las pacientes operadas. Por otra parte, la radioterapia disminuye muy lentamente los niveles de PRL y pocas veces los normaliza. 150, 200, 201 La introducción de la BRC en los años setenta constituyó un cambio radical en el tratamiento de la hiperprolactinemia. En los últimos años se han añadido nuevos fármacos dopaminérgicos, como la lisurida, metergolina, lergotrile, tergurida, pergolide, quinagolida y la cabergolina, que son efectivos en el tratamiento de la hiperprolactinemia y se han utilizado como primera opción o como alternativas en situaciones de intolerancia o resistencia a la BRC. A continuación revisaremos los medicamentos más usados en el tratamiento de la hiperprolactinemia (cuadro 4.27). Vitamina B6 y L-dopa. La vitamina B6 y la L-dopa se utilizaron con poco éxito en el tratamiento de la hiperprolactinemia. La Ldopa por vía oral, en dosis de 0,5 g/4 a 5 veces al día fue la primera droga que se usó Cuadro 4.27. Tratamiento médico de la hiperprolactinemia 1. L-dopa 2. Vitamina B6 3. Dopaminérgicos derivados del ergot Bromocriptina Lergotrile Lisurida Tergurida Pergolide Metergolina Cabergolina 4. Dopaminérgico no derivado del ergot Quinagolida (CV 205-502) Roxindol

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para tratar la galactorrea e inducir una menstruación normal. Sin embargo, su acción es poco duradera, exige una istración frecuente, la supresión de PRL no es uniforme en un período de 24 h y su efecto disminuye con los días, por lo que se ha abandonado su uso en la actualidad. Dopaminérgicos derivados del ergot. Bromocriptina. La BRC, amida del ácido lisérgico, es el compuesto agonista dopaminérgico estándar usado como referencia y la primera droga conocida inhibidora de la secreción de PRL. Puede disminuir la PRL en todo tipo de paciente hiperprolactinémico y produce una reducción importante de la masa tumoral en los prolactinomas sensibles y, en algunos, se logra incluso su desaparición. Aproximadamente, una sexta parte de las pacientes con microprolactinomas puede mantener niveles normales de PRL después de suspender el tratamiento. A pesar de ello, lo habitual es la reexpansión del adenoma, la elevación de la PRL y el retorno de las alteraciones clínicas al suspender el tratamiento, por lo que el tratamiento no puede descontinuarse en estos pacientes, aunque puede valorarse su reducción luego de dos o más años de tratamiento. La droga es efectiva también en el tratamiento de la galactorrea normoprolactinémica (Fig. 4.6). La BRC debe istrarse dos veces al día con los alimentos para prevenir las molestias gastrointestinales, aunque en algunos pacientes pueden normalizarse los nive-

les de PRL con una sola dosis diaria. Se ha señalado que istrada en horarios nocturnos puede ser más efectiva.197 La BRC por vía oral, en dosis de 2,5 mg, reduce los niveles de PRL durante 12 a 16 h, pero su acción biológica puede prolongarse por más tiempo. El medicamento puede producir hipotensión ortostática, cólicos abdominales, cefaleas, náuseas, vómitos, fatiga y obstrucción nasal. Estos efectos indeseables se manifiestan los primeros días del tratamiento y al incrementar la dosis, pero desaparecen con el uso continuado. Para evitar los efectos secundarios la BRC se debe tomar durante las comidas y la dosis inicial debe ser de 0,625 a 1.25 mg en la cena. Cada 3 a 7 días se aumenta 1,25 mg la dosis, en el desayuno y las comidas, hasta lograr la dosis deseada fraccionada en 2 a 3 tomas al día. La dosis media promedio es de 5 mg/día, pero en ocasiones son necesarias dosis mayores para obtener respuestas en los prolactinomas resistentes. El tratamiento es controlado por las manifestaciones clínicas, los niveles de PRL y el tamaño del tumor. En general, la dosis se aumenta hasta lograr una reducción de los niveles de prolactina y, con posterioridad, una reducción de la masa tumoral hipofisaria. En los prolactinomas resistentes a la BRC, pueden ser necesarias dosis altas (30-40 mg/día), durante períodos prolongados (3-12 meses), antes de que se manifieste un efecto positivo. Si no hay respuesta, se debe indicar otro agonista dopaminérgico. La normalización de los niveles de PRL dependen del volumen tumoral y es más lenta en los macroprolactinomas. La respuesta al tratamiento generalmente sigue una secuencia característica (cuadro 4.28). Cuadro 4.28. Secuencia de la respuesta al tratamiento con agonistas dopaminérgicos

Fig. 4.6. Bromocriptina. El mesilato de bromocriptina (5'a)-2-Bromo-12'-hydroxy-2'-(1-methylethyl)5'-(2-methylpropyl)ergotaman-3',6',18-trione fue el primer agonista dopaminérgico derivado del ergot que fue utilizado en el tratamiento de la hiperprolactinemia (C32H40BrN5O5.CH4O3S)

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1. Reducción de los niveles de PRL 2. Mejoría de la galactorrea 3. Mejoría de las manifestaciones visuales 4. Retorno de la menstruación normal y la ovulación

La PRL se normaliza varios días después de alcanzada la dosis efectiva de BRC. Las menstruaciones generalmente se reasumen dentro de los 2 primeros meses, aunque pueden demorar hasta un año. Alrededor del 90 % de las mujeres premenopáusicas pueden restablecer sus menstruaciones. La reducción de la masa tumoral es más rápida durante los tres primeros meses de tratamiento. Aproximadamente en el 40 % de los prolactinomas se puede reducir más del 50 % su tamaño al tercer mes y el 90 % muestra una reducción similar al año de tratamiento. Las alteraciones de los campos visuales pueden mejorar en el 90 % de las pacientes con tratamiento médico y si no mejoran en un período de 1-3 meses es un criterio de tratamiento quirúrgico.174 La BRC por vía vaginal no produce cambios significativos en la presión arterial ortostática, no tiene efectos gastrointestinales, ni en la pulsación cardíaca. Puede usarse por esta vía, en la misma dosis que por la vía oral, para disminuir los efectos colaterales, aunque las dosis mayores que 5 a 7 mg no producen un aumento significativo de la cantidad de BRC absorbida o de la inhibición de la secreción de PRL. 202, 203 Aproximadamente, el 18 % de los prolactinomas no responde al tratamiento con BRC. Esta resistencia parece depender de una disminución o de un defecto en la expresión de los receptores D2 de la dopamina, posiblemente debido a una alteración postranscripcional en la expresión de su señal; o por otros factores desconocidos, pues algunos tumores tienen receptores D2 dopaminérgicos. 204, 205 Los preparados de BRC de larga duración de uso intramuscular (BRC-LAR), o de lenta absorción de uso oral (BRC-SRO), aunque prometían una bromocriptinemia más estable y con menos efectos indeseables, no se usan en la actualidad. La BRCLAR en dosis mensual de 50 a 100 mg y la BRC-SRO en dosis de 5 a 20 mg diarios, son capaces de inhibir los niveles de PRL y tienen buenos resultados en pacientes con intolerancia al preparado estándar de BRC. 206 Los derivados del ergot, al igual que la BRC, no tienen afinidad absoluta por los re-

ceptores de la dopamina y pueden interactuar con otros sistemas de neurotransmisores, como los adrenérgicos y serotoninérgicos, produciendo efectos secundarios.150 De modo general, los otros derivados de la ergocornina (metergolina, lisurida, lergotrile, tergurida, pergolide, quinagolida y la cabergolina) han sido utilizados con resultados similares a la BRC. Es decir: el 77 a 90 % de las pacientes normaliza sus cifras de PRL; en 84 a 90 % se restablecen sus ciclos menstruales; 60 a 70 % logra el embarazo, y hasta el 65 a 90 % puede disminuir mas de 50 % el diámetro tumoral. En el sexo masculino mejoran la impotencia y pueden normalizar los niveles de T.22,150 Tergurida. Es un derivado C9-10 dihidrogenado de la lisurida que inhibe la secreción de PRL. Posee acciones mixtas dopaminérgicas, antidopaminérgicas y, además, actividad α2-antiadrenérgica. Tiene un efecto dosis dependiente inhibidor de la liberación de PRL y un efecto liberador de la hGH, sin afectar la liberación de la TSH, la FSH, ni de la LH. Se istra por vía oral en dosis 0,25 a 1 mg/día. La dosis de 1 mg de tergurida es equivalente a 2,5 mg de BRC. Sus efectos colaterales son menores, posiblemente por su acción α2-anti-adrenérgica que aumenta el tono simpático y contrarresta el efecto hipotensor debido a su acción dopaminérgica.207 Cabergolina. La cabergolina (compuesto FCE 21336), es un nuevo agonista dopaminérgico con efecto de larga duración en la inhibición de la secreción de PRL. Es una ergolina sintética con gran afinidad y especificidad para los receptores D2 de la dopamina. Alcanza su mayor efecto 2 a 3 horas después de su istración, su acción persiste durante unos 9 días y desaparece 23 a 28 días después de su istración208 (Fig. 4.7). Se comienza su istración con dosis de 0,5 mg/semana y se ajusta individualmente la dosis según los niveles de PRL plasmática. Si se requieren dosis de 2,5 a 3,0 mg semanales para el control de la hiperprolactinemia, es mejor dividirla en 2 a 3 dosis semanales. Dosis altas de 3 mg durante 9 meses no producen efectos secundarios

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Fig. 4.7. Cabergolina. 1-[(6-Allylergolin-8βyl)carbonyl]-1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylure. Es un agonista dopaminérgico derivado de la ergolina (C26H37N5O2).

en los individuos hiperprolactinémicos. La droga es capaz de normalizar los niveles de PRL y en 62,7 % de las pacientes puede reducir el tamaño del tumor, desde un diámetro medio 9,2 ± 1,4 mm al inicio, hasta 3,9 ± 1,0 mm después del tratamiento. La reducción puede hacerse evidente transcurridas unas 12 semanas de tratamiento. Las menstruaciones normales se restablecen 2 a 3 semanas después de iniciado el tratamiento. 209 En el tratamiento de la amenorrea con hiperprolactinemia, 1 a 2 mg semanales de cabergolina son equivalentes a 5 a 10 mg diarios de BRC dados en dos dosis diarias. La cabergolina en dosis única de 1,0 mg por vía oral, puede suprimir la lactancia con mejor eficacia y tolerabilidad que la BRC en dosis de 2,5 mg dos veces al día durante 14 días. En dosis de 0,25 mg dos veces al día, durante 2 días, también suprime la lactancia con efectos adversos mínimos.210,211 Por otra parte, la cabergolina, puede ser efectiva en el tratamiento de la acromegalia en dosis de 1,0 a 3,5 mg semanales, especialmente en los adenomas mixtos secretores de hGH y de PRL. 212 Dopaminérgicos no derivados del ergot. Quinagolida (CV 205-502). Es un producto nuevo, en el que se sustituye el grupo quinolina de las ergolinas, con el segmento benzo(g)quinolina de la apomorfina. Actúa

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específicamente sobre los receptores D2 y, por tanto, los efectos colaterales dopaminérgicos que dependen de los receptores D1 son menores. Disminuye la síntesis y liberación de PRL por la reducción de la transcripción genética y su acción sobre el AMPc. No actúa sobre los receptores adrenérgicos, ni serotoninérgicos y, usada por vía oral y parenteral, tiene unas 200 veces más actividad que la BRC (Fig. 4.8). La istración de 0,4 mg de quinagolida puede suprimir los niveles de PRL durante 24 horas, con máxima supresión entre las 2 a 4 horas. Se comienza con dosis de 0,075 mg diarios y se incrementa la dosis progresivamente. En dosis de 0,075 a 0,6 mg diarios normaliza la hiperprolactinemia en el 76 % de las pacientes, las menstruaciones en el 88 % y puede mejorar la galactorrea hasta en el 95 % de estas pacientes. 213, 214 Cerca de la mitad de las pacientes con intolerancia y resistencia a la BRC pueden desarrollar efectos secundarios con quinagolida y el 7 % es intolerante a este medicamento. No se debe aumentar la dosis por encima de 0,2 mg hasta que no se demuestre que es inefectiva. 150, 206, 213-217 Se ha usado también en el tratamiento de la acromegalia. 212 Roxindol. Es un nuevo agonista dopaminérgico no derivado del ergot, que puede ser una alternativa más en el tratamiento de la hiperprolactinemia. Tiene acción

Figura 4.8. Quinagolida. (CV205-502). (,)-N,NDiethyl-N'-[(3R*,4aR*,10aS*)-1,2,3,4,4a,5,10,10a,octahydro-6-hydroxy-1-[propylbenzo[g]quinolin-3yl]sulfamide hydrochloride. Es un agonista dopaminérgico sintético que no es derivado del ergot (C20H33N3O3S.HCl).

agonista serotoninérgica y un efecto inhibidor de la recaptación de serotonina. En dosis de 7,5 a 30 mg diarios puede normalizar los niveles de PRL en pacientes refractarios a la BRC, con mejor tolerancia que ésta. 218 Tratamiento Quirúrgico

La cirugía es necesaria en los pacientes con macroprolactinomas y alteraciones visuales, en los que tienen crecimiento del tumor a pesar del tratamiento con BRC y en los que presentan intolerancia a los agonistas dopaminérgicos. Los tumores con grandes quistes o hemorragia pueden necesitar tratamiento quirúrgico descompresivo para aliviar los síntomas visuales o la cefalea. La cirugía puede ser necesaria en pacientes que usan neurolépticos, pues los agonistas dopaminérgicos bloquean sus efectos y pueden precipitar los episodios psicóticos. La microcirugía transesfenoidal por su menor morbilidad y excelentes resultados ha sido un gran paso de avance en el tratamiento quirúrgico de los tumores hipofisarios. Si el adenoma es pequeño puede eliminarse selectivamente, dejando intacto el tejido hipofisario normal residual. La resección del microadenoma normaliza los niveles de PRL en el 80 al 90 % de las pacientes, generalmente dentro de las primeras 24 h después de la operación. La galactorrea desaparece a los pocos días y la menstruación se reanuda 1 a 2 meses más tarde. Sin embargo, en el 40 % de las pacientes operadas puede haber recurrencia en los 6 años siguientes a la operación.219 La cirugía es el tratamiento de elección para eliminar los signos de compresión en los macroadenomas hipofisarios con extensión supraselar, en los que puede ser necesaria la cirugía hipofisaria transcraneal. No obstante, la cirugía raramente cura el macroprolactinoma, generalmente, los valores de PRL siguen elevados, y persiste la galactorrea, la amenorrea. Es habitual que estos pacientes necesiten BRC después de la cirugía. En el 30 % de los macroprolactinomas la cirugía normaliza los niveles de PRL, pero puede haber recurrencia en el 80 % de estos pacientes.220

Radioterapia

La radioterapia ha tenido un uso limitado en el tratamiento del prolactinoma. La radioterapia externa convencional se ha usado en forma similar que en el resto de los tumores hipofisarios. La dosis habitual es de 40 a 50 Gy, la cual debe istrarse en un período de 20 a 25 días. Puede normalizar los niveles de PRL en un período de 2 a 10 años en el 30 % de las pacientes con microprolactinomas, pero es poco frecuente su utilización en estas pacientes. Puede ser necesario su utilización en los macroprolactinomas con crecimiento rápido, en los tumores que persisten después de la cirugía o en los que son resistentes a los dopaminérgicos. El principal riesgo de la radioterapia es la producción de un hipopituitarismo postirradiación.174 Existe poca experiencia con la radiación gamma focalizada (gamma knife) y con la irradiación con partículas pesadas (emisión de protones).174 Konnov y colaboradores, 221 lograron reducir la PRL en el 96 % de los prolactinomas irradiados con protones. Tratamiento de la hiperprolactinemia en la gestante

La BRC mejora rápidamente la fertilidad en pacientes hiperprolactinémicas y se debe usar algún método anticonceptivo de barrera o dispositivo intrauterino, desde el primer día de su uso, si no se desea el embarazo. En ocasiones, mujeres con infertilidad durante años quedan embarazadas en los primeros meses del tratamiento, antes de tener la menstruación. Es frecuente que la mujer con un prolactinoma consulte para quedar embarazada. Se debe tener en cuenta que el riesgo de expansión tumoral es de 0,1 a 1% en el microprolactinoma, de 1 a 25 % en el macroprolactinoma y que generalmente la PRL vuelve rápidamente a los niveles de antes del tratamiento al suspender el tratamiento prolongado con BRC, aunque la reexpansión del tumor es más lenta y puede demorar meses o años. Las pacientes que logran embarazarse después de un tratamiento prolongado con BRC tienen menos riesgos de reexpansión tumoral durante el em-

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barazo. Por tanto, debe valorarse si la paciente tiene hijos, su deseo de gestación, el tamaño de la tumoración, su respuesta al tratamiento, la presencia de alteraciones visuales y la duración del tratamiento con BRC, entre otros factores. Si la paciente una vez informada de los riesgos decide la gestación es necesario normalizar los valores de PRL y reducir al máximo el volumen tumoral con BRC. La BRC no es teratógena en el ser humano, ni aumenta las posibilidades de aborto, pero si la paciente queda embarazada se aconseja suspender su istración durante la gestación y vigilar estrechamente a la gestante, sobre todo los cambios en los campos visuales. Si se requiere una evaluación por imagen, se realizará una RMN y no una TC y si se detecta una expansión del tumor debe reiniciarse el tratamiento con BRC. Raramente es necesaria la cirugía en estos casos y, en caso necesario, puede realizarse una microcirugía transesfenoidal sin necesidad de interrumpir el embarazo. La cantidad de BRC necesaria para disminuir los niveles de PRL durante el embarazo, hasta los niveles inferiores correspondiente a un embarazo normal, son 50 % menores que las necesarias para normalizar los niveles de PRL en la mujer hiperprolactinémica no embarazada. Cantidades de BRC de 0,625 a 1,25 mg pueden ser adecuadas en la mujer embarazada para alcanzar los niveles de PRL recomendables. 222 Puede mantenerse el tratamiento con BRC durante el embarazo y no se han hallado efectos desfavorables sobre la madre, ni sobre el feto. Tampoco parece que haya contraindicaciones para su uso durante la lactancia.

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Capítulo

5

AMENORREAS GENÉTICAS PATOGENIA DE LAS AMENORREAS GENÉTICAS Defectos anatómicos de las vías genitales Falla ovárica primaria Anovulación crónica Déficit en la síntesis o acción periférica de los sexoesteroides CLASIFICACIÓN DE LAS AMENORREAS GENÉTICAS AMENORREAS GENÉTICAS ENZIMÁTICAS Amenorreas genéticas enzimáticas con cariotipo 46,XX Déficit de 21α-Hidroxilasa Déficit de 11β-Hidroxilasa Déficit de 3β-Hidroxiesteroide Dehidrogenasa Déficit de proteína StAR Déficit de 17β-Hidroxiesteroide Dehidrogenasa Déficit de 17α-Hidroxilasa Déficit de 17,20-Liasa Amenorreas genéticas enzimáticas con cariotipo 46,XY o seudohermafroditismo masculino por déficit enzimático Déficit de proteína StAR Déficit de 17β-Hidroxiesteroide Dehidrogenasa Déficit de 17α-Hidroxilasa Déficit de 17,20-Liasa Déficit de 5α-reductasa

Amenorrea es la ausencia de la menstruación. Se considera primaria si no se ha producido la menarquia a los 16 años de edad y secundaria si faltan las menstruaciones por un período mayor o igual que 6 meses, en mujeres que han menstruado con anterioridad. La oligomenorrea es el atraso menstrual mayor que 35 días y menor que 6 meses. La amenorrea se asocia generalmente a anovulación, aunque ambas alteraciones pueden existir independientemente. La ausencia de la menstruación refleja una alteración en el eje gonadal o en las vías genitales y puede ocurrir en mujeres con fenotipo normal, asociarse a hipogonadismo, disge-

AMENORREAS GENÉTICAS NO ENZIMÁTICAS Amenorreas genéticas no enzimáticas con cariotipo anormal Alteraciones numéricas y mosaicos de los cromosomas sexuales Alteraciones estructurales del cromosoma X Trisomías 13, 18 y 21 Amenorreas genéticas no enzimáticas con cariotipo 46,XX Disgenesia gonadal pura 46,XX Hermafroditismo verdadero 46,XX Hipogonadismo Hipogonadotropo familiar o síndrome de Kallmann Síndrome de savage, síndrome de los ovarios resistentes o mutación del receptor FSH/LH Resistencia del ovario a la LH Disgenesia Mülleriana o síndrome de MayerRokitansky-Küster-Ha Síndrome de ovarios poliquísticos Cromosoma X Frágil Amenorreas genéticas no enzimáticas con cariotipo 46,XY (hembras XY) Disgenesia gonadal pura 46,XY Ausencia de respuesta testicular a la hCG/LH Síndrome de regresión testicular embrionaria completa Forma completa de la resistencia periférica a los Andrógenos o síndrome de Morris Hermafroditismo verdadero 46,XY BIBLIOGRAFÍA

nesia gonadal o a síntomas de hiperandrogenismo, lo que modifica considerablemente el cuadro clínico de la paciente y orienta sobre su causa.1-10 El pronóstico de la amenorrea depende de la causa que la produce y no necesariamente del momento de su aparición o su duración, lo que resta importancia clínica a su clasificación de acuerdo con el momento de aparición y/o su duración. Alteraciones que generalmente producen amenorrea primaria pueden también ser causa de amenorrea secundaria, como algunos tipos de disgenesias gonadales que pueden menstruar por un período de tiempo variable. Por el contrario, el sín-

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drome de los ovarios poliquísticos (SOP) habitualmente produce amenorrea secundaria, aunque puede producir amenorrea primaria.11-13 Existen causas de amenorreas que tienen en común el origen genético y que producen amenorrea por defectos anatómicos en la formación de las vías genitales, por una falla ovárica primaria o por una disfunción ovárica con anovulación crónica. En general, en las amenorreas genéticas existen alteraciones que impiden la diferenciación de las gónadas, de los conductos genitales o la síntesis y acción de los esteroides gonadales. En la mayoría de estas pacientes, existe una falla ovárica severa o una anomalía de los genitales, que producen amenorrea primaria y afectan la fertilidad. Por ello, las pacientes sólo logran embarazar con técnicas de reproducción asistida, lo que aumenta la importancia de su reconocimiento. Las alteraciones genéticas pueden producir amenorrea y afectar la reproducción a diferentes niveles, como: 1. En el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, alterando la migración de las neuronas productoras de GnRH y la secreción de las gonadotropinas, o los receptores de estas hormonas, como en el síndrome de Kallmann y en las mutaciones del receptor de la hormona foliculoestimulante (FSH) y de la luteinizante (LH); 2. En la biosíntesis de los esteroides gonadales y adrenales, como sucede en los defectos enzimáticos que afectan la síntesis de los sexoesteroides, y 3. A nivel del receptor de los esteroides y de la insulina, como ocurre en la resistencia periférica a los andrógenos y en el síndrome de insulinorresistencia (SIR), respectivamente.14 Aunque las alteraciones genéticas han sido bien definidas, al parecer sólo son responsables de la amenorrea en una pequeña proporción de pacientes, si se excluye el SOP. No obstante, es necesario precisar si estos pacientes representan sólo los casos más severos dentro de un amplio espectro de alteraciones genéticas que pueden afectar la fertilidad. En este capítulo revisaremos brevemente las principales alteraciones genéticas que pueden producir amenorrea e infertilidad.

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PATOGENIA DE LAS AMENORREAS GENÉTICAS

En la patogenia de las amenorreas genéticas intervienen 4 mecanismos esenciales: 1. Defectos anatómicos de las vías genitales; 2. Falla ovárica; 3. Anovulación crónica, y 4. Déficit en la síntesis o acción periférica de los sexoesteroides (cuadro 5.1). Defectos anatómicos de las vías genitales

Algunos defectos anatómicos en las vías genitales impiden la salida del flujo menstrual y producen dolores pelvianos cíclicos coincidentes con la menstruación, como la fusión labial, la imperforación del himen, el septo vaginal transverso y la agenesia vaginal. A diferencia de las alteraciones que impiden la salida del flujo menstrual, las pacientes con síndrome de Mayer-RokitanskyKüster-Ha, con agenesia uterina, no presentan dolores pelvianos cíclicos. Cuadro 5.1. Patogenia de las amenorreas genéticas 1. Defectos anatómicos de las vías genitales Que impiden la salida del flujo menstrual y producen dolores pelvianos cíclicos Fusión labial Imperforación del himen Septo vaginal transverso Agenesia vaginal Que no producen dolores pelvianos cíclicos Disgenesia mülleriana o síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Ha 2. Falla ovárica primaria Disgenesias gonadales Mutaciones en los receptores de gonadotropinas 3. Anovulación crónica Hipogonadismo hipogonadotropo familiar o síndrome de Kallmann Síndrome de los ovarios poliquísticos 4. Defectos en la síntesis o acción periférica de los sexoesteroides Defectos enzimáticos en la síntesis de sexoesteroides Déficit periférico de 5α-reductasa Síndrome de resistencia periférica a los andrógenos

Es necesario diferenciar los defectos anatómicos congénitos de las vías genitales que producen amenorrea primaria, de las otras alteraciones adquiridas del útero que generalmente producen amenorrea secundaria, como las adherencias o estenosis del cuello uterino consecuencias de cirugía, electrocauterización, criocirugía o tratamiento con láser; así como, las adherencias o destrucción del endometrio o síndrome de Asherman, consecuencia de un curetaje vigoroso después de una hemorragia posparto o de un aborto terapéutico complicado por infección. Falla ovárica primaria

El daño genético es la causa más frecuente de falla ovárica primaria. En la forma típica de la disgenesia gonadal 45,X y en la disgenesia gonadal pura, las células germinales están ausentes y el ovario es remplazado por una cintilla de tejido fibroso o streak gónada. En el mosaico 45,X/46,XX puede haber escasos folículos ováricos , ciclismo menstrual normal y, en ocasiones, embarazo. No obstante, luego de un período más o menos breve de menstruaciones normales, se produce la falla ovárica primaria. Las alteraciones genéticas también pueden producir amenorrea por defectos en el receptor de gonadotropinas, como sucede en el síndrome de los ovarios resistentes. La falla ovárica de causa genética debe diferenciarse de otras alteraciones adquiridas, que también producen hipogonadismo primario, como la ovaritis autoinmune y la falla ovárica debida a quimioterapia o radiación por tumores malignos. Anovulación crónica

Se considera que el 80 % de los trastornos ginecológicos son producidos por anovulación crónica. Estas mujeres no ovulan espontáneamente, pero pueden hacerlo con tratamiento apropiado. Sus ovarios no secretan los estrógenos con un patrón cíclico normal, pero algunas producen suficiente cantidad de estrógenos y sangran con la istración de progesterona (P). Otras, por el contrario, tienen niveles de estrógenos disminuidos y no sangran con la P.

Las mujeres con anovulación crónica que sangran con la istración de P tienen una producción acíclica de estrógeno, principalmente de estrona ( E1), debido a la aromatización extraglandular de la androstenodiona (A). Esta alteración es propia del SOP, que se caracteriza por infertilidad, hirsutismo, obesidad y oligomenorrea o amenorrea. Cuando estas pacientes tienen sangrado menstrual espontáneo, debido a la caída de los niveles de estrógenos, es imprevisible el inicio, la duración y la cantidad del mismo. Por el contrario, el síndrome de Kallmann es un trastorno genético que produce un hipogonadismo familiar hipogonadotropo , con niveles de estrógenos disminuidos y ausencia de sangramiento después de la istración de P. Déficit en la síntesis o acción periférica de los sexoesteroides

Los defectos enzimáticos que afectan la síntesis o acción periférica de los sexoesteroides son trastornos genéticos que producen amenorrea primaria o secundaria, ambigüedad de los genitales e hipogonadismo femenino o seudohermafroditismo masculino (PHM), dependiendo del defecto, de su intensidad y del sexo del paciente. En el hombre con defecto de 5α-reductasa y en la resistencia periférica a los andrógenos (RPA), se produce un PHM por falla de la acción de los andrógenos en los tejidos periféricos, que debe diferenciarse de las otras causas de amenorrea en la mujer. CLASIFICACIÓN DE LAS AMENORREAS GENÉTICAS

Las amenorreas genéticas pueden producirse por déficit enzimáticos que afectan la síntesis de los sexoesteroides o por alteraciones genéticas que afectan el desarrollo de la gónada y/o las vías genitales. Por tanto, las amenorreas genéticas pueden ser enzimáticas y no enzimáticas (cuadro 5.2). AMENORREAS GENÉTICAS ENZIMÁTICAS

Puede producirse una amenorrea genética enzimática en mujeres con déficit de la 21α-hidroxilasa (21α-OH), 11β-hidroxilasa

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Cuadro 5.2. Clasificación de las amenorreas genéticas A.

Genéticas enzimáticas

1. Con cariotipo 46,XX Déficit de 21α-hidroxilasa Déficit de 11β-hidroxilasa Déficit de 3β-HSD Déficit de proteína StAR Déficit de 17β-HSD Déficit de 17α-hidroxilasa Déficit de 17,20-liasa 2. Con cariotipo 46,XY (pseudohermafroditismo masculino) Déficit de proteína StAR Déficit de 17β-HSD Déficit de 17α-hidroxilasa Déficit de 17,20-liasa Déficit de 5α-reductasa B. Genéticas no enzimáticas 1. Con cariotipo anormal Alteraciones numéricas y mosaicos del cromosoma X a) Síndrome de Turner o disgenesia gonadal 45,X típica Mosaicismos turnerianos 45,X/46,XX Disgenesia gonadal mixta Hermafroditismo verdadero 46,XX/46,XY

b) Alteraciones estructurales del cromosoma X Deleción Translocación Cromosoma anular Isocromosoma del brazo largo Isocromosoma del brazo corto c) Trisomías autosómicas 15, 18, 21 2. Con cariotipo 46,XX Disgenesia gonadal pura 46,XX Hermafroditismo verdadero 46,XX Hipogonadismo hipogonadotropo familiar o síndrome de Kallmann Síndrome de Savage, síndrome de los ova rios resistentes o mutación del receptor de la FSH/LH Resistencia del ovario a la LH Disgenesia mülleriana o síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Ha Síndrome de ovarios poliquísticos Cromosoma X frágil 3. Con cariotipo 46,XY (Hembras XY) Disgenesia gonadal pura 46,XY Falta de respuesta testicular a la hCG/LH Síndrome de regresión testicular embrionaria completa Forma completa de la resistencia periférica a los andrógenos o síndrome de Morris Hermafroditismo verdadero 46,XY

FSH: hormona foliculoestimulante. hCG: gonadotropina coriónica humana. HSD: hidroxiesteroide dehidrogenasa. LH: hormona luteinizante. Proteína StAR: proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis.

(11β-OH), 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa (3β-HSD), proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis (StAR), 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa (17β-HSD), 17αhidroxilasa (17α-OH) y de la 17,20-liasa. Además, el déficit de la proteína StAR, 17βHSD, 17α-hidroxilasa, 17,20-liasa y de la 5αreductasa producen un PHM, que debe diferenciarse de las verdaderas amenorreas enzimáticas en individuos 46,XX. Amenorreas genéticas enzimáticas con cariotipo 46,XX

Algunas amenorreas genéticas se producen por defectos enzimáticos que afectan la síntesis de Cs, aumentan la producción de andrógenos y producen un cuadro de ambigüedad de los genitales con virilización

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en la niña, como en el defecto de 21αhidroxilasa, de 11β-hidroxilasa y de 3βHSD. En otros defectos, como en el déficit proteína StAR, 17β-HSD, 17α-hidroxilasa y en el déficit 17,20-liasa, se afecta la síntesis de los sexoesteroides y se produce un hipogonadismo en individuos 46,XX. Déficit de 21α-hidroxilasa

Aproximadamente la mitad de los casos con déficit de 21α-hidroxilasa tiene genitales ambiguos. La alteración se transmite en forma autosómica recesiva y se halla en 1 de cada 5 000 a 15 000 nacidos en Europa y Estados Unidos de Norteamérica. Es la causa más frecuente de genitales ambiguos en el lactante y se considera que puede ser la forma más frecuente de mutación genética en hu-

manos, ya que 1 de cada 50-60 recién nacidos es portador heterocigótico del defecto, cuando se investiga midiendo la respuesta de la 17α-hidroxiprogesterona (17α-OHP), después de la estimulación con hormona adrenocorticotrópica (ACTH).15-17 La CYP21, 21α-hidroxilasa o P450c21α es una enzima miembro de la superfamilia del citocromo P450, codificada por un gen localizado dentro del locus HLA, en el brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3). En realidad, existen dos genes CYP21 llamados CYP21A y CYP21B. El primero es un gen no funcional o seudogén que codifica una proteína truncada sin actividad biológica, mientras que el gen CYP21B codifica la proteína activa. La mayoría de las mutaciones de la 21α-hidroxilasa es consecuencia de recombinaciones entre el gen CYP21B y el seudogén CYP21A, que originan mutaciones puntuales, deleciones y conversiones que afectan la actividad de la enzima.18-24 Los pacientes con déficit de 21αhidroxilasa tienen gran frecuencia de HLA BW47 y menor frecuencia de HLA BW51, BW53, BW60 y DR7.25-27 El déficit de la 21α-hidroxilasa impide que la 17α-OHP y la P se conviertan en 11desoxicortisol y en desoxicorticosterona (DOC), respectivamente. Esta alteración disminuye la síntesis de cortisol (Cs), aumenta los metabolitos precursores situados por encima del defecto enzimático y desvía la esteroidogénesis hacia la síntesis de andrógenos. En consecuencia, se elevan los niveles sanguíneos de 17α-OHP, 21-desoxicortisol, androstenodiona (A), testosterona (T) y, en menor medida, de P y 17-hidroxipregnenolona (17-OHPREG). También aumenta la excreción de metabolitos urinarios derivados de los esteroides elevados en sangre, como los 17-cetosteroides (17-Cs), el pregnantriol y el 11-cetopregnanotriol. Los niveles de ACTH aumentan y son responsables de la hiperplasia adrenal, de la hiperpigmentación de la piel y mucosa, y del aumento de la producción de andrógenos por estar desviada la esteroidogénesis hacia la vía de los sexoesteroides (Fig. 5.1).28,29 Los niveles de renina y aldosterona plasmática generalmente son normales, aunque la P y la 17α-OHP son antagonistas débiles

de los receptores de aldosterona y pueden elevar los niveles de esta hormona, en un intento para mantener normal el balance de Na+.15,30 El cuadro clínico del déficit de 21αhidroxilasa es muy heterogéneo y varía considerablemente en las formas clásicas y no clásicas del defecto. Las formas clásicas producen un seudohermafroditismo femenino (PHF) y son responsables del 90 a 95 % de los casos de hiperplasia adrenal congénita (HAC).31-33 Por el contrario, la forma no clásica de debut tardío no produce malformaciones genitales congénitas y el cuadro clínico es similar al del SOP. Por su parte, la forma críptica se limita al hallazgo de alteraciones hormonales, sin producir manifestaciones clínicas34 (cuadro 5.3). En las formas clásicas del defecto de la 21α-hidroxilasa, los fetos femeninos tienen masculinización variable de sus genitales externos. En los casos más ligeros sólo se produce clitoromegalia, pero ésta puede asoCuadro 5.3. Variantes del defecto de 21αhidroxilasa Formas clásicas Forma virilizante simple: produce virilización sin pérdida salina, genitales ambiguos, pubertad precoz periférica heterosexual en la hembra y macrogenitosomia con pubertad precoz periférica isosexual en el varón. La aldosterona y la renina están generalmente normales Forma virilizante con pérdida salina: se produce virilización con pérdida salina. Cuadro clínico similar a la forma simple, pero con virilización más severa y crisis de pérdida salina. La aldosterona está disminuida y la renina elevada Formas no clásicas Forma de presentación tardía: no produce ambigüedad de genitales, pero sí una pubertad precoz periférica heterosexual en la hembra y un cuadro clínico de hiperandrogenismo similar a la poliquistosis ovárica. En el varón ,produce una pubertad precoz periférica isosexual, oligozoospermia e infertilidad Forma críptica: alteraciones hormonales propias del déficit de 21α-hidroxilasa, pero sin las alteraciones clínicas del hiperandrogenismo

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Fig. 5.1. Síntesis de los sexoesteroides. A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol. CYP11A1 o P450 scc: 20,22-desmolasa. Y11B1 o P450c11β: 11β-hidroxilasa 1. CYP11B2 o P450c11AS: 11β-hidroxilasa 2. CYP17 o P450c17α 17α-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450arom: aromatasa. CYP21 o P450c21α 21α-OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorticosterona. E1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3β-HSD II. Proteína StAR: proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis. T: testosterona. 3β-HSD II: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11β-OH: 11β-hidroxilasa. 17α-OH: 17α-hidroxilasa. 17β-HSD III: 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3. 18-OH: 18-hidroxilasa. 21α-OH: 21α-hidroxilasa.

ciarse a distintos grados de fusión de los pliegues labioescrotales, que adoptan un aspecto abultado y rugoso parecido al escroto. En casos más severos, los genitales externos no se distinguen de los hombres criptorquídicos con hipospadia, pues hay fusión labioescrotal completa, uretra peneana y seno urogenital, con un orifico común para la vagina y la uretra (Fig. 5.2). Las gónadas son normales y los genitales internos se corresponden con ella. En los

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fetos femeninos, hay trompas de Falopio, útero, vagina y las estructuras wolfianas no se desarrollan, posiblemente debido a que la función suprarrenal comienza en un período más tardío de la embriogénesis. Durante la pubertad, en la hembra se produce una pubertad precoz periférica (PPP) o seudopubertad precoz heterosexual, con virilización y ausencia de la menarquia. En varones, se produce una seudopubertad precoz isosexual incompleta, caracterizada

Fig. 5.2. Genitales externos ambiguos en una niña con hiperplasia adrenal congénita con pérdida salina por déficit de 21α-hidroxilasa. Hipertrofia del clítoris y abultamiento, arrugamiento e hiperpigmentación de los labios mayores. Tomado de Güell R. Hiperplasia adrenal congénita. En: Temas de endocrinología Infantil. R Güell (Ed.). Instituto Cubano del Libro. Editorial Organismo. La Habana 1974:151.

por macrogenitosomia con bajos niveles de gonadotropinas. En las formas con pérdida salina, además de la masculinización de los genitales en los fetos femeninos, se afecta la producción de Cs y aldosterona, y se elevan los niveles de renina plasmática. El déficit de Cs y aldosterona produce crisis adrenales en la mitad de los pacientes afectados, desde los 6 a los 14 días de edad. Las crisis adrenales se caracterizan por: letargo; fatiga; vómitos; dificultad para la alimentación; deshidratación; hipoglucemia; hiponatremia; hiperpotasemia; acidosis; colapso vascular; convulsiones, y cianosis. En pacientes no tratados, el niño puede morir por hiperpotasemia, deshidratación y shock.33,35 En las formas de debut tardío o no clásicas, no se producen malformaciones congénitas de los genitales externos. Durante la pubertad, puede producirse una pubarquia precoz, hirsutismo, alopecia, acné, maduración ósea acelerada y una oligomenorrea o amenorrea con ovarios poliquísticos (OP). El diagnóstico se establece ante la presencia de niveles elevados de 17-Cs y pregnandiol (Pdiol) en la orina y de 17α-OHP y A en la sangre. En individuos heterocigóticos, y en las formas no clásicas del defecto de CYP21, los niveles de 17α-OHP pueden estar en el límite superior de la normalidad.

En estos casos, el defecto se hace evidente por el incremento de 17α-OHP, de A y de 21desoxicortisol inducido por la ACTH. El hallazgo de niveles basales de 17α-OHP mayor o igual que 4 ng/mL es útil para el diagnóstico del defecto enzimático de la 21α hidroxilasa. 36-40 Azziz, 37 considera que del 1 al 10 % de las mujeres hiperandrogénicas puede tener un déficit no clásico de 21α-hidroxilasa y que el diagnóstico puede hacerse cuando a los 30-60 minutos de la istración i.v. de ACTH los niveles de 17α-OHP son mayores que 10 ng/mL (30,3 nmol/L) y más frecuentemente mayores que 15 ng/mL (45,4 nmol/L). El tratamiento de la hiperplasia adrenal congénita (HAC) requiere glucocorticoides y mineralocorticoides cuando hay un déficit de su secreción. Es necesaria una vigilancia extrema, no sólo de los parámetros hormonales, sino también del crecimiento. La sobredosificación de glucocorticoides producirá una disminución del crecimiento a través de la afectación de la somatomedina; y la dosificación insuficiente, permitirá una excesiva secreción androgénica con efecto desfavorable sobre la osificación endocondral, cuya resultante neta será una aceleración de la maduración ósea y la disminución del período de crecimiento con afectación de la talla final. El tratamiento prenatal con dxm puede prevenir las anomalías genitales en los fetos femeninos.41 Kuhn y Arthur,35 lograron recientemente restablecer la esteroidogénesis en ratones con deficiencia de 21α-hidroxilasa, con la inyección en la glándula adrenal de material genético de la CYP21 unido a un vector adenoviral. Déficit de 11β-hidroxilasa

El defecto de 11β-hidroxilasa, o citocromo P450c11β, se caracteriza por virilización con hipertensión arterial. 42 Existen dos genes en el cromosoma 8 (8q21-22), que codifican dos enzimas 11β-hidroxilasa, la Y11B1 o P450c11β y la CYP11B2 o P450c11AS.43 La Y11B1 u 11BHSD1, se expresa en la zona fasciculada de la corteza adrenal, su síntesis es regulada por la ACTH y su acción principal es la conversión del 11 de-

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soxicortisol y la 11-desoxicorticosterona (11DOC), en Cs y en corticosterona, respectivamente. Esta enzima tiene poca actividad en la síntesis de aldosterona y el principal efecto de su déficit es la acumulación de 11desoxicortisol y 11-DOC, hormonas que tienen un potente efecto de retención salina. Por el contrario, la isoenzima CYP11B2 u 11BHSD2, se expresa en la zona glomerular de la glándula adrenal y su síntesis se regula por la angiotensina I y el K+. Es una enzima aldosterona sintetasa, cuya acción principal es la conversión de la 11-DOC en corticosterona y de esta en aldosterona. Su defecto impide la síntesis de aldosterona y produce hiponatremia e hiperpotasemia, pero no afecta la síntesis de Cs, la producción de andrógenos, ni la diferenciación de los genitales externos. Se considera que la enzima inactiva los compuestos 11β-hidroxiesteroides en los epitelios que transportan Na+, como en el riñón. En humanos, protege a los receptores mineralocorticoides de la ocupación por el Cs. Se ha supuesto que los individuos con hipertensión arterial sensible al Na+ tienen una mayor frecuencia de déficit de 11BHSD2 y que un defecto en los genes que codifican la enzima tal vez participe en el aumento de la respuesta a la sal observada en algunos pacientes hipertensos. 43-45

El defecto Y11B1 puede hallarse en 1 de cada 100 000 nacidos y produce, en su forma clásica, una dificultad en la síntesis de Cs y de corticosterona. La primera aumenta la secreción de ACTH y secundariamente la producción de andrógenos, de 11 desoxicortisol y de 11-DOC. Por su parte, el bloqueo de la síntesis de corticosterona aumenta la producción de 11-DOC, que produce retención hidrosalina, aumenta el volumen plasmático, enmascara el déficit de Cs y puede producir hipertensión arterial desde el primer año de vida. La virilización prenatal de los fetos femeninos es similar que en el defecto de 21αhidroxilasa y su principal diferencia es el aumento de 11-DOC, que provoca retención salina e hipertensión arterial. Después del nacimiento, se produce virilización en ambos sexos, con crecimiento y maduración

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ósea acelerada, lo que afecta la talla final. También se han descrito formas ligeras o de debut tardío y formas crípticas de este defecto enzimático. En las formas ligeras la hipertensión arterial no es frecuente y no tienen anomalías de los genitales externos al nacer, pero pueden desarrollar hiperandrogenismo en la infancia o la adultez. 46-48 El defecto de 11β-hidroxilasa se confirma por la elevación basal y después de la estimulación con ACTH de 11-desoxicortisol, 11-DOC, corticosterona y de sus metabolitos urinarios. Los 17-Cs urinarios están aumentados y los compuestos 17α-hidroxilados también aumentan a expensas de los metabolitos tetrahidro del 11-desoxicortisol. La actividad de renina plasmática está disminuida. 49-53 El tratamiento es similar al defecto CYP21, pero no requieren mineralocorticoides. Los glucocorticoides pueden controlar la hipertensión arterial. En caso contrario, se añaden agentes hipotensores. Déficit de 3β−hidroxiesteroide dehidrogenasa

El déficit de 3β-HSD afecta la síntesis de glucocorticoides y de T. Se han identificado dos genes y tres seudogenes relacionados con la 3β-HSD en el cromosoma 1p13.1, cuya mutación produce un seudohermafroditismo en fetos masculinos y debe diferenciarse de las otras causas de amenorrea genética enzimática en individuos 46,XX.54-56 El defecto puede virilizar los fetos femeninos, aunque generalmente ésta se limita a la hipertrofia del clítoris. La virilización se produce por la conversión de la dehidroepiandrosterona (DHEA) y otros compuestos androgénicos en T, debido a la acción de isoenzimas 3β-HSD de la placenta o del tejido periférico del feto. La potencia limitada de estas enzimas determina que la masculinización del feto sea ligera y que se limite a la clitoromegalia. En su forma clásica o grave, el defecto provoca una deficiencia de Cs y aldosterona en ambos sexos.57 Las formas no clásicas de déficit de 3β-HSD, pueden producir pubarquia prematura, hirsutismo, ameno-

rrea y ovarios poliquísticos (OP) en la niña.58, 59 Sin embargo, se ha señalado que formas no clásicas del déficit de 3β-HSD pueden producirse por defectos secundarios en la síntesis adrenal, más que por una deficiencia genética primaria de la enzima.60,61 La enzima 3β-HSD convierte a la PREG, la 17-OHPREG, la DHEA y al Adiol en P, 17α-OHP, A y en T, respectivamente. La síntesis defectuosa de Cs aumenta la secreción de ACTH y la producción de DHEA y Adiol que, aunque son andrógenos débiles, pueden masculinizar los genitales externos femeninos directamente o por su conversión periférica en T y DHT. Es propio de esta alteración la elevación de la 17-OHPREG, de otros esteroides Δ5 y de la relación de los esteroides Δ5/Δ4. 62, 63 Se ha señalado que puede hallarse una deficiencia de 3β-HSD en el 5 a 30 % de las mujeres hiperandrogénicas, pero otros autores consideran que el defecto es poco frecuente.64,65 Meer y colaboradores,66 hallaron defecto de la 3β-HSD en 4 de 32 pacientes hirsutas y en otras 4 lo consideraron probable. Estos autores utilizaron los criterios de Pang para el diagnóstico del déficit parcial de 3β-HSD y consideraron positivo el diagnóstico cuando estaban presentes, a los 60 minutos de una estimulación con ACTH, los 4 criterios siguientes: 17-OHPREG mayor que 17,5 ng/mL; DHEA mayor que 20 ng/mL; 17-OHPREG/17α-OHP mayor que 9, y 17OHPREG/Cs mayor que 53. El diagnóstico lo consideraban probable si existían 3 criterios y lo descartaban cuando hallaban menos de 3 criterios. Déficit de proteína StAR

Durante mucho tiempo se pensó que la hiperplasia adrenal lipoídica se producía por un déficit de la 20,22-desmolasa o CYP11A1. Esta enzima es codificada por el gen CYP11A1 y es capaz de escindir la cadena lateral del colesterol y convertirlo en PREG. Sin embargo, no se ha hallado ningún defecto en la actividad de la CYP11A1 en estos pacientes y, es posible, que el defecto sea incompatible con el mantenimiento del embarazo, ya que la enzima se expresa en la adrenal y la placenta, y es necesaria para la síntesis de la P placentaria.67

Se conoce que la incorporación del colesterol al interior de la mitocondria es un paso limitante en la síntesis de esteroides y se ha demostrado que en las glándulas adrenales existe una proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis (proteína StAR), que estimula el paso del colesterol desde la superficie externa hacia la interna de la membrana de la mitocondria, donde pierde su cadena lateral por acción de la 20,22-desmolasa o CYP11A1.15, 68-71 La deficiencia de proteína StAR es poco frecuente y la mayoría de los casos han sido descritas en individuos coreanos y japoneses. El gen que codifica la proteína StAR se localiza en el brazo corto del cromosoma 8 (8p11.2) y se expresa en la adrenal y la gónada, pero no en la placenta. 72,73 Esto explica que su mutación no afecte la producción de P placentaria, a diferencia del gen CYP11A1. La deficiencia de proteína StAR es el más severo de los defectos de la esteroidogénesis conocidos, ya que afecta la síntesis de glucocorticoides, mineralocorticoides y sexoesteroides, tanto en las glándulas adrenales como en las gónadas.15,74 Las mujeres con déficit de proteína StAR tienen genitales externos e internos femeninos y si sobreviven pueden aparecer los caracteres sexuales secundarios y la menstruación en la pubertad, ello se ha explicado por síntesis de estrógenos en el ovario, independiente de la proteína StAR. Con posterioridad, las pacientes desarrollan OP y falla ovárica progresiva.15 En ambos sexos, el déficit de glucocorticoides y de mineralocorticoides produce crisis adrenal desde las primeras semanas de vida, con hipopotasemia, hiponatremia, acidosis, deshidratación e hipoglucemia y los niños mueren si no se tratan adecuadamente. El exceso de ACTH produce hiperpigmentación cutánea. Las glándulas adrenales se hallan aumentadas de tamaño en los estudios imagenológicos y adquieren el aspecto de infiltración grasa por la acumulación de colesterol. La deficiencia de proteína StAR se diagnostica por los niveles muy bajos en la orina y en la sangre, incluso después de la estimulación con ACTH o hCG, de esteroides

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C21 (gluco y mineralocorticoides), esteroides C19 (andrógenos) y esteroides C18 (estrógenos). Las formas heterocigóticas del déficit de proteína StAR tienen una respuesta esteroidea normal a la estimulación con ACTH, a diferencia de las otras formas de HAC. Déficit de 17β−Hidroxiesteroide Dehidrogenasa

Existen cinco isoenzimas 17β-HSD que participan en la conversión de la DHEA en Adiol, de la A en T y de la E1 en estradiol (E2).75-79 El déficit de 17β-HSD tipo 3 produce un PHM. Se hereda de forma autosómica recesiva y se considera el defecto de la biosíntesis de T más frecuente. Se ha señalado que las mujeres afectadas tienen genitales normales y se feminizan durante la pubertad, pero no menstrúan regularmente y tienen niveles elevados de gonadotropinas, de A y de E115 (cuadro 5.4). Déficit de 17α−Hidroxilasa

La 17α-hidroxilasa convierte la PREG en 17-OHPREG y la P en 17α-OHP. Su déficit Cuadro 5.4. Tipos de isoenzimas 17βhidroxiesteroide dehidrogenasa 17β-HSD tipo 1. Isoenzima citosólica, codificada por genes del cromosoma 17q21. Se expresa en el ovario y la placenta, y convierte primariamente la E1 en E2 17β-HSD tipo 2. Isoenzima microsomal, codificada por un gen del cromosoma 16q24. Se expresa en la placenta, el hígado y el endometrio. Oxida e inactiva los andrógenos y los estrógenos 17β-HSD tipo 3. Isoenzima microsomal, codificado por un gen del cromosoma 9q22. Se expresa principalmente en el testículo y favorece la conversión de la A en T 17β-HSD tipo 4. Isoenzima que se expresa en múltiples tejidos. Actúa como una 17β-estradiol dehidrogenasa 17β-HSD tipo 5. Isoenzima que es codificada por un gen del cromosoma 10p14,15. Estimula las reacciones de reducción 17β-HSD: 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa. A: androstenodiona. E 1 estrona. E2: estradiol. T: testosterona.

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disminuye la síntesis de Cs y compuestos C21-esteroides, pero aumenta la cantidad de 11-DOC y corticosterona, con la consecuente retención de líquido, elevación de la presión arterial, alcalosis hipopotasémica, y disminución de la renina y de la aldosterona. Produce, además, un hipogonadismo hipergonadotrópico con ausencia de caracteres sexuales secundarios, por déficit en la síntesis de los sexoesteroides. La corticosterona y la 11-DOC tienen acción glucocorticoidea débil, pero el exceso de su acción mineralocorticoide impide la aparición de las crisis adrenales y produce hipertensión arterial, trastornos electrolíticos, de la renina y de la aldosterona.15,80,81 En fetos femeninos no se produce ambigüedad en los genitales, sino un hipogonadismo hipergonadotropo, con amenorrea y ausencia de caracteres sexuales secundarios durante la pubertad.82-84 Déficit de 17,20-Liasa

La 17,20-liasa escinde la cadena lateral de los C21-esteroides como la 17-OHPREG y la 17α-OHP, para convertirlos en C19-esteroides como la DHEA y la A, respectivamente. El control de la 17,20-liasa adrenal parece independiente de la gonadal y su fosforilación parece regular su actividad, ya que aumenta su actividad y la defosforilación la reduce o elimina. El defecto bloquea la síntesis de sexoesteroides y determina un cuadro clínico de pseudohermafroditismo sin HAC en el hombre; e infantilismo sexual e hipogonadismo hipergonadotropo en la mujer.85 Amenorreas genéticas enzimáticas con cariotipo 46,XY o seudohermafroditismos masculinos por déficit enzimáticos

En términos precisos estos pacientes son en realidad seudohermafroditas masculinos y no precisamente mujeres con amenorrea. Sin embargo, las características de sus genitales externos obliga a diferenciar estos pacientes de las otras causas de amenorrea. En este grupo se incluyen los pacientes con seudohermafroditismo masculino (PHM), por déficit en la síntesis de sexoesteroides, como el déficit de la proteína re-

guladora aguda de la esteroidogénesis (proteína StAR), de 17β-HSD, de 17α-hidroxilasa y de 17,20-liasa; y los que tienen defectos en el metabolismo periférico de la T, como el déficit de la 5α-reductasa.86 Déficit de proteína StAR

El déficit de la proteína StAR afecta la síntesis de los glucocorticoides, mineralocorticoides y de los sexoesteroides, en las glándulas adrenales y las gónadas. 15, 74 Los hombres afectados presentan un PHM, con genitales externos femeninos, vagina ciega, ausencia de estructuras müllerianas, derivados wolfianos hipoplásicos y testes situados en el abdomen, en la región inguinal o en posición labioescrotal. Dada las características de sus genitales externos estos pacientes deben diferenciarse de las otras causas de amenorrea en individuos 46,XX. El tratamiento implica la sustitución con glucocorticoides y mineralocorticoides para evitar las crisis adrenales. Los hombres afectados generalmente son inscritos como hembras y deben removerse los testículos por razones cosméticas y para evitar su malignización. En la pubertad, debe indicarse el remplazo hormonal con estrógenos. Déficit de 17β-Hidroxiesteroides Dehidrogenasa

Es una causa rara de PHM, que se presenta con mayor frecuencia en la población árabe de la franja de Gaza. 75, 87 Los varones con déficit de 17β-HSD tipo 3 pueden tener genitales externos ambiguos, pero la mayoría tiene genitales predominantemente femeninos, con la vagina ciega y ausencia de estructuras müllerianas. Los testes se localizan en la región abdominal o en la inguinal. La presencia de estructuras wolfianas (conductos eyaculatorios, vesículas seminales, vasos deferentes y epidídimos), puede explicarse por la existencia de vías alternativas de la síntesis de T, donde participe una 17β-HSD diferente a la del testículo. 77, 79 Durante la pubertad, se elevan los niveles de gonadotropinas, de T y de E1, el paciente se masculiniza, puede aparecer ginecomastia y, algunos pacientes, pueden tener

una transformación masculina de la conducta sexual. Estos cambios se explican por un aumento de la secreción de A por el testículo, que se convierte en T por acción de isoenzimas 17β-HSD periféricas, lo que determina que los niveles de T sean normales bajos. El aumento de E1 se explica por la acción de aromatasas periféricas y no por un aumento de su secreción testicular.88-90 El diagnóstico del déficit enzimático de la 17β-HSD se sospecha en pacientes con PHM, con genitales externos generalmente femeninos, presencia de estructuras wolfianas, ausencia de estructuras müllerianas, masculinización durante la pubertad, con o sin ginecomastia, y con síntesis normal de esteroides adrenales. La ausencia de estructuras müllerianas los diferencia de los pacientes con resistencia periférica a los andrógenos (RPA) y de los PHM disgenéticos. La estimulación con hCG produce una elevación desproporcionada de A y de E1, comparada con la de T y la de E2.15 Déficit de 17α -Hidroxilasa

Es una alteración autosómica recesiva, debida a la mutación del gen CYP17 o citocromo P450c17α, localizado en el cromosoma 10 (10q24-q25). Este gen codifica el complejo enzimático de la 17α-hidroxilasa y de la 17,20-liasa, por lo que con frecuencia ambos defectos se producen simultáneamente, aunque se han descrito casos con defectos aislados.91,92 El déficit de la 17α-hidroxilasa produce un seudohermafroditismo en el varón. Los testes pueden localizarse en la cavidad abdominal, en la región inguinal o en los labios escrotales. No se desarrollan las estructuras müllerianas. El conducto deferente y el epidídimo están ausentes o, generalmente, hipoplásicos. Los genitales externos varían desde femeninos de apariencia normal con vagina ciega, hasta los de aspecto masculino con falo pequeño, hipospadia y criptorquidia. 82,83 El déficit de 17α-hidroxilasa afecta la síntesis de 17α-OHP y de 17-OHPREG en ambos sexos y, por tanto, la de Cs y la de los sexoesteroides. A pesar del déficit de Cs, no

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se producen crisis adrenales debido al aumento de la 11-DOC, corticosterona y de la 18-hidroxicorticosterona que producen hipertensión arterial, hipopotasemia y retención salina. Además, inhiben el sistema renina-angiotensina, con disminución de los niveles de aldosterona y de renina. El tratamiento con glucocorticoides mejora la hipertensión arterial y los trastornos electrolíticos.82 Déficit de 17,20-Liasa

La 17,20-liasa escinde la cadena lateral de los C21-esteroides, como la 17-OHPREG y la 17α-OHP, para convertirlos en C19-esteroides, como la DHEA y A, respectivamente. La enzima es codificada por el mismo gen de la 17α-hidroxilasa, el gen CYP17 o citocromo P450c17α, localizado en el cromosoma 10 (10q24-q25).82,84,85 Dependiendo de la intensidad del déficit enzimático, los varones pueden tener genitales femeninos, ambiguos o masculinos hipoplásicos. Los genitales ambiguos se caracterizan por falo pequeño, hipospadia, vagina ciega y escroto bífido. Los testes están situados en la región inguinal, la abdominal o en la escrotal. Los derivados de los conductos wolfianos pueden ser normales o hipoplásicos y los müllerianos están ausentes. En la pubertad, se elevan los niveles de FSH y LH, y los de T están disminuidos. La estimulación con hCG eleva marcadamente los niveles de la 17α-OHP, pero no los de DHEA, de A, ni los de T, lo que refleja el defecto aislado de 17,20-liasa. El déficit aislado de 17,20-liasa se sospecha en varones con PHM sin estructuras müllerianas y en hembras con hipogonadismo hipergonadotropo sin déficit en la síntesis de los gluco, ni de los mineralocorticoides. La asignación del sexo depende del grado de masculinización de los genitales externos. Generalmente, es necesario el tratamiento con sexoesteroides en la pubertad y está indicada la gonadectomía en individuos 46,XY con sexo femenino asignado. Déficit de 5α-reductasa

El déficit de 5α-reductasa es un defecto en el metabolismo periférico de la T que se

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transmite en forma autosómica recesiva y se produce por mutación del gen SRD5A2, localizado en el cromosoma 2p23. En realidad, existen dos isoenzimas 5α-reductasa: la SRD5A1, y la SRD5A293-103 (cuadro 5.5). El déficit de 5α−reductasa produce un PHM donde la virilización defectuosa se manifiesta en el seno urogenital y los genitales externos, mientras que la diferenciación del conducto de Wolff es normal. Ésto se explica porque la T fetal es la responsable de la diferenciación del conducto de Wolff, mientras que la dihidrotestosterona (DHT), interviene en la virilización del seno urogenital y los genitales externos. En la pubertad, los niveles normales de T producen una virilización selectiva de grado variable, sin desarrollo femenino de las mamas. El vello axilar y pubiano es normal, la voz se hace grave, aumenta la masa muscular, crece el falo, aumenta la libido y hay erección del pene. El escroto bífido se pigmenta y arruga. Los testes crecen y descienden dentro de los pliegues escrotales. Sin embargo, no se produce acné, el vello facial y corporal es escaso, no hay receso temporal, ni agrandamiento de la próstata, síntomas que dependen de la DHT. Puede desarrollarse una conducta masculina en pacientes con sexo femenino asignado, frecuente en la serie descrita por ImperatoMcGinley en Santo Domingo,104-109 pero más rara en otras áreas geográficas.15,99,110,111 Las mujeres con déficit de 5α-reductasa tipo 2 son normales fenotípicamente, tienen Cuadro 5.5. Tipos de isoenzimas 5α-reductasa 5α-reductasa tipo 1: codificada por el gen SRD5A1, localizado en el cromosoma 5p15. Se expresa en el hígado y en la piel no genital. No se han descrito mutaciones de este gen 5α-reductasa tipo 2: codificada por el gen SRD5A2, localizado en el cromosoma 2p23. Se expresa en el primordio de la próstata, los genitales externos antes de su diferenciación, el hígado y la piel no genital al momento de nacer. Su expresión disminuye en la piel no genital hasta niveles indetectables después de los tres años de edad

pubertad normal, no desarrollan acné y son fértiles, aunque la menarquia puede demorarse. El pelo en los brazos y las piernas es muy escaso o ausente y el vello pubiano y el axilar están disminuidos, lo que sugiere la importancia de la DHT en el desarrollo del pelo corporal.112 Los pacientes con déficit de 5α-reductasa tienen desde la infancia niveles normales altos de T y bajos de DHT, la alteración es más evidente después de la estimulación con hCG. Los niveles de T se elevan hasta los niveles propios del adulto durante la pubertad, mientras que los niveles de DHT permanecen desproporcionadamente bajos y la relación T/DHT se eleva desde los valores normales antes de la pubertad (X 12 ± 3,1), hasta 35-84 después de la pubertad. La T regula la secreción de LH, por ello la concentración plasmática de esta hormona es normal o ligeramente elevada. La FSH puede elevarse en el 50 % de los pacientes, pero la relación andrógenos/estrógenos se conserva, por lo que no se produce ginecomastia.15,113 Para demostrar el déficit de 5α-reductasa es preciso analizar la conversión de T en DHT en cultivos de la piel genital y/o mediante el estudio del ADN del gen SRD5A2, pero estos estudios no siempre están disponibles. Los fibroblastos de la piel del prepucio, del capuchón del clítoris, del escroto o de los labios mayores, tienen 50 a 200 veces más actividad de 5α-reductasa que los de la piel no genital. No obstante, se ha hallado una disminución secundaria de la actividad de la 5α-reductasa en la resistencia periférica a los andrógenos (RPA), lo que complica el diagnóstico diferencial del déficit primario de 5α-reductasa, en especial con la RPA incompleta o síndrome de Reifenstein.15,114

AMENORREAS GENÉTICAS NO ENZIMÁTICAS

Existe un grupo de amenorreas genéticas que tienen todas en común una causa genética, que produce o no alteraciones en el cariotipo, pero que no produce déficit de las enzimas que participan en la esteroidogénesis, y, por tanto, no son enzimáticas .

Amenorreas genéticas no enzimáticas con cariotipo anormal

En este grupo se incluyen las alteraciones numéricas y mosaicos de los cromosomas sexuales, las alteraciones estructurales del cromosoma X y algunos pacientes con trisomías autosómicas 15, 18 y 21. Alteraciones numéricas y mosaicos de los cromosomas sexuales

El síndrome de Turner o disgenesia gonadal 45,X, el mosaico 45,X/46,XX de la disgenesia gonadal turneriana, la disgenesia gonadal mixta con cariotipo 45,X/46,XY y el hermafroditismo verdadero 46,XX/46,XY son alteraciones numéricas y mosaicos de los cromosomas sexuales que pueden producir amenorrea genética no enzimática. Síndrome de Turner o Disgenesia Gonadal 45,X Típica El síndrome de Turner se caracteriza por baja talla, amenorrea primaria, fenotipo femenino, infantilismo sexual, gónadas acintadas, anomalías congénitas múltiples, cromatina negativa y cariotipo 45,X. Es la causa más frecuente de amenorrea primaria y puede hallarse en aproximadamente un tercio de las pacientes con una amenorrea primaria.115 La baja talla y el infantilismo sexual son las únicas características clínicas constantes del síndrome de Turner 45,X, aunque el síndrome puede presentar múltiples anomalías somáticas15 (cuadro 5.6) (Fig. 5.3). Las pacientes son pequeñas al nacer, tienen un ritmo de crecimiento lento y la talla final suele oscilar entre 133 y 153 cm (X 144,3 ± 6,7 cm). Los genitales internos y externos son femeninos normales, pero no se desarrollan durante la pubertad. En la pubertad, aparece el vello axilar y pubiano por acción de los andrógenos adrenales, pero es escaso al faltar la acción de los gonadales.116-118 La identidad y la conducta sexual son femeninas y pueden tener una vida sexual activa.115-119 Las gónadas están formadas por tejido fibroso denso parecido al del estroma ovárico y son denominadas gónadas acintadas, ″streak” gónadas, o gónadas en estrías, por

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Cuadro 5.6. Anomalías somáticas más frecuentes en el síndrome de Turner Facies

Boca Cuello Tórax Extremidades Óseas

Cardiovasculares Piel y Anexos Renales Digestivas Otras

Micrognatia, hipoplasia del tercio medio de la cara, pliegues epicánticos, orejas deformadas, rotadas y de implantación baja, boca de pez, estrabismo y ptosis palpebral Paladar ojival y dentición anormal Corto y ancho o en esfigie, implantación baja y en tridente del cabello en la nuca Tórax ancho, cuadrado, en escudo, mamas y areolas hipoplásicas, pezones invertidos y teletelia Linfedema congénito de manos y pies, cuarto metacarpiano y metatarsiano corto, cúbitus valgus, o genus valgus y deformación de Madelung de la muñeca Baja talla, pelvis androide, osteoporosis de los huesos de las manos, pies y columna vertebral, escoliosis, vértebras hipoplásicas, osteocondrosis de la columna vertebral, deformidad de los cóndilos medios tibiales, disminución del arco carpiano (ángulo medio < 117º) y aumento del riesgo de fractura de la muñeca Coartación, insuficiencia o estenosis de la aorta, válvulas aórticas bicúspides, prolapso de la válvula mitral, dilatación de la raíz de la aorta, síndrome del corazón izquierdo hipoplásico e hipertensión arterial Nevos pigmentados, tendencia a formación de queloides, uñas anormales o hipoplásicas Riñón rotado, en herradura, ectópico, aplasia renal unilateral, uréteres retrocavos, pelvis y uréteres dobles, y otras anomalías que producen uropatías obstructivas Telangiectasias que pueden producir hemorragias gastrointestinales Linfedema congénito de los pies y manos, dorso de los dedos hinchados, otitis recurrente, pérdida de la audición y disfunción cerebral con IQ menor que la población normal

su aspecto de banda blanquecina de unos 2 a 3 cm de longitud y 0,5 cm de ancho. Faltan los folículos primordiales y pueden hallarse células hiliares en la pubertad. Son raros los tumores de células germinales, pero debe buscarse la presencia de fragmentos del cromosoma Y que puedan portar los locus del gonadoblastoma (GBY), en cuyo caso debe hacerse la exéresis de las gónadas.120,121 Mosaicismo 45,X/46,XX. Es el mosaicismo con cromatina positiva más frecuente y le sigue en orden de frecuencia al síndrome de Turner típico 45,X, aunque se han descrito otros mosaicos cromatino positivos con cariotipo 45,X/47,XXX y 45,X/46,XX/ 47,XXX. El cuadro clínico depende de la proporción de líneas celulares 46,XX y 45,X que determina que el fenotipo varíe desde una mujer normal hasta el síndrome de Turner típico. En general, la talla es mayor y tienen menos alteraciones somáticas que las

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pacientes 45,X. Las gónadas pueden ser lineales, hipoplásicas o normales. Muchas de las pacientes no son diagnosticadas, pues no tienen anomalías somáticas, los ovarios pueden ser normales, la menstruación regular y puede haber embarazo. La cromatina positiva, entre 2 a 19 %, permite sospechar un mosaicismo con línea celular 45,X/46,XX. El hallazgo de dos cuerpos de Barr indica la presencia de líneas celulares 47,XXX.15,122,123 En pacientes con marcadores de cromosoma Y positivos, debe realizarse la gonadectomía por el riesgo de gonadoblastoma. 124 Disgenesia Gonadal Mixta. La mayoría de los pacientes con disgenesia gonadal mixta son mosaicismo 45,X/46,XY, pero se han descrito fórmulas cromosómicas 45,X/ 47,XYY, 45,X/ 46,XY/47,XYY y otras alteraciones. La disgenesia gonadal mixta es la segunda causa de genitales ambiguos, después de la HAC. Su fenotipo varía desde

Fig. 5.3. Paciente con disgenesia gonadal turneriana. Baja talla, cuello corto y ausencia de caracteres sexuales secundarios. Tomado de Güell R. Anomalías de la diferenciación sexual. En: Temas de endocrinología Infantil. R Güell (Ed.). Instituto Cubano del Libro. Editorial Organismo. La Habana 1974:261.

Fig. 5.4. Disgenesia gonadal mixta. Genitales ambiguos. Falo con hipospadia escrotal y escrotos vacíos. Tomado de Güell R. Anomalías de la diferenciación sexual. En: Temas de endocrinología Infantil. R Güell (Ed.). Instituto Cubano del Libro. Editorial Organismo La Habana 1974:261.

mujeres con fenotipo turneriano o genitales ambiguos, hasta hombres normales con testículos, según la proporción y distribución de las líneas celulares 46,XY 125-129 (Fig. 5.4). Estos pacientes generalmente tienen una gónada lineal de un lado y un testículo disgenético del lado contrario, motivo por el cual se llamó, a esta disgenesia gonadal, disgenesia gonadal mixta o seudohermafroditismo masculino unilateral. Algunos pacientes pueden tener gónadas acintadas o testículos disgenéticos bilaterales, pero es más frecuente la combinación de gónada acintada con testículo o testículo disgenético contralateral. Se considera que la línea celular 45,X induce la formación de gónadas acintadas y la 46,XY la diferenciación en testículo.130,131 El testículo está situado en el abdomen en la mayoría de los pacientes, pero puede estar en posición inguinal o escrotal. Los testes disgenéticos pueden degenerar y con-

vertirse en un gonadoblastoma o un germinoma gonadal.132 La masculinización de los genitales depende del grado de diferenciación testicular. Los genitales externos pueden ser femeninos si la gónada es acintada, ambiguos si es un testículo disgenético y masculinos cuando existe un testículo normal. Si la gónada se diferencia en testículo y la producción de T y de hormona antimülleriana (AMH) es adecuada, se desarrollan las estructuras wolfianas e involucionan las müllerianas de ese lado. Si la gónada es lineal se desarrollan pasivamente las estructuras müllerianas. Si existe un teste disgenético, los genitales internos son variables. Los pacientes que combinan un testículo normal, con una gónada acintada contralateral, pueden tener una hernia uteroinguinal en el lado de la gónada acintada y, del otro lado, el testículo en situación escrotal.15 La mayoría de las pacientes tiene fenotipo femenino, útero, vagina y, al menos, una

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trompa de Falopio. Estas pacientes generalmente son criadas como hembras, pero en la pubertad tienen amenorrea primaria y algún grado de virilización. El 27 % puede presentar desarrollo mamario, lo que debe hacer pensar en la existencia de un gonadoblastoma capaz de secretar E2.15,127 Las disgenesias gonadales con línea celular 46,XY tienen un riesgo elevado para desarrollar un tumor gonadal, por lo que está indicada la gonadectomía profiláctica de las gónadas lineales y los testículos disgenéticos no descendidos.130,132,133 Hermafroditismo verdadero 46,XX/ 46,XY. El hermafrodita verdadero se caracteriza por la presencia de tejido testicular y ovárico en gónadas separadas, o por la presencia simultánea de ambos tejidos en una o ambas gónadas (ovoteste). El cariotipo puede ser 46,XX, 46,XY o mosaico 46,XX/ 46,XY.134,135 El diagnóstico de hermafroditismo verdadero requiere demostrar la presencia de los dos tipos de epitelio gonadal. Para confirmar la existencia de tejido ovárico no es suficiente demostrar la presencia del estroma ovárico, sino que es necesario demostrar la presencia de ovocitos. De acuerdo con las características de las gónadas, se han descrito tres grandes categorías de hermafroditas verdaderos: unilateral; bilateral, y lateral15 (cuadro 5.7). La mayoría de los hermafroditas verdaderos tiene genitales ambiguos, aunque éstos pueden ser masculinos o femeninos. Las 2/3 partes de los pacientes tiene una masculinización suficiente como para ser criados como varones, debido a la presencia de Cuadro 5.7. Clasificación del hermafroditismo verdadero Unilateral

Bilateral. Lateral.

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Ovoteste de un lado y ovario o testículo del lado contrario. Aproximadamente, 50 % de los pacientes Ovoteste en ambos lados. Aproximadamente, 30 % de los pacientes Testículo de un lado y ovario contralateral. Aproximadamente, 20 % de los pacientes

un falo con hipospadia peneana o perineal. Puede haber fusión parcial de los pliegues labioescrotales y es frecuente la presencia de seno urogenital, con un solo orificio perineal. Es común la criptorquidia, pero puede haber una hernia inguinal donde es posible palpar el útero o la gónada en posición inguinal o labioescrotal. El ovario está generalmente en su posición normal, pero el teste o el ovoteste puede estar en cualquier sitio del trayecto normal del descenso embrionario del testículo, con frecuencia dentro de una hernia inguinal. El 60 % de las gónadas inguinales o labioescrotales son ovotestes y puede sospecharse su existencia por la variación de la consistencia en la estructura palpada. La mayoría de los pacientes tiene vagina y útero, que puede estar mal desarrollado, atrófico o ser un hemiútero. La diferenciación masculina de los genitales internos depende de la acción paracrina de la hormona antimülleriana (AMH) y de la T, secretadas por las células de Sertoli y de Leydig del testículo, respectivamente. La diferenciación femenina es pasiva y no requiere estímulo hormonal. Por tanto, los genitales internos son femeninos si existe ovario y masculinos en presencia de testículo. En caso de ovoteste, puede haber epidídimo, conducto deferente y trompa de Falopio; o trompa de Falopio y conducto deferente. Aunque el epidídimo suele desarrollarse junto al testículo, el desarrollo del conducto deferente se presenta sólo en la tercera parte de los pacientes.15 El ovario o el componente ovárico del ovoteste puede ser funcionalmente normal y en la pubertad puede haber desarrollo de las mamas y aparecer la menstruación en más de la mitad de los pacientes. Por el contrario, el testículo o el componente masculino del ovoteste es anormal en la mayoría de los pacientes, es frecuente la fibrosis intersticial y la espermatogénesis completa es rara. Por tanto, el embarazo es más probable en pacientes 46,XX, pues sólo se ha comunicado un caso de embarazo en pacientes con cariotipo 46,XY.13 Polisomía X. La deficiencia o el exceso de material genético del cromosoma X afec-

ta el desarrollo gonadal. En el feto 45,X, la gónada no sigue su desarrollo normal y es sustituida por tejido fibroso (streak gónada). En el síndrome de Klinefelter 47,XXY y otras variantes de la polisomía gonosómica X en el varón, los elementos germinales no se desarrollan, degeneran y se produce una severa depleción o ausencia de las células germinales en el testículo durante la pubertad. En hembras 47,XXX, también llamadas superhembras, los ovarios se desarrollan normalmente, aunque involucionan precozmente y se produce un hipogonadismo hipergonadotropo. Al parecer, existe una relación cuantitativa entre el material genético del cromosoma X y la capacidad de la gónada fetal para diferenciar y desarrollar normalmente las células germinales en ambos sexos.15,25,136 No obstante, algunas alteraciones de los cromosomas sexuales no afectan habitualmente la diferenciación de las gónadas, como ocurre en las polisomías gonosómicas en mujeres 47,XXX, 48,XXXX y 49,XXXXX; y en los hombres 47,XYY y 48,XYYY. La trisomía 47,XXX puede hallarse en 1 de cada 1 000 recién nacidos vivos femeninos. En la mayoría de las pacientes el fenotipo, la pubertad y la fertilidad son normales, aunque alrededor del 15 a 25% presenta un retraso mental moderado. Algunas pacientes desarrollan una falla ovárica prematura con amenorrea secundaria, otras pueden presentar una amenorrea primaria.137, 138

Implica la duplicación del material genético del brazo largo y la pérdida de los genes del brazo corto del cromosoma X. Puede hallarse en el 15 % de las pacientes con disgenesia gonadal y puede tener un centrómero (monocéntrico) o dos (dicéntrico). Por otra parte, el Xqi puede asociarse a una línea celular 45,X y formar el mosaico 45,X/46,Xi(Xq)15 (Fig. 5.5). Las pacientes con iXq tienen baja talla y poca o ninguna función gonadal, pero son menos frecuentes el cuello en esfigie, el linfedema congénito y la coartación de la aorta. Por el contrario, es mayor la frecuencia de tiroiditis de Hashimoto, de tolerancia a la glucosa alterada, de diabetes mellitus y de enfermedad inflamatoria intestinal. El isocromosoma replica tardíamente y forma una cromatina nuclear de mayor tamaño que la normal. El cariotipo muestra un cromosoma X metacéntrico con dos brazos de igual longitud y puede haber mosaicos con líneas celulares 45,X y 46,Xi(Xq). Isocromosoma del brazo corto del cromosoma X[[46,Xi(Xp)]] . El isocromosoma del brazo corto del cromosoma X (iXp) es poco frecuente y se discute su existencia, pues se ha señalado que muchos pacientes con diagnóstico de 46,Xi(Xq) , son en realidad deleciones del brazo largo del cromosoma X (46,XXq-) o cromosomas dicéntricos con porciones variables del brazo largo interpuesto entre los dos centrómeros.15

Alteraciones estructurales del cromosoma X

Diversas alteraciones estructurales del cromosoma X pueden producir disgenesia gonadal y amenorrea genética no enzimática, como el isocromosoma del brazo largo, el isocromosoma del brazo corto, el cromosoma X en anillo, la deleción del brazo corto, la deleción del brazo largo, el cromosoma X isodicéntrico y las translocaciones del cromosoma X. Isocromosoma del brazo largo del cromosoma X (46,Xi(Xq) ) y Mosaico 45,X/ 46,XXqi. El isocromosoma del brazo largo del cromosoma Xi(Xq), es la anomalía estructural más frecuente del cromosoma X.

Fig. 5.5. Origen de los Isocromosomas. Se piensa que la mayoría de los iXq se origina por ruptura del brazo corto cerca del centrómero, con pérdida de estos fragmentos, seguido de una división normal del centrómero y duplicación de las cromátidas para formar el isocromosoma.

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Los pocos casos i(Xp) publicados tenían amenorrea primaria, infantilismo sexual, talla normal y pocas o ninguna alteración somática turneriana. Ésto se explica porque en el brazo corto y en el largo se hallan genes que participan en la diferenciación de la gónada, mientras que en el brazo corto del cromosoma X se hallan los genes que regulan la talla y evitan la expresión de las anomalías somáticas propias del síndrome de Turner.139,140 Cromosoma X en anillo 46,Xr(X) y mosaico 45,X 46,Xr(X). El cromosoma anular se forma por deleción distal del brazo largo y corto del cromosoma X, con reunión de las partes restantes para formar una estructura en forma de anillo. El mosaico 45,X/46,Xr(X) es más frecuente que la forma 46,Xr(X) con una sola línea celular. El cuadro clínico es variable, pero la mayoría de las pacientes tiene baja talla y algún estigma somático turneriano menor. No se han descrito pacientes con cuello en esfigie, ni coartación de la aorta. La tercera parte de las pacientes puede tener menstruaciones normales y desarrollar caracteres sexuales secundarios. La cromatina nuclear tiende a ser de menor tamaño y el porcentaje de células cromatino positiva está disminuido.141,142 Deleción del brazo largo del cromosoma X (46,XXq-) y mosaico 45,X/46,XXq-. Las pacientes con deleción del brazo largo del cromosoma X (XXq-), tienen estatura normal o poco afectada, pocos estigmas turnerianos, gónadas lineales, amenorrea primaria e infantilismo sexual. Estos hallazgos se explican porque en el brazo corto del cromosoma X se ubican los genes de la talla y genes que impiden el desarrollo del genotipo turneriano.143 Deleción del brazo corto del cromosoma X (46,XXp-) y mosaico 45,X/46,XXp-. La deleción del brazo corto es rara y es más frecuente asociada a mosaicismos 45,X/ 46,XXp-. El cuadro clínico es muy variable y depende de la magnitud de la deleción. Las deleciones terminales, distales a Xp21, no producen disgenesia gonadal ni fenotipo turneriano. Las deleciones proximales a Xp21 tienen baja talla, fenotipo turneriano y diferentes grados de afectación de las gó-

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nadas. 15 Al parecer, los genes responsables de las anomalías somáticas del síndrome de Turner están localizados en posición Xp22.3. La cromatina oral es pequeña. 142 Cromosoma X Isodicéntrico (46,XXdic). El cromosoma X isodicéntrico es un cromosoma X grande con dos centrómeros o bandas C. El cuadro clínico es similar al de las pacientes con deleción del brazo corto y largo del cromosoma X. El cromosoma isodicéntrico replica tardíamente y origina una cromatina grande y bipartida. El cariotipo con técnica de bandas muestra imágenes en espejo en un punto entre los dos centrómeros. Translocaciones del cromosoma X a autosomas y al cromosoma X. Se han descrito varias translocaciones del cromosoma X a autosomas y al propio cromosoma X, capaces de producir disgenesia gonadal. 144 Las translocaciones del brazo corto del cromosoma X a autosomas, con ruptura entre los segmentos Xp13 y Xp26, producen infertilidad en ambos sexos. 15 Se han comunicado pacientes con amenorrea primaria producida por translocación del brazo largo del cromosoma X, con puntos de ruptura Xq13q25, al cromosoma 15; y translocaciones al cromosoma 6 y al 12.4,145,146 Por último, se han comunicado translocaciones del brazo corto hacia el brazo largo del propio cromosoma X, en pacientes con baja talla, disgenesia gonadal y estigmas turnerianos discretos.146,147 Trisomías autosómicas 13, 18 y 21

La mayoría de los autores acepta que los pacientes con trisomía autosómica 13, 18 y 21 tienen habitualmente una función gonadal normal. Sin embargo, Cunnif y colaboradores,148 examinaron los ovarios de individuos con cariotipo 45,X y con trisomía 13, 18 y 21. Hallaron que todas las pacientes con síndrome de Turner, trisomía 13 y 18 tenían una severa disgenesia ovárica caracterizada por una virtual ausencia de los ovocitos primarios. Por su parte, los pacientes con trisomías 21 tenían ovarios que variaban, desde una ligera disminución de la cantidad de los ovocitos, hasta la ausencia com-

pleta de éstos. Los autores consideran que la disgenesia ovárica en las trisomías autosómicas puede ser más frecuente de lo que se ha señalado previamente. La trisomía 13 o síndrome de Patau tiene una mortalidad elevada en el segundo y tercer trimestre de la gestación. El fenotipo se caracteriza por la microcefalia, el labio leporino y la polidactilia. Los pacientes con mosaicismo para la trisomía 13 son infrecuentes y, en los pocos casos descritos, sus efectos fenotípicos están atenuados. La trisomía 18 o síndrome de Edwards es la segunda trisomía autosómica en frecuencia. Su mortalidad es elevada y sólo los fetos hembras llegan a término. Los pacientes con mosaicismos presentan una mayor supervivencia y pueden no tener síntomas clínicos acusados. Las características fenotípicas más frecuentes son: el bajo peso; el tórax en escudo; las cardiopatías congénitas; las anomalías renales; los dedos en flexión; la hipertonía, y los pies en mecedora. Puede sospecharse su diagnóstico si se detecta en el ultrasonido del primer trimestre un higroma nucal o hidrops fetalis. La trisomía 21 o síndrome de Down es la cromosomopatía más frecuente en el humano. El 50% de los fetos con trisomía 21 mueren antes de nacer y la mortalidad en el período neonatal es elevada. Aproximadamente, el 3% de los síndromes de Down son mosaicos con una línea celular normal y otra con trisomía 21. Al parecer, la mayoría de los genes implicados en las principales alteraciones fenotípicas del síndrome de Down se encuentran en la región 21q22. La presencia de pliegue nucal es el parámetro ecográfico más importante para el diagnóstico prenatal. El fenotipo del síndrome de Down se caracteriza por: retraso mental; oblicuidad supero-externa de las hendiduras palpebrales; epicanto; macroglosia; braquicefalia; pliegue simiesco, y cardiopatías congénitas, principalmente la persistencia del conducto arterioso y los defectos del tabique ventricular. Después de la segunda década de la vida se desarrollan signos de degeneración cerebral, que recuerdan la enfermedad de Alzheimer, y tienen mayor riesgo de padecer leucemias agudas.

Los varones son estériles y las mujeres generalmente mantienen su capacidad reproductora. Amenorreas genéticas no enzimáticas con cariotipo 46,XX

Existe un grupo muy heterogéneo de amenorreas genéticas no enzimáticas con cariotipo 46,XX, donde se incluyen la disgenesia gonadal pura 46,XX, el hermafroditismo verdadero 46,XX, el hipogonadismo hipogonadotropo familiar o síndrome de Kallmann, la mutación del receptor FSH/ LH o síndrome de los ovarios resistentes, la resistencia del ovario a la LH, la disgenesia mülleriana, el SOP y el llamado síndrome del cromosoma X frágil. Disgenesia gonadal Pura 46,XX

El término disgenesia gonadal pura se aplica a los individuos fenotípicamente femeninos, con streak gónada, infantilismo sexual, genitales internos femeninos, talla normal o alta, ausencia de estigmas turnerianos y cariotipo 46,XX o 46,XY. La cromatina oral es positiva en individuos 46,XX y negativa en los 46,XY. Se produce un hipogonadismo primario o hipergonadotrópico prepuberal, con proporciones eunucoidales y gonadotropinas aumentadas. Existen variantes clínicas completas e incompletas, y formas familiares y esporádicas. En la forma completa de la disgenesia gonadal pura 46 XX, las alteraciones son más severas y se caracterizan por gónadas acintadas, hipogonadismo hipergonadotrópico prepuberal, talla normal o alta, hábito eunucoide, genitales internos y externos femeninos e infantiles, amenorrea primaria, ausencia de estigmas turnerianos, cromatina positiva y cariotipo 46,XX.149,150 En ocasiones, puede desarrollarse un hirsutismo discreto, debido a la hiperplasia de las células hiliares, inducida por las concentraciones elevadas de gonadotropinas. El aumento de andrógenos es discreto, pero su acción biológica se potencia por los bajos niveles de estrógenos. En la forma incompleta, las alteraciones son más ligeras. Los ovarios están más diferenciados y, en consecuencia, los caracte-

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res sexuales secundarios tienen diferentes grados de desarrollo. Los ovarios son hipoplásicos y puede aparecer la menarquia, pero las menstruaciones fallan precozmente y se establece una amenorrea secundaria.149 En la forma familiar la herencia parece ser autosómica recesiva y puede haber hermanos y otros de la familia afectados, a diferencia de la forma esporádica.151 Tanto en la forma familiar como esporádica, pueden presentarse formas completas con gónadas acintadas y amenorrea primaria y formas incompletas con ovarios hipoplásicos, desarrollo de las características sexuales secundarias y amenorrea secundaria. Las gónadas pueden estar ausentes en algunas pacientes con disgenesia gonadal pura 46,XX y se ha utilizado el término de agonadismo o agenesia gonadal 46,XX para denominar esta alteración. También se ha publicado la asociación de disgenesia gonadal pura 46,XX y disgerminoma gonadal, aunque esta asociación es rara. 152, 153 Finalmente, la forma familiar y esporádica de la disgenesia gonadal pura 46,XX pueden asociarse a diversas alteraciones15, 154 (cuadro 5.8).

Cuadro 5.8. Alteraciones asociadas a la disgenesia gonadal pura 46,XX A. Forma familiar de la disgenesia gonadal 46,XX Sordera nerviosa Baja talla Retraso mental Microcefalia Aracnodactilia Insuficiencia renal Hiperplasia adrenal Hipertensión arterial Miopatía Blefarofímosis Ataxia cerebelosa Otras alteraciones neurológicas B. Forma esporádica de la disgenesia gonadal 46,XX Trisomía 13 Trisomía 18

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Hermafroditismo verdadero 46,XX

El hermafrodita verdadero se caracteriza por la presencia de tejido testicular y ovárico en gónadas separadas o por la presencia simultánea de ambos tejidos en una o ambas gónadas (ovoteste). El cariotipo más frecuente en el hermafroditismo verdadero es el 46,XX, seguido por el mosaicismo o el quimerismo 46,XX/46,XY. La constitución cromosómica 46,XY es rara y se han descrito excepcionalmente hermafroditas verdaderos con cariotipo 45,X y mosaico 45,X/ 46,XY.15,134,135,155-159 En la mayoría de los hermafroditas 46,XX, el gen SRY es negativo y la presencia de tejido testicular en estos pacientes puede explicarse de forma similar que en el hombre 46,XX. Es decir, mosaicismo con línea 46,XY no detectada, translocación de los genes determinantes del testículo al cromosoma X o a un autosoma; y, además, mutaciones de genes autosómicos o del cromosoma X que participan en la formación de los testículos. 134, 160-173 Puede hallarse un patrón cíclico de la liberación de las gonadotropinas, característico de la mujer normal. La respuesta de la T a la estimulación con hCG permite demostrar la existencia de las células de Leydig. Además, puede detectarse la AMH en presencia de células de Sertoli funcionalmente normales. Estos hallazgos son importantes para detectar la presencia de tejido testicular, antes y después de la gonadectomía. El sexo en el hermafroditismo se asigna según la capacidad funcional de los genitales y las gónadas. En individuos 46,XX con un ovario y el útero, ambos normales, es posible el embarazo y se recomienda la asignación del sexo femenino, pero deben repararse los genitales externos, eliminarse las estructuras wolfianas y el testículo o el ovoteste disgenéticos, por la posibilidad de malignización o virilización. 174-178 En individuos 46,XX con falo desarrollado y útero ausente o atrófico, es recomendable asignar el sexo masculino, reconstruir los genitales externos y remover las estructuras ováricas y müllerianas. El teste o el ovoteste habitualmente son disgenéticos y deben ser re-

movidos por la posibilidad de malignización. En estos pacientes se coloca una prótesis testicular y se istra T en la pubertad. Hipogonadismo hipogonadotropo familiar o síndrome de Kallmann

El gen responsable del síndrome de Kallmann (KAL1), se localiza en el brazo corto del cromosoma X y codifica un factor neuronal necesario para la migración de las células neurosecretoras productoras de la hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas (Gn-RH). La deleción o la mutación del gen produce anosmia y un hipogonadismo hipogonadotropo, debido a la insuficiente producción de Gn-RH. El síndrome de Kallmann, llamado también displasia olfatogenital o eunucoidismo hipogonadotrópico familiar, es una alteración genética autosómica dominante, aunque puede ser recesiva. Se caracteriza por un cuadro de eunucoidismo prepuberal asociado a hiposmia o anosmia y defectos de la línea media de la cara, como el labio leporino y el paladar hendido. El síndrome se debe a una anomalía congénita con hipoplasia del hipotálamo, de los cuerpos mamilares, de los bulbos y tractos olfatorios, y de la parte anterior de la comisura blanca.21,179-183 Puede asociarse a otras anomalías, como retardo mental, sindactilia, daltonismo, ictiosis, sordera nerviosa, ataxia cerebelosa, cuarto metacarpiano corto, anomalías cardíacas y síndrome de Klippel-Feil. Además, existen pacientes con hipogonadismo doble en las que, además del daño hipotalámico, hay una falla ovárica primaria.184-188 Síndrome de Savage, síndrome de los ovarios resistentes o mutación del receptor FSH/LH

El síndrome de los ovarios resistentes, también conocido como Síndrome de Savage, está incluido dentro de los llamados síndromes de resistencia hormonal de la glándula diana y su diagnóstico es cada vez más frecuente. Produce un cuadro clínico de hipogonadismo hipergonadotrópico, con folículos ováricos normales. Sin embargo,

los folículos no maduran por ausencia de respuesta a las gonadotropinas, debido a un defecto en el receptor y/o posreceptor de estas hormonas. 189-193 Se caracteriza por: niveles elevados de gonadotropinas; folículos primordiales normales, pero que no maduran; cariotipo normal; desarrollo sexual completo; amenorrea primaria o secundaria, y resistencia o hiposensibilidad a las gonadotropinas exógenas. Algunos casos pueden ovular y embarazarse espontáneamente, o durante el tratamiento de remplazo hormonal, pero la mayoría desarrolla una falla ovárica prematura.194-199 Varios factores se han señalado para explicar la insensibilidad del ovario en el síndrome de Savage, entre ellos, una acción biológica deficiente de la FSH, la presencia de inhibidores que impiden la acción hormonal, o de anticuerpos contra el receptor de la FSH y alteraciones en el receptor de la FSH o a nivel posreceptor.200 Recientemente se han hallado varias mutaciones puntuales en el gen del receptor de la FSH en las pacientes con síndrome de ovarios resistentes,201 aunque se considera que estas mutaciones son poco frecuentes.202 Resistencia del ovario a la LH

La resistencia gonadal a la LH produce un PHM con hipoplasia de las células de Leydig en el varón y un cuadro de hipogonadismo hipergonadotropo en la hembra.203-208 La resistencia del ovario a la LH se produce por mutaciones puntuales del gen del receptor de la LH, consistentes en cambios de un residuo alanina por prolina en la posición 593 del exón 11 y microdeleciones de la Leu608 y la Val-609. Estas alteraciones inactivan al receptor e impiden la estimulación in vitro de la adenilciclasa por el complejo hormona/receptor, en respuesta a la estimulación con la hCG.203,204 Las primeras pacientes descritas por Toledo y colaboradores,203 tenían niveles disminuidos de E2 y P, en presencia de niveles aumentados de LH y FSH, debido a la incapacidad de la gónada de responder adecuadamente a la LH hipofisaria. El ovario era estructuralmente normal, con folículos en todas las etapas de su desarrollo, pero

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no se producía la ovulación, las pacientes tenían amenorrea primaria y la istración de hCG no producía ningún cambio en los niveles plasmáticos de E2, ni de P, lo que sugería la resistencia del ovario a la LH. Miyake y colaboradores,204 describieron recientemente el cuadro clínico de estas pacientes, caracterizado por: genitales externos femeninos normales; desarrollo espontáneo de las mamas y del vello pubiano; amenorrea primaria o secundaria; infertilidad; niveles elevados de LH; relación LH/ FSH elevada, con niveles normales de andrógenos; niveles normales o bajos de E2, para la fase folicular; sangramiento después de la istración de P; útero de tamaño normal o pequeño, y ovarios de tamaño normal o aumentado, con presencia de uno o varios quistes en el ultrasonido. Disgenesia mülleriana o síndrome de MayerRokitansky-Küster-Ha

La ausencia o desarrollo anómalo de la vagina, el útero y las trompas de Falopio, conocida como síndrome de RokitanskyKüster o de Mayer-Rokitansky-Küster-Ha, se caracteriza por ausencia o hipoplasia de la vagina y estructuras müllerianas, en mujeres con caracteres sexuales secundarios normales. Se han descrito casos familiares con patrón hereditario propio de una mutación autosómica dominante limitada al sexo y casos esporádicos que pueden ser mutaciones nuevas o de origen multifactorial. El ovario es normal, con secreción hormonal cíclica y ovulación. El cariotipo es 46,XX, aunque se ha comunicado excepcionalmente la disgenesia mülleriana en una paciente con mosaico 45,X/46,X dic(X).209-213 La normalidad de los esteroides gonadales diferencia a la disgenesia mülleriana del síndrome de resistencia periférica a los andrógenos (RPA). La amenorrea primaria es el síntoma principal y el síndrome de Rokitansky-Küster es la segunda causa de amenorrea primaria después del síndrome de Turner. El útero varía desde un aspecto normal sin conducto de entrada en el introito, hasta cordones rudimentarios bicornes, con o sin luz

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interna. Si existe suficiente tejido endometrial funcional puede producirse una menstruación retrógrada, hematómetra o ambas alteraciones. Se han descrito casos con embarazo en un cuerno uterino no comunicado y pacientes con disgerminoma y carcinoma del ovario.214-216 La mayoría de las pacientes con el síndrome consultan durante la adolescencia, o con posterioridad, por amenorrea primaria, dismenorrea, hematocolpo, agenesia vaginal, infertilidad y, en ocasiones, por embarazo complicado.211 La tercera parte de las pacientes tiene malformaciones renales, generalmente riñones en herradura y ectopia o agenesia renal.211 El 10 % de las pacientes puede tener malformaciones óseas en la columna vertebral, en los o en las costillas. Las anomalías de las vértebras más frecuentes son las vértebras en cuña, la asimetría o la fusión de cuerpos vertebrales rudimentarios, las vértebras supernumerarias, la escoliosis y el síndrome de Klippel-Feil; éste último caracterizado por la fusión congénita de la columna vertebral, el cuello corto, la inserción baja del cabello en la nuca y la limitación del movimiento de la columna cervical.15,114,217 Algunos autores consideran que cuando la disgenesia mülleriana se asocia a anomalías renales, esquelética y a la pérdida de la audición, se trata de un síndrome diferente o síndrome de GRES (del inglés genital-renal-ear-skeletal). Igualmente, la asociación de disgenesia mülleriana, agenesia o ectopia renal y displasia de las somitas cervicotorácica o síndrome de Klippel-Feil, se ha llamado asociación MURCS (del inglés müllerian duct aplasia-renal agenesis/ectopia-cervical somite dysplasia). En estas pacientes se ha descrito, además, agenesia unilateral del ovario, hipoplasia unilateral de los huesos craneofaciales y agenesia adrenal unilateral15,218 219 (Fig. 5.6-5.8). Síndrome de ovarios poliquísticos

El SOP es la causa más común de hiperandrogenismo ovárico y abarca un amplio espectro de pacientes que varía desde mujeres sin alteraciones histológicas de los ovarios, hasta el cuadro clásico con ovarios po-

Fig. 5.6. Síndrome de MURCS. Paciente con agenesia uterina y del riñón izquierdo. Hipoplasia del lado izquierdo del cuerpo incluida la cara, síndrome de Klippel-Feil y escoliosis dorsal.

Fig. 5.8. Síndrome de MURCS. Obsérvese la escoliosis de la columna y el descenso del hombro izquierdo producido por el menor tamaño de la pierna izquierda.

Fig. 5.7. Síndrome de MURCS. Obsérvese la hipoplasia del lado izquierdo de la cara. Ojo izquierdo más pequeño y de implantación más baja. IQ normal.

liquísticos, caracterizado por Stein y Leventhal, como: ”irregularidades menstruales, característicamente amenorrea, historia de esterilidad, hirsutismo y menos consistentemente retardo en el desarrollo mamario y obesidad”. Sin embargo, es probable que cualquier combinación de síntomas sea poco útil para una definición clínica rigurosa del SOP, dada la gran variabilidad de la frecuencia de éstos.11,220-224 El SOP se caracteriza por el agrandamiento y la presencia de quistes del ovario. Los cambios histológicos hallados en el SOP incluyen: esclerosis y engrosamiento de la túnica albugínea; superficie ovárica lisa y de color blanco nacarado; telangiectasia capsular; múltiples quistes foliculares de 1 a 15 mm de diámetro detenidos en su desarrollo; ausencia de cuerpo lúteo; hiperplasia de la teca y del estroma; escasos cuerpos albicans, e hipertecosis estromal, caracterizada por hiperplasia del estroma y por la presencia de células luteinizadas. No obstante, estos hallazgos no son constantes ya que

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alrededor del 40 % de las pacientes con SOP tiene ovarios de tamaño normal y el 46 % de ellas no tiene engrosamiento de la albugínea y el ovario conserva su color normal.13 En la mayoría de las mujeres con SOP, la menarquia se produce en el momento esperado y la amenorrea se establece después de un período variable de tiempo, aunque puede haber amenorrea primaria en algunas pacientes. Los signos de hiperandrogenismo se hacen evidente en el momento de la pubertad. En la niña obesa, se produce una adrenarquia exagerada. La combinación de niveles elevados de andrógenos adrenales y obesidad determina un aumento de la formación extraglandular de estrógenos, los cuales ejercen un feed-back positivo en la secreción de LH y negativo en la secreción de FSH, lo que determinan una relación de la LH/FSH en el plasma que es característicamente mayor que 2. La elevación de los niveles de LH puede producir hiperplasia del estroma y de las células tecales del ovario, con incremento de la producción de andrógenos y de la cantidad de sustratos disponibles para la aromatización periférica, lo que tiende a perpetuar la anovulación. En etapas avanzadas de la alteración, el ovario es el sitio de mayor producción de andrógenos, aunque la adrenal puede continuar produciéndolos en exceso. Mientras mayor es la obesidad, con mayor fuerza esta secuencia tiende a perpetuarse, debido a que los andrógenos son convertidos en estrógenos por las células estromales del tejido adiposo y éstos aumentan el positivo de la LH. Existe una estrecha relación entre el SOP, la virilización, la acantosis nigricans y la insulinorresistencia (IR). En el ovario, la insulina puede interactuar con los receptores de los factores de crecimiento similar a la insulina (IGFs) y aumentar la síntesis de andrógenos en los estados de IR. Con frecuencia no se tiene en cuenta que la mujer hiperandrogénica tiene mayor frecuencia de IR y otros factores de riesgo cardiovascular, y que los signos de hiperandrogenismo pueden ser los únicos marcadores clínicos de la IR.225,226

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Una característica metabólica de las adolescentes hiperandrogénicas es la hiperinsulinemia, que puede contribuir al desarrollo del SOP, junto a la elevación de la LH y la disminución de la proteína transportadora de IGF (IGF-BP) y de la globulina transportadora de sexoesteroides (SBG).227,228 Las pacientes con SOP e IR forman una subpoblación que se diferencia de las pacientes con SOP sin IR por el mayor índice de masa corporal (IMC), el mayor porcentaje de grasa corporal, la mayor relación cintura/cadera, el hirsutismo más severo, la mayor concentración de T, la menor concentración de SBG y por la menor relación LH/FSH.228-230 La patogenia del hiperandrogenismo en el SOP es sumamente compleja y podría depender de la LH en pacientes con relación LH/FSH mayor que 3 y del hiperinsulinismo en pacientes con relación LH/FSH menor que 3.231 Son clásicos los intentos de diferenciar dos tipos de SOP, pero la patogenia del síndrome es demasiado compleja para ello y no existe un criterio unánime en este sentido232,233 (cuadro 5. 9). En la patogenia del SOP participan la IR, los factores de crecimiento y sus proteínas ligadoras, las alteraciones hipotálamo-hipofisarias, ováricas y adrenales, la conversión periférica de los sexoesteroides y la interacción de los andrógenos adrenales y ováricos. Independientemente de cual sea el defecto primario, en el SOP se alteran las tres variables siguientes: 1. La relación LH/FSH; 2. La concentración y la relación andrógenos/estrógenos intraovárica , y 3. El desarrollo folicular. Para más detalles del hiperandrogenismo, del SOP y de la insulinorresistencia puede revisarse el capítulo de Síndrome de insulinorresistencia. Cromosoma X Frágil

En el brazo largo del cromosoma X (Xq) existe un punto frágil en la banda q27.3, que da lugar al síndrome del cromosoma X frágil (SXF), y otro en la banda q28, que es responsable del retraso mental que se presenta ligado a la fragilidad FRAXE.234,235

Cuadro 5.9. Tipos de síndromes de ovarios Poliquísticos Tipo

Características

Tipo Ι

El mecanismo primario es una disfunción hipotalámica que aumenta la frecuencia y la amplitud de los pulsos de LH y disminuye la liberación de FSH. La hipersecreción de LH estimula e hiperplasia el estroma ovárico, mientras que la insuficiencia de FSH produce un fallo en la maduración folicular y, por tanto, anovulación. La aromatización periférica es responsable de la producción excesiva y mantenida de estrógenos, lo que favorece la hipersecreción de LH

Tipo ΙΙ

Es más frecuente y puede producirse por múltiples causas locales, endocrinas, sistémicas e iatrogénicas, que afectan secundariamente el eje gonadal y alteran la liberación de la LH y la relación LH/FSH

FSH: hormona foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante

El SXF es la causa más frecuente de retraso mental hereditario. El síndrome afecta 1 de cada 1 000-5 000 varones y 1de cada 2 000-6 000 mujeres. La denominación del síndrome se debe a que estos individuos tienen fragilidad citogenética en la banda Xq27.3 del cromosoma X, cuando se exponen las células a condiciones de cultivo pobre en ácido fólico. Dicho punto frágil se denomina FRAXA y el síndrome se transmite como un trastorno hereditario dominante ligado al cromosoma X, con una penetrancia incompleta y expresividad variable. La frecuencia de portadoras de la alteración se estima en 1 de cada 300-600 mujeres.234,236,237 El SXF se debe a una mutación del gen FMR1, que en el 95 % de los pacientes consiste en un incremento variable de una zona repetitiva (CGG), en el primer exón del gen FMR1, que inactiva al gen e impide la síntesis de la proteína FMRP. En la población general, pueden hallarse de 6 a 50 repeticio-

nes CGG, pero cuando se hallan de 50 a 200 repeticiones el gen está en un estado de premutación y el individuo es un portador asintomático, con riesgo de tener descendencia afectada. Si el número de repeticiones CGG es mayor que 200, el gen FMR1 tiene una mutación completa y el individuo expresa el cuadro clínico del SXF.238,239 El riesgo para la descendencia depende del sexo y del estado del gen FMR1. Un varón con premutación FMR1 tendrá hijos sanos no portadores e hijas sanas portadoras. Una madre con mutación completa o premutación o tendrá 50% de riesgo de pasar el gen mutado a la generación siguiente. Estas alteraciones pueden detectarse en el diagnóstico prenatal y en la actualidad debe realizarse el estudio molecular del gen FMR1 ante cualquier retraso mental inespecífico en varones.240,241 El cuadro clínico del SXF es muy variable, dependiendo de la edad y del sexo. En el varón se produce retraso mental, cara alargada, y orejas grandes y aladas. El macroorquidismo, volumen testicular mayor que 40 mL con función testicular normal, es debido a hiperplasia de las células intersticiales del testículo y se considera un signo característico y guía para el diagnóstico. Las mujeres no presentan ningún rasgo fenotípico característico, pero tienen retraso mental ligero, trastornos de la conducta con hiperactividad y conducta autista, timidez extrema, evitan el o ocular, se aislan y tienen angustia social. Por último, en el SXF se han descrito pacientes con macrocefalia, estrabismo, trastornos de refracción, pubertad precoz idiopática, quiste del ovario, hipertrofia ventricular, cardiomegalia y anormalidades de la válvula mitral.236,237,239,242-247 El retraso mental ligado a fragilidad FRAXE produce un síndrome similar al SXF, desde el punto de vista clínico, citogenético y molecular. Las manifestaciones clínicas son poco consistentes y no hay ninguna característica constante, aunque puede haber retraso mental, alteraciones dismórficas y dificultades en el área del aprendizaje. Citogenéticamente se asocia a fragilidad cromosómica del brazo largo del cromosoma X en la banda q28, microscópicamente indis-

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tinguible del FRAXA. El defecto molecular en el gen FMR2 es idéntico al descrito para el síndrome del cromosoma X frágil. Los individuos normales tienen entre 6 y 25 copias CGG, mientras que los afectados tienen mayor que 200 copias. La prevalencia del FRAXE es mucho menor que el SXF, afectando sólo 1 de cada 50 000 varones, pero tiene un riesgo para la descendencia similar al SXF. Se ha hallado premutación FRAXA en el 6 % y premutación FRAXE en 1,5 % de las pacientes con fallo ovárico prematuro (FOP) y se ha señalado que estas alteraciones pueden ser causas genéticas y factores de riesgo de FOP.248-251 Crawford y colaboradores, 252 hallaron que el 28 % de las mujeres con FOP tienen una premutación FRAXA de origen paterno, mientras que la premutación es de origen materno en el 3,7 % de éstas. Estos hallazgos sugieren que es más importante el efecto de la premutación de origen paterno.253, 254 Amenorreas genéticas no enzimáticas con cariotipo 46,XY (hembras XY)

doble dosis (DSS: del inglés dosage-sensitive sex reversal). No obstante, el síndrome también puede producirse por mutación de genes autosómicos, como el gen supresor del tumor de Wilms (WT1), el gen del factor de la esteroidogénesis 1 (SF1), el gen del cromosoma 17 relacionado con la displasia camptomélica y la disgenesia gonadal 46,XY (SOX9) Si la deleción es extensa y llegan a perderse los genes antiturnerianos del brazo corto del cromosoma Y pueden presentarse estigmas somáticos turnerianos.15, 256-270 La mayoría de los pacientes con reversión sexual por disgenesia gonadal 46,XY tiene mutaciones del gen SRY y presenta la forma completa del síndrome. Pero el cuadro clínico puede ser muy heterogéneo ya que, según el trastorno genético que lo origine, puede añadirse diferentes alteraciones clínicas dependientes de la causa 170,271,277 (cuadro 5.10). Cuadro 5.10. Alteraciones asociadas a la disgenesia gonadal pura 46,XY

Los hermafroditas 46,XY y varias causas de PHM, como la disgenesia gonadal pura 46,XY, la falta de respuesta testicular a la hCG/LH, el síndrome de regresión testicular embrionaria y la forma completa de la resistencia periférica a los andrógenos, pueden tener genitales externos femeninos y consultar por amenorrea primaria. Aunque en términos precisos no son mujeres con amenorrea, tienen fenotipo femenino y pueden consultar por esta alteración. Se les conoce también con la denominación de hembras XY y deben diferenciarse de las otras causas de amenorreas genéticas propiamente dichas.255

A. Deleción del brazo corto del cromosoma Y Anomalías somáticas turnerianas

Disgenesia gonadal pura 46,XY

E. Otras Anomalías Asociadas Síndrome génito-palato-cardíaco Síndrome de Smith-Lemli-Opitz

La disgenesia gonadal pura 46,XY, también conocida como síndrome de Swyer, es una alteración muy heterogénea que puede producirse por deleciones del brazo corto del cromosoma Y (Yp-), mutación del gen SRY, mutación de genes autosómicos (9p- y 10q-) o duplicación de locus de los genes que revierten el sexo dependiendo de su

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B. Mutación del gen SRY Generalmente presenta la forma completa de la disgenesia gonadal 46,XY C. Mutación de genes autosómicos Mutación de genes SOX9 del 17q21: displasia camptomélica y disgenesia gonadal en individuos 46,XY. Gónadas normales en individuos 46,XX Mutación 9p- y 10qMutación del gen WT1 síndrome de DenysDrash y síndrome de WAGR D. Duplicación del locus DSS del cromosoma X Reversión sexual en individuos 46,XY

DSS: genes que revierten el sexo dependiendo de su doble dosis (del inglés dosage-sensitive sex reversal). SOX9 gen del cromosoma 17 relacionado con la displasia camptomélica y la disgenesia gonadal 46,XY. SRY: región determinante del sexo del cromosoma Y. WAGR: tumor de Wilms, aniridia o malformación del iris, anomalías genitourinarias y retardo mental. WT1: gen supresor del tumor de Wilms.

Se han descrito formas completas e incompletas, familiar y esporádica de la disgenesia gonadal pura 46,XY. La forma completa, también llamada síndrome de Swyer, y menos frecuentemente síndrome de Swyer-James, se caracteriza por el fenotipo femenino, las gónadas acintadas bilateralmente, los genitales femeninos y el hipogonadismo hipergonadotropo prepuberal, con infantilismo sexual, amenorrea primaria, hábito eunucoide, talla normal o alta y ausencia de estigmas turnerianos. Puede producirse hipertrofia del clítoris debido al aumento de andrógenos producidos por las células hiliares y, si se produce el desarrollo mamario después de la pubertad, debe sospecharse la existencia de un tumor gonadal productor de estrógenos. En el 10 a 30 % de los pacientes puede hallarse un gonadoblastoma o un germinoma gonadal y, excepcionalmente, se han descrito pacientes con amenorrea secundaria.260,261,269,278-282 La forma incompleta de la disgenesia gonadal pura 46,XY se caracteriza por la presencia de testes disgenéticos bilaterales o alternando con una gónada estriada contralateral, características similares a las halladas en la disgenesia gonadal mixta. Los genitales internos y externos están incompletamente masculinizados, según el déficit total o parcial de AMH y de T. En los casos más ligeros, los genitales externos tienen aspecto masculino con hipospadia, pero pueden ser ambiguos con presencia de seno urogenital. La masculinización de los genitales externos depende de la producción de T por el testículo fetal y estos pacientes consultan por ambigüedad de los genitales y PHM con mayor frecuencia que las formas completas de la disgenesia gonadal pura 46,XY.255 En la forma familiar el cuadro clínico puede variar en los distintos afectados de la familia. Generalmente, se presenta la forma completa con streak gónada genitales femeninos e infantilismo sexual, pero pueden presentarse formas incompletas con genitales ambiguos y seno urogenital. La forma esporádica, al igual que la familiar, presenta un cuadro clínico variable con formas completas e incompletas.

Ausencia de respuesta testicular a la hCG/ LH

La disminución o ausencia del receptor hCG/LH produce una agenesia o hipoplasia de las células de Leydig, dificulta la síntesis de T, impide la masculinización normal de los genitales en los fetos masculinos y produce un PHM. La alteración se transmite en forma autosómica recesiva y se ha hallado en los padres de los individuos afectados, por lo que se supone que éstos sean heterocigóticos para el defecto. No está claro si el defecto en el receptor provoca la hipoplasia o agenesia de las células de Leydig o si la falta de maduración de estas células es la causa de la alteración del receptor. 205 El cuadro clínico en individuos 46,XY es variable, pero a la mayoría de los casos descritos se le ha asignado el sexo femenino. Los genitales externos pueden ser femeninos o masculinos hipoplásicos con microfalo e hipospadia. Los conductos müllerianos involucionan por acción de la AMH secretada por las células de Sertoli y, generalmente, se hallan estructuras derivadas del conducto de Wolff. La presencia de estructuras wolfianas se explica por el grado variable de la deficiencia en la síntesis de la T fetal y por la posibilidad de que, independientemente de la estimulación de la hCG, el testículo fetal segregue cierta cantidad de T, la suficiente para desarrollar los conductos de Wolff.283,284 Los testículos suelen tener una localización intraabdominal, con células de Leydig ausentes o muy disminuidas y sin cristales de Reinke. Las células de Sertoli son de aspecto normal y hay un arresto de la espermatogénesis, debido al déficit de T. Los niveles plasmáticos de T, de 17α-OHP y de A están disminuidos y no aumentan o aumentan poco tras la estimulación con hCG. En la pubertad, los niveles de la LH y su respuesta a la estimulación con la Gn-RH se elevan y la istración de T exógena disminuye los niveles de la LH. 285 Síndrome de regresión testicular embrionaria completa

El síndrome de regresión testicular embrionaria ha recibido varias denominacio-

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nes y se ha conocido en diferentes épocas como: agenesia gonadal; agonadismo; síndrome del testículo desaparecido; síndrome de los testículos rudimentarios o del testículo ausente, y anorquia congénita. Se ite que el síndrome se debe a la desaparición del testículo durante la diferenciación sexual y, aunque no se ha precisado su origen, esta puede ser heterogénea, consecuencia de mutaciones genéticas, de factores teratógenos o de traumatismos. Entre las causas de la desaparición del testículo se han sugerido la torsión del cordón espermático con el consiguiente compromiso vascular y la predisposición que tiene el testículo embrionario para hacer infartos hemorrágicos, debido al gran número de vasos de paredes delgadas y el poco tejido conectivo que tiene.15,286 Los individuos con síndrome de regresión testicular tienen cariotipo 46,XY, testículos ausentes y un grado variable de diferenciación de los conductos genitales, del seno urogenital y de los genitales externos. Si la regresión testicular ocurre antes de las 8 semanas de vida embrionaria, el individuo tiene genitales femeninos e infantilismo sexual. En ellos, la regresión testicular se produce después del desarrollo de las células de Sertoli, que produce AMH e involuciona el conducto de Müller, y antes del inicio de la función de las células de Leydig, por lo que no se desarrolla el conducto de Wolff. Estos pacientes se diferencian de la disgenesia gonadal pura 46,XY por la ausencia de gónadas y de estructuras müllerianas.287 Si la desaparición del testículo se produce entre las 8 a 10 semanas de gestación, los genitales externos tienen diferentes grados de ambigüedad. El desarrollo de los conductos genitales varía desde la ausencia de desarrollo de los conductos müllerianos y wolfianos, hasta el desarrollo parcial de ambos.287 Si los testículos se pierden después de las semanas 12 a 14, una vez que se ha producido la diferenciación de los genitales, se produce anorquia, las estructuras müllerianas involucionan , se desarrollan las estructuras dependientes del conducto de Wolff

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y los genitales externos tienen diferenciación masculina. Estos hechos indican que los testículos eran normales antes de su desaparición. 288 Si la regresión testicular se produce de manera incompleta y después de la semana 14 de la gestación, se produce el síndrome de los testículos rudimentarios. Este síndrome fue descrito originalmente por Bergada y se caracteriza por testes disgenéticos, presencia de conductos eyaculadores y micropene.289,290 Forma completa de la resistencia periférica a los andrógenos, síndrome de Morris o feminización testicular

El síndrome de resistencia periférica a los andrógenos (RPA), se caracteriza por un fallo en la masculinización, a pesar de los niveles normales o aumentados de la T sérica. El cuadro clínico varía desde pacientes con genitales femeninos en la resistencia androgénica completa o síndrome de Morris, con genitales ambiguos en la resistencia androgénica parcial o síndrome de Reifenstein, hasta genitales masculinos normales en las formas más ligeras de la resistencia androgénica, como la resistencia androgénica en hombres infértiles y el varón fértil hipovirilizado.291 La resistencia a los andrógenos se produce por falla en la interacción celular de los andrógenos con su receptor citoplasmático o nuclear y por la alteración de genes regulados por el complejo hormona receptor. El gen del receptor androgénico o gen AR, se localiza en el brazo largo del cromosoma X (Xq11-q12) y su deleción o mutación produce RPA.292-294 El diagnóstico de resistencia androgénica puede hacerse en la actualidad por diferentes técnicas de análisis de los genes AR y por la demostración in vitro, en cultivos de fibroblastos o piel genital, de una disminución o la ausencia de proteínas con capacidad de unión específica para la DHT. Sin embargo, más del 50 % de los pacientes con insensibilidad total o parcial a los andrógenos no tienen estas alteraciones. Por otra parte, se han descrito anomalías cualitativas del receptor de la DHT, como: termola-

bilidad; inestabilidad en presencia de molibdato; disminución de la afinidad del receptor por la DHT, y una reducción de la capacidad de autorregulación positiva del propio receptor (up-regulation). También se han hallado pacientes con normalidad en la unión de la DHT a la fracción citoplasmática, pero con una disminución de su unión al ADN nuclear o un aumento de la disociación del complejo hormona receptor nuclear. Finalmente, en muchos pacientes con resistencia a los andrógenos, no se detecta anomalía en el mecanismo de acción de los andrógenos y se ha sugerido la existencia de alteraciones en los mecanismos posreceptores.90,295,308 El síndrome de resistencia completa a los andrógenos, feminización testicular o síndrome de Morris, puede presentarse en 1 de cada 20 000 a 64 000 recién nacidos varones. Se considera la tercera causa de amenorrea primaria, después de la disgenesia gonadal y la ausencia congénita de vagina. El síndrome tiene gran heterogeneidad genética, puede producirse por alteraciones cuantitativas o cualitativas del receptor androgénico y se caracteriza por el fenotipo femenino en individuos 46,XY.15,309,310 El diagnóstico se establece generalmente cuando el individuo acude por una hernia inguinal antes de la pubertad o por una amenorrea primaria después de la pubertad. Los genitales externos son femeninos, pero con hipoplasia de los labios mayores y menores. La vagina es poco profunda y termina en fondo de saco ciego. Las mamas tienen buen desarrollo y no se hallan estructuras müllerianas, ni wolfianas o éstas son vestigiales.255,292,311-325 Los testes se localizan en el abdomen, canal inguinal o en los labios mayores y son normales antes de la pubertad. Después de la pubertad, los túbulos seminíferos son pequeños y no hay espermatogénesis, pero las células de Leydig son hiperplásicas y forman cúmulos adenomatosos. Es frecuente la presencia de carcinoma in situ y de seminoma testicular después de la pubertad, por lo que es recomendable la gonadectomía profiláctica. 297, 326-328 Durante la pubertad, se produce el incremento de la talla y se de-

sarrollan los caracteres sexuales secundarios femeninos y las mamas por acción del E2, pero no se produce la menarquia por la ausencia del útero. El vello axilar y pubiano es muy escaso o está ausente, dependiendo del grado de resistencia androgénica. En la variante incompleta puede haber fusión parcial de los labios escrotales al momento de nacer. Los derivados wolfianos son hipoplásicos y hay crecimiento mamario y clitoromegalia durante la pubertad. 329 Hermafroditismo verdadero 46,XY

El hermafrodita verdadero tiene tejido testicular y ovárico en gónadas separadas o ambos tejidos unidos en una misma gónada, formando un ovoteste, unilateral o bilateral. Los hermafroditas 46,XY pueden tener mosaicismo gonadal con línea 46,XX no detectada o una mutación del gen SRY o de otro gen de los que participan en la cascada de la diferenciación gonadal.15,134,330-332 El cuadro clínico del hermafroditismo verdadero es muy variable. La mayoría tiene genitales ambiguos, aunque pueden ser masculinos o femeninos. Sin embargo, las 2/3 partes de los pacientes tiene masculinización suficiente como para ser criados como varones, debido a la presencia de un falo con hipospadia peneana o perineal. Puede haber fusión parcial de los pliegues labioescrotales y es frecuente la presencia de seno urogenital, con sólo un orificio perineal. Los genitales internos son femeninos si existe ovario y masculinos en presencia de testículo. En caso de ovoteste, puede haber ipsilateralmente, epidídimo, trompa de Falopio y conducto deferente, o conducto deferente y trompa de Falopio. 15 BIBLIOGRAFÍA 1. 2.

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Capítulo

6

HIPOGONADISMO FEMENINO CONCEPTO FISIOPATOLOGÍA CLASIFICACIÓN ETIOLOGÍA CUADRO CLÍNICO Características clínicas en relación con la causa del hipogonadismo Hipogonadismos hipogonadotropos Hipogonadismos hipergonadotropos Características clínicas dependientes de otras Enfermedades y alteraciones asociadas al hipogonadismo EXÁMENES COMPLEMENTARIOS Determinaciones hormonales Determinaciones de FSH y LH Determinación de prolactina Determinación de estradiol o de estrógenos totales urinarios

CONCEPTO

El ovario cumple una función hormonal y otra reproductora, ambas estrechamente relacionadas. En la mayoría de las afecciones del ovario se afectan ambas funciones, en otras está afectada sólo la función reproductora. El hipogonadismo femenino es el síndrome debido al déficit de la función hormonal y reproductora de la glándula ovárica. El síndrome puede producirse por falla en los ovarios, en la unidad hipotálamo-hipofisaria o en ambos sitios a la vez. FISIOPATOLOGÍA

Cuando el hipogonadismo es de aparición prepuberal, además de no desarrollarse los caracteres sexuales secundarios, no se realiza el cierre epifisario, continúa el crecimiento óseo y se producen alteraciones en la proporción de los segmentos corporales que dan lugar al eunucoidismo propio del

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Pruebas dinámicas de exploración funcional Prueba de estimulación ovárica con gonadotropina menopáusica humana (hMG) Prueba de estimulación hipofisaria con hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH) Prueba de estimulación con citrato de clomifeno Otras pruebas en relación con la causa del hipogonadismo Estudio hipofisario funcional y anatómico Estudio citogenético Ultrasonografía y laparoscopia Biopsia ovárica Citología vaginal funcional DIAGNÓSTICO Diagnóstico positivo Diagnóstico etiológico PRONÓSTICO TRATAMIENTO Sustitución de la función endocrina Restablecimiento de la función reproductora BIBLIOGRAFÍA

hipogonadismo prepuberal. En pacientes pospuberales ocurre una regresión de los caracteres sexuales secundarios, pero no se pueden afectar ya las proporciones corporales. Además de las alteraciones propias del déficit hormonal y reproductivo del ovario, se producen otras en relación con la causa del hipogonadismo, como los trastornos neurooftalmológicos en los tumores hipofisarios y diversas anomalías somáticas y viscerales en las causas genéticas. Por otra parte, pueden presentarse síntomas debidos a otras enfermedades asociadas frecuentemente al hipogonadismo. CLASIFICACIÓN

El hipogonadismo femenino puede clasificarse en 2 grupos de acuerdo con los niveles de gonadotropinas (cuadro 6.1). En el hipogonadismo hipogonadotrópico o secundario la alteración está localiza-

Cuadro 6.1. Clasificación del hipogonadismo femenino 1. Hipogonadismo hipogonadotrópico o secundario Déficit selectivos de FSH y LH Síndrome de Kallmann Síndrome de Prader Willis Síndrome de Laurence Moon Bield Déficit de gonadotropinas asociado a otros síndromes: anorexia nerviosa Panhipopituitarismo Síndrome de amenorrea galactorrea Otras enfermedades endocrinas y sistémicas severas: síndrome de Cushing; hipotiroidismo; hepatopatías; insuficiencia renal; hemocromatosis; drepanocitemia, y desnutrición severa 2. Hipogonadismo hipergonadotrópico o primario Disgenesia gonadal turneriana y sus variantes Disgenesia gonadal pura Agonadismo y agenesia gonadal Síndrome de Noonan Hipoplasia ovárica constitucional Falla ovárica prematura Polisomía gonosómica X Síndrome de los ovarios resistentes Hipogonadismo primario asociado a otros síndromes raros FSH: hormona foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante. X: cromosoma X.

da en la unidad hipotálamo-hipofisaria, lo que condiciona una insuficiente producción de gonadotropinas que trae como consecuencia la alteración de la función ovárica. En el hipogonadismo hipergonadotrópico o primario el daño es ovárico y la insuficiente producción de hormonas ováricas condiciona la elevación de las gonadotropinas hipofisarias, al disminuir el mecanismo de retroalimentación negativa. En algunas pacientes existe un daño doble. Es decir, existen en el mismo paciente alteraciones primarias a nivel hipotálamohipofisario y a nivel ovárico. Se producen así los llamados hipogonadismos combinados o dobles. En el hipogonadismo secundario el daño hipofisario puede estar formando parte de un panhipopituitarismo, ser un defecto selectivo que afecte sólo el eje

gonadal o ser un defecto ligero, incompleto o parcial de este eje. ETIOLOGÍA

El hipogonadismo hipogonadotrópico es causado por un daño genético, traumático, quirúrgico, infiltrativo, infeccioso, autoinmune, vascular, tumoral o por radiación de la región hipotálamo hipofisaria, que produce una insuficiencia ovárica con niveles bajos de hormonas gonadotrópicas.1-11 El hipogonadismo hipergonadotrópico o primario es consecuencia de un daño genético, quirúrgico, infiltrativo, infeccioso, autoinmune, citotóxico, degenerativo o por radiación ovárica, que afecta directamente la función ovárica, con aumento de los niveles de hormona foliculoestimulante (FSH) y de hormona luteinizante (LH), al cesar el efecto de retroalimentación negativa producido por las hormonas ováricas. 8, 10, 12-17 CUADRO CLÍNICO

El hipogonadismo prepuberal se caracteriza por las proporciones eunucoidales del esqueleto, con brazada y pubis planta mayor que 5 cm que la talla y vértex pubis, respectivamente. Hay retraso en el cierre epifisario, vello pubiano y axilar escaso, genitales infantiles con hipoplasia e hipopigmentación de los labios de la vulva, hipoplasia uterovaginal y amenorrea primaria. Las mamas son infantiles y el panículo adiposo está poco desarrollado, sin la distribución femenina característica. Cuando el hipogonadismo es pospuberal involucionan los genitales y los caracteres sexuales secundarios. Los síntomas más frecuentes son la frigidez, disminución de la libido, trastornos emocionales, piel pálida seca y arrugada, hipopilosidad pubiana, amenorrea secundaria, atrofia y pérdida de la lubricación normal de los genitales y la osteoporosis. Las diferencias entre el hipogonadismo prepuberal y pospuberal se muestran en el (cuadro 6.2). Características clínicas en relación con la causa del hipogonadismo Hipogonadismos hipogonadotropos

Déficit selectivo de FSH y LH. Son excepcionales los déficit aislados de una de

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Cuadro 6.2. Manifestaciones clínicas del hipogonadismo 1. Hipogonadismo prepuberal Características clínicas Brazada y segmento inferior mayor que 5 cm que talla y segmento superior Genitales externos infantiles Ovarios pequeños o atróficos Amenorrea primaria Distribución infantil, no feminoide de la grasa corporal No desarrollo del vello axilar y pubiano Retraso en la maduración ósea Útero infantil Las alteraciones cromosómicas y las anomalías congénitas somáticas y viscerales son frecuentes 2. Hipogonadismo pospuberal Características clínicas No alteraciones eunucoidales de los segmentos corporales Genitales externos desarrollados, aunque involucionados Los ovarios pueden ser de tamaño normal Amenorrea secundaria Se mantiene la distribución de la grasa corporal Disminución del vello axilar y pubiano Osteoporosis Útero desarrollado, aunque puede disminuir de tamaño Son más frecuentes los trastornos autoinmunes

las gonadotropinas. En la mayoría de las pacientes se produce un déficit combinado de FSH y LH, que produce un cuadro de eunucoidismo hipogonadotropo. En realidad, los déficit selectivos de gonadotropinas tienen un cuadro muy heterogéneo y pueden presentar diversas anomalías congénitas, ocasionando varios síndromes en la hembra y en el varón que generalmente son conocidos con el nombre del autor que los describió (Fig. 6.1). En el cuadro 6.3, modificado de Plymate y Paulsen,18 se resumen los principales síndromes que presentan hipogonadismo hipogonadotrópico. A continuación se describen los que con mayor frecuencia causan hipogonadismo femenino.

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Fig. 6.1. Déficit Selectivo Idiopático de FSH y LH. Paciente con 18 años de edad, infantilismo sexual, amenorrea primaria y proporciones eunucoidales (brazada y pubis planta > 5 cm que la talla y vértex pubis).

Síndrome de Kallmann o eunucoidismo hipogonadotrópico. Se caracteriza por un eunucoidismo prepuberal asociado a hiposmia o anosmia y defectos de la línea media, como el labio leporino y el paladar hendido. El síndrome de Kallmann, eunucoidismo hipogonadotrópico, o displasia olfatogenital, se debe a una anomalía congénita con hipoplasia del hipotálamo, cuerpos mamilares, bulbos olfatorios, tractos olfatorios y de la parte anterior de la comisura blanca. El hipogonadismo se produce por una insuficiente producción de la hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas (Gn-RH). De carácter genético, se debe a una mutación en el gen del síndrome de Kallmann (KAL-1) y generalmente autosómico dominante, aunque puede ser recesivo. 19-24 Puede asociarse a otras anomalías, como retardo mental, sindactilia, daltonismo, ictiosis, sordera nerviosa, ataxia cerebelosa, cuarto metacarpiano corto y anomalías cardíacas. Se han descrito pacientes con hipo-

Cuadro 6.3. Síndromes asociados con déficit congénito de gonadotropinas Síndrome

Cuadro clínico

Anosmia o hiposmia, paladar hendido, labio leporino, sordera nerviosa, sindactilia, daltonismo, retraso mental y ataxia cerebelosa Retraso mental, hipotonía, obesidad, baja talla, y manos y pies pequeños 2. Prader Willis Retinosis pigmentaria, sindactilia o polidactilia, obesidad, retardo en el cre3. Laurence Mooncimiento y retardo mental Bield-Bardet Síndrome de Fanconi, catarata, glaucoma, exoftalmo, hipotonía y retardo 4. Lowe mental Hiposmia, ictiosis congénita, retraso mental y epilepsia 5. RUD Coloboma del iris, enfermedad cardíaca, atresia de las coanas, y retardo del 6. Charge crecimiento y del desarrollo 7. Déficit de Sulfatasa Déficit de la sulfatasa esteroidea y de la sulfatasa arilesteroidea C, ictiosis congénita, nistagmus, estrabismo, disminución de la agudeza visual, hipopigmentación del iris e hipoplasia o agenesia renal unilateral Baja talla y retraso mental severo en pacientes descendientes de judíos. He8. Martsolf rencia autosómica recesiva o ligada al cromosoma X 9. Borjeson-Forssman- Reborde supraorbitario prominente, ptosis palpebral, orejas grandes, hipotonía y retraso mental severo Lehmann 1. Kallmann

Modificado de Plymate SR and Paulsen CA. Male Hypogonadism. In: Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Becker KL, ed. JB Lippincott Company, Philadelphia 1990:948.

gonadismo doble en las que, además del daño hipotalámico, hay una falla ovárica primaria.18,25 Síndrome de Prader Willis. El hipogonadismo, la hipotonía muscular, el retraso mental y la obesidad son los elementos esenciales de este síndrome. Las manos y los pies son pequeños, puede presentarse hiperfagia incontrolable y trastornos de la termorregulación. Es frecuente la intolerancia a los hidratos de carbono. En el síndrome de Prader Willis también se han descrito pacientes con hipogonadismo doble.25,26,27 Síndrome de Laurence Moon Bield. Al cuadro de hipogonadismo de presentación familiar, se asocia retardo del crecimiento, sindactilia o polidactilia, obesidad, retardo mental y retinosis pigmentaria. En algunos pacientes el hipogonadismo puede ser doble. El síndrome parece tener una herencia autosómica recesiva con gran variabilidad intrafamiliar.25,28-30 Anorexia nerviosa. Se caracteriza por amenorrea, anorexia, pérdida mayor que el 30% del peso corporal, trastornos de conducta y otros trastornos psicológicos. Las pacientes tienen pérdida de la imagen corporal y mucha preocupación por no aumentar de

peso. Es más frecuente en edad puberal, en mujeres menor que 25 años de edad, en bailarinas y en individuos de piel blanca. 31-33 Los síntomas más frecuentes son: vómitos; estreñimiento; bradicardia; hipotensión; dolores abdominales; intolerancia al frío; piel seca y pálida; lanugo; xantosis cutis; anemia; hipoglucemia; hipotermia; hipertrofia de las glándulas salivales; disfunción hepática; déficit vitamínicos; osteoporosis; atrofia cerebral, y edema en los pies. 34, 35 El estradiol (E2) está disminuido. La concentración de FSH puede ser normal, la LH puede estar baja y hay pérdida de la pulsatilidad en la liberación de las gonadotropinas. Las hormonas tiroideas pueden estar disminuidas, pero el nivel de hormona tirotropa (TSH) es normal. El cortisol (Cs) y la hormona del crecimiento humana (hGH) se hallan elevados con frecuencia.34-36 Panhipopituitarismo. El cuadro clínico depende del establecimiento prepuberal o pospuberal del hipopituitarismo, del grado de afectación de las hormonas hipofisarias, y de la causa traumática, tumoral, infecciosa, infiltrativa, autoinmune, vascular o idiopática del mismo. En la forma prepuberal, el enanismo armónico es el elemento clínico

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más llamativo, con deficiencias en el desarrollo sexual y síntomas deficitarios tiroideos y adrenales. En la forma pospuberal, el déficit de hGH es oligosintomático y queda enmascarado por los síntomas de la insuficiencia adrenal, tiroidea y gonadal. En la necrosis hipofisaria posparto o síndrome de Sheehan es importante el antecedente de complicaciones, sangramiento y shock durante el parto.37 Los tumores selares y paraselares se sospechan por la presencia asociada de síntomas dependientes de varias glándulas diana, trastornos neurooftalmológicos, diabetes insípida y otros trastornos hipotalámicos.38-40 Síndrome de amenorrea galactorrea. Constituyen un grupo muy heterogéneo de pacientes cuyas alteraciones más importantes son los trastornos del ciclo menstrual, la infertilidad, la galactorrea y la hiperprolactinemia. El síndrome puede producirse por diversas causas, pero su presencia obliga a descartar la existencia de una tumoración hipofisaria, que puede hallarse en el 30 % de los casos.41-44 Para mayor información sobre el síndrome ver el capítulo de Prolactina y reproducción. Otras enfermedades endocrinas y sistémicas severas. En el hipotiroidismo, el síndrome de Cushing y en las enfermedades sistémicas emaciantes, pueden producirse trastornos neurosecretorios de las gonadotropinas. En estas pacientes, el cuadro clínico de la enfermedad de base generalmente predomina sobre el cuadro clínico propio del hipogonadismo.1,18,19,45,46

micrognatia; pliegues epicánticos en los ojos; hipertelorismo; ojos en posición antimongoloide; orejas de implantación baja y/o deformadas; boca de pez; paladar ojival; dentición anormal; lunares; tórax ancho o en escudo; areolas hipoplásicas; cabello con implantación baja en la nuca; cuarto metacarpiano y metatarsiano corto; linfedema congénito de las manos y de los pies; anomalías estructurales del riñón, y anomalías cardiovasculares, como la estenosis aórtica, la coartación de la aorta y el conducto arteriovenoso, entre otras47-51 (Fig. 6.2-6.4).

Fig. 6.2. Síndrome de Turner. Paciente con cariotipo 45,X, baja talla, cúbito valgo y otras anomalías somáticas turnerianas.

Hipogonadismos hipergonadotropos

Disgenesia gonadal turneriana y sus variantes. El cuadro clínico de este síndrome puede considerarse como una línea continua, que se extiende desde el cuadro turneriano clásico en pacientes con fórmula cromosómica 45,X, hasta una mujer casi normal en los mosaicos 45,X/46,XX. El infantilismo sexual, la baja talla, el cuello alado o en esfinge, el retardo mental y el cúbito valgo son elementos importantes del síndrome. Pueden presentarse, además, múltiples anomalías somáticas como:

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Fig. 6.3. Síndrome de Turner. Cuello alado en una paciente con síndrome de Turner.

Fig. 6.4. Síndrome de Turner. Orejas malformadas y de implantación baja en una paciente 45,X.

En la forma clásica con cariotipo 45,X , la gónada es atrófica y está reducida a una franja o bandeleta fibrótica de color blanco. En las variantes del síndrome, las anomalías somáticas son menores o no se presentan y los ovarios varían, desde una banda fibrótica atrófica, hasta una gónada normal. El cariotipo puede ser 45,X/46,XX, 45,X/ 47,XXX y otras combinaciones en los mosaicismos; o presentar alteraciones estructurales en las variantes del síndrome con deleción, translocación, cromosoma anular e isocromosomas de los brazos cortos y largos del cromosoma X.52-61 El síndrome de Turner y sus variantes se asocian con frecuencia a diabetes mellitus, obesidad y tiroiditis autoinmune.62-65 Disgenesia gonadal pura. Se aplica el término a pacientes con fenotipo femenino, gónadas lineales fibrótica, amenorrea primaria, infantilismo sexual, talla normal o elevada con proporciones eunucoidales, mamas hipoplásicas, ausencias de estigmas turnerianos y cariotipo 46,XX o 46,XY.66,67

Las pacientes con cariotipo 46,XY pueden presentar agrandamiento del clítoris y las gónadas pueden malignizarse, por lo que es recomendable la gonadectomía profiláctica en ellas.68,69 Agonadismo y agenesia gonadal. Son trastornos raros, caracterizados por un cuadro de hipogonadismo prepuberal con cromatina negativa y cariotipo 46,XY. Se considera agonadismo cuando no se encuentran gónadas, ni gonaductos de ningún tipo. En la agenesia gonadal no se halla la gónada, pero sí se produce el desarrollo de los conductos de Müller. El agonadismo produce un seudohermafroditismo masculino (PHM) con genitales ambiguos, dado por un falo que recuerda un clítoris hiperplásico, la hipoplasia de los labios mayores y la presencia de un seno urogenital. El trastorno también es conocido con el nombre de síndrome de regresión testicular, pues se considera que la gónada ausente fue un testículo capaz de involucionar los conductos müllerianos e incapaz de desarrollar los wolfianos.70,71 La agenesia gonadal se corresponde clínicamente con la disgenesia gonadal pura con cariotipo 46,XY. En realidad, las disgenesias gonadales con cariotipo 46,XY tienen un cuadro clínico y genético bastante heterogéneo.72-74 Síndrome de Noonan. Son pacientes con fenotipo turneriano, pero con cariotipo correspondiente con su sexo, 46,XX en hembras y 46,XY en varones. Las diferencias fundamentales con el síndrome de Turner, además de la normalidad de los cromosomas sexuales y su presentación en ambos sexos, son su presentación familiar, la talla y las gónadas normales en algunos casos, y la mayor frecuencia de anomalías dentarias, hipertelorismo, ptosis palpebral, retraso mental y de anomalías cardíacas del lado derecho del corazón, como la estenosis pulmonar.75-77 Por último, en algunos pacientes el hipogonadismo es primario, en otros es secundario y en otros es doble.75,78 Hipoplasia ovárica constitucional. Es un trastorno congénito del ovario en el que existe una baja dotación folicular. Luego de un período más o menos largo de menstruacio-

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nes, se establece una menopausia precoz o falla ovárica prematura. El cuadro clínico es el de un hipogonadismo hipergonadotrópico pospuberal, con cariotipo normal.8,79-82 En casos severos el cuadro clínico es similar a la disgenesia gonadal pura y sólo pueden diferenciarse por el estudio anatomohistológico de la gónada. Falla ovárica prematura. Se produce por defecto genético, agresión infecciosa, autoinmune, radiante, tóxica o por citostáticos, capaces de lesionar el ovario y producir un hipogonadismo hipergonadotrópico, con una menopausia precoz en etapas pospuberales. La ovaritis autoinmune puede ocurrir aisladamente o asociarse a otros trastornos autoinmunes, formando parte de los llamados síndrome pluriglandulares autoinmunes, que pueden asociarse, además, a otras enfermedades autoinmunes no endocrinas6,12,14,83-85 (cuadro 6.4). En la ovaritis autoinmune se han detectado autoanticuerpos contra el tejido ovárico y contra los receptores de la FSH. 83 La irradiación, los quimioterápicos usados en el tratamiento de las enfermedades malignas y la ovaritis urliana son capaces de producir una falla ovárica prematura.12,14,15,78,80 Polisomía gonosómica X. Algunos pacientes con más de dos gonosomas X, generalmente 47,XXX, pueden presentar una falla ovárica prematura. Otras pueden tener función gonadal normal. El fenotipo es normal, pero el retardo mental es frecuente. Se han descrito pacientes con déficit de inmunoglobulinas y no puede descartarse la posibilidad de trastornos inmunológicos en ellas.86,87 Síndrome de los ovarios resistentes. También conocido como síndrome de Savage, está comprendido entre los llamados síndromes de resistencia hormonal de la glándula diana y su diagnóstico es cada vez más frecuente. Produce un cuadro de hipogonadismo hipergonadotrópico con folículos ováricos normales. Sin embargo, los folículos no maduran por ausencia de respuesta a las gonadotropinas, debido a un defecto en el receptor y/o posreceptor de estas hormonas.88-92 Se caracteriza por: niveles elevados de gonadotropinas; folículos primor-

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Cuadro 6.4. Síndromes pluriglandulares autoinmunes Tipo I Candidiasis mucocutánea Hipoparatiroidismo Enfermedad de Addison Tipo II Enfermedad tiroidea autoinmune DM insulinodependiente Enfermedad de Addison Tipo III A B Enfermedad tiroiEnfermedad tiroidea dea autoinmune autoinmune DM insulinodeAnemia perniciosa pendiente C Enfermedad tiroidea autoinmune Vitíligo Alopecia y/o otra enfermedad autoinmune con anticuerpo órgano específico que no esté en los otros síndromes. Enfermedades Autoinmunes Asociadas Hepatitis crónica activa Miastenia gravis Síndrome de mala absorción Enfermedad celíaca Hipogonadismo primario Hipofisitis autoinmune DM: diabetes mellitus.

diales normales que no maduran, cariotipo normal, amenorrea primaria o secundaria, desarrollo sexual completo y resistencia o hiposensibilidad a las gonadotropinas exógenas. Algunos casos pueden ovular y embarazar espontáneamente. 93, 94 Hipogonadismos primarios asociados a otros síndromes raros. En el hipogonadismo primario también se han descrito varios síndromes raros que pueden asociarse a este y modificar sustancialmente el cuadro clínico. En el cuadro 6.5 se resumen las principales características clínicas de estos síndromes, algunos de los cuales son más frecuentes o solo se han hallado en el sexo masculino. 18, 86

Cuadro 6.5. Síndromes asociados con hipogonadismos hipergonadotrópicos Síndrome

Cuadro clínico

Enanismo autosómico recesivo, telangiectasia facial y sensibilidad al sol Lunares pardos generali2. Leopard zados con herencia autosómica dominante, baja talla ligera, estenosis pulmonar e hipertelorismo Síndrome de ataxia telan3. Louis-Bar giectasia, ataxia y coreoatetosis autosómica recesiva, telangiectasia conjuntival, retardo mental e infecciones respiratorias Catarata hereditaria rece4. Rothmundsiva, telangiectasia de la Thomson piel, atrofia dérmica y pigmentación bronceada 5. Smith-Lemli-Opitz Síndrome cerebro-hepatorenal, baja talla autosómica recesiva, retardo mental, microcefalia, disgenesia de los conductos biliares intrahepáticos y anomalías renales Deficiencia testicular fa6. Sohval-Soffer miliar congénita, retardo mental, hipogonadismo, anomalías esqueléticas y diabetes mellitus 1. Bloom

Características clínicas dependientes de otras enfermedades y alteraciones asociadas al hipogonadismo

En todo paciente hipogonádico es necesario investigar la existencia de otras enfermedades y alteraciones que se le asocian con frecuencia. Las enfermedades y alteraciones que con mayor frecuencia se asocian a los hipogonadismos de causa genética son la diabetes mellitus, el bocio eutiroideo, la tiroiditis de Hashimoto, la anosmia y las anomalías esqueléticas, cardiovasculares y renales. 5, 7, 9, 48, 62-64, 76

En la ovaritis autoinmune, el hipogonadismo puede estar formando parte de un cuadro clínico mucho más complejo y quedar enmascarado o solaparse a este. Puede asociarse a trastornos endocrinos autoinmune, como: hipofisitis autoinmune; bocio tóxico difuso; tiroiditis autoinmune; hipotiroidismo; insuficiencia suprarrenal primaria; hipoparatiroidismo, y diabetes mellitus. También a otras enfermedades autoinmunes no endocrinas, como la miastenia gravis, anemia perniciosa, alopecia, hepatitis crónica, el vitíligo, síndrome de mala absorción, mieloma y las conectivopatías, entre otras.6,9,12,14,43,46,85 EXÁMENES COMPLEMENTARIOS

Además de los exámenes rutinarios deben realizarse determinaciones hormonales, pruebas dinámicas de exploración funcional y otros estudios anatómicos hipotálamohipofisario y ováricos, para precisar el grado de afectación gonadal y la causa que lo produce. Determinaciones hormonales Determinaciones de FSH y LH

Los valores de estas hormonas pueden variar en diferentes laboratorios y en las diferentes fases del ciclo menstrual. En sentido general, las concentraciones plasmáticas preovulatorias de FSH son de 5 a 20 U/L y los de LH de 5 a 25 U/L. Los valores del pico ovulatorio de FSH son de 12 a 30 U/L y los de LH de 25 a 100 U/L. En la posmenopausia, los valores de FSH y LH son mayores que 50 U/L.46 Los niveles están aumentados en los hipogonadismos hipergonadotrópicos y bajos en los hipogonadotrópicos. En pacientes amenorreicas con valores normales de gonadotropinas deben realizarse pruebas dinámicas para precisar el diagnóstico. Determinación de prolactina

Los valores normales de PRL son mayores que 20 ng/mL (90-850 pmol/L, factor de conversión 44,4). Los valores mayores que 100 ng/mL son sugestivos de un prolactinoma y los menores que 300 ng/mL de macroprolactinoma.

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Los valores mayores que 20 ng/mL y menores que 100 ng/mL son propios de las hiperprolactinemias no tumorales.46 La determinación de PRL está particularmente indicada en pacientes con síndrome de galactorrea amenorrea. Para más detalles ver el capítulo de Prolactina y reproducción. Determinación de estradiol o de estrógenos totales urinarios

Los valores de estradiol plasmático varían durante el ciclo menstrual. Durante la fase folicular varían de 194 a 334 pmol/L y en la fase luteal de 260 a 735 pmol/L. Durante el pico ovulatorio son mayores que 735 pmol/L. En las pacientes hipogonádicas el estradiol plasmático está disminuido, habitualmente hasta valores menores que 100 pmol/L. Lo mismo ocurre con los estrógenos totales urinarios y la estrona.46 Pruebas dinámicas de exploración funcional Prueba de estimulación ovárica con gonadotropina menopáusica humana (hMG)

Está indicada cuando los niveles de gonadotropinas no son orientadores y es preciso conocer la respuesta ovárica. Se toman muestras de sangre o de orina de 24 h para determinar estrógenos en condiciones basales y luego se istran 225 U de FSH por vía intramuscular durante 3 días consecutivos. Se toman nuevas muestras de sangre u orina el 4to y 5to días para determinar estrógenos. En la falla ovárica secundaria se produce un incremento de los estrógenos mayor o igual que 2 veces los valores basales. En el hipogonadismo hipergonadotrópico no se produce esta respuesta.46,95,96 Prueba de estimulación hipofisaria con hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH)

Se toma una muestra de sangre en condiciones basales para la determinación de FSH y LH y se inyectan 200 μg de Gn-RH por vía intravenosa. Luego se toman nuevas muestras de sangre para determinaciones de FSH y LH, generalmente a los 15, 30,

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60 y 90 minutos o una única muestra a los 30 minutos después de la istración de la Gn-RH. La prueba está indicada en pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico para precisar el origen hipotalámico o hipofisario de la lesión. Cuando la falla es hipotalámica se produce un incremento de 2 o 3 veces los valores hormonales basales. La respuesta de la FSH es menor que la de la LH. En pacientes con falla hipofisaria, no se produce este incremento. Algunos pacientes con daño hipotalámico de largo tiempo de evolución no responden en un primer intento, por lo que es recomendable repetir la prueba antes de concluir sus resultados.46,95,97,98 Prueba de estimulación con citrato de clomifeno

Es una prueba de menor utilidad que las anteriores, de aceptación discutida y que puede realizarse midiendo FSH y LH para valorar la respuesta hipotálamo hipofisaria o estrógenos para valorar la respuesta global del eje. Se toma muestra de sangre para FSH y LH basal y se istran 100 mg de citrato de clomifeno por vía oral durante 5 días. Se toma nuevamente muestra de sangre para FSH y LH el día 6, al terminar la istración del citrato de clomifeno. Puede medirse también estradiol en sangre o estrógenos en orina de 24 h, recogida los mismos días. El citrato de clomifeno, por su estructura química parecida a los estrógenos, se une a los receptores estrogénicos hipotalámicos bloqueando el efecto de retroalimentación negativa de estas hormonas. Por tanto, producen un aumento de la liberación de FSH y LH, pero sólo si el hipotálamo y la hipófisis son capaces de responder. En individuos normales se produce un incremento mayor o igual que 2 veces los valores hormonales basales. En hipogonádicos secundarios, con lesión hipotalámica y/o hipofisaria, las respuestas son subnormales. En hipogonadismo primario o hipergonadotrópico, la prueba es menos útil, pues en ellos los niveles de FSH y LH están aumentados y se incrementan

con la prueba. Los estrógenos, por el contrario, están disminuidos y no se incrementan con citrato de clomifeno. En individuos prepuberales y peripuberales puede producirse una caída paradójica de la FSH y LH.46, 95, 99 Otras pruebas en relación con la causa del hipogonadismo Estudio hipofisario funcional y anatómico

En pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico debe investigarse el resto de las hormonas hipofisarias, para conocer el grado y extensión del daño hipofisario. Los estudios imagenológicos simples del cráneo y de la silla turca, la tomografía computadorizada, la resonancia magnética nuclear, el fondo de ojo, campimetría perimetría y los potenciales visuales evocados permiten evaluar el sitio y la extensión de las lesiones tumorales. Estudio citogenético

La cromatina y el cariotipo son de extraordinaria utilidad en el diagnóstico de los hipogonadismos hipergonadotrópicos. Permiten identificar los diferentes tipos de hipogonadismo primario con alteración en los cromosomas sexuales, como la disgenesia gonadal turneriana y sus variantes, las polisomías gonosómicas y otras. Su normalidad es también de mucha utilidad en el diagnóstico de la disgenesia gonadal pura, el síndrome de Noonan y en otros tipos de hipogonadismo primario sin alteraciones cromosómicas. Ultrasonografía y laparoscopia ginecológica

Son de gran utilidad para precisar las características de los genitales internos y de las gónadas. La laparoscopia resulta de gran utilidad cuando se requiera tomar una muestra para biopsia ovárica. Biopsia ovárica

En pacientes con hipogonadismo primario y cariotipo normal, puede ser de gran utilidad para precisar la causa del daño ovárico. La biopsia ovárica es decisiva en el diagnóstico diferencial de la hipoplasia ová-

rica constitucional, la ovaritis autoinmune y el síndrome de los ovarios resistentes. En la primera, por la marcada disminución del número de folículos ováricos. En la ovaritis autoinmune, por la reacción inflamatoria inmunológica y en el síndrome de los ovarios resistentes, por el hallazgo de folículos normales detenidos en la etapa de folículos primordiales. Citología vaginal funcional

Su uso ha disminuido considerablemente desde la introducción de las determinaciones hormonales. En el hipogonadismo el frotis vaginal es atrófico. DIAGNÓSTICO

El diagnóstico del hipogonadismo implica la demostración de su existencia y, además, la causa que lo produce. Diagnóstico positivo

El hipogonadismo y la pubertad demorada son difíciles de diferenciar en la edad prepuberal y la puberal. La presencia de malformaciones congénitas somáticas, propias de algunos hipogonadismos primarios, y las alteraciones del cariotipo, permiten hacer el diagnóstico antes de la pubertad en algunos pacientes. Cuando no existen alteraciones orientadoras, sólo la evolución y la respuesta de la maduración del eje gonadal con estrógenos o citrato de clomifeno logran diferenciar el hipogonadismo de la pubertad demorada. En período pospuberal, el déficit estrogénico marcado, la amenorrea secundaria y los estudios hormonales permiten hacer el diagnóstico. Diagnóstico etiológico

Una correcta evaluación clínica, hormonal y citogenética permite conocer el sitio y la causa de la lesión en la mayoría de las pacientes. En algunas, son necesarios estudios anatómicos más profundos y la biopsia ovárica para precisar la causa. PRONÓSTICO

El pronóstico depende de la causa del hipogonadismo. En general, es favorable en

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lo referente a la sustitución de la función hormonal del ovario. La recuperación de la función reproductora es mucho menos favorable y muy costosa. En los hipogonadismos secundarios o hipogonadotrópicos, puede lograrse el embarazo con el uso combinado de gonadotropina menopáusica humana (hMG) y de gonadotropina coriónica humana (hCG). 95, 100 En los hipogonadismos hipergonadotrópicos o primarios, puede lograrse el embarazo combinando la técnica de fertilización in vitro, la donación ovular y la preparación del útero de la paciente con tratamiento de remplazo hormonal . 101, 102 TRATAMIENTO

El tratamiento debe orientarse a la causa del hipogonadismo y al restablecimiento de la función reproductora, en los enfermos que esto sea posible, y a la sustitución de la función endocrina. En pacientes con hipogonadismo primario y fórmula cromosómica que contenga un cromosoma Y, es recomendable la gonadectomía profiláctica por la posibilidad de malignización de la gónada disgenética. Sustitución de la función endocrina

El tratamiento sustitutivo con estrógenos y progestágenos está indicado en ambos tipos de hipogonadismos, pues la estimulación ovárica con gonadotropinas solo está indicada en hipogonádicas secundarias cuando se desea lograr embarazo. En las hipogonádicas prepuberales con largo tiempo de evolución, puede ser útil iniciar el tratamiento estrogénico con una dosis inicial de impregnación 2 a 3 veces superior a la de mantenimiento, en forma continua durante unos meses, para acelerar el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. En estas pacientes es necesario controlar el endometrio por ultrasonido, para evitar la hiperplasia endometrial. Las dosis de mantenimiento de los esteroides sexuales más utilizados son: • Estradiol 50 a 100 mg diarios durante 21 días, combinándolo con un progestágeno los últimos 7 a 10 días del ciclo.

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• Estrógenos naturales conjugados 0,625 a 1,25 mg diarios durante 21 días, asociándolo a un progestágeno los últimos 7 a 10 días del ciclo. • Etinil estradiol 0,5 a 1 mg durante 21 días, asociado a un progestágeno los últimos días del ciclo. • Acetato de medroxiprogesterona 2,5 a 5 mg diarios los últimos 7 a 10 días del ciclo, u otro progestágeno. Restablecimiento de la función reproductora

En pacientes con hipogonadismo secundario puede intentarse reestablecer la función reproductora del ovario utilizando los inductores de la ovulación de acción sobre los ovarios, como la combinación de hMG + hCG y/o inductores de la ovulación de acción hipofisaria como la Gn-RH. 103-111 Para más detalles sobre los esquemas terapéuticos de estos medicamentos ver el capítulo de Inductores de la ovulación. En los hipogonadismos primarios no es posible inducir la ovulación por el daño ovárico existente y es recomendable la adopción. En algunos casos puede intentarse la donación ovular con técnicas de fertilización in vitro, previa preparación uterina, procedimiento costoso y que requiere un laboratorio y personal altamente especializado. BIBLIOGRAFÍA 1.

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Capítulo

7

MÉTODOS DE DETECCIÓN Y PREDICCIÓN DE LA OVULACIÓN MÉTODOS DE DETECCIÓN DE LA OVULACIÓN Métodos biológicos Cálculo según características de los ciclos Observación del estado del mucus cervical en la vulva Determinación del estado del cuello uterino Presencia de dolor intermenstrual Biopsia endometrial Citología vaginal funcional Embarazo Métodos bioquímicos Hormonas en sangre Hormonas en orina Enzimas, electrólitos, glucosa y hormonas en la saliva Enzimas, electrólitos, glucosa y ácido siálico en el mucus cervical Ácidos volátiles, urea y proteasas en el fluido vaginal Proteína placentaria 14 (PP-14) en el suero

El período fértil del ciclo menstrual está íntimamente relacionado con la ovulación. Sin embargo, los métodos para detectar o predecir la ovulación se basan en cambios hormonales y orgánicos que se producen como consecuencia de esta, pero no en la propia ovulación. La ovulación sólo puede afirmarse de manera innegable si se produce el embarazo o se demuestra el óvulo en el aparato reproductor de la hembra. Algunos métodos de detección de la ovulación miden directamente los cambios que provocan o se producen durante la ovulación, tales como, las determinaciones de las hormonas gonadotrópicas y la morfología ovárica por ultrasonografía (US), respectivamente. Otros como la biopsia endometrial, el mucus cervical y la temperatura basal son más indirectos y reflejan los cambios biológicos, bioquímicos o biofísicos que se producen en los órganos diana. Por otra

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Métodos Biofísicos Temperatura basal corporal Mucus cervical: prueba cervical Ultrasonografía folicular Resonancia magnética nuclear Prueba de cloruro Conductividad térmica de la mama Medida de la presión de CO2 expiratoria Impedancia eléctrica de la vagina Medida de la imetría corporal MÉTODOS DE PREDICCIÓN DE LA OVULACIÓN Determinaciones hormonales Detección del pico de la hormona luteinizante Detección del pico del estradiol Detección del pico de la hormona foliculoestimulante Detección de la 17α-hidroxiprogesterona Impedancia eléctrica de la vagina Ultrasonografía folicular Temperatura corporal basal Examen del mucus cervical Dolor ovulatorio o intermenstrual BIBLIOGRAFÍA

parte, algunos métodos son prospectivos y pueden predecir la ovulación y otros son retrospectivos y sólo son útiles para detectar o confirmar la ovulación. Por último, de acuerdo con su naturaleza los métodos de detección de la ovulación pueden ser biológicos, bioquímicos y biofísicos.1-2 Es incuestionable la importancia biológica de la ovulación y varios son los propósitos y objetivos que han estimulado el desarrollo de los métodos de detección y predicción de esta (cuadro 7.1). Es posible identificar la ovulación debido a que es un fenómeno que se produce una vez en cada ciclo y produce cambios en el organismo que permiten su diagnóstico con cierta precisión, incluso con antelación. La identificación de la ovulación es determinante, ya que el óvulo y los espermatozoides tienen un tiempo limitado para que se produzca la fecundación. La capacidad

Cuadro 7.1. Objetivos para detectar la ovulación Comprobar la ovulación o la anovulación Identificar el día o momento de la ovulación Predecirla con horas de anticipación Identificar los límites del período fértil

del óvulo para ser fecundado se estima que sea de unas 6 a 12 horas, aunque algunos autores estiman que puede llegar a las 24 horas. Por su parte, el espermatozoide puede ser almacenado en el cuello uterino y mantener su capacidad fecundante 48 a 72 horas después de su eyaculación. El ciclo menstrual femenino es un proceso con mecanismos sumamente complejos y en muchos aspectos desconocido. Por otro lado, hay momentos de extraordinaria importancia en el ciclo reproductivo, que deben conocerse con precisión y tenerlos muy en cuenta para interpretar los diferentes métodos utilizados para detectar y predecir la ovulación (cuadro 7.2). Es importante detectar y predecir la ovulación, pero no menos importante es deterCuadro 7.2. Momentos Importantes en el Ciclo Menstrual El inicio de la maduración folicular por la acción de la FSH. Comienza al final de la fase lútea del ciclo anterior El incremento rápido de los estrógenos hasta llegar al pico preovulatorio del mismo en la fase folicular tardía. Comienza 24 h antes de la ovulación (rangos de 17-32 h) El pico de LH que desencadena la ovulación. Comienza 16 h antes de la ruptura folicular (rangos 8-40 h) La formación del cuerpo lúteo y el incremento progresivo de la formación de progesterona, hasta alcanzar los niveles máximos. Comienza 8 h antes de la ovulación (rangos -12 + 16 h) y alcanza su plenitud unos 7 días después de la ovulación La involución del cuerpo amarillo con una caída de los niveles hormonales que provoca la menstruación. Comienza 12 días después de la ovulación si no se produce el embarazo FSH: hormona foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante

minar el inicio y el final del período fértil del ciclo menstrual, lo que tiene una gran utilidad en los métodos de planificación familiar y en el tratamiento de la infertilidad (cuadro 7.3). En este capítulo se revisan los aspectos más importantes de los diferentes métodos de detección de la ovulación y al final se consideran los métodos que pueden utilizarse para predecir la misma. Conocer el valor y la limitación práctica de cada uno de estos métodos es esencial para la atención de la pareja infértil. MÉTODOS DE DETECCIÓN DE LA OVULACIÓN

Según su naturaleza y con fines didácticos los métodos de detección y predicción de la ovulación pueden clasificarse en: 1. Métodos biológicos; 2. Métodos bioquímicos, y 3. Métodos biofísicos. Los métodos biológicos se basan en las características del ciclo menstrual y/o miden los cambios anatómicos y fisiológicos que se producen en el organismo durante el ciclo menstrual. Los métodos bioquímicos miden cambios de las concentraciones hormonales, de las enzimas, la glucosa, los electrólitos y otras sustancias en la sangre, orina, saliva y en otros fluidos corporales. Por último, los métodos biofísicos miden los cambios físicos que pueden producirse en el organismo, los órganos y en los fluidos corporales (cuadro 7.4). Cuadro 7.3. Indicadores del período fértil Indicadores del primer día del período fértil El más corto de los 6 últimos ciclos - 18 días El primer día que se detecta mucus en la vulva El día del aumento definido de E1-3-glucorónido en la orina de la mañana El día del aumento definido de la relación E13-glucorónido/ Pdiol-3-glucurónido Indicadores del último día del período fértil El tercer día de temperatura basal corporal elevada El día del pico del mucus + 4 días El día del pico de E1-3-glucorónido + 4 días El día pico de la relación E1-3-glucorónido/ Pdiol-3-glucurónido + 4 días E1: estrona. Pdiol: pregnandiol

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Cuadro 7.4. Métodos de detección de la ovulación Ι. Biológicos Cálculo según características de los ciclos menstruales (método de Ogino-Knaus) Observación del estado del mucus cervical en la vulva (método de Billings) Determinación del estado del cuello uterino Presencia del dolor intermenstrual (Mittelschmerz) Biopsia endometrial Citología vaginal funcional (ciclograma) Embarazo ΙΙ ΙΙ. Bioquímicos Hormonas en sangre Hormonas en orina Enzimas, glucosa, electrólitos y hormonas en la saliva Enzimas, glucosa, electrólitos y ácido siálico en el mucus cervical Ácidos volátiles, urea y proteasas en el fluido vaginal ΙΙΙ ΙΙΙ. Biofísicos Temperatura basal corporal Mucus cervical: prueba cervical Ultrasonografía folicular Resonancia magnética nuclear Prueba de cloruro Conductividad térmica de la mama Impedancia eléctrica de la vagina Medida de la simetría corporal

Esta clasificación es muy útil desde el punto de vista didáctico y práctico, a pesar de sus limitaciones y del solapamiento de algunos de los métodos para investigar la ovulación. Métodos Biológicos Cálculo según características de los ciclos menstruales

El cálculo de la ovulación según las características de los ciclos menstruales fue descrito de forma independiente por Ogino en 1930 y por Knaus en 1933. 2 El método de Ogino-Knaus fue un paso importante en el conocimiento de la fertilidad femenina y la predicción de la ovulación. En la actualidad ha sido superado por otros métodos

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más fiables para estudiar la ovulación, pero aún se utiliza combinado con otros métodos para conocer la fase fértil en algunos procedimientos de planificación familiar natural.2-6 En realidad, el método de Ogino-Knaus es un cálculo probabilístico basado en el estudio de los últimos 6 a 12 ciclos menstruales de la mujer. Para calcular el primer día del período fértil, se restan 18 a 20 días al ciclo más corto, y para calcular el último día de dicho período se restan 10 a 11 días al ciclo más largo. Su principal dificultad es la irregularidad de los ciclos menstruales, que pueden variar normalmente entre 25 a 35 días. La ovulación se produce generalmente 14 días antes de la próxima menstruación y es posible calcular el período fértil debido a que las variaciones en la duración del ciclo menstrual dependen de la variabilidad de la fase folicular. Por otra parte, se conoce que los espermatozoides pueden permanecer viables 4872 horas en el cuello uterino y que el óvulo no fertilizado sobrevive 12 a 24 horas en el tracto genital femenino.6-10 Observación del estado del mucus cervical en la vulva

Las variaciones en el mucus reflejan la capacidad de respuesta del cuello uterino a los cambios hormonales durante el ciclo menstrual, principalmente del estradiol (E2) y de la progesterona (P).11-13 Desde que los esposos Billings establecieron que el 70 a 80 % de las mujeres podía reconocer los cambios que se producen en el mucus cervical durante el ciclo menstrual, su método se ha utilizado ampliamente para identificar el período fértil e infértil del ciclo ovárico.14-18 El método de Billings se basa en la identificación del período fértil por medio de la observación de los cambios cíclicos que se producen en la apariencia y filancia de las secreciones cervicales, y en las sensaciones de humedad, sequedad o suavidad que estas secreciones producen en el orificio vaginal. Para utilizar el método, la mujer debe entrenarse para identificar el período fértil y diferenciarlo de los períodos infértiles preovulatorio y posovulatorio. En la fase

fértil la mujer siente humedad y sensación de suavidad en la vagina. Aunque algunas no notan ningún tipo de mucus cervical, la sensación de suavidad las ayuda a identificar el período fértil. El período fértil se extiende desde el primer día de aparición de las secreciones cervicales y/o la sensación de suavidad en el orificio vaginal, hasta 4 días después del día de máxima secreción cervical o de desaparecer la sensación de suavidad de la vagina. El día siguiente al de mayor humedad, o el último día de textura suave de la vagina, indican la proximidad de la ovulación. Estos síntomas desaparecen 1 a 3 días después de la ruptura folicular y, por tanto, permiten que la mujer detecte la ovulación17-20 (Fig. 7.1). Determinación del estado del cuello uterino

La palpación del cuello uterino por la propia mujer o el marido se enseña como un complemento del método de Billings y de otros métodos sintotérmicos, para reco-

nocer el período fértil en algunos métodos de planificación familiar natural. El cuello uterino sufre cambios en su consistencia, altura, angulación y en las características del orificio cervical externo durante el ciclo menstrual. Dichos cambios son lentos en la fase preovulatoria y más rápidos al comienzo de la fase posovulatoria, de forma tal que permiten que la mujer pueda detectarlos. Consistencia. Al inicio de la fase folicular, el cuello uterino es duro como la nariz y se hace progresivamente más blando hasta alcanzar una consistencia similar al labio o al lóbulo de la oreja en el período ovulatorio. En la fase posovulatoria vuelve a ser duro como la nariz. Altura. El cuello uterino es fácilmente accesible después de la menstruación, pero se eleva progresivamente durante la fase preovulatoria y seis días después, en el período ovulatorio, se sitúa 2 a 3 cm más arriba y la mujer debe introducir más los dedos para tocarlo o no puede palparlo. Después de la ovulación vuelve a su nivel inicial en un par de días.

Fig. 7.1. Período fértil del ciclo menstrual. El período fértil del ciclo menstrual se extiende desde que comienza la sensación de humedad y/o suavidad de la vagina, (cinco días antes de la ovulación), hasta cuatro días después del día de máxima secreción cervical. La ovulación generalmente se produce el día siguiente al de máxima secreción cervical y las secreciones cervicales desaparecen 1-3 días después de la ovulación.

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Angulo en relación con la vagina. Al terminar la menstruación el cuello uterino se inclina formando un ángulo con la pared vaginal. En fase ovulatoria tiende a alinearse paralelamente a la vagina, para luego inclinarse de nuevo hacia la pared vaginal en la fase posovulatoria. Apertura del orificio cervical externo. Al inicio del ciclo el orificio cervical externo está cerrado, se abre en fase ovulatoria y vuelve a cerrarse después de esta fase. En resumen, en el período ovulatorio el cuello uterino es blando, se eleva 2 a 3 cm, tiende a alinearse en relación con la vagina y el orificio externo está abierto. Dos o tres días después de la ovulación, el cuello uterino es duro, más accesible a la palpación, se inclina sobre la pared vaginal y se cierra el orificio externo . Estos cambios permiten conocer el período fértil y detectar la ovulación. Sin embargo, no todas las mujeres pueden observar todos los cambios. Los observados con más frecuencia son la altura y la consistencia del cuello. Algunas mujeres no consiguen tocar el cuello en la fase ovulatoria, pero pueden notar la diferencia de altura. Para darse cuenta de los demás cambios se puede empujar el útero con la otra mano, del ombligo hacia el pubis, hasta que los dos dedos que están introducidos en la vagina puedan tocar el cérvix.7-10,21,22 Presencia de dolor intermenstrual (“Mittelschmerz”)

La pequeña hemorragia de la ovulación y el líquido folicular vertido pueden causar una mínima irritación peritoneal y la mujer sentir un dolor pelviano característico en la mitad del ciclo menstrual, punzante y fugaz. Este dolor intermenstrual o “Mittelschmerz” se presenta en el 32 % de las mujeres ovuladoras, tiene una estrecha relación con la ovulación y puede coincidir en su localización con el lugar de la ovulación. A pesar de ser clásicamente aceptado como un síntoma ovulatorio, puede presentarse en el período posovulatorio en el 39 % de las mujeres que presentan dolor intermenstrual.23,24

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Biopsia endometrial

La biopsia endometrial se considera uno de los métodos más precisos para diagnosticar la ovulación. Sus principales inconvenientes son la invasividad del método y la posibilidad de dañar una gestación incipiente. Para facilitar su interpretación, se recomienda su realización el mismo día en que se mide la P plasmática. El endometrio prolifera durante la fase folicular por la acción de los estrógenos y tiene cambios secretorios por acción de la P, que detectan claramente la fase luteal y confirman la ovulación. Al inicio del ciclo el endometrio es delgado y las mitosis son escasas en las glándulas y el estroma. Las glándulas endometriales son escasas, no tortuosas y con luz pequeña. En la fase proliferativa tardía, por acción de los estrógenos, aumenta notablemente el número de las células del estroma, el número de sus mitosis y las glándulas se hacen tortuosas. En la fase luteal por acción de la P se producen cambios característicos en el endometrio, con una secuencia tal, que su imagen permite calcular el día de la fase luteal a que corresponden estos cambios (cuadro 7.5 y figura 7.2). En el hipoestrogenismo el epitelio endometrial es delgado, las glándulas endometriales son pequeñas, escasas o ausentes y no se producen cambios secretorios. Un endometrio hiperplásico es signo de hiperestrogenismo. El hallazgo de un endometrio sin cambios secretorios es signo de anovulación y su retraso mayor que 2 días, con respecto al día del ciclo, es un criterio de insuficiencia luteal. La utilidad de la biopsia endometrial para diagnosticar la insuficiencia luteal es muy discutida en la actualidad. Durante años se han aceptado los criterios de Noyes,25 para interpretar los hallazgos de la biopsia endometrial y diagnosticar la insuficiencia luteal. Según Noyes, una biopsia endometrial es normal si su aspecto histológico no difiere más de dos días de lo esperado para el día del ciclo en que se toma la muestra. Si se halla fuera de este período, se considera que el endometrio está fuera de fase, avanzado o retrasado. El endometrio fuera de fase mayor que 2 días es utilizado

Cuadro 7.5. Cronología de las principales modificaciones endometriales en la fase luteal 36 horas Entre el núcleo y la membrana basal de las células glandulares aparecen vacuolas que contienen glucógeno 48 horas Las glándulas son más tortuosas, todas las células tienen vacuolas y los núcleos se disponen en hileras sobre las vacuolas subnucleares 4-5 días

La secreción glandular aumenta sostenidamente, los núcleos se hallan hacia la base de la célula y las vacuolas hacia la luz glandular

6-10 días Las glándulas son marcadamente tortuosas y la secreción hacia el lumen glandular es máxima. Si hay fecundación la implantación se produce generalmente unos 8 días después de la ovulación, cuando el estroma endometrial es laxo y edematoso. Si no hay implantación disminuye gradualmente la actividad glandular y el edema del estroma 11 días Los linfocitos comienzan a invadir el endometrio 14 días

Se produce el esfacelo del endometrio cuando las concentraciones de E2 y P caen marcadamente

habitualmente como un criterio importante de insuficiencia luteal. Sin embargo, en la interpretación de la biopsia endometrial pueden haber diferencias relacionadas con el observador en el 5 al 39 % de las muestras, diferencias que son mayores en las muestras tomadas durante la fase luteal. Estas diferencias influyen en la frecuencia de insuficiencia luteal hallada por los diferentes autores, que varía desde el 28 % hasta el 73 % de las mujeres investigadas.26-28 En el 76 % de los ciclos con ovulación inducida, puede hallarse un endometrio fuera de fase mayor que 2 días, con mayor frecuencia en pacientes con menores niveles de E2. El 66 % de las pacientes con E2 mayor que 1 000 pg/mL tiene posibilidad de tener un endometrio en fase.29 Por otra parte, los resultados

Fig. 7.2. Imagen histológica de biopsias endometriales. A. Endometrio proliferativo correspondiente al día 7 de la fase folicular. Las glándulas son rectas o poco incurvadas, el estroma es denso y los núcleos epiteliales muestran una disposición seudoestratificada. B. Endometrio secretor del día 22 del ciclo menstrual. Las glándulas son tortuosas y con abundante actividad secretora. El estroma es menos denso que en la fase proliferativa. Tomado de: Odell WD. El sistema reproductor en la mujer. En: Endocrinología. Tomo III. LJ DeGroot (Ed). Editorial Científico Técnica, La Habana 1983: 1861.

de la biopsia endometrial pueden variar de un ciclo a otro en la misma mujer, lo que junto a las variaciones interobservador resta valor diagnóstico a los criterios de insuficiencia luteal de Noyes.30-32 Por lo antes dicho, algunos autores consideran que el diagnóstico de insuficiencia luteal sólo debe hacerse si dos biopsias endometriales tienen el endometrio mayor o igual que 2 días fuera de fase. Con este proceder la frecuencia de endometrio fuera de fase puede disminuir de 51,4 % a 6,6 %, cuando se evalúan 3 muestras en el mismo ciclo. Pero es obvio que este proceder es poco práctico, costoso y muy molesto.33,34 La insuficiencia luteal es frecuente en pacientes con hiperprolactinemia, en muje-

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res mayores de 35 años de edad y durante la inducción de la ovulación con citrato de clomifeno y gonadotropinas. Se considera que puede presentarse en el 4 al 65 % de las pacientes infértiles, y que es responsable del 3 al 10 % de los casos de infertilidad en la mujer y del 35 % de los abortos del primer trimestre.36 Es importante pues estandarizar los criterios diagnósticos de la insuficiencia luteal, pero todo parece indicar que la biopsia endometrial debe complementarse con estudios hormonales para investigar la insuficiencia luteal.35,36 Citología vaginal funcional

En la mujer adulta, el epitelio vaginal está formado por tres capas o zonas: 1. La capa superficial, formada por células escamosas aplanadas que se tiñen poco; 2. Una capa intermedia formada por células de transición, y 3. Una capa interna o basal, formada por una o más hileras de células redondeadas u ovales que se tiñen intensamente. El frotis de las células vaginales sufre cambios cíclicos que dependen de las variaciones de las hormonas sexuales en el ciclo menstrual. Las muestras para la citología vaginal funcional se obtienen por raspado del tercio superior de la pared lateral de la vagina y se valoran: el tipo de células (basal, intermedia y superficial); el aspecto del núcleo; la tinción del citoplasma; el plegamiento de las células; su agrupamiento, y la limpieza del frotis (leucocitos, hematíes y microorganismos). El índice cariopicnótico es el porcentaje de células con núcleo picnótico, independientemente de las características tintoriales de su citoplasma. El índice acidófilo es el porcentaje de células cuyo citoplasma se tiñe con eosina, independientemente de las características picnóticas de su núcleo. Ninguno de los parámetros de la citología vaginal funcional debe valorarse aisladamente, pues pueden ser influidos también por factores no hormonales capaces de modificarlos. Por acción de los estrógenos durante la fase folicular aumenta el número de células superficiales con citoplasma acidófilo y nú-

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cleo picnótico. Las células están extendidas, no se agrupan y la muestra está limpia de leucocitos y bacterias (Fig. 7.3). El índice eosinofílico y el cariopicnótico aumentan progresivamente hasta alcanzar su valor máximo durante el pico preovulatorio de los estrógenos. El índice eosinofílico tiene valores menores que el cariopicnótico, pues este suma los núcleos picnóticos de las células acidófilas y basófilas. Se considera que un índice eosinofílico mayor que 40 % en la fase preovulatoria es propio de una maduración folicular con niveles estrogénicos adecuados.37,38 En ciclos ovulatorios, por efecto de la P en la fase luteal, disminuyen las células extendidas con citoplasma acidófilo y núcleo picnótico y aumentan las células plegadas con citoplasma basófilo. Las células tienden a agruparse y aumenta el número de leucocitos y bacterias en el frotis. Los índices eosinofílicos y cariopicnóticos caen rápidamente 2 ó 3 días después de la ovulación. Estos cambios progestacionales permiten detectar la ovulación. El ciclo anovulatorio no muestra cambios progestacionales en la citología vaginal fun-

Fig. 7.3. Frotis vaginal estrogénico con células no agrupadas de citoplasma extendido. Frotis limpio sin leucocitos ni bacterias, propio de la acción estrogénica.

cional. El frotis hipoestrogénico anovulatorio se caracteriza por el predominio de las células basales e intermedias, con índice eosinofílico y picnótico bajos por la menor proporción de células superficiales y, con frecuencia, hay abundantes leucocitos. Las muestras seriadas no muestran los cambios propios de la acción de la P. Por el contrario, el frotis hiperestrogénico anovulatorio se caracteriza por un predominio de células superficiales y los índices eosinofílico y picnótico elevados, que se mantienen sin cambios progestacionales en las muestras seriadas.38 Embarazo

La confirmación del embarazo es un criterio innegable de ovulación. Sin embargo, es evidente que no todos los ciclos ovulatorios son conceptivos, por lo que la ausencia del embarazo no niega la existencia de ovulación. Desde el punto de vista práctico los ciclos conceptivos son utilizados para la estandarización de los métodos de detección y predicción de la ovulación y, en este sentido, son un modelo irremplazable. Los ciclos conceptivos, comparados con los no conceptivos tienen en la fase lútea una elevación más precoz de P y mayores niveles de E2 y P. Es posible que estas diferencias puedan ser un marcador de ciclos ovulatorios con mayor calidad, pero no puede obviarse que el embrión preimplantatorio pueda estimular la esteroidogénesis y que sea responsable de estos cambios. Por tanto, más que ciclos ovulatorios de una mayor calidad, parecen indicar la existencia de un ciclo conceptivo.39,40 Métodos bioquímicos Hormonas en sangre

Progesterona. La determinación de P sérica es uno de los métodos más utilizados en la actualidad para detectar la ovulación y valorar el funcionamiento del cuerpo lúteo, pero existen amplias diferencias en los criterios utilizados por diferentes autores33,41 (cuadro 7.6 y figura 7.4). En general, se considera que valores de P de 2,3 ng/mL (7,3 nmol/L) son suficien-

Cuadro 7.6. Criterios y valores de progesterona más utilizados Criterio

Valor

Cantidad mínima • 2,3 ng/mL (7,3 nmol/L) capaz de elevar la temperatura basal Ovulación

• ≥ 5,6 ng/mL (18 nmol/L) entre los días 20-24 del ciclo menstrual. Otros aceptan valores ≥ 3 ng/mL (9,5 nmol/L) • Valores postovulatorio de P (día +1) que duplican los valores preovulatorio (día -1)

Valor mínimo en • 5 ng/mL (15,8 nmol/L) ciclos ovulatorios Valor ovulatorio • 10 ng/mL (31,7 nmol/L), en la fase luteal media mínimo normal • Otros autores utilizan valores de 15 ng/mL (47,6 nmol/ L) para diferenciar la ovulación normal de la insuficiencia lútea

Fig. 7.4. Variaciones de la progesterona en el ciclo menstrual. La P mantiene valores bajos durante la fase folicular. De manera no constante puede aumentar unas 24 h antes de la ovulación. Después del pico de LH hay un aumento significativo de sus valores que alcanzan niveles máximos en el momento de máxima producción esteroidea del cuerpo lúteo (día pico de LH + 7). Sus valores se mantienen en meseta, para caer bruscamente hacia el final de la fase luteal.

tes para producir una elevación en la temperatura corporal basal. Los valores mayor o igual 5,6 ng/mL (18 nmol/L), entre los días 20 y 24 del ciclo menstrual, son indicativos de la ovulación. Otros aceptan como ovulatorios los

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valores mayor o igual que 3 ng/mL (9,5 nmol/L). Los niveles de 5 ng/mL (15,8 nmol/L) son los mínimos que se han detectado en ciclos ovulatorios normales. Por último, se considera que valores de 10 ng/mL (31,7 nmol/ L), en la fase luteal media, deben ser considerados como los valores mínimos normales y son un nivel crítico que diferencia los ciclos normales de los ciclos con fase lútea insuficiente 33,41 También se ha considerado que el ciclo es ovulatorio, cuando los valores posovulatorios de la P el día del pico de LH + 1 duplican los valores preovulatorios del día del pico de LH - 1.42 Los valores de 15 ng/mL (47,6 nmol/L) de P sérica diferencian mejor la ovulación normal de la insuficiencia luteal. No obstante, es muy discutido el valor de una determinación aislada de P como criterio para el diagnóstico de insuficiencia luteal, pues la P puede presentar amplias fluctuaciones en las 24 horas del día.41 Barrat y colaboradores, 43 consideran ovulatorio los valores de P mayor o igual que 5,6 ng/mL (18 nmol/mL). No obstante, valores de 2,2 ng/mL (6,6 nmol/L) pueden asociarse a ovulación en el 91,3 % de los ciclos y a endometrio secretorio normal en el 86,9 % de los ciclos. Por otra parte, los valores de P mayor o igual que 3,5 ng/mL (11,3 nmol/L) se asocian con un endometrio secretorio en el 90 % de los ciclos, pero el 32,7 % de estos ciclos ovulatorios tienen un endometrio fuera de fase, sugestivo de insuficiencia luteal.41,44,45 En los ciclos con niveles relativamente bajos de P, es posible que se afecte la fertilidad, aunque los valores exactos de P y el significado real de estos ciclos no se conoce con exactitud. 41 Hormona luteinizante (LH). Las determinaciones séricas de LH pueden identificar la ovulación en el 89 % de los ciclos ovulatorios, con una especificidad del 100 % cuando se investiga con procedimientos apropiados.46 Generalmente la ovulación se produce antes de las 36 horas después del pico de LH y, habitualmente, el día del pico de LH + 1. En la práctica, puede considerarse que se ha producido el pico ovulatorio de LH cuando los valores de esta hormona

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son mayor o igual que 50 mU/mL, o cuando se produce un incremento de mayor o igual que 5 veces el valor del promedio de tres determinaciones basales preovulatorias. Cuando se logra identificar el pico ovulatorio de LH es el parámetro más útil y preciso para predecir la ovulación24, 47 (Fig. 7.5). La duración de la fase luteal se mide desde el día posterior al pico de LH, hasta el día anterior de la menstruación. Se considera que si la fase luteal es menor o igual que 11 días es una fase luteal corta y éste es uno de los criterios utilizados para el diagnóstico de insuficiencia luteal. En el 5 % de las mujeres en edad reproductiva puede hallarse una fase luteal corta, pero se cuestiona su importancia en la infertilidad ya que puede presentarse con igual frecuencia en infértiles y en la población femenina normal. 33 Estrógenos. Los estrógenos aumentan progresivamente durante la fase folicular y tienen un incremento rápido, de tipo geométrico, hasta alcanzar el pico preovulatorio de estrógenos. Pueden disminuir transitoriamente después de la ovulación, pero aumentan rápidamente y mantienen niveles elevados durante la fase luteal, para disminuir al final de la misma (Fig. 7.6). La detección del pico de E2, el día del pico de LH -1, es un buen parámetro de predicción de la ovulación. En general, los valores de E2 menores que 20 pg/mL (74 pmol/L) son propios de las pacientes con hipogonadismo primario o secundario. Los valo-

Fig. 7.5. La LH se mantiene con niveles similares durante todo el ciclo menstrual. Unas 24-36 h antes de la ovulación se produce el pico ovulatorio de LH, durante el cual los valores de LH alcanzan niveles ≥ de 50 mU/mL o incrementan ≥ 5 veces los valores promedios preovulatorio.

Fig. 7.6. Variaciones del estradiol durante el ciclo menstrual. Inicialmente los niveles de E2 se elevan lentamente en la fase folicular, pero en el período preovulatorio se produce un incremento rápido de sus niveles que pueden duplicarse diariamente hasta alcanzar el pico ovulatorio. Sus niveles caen con la ruptura del folículo, pero aumentan rápidamente para formar una meseta hasta el final de la fase lútea. Finalmente, caen bruscamente antes de la menstruación.

res monofásicos mayores que 50 pg/mL (183 pmol/L) son propios de las pacientes con disfunción hipotálamo hipofisaria (DHH) y síndrome de los ovarios poliquísticos (SOP). Durante el pico preovulatorio el E2 alcanza niveles medios de 295 ± 63,8 pg/mL (1082,7 ± 234,1 pmol/ 48,49 L). Hormonas en orina LH. El pico de LH puede ser detectado en la fracción de orina recogida 8 h después de su elevación en sangre. 50 La ovulación se produce el día del pico de LH en orinas + 1. 43 La determinación de LH urinaria puede detectar correctamente la ovulación en el 84 al 97,5 % de los ciclos, mientras que la determinación en el suero permite detectarla en el 89 % de los ciclos. Ambos métodos, usados simultáneamente, pueden detectar el 100 % de los picos ovulatorios de LH.46 Actualmente existen métodos computadorizados para precisar el día de la ovulación, basados en parámetros hormonales y ultrasonográficos.51 Estrógenos y pregnandiol. Los compuestos 3-glucurónido de la estrona (E1) y del pregnandiol (Pdiol) son las determinaciones hormonales urinarias que más se han utilizado. Las determinaciones en orinas de estrona 3-glucurónido (E1-3G) y pregnandiol 3-glucurónido (Pdiol-3G), han demos-

trado que pueden sustituir las de E2 y P en la sangre.52 Estos metabolitos, cuando son medidos en orinas de la primera hora de la mañana, pueden detectar la ovulación en el 97 % de los ciclos.53 El monitor ovárico creado por Brown permite medir los principales metabolitos urinarios de los estrógenos y de la P en la orina, conocer el patrón hormonal durante el ciclo, e identificar el inicio y el final del período fértil.54 Este monitor es especialmente útil para encontrar los picos de E1-3G, seguidos de una caída del mismo, lo que unido al aumento de Pdiol-3G diagnostican la ovulación. La ovulación se confirma cuando los niveles de Pdiol-3G son mayores que 9 mmol en 24 horas. En general, se considera que valores de Pdiol urinario mayores o iguales que 2,5 mg/24 h indican una ovulación normal. Los valores entre 1,5 a 2,5 mg/24 h son sugestivos de insuficiencia luteal y los valores menores que 1,5 mg/24 h indican la ausencia de ovulación.48,55 Enzimas, electrólitos, glucosa y hormonas en la saliva

Las determinaciones de E2 y P en la saliva pueden sustituir las determinaciones de estas hormonas en la sangre. 52 Los niveles normales de P en la saliva varían según los criterios utilizados y los métodos para medirlos. Estas diferencias han limitado su uso, pues no se ha logrado establecer el procedimiento óptimo, ni los rangos de valores normales totalmente confiables. Los niveles de P en la saliva durante la fase luteal, en los ciclos ovulatorios espontáneos e inducidos, son de 294 ± 31,5 y 499 ± 75 pg/mL, respectivamente. Estos valores se corresponden con valores en el plasma de 24,9 ± 5,0 y 51,4 ± 16,6 ng/mL, respectivamente. En otras palabras, los valores de la P en la saliva constituyen el 1,0 % de los valores plasmáticos en los ciclos ovulatorios inducidos y del 3 al 6 % de los valores plasmáticos en los ovulatorios espontáneos. A pesar de que los ciclos con ovulación inducida pueden tener mayores niveles de P plasmática, este aumento no se refleja en la concentración de P en la saliva, que se mantiene similar en am-

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bos tipos de ciclos. Esto sugiere que la concentración de la P en la saliva se relaciona mejor con los niveles de la P libre en sangre y que tal vez sea similar en ambos tipos de ciclos.56-58 También se han medido los cambios que se producen en la concentración de las enzimas, los electrolitos y la glucosa en la saliva para detectar la ovulación, pero no han tenido aceptación en la práctica clínica diaria. La arborización de la saliva es un reflejo de su concentración en sales de cloruro de sodio y es utilizada en forma similar a la cristalización del mucus cervical para el diagnóstico de la ovulación, pero el método no ha logrado generalizarse.

Los niveles de PP-14 en el suero son bajos, desde la mitad de la fase proliferativa, hasta la fase luteal temprana, pero se elevan a niveles mayores que 172 ng/mL al final de la fase secretoria y permanecen elevados los primeros días del ciclo siguiente. La PP-14 se produce en el endometrio por acción de la P, comienza a elevarse en el suero cuando se alcanza el pico de producción de P y alcanza sus mayores niveles al momento de la menstruación. Una vez elevada tiene un descenso lento en la sangre, debido a su vida media prolongada (42 horas), lo que explica su elevación los primeros días del ciclo siguiente. Estas variaciones no se observan en los ciclos anovulatorios.59

Enzima, electrólitos, glucosa y ácido siálico en el mucus cervical

Métodos biofísicos

Las enzimas, los electrólitos, la glucosa y la concentración de ácido siálico en el mucus cervical, sufren variaciones durante el ciclo menstrual por acción de las hormonas sexuales. Estas variaciones pueden ser utilizadas como parámetros para detectar la ovulación, pero, al igual que las determinaciones de sustancias similares en la saliva, no han tenido gran aceptación. Ácidos volátiles, urea y proteasas en el fluido vaginal

Las determinaciones de estas sustancias en el fluido vaginal han sido utilizadas para investigar la ovulación, pero tienen poca utilidad práctica. Proteína placentaria 14 (PP-14) en el suero

La proteína placentaria 14 (PP-14), es una glucoproteína que contiene 17,5 % de carbohidratos y que debe su nombre al hecho de que originalmente se descubrió en la placenta humana a término y en sus membranas. La PP-14 no es específica de la placenta y se ha hallado también en el suero de mujeres no embarazadas y en el plasma seminal. En el suero de mujeres no embarazadas, tiene cambios en los ciclos ovulatorios que tal vez puedan ser utilizados como un método para detectar la ovulación.

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Temperatura basal corporal

La temperatura basal corporal aumenta después de la ovulación por la acción termogénica de la P sobre los centros termoreguladores termogénicos del hipotálamo posterior y por el aumento de la liberación periférica de catecolaminas, que incrementan el metabolismo basal y, por tanto, la temperatura corporal. La istración exógena de P produce efectos similares. El gráfico o curva de la temperatura basal (CTB) es un método sencillo, práctico y muy económico para investigar la ovulación y promover o evitar la fertilidad. Se basa en el reconocimiento e interpretación del aumento periovulatorio de la temperatura basal, conocido como desfase o desnivel térmico. Sus principales dificultades radican en el adiestramiento de la pareja y en su interpretación. La temperatura basal se mide a partir del quinto día del ciclo menstrual, a la misma hora al momento de despertarse y antes de levantarse de la cama. Las personas que trabajan de noche deben tomarla después del mayor descanso posible y señalar el cambio de horario. Debe usarse siempre el mismo termómetro y tomar la temperatura bucal, rectal o vaginal durante 3 y 5 minutos. La temperatura debe registrarse diariamente en el medio de la columna correspon-

diente al día que se toma y a la altura adecuada en la escala de la CTB. Se anotan los medicamentos tomados, pues pueden modificar la temperatura basal. La temperatura corporal basal puede aumentar si se toma una hora más tarde, por trasnochar, levantarse muchas veces por la noche, por una cena copiosa y por el consumo de alcohol. Por el contrario, puede disminuir por no haber cenado la noche anterior y si se toma una hora más temprano. La presencia de un patrón bifásico en la temperatura basal se acepta como un indicador de la ovulación. No obstante, en el folículo luteinizado no roto se produce la P necesaria para aumentar la temperatura basal y no se produce la ovulación, pues no se rompe el folículo. Si no se pueden definir las dos fases de la CTB, esta se considera monofásica y se interpreta como un ciclo anovulatorio, aunque hay ciclos monofásicos en los que se produce la ovulación. La gráfica se considera ovulatoria y normal cuando es bifásica, con un aumento brusco, progresivo o por etapas mayor o igual que 0,5 0C, y con una duración mayor que 11 días. La fase luteal dura 14 a 16 días y si se prolonga más de 20 días es muy probable el embarazo. La duración menor o igual que 11 días y la elevación menor que 0,5 oC son criterios de insuficiencia luteal. Estos criterios reflejan una insuficiencia luteal severa, pero en el 30 % de las pacientes con

insuficiencia luteal, la CTB es normal, pues pequeñas cantidades de P pueden aumentar la temperatura basal.33 Si los fines son conceptivos, en la CTB deben analizarse, el nivel bajo, el nivel alto y la fase fértil; y, si son anticonceptivos, la fase infértil preovulatoria y la fase infértil posovulatoria. A pesar de que la CTB puede mostrar buena correlación con los parámetros hormonales y ecográficos, si no se dispone de la curva completa es difícil su interpretación. Esto determina que la CTB sea un método posovulatorio de detección de la ovulación. El nivel bajo, o fase folicular de la CTB, se determina trazando una línea de separación de niveles, o línea básica, 0,05º encima del punto más alto de los 6 últimos puntos bajos. También puede trazarse la línea directamente encima del punto más alto de los 6 últimos puntos más bajos, o sacar un promedio de la temperatura corporal basal de los últimos 6 días y trazar la línea de separación a este nivel. Se requiere un mínimo de 6 puntos bajos para trazar la línea básica47,60 (Fig. 7.7). El nivel alto, o fase progestacional, se halla trazando una línea vertical para separar los 6 últimos puntos bajos de los puntos altos. El nivel alto lo forma el cuadrante superior derecho de la cruz que se forma entre la línea básica y la línea vertical. La lí-

Fig. 7.7. Curva de temperatura basal. Con línea de separación de niveles trazada sobre el punto más alto de los 6 últimos puntos bajos. Línea vertical que separa los 6 últimos puntos bajos de los puntos altos. Nivel alto correspondiente a la fase luteal en la cuadrícula superior derecha. Nivel bajo correspondiente a la fase folicular en la cuadrícula inferior izquierda.

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nea vertical también puede trazarse sobre el punto más alto de 6 últimos puntos bajos y considerar el nivel alto los puntos de temperatura a la derecha de la línea vertical y por encima de la línea básica. Por último, otros autores consideran el nivel alto los puntos de temperatura a la derecha y con 3 décimas por encima de la línea básica, trazada según el resultado de la media aritmética.7 La temperatura basal asciende rápidamente y forma una meseta regular en el 24,1 % de los ciclos y con una meseta irregular en el 61,8 %. El ascenso puede ser progresivo o en escalera con meseta regular en 5,3 % de los ciclos y, por último, la temperatura puede ascender irregularmente en el 21,2 % de los ciclos 47 La elevación de la temperatura basal coincide con el pico de LH en el 18,8 % de los ciclos, pero puede adelantarse 2 días respecto al pico en el 6,2 % de los ciclos y 1 día en el 14,4 %. También puede elevarse 1 día después del pico de la LH en el 25,1 % de los ciclos y 2 días después de este en el 19,9 %. En general, la temperatura corporal basal asciende alrededor del día pico, o desde un día antes, hasta 2 días después del pico de LH, en el 74,3% de los ciclos. 47 El tercer día de temperatura corporal basal alta señala el final del período fértil o el comienzo del período posovulatorio de infertilidad absoluta.47,61-63 Por todo lo antes dicho, es difícil intentar establecer el día exacto de la ovulación en la CTB. Para ello se han utilizado diversos parámetros en la CTB, pero es posible hallar ciclos bifásicos en la CTB en el 6,8 % de los ciclos anovulatorios según otros parámetros, 18, 64 y, viceversa, ciclos monofásicos en el 3 al 12 % de los ciclos ovulatorios65 (cuadro 7.7). Cuadro 7.7. Criterios del día de la ovulación en la curva de temperatura basal • El punto más bajo de los 3 días previos al aumento evidente de temperatura • El nadir o punto más bajo de la fase de ascenso • El primer día de ascenso

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El Bioself es un termómetro electrónico computadorizado diseñado para identificar el período fértil e infértil del ciclo menstrual, que combina automáticamente el método del calendario y la temperatura basal corporal y ha sido utilizado como un método de planificación familiar natural. Puede identificar el período infértil posovulatorio correctamente en el 86,4-90,9 % de los ciclos. Con este método, se asume que el período fértil dura 6 días, que comienza 3 días antes del pico de la LH (LH - 3) y que termina el segundo día después del pico de la LH (LH + 2).66,67 Mucus cervical: prueba cervical

El cuello del útero no sufre cambios histológicos cíclicos como el endometrio, pero reacciona ante la elevación preovulatoria de los estrógenos dilatándose y produciendo mayor cantidad de mucus. Estas modificaciones involucionan en 1 a 3 días por acción de la P durante la fase luteal. Los estrógenos estimulan la secreción de las glándulas endocervicales y producen un mucus abundante, claro, acuoso, filante y que cristaliza en forma de helecho. La P, por el contrario, inhibe la actividad secretoria del epitelio cervical y determina un mucus escaso, turbio, viscoso, sin filancia y amorfo (Figs. 7.8 a, b, c y d). El mucus cervical es un hidrogel con una fase gel o componente de alta viscosidad y una fase acuosa o componente de baja viscosidad. Existen 2 tipos de mucus cervical: el tipo E o estrogénico, y el tipo G o gestagénico. El mucus E está formado a su vez por 2 tipos de mucus: el mucus S (del inglés String = cuerdas), y por el mucus L (del inglés Loaf = hogaza o pieza). El mucus S está formado por micelas que se presentan como cordones o cabellos finos de 1 a 3 cm de longitud y 50 a 150 μ de espesor, y que se disponen paralelamente desde la parte superior del canal endocervical hasta el orificio externo, dejando un espacio de 3 a 5 μ entre ellas que permite el paso de los espermatozoides. El mucus L es más denso y se dispone en forma de mosaicos o piedras que sirven de sostén o pared al mucus S, que fluye como un río entre ellas.11

Fig. 7.8 a. Mucus cervical con ramificaciones primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias. Arborización de 3 puntos. Tomado de WHO. Sperm-cervical mucus interaction. In: WHO laboratory manual for the examination of human semen and spermcervical mucus interaction. Third Edition. Cambridge Univer-sity Press 1992:28.

Fig. 7.8 b. Mucus cervical con ramificaciones primarias, secundarias y parcialmente terciarias. Arborización con valor de 2 puntos. Tomado de WHO. Sperm-cervical mucus inter-action. In: WHO laboratory manual for the examination of human semen and spermcervical mucus interaction. Third Edition. Cam-bridge University Press 1992:28.

Fig. 7.8 c. Mucus cervical con cristalización atípica. Arborización con valor de 1 punto. Tomado de WHO. Sperm-cervical mucus interac-tion. In: WHO laboratory manual for the exa-mination of human semen and sperm-cervical mucus interaction. Third Edition. Cam-bridge University Press 1992:28.

En la fase ovulatoria el mucus cervical está formado por el 15 al 20% de mucus S, que se produce preferentemente en las porciones superiores del cérvix, por el 75 al 80%

de mucus L, que se produce en las porciones medias, y por el 3% de mucus G, que procede de la porción inferior del cuello uterino. Por acción de la P en la fase luteal

231

Fig. 7.8 d. Mucus cervical sin cristalización o amorfo. Arborización de 0 punto. Tomado de WHO. Sperm-cervical mucus interaction. In: WHO laboratory manual for the examina-tion of human semen and sperm-cervical mucus interaction. Third Edition. Cambridge University Press 1992:28.

se forma el mucus G, más tupido y que no permite el paso de los espermatozoides. 11, 68 Para valorar la ovulación se utilizan distintos parámetros del mucus y del cuello que se puntean según una escala de valores creada por Insler37,38,40,69-71 (cuadro 7.8). El punteo del test cervical sube progresivamente durante la fase folicular alcanzando un valor mayor que 10 puntos durante el pico estrogénico preovulatorio, para caer bruscamente 1 a 3 días después durante la fase progestacional. Estos cambios permiten detectar la ovulación y cuando no se produce la ovulación no se observan los cambios cíclicos del mucus cervical. Valores del test cervical de 0 a 4 puntos sugieren la existencia de un hipoestrogenismo o de una lesión del cuello uterino. Un punteo entre 10 y 15 puntos, sin cambios cíclicos, indica la existencia de un ciclo hiperestrogénico anovula-

torio, como puede observarse en mujeres con SOP. El punteo de Insler tiene una buena correlación con el ultrasonido en la detección de la ovulación, a pesar de que la respuesta del mucus cervical depende de los niveles hormonales y de la capacidad de respuesta del cuello uterino al estímulo hormonal; y de que la calidad del mucus puede empeorar por la acción de algunos inductores antiestrogénicos, como el citrato de clomifeno, y mejorar con la istración de gonadotropina menopáusica humana (hMG). 37, 38, 40, 71-74 Ultrasonografía folicular

El tamaño normal del folículo maduro preovulatorio varía de 17 a 25 mm, pero no se ha podido precisar con exactitud el diámetro folicular preovulatorio mínimo necesario para que se produzca una función lu-

Cuadro 7.8. Test cervical 0

1

2

3

0 mL No Grueso Altamente viscoso

0,1 mL Escaso Viscosidad intermedia

0,2 mL Gota Ligeramente viscoso

≥ 0,3 mL Cascada Normal, acuoso. Viscosidad mínima

Arborización

Ausencia de cristalización

Helechos atípicos Lineal +

Filancia

< 1 cm Ninguna

1-4 cm Ligera

Helechos, ramificaciones p, s Parcial ++ 5-8 cm Moderada

Helechos, ramificaciones t, c Total +++ ≥ 9 cm Marcada

Puntos Volumen Consistencia

p: ramificaciones primarias. s: ramificaciones secundarias. t: ramificaciones terciarias. c: ramificaciones cuaternarias. El mucus debe examinarse con campo de alto poder de resolución (400x)

232

teal normal y separe claramente los ciclos normales de los ciclos con fase lútea insuficiente. No obstante, las pacientes con insuficiencia luteal desarrollan folículos menores que las pacientes normales, 17,7 ± 2,9 mm y 23,0 ± 2,3 mm, respectivamente. 75 Desde el punto de vista ultrasonográfico, se considera que la foliculogénesis es normal cuando el folículo dominante alcanza un diámetro mayor o igual que 18 mm, con desaparición o disminución de su tamaño el día + 2 del ciclo ovulatorio. Este cambio morfológico se considera consecuencia de la ruptura del folículo durante la ovulación. 42 Por otra parte, el US permite valorar la dinámica de la maduración folicular como ningún otro método de detección de la ovulación74,76,77 (cuadro 7.9). En el 12 al 23 % de las pacientes infértiles de causa no conocida se pueden detectar patrones ultrasonográficos de una dinámica folicular anormal.76 El folículo luteinizado no roto (LUF) parece producido por un defecto primario de las células de la granulosa. Puede diagnosticarse con mayor seguridad por laparoscopia y comparando el nivel hormonal en la sangre y el fluido peritoneal, pero el US es el método más práctico para su diagnóstico. En el LUF hay una disminución del tamaño folicular y se asume que se ha producido la luteinización cuando los límites del folículo se hacen imprecisos y aparecen ecos en el interior del mismo, por desprendimiento de las capas de células de la granulosa.77-79 Cuadro 7.9. Criterios de dinámica folicular anormal Ruptura de un folículo anormal, < 17 mm o > 24 mm, generalmente de tamaño pequeño Luteinización sin ruptura del folículo o folículo luteinizado no roto (LUF) Cuando el folículo se rompe después de un patrón de crecimiento anormal. Es decir, < que 1 mm diario durante 3 días o detención del crecimiento por 2 días antes de la ruptura Tomado de Daly DC, Reuter K, Cohen S, et al. Follicle size by ultrasound versus cervical mucus quality: normal and abnormal patterns in spontaneous cycle. Fertil Steril 1989; 51:598.

Franco y colaboradores,80 utilizan una fórmula para calcular lo que llaman factor de sincronía ovárica (FSO) y la usan para pronosticar la ruptura folicular en los protocolos con inductores de ovulación. Calculan el FSO (FSO = No folículos mayor o igual que 16 mm / No folículos mayor o igual que 10 mm) el día que istran la hCG, la cual istran con al menos un folículo mayor que 16 mm y repiten el US para precisar la ovulación 55 a 60 h después. Consideran que el folículo se ha roto cuando su imagen desaparece, o hay una disminución mayor que 5 mm en su diámetro mayor. El FSO en pacientes que rompieron al menos un folículo fue de X 0,57 ± 0,25 y de X 0.39 ± 0.25 en las que no rompieron el folículo. Es decir, se favorece la ruptura folicular cuando el índice se acerca a la homogeneidad. Algunos autores,79,81 dividen los folículos de acuerdo con sus características. El folículo tipo A muestra una nube de forma cónica dentro del fluido folicular, con la base hacia la pared del folículo y, en la mayoría de ellos, puede verse una zona más brillante en la punta del cono que se supone sea el complejo cúmulo-ovocito. Los folículos tipo B no muestran esta imagen. El 97 % de los folículos tipo A pueden ovular y se obtiene ovocitos en el 79 % de ellos, mientras que los folículos tipo B no ovulan y se obtienen ovocitos sólo en el 7 % de las punciones.79,81 El US informa, además, las características de la maduración del endometrio, que son importantes para la implantación embrionaria. Los niveles de E2 se relacionan más con el grosor del endometrio que con la cantidad de folículos en el US y es recomendable valorar el grosor del endometrio junto con el número de folículos maduros para intentar recuperar los ovocitos en las técnicas de reproducción asistida (RA).82,83 Las pacientes con endometrio trilaminar tienen un porcentaje mayor de embarazos que las pacientes con endometrio homogéneo, 21% y 8 %, respectivamente.84 Son interesantes los hallazgos comunicados por Bakos y colaboradores, 85 en mujeres con ciclos ovulatorios normales y que resumimos en el cuadro 7.10.

233

Cuadro 7.10. Hallazgos ultrasonográficos en ciclos ovulatorios normales El promedio de duración de los ciclos fue de 28 días (rangos 25-30 días) La duración de la fase folicular fue de 14,4 días (Rangos 12-17 días) La duración de la fase luteal fue de 13,5 días (Rangos 12-16 días) La media de los niveles de E2, el día antes del pico de LH, fue de 1087 pmol/L (rangos 4901710 pmol/L) En el momento de la ovulación, el diámetro folicular medio fue de 21,4 mm (rangos 17,427,0 mm) El grosor del endometrio en el momento de la ovulación fue de 12,8 mm (rangos 10,0-15,9 mm) El E2 se relacionaba con el diámetro del folículo dominante y con el grosor del endometrio No había relación entre el tamaño del cuerpo lúteo en el US y los niveles de P en la sangre Los datos para la tabla fueron tomados de Bakos O, Lundkvist O, Wide L, et al. Ultrasonographical and hormonal description of the normal ovulatory menstrual cycle. Acta Obstet Gynecol Scand 1994; 73:790.

El ultrasonido doppler muestra cambios en el flujo sanguíneo durante la ovulación. Los índices de pulsatilidad y resistencia son similares en la base, las regiones laterales y en el ápex en los folículos de los días 10 a 12 del ciclo; pero en las primeras 20 h de iniciado el pico de LH, hay un incremento significativo del volumen folicular y la velocidad del pico sistólico aumenta en los vasos basales, permanece similar en los vasos laterales y se hace indetectable en los vasos del ápex. Veinte horas después del pico de LH no hay pulsatilidad en el flujo sanguíneo en la parte apical del folículo, pero hay un aumento sostenido de la velocidad del pico sistólico en la base del folículo. En general, durante el proceso ovulatorio se produce un importante incremento del flujo sanguíneo en la base del folículo y una disminución marcada de este en el ápex.86 El estudio de estos cambios puede ser útil para investigar la dinámica de la ruptura folicular. En resumen, el US ovárico es un método práctico para estudiar los cambios estruc-

234

turales en los ovarios y el útero durante el ciclo menstrual, detectar la ovulación y para monitorear la inducción de la ovulación en las técnicas de reproducción asistida. Resonancia magnética nuclear (RMN)

La RMN muestra un patrón de crecimiento folicular semejante al US. Define mejor la cohorte de folículos secundarios y el crecimiento endometrial, que está también muy relacionado con los niveles de E2. En la RMN se detecta una zona de unión entre el endometrio y el miometrio que se relaciona con los vasos arcuatos y que tiene su máximo desarrollo (X = 5,1-6,7 ± 0,7 mm) entre los días 8 al 16 del ciclo, coincidiendo con el pico de la producción de E2. Al parecer, los niveles de E2 tienen un efecto angiogénico sobre los vasos de esta zona de unión, lo que es posible sea importante en el desarrollo y la receptividad del endometrio.87 Prueba de cloruro

La concentración de los elementos constituyentes del mucus cervical sufre cambios relacionados con las variaciones cíclicas de las hormonas sexuales durante el ciclo menstrual. El contenido de cloruro de sodio del mucus cervical aumenta progresivamente por la acción de los estrógenos, desde 2 hasta el 20 % durante la fase folicular temprana, hasta del 40 al 70 % durante el pico preovulatorio del E2. Después de la ovulación vuelve a los niveles basales. Mc Sweeney y Sharra,37 38 basados en los cambios del cloruro de sodio en el mucus cervical, crearon un método para detectar la ovulación que utiliza una tira de papel impregnado en nitrato de plata, que se cuadricula convenientemente según los días del ciclo menstrual. El cloruro de sodio reacciona con el nitrato de plata impregnado en el papel y forma una mancha blanca cuya intensidad depende de la concentración de cloruro de sodio. La mujer debe tomar una muestra de su secreción cervical con un hisopo y colocarlo en el papel impregnado de nitrato de plata, en la cuadrícula correspondiente a ese día. Las manchas se comparan contra un patrón preparado previamente, con distintas concentraciones de cloruro de sodio, lo

que permite reconocer las manchas con concentraciones propias del incremento preovulatorio de cloruro de sodio en el mucus. Después de la ovulación se atenúa nuevamente la intensidad de las manchas. El método permite sospechar la inminencia de la ovulación, aunque no se puede predecir con exactitud. El procedimiento puede ser útil para detectar la ovulación, pero sus principales inconvenientes son el temor de la mujer a introducir el hisopo, el adiestramiento que necesita y la posibilidad de infecciones cervicales por el daño en el cuello uterino.38 Conductividad térmica de la mama

Durante la ovulación se produce un aumento de la temperatura de las mamas que puede registrarse por termografía. Estos cambios se han utilizado para detectar la ovulación, pero han tenido poca aceptación en la práctica.88 Medida de la presión de CO2 expiratoria

La presión de CO2 al final de la expiración es mayor durante la fase folicular que en la luteal y, a diferencia de la temperatura basal, tiene cambios significativos 1 a 2 días antes del pico ovulatorio de LH. Estos cambios pueden utilizarse para detectar la ovulación, pues no son influidos por la actividad física, ni sufren cambios circadianos.89 Impedancia eléctrica de la vagina

La medida de la impedancia eléctrica de la vagina se expresa en ohmios (rangos de 0200 Ω ) y se mide con electrodos vaginales que se introducen en la vagina mientras la mujer permanece acostada. Antes de la ovulación, la impedancia disminuye y, por tanto, se ha usado como un método de detección y predicción de la ovulación. Aunque es menos útil que las determinaciones urinarias de LH, en algunos casos puede detectar el día ovulatorio, pues disminuye del 15 al 20 % a las 24 a 48 h después de la istración de hCG y la ovulación ocurre igualmente 24 a 48 h después de la istración de esta hormona.24

Medida de la simetría corporal

Los tejidos blandos pareados, como las mamas, los dedos y las orejas, no son simétricos y pueden variar sus medidas durante el período ovulatorio. Scutt y Manning, 90 midieron el tamaño de las orejas, y del tercero, el cuarto y el quinto dígito de ambas manos, y hallaron que pueden establecer el momento de la ovulación por la asimetría corporal, comprobando la misma por US. La asimetría es menor el día de la ovulación (día 0), disminuyendo un promedio del 30 % desde el día -1 al día 0. Los autores señalan que se producen cambios significativos entre los días -2 y -1 y entre los días -1 y 0. Estos hallazgos pueden tener implicaciones prácticas. MÉTODOS DE PREDICCIÓN DE LA OVULACIÓN

La identificación de la ovulación es importante, pero la predicción de la misma es esencial en el tratamiento de la infertilidad. No todos los métodos utilizados para investigar la ovulación son métodos capaces de predecirla y algunos tienen el inconveniente de que necesitan equipos costosos, son molestos y consumen demasiado tiempo y recursos. La especificidad, la sensibilidad, y el valor predictivo positivo (VPP) y negativo (VPN) de los métodos que se han utilizado para predecir la ovulación determinan su utilidad; pero estos parámetros pueden variar según el método utilizado para investigarlos. En este sentido, es excelente el trabajo realizado por Grinsted y colaboradores24 (cuadro 7.11). La mayoría de los métodos para investigar la ovulación tiene poca utilidad para predecir la misma. Con este fin se han usado varios métodos hormonales, biológicos y biofísicos. No obstante, las determinaciones hormonales en la sangre o en la orina son los procedimientos más útiles para predecir la ovulación; en particular, la determinación de LH, que se utiliza para evaluar los otros métodos (cuadro 7.12). Determinaciones hormonales Detección del pico de hormona luteinizante

La determinación de LH es el método primario para predecir la ovulación y el res-

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Cuadro 7.11. Valor de los métodos de predicción de la ovulación Prueba

Especificidad %

Sensibilidad %

VPP %

VPN %

98 (96) 85 (83) 96 (98) 96 (100) 68 (83) 88 (89) 93 (90) 87 (74) 89 (93) 59 (44) 32 (43) 41 (65) 62 (76) 77 (83) 84 (88) 93 (95) 93 (93) 77 (93) 65 (70)

74 (83) 42 (58) 43 (58) 86 (58) 77 (58) 58 (73) 20 (23) 89 (100) 67 (75) 95 (92) 100 (100) 85 (67) 80 (58) 70 (58) 65 (58) 30 (17) 10 (14) 20 (18) 25 (23)

90 (83) 38 (44) 69 (88) 83 (100) 35 (44) 54 (62) 33 (43) 59 (47) 28 (29) 30 (33) 29 (35) 38 (41) 47 (50) 54 (58) 55 (50) 25 (33) 17 (22) -

96 (96) 88 (90) 89 (91) 97 (92) 93 (90) 90 (93) 88 (85) 97 (100) 99 (96) 100 (100) 90 (88) 92 (87) 90 (88) 90 (88) 82 (80) 81 (81) 80 (78) -

LH urinaria positiva el día 0 Duplicación de concentración sérica de LH el día 0 Duplicación de concentración sérica de FSH el día 0 Pico de E2 día - 1 E2 sérico ≥ 0,7 nmol/L día 0 Impedancia vaginal interpretada al medirse Impedancia vaginal ≤ 80 % del valor inicial del día 0 Impedancia vaginal ≤ 90 % del valor inicial del día 0 Nadir de impedancia vaginal día 0 Mucus cervical con punteo ≥ 4 el día 0 Diámetro folicular ≥ 18 mm que el día 0 Diámetro folicular ≥ 20 mm que el día 0 Diámetro folicular ≥ 22 mm que el día 0 Diámetro folicular ≥ 24 mm que el día 0 Diámetro folicular ≥ 26 mm que el día 0 Diámetro folicular ≥ 28 mm que el día 0 Caída de 0,2 oC en la CTB el día 0 Aumento de 0,2 oC en la CTB el día + 1 Nadir en la CTB el día 0

Tomado de Grinsted J, Duelund-Jacobsen J, Grinsted L, et al. Prediction of ovulation. Fertil Steril 1989; 52:388. VPP: valor predictivo de la prueba positiva. VPN: valor predictivo de la prueba negativa. LH: hormona luteinizante. CTB: curva de temperatura basal corporal. FSH: hormona foliculoestimulante. E2: estradiol. El valor entre paréntesis es el porcentaje en ciclos espontáneos y fuera del paréntesis es el porcentaje total.

Cuadro 7.12. Principales métodos para predecir la ovulación Biológicos Nadir de la CTB Dolor medio menstrual Bioquímicos Pico de LH Pico de E2 17α-OHP Duplicación de FSH día LH 0

Coincide con el pico de LH en el 40 % de los ciclos Puede coincidir con la ovulación en el 39 % de los ciclos de las mujeres que lo presentan La ovulación se produce el día pico de LH + 1 El pico de E2 se produce el día del pico de LH - 1. Es decir, 2 días antes de la ovulación Comienza a elevarse entre 24 y 72 h antes de la ovulación La ovulación se produce el día de la duplicación de la FSH + 1

Biofísicos Ultrasonido con folículo ≥ 18 mm

Si el folículo es ≥ 18 mm el día del pico de LH, sólo puede predecir la ovulación en el 30 % de los ciclos Disminución de la impedancia vaginal Disminuye 10-20 % los valores basales el día de la ovulación Test cervical El día máximo de producción de mucus se produce 0,450,9 días antes de la ovulación

17α-OHP: 17α-hidroxiprogesterona. CTB: curva de temperatura basal. E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante.

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to de los métodos pueden ser considerados como complementarios. La excreción urinaria de LH puede medirse incluso por el propio paciente con avíos comerciales que detectan niveles de LH mayores que 50 U/L, con una efectividad del 84 al 99 %. La ovulación se produce el día del pico de la LH + 1. La determinación urinaria de LH positiva el día 0 tiene una especificidad del 98 %, sensibilidad del 74 %, VPP del 90 % y un VPN del 96 %. 24 La detección del pico de LH en la sangre, según diferentes criterios (duplicación de sus valores previos, niveles mayores o iguales que 50 U/L y valor mayor o igual que 5 veces el promedio de 3 determinaciones basales), tiene menor utilidad que su determinación urinaria. Esto se debe posiblemente a las oscilaciones que presentan las determinaciones sanguíneas comparadas con las urinarias y a la posibilidad de omitir el pico de LH en las determinaciones sanguíneas. Por otra parte, la determinación urinaria de LH con avíos comerciales es más sencilla y menos costosa. La recogida de las orinas de 24 horas debe fraccionarse en 2 muestras en el día para detectar mejor el pico.24,46,47 Detección del pico del estradiol

La detección del pico de E2, el día del pico de LH -1, ha demostrado ser un buen método para la predicción de la ovulación con el 96 % de especificidad, el 86 % de sensibilidad, el 69 % de VPP y 89 % de VPN. El E2 alcanza valores medios de 295 ± 63,8 pg/ mL el día del pico y, a diferencia de la LH, las determinaciones sanguíneas de E2 son más útiles para predecir la ovulación que las determinaciones urinarias.24,48,49

se como un método para predecir la ovulación, con un VPP en el 69 % y un VPN en el 88 % de los ciclos. Si la duplicación de los valores basales de FSH se produce el día del pico de LH, la ovulación se produce el día del pico de LH + 1. La determinación de FSH es complementaria de la del pico de LH, al igual que el resto de los métodos de predicción de la ovulación (Fig. 7.9). Detección de la 17α-Hidroxiprogesterona

La 17α-hidroxiprogesterona tiene un comportamiento similar a la P durante el ciclo menstrual, pero a diferencia de esta su elevación preovulatoria es más precoz, más constante y más evidente. Sus valores pueden aumentar en la sangre entre 24 y 72 h antes de la ovulación y, por tanto, pueden usarse para predecir la ovulación88 (Fig. 7.10). Impedancia eléctrica de la vagina

Es un método relativamente poco usado que podría ser de interés. La impedancia vaginal disminuye preovulatoriamente y aunque es menos útil su medida que las de las determinaciones urinarias de LH, en algunos casos, puede precisar el día ovulatorio y predecir la ovulación. La impedancia vaginal disminuye del 15 al 20 % sus valores basales a las 24 a 48 h después de la istración de la hCG, lo que coincide con la ovulación que se produce 24 a 72 h después

Detección del pico de la hormona foliculoestimulante

El pico de FSH es menos evidente y constante que el de LH y, por tanto, su determinación no se utiliza en la práctica diaria para detectar la ovulación. No obstante, la duplicación de los valores previos preovulatorios de FSH, el día del pico de la LH, puede usar-

Fig. 7.9. Variaciones de la FSH Durante el Ciclo Menstrual. La duplicación de los valores de FSH el día del pico de LH puede predecir la ovulación en 69 % de los ciclos. La ovulación se produce el día del pico de LH + 1.

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pacientes el pico de LH coincide con el nadir de la CTB. También se ha utilizado el cálculo del día de la ovulación basado en ciclos previos.24,43 En general, la CTB no es un método adecuado para predecir la ovulación pues tiene valores predictivos muy bajos. Examen del mucus cervical.

Fig. 7.10. Variaciones de la 17α-hidroxiprogesterona Durante el Ciclo Menstrual. La 17α-OHP tiene un comportamiento similar a la progesterona durante el ciclo menstrual, pero su elevación preovulatoria es más precoz, más constante y más evidente. La ovulación se produce entre 24 y 72 h después de la elevación de la 17α-OHP en sangre.

de la istración de esta hormona.24 Algunos autores hallan diferencia en el comportamiento de la impedancia vaginal entre los ciclos naturales y los estimulados con citrato de clomifeno, pero otros autores no hallan estas diferencias.91,92 Ultrasonografía folicular

La ovulación se reconoce en el US por la desaparición del folículo, la disminución de su tamaño al día siguiente de la ovulación, o por una reducción de su diámetro mayor que 5 mm en el US evolutivo, realizado 56 a 60 h después de istrada la hCG.80 El valor predictivo de la ovulación del US es poco útil ya que la ovulación puede producirse con distintos diámetros del folículo y ello le resta valor al estudio.24 El ultrasonido transvaginal doppler-color permite mapear los vasos intraováricos y detectar el inicio del proceso ovulatorio, antes de la ruptura folicular, lo que resulta muy útil para dirigir el coito y la inseminación y puede ser de gran utilidad para estudiar la respuesta folicular a la hCG en los ciclos con esquemas de hiperestimulación ovárica controlada (HOC).93 Temperatura basal corporal

En ocasiones se ha usado el nadir de la CTB para predecir la ovulación, pero su utilidad es limitada pues sólo en el 40 % de las

238

El mucus cervical es óptimo en el momento de la ovulación y su ausencia tiene un valor predictivo negativo alto, a menos que exista una lesión del cuello uterino que impida su respuesta al estímulo hormonal. Además, como puede producirse una respuesta óptima del mucus cervical en ciclos anovulatorios hiperestrogénicos, el VPP es de sólo el 29,3 %, lo que le resta valor como índice para predecir la ovulación. 24 Barrat y colaboradores,43 comunicaron que sólo en el 49 % de los ciclos coincide el pico de LH con el punteo cervical, ello resta valor al método de Insler para pronosticar la ovulación, comparado con las determinaciones urinarias de LH que pueden predecir la ovulación en el 84 % de los ciclos. En general, el comienzo de la aparición del mucus cervical se produce 5 a 9 días antes del pico de LH, con un rango de 3 a 12 días. Hay una media de 6,3 días de mucus, con rangos de 0 a 14 días. El día de la máxima producción de mucus se produce generalmente 24 horas después del pico de LH. Es decir, 0,45 a 0,9 días antes de la ovulación, con un rango de unos 2 días antes y 3 después. En relación con el diámetro folicular máximo en el US, el mucus aparece 6,2 días antes del diámetro folicular máximo y el día cúspide de mucus se produce 0,58 días después del día de máximo desarrollo folicular.2 Dolor ovulatorio o intermenstrual (Mittelschmerz)

Aunque la mayoría de los autores lo consideran un signo preovulatorio u ovulatorio, no es útil para predecir la ovulación pues sólo el 32 % de las mujeres lo presentan y el 39 % tienen el dolor en el período posovulatorio.23,24

A manera de conclusiones sobre los métodos para detectar y predecir la ovulación pudiéramos precisar que: No hay un método ideal para detectar y predecir la ovulación La elección del método para investigar la ovulación depende de los problemas clínicos, de la aceptación de la paciente, de los recursos locales y de los especialistas disponibles Los métodos biológicos deben conocerse bien por médicos y pacientes Las pruebas bioquímicas deben hacerse con un riguroso control de calidad Se recomienda usar simultáneamente dos o más métodos para investigar la ovulación y considerar ovulatorio el ciclo cuando 2 métodos demuestren la ovulación El embarazo es el mejor punto de referencia para evaluar el resto de los métodos de detección de la ovulación Los mejores métodos para predecir la ovulación, con el mayor valor predictivo positivo y negativo, son el pico urinario de eliminación de la LH el día 0 y el pico de E2 el día -1 El tamaño folicular no es útil para predecir la ovulación El dolor medio menstrual es referido por pocas mujeres y puede presentarse antes o después de la ovulación La impedancia vaginal varía de ciclo a ciclo y entre las diferentes mujeres La CTB predice pocas ovulaciones

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13. 14. 15. 16. 17. 18.

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20. 21. 22.

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241

Capítulo

8

INDUCTORES DE LA OVULACIÓN ANTECEDENTES HISTÓRICOS DE LA INDUCCIÓN DE LA OVULACIÓN CLASIFICACIÓN TERAPÉUTICA DE LAS PACIENTES CLASIFICACIÓN DE LOS INDUCTORES DE LA OVULACIÓN Inductores de la ovulación de acción hipotálamo-hipofisaria Antiestrógenos Agonistas dopaminérgicos Estrógenos y progestágenos Inductores de la ovulación de acción hipofisaria Hormonas liberadoras de gonadotropinas (Gn-RH o LH-RH) Inductores de la ovulación de acción sobre los ovarios Radioterapia ovárica Diatermia y ultrasonido ovárico Cauterización de los ovarios Resección en cuña de los ovarios Gonadotropinas humanas: hMG + hCG y FSH + hCG

Combinaciones de acción Inductores de la ovulación + estrógenos CC + hCG CC + hMG + hCG CC + Gn-RHp Gn-RHp + hCG Gn-RHa + hMG o FSH + hCG Anticonceptivos + inductores de la ovulación hGH + hMG + hCG Otros procedimientos Hormonas tiroideas Hormonas glucocorticoideas Psicoterapia Insulinosensibilizadores SELECCIÓN DE LOS CASOS PARA TRATAMIENTO Pacientes con niveles bajos de FSH, LH y PRL Pacientes con niveles normales de FSH, LH y PRL Pacientes con niveles elevados de FSH Pacientes con niveles elevados de PRL Pacientes con niveles elevados de LH Pacientes con trastornos de la función tiroidea BIBLIOGRAFÍA

No existe rama de la terapéutica humana que no tenga sus problemas particulares, la inducción de la ovulación no es una excepción. El ideal de un tratamiento cualquiera es la completa restauración de la función alterada, sin que se produzcan efectos colaterales indeseables. En varias enfermedades endocrinas, dicha restauración puede lograrse fácilmente con el empleo de la terapéutica hormonal sustitutiva adecuada. Sin embargo, la gónada es única en este sentido y en ella una restauración terapéutica completa requiere la recuperación de su función hormonal y, además, de la función reproductora. La función hormonal de la gónada femenina ha sido fácil de sustituir gracias a la utilización de las hormonas esteroideas sexuales. No obstante, no existe aún el sustituto del óvulo y es necesario lograr inducir la ovulación para lograr restaurar la fun-

ción reproductora. En la actualidad es posible restaurar la función hormonal ovárica y la ovulación de diferentes formas, lo que se aprovecha para resolver problemas de infertilidad, anticoncepción y para el diagnóstico diferencial de enfermedades que se acompañan de alteraciones del eje hipotálamohipofiso-gonadal. El tratamiento de la anovulación no está exento de riesgo y su inducción es razonable cuando se desea obtener una gestación. Sin embargo, en ocasiones el objetivo primario es la restauración de los trastornos funcionales del eje gonadal y, en consecuencia, la normalización de los trastornos menstruales, y no precisamente el embarazo.

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ANTECEDENTES HISTÓRICOS DE LA INDUCCIÓN DE LA OVULACIÓN

El tratamiento de la falla ovulatoria es un problema de considerable interés bioló-

gico y clínico. Hasta la década del 50, la corrección de factores sicogénicos alterados, la resección en cuña de los ovarios, la medicación tiroidea, los glucocorticoides y la radioterapia hipofisaria y de los ovarios, eran las posibilidades terapéuticas utilizadas.1-10 Las gonadotropinas de origen animal tenían poca utilización clínica, debido a la diferencia entre especies y la consecuente inducción de anticuerpos que producían alergias y pérdida de su efectividad. Por otra parte, las gonadotropinas hipofisarias eran de muy difícil obtención. Cuatro grandes acontecimientos transformaron las posibilidades del tratamiento con los inductores de la ovulación: 9-21 1. 2.

3.

4.

La obtención del citrato de clomifeno (CC), compuesto antiestrogénico sintético capaz de inducir la ovulación. La obtención de gonadotropinas humanas de orina de mujeres menopáusicas, la gonadotropina menopáusica humana (hMG); y de orina de mujeres embarazadas, la gonadotropina coriónica humana (hCG). El descubrimiento y la síntesis de compuestos agonistas dopaminérgicos, para inducir la ovulación en casos con hiperprolactinemia. La síntesis de los análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRHa).

CLASIFICACIÓN TERAPÉUTICA DE LAS PACIENTES

Cuando se quiere inducir la ovulación es imprescindible una adecuada clasificación de las pacientes para la obtención de buenos resultados durante el tratamiento. Ello facilita de forma considerable la selección del esquema de tratamiento que se debe aplicar en cada paciente. En este sentido es de gran utilidad la clasificación terapéutica de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que los dividía inicialmente en 3 grupos y con posterioridad en 7 grupos de pacientes, de acuerdo con el origen del trastorno, con la finalidad de mejorar sus posibilidades terapéuticas

y comparar los resultados obtenidos22,28 (cuadro 8.1). Las pacientes también pueden ser clasificadas en 6 grupos,29,30 según los resultados de los principales estudios hormonales, indicados habitualmente en pacientes con una infertilidad femenina (cuadro 8.2). CLASIFICACIÓN DE LOS INDUCTORES DE LA OVULACIÓN

Muchos son los procedimientos terapéuticos para inducir la ovulación, algunos de ellos sólo tienen interés histórico en la actualidad, y otros son más recientes y no han sido evaluados a plenitud. De acuerdo con el sitio predominante de su acción, los inductores de la ovulación pueden clasificarse según el cuadro 8.3.31 Inductores de la ovulación de acción hipotálamo-hipofisaria

Dentro de este grupo se han usado medicamentos antiestrogénicos, agonistas dopaminérgicos y hormonas esteroideas sexuales, los dos primeros grupos son los más efectivos. Entre las drogas antiestrogénicas se hallan una serie de compuestos sintéticos, como el clomifeno, ciclofenilo, tamoxifeno y el epimestrol, cuyas estructuras químicas tienen similitudes con la del dietilestilbestrol. Este parecido con los estrógenos, al mismo tiempo que le confiere una acción estrogénica débil, explica su mecanismo de acción, pues reaccionan con sus receptores pero no producen sus efectos. Antiestrógenos

Clomifeno. El CC es un compuesto no esteroideo derivado del triaril etileno, su estructura química es parecida al estrógeno sintético dietilestilbestrol. Su denominación química corresponde al citrato de (1-[p-(βdietilaminoetoxi) fenil]-1, 2-difenil-2-cloroetileno. Tiene formas isoméricas cis y trans, la forma cis es significativamente más potente que la forma trans. Los preparados comerciales consisten en una mezcla de ambas configuraciones isoméricas en una proporción 1:1.22-24,32-36

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Cuadro 8.1. Clasificación terapéutica de la infertilidad femenina según la organización mundial de la salud 1. Grupo I: Fallo hipotálamo-hipofisario 2. Grupo II: disfunción hipotálamohipofisaria 3. Grupo III: Falla ovárica 4. Grupo IV: Alteraciones congénitas adquiridas del tracto genital 5. Grupo V: Pacientes hiperprolactinémicas con lesión ocupativa de espacio en la región hipotálamo-hipofisaria 6. Grupo VI: Pacientes hiperprolactinémicas sin lesión ocupativa de espacio en la región hipotálamo-hipofisaria 7. Grupo VII: Mujeres Amenorreicas con lesión ocupativa de espacio en la región hipotálamo-hipofisaria

Mujeres amenorreicas con poca o ninguna evidencia de producción estrogénica, niveles de PRL no elevados, niveles de gonadotropinas bajos o no detectables y sin lesión ocupativa en la región hipotálamo hipofisaria Mujeres con una variedad de trastornos de su ciclo menstrual (fase luteal insuficiente, ciclos anovulatorios o amenorrea), con producción estrogénica evidente, niveles de PRL no elevados. Las gonadotropinas son normales Mujeres amenorreicas, sin signos de producción estrogénica ovárica y niveles de FSH elevados Mujeres amenorreicas que no presentan sangrado vaginal después de cursos repetidos de istración de estrógenos Mujeres con una variedad de trastornos de su ciclo menstrual (fase luteal insuficiente, ciclos anovulatorios o amenorrea), con elevación de los niveles de PRL y evidencia de lesión ocupativa en la región hipotálamo-hipofisaria Mujeres con una variedad de trastornos de su ciclo menstrual (fase luteal insuficiente, ciclos anovulatorios o amenorrea), con producción estrogénica variable, niveles de PRL elevados y sin lesión ocupativa de espacio en la región hipotálamo-hipofisaria Mujeres amenorreicas con poca o ninguna evidencia de producción estrogénica ovárica, niveles de PRL no elevados, niveles de gonadotropinas bajos o no detectables y evidencia de una lesión ocupativa de espacio en la región hipotálamo-hipofisaria

Cuadro 8.2. Clasificación de las pacientes infértiles según resultados de los estudios hormonales 1. Pacientes con niveles bajos de FSH, LH y PRL (Grupo I y Grupo VII de la OMS) 2. Pacientes con niveles normales de FSH, LH y PRL (Grupo II y Grupo IV de la OMS) 3. Pacientes con niveles elevados de FSH (Grupo II de la OMS) 4. Pacientes con niveles elevados de PRL (Grupo V y Grupo VI de la OMS) 5. Pacientes con niveles elevados de LH (Grupo II con poliquistosis ovárica) 6. Pacientes con trastornos de la función tiroidea

La semejanza estructural de estos medicamentos con los estrógenos es la clave de su mecanismo de acción, ya que les permite 244

su unión a los receptores estrogénicos. Como no son estrógenos propiamente dicho y su acción estrogénica es débil, no pueden ejercer un efecto estrogénico significativo a las dosis habitualmente usadas y al interactuar con los receptores estrogénicos bloquean la unión de los estrógenos con estos y no permiten la transmisión del mensaje hormonal de los estrógenos endógenos al núcleo de las células. Esta acción del CC es dependiente de la dosis y puede ocurrir en el hipotálamo, la hipófisis, el ovario, el útero y a nivel del cuello uterino. A altas dosis su acción estrogénica puede sobrepasar su efecto antiestrogénico (Fig. 8.1). Por lo antes expuesto, el hipotálamo no puede percibir el verdadero nivel de estrógenos circulantes, ni estos pueden ejercer su efecto de retroalimentación negativa, por lo que se produce un aumento de la liberación

Cuadro 8.3. Clasificación de los inductores de la ovulación según su sitio de acción 1. De acción hipotálamo-hipofisaria Antiestrógenos: clomifeno, ciclofenilo, tamoxifeno y epimestrol Agonistas dopaminérgicos: L-dopa y derivados de la ergocornina (bromocriptina, metergolina, lisuride, lergotrile, pergolide y cabergolina) Estrógenos y progestágenos 2. De acción hipofisaria Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH o LH-RH) 3. De acción sobre los ovarios Radioterapia ovárica Diatermia y ultrasonido Cauterización ovárica

Resección en cuña de los ovarios hMG + hCG y FSH + hCG 4. Combinaciones de acción Inductores de la ovulación + estrógenos CC + hCG CC + hMG + hCG: secuencial y simultáneo CC + Gn-RHp Gn-RHp + hCG Gn-RHa + hMG + hCG Anticonceptivo + inductores de la ovulación hGH + hMG + hCG 5. Otros procedimientos Hormonas tiroideas. Hormonas glucocorticoideas. Psicoterapia Insulinosensibilizadores

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Fig. 8.1. El dietilestilbestrol fue el primer producto no esteroideo con acción estrogénica y usos similares al estradiol. El citrato de clomifeno es un compuesto no esteroideo con propiedades estrogénicas y antiestrogénicas, derivado del triaril etileno. Por su acción antiestrogénica en el hipotálamo se utiliza en la inducción de la ovulación.

de la Gn-RH que alcanza la hipófisis a través del sistema de vasos portales y estimula la liberación de gonadotropinas hipofisarias. Este aumento de las gonadotropinas, especialmente de la FSH, puede compararse con el incremento inicial que ocurre durante un ciclo ovulatorio normal. Al igual que ocurre en el ciclo normal, el aumento de FSH estimula el crecimiento y la madu-

ración de un grupo de folículos, lo que desencadena todos los cambios morfológicos y hormonales que se producen en el folículo, hasta culminar en la ovulación y la subsiguiente fase luteal. Se considera que cuando los niveles estrogénicos alcanzan los valores críticos preovulatorios, capaces de desarrollar un mecanismo de retroalimentación positivo y de disparar el pico ovula-

245

torio de gonadotropinas, el hipotálamo está liberado de la acción del CC y es capaz de responder a las señales de los estrógenos endógenos.24 La terapéutica con estos medicamentos inicia una secuencia de hechos que fisiológicamente se producen durante un ciclo ovulatorio normal y su efectividad dependerá de la capacidad del eje hipotálamohipófiso-gonadal para desarrollar esta respuesta. Es el tratamiento inicial de elección para las pacientes del grupo II. Los esquemas con CC suelen iniciarse el día 3 ó 5 del ciclo, después de un sangrado uterino espontáneo o inducido. La dosis inicial es de 50 a 100 mg diarios durante 5 días y se istra habitualmente durante 3 ciclos consecutivos. Si con estas dosis no se consigue la ovulación puede aumentarse a 10 días su istración o elevar paulatinamente la dosis diaria a 150, 200 ó 250 mg diarios durante 5 días. Cada nueva dosis se istra durante 2 a 3 ciclos antes de pasar a una dosis superior. Si no se produce la ovulación con 250 mg/día durante 5 días, puede considerarse que la paciente es refractaria al CC37-41 (Fig. 8.2). La ovulación se produce generalmente de 4 a 7 días después de la última dosis de CC y deben orientarse las relaciones sexuales el día de la ovulación y los días antes y después de la misma, o en días alternos la se-

mana siguiente al tratamiento. Es aconsejable evaluar cada ciclo con más de un método de seguimiento de la maduración del folículo y/o de detección de la ovulación. La curva de temperatura basal (CTB),42 la calidad del mucus cervical,43, 44 el ultrasonido,45-47 las dosificaciones de estrógenos y progesterona (P) y la de sus metabolitos urinarios, 48-50 son los métodos más usados. El tratamiento con CC induce la ovulación en el 50 al 80 % de las mujeres tratadas. Sin embargo, el porcentaje de embarazo es mucho menor y generalmente oscila entre el 20 al 30 % de los casos.51-54 Estas discrepancias se han atribuido a: una mala selección de los casos; 28 dosis inadecuadas; insuficiencia luteal en el 20 al 30 % de los casos;24,28,55 efecto antiestrogénico del CC sobre la calidad del mucus cervical y el endometrio;55-59 abortos tempranos no detectados;24, 60 transporte ovular acelerado en las trompas; aumento inadecuado de las gonadotropinas, en su cantidad o en el momento, y a la no expulsión física de un óvulo maduro, como sucede en diferentes trastornos de desacoplamiento de los mecanismos de ovulación-luteinización (folículo luteinizado no roto, ovulación centrípeta, folículo vacío, atresia folicular y defectos en la fase luteal).61 Por otra parte, la ovulación es sólo uno de los múltiples eventos necesarios para que se produzca la gestación y pueden existir

Fig. 8.2. Esquema de Tratamiento con Citrato de Clomifeno. El CC se istra en dosis de 50-250 mg diarios, durante 5 días, a partir del día 3-5 del ciclo. Debe comenzarse con las dosis menores, particularmente en pacientes con ovarios poliquísticos

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otros factores causantes de infertilidad en la pareja.28,62 El porcentaje de embarazos múltiples, generalmente gemelar, oscila alrededor del 10 % y el de abortos alrededor del 20 %. Las complicaciones más frecuentes durante la utilización del CC son: distensión o dolor abdominal; sofocaciones vasomotoras; náuseas y vómitos; molestias mamarias; síntomas visuales; cefaleas; sequedad o caída del cabello, y la hiperestimulación ovárica que es la más importante, aunque mucho menos frecuente y de menor intensidad que la producida con el uso de las gonadotropinas humanas.62-67 En el cuadro 8.4 se muestran los resultados con los esquemas de citrato de clomifeno, ciclofenilo y bromocriptina, en diferentes series publicadas por el autor. Ciclofenilo. El ciclofenilo es un compuesto sintético estructuralmente relacionado con el dietilestilbestrol que produce un aumento de los niveles de gonadotropinas en sangre. Su denominación química es cis(pacetoxifenil)-ciclohexilidene-metano y sus efectos antiestrogénicos son pobres.31,62 Su Cuadro 8.4. Tratamiento de la Anovulación con Clomifeno, Ciclofenilo y Bromocriptina. Tratamiento

Clomifeno 250 mg/ciclo 500 mg/ciclo Ciclofenilo 500 mg/ciclo 1800 mg/ciclo 4 000 mg/ciclo 200 mg /día todo el ciclo Bromocriptina 2,5 mg/día

Ovulación Pac. Ciclos Pac. Ciclos Emb. No No No % %

14 5

55 10

85,7 60,0

74,5 60,0

1 1

10 11 13 12

24 28 24 31

80,0 72,7 46,1 58,3

58,3 78,9 79,2 38,9

2 1 1 0

13

26

76,9

84,6

3

Datos tomados de series del autor y de: Padrón RS, Hung S y Arce B. Tratamiento de la anovulación con ciclofenilo. Rev Cub Obstet Ginecol 1981; 7:364. Padrón RS, Hung S y Pérez M. Tratamiento de la anovulación con L-Dopa y bromoergocriptina. Rev Cub Obstet Ginecol 1979; 5:355. Padrón RS, Hung S y Arce B. Tratamiento de la anovulación con la combinación clomifeno-HCG. Rev Cub Obstet Ginecol 1978; 4:53.

indicación y utilización son similares al CC. Las dosis iniciales son de 100 a 200 mg/día durante 5 días, aunque se han utilizado dosis de 500 a 800 mg/día durante 5 a 10 días. El coito es dirigido en forma similar a la indicada para el CC. El porcentaje de ovulación se ha comunicado entre el 32 y 64 % y el de embarazo entre el 4 y 22 %. Entre sus efectos secundarios se han descrito, agrandamiento ovárico, llamaradas de calor, dolor abdominal, náuseas y vómitos. El porcentaje de embarazos múltiples es menor que con el CC. El ciclofenilo no produce síndrome de hiperestimulación ovárica, por tal motivo es recomendable su uso en pacientes que se desea madurar o restablecer el funcionamiento del eje sin la obtención de embarazo.68-74 Tamoxifeno. Es un agente no esteroideo sintético con efecto antiestrogénico, de composición química relacionada remotamente con el dietilestilbestrol. Su denominación química es 1-(4-[2-dimetilaminoetoxy]fenil) trans-1, 2 difenil-1-buteno8,31 (Fig. 8.3). Está indicado en pacientes anovuladoras del grupo II. La dosis inicial es de 10 mg 2 veces al día durante 4 días, comenzando a partir del segundo día del ciclo menstrual. En caso de no lograr inducir la ovulación las dosis pueden incrementarse progresivamente hasta 20 a 40 mg 2 veces al día, durante 4 días. Se ha logrado conseguir ovulación en el 76 % de las pacientes y embarazo en el 34 %. El agrandamiento ovárico ligero se ha presentado en el 6 % de los casos, pero no se produce hiperestimulación ovárica severa. Pueden producirse náuseas, llamaradas de calor y alucinaciones. De manera general, los efectos colaterales indeseables son menos frecuentes y menos severos que con el CC, pero su efectividad también es menor.75-77 El tamoxifeno y sus derivados, por su propiedad de unirse a los sitios receptores estrogénicos tipo II y su acción antiproliferativa, se utilizan ampliamente en el tratamiento del cáncer de mama en los últimos años.78-84 También en tumores gliales,85 en la fibrosis retroperitoneal y otras alteraciones.86,87 En uso prolongado, se le ha señalado la posibilidad de producir pólipos y

247

Fig. 8.3. El tamoxifeno, por su estructura química emparentada con el dietilestilbestrol es un antiestrógeno no esteroideo que inhibe competitivamente la unión del estradiol a los receptores de alta afinidad de esta hormona y puede actuar como un agonista estrogénico parcial o total.

carcinoma endometrial,88-90 neuritis óptica 91 y otras complicaciones.92-96 Epimestrol. Es un compuesto no esteroideo sintético relacionado también con los estrógenos. La dosis utilizada es de 5 mg diarios durante 10 días, a partir del día 5 del ciclo menstrual.22,97 Es más tóxico y menos efectivo que el CC y se ha abandonado su uso en la actualidad. Al igual que el tamoxifeno y el ciclofenilo, no supera al CC como inductor de la ovulación. Agonistas dopaminérgicos

L-dopa. Se acepta que existen mecanismos hipotalámicos de liberación de las gonadotropinas hipofisarias mediados por las catecolaminas, desde que Kamberi demostró, en 1971, que la istración de la dopamina en el tercer ventrículo aumentaba la liberación de FSH y LH; y que no sucedía así, cuando se istraba la droga directamente en los vasos portales hipofisarios o en la propia hipófisis.98 La L-dopa es metabolizada a dopamina y ésta a noradrenalina por las neuronas hi248

potalámicas de la eminencia media, estimulando la producción y liberación del factor inhibidor de la liberación de PRL (PIF) y de la Gn-RH. Esto trae como resultado una disminución de la liberación de PRL y un aumento de la secreción de gonadotropinas. Se ha usado la L-dopa en la corrección de la hiperprolactinemia. En varias pacientes se puede lograr la mejoría de ésta, la inducción de la ovulación, la restauración de las menstruaciones y el embarazo. Las dosis usadas varían, pero generalmente son de 500 mg 4 veces al día hasta mejorar la galactorrea, esperar la restauración de las menstruaciones y que se produzca el embarazo.99-101 Su efectividad y tolerancia son menores que la de los derivados de la ergocornina y ha sido desplazada por estos en el tratamiento de la hiperprolactinemia.102 Derivados de la Ergocornina. La hiperprolactinemia puede producir infertilidad en el 25 a 45 % de los casos.103,104 La bromocriptina, metergolina, lisuride y lergotrile son alcaloides derivados del cornezuelo de centeno utilizados en el tratamiento de las hiperprolactinemias de cualquier causa.

La bromocriptina ha sido el derivado de la ergocornina más utilizado y el prototipo de este grupo de medicamentos.18,19,105-107 Bromocriptina. La bromocriptina es un alcaloide derivado del cornezuelo de centeno cuya denominación química corresponde a la 2-bromo α-ergocriptina. Por su acción agonista dopaminérgica es capaz de disminuir los niveles elevados de PRL, restablecer el funcionamiento del eje gonadal, la secreción de gonadotropinas, la ovulación y la posibilidad de embarazo. En los prolactinomas, actúa sobre el sistema retículo endoplasmático rugoso, el aparato de Golgi, el núcleo y los nucleolos de las células tumorales secretoras de prolactina (PRL); disminuyendo su volumen citoplasmático y la actividad mitótica, con reducción gradual del tamaño tumoral en el 40 a 80 % de los casos.108-110 Es el tratamiento de elección en pacientes con cualquier causa de hiperprolactinemia, pero son habituales las recidivas al suspender el medicamento en pacientes con prolactinoma. Luego de una dosis de 2,5 mg de bromocriptina, puede suprimirse hasta el 80% de los niveles de PRL y permanecer suprimido por lo menos 11 horas. Según Thorner y colaboradores,111 la bromocriptina, el pergolide y la lisurida tienen eficacia similar, pero el pergolide tiene la ventaja práctica que la dosis diaria puede ser istrada una vez al día. La bromocriptina se

istra habitualmente en dosis iniciales de 2,5 a 5 mg diarios y debe mantenerse la dosis inicial durante 1 a 2 meses, hasta que se reduzcan los valores de PRL y se restablezca la ovulación. En caso contrario, puede aumentarse progresivamente la dosis. En el 80 al 90 % de las pacientes se normalizan los niveles de PRL y se restablecen sus ciclos menstruales; y en el 60 al 70 % se logra el embarazo102,103,104,111 (Fig. 8.4). Cabergolina. La cabergolina es un agonista D2 de larga duración, que en dosis de 0,5 a 1 mg 2 veces por semana puede normalizar la hiperprolactinemia en el 93,3 % de las pacientes y restablecer la ovulación o lograr el embarazo en el 71,6 %. En un estudio multicéntrico reciente se obtuvieron mejores resultados y menos efectos secundarios que con la bromocriptina. 112 Cuando se usa algún agonista dopaminérgico, debe investigarse el restablecimiento de la ovulación y evaluar a la pareja para descartar otras causas de infertilidad, al igual que con los otros métodos de inducción de la ovulación; además, debe descartarse cuidadosamente la existencia de una tumoración hipofisaria. Si no se produce el embarazo, luego de 6 meses de restablecida la ovulación, debe mantenerse el tratamiento y combinarlo con otros métodos de inducción de la ovulación. Si se logra el embarazo, se recomienda suspender el medicamento por la posibilidad de producción

Fig. 8.4. Esquema de tratamiento con bromocriptina. La bromocriptina en dosis de 2,5-5 mg diarios puede normalizar la PRL y restablecer la ovulación en el 80-90 % de las pacientes hiperprolactinémicas. El 60-70 % puede lograr embarazo una vez normalizado los niveles de PRL. Una vez logrado el embarazo generalmente se suspende la istración del medicamento.

249

Inductores de la ovulación de acción hipofisaria

cular y la ovulación. Está indicado en pacientes con hipogonadismo hipogonadotropo, anorexia nerviosa y otras causas de anovulación hipotálamo-hipofisaria con alteración en la liberación de Gn-RH y una capacidad de respuesta hipofisaria conservada.119-122 Al inicio, sus resultados fueron contradictorios, pues por lo general se istraba en dosis de 100 a 200 μg por vía intramuscular una o varias veces al día durante varios días, sin tener en cuenta la liberación pulsátil fisiológica propia de las gonadotropinas.123,124 Con la utilización de bombas de perfusión y la istración pulsátil de 5 a 20 μg de Gn-RH (Gn-RHp), cada 60, 90 ó 120 minutos por vía subcutánea o endovenosa, hasta alcanzar la maduración folicular y la ovulación, se han obtenido resultados satisfactorios. El tratamiento debe suspenderse si luego de 4 semanas no se observa respuesta folicular, detectable por ultrasonografía u otros métodos de seguimiento de la maduración folicular125-130 (Fig. 8.5). Los riesgos de embarazos múltiples y de hiperestimulación son menores, pues se mantienen los mecanismos de retroalimentación negativa entre el ovario y la hipófisis. Los análogos de la Gn-RH (Gn-RHa) de depósito, por su liberación continua, tienen una acción antagonista sobre la liberación de FSH y LH, y son capaces de inhibir la función gonadal. Este efecto se ha utilizado en esquemas inductores de la ovulación para disminuir la posibilidad de desarrollo del folículo dominante, evitar la elevación prematura de LH, aumentar el número de folículos maduros y la recuperación ovular en los esquemas de alta intensidad usados en las técnicas de reproducción asistida.131-133

Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH o LH-RH)

Inductores de la ovulación de acción sobre los ovarios

Desde la obtención sintética del decapéptido análogo de la Gn-RH (Pirogli-HisTrip-Ser-Tir-Gli-Leu-Arg-Pro-Gli-CONH2), activo por vía endovenosa, intramuscular e incluso por vía oral, ha sido ampliamente utilizado para inducir la maduración foli-

Radioterapia ovárica

de anomalías fetales, aunque esto no ha sido demostrado y algunos autores lo mantienen durante el embarazo. 113-115 En caso de tumoración hipofisaria con crecimiento durante el embarazo, detectable por el empeoramiento de la cefalea y de los trastornos campimétricos, debe reanudarse la istración de bromocriptina y, en casos severos, puede intentarse la microcirugía hipofisaria por vía transesfenoidal. Si es necesario recurrir a la cirugía transesfenoidal, no es preciso interrumpir el embarazo. Para más detalles ver el capítulo de Prolactina y reproducción. Estrógenos y Progestágenos

Basado en el efecto de retroalimentación positiva que tienen los estrógenos en el período preovulatorio, cuando se produce un incremento geométrico de los mismos y alcanzan valores preovulatorios capaces de disparar el pico ovulatorio de FSH y LH, se ha intentado inducir la liberación de gonadotropinas y la ovulación con hormonas esteroideas sexuales.25,116-119 Estos intentos han sido infructuosos y no se obtiene ningún beneficio con el uso de estrógenos para intentar inducir la maduración folicular y la ovulación durante su utilización, o luego de la suspensión de los mismos, intentando provocar el llamado efecto de rebote.62 Su principal indicación en el tratamiento de la infertilidad es la asociación con los inductores de acción antiestrogénica para revertir el efecto de estos sobre el mucus cervical y también para mejorar las condiciones del útero, en pacientes con hipoplasia uterina, antes de utilizar el tratamiento inductor de la ovulación.

250

La radioterapia hipofisaria y ovárica fue utilizada empíricamente como agente inductor de la ovulación, antes del descubrimiento del CC. 5 Su mecanismo de acción es desconocido, y su poca efectividad y la

Fig. 8.5. Esquema de tratamiento con hormona liberadora de gonadotropinas en forma pulsátil (Gn-RHp). Se istra GnRH en forma pulsátil hasta lograr la maduración folicular y la ovulación. Puede combinarse con hCG para inducir la ruptura folicular una vez alcanzada su maduración.

posibilidad de daño genético, hicieron que se abandonara rápidamente su utilización y, en la actualidad, el procedimiento sólo tiene interés histórico.

láser. La posibilidad de lesionar las trompas y la formación de adherencias son las principales limitaciones de las técnicas usadas por vía laparoscópica.133-135

Diatermia y ultrasonido ovárico

Resección en cuña de los ovarios

Estos procedimientos, abandonados en la actualidad, fueron utilizados por considerar que su aplicación sobre la pelvis era capaz, por su acción flogística, de provocar la maduración folicular e inducir la ovulación.22,23

Esta medida tiene indicación en pacientes con SOP. Debido a que no resuelve definitivamente la anovulación y sus efectos son transitorios, sólo debe ser realizada en pacientes que desean embarazarse y no lo han logrado con medicamentos inductores de la ovulación. Su mecanismo de acción no se conoce con exactitud, pero se ha planteado que la resección parcial del ovario establece una relación más favorable de las gonadotropinas por unidad de tejido ovárico y hace posible el restablecimiento del ciclismo del eje.7,8 En el tejido ovárico remanente, se mantienen las alteraciones de la esteroidogénesis descritas en este síndrome, el defecto de la 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa (3β-HSD) y de aromatización, y pueden reaparecer los síntomas.136 Puede considerarse su utilización en pacientes con SOP que no logran embarazar con CC y/o gonadotropinas. La medida puede regularizar los ciclos en el 85 % de las pacientes (rangos 55-77%) y lograr el embarazo en el 67 % (rangos 13-95 %).22,137 Es importante dejar una cantidad adecuada de

Cauterización de los ovarios

La cauterización de los ovarios se utiliza para inducir la ovulación en las pacientes hiperandrogénicas con síndrome de los ovarios poliquísticos (SOP). Kaaijk y colaboradores, 134 lograron inducir la ovulación en el 68 % de las pacientes luego de la biopsia ovárica, en el 78 % después de la electrocirugía y en el 70 % de las pacientes luego del tratamiento con láser. Obtuvieron embarazo en el 44, 40 y 41 % de las pacientes, respectivamente. Resulta de interés que algunas pacientes resistentes al CC se tornan sensibles al mismo después del tratamiento por laparoscopia, lográndose la ovulación en el 89 % y el embarazo en el 54 % de las tratadas con electrocirugía y en el 88 % y el 50 %, respectivamente, de las tratadas con

251

folículos en los ovarios y evitar las adherencias, principales causas de falla de la técnica. En el cuadro 8.5 se resumen los resultados de las principales medidas capaces de inducir ovulación por acción sobre los ovarios, según diferentes autores.22,133-137 Gonadotropinas humanas: hMG + hCG y FSH + hCG

No sólo por su alto costo, sino también por la mayor posibilidad de complicaciones, las gonadotropinas no deben ser utilizadas sin una valoración muy cuidadosa y sólo por personal con experiencia. Previamente, deberá realizarse una minuciosa investigación de la infertilidad y demostrarse la posibilidad de respuesta ovárica. Existen dos tipos de esquemas para su istración: 1. El esquema fijo y 2. El esquema de ajuste individual. 1. Esquema Fijo. Utiliza una dosis previamente determinada de gonadotropinas, que se istra diariamente, en días alternos, en días predeterminados del ciclo o en una dosis total única. La dosis ovulatoria mínima (dosis de gonadotropina utilizada en un ciclo capaz de inducir la ovulación) se va precisando en ciclos sucesivos y se modifica la dosis inicial. Este esquema no se utiliza actualmente por la variabilidad de la respuesta ovárica.11,22,23,25,27,138,139

Cuadro 8.5. Inducción de la ovulación por acción física sobre los ovarios INDUCCIÓN

PACIENTES OVULACIÓN EMBARAZO % %

Biopsia Ovárica Electrocauterización Cirugía Láser Resección en cuña

68 78 70 85

44 40 41 67

2. Esquema de Ajuste Individual. La cantidad de gonadotropina necesaria es precisada en cada ciclo, según la respuesta de la paciente. Por lo general, la istración de la hMG es diaria o en días alternos y la dosis varía entre 75 y 225 U (2do. IRP), por vía i.m., comenzando habitualmente el 5to. día después del sangrado uterino espontáneo o inducido. Una vez que se han alcanzado los índices de maduración folicular, se detiene la istración de la hMG y, 24 a 48 h después de la última dosis de hMG, se intenta la ruptura de los folículos con 5 000 a 10 000 U de hCG por vía i.m.22,25,27,130-142 (Fig. 8.6). Durante el tratamiento con gonadotropina es necesario utilizar métodos adecuados del desarrollo y maduración folicular que nos

Fig. 8.6. Esquema de tratamiento con hMG + hCG. La dosis de hMG varía de 75-225 UI dependiendo del diagnóstico de la paciente y el esquema utilizado. Según el criterio de cada autor y si se emplearán técnicas de reproducción asistida, se utilizan diferentes criterios de maduración folicular (MF), para detener la istración de la hMG y 24-48 h después istrar la hCG. FM: folículo maduro

252

permitan conocer el momento óptimo para suspender la istración de hMG e inducir la ruptura folicular con hCG, determinar si se produce la ovulación y en que momento, investigar la función del cuerpo lúteo y detectar la existencia de gestación. A continuación analizamos los de mayor utilización, para más detalles ver el capítulo de Métodos de detección y predicción de la ovulación (cuadro 8.6). Métodos de detección de la ovulación y seguimiento de la maduración folicular. Medida del tamaño ovárico. La mayor utilidad de este parámetro es en la prevención del síndrome de hiperestimulación ovárica. Se aconseja que cuando los ovarios alcancen un tamaño mayor que 7 cm durante la istración de hMG, se cancele el ciclo y no se istre la hCG, ya que la posibilidad de hiperestimulación ovárica severa es elevada.25,27,31,143,144 Prueba cervical. En la prueba cervical se valoran 5 variables: cantidad, viscosidad, cristalización y filancia del mucus cervical, y el número de células. Cada una de las variables se evalúa entre 0 y 3 puntos. El punteo óptimo es de 15 puntos. Un punteo de 10 indica un buen mucus cervical, favorable a la penetración espermática. Cuando se alcanza un punteo cervical entre 9 y 12 puntos, se considera que es el momento óptimo para istrar la hCG.22,26,29,31,145-149 A pesar de que la respuesta cervical es estrógeno dependiente, no siempre hay una Cuadro 8.6. Métodos de detección de ovulación más usados 1. Biológicos Presencia de mucus en la vulva Citología vaginal: índice cariopicnótico y eosinofílico Medida del tamaño ovárico 2. Bioquímicos Determinación de estrógenos plasmáticos y urinarios Dosificación de progesterona y 17α-hidroxiprogesterona en plasma sanguíneo 3. Biofísicos Prueba cervical Ultrasonografía folicular

relación adecuada entre esta y la concentración de los estrógenos. Puede producirse una respuesta cervical pobre en presencia de niveles adecuados e incluso elevados de estrógenos, en caso de cervicitis u otros daños orgánicos del cuello uterino. Ello lo hace poco confiable y no se utiliza como un método de seguimiento de la maduración folicular en la actualidad.25,62,148,149 Estrógenos urinarios y plasmáticos. La determinación de estrógenos urinarios es muy poco usada en la actualidad. En general, se trataba de alcanzar valores entre 100 y 200 μg de estrógenos totales en orinas de 24 h para detener la istración de hMG e intentar la ruptura folicular con hCG. Con valores inferiores a los señalados, disminuye el porcentaje de embarazos; y con valores mayores, aumentan las posibilidades de embarazo, pero también el riesgo de hiperestimulación ovárica.62,139,148 La determinación de estrógenos plasmáticos y la ultrasonografía folicular son los métodos más utilizados en la actualidad para el seguimiento de la maduración folicular.46,47,150-153 En general, se istra la hMG hasta que el folículo dominante alcance un tamaño de 18 ó 19 mm en el ultrasonido, o se obtengan 3 folículos mayores que 14 mm, con estradiol plasmático (E2) de 200 a 400 pg/mL por cada folículo maduro.131,132,154 Ultrasonografía folicular. La ultrasonografía transvaginal es el procedimiento más práctico y más usado para el seguimiento del desarrollo folicular. En un ciclo ovulatorio normal, el folículo llega a alcanzar un tamaño de 19 a 27 mm.46,47,150,152,153,155 Existen varios criterios para suspender la istración de hMG durante el tratamiento con gonadotropinas. Algunos autores lo hacen cuando el folículo dominante alcanza 18 mm, otros con 19 mm, y algunos con 3 folículos mayores que 14 mm y el E2 sérico con valores de 200 a 400 pg/mL por cada folículo mayor que 14 mm131,132,154 (Fig. 8.7). Las gonadotropinas son el tratamiento de elección en las pacientes con niveles bajos de FSH (Grupo I de la OMS). En pacientes del grupo II se recomienda su uso cuando no se ha logrado el embarazo con CC. En el cuadro 8.7 se muestran los resultados del

253

Fig. 8.7. Ajuste de las dosis de hMG según la maduración folicular. Se debe procurar un crecimiento folicular alrededor de 1 mm diario en la ultrasonografía. Si el crecimiento es mayor se disminuye la dosis diaria. Si el crecimiento es menor se aumenta la dosis. Se mantiene la dosis si los folículos crecen 1 mm diario.

tratamiento con gonadotropinas exógenas del autor y otros de la literatura. Los resultados del tratamiento con hMG y hCG son superiores a los obtenidos con otros esquemas inductores de la ovulación. El porcentaje de ovulación es de 63 a 97 % de los ciclos y se logra el embarazo en el 28 al 65 % de los pacientes. El porcentaje de aborto es de 16 a 37 % de los embarazos.156,163 Puede producirse un síndrome de hiperestimulación ovárica de grado ligero en el 8 al 23 % de las pacientes, moderado en el 1 a 7 % y severo en menos de 1 al 1,8 %.144 (cuadro 8.8). Se ha señalado también un aumento de las probabilidades de carcinoma de Cuadro 8.7. Resultados del Tratamiento con Gonadotropinas Autores

Casos Ciclos

Lunenfeld 156 35 Gemzell 157 35 Taymor 58 20 159 Marshall 56 160 Butler 443 161 Canales 26 Thompson 162 1190 163 Katz 2803 Hung 13 42

254

44 66 48 180 1280 39 2789 6859 130

Ovulación Emb. % % Ciclos Casos Ciclos 93,1 71,2 95,0 97,7 63,5 69.2 83.0

40,9 28,7 27,0 19,4 9,8 20,5 11,9 14,9 12,3

51,4 51,4 65,0 62,5 28,4 30,7 28,0 36,4 38,0

ovario en pacientes estimuladas con grandes dosis de gonadotropinas. 164 La combinación de FSH + hCG se utiliza para eliminar la LH que contiene la hMG y mejorar los resultados de la estimulación. Esta combinación está indicada principalmente en pacientes con LH elevada. Los esquemas de tratamientos y la monitorización de la respuesta son similares a los señalados para la hMG, pero el costo es superior Cuadro 8.8. Complicaciones del Tratamiento con Gonadotropinas 1 FASE LUTEAL INSUFICIENTE 2. EMBARAZOS MÚLTIPLES 3. MAYOR FRECUENCIA DE ABORTOS 4. SÍNDROME DE HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA GRADO ΙΙ GRADO Ι • Ovarios aumentados • Lo anterior + • Distensión abdominal • E2 > 2000 pg/mL • Náuseas y vómitos • Diarreas GRADO ΙΙΙ Lo anterior + • Quistes ováricos grandes • Ascitis e hidrotórax • Hemoconcentración • Trastornos coagulación

y los resultados no son significativamente superiores a los obtenidos con hMG en algunas series.165 El desarrollo de la técnica de fertilización in vitro y transferencia de embriones (FIV-ET) y de otros métodos de reproducción asistida, ha hecho indispensable aumentar el número de folículos madurados, para la obtención de un mayor número de óvulos maduros y aumentar las posibilidades de estos procedimientos. Estas necesidades han desarrollado una gran variedad de protocolos de estimulación ovárica en los que las gonadotropinas tienen una participación esencial y que tienen como objetivo la producción de una hiperestimulación ovárica controlada (HOC), que no debe confundirse con el síndrome de hiperestimulación ovárica. En estos esquemas, los preparados de FSH pura, ultrapurificada o recombinante se utilizan cada vez más y, aunque los resultados son contradictorios, algunos autores hallan una eficacia mayor que con los preparados de hMG que contienen FSH y LH.166,167 Combinaciones de acción

Estos esquemas combinan inductores de la ovulación con distintos sitios de acción, o con otros medicamentos no inductores, con el objetivo de eliminar los efectos indeseables de algunos inductores, aumentar la respuesta ovárica, programar mejor los ciclos y mejorar sus resultados. Inductores de la ovulación + estrógenos

Los inductores de la ovulación del tipo antiestrogénico tienen un efecto negativo sobre la producción y características del mucus cervical, que desaparecen unos días después de suspender su istración. Este efecto se considera desfavorable para el embarazo y se ha tratado de evitar usando esquemas de iniciación temprana, antes del día 5to del ciclo menstrual, y con la istración de estrógenos durante la fase folicular. También se han utilizado los estrógenos para facilitar la ovulación y para tratar de impedir el fenómeno de escape u ovulación espontánea, no deseable que pue-

de producirse en pacientes del grupo II de la OMS.118,119,168,169 Los resultados de estas medidas son contradictorios, pues están más relacionados con las dosis de CC que con el día de comienzo de su istración, que no parece influir en sus resultados. 170, 171 Por otra parte, los efectos de los estrógenos sobre la ovulación son variables. En dosis pequeñas pueden estimular la liberación de gonadotropinas y en dosis altas inhibirlas. Se ha considerado que los estrógenos, más que ejercer un efecto beneficioso sobre la ovulación, pueden interferirla.29,172 Nosotros hemos utilizado estrógenos naturales conjugados en dosis diarias de 0,625 mg y E2 50 mg diarios, durante los primeros 7 a 10 días de la fase folicular, sin resultados significativos. CC + hCG

Es una combinación utilizada con frecuencia. Su utilización tiene dos grandes ventajas sobre la utilización única del CC: 1. La hCG contribuye a la maduración final y dehicencia del folículo, lo que permite una ovulación y una orientación del coito más controlada, y 2. La istración adicional de la hCG puede mejorar el funcionamiento del cuerpo lúteo y disminuir las posibilidades de insuficiencia luteal. Con este esquema se ha logrado inducir la ovulación en el 60 al 80 % de las pacientes, pero los resultados en la obtención de embarazos son contradictorios.29,166,173,174 El momento en que se istra la hCG puede ser determinante en estos resultados. Edwards y Steptoe,175 demostraron que, cuando el folículo está maduro, la istración de 3 000 a 5 000 U de hCG induce la ovulación en las próximas 34 a 40 h. Cuando el folículo no está maduro, la hCG puede causar su atresia e inhibirse la ovulación.176 O‘Herlihy,172 istró la hCG cuando el folículo alcanzaba un diámetro mayor o igual que 18 mm. Con este criterio en ninguna paciente se utilizó la hCG antes del día 14 del ciclo, la mediana fue el día 15 y en algunos casos se utilizó el día 19 del ciclo. Así, logró inducir la ovulación en el 92 % de los ciclos, con un 70 % de embarazos (Fig. 8.8).

255

Fig. 8.8. Esquema de tratamiento con CC + hCG. Se istra el CC los días 5-9 del ciclo o durante 5-7 días a partir del día 23 del ciclo. Cuando el folículo alcanza un diámetro de 18 mm se istra una dosis de 5 000-10 000 UI de hCG.

Por lo general, la mayoría de los protocolos utilizados istran el CC en la forma convencional y luego de 5 000 a 10 000 U de hCG, cuando se han alcanzado los criterios de maduración folicular.29,172-175,177 CC + hMG + hCG

Es uno de los esquemas inductores de la ovulación más utilizado. Por sus resultados, costos y dificultades ocupa una posición intermedia entre la utilización del CC y la de

la combinación de hMG + hCG. 141, 178-181 Sus principales ventajas son las de aumentar la eficacia del CC y la de disminuir el costo, las dificultades, los inconvenientes y las complicaciones de los esquemas con gonadotropinas exógenas. En general, existen dos esquemas de utilización de esta combinación: 1. El esquema secuencial y 2. El esquema combinado (Fig. 8.9). Esquema Secuencial: Por lo general, se utiliza el CC en dosis de 50 a 100 mg/día, du-

Fig. 8.9. Esquema de tratamiento con CC + hMG + hCG. En los esquemas combinados se istran simultáneamente ambos medicamentos, generalmente a partir del 2-5 día del ciclo. Los esquemas secuenciales istran la hMG después del CC, que comienza a istrarse entre los días 2-5 del ciclo. C: Combinado. S: Secuencial. FM: Folículo maduro. MF: Maduración folicular.

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rante 5 a 7 días, comenzando el día 2 al 5 del ciclo, después de un sangrado menstrual espontáneo o inducido con progestágeno. Una vez concluida la istración del CC, se comienza la de hMG en dosis de 75 a 150 U diarias o en días alternos, hasta detectar la presencia de folículos activos en el US, que comienza a realizarse alrededor del día 10 del ciclo, 3 a 4 días después de iniciada la istración de hMG. Luego se ajusta la dosis individualmente hasta alcanzar una maduración folicular adecuada y 24 a 48 h después de la última dosis de hMG se istran 5 000 a 10 000 U de hCG por vía i.m.141,143,178,179 El uso precoz del CC evita su efecto adverso sobre el mucus en el momento de la ovulación, pero el principal inconveniente de este esquema es el fenómeno de escape en pacientes del grupo II e infértiles ovuladoras, debido al pico espontáneo de LH, antes de la istración de la hCG. Esquema combinado. En este esquema se istran simultáneamente el CC y la hMG a partir del día 2 a 5 del ciclo. El CC se istra generalmente en dosis de 50 a 100 mg diarios durante 5 días. La hMG se istra generalmente en dosis de 75 a 150 U/día o en días alternos, comenzando el mismo día que se inicia la istración del CC, hasta detectar la presencia de folículos activos en el US. Luego se ajusta la dosis individualmente hasta alcanzar los criterios de maduración folicular y, 24 a 48 h después de la última dosis de hMG, se istran 5 000 a 10 000 U de hCG, para controlar la ruptura folicular.143,180,181 Existen también los llamados esquemas intermedios que aumentan la dosis de CC a 100 mg, a partir del 4to día de su utilización, istrando conjuntamente hMG todos los días.143 La selección del esquema depende de la experiencia y de la preferencia de cada autor. Por otra parte, las dosis deben ser ajustadas según los objetivos que se persigan y si se emplearán o no técnicas de RA, donde es mayor la cantidad de óvulos maduros que se desea obtener . No obstante, debe tenerse siempre presente que la respuesta ovárica a la hMG varía de mujer a mujer y

en la propia mujer de un ciclo a otro. Es por ello que el ajuste individual de la dosis, en cualquier esquema, es un elemento esencial en sus resultados.144,182-185 Las ventajas y desventajas del esquema de hiperestimulación ovárica controlada (HOC) con CC + hMG + hCG, comparado con el esquema de hMG + hCG, en las técnicas de RA, se resumen en el cuadro 8.9 tomado y modificado de Ruiz-Velasco.143 CC + Gn-RHp

Esta combinación es poco usada. Güal,186 utilizó la istración simultánea de 100 μg i.m. de Gn-RH y 100 mg de CC, durante 8 días, para inducir la ovulación. De acuerdo con los conocimientos actuales sobre la liberación de las gonadotropinas, es aconsejable el uso de Gn-RH en forma de pulsos cada 90 minutos. Cuadro 8.9. Ventajas y desventajas de la Hiperestimulación ovárica controlada con CC + hMG + hCG, comparada con hMG + hCG en reproducción asistida Ventajas Más fácil de llevar a cabo Más barato Folículos mayores y más fáciles de aspirar Mayor número de óvulos recobrados Producción hormonal similar a otros esquemas Mayor % de óvulos maduros Mayor % de fertilización Menos síndrome de hiperestimulación Similar tasa de embarazo en ciclos iniciales en enfermas jóvenes Desventajas Mayor número de ciclos cancelados Mayor frecuencia de pico de LH espontáneo Más procedimientos fuera de las horas de trabajo Menor número de folículos Menor número de óvulos Influencia negativa sobre la fase lútea Menos eficacia en pacientes > de 35 años Menor número de embriones para congelación Modificado de Ruiz-Velasco V. Hiperestimulación ovárica controlada con CC + hMG + hCG, en reproducción asistida. Revista Latinoamericana de Esterilidad y Fertilidad 1990: 4:85.

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Gn-RHp + hCG

La exposición periódica de la hipófisis a la Gn-RH es posible dada la liberación en forma de pulsos de esta hormona por el hipotálamo y su rápida degradación por endopeptidasas de las células gonadotropas hipofisarias. La Gn-RH istrada en forma pulsátil es capaz de estimular la liberación de las gonadotropinas hipofisarias en pacientes que conservan la capacidad de respuesta hipofisaria.32,127,187,188 Los esquemas de Gn-RHp se han utilizado para inducir la ovulación en pacientes infértiles con trastornos hipotalámicos, en forma aislada o combinándolos con la hCG, para provocar la ruptura folicular una vez madurado adecuadamente el folículo. Los esquemas con Gn-RHp fueron analizados en la sección de Inductores de la Ovulación de acción hipofisaria. Matsuzaki,189 combinó, en mujeres hiperprolactinémicas, un esquema con 20 mg subcutáneos de Gn-RHp cada 2 horas, con 5 000 U de hCG una vez alcanzado los índices de maduración folicular y obtuvo mejores resultados que con Gn-RHp sola. Gn-RHa + hMG o FSH + hCG

La respuesta ovárica al tratamiento con hMG es tan variable y preocupante que desde muy temprano Gemzell,190 expresó: ”El ovario ideal para la estimulación con gonadotropinas es el ovario en reposo. De vez en cuando, la respuesta a la misma dosis de FSH es uniforme”. Es obvio que este ovario ideal, es sólo ideal, de vez en cuando. Si bien la istración pulsátil de GnRH es capaz de estimular la liberación de gonadotropinas, su istración continua tiene un efecto final antagonista de la liberación de FSH y LH, con la consecuente inhibición de la función ovárica.129,132,191 En realidad, los Gn-RHa en forma continua tienen un efecto bifásico sobre la liberación de gonadotropinas y la actividad ovárica. Inicialmente tienen un efecto estimulador (efecto Flare-up o encendido), que puede durar de 2 a 4 días con los preparados de acción corta y más de 10 días con los preparados de acción prolongada. Luego de es-

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te efecto inicial producen una inhibición hipofisaria al deprimir los receptores de la GnRH (efecto de Down regulation o desensibilización), que puede durar mientras se mantenga la istración de los preparados de acción corta y más de 30 días con los preparados de acción prolongada. 131 Este efecto bifásico es la base para los llamados protocolos cortos o con efecto Flareup, que aprovechan el efecto estimulador, y de los protocolos largos que utilizan el efecto desensibilizador.192,193 El efecto bifásico de los Gn-RHa istrado en forma continua se explica porque luego del efecto estimulador inicial, al unirse la Gn-RH a sus receptores en las células gonadotropas, no quedan receptores disponibles y la hipófisis queda desensibilizada. La internalización del complejo hormona receptor disminuye la disponibilidad de receptores libres y la exposición continua determina la saturación e internalización de cualquier receptor que pueda ser liberado o sintetizado in novo. En otras palabras, la istración continua de GnRH no permite la reposición de los receptores libres en la superficie celular, pues se internalizan como complejo hormona-receptor a medida que son formados (Down regulation).193 Los efectos de los Gn-RHa se utilizan en las técnicas de RA para eliminar los picos espontáneos de LH endógena, programar mejor los ciclos, poner el ovario en reposo para estandarizar la respuesta al tratamiento con hMG o FSH, evitar la dominancia folicular, y aumentar el número de folículos maduros, la recuperación ovular en la punción folicular y el porcentaje de embarazos. Con estos objetivos se han utilizado varios preparados de Gn-RHa de acción corta y de acción larga o de depósito, para producir HOC en diferentes técnicas utilizadas en RA.126,127,129,131,132,191-193 En general, los Gn-RHa pueden ser istrados en la fase luteal del ciclo anterior, para buscar un efecto desensibilizador, o en la fase folicular del ciclo de tratamiento. Cuando se istran en la fase folicular, pueden usarse con un efecto desensibilizador, istrando la FSH o la hMG una

vez que se ha inhibido el ovario; o con efecto estimulador, istrando la FSH o la hMG simultáneamente con el Gn-RHa. El protocolo utilizado depende del preparado de Gn-RHa y del momento en que se inicia su istración (Fig. 8.10). Protocolo largo (Efecto desensibilizador). Preparados de Depósito. Los compuestos de acción larga (Decapeptyl® 3,75 mg, Zoladex® 3,6 mg), se usan en dosis única por vía i.m. y son capaces de liberar 50 mg diarios de Gn-RH durante 28 días. El análogo puede istrarse durante la fase luteal (generalmente el día 22 del ciclo precedente) o en la fase folicular temprana (día 1 a 3 de la fase folicular). Una vez alcanzada la inhibición ovárica (E2 < 30-50 pg/mL y que no exista en el US ningún quiste folicular ≥ 15 mm), se comienza la istración de hMG o FSH en dosis de 225 a 375 U diarias durante 3 a 4 días. Luego se ajusta la dosis de gonadotropina de acuerdo con los niveles de E2, tratando de incrementar 40 a 50 % sus valores, en relación con el día anterior. Una vez alcanzada la maduración folicular (folículo dominante ≥ 18 mm) se istran 10 000 U de hCG.194 Por lo general, la inhibición ovárica se alcanza 19 días después de inyectado el análogo y se utiliza un promedio de 36 a 45 ampollas de hMG (rangos 11-94 ampollas), en 11.5 ± 2,3 días131,194 (Fig. 8.11).

La fase luteal generalmente se complementa con 2 500 U de hCG cada tercer día, durante 12 días. Como el efecto Gn-RHa de depósito puede durar de 30 a 42 días y la fase luteal puede estar dentro de este período, si se detecta embarazo, es recomendable istrar hCG 2500 U cada 3 días durante 2 semanas.131,194 Ron-El y colaboradores,194 hallaron que los Gn-RHa de depósito usados durante la fase luteal, inhiben el ovario más rápidamente (13 días), que cuando se usan durante la fase folicular temprana (menor que 18 días). No obstante, la recuperación de ovocitos maduros es mayor cuando se istra el análogo en fase folicular, debido posiblemente a una menor inhibición ovárica, lo que permite una mejor estimulación con las gonadotropinas exógenas. Calhaz y colaboradores, 195 no hallaron diferencias con el uso de GnRHa, en el número de ciclos cancelados, los días de estimulación, la dosis de hMG, el E2 sérico después de la hMG, la cantidad de ovocitos recuperados, ni en el porcentaje de fertilización en pacientes con E2 sérico menor que 20 pg/mL, entre 20 a 50 pg/mL y entre 51 a 100 pg/mL, antes de istrar la hMG. Al parecer, el grado de inhibición ovárica, no influye en la respuesta a las gonadotropinas, ni en los resultados de la FIV. Preparados de acción corta. Se han usado distintos preparados de Gn-RHa de acción

Fig. 8.10. Esquema de los protocolos con Gn-RHa. Los esquemas desensibilizadores o largos pueden iniciarse en la fase luteal o folicular temprana, con agonistas de depósito o con preparados de istración diaria. El esquema corto utiliza el efecto estimulador o flareup y se inicia en la fase folicular temprana. Modificado de Kerin JF. The advantage of a gonadotropin releasing hormone agonist (leu-prolide acetate) in conjunction with gonadotropins for contro-lled ovarian hyperstimulation in IVF and GIFT cycles. Gynecol and Obstetric 1989; 246:S45.

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Fig. 8.11. Esquema largo con Gn-RHa de acción prolongada. Los agonistas de depósitos pueden istrarse en fase luteal o folicular temprana. La inhibición hipofisaria se alcanza unos 19 días después. En este momento se comienza a istrar la hMG o la FSH hasta alcanzar el criterio de maduración folicular utilizado, momento en que se detiene su istración y 2448 h después se istra la hCG. LA: Acción prolongada. E2: Estradiol. FM: Folículo maduro. IM: intramuscular. IO: Inhibición ovárica. MF: Maduración folicular.

corta (Decapeptyl®, Belin®, Lupron®), que tienen una vida media mayor que el péptido nativo y pueden usarse en dosis diarias únicas o fraccionadas en diferentes protocolos para desensibilizar la hipófisis, o aprovechando su efecto estimulador o flareup. Los esquemas desensibilizadores con estos Gn-RHa pueden comenzar en la fase lútea (el día 21 del ciclo precedente o 5 a 7 días antes del día esperado de la menstruación), o en la fase folicular temprana (día 1-3 del ciclo). Así, se han utilizado esquemas en fase folicular comenzando el día 1 a 3 del ciclo, con dosis de 100 a 500 μg diarios por vía i.m. o 300 μg cada 8 h por vía nasal, hasta lograr inhibir el ovario (FSH y LH menor que 5 mU/mL y E 2 menor que 30 a 50 pg/mL). 131,132,191 Una vez inhibido el ovario (promedio de 14 días), se comienza la istración de FSH o hMG en dosis de 225 a 375 U diarias durante 3 a 5 días. Luego se ajusta la dosis hasta alcanzar la maduración folicular, según la respuesta del E2 plasmático y el US; 24 a 48 h después de la última dosis de FSH o hMG se istran 5 000 a 10 000 U de hCG y de 35 a 36 h después se realiza la punción folicular (Fig. 8.12). Chetkowski y colaboradores,196 utilizan protocolos desensibilizadores iniciados en

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la fase luteal (5 a 7 días antes de la menstruación), con 100 μg subcutáneo del análogo (Lupron®), durante 10 días, hasta que se obtenga la aquiescencia ovárica (E2 menor que 50 pg/mL y folículos ováricos menor que 10 mm). Luego disminuyen la dosis del análogo a 50 μg diarios hasta el día de la istración de la hCG, 10 000 U 24 horas después de la última dosis de hMG. Una vez inhibido el ovario se comienza la istración de la hMG (150 a 450 U diarias), durante 5 días, y luego se ajusta la dosis según los resultados del E2 plasmático y el US, hasta alcanzar los criterios de maduración folicular (mayor o igual que 2 folículos de 18 mm, patrones de E2 mayor que 500 pg/mL, con aumentos diarios y apropiados para el número de folículos en el US). Otros autores,193 lograron la aquiescencia ovárica luego de 15 días de usar acetato de belin subcutáneo dos veces al día en la fase luteal y luego de 8 días cuando lo istraron en la fase folicular temprana. Serafini y colaboradores,197 usaron un preparado por vía subcutánea en dosis única diaria y alcanzaron la inhibición ovárica después de 6 días, cuando lo istraron en la fase luteal, y después de 4 días cuando lo emplearon en la fase folicular. Esto demuestra la variabilidad de la respuesta en relación con los preparados utilizados, las dosis, la vía de istración, los protoco-

Fig. 8.12. Esquema largo con Gn-RHa de acción corta. Con análogos de acción corta la inhibición se alcanza entre 6-15 días, cuando se istran en fase luteal, y entre 4-8 días, cuando se usan en fase folicular. Una vez lograda la aquiescencia ovárica se disminuye la dosis del análogo, pero se mantiene su istración hasta el día de la hCG. AC: Acción corta. E 2: Estradiol. FM: Folículo maduro. IM: intramuscular. IN: intranasal IO: Inhibición ovárica. MF: Maduración folicular.

los de tratamiento y la variación individual de las pacientes.193-198 Schmutzler,129 considera que los protocolos de acción larga pueden condicionar embriones de inferior calidad. Vauthier, 132 señala que con los preparados de acción corta se necesita una dosis menor de hMG y que, aunque el número de óvulos recuperados es menor, se obtiene similar número de embriones y embarazos, lo que puede explicarse por una menor inhibición ovárica con una maduración folicular más satisfactoria. Protocolo corto, concurrente o simultáneo. (Efecto Flare-up). Se comienza la istración del Gn-RHa y la hMG o la FSH en la fase folicular temprana del ciclo. Se han utilizado esquemas de Gn-RHa por vía nasal, intramuscular y subcutánea. Generalmente, se comienza la istración del análogo el tercer día de la fase folicular, 300 μg cada 8 horas por vía nasal o 100 μg intramuscular, junto con la istración de la hMG o de la FSH, hasta alcanzar los criterios de maduración folicular, variables según los diferentes autores, momento en que se istra la hCG194 (Fig. 8.13). Kerin, 193 utilizó un esquema concurrente con Gn-RHa (Lupron®), 50 μg subcutáneo diarios a partir del tercer día del ciclo, hasta la istración de la hCG, y al mismo

tiempo, 225 U de hMG durante 5 días. Las dosis de gonadotropinas se ajustaban con posterioridad según la respuesta del E2 y el crecimiento folicular. Además, comparó los resultados con el esquema desensibilizador iniciado el día 21 de la fase luteal con el mismo análogo, y encontró que la respuesta del E2, el crecimiento folicular, la recuperación ovular y el porcentaje de fertilización fueron similares con ambos esquemas. Sin embargo, el número de ampollas utilizadas fue menor con el esquema concurrente (26 ± 4 vs 38 ± 5) y menos los días de estimulación (8 ± 0,7 vs 11 ± 0,9). El autor concluye que el esquema desensibilizador iniciado en la fase lútea es recomendable en mujeres que ovulan, que tienen quistes ováricos funcionales antes de iniciar el tratamiento y en pacientes con ovarios poliquísticos. Finalmente, recomienda reservar el esquema para las pacientes con hipogonadismo secundario que no requieren la inhibición ovárica y que no tienen peligro de una liberación brusca de gonadotropinas endógenas, producida por el Gn-RHa.193 Hazout y colaboradores,199 utilizaron un esquema desensibilizador corto y fijo con Gn-RHa (Decapeptyl® 0,1 mg), 100 μg durante 7 días, a partir del día 2 del ciclo. istraban la hMG en dosis de 225 U/diarias durante 5 días, a partir del día 4 de la

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Fig. 8.13. Esquema corto. Se istra el análogo simultáneamente con la hMG o la FSH hasta lograr la maduración folicular y 24-48 horas después de la última dosis de esta gonadotropina se istra la hCG. AC: acción corta. E2: Estradiol. FM: Folículo maduro. MF: Maduración folicular.

istración del análogo. Con posterioridad, se ajustaba la dosis según la maduración folicular en el US y los niveles de E2 plasmático. Con este esquema, utilizaron la mitad de la dosis de hMG, comparado con el esquema largo habitual (24 ± 7 ampollas vs 42,5 ± 9 ampollas), lo que explican por la menor inhibición ovárica y por el efecto estimulador transitorio del Gn-RHa. No hallaron diferencias significativas en la cantidad de ovocitos maduros recuperados, en el número de pacientes con fallo en la fertilización, en el número de embriones transferidos, ni en el número de embriones criopreservados. No obstante, con el esquema largo se obtuvo una cantidad mayor de embriones. Los autores consideran que el esquema desensibilizador de 7 días es eficiente para evitar el aumento prematuro de LH, lo que no sucede con el esquema ultracorto que limita a tres días la utilización del análogo. FSH pura vs hMG. Aunque la indicación primaria de las gonadotropinas son las pacientes con fallo hipotálamo-hipofisario, se ha generalizado su uso a todas las pacientes con infertilidad, particularmente en las técnicas de RA. Los preparados de hMG contienen ambas gonadotropinas y se discute mucho el efecto de la LH de estos preparados en los resultados de las técnicas de RA,

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especialmente en los esquemas asociados a Gn-RHa en las técnicas de FIV-ET y la inyección intracitoplasmática de un espermatozoide (ICSI).165 Existen evidencias de que los niveles elevados de LH durante la fase folicular se asocian a pobres resultados en las técnicas de RA y que la LH contenida en los preparados de hMG es innecesaria y tiene un efecto perjudicial en los resultados de estas técnicas. La LH en dosis bajas incrementa la esteroidogénesis ovárica, sin inhibir la proliferación de las células de la granulosa; pero en dosis altas, inhibe la actividad aromatasa, la proliferación de las células de la granulosa y aumenta la síntesis de P. En el período preovulatorio, niveles de LH mayores que 10 U/L se asocian con bajas probabilidades de embarazo y alto porcentaje de abortos. De hecho, cantidades de LH mayores que 25 U/L son criterios de cancelación de los ciclos. Por otra parte, niveles bajos de LH se asocian con baja producción de andrógenos por las células tecales, lo que disminuye la síntesis de E2 por las células de la granulosa, según la hipótesis de las dos células-dos gonadotropinas. La hipótesis de las dos células-dos gonadotropinas señala que existe un efecto cooperativo entre la LH y las células tecales, que producen andrógenos, y la FSH y las células de la granulosa, que

utilizan estos andrógenos como sustratos para la síntesis estrogénica. La síntesis esteroidea en el ovario está compartimentalizada. La teca expresa P450c17α, P450arom, P450scc y 3β-HSD; mientras que la granulosa expresa pequeños niveles de P450scc y P450arom (que aromatiza los andrógenos). 200-205 Ello explica la compartimentalización funcional de las células y las gonadotropinas. Todo parece indicar que existen límites en los niveles adecuados de LH para la maduración folicular y que ésta se afecta por encima o por debajo de estos límites. Las pacientes tratadas con Gn-RHa tienen concentraciones de LH, antes de la istración de la hCG, de 0,91 ± 0,5 U/L cuando se estimula el ovario con FSH y de 1,30 ± 0,5 U/L cuando se utiliza hMG en el protocolo de estimulación. Ésto ha permitido deducir que el nivel máximo de LH para una adecuada maduración folicular es aproximadamente 1 U/L. 165 Sin embargo, los resultados son contradictorios y algunos autores no observan los resultados esperados con los preparados de FSH pura, altamente purificada y recombinante. Las pacientes con SOP tienen niveles elevados de LH, ello puede influir directa o indirectamente en la maduración folicular, y en los resultados del tratamiento y, por tanto, serían muy beneficiadas con los preparados de FSH. Jairo García, 206 considera que la experiencia con FSH pura en las pacientes con SOP no se puede extrapolar a las pacientes con ovulación normal que son sometidas a FIVET, donde se usan protocolos con Gn-RHa. En ambos tipos de pacientes, los protocolos con análogos, cortos o largos, suprimen la liberación de LH endógena y son útiles para evitar la luteinización prematura, debido a la elevación excesiva de LH producida por el exceso de esta hormona de algunos lotes de hMG. Sin embargo, en algunas pacientes con ovulación normal, los preparados de FSH pura, ultrapurificada y recombinante no tienen los resultados esperados. Estas pacientes tienen como características cantidades de LH menor que 3 mU/mL y si se adicionan bajas dosis de LH, añadiendo hMG al protocolo de estimulación ovárica,

aumentan los niveles de E2 y el crecimiento folicular en el US. El autor considera que es preciso un umbral mínimo de LH para que el folículo se desarrolle y madure adecuadamente, lo que implica una mejoría de la calidad de los ovocitos recuperados y en un aumento del porcentaje de embarazo. Anticonceptivo + Inductores de la Ovulación

Este esquema ha sido utilizado para programar los ciclos en técnicas de RA. Habitualmente se utiliza un anticonceptivo con 30 μg de etinilestradiol y se comienza entre el 2 y 5 día del ciclo. Se istra el medicamento durante unos 18 a 28 días, deteniendo su istración un martes y comenzando con los inductores de la ovulación (CC + hMG + hCG, hMG + hCG u otro esquema) el próximo domingo (día 1 del ciclo). El domingo siguiente, se realiza el primer ultrasonido de control y se mantiene la istración de hMG según la respuesta ovárica. Generalmente, las punciones foliculares se realizan los días miércoles y jueves. Las transferencias se realizan 24 a 48 h después de la punción, según la etapa de maduración en que sea transferido el embrión. 207, 208 Vauthier y Lefevre, 132 utilizaron un protocolo con noretistestosterona 10 mg diarios durante 14 a 21 días, desde el día 2 del ciclo, interrumpiendo su istración un lunes y, el viernes siguiente, comenzaban la istración de hMG y Gn-RHa 100 μg diarios hasta el día de istrar la hCG. hGH + hMG + hCG

Algunos autores,209-211 han hallado un pico periovulatorio de hormona del crecimiento humana (hGH) y que esta hormona es capaz de aumentar la respuesta de la granulosa a la FSH. Owen y colaboradores, 212 hallaron una mejor respuesta, con menor duración y menor dosis de hMG, si se istraba ésta junto con 20 U de un preparado de hGH tres veces por semana, durante 2 semanas. Otros procedimientos Hormonas tiroideas

Las hormonas tiroideas se han usado en el tratamiento de los trastornos menstruales

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y en la infertilidad, particularmente en la infertilidad masculina.22,213,214 Su uso en mujeres infértiles eutiroideas carece de base científica. En mujeres hipotiroideas, tienen una indicación precisa para mejorar los trastornos menstruales, ovulatorios y la hiperprolactinemia. Existen varios preparados de hormonas tiroideas. Nosotros utilizamos habitualmente l-tiroxina sódica en dosis de 100 a 200 mg diarios para lograr el eutiroidismo. Si no se logra el embarazo, luego de varios meses de tratamiento, pueden asociarse otros inductores de la ovulación. Generalmente, si no hay hiperprolactinemia, comenzamos con CC en la forma habitual. Hormonas glucocorticoideas

Los glucocorticoides se han utilizado en diferentes alteraciones ginecológicas.25 Tienen indicaciones en la amenorrea y como inductores de la ovulación en pacientes hiperandrogénicas en las que la fuente de andrógenos es adrenal.215-218 La prednisona en dosis de 7,5 a 10 mg diarios o la dexametasona en dosis de 0,50 a 1 mg diarios han sido los más utilizados. Se logra una mejor inhibición del eje adrenal istrando el medicamento, o la dosis mayor, en horarios nocturnos. La asociación de dexametasona + CC, puede llegar a restaurar la ovulación en el 86 % de las mujeres hiperandrogénicas.216 Psicoterapia

La infertilidad se acompaña generalmente de variables y, en ocasiones, profundos trastornos emocionales. Aunque la relación causa efecto no es simple, estos trastornos deben ser valorados con detenimiento. El diagnóstico de la infertilidad y de la anovulación de causa psicogénica rara vez puede hacerse con certeza. A pesar de ello, la presencia de trastornos psíquicos y emocionales en pacientes infértiles es un hecho habitual y su atención adecuada resulta de gran utilidad en el tratamiento de la anovulación de cualquier causa y en todos los procesos de reproducción asistida.25,31,219

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Insulinosensibilizadores

Los insulinosensibilizadores son los únicos medicamentos conocidos que pueden actuar directamente sobre la insulinorresistencia (IR).220-225 Son útiles para mejorar el daño vascular asociado a la IR y, en mujeres hiperandrogénicas, disminuyen los niveles de la insulina, de la globulina transportadora de sexoesteroides (SBG) y de los andrógenos circulantes. De esta manera, pueden mejorar la ovulación y normalizar las menstruaciones.221, 224 La metformina y los derivados de la tiazolidinadiona, como la troglitazona, y más recientemente la rosiglitazona, se han utilizado en mujeres hiperandrogénicas con SOP e insulinorresistencia para regular las menstruaciones y conseguir el embarazo. Para más detalles ver el capítulo de Síndrome de insulinorresistencia. Metformina. Reduce los niveles de T y aumenta los niveles de SBG, lo que puede romper la relación patogénica entre la hiperinsulinemia y las alteraciones hormonales del hiperandrogenismo ovárico funcional (HOF). Por tal motivo, se ha sugerido como una nueva opción terapéutica en el tratamiento del hiperandrogenismo y la anovulación en el SOP. En dosis de 1000 a 1600 mg/día disminuye la secreción de insulina y reduce la actividad de la 17αhidroxilasa ovárica, la producción ovárica de 17α-OHP y los niveles de T libre en mujeres hiperandrogénicas. En el hiperandrogenismo, puede restaurar la ovulación espontánea o inducida por el CC en el 25 al 79 % de las pacientes, mejora los trastornos menstruales en el 50 al 91 % y se obtiene embarazo en más del 40 % de las mujeres con SOP, independientemente de la pérdida de peso y las modificaciones del índice de masa corporal (IMC).226-235 Troglitazona. La troglitazona o Rezulin ® fue la primera tiazolidinadiona aprobada para el tratamiento de la DMT2. La dosis inicial recomendada es de 200 mg/día con los alimentos y se puede aumentar 400 a 800 mg/día si no se obtiene un control satisfactorio de la glucemia luego de 2 a 4 semanas.

En mujeres con SOP e IR, la reducción de la hiperinsulinemia con troglitazona mejora el hiperandrogenismo, restaura la ovulación y puede mejorar la resistencia al citrato de clomifeno (CC).236 Hasegawa y colaboradores,237 istraron 400 mg/día de troglitazona durante 12 semanas a mujeres con SOP y observaron una disminución significativa de la insulinemia, de la LH y de la T. El porcentaje de ovulación fue de 42,3 % en los ciclos con troglitazona y de 72,7 % cuando se asoció ésta al CC. Scheen, 238 utilizó la troglitazona en pacientes con SOP resistente al CC y logró ovulación en el 83 % de las pacientes y el 67 % de los ciclos; embarazo en el 39 % de las pacientes y el 11 % de los ciclos, con troglitazona o combinándola con CC. Dunaif y colaboradores, 239 hallaron que el efecto de la troglitazona dependía de la dosis utilizada. Con dosis de 200 mg/día aumentaba la sensibilidad a la insulina y disminuía la concentración de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) y de E1. Con dosis de 400 mg se producía, además, una disminución de la androstenodiona (A) y de la LH, y un aumento de los niveles de SBG. Rosiglitazona. La rosiglitazona es una tiazolidinadiona potente que difiere de la pioglitazona y troglitazona por su mayor potencia hipoglucemiante. No se ha hallado interacción significativa con los alimentos u otras drogas y tiene baja incidencia de alteraciones hepáticas, a diferencia de la troglitazona que se ha asociado a hepatotoxicidad por idiosincrasia y en casos raros a fallo hepático y muerte. 240 Es menos conocida su efectividad en el tratamiento del hiperandrogenismo y la anovulación. SELECCIÓN DE LOS CASOS PARA TRATAMIENTO

Los resultados de las investigaciones realizadas a las pacientes infértiles permiten dividirlas en 6 grupos terapéuticos: 1. Pacientes con niveles bajos de FSH, LH y PRL 2. Pacientes con niveles normales de FSH, LH y PRL 3. Pacientes con niveles elevados de FSH

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Pacientes con niveles elevados de PRL Pacientes con niveles elevados de LH Pacientes con trastornos tiroideos

Pacientes con niveles bajos de FSH, LH y PRL

En este grupo quedan incluidas pacientes del grupo I de la OMS con Fallo Hipotálamo-Hipofisario y pacientes del grupo VII con lesiones ocupativas en la región hipotálamo hipofisaria sin hiperprolactinemia. El grupo incluye pacientes con hipogonadismo hipogonadotropo de cualquier causa, como: síndrome de Kallmann;122,241-243 déficit selectivo de FSH y LH; 244-246 panhipopituitarismos;245, 247 síndrome de Prader Willis; 245 síndrome de Laurence Moon Bield;245 el hipogonadotropinismo que se asocia a otras enfermedades consecuencias de alteraciones infiltrativas, metabólicas, genéticas, o autoinmunes de la unidad hipotálamo hipofisaria, 248-256 y las lesiones ocupativas de espacio de la región selar que no eleven la PRL.257-259 El tratamiento dependerá del sitio hipotalámico y/o hipofisario de la lesión. En pacientes sin capacidad de respuesta hipofisaria deben utilizarse inductores de la ovulación de acción directa sobre los ovarios (hMG + hCG). En pacientes con capacidad de respuesta hipofisaria pueden usarse los inductores de la ovulación de acción hipofisaria, como el protocolo de Gn-RHp para inducir la ovulación y/o los inductores de la ovulación de acción directa sobre los ovarios.25,120,121,125,140,143,260 Las pacientes con lesiones ocupativas deben ser evaluadas cuidadosamente para precisar la conveniencia del embarazo. Pacientes con niveles normales de FSH, LH y PRL

Este grupo incluye a pacientes del grupo II de la OMS con una gran variedad de trastornos. El grupo II de la OMS es el más heterogéneo y menos definido de los grupos terapéuticos, ya que bajo el concepto de disfunción hipotálamo hipofisaria se incluye una gran variedad de pacientes con ame-

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norrea que son capaces de sangrar con la istración de progestágenos y pacientes anovuladoras con sangramiento uterino espontáneo.22,23,25,62,261 En este grupo se incluyen también a las pacientes del grupo IV de la OMS con alteraciones congénitas o adquiridas del tracto genital. Pueden presentar concentraciones normales de FSH, LH y PRL las pacientes con disfunción hipotálamo hipofisaria, pacientes infértiles con insuficiencia luteal, otros trastornos de desacoplamiento de los procesos de ovulación-luteinización,262-265 hipogonadismos normogonadotrópicos, como la anorexia nerviosa,266,267 y algunas pacientes hiperandrogénicas.217,218,268 Estas pacientes pueden presentar trastornos nutritivos por exceso o por defectos que deben ser tratados para mejorar su respuesta a los inductores de la ovulación, en caso de no embarazar espontáneamente al mejorar estos trastornos.54, 269 En las pacientes que han mantenido su peso ideal por más de 12 meses, la ovulación y el embarazo pueden ocurrir espontáneamente. 270 En caso contrario, el porcentaje de ovulación y embarazo obtenidos con los inductores de la ovulación pueden ser muy bajos. Muchas de estas pacientes son capaces de ovular y pueden quedar embarazadas durante el período de investigación, probablemente por modificación de factores psíquicos durante la atención médica. Según algunos autores, 54 este efecto puede aumentarse indicando un placebo, con lo que se logra la ovulación en el 40 % de las pacientes con oligomenorrea y en el 20 % de las pacientes con amenorrea de poco tiempo de evolución. El CC por su costo y la sencillez de su empleo es el medicamento de elección en estas pacientes. En caso de no lograrse el embarazo, pueden utilizarse esquemas de Gn-RHp, 250, 266, 271 y las diferentes combinaciones de inductores de la ovulación; particularmente, la combinación CC + hMG + hCG, 141-143, 178, 208 valorando siempre la respuesta del mucus cervical y la posibilidad de asociar estrógenos o la inseminación ante la presencia de un mucus hostil. Los protocolos de hMG + hCG, con acción ovárica di-

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recta; así como, las técnicas de reproducción asistida, por su costo y dificultades, son las alternativas finales. En las pacientes del grupo IV con alteraciones congénitas o adquiridas del tracto genital y con ovarios normales, son necesarias técnicas de reproducción asistida: FIV-ET para las pacientes con lesiones tubarias, y madre sustituta para las que tienen ausencia o daño uterino y/o vaginal severo.272-274 Pacientes con niveles elevados de FSH

En este grupo están incluidas las pacientes del grupo III de la OMS. Son pacientes con hipogonadismo primario o hipergonadotrópico: disgenesia gonadal turneriana y sus variantes;245,275,276 disgenesia gonadal pura;277-279 síndrome de Noonan;266,280 hipoplasia ovárica constitucional;245,281-283 agonadismo y agenesia gonadal;281-283 castración quirúrgica y funcional;284-286 polisomías gonosómicas X; 245 distrofia miotónica de Steinert; 245 síndrome de los ovarios resistentes; 245, 287-290 ovaritis autoinmunes, 291, 292 y menopausia precoz.245,281,282,285,291-294 Para más detalles ver el capítulo de Hipogonadismo femenino. Por regla general estas pacientes presentan una amenorrea primaria o una menopausia precoz. En muchas de ellas, el diagnóstico puede hacerse por las alteraciones somáticas y genéticas que presentan. En otras, como en la hipoplasia ovárica constitucional, el síndrome de los ovarios resistentes y en la ovaritis autoinmune, es necesaria la biopsia ovárica para diferenciarlas. En la primera no se observan o está muy disminuido el número de folículos primarios, en la segunda se halla un aparato folicular completo y en la ovaritis autoinmune se detecta un infiltrado linfocitario. Estas pacientes no responden al tratamiento inductor de la ovulación y sólo es posible intentar la donación ovular con técnicas de RA. Debe indicarse tratamiento hormonal sustitutivo con estrógenos y progestágenos para evitar los trastornos que se producen en el hipogonadismo de larga evolución. Las pacientes con síndrome de ovarios resistentes son una excepción, en

ellas pueden utilizarse dosis masivas de hMG para lograr el embarazo. En todo caso, en estas pacientes, el tratamiento sustitutivo no debe istrarse de inmediato si la paciente desea embarazar, ya que pueden producirse ovulaciones espontáneas y menstruaciones en el 60 % de los casos y el 10 % puede quedar embarazada.256, 281 Pacientes con niveles elevados de PRL

Pueden tener niveles elevados de PRL las pacientes de los grupos V y VI de la OMS. Infértiles con niveles elevados de esta hormona pueden hallarse en las hiperprolactinemias funcionales,103,108,112 adenoma hipofisario productor de PRL, otros adenomas hipofisarios y en las lesiones selares ocupativas de espacios, con desconexión funcional hipotálamo hipofisaria. 15, 20, 21, 104, 110 La bromocriptina es el tratamiento de elección en estas pacientes. Es capaz de mejorar la hiperprolactinemia de cualquier causa y, en caso de no lograr el embarazo luego de 6 meses de normalizados los niveles de PRL, pueden asociarse otros protocolos inductores de la ovulación: CC; CC + hMG + hCG, o hMG + hCG. En pacientes con microadenomas hipofisarios, la bromocriptina es el medicamento de elección. Las pacientes con macroadenomas hipofisarios y daños visuales tienen indicaciones quirúrgicas. En toda paciente con hiperprolactinemia tumoral, debe hacerse una valoración multidisciplinaria cuidadosa y en pacientes muy motivadas para obtener el embarazo puede usarse la bromocriptina sóla o combinada con otros inductores de la ovulación. 18-21, 105,106, 113, 114 Pacientes con niveles elevados de LH

Pueden presentar niveles elevados de LH algunas pacientes del grupo II de la OMS, en particular las pacientes hiperandrogénicas. Pueden hallarse cantidades elevadas de LH en pacientes con poliquistosis e hipertecosis ovárica,215,268,295-297 y en tumores ováricos productores de hCG. Este grupo de pacientes es sumamente complejo y heterogéneo en sus manifestaciones clínicas, en los resultados de las investigaciones y en sus res-

puestas terapéuticas.295-302 Algunas de ellas pueden presentar hiperprolactinemia, lo que modifica esencialmente su clasificación y el esquema terapéutico, y demuestra las insuficiencias de las clasificaciones que son utilizadas en la actualidad. El hallazgo de niveles elevados de LH requiere su valoración conjunta con los de FSH. La elevación de ambas con predominio de la FSH y, por tanto, relación LH/FSH menor que 1, es propia de las pacientes con hipogonadismo hipergonadotrópico del grupo III de la OMS. La asociación de concentraciones de LH elevados con concentraciones de FSH normales o ligeramente elevados y, por tanto, con relación LH/ FSH mayor que 1 es propia de las pacientes hiperandro-génicas, con poliquistosis e hipertecosis ovárica. Cuando la relación LH/FSH es mayor que 3 el diagnóstico de SOP es prácticamente seguro.267,296,303 Los trastornos psicológicos y la obesidad, ocasionados por el hiperandrogenismo y el hirsutismo, son frecuentes en estas pacientes y deben ser tratados adecuadamente. Si se detecta una fuente androgénica adrenal está indicado el tratamiento con glucocorticoides, que puede asociarse a otros inductores de la ovulación. Debe asociarse un agonista dopaminérgico en caso de hiperprolactinemia o un insulinosensibilizador en la insulinorresistencia.238,226-235,299 En caso de embarazo en pacientes con hiperplasia adrenal congénita (HAC), debe mantenerse la istración de esteroides hasta el final del mismo para evitar el aborto. El parto puede ser laborioso si la paciente tiene una pelvis androide y riesgoso si tiene dificultades en la síntesis de cortisol, como sucede en algunas pacientes con HAC.290,301 El CC es el medicamento inicial de elección en estas pacientes, pero hay que tener muy presente que algunas pacientes son hiperrespondedoras y otras resistentes al medicamento.282-284 Debe iniciarse el tratamiento con la dosis mínima y en caso de no lograrse la ovulación, puede aumentarse progresivamente la dosis hasta 250 mg diarios durante 5 días. Si no se logra inducir la ovulación con esta dosis, debe considerarse a la paciente resistente al CC. 267

En pacientes no respondedoras al CC, se han utilizado diferentes esquemas terapéuticos con Gn-RHa, hMG o FSH y hCG.304-306 En general, los protocolos convencionales con incremento de la dosis o step up, con dosis iniciales de 150 U diarias de FSH o hMG, no son recomendables pues tienen un porcentaje elevado de complicaciones. Estos esquemas utilizan 150 U diarias de FSH o hMG, durante 5 días, y si es necesario, se aumenta la dosis 75 U cada 3 a 5 días hasta madurar el folículo. Otros autores,54,307 prefieren el llamado esquema de baja intensidad o lento, que istra 37,5 a 75 U diarias de FSH o hMG y si el día 15 se detecta un folículo activo (folículo mayor que 10 mm y/o E2 mayor o igual que 80 pg/mL) se mantiene la dosis hasta alcanzar su maduración. Si el día 15 no se detecta un folículo activo, se hacen incrementos de 37,5 U semanales hasta un máximo de 225 U/diarias (protocolo con dosis baja y step-up) . Si se observa maduración folicular, se mantiene la dosis utilizada hasta lograr la maduración del folículo (Fig. 8.14). Buvat y colaboradores,154 señalan que menos del 20 % de las pacientes con poliquistosis ovárica pueden ser resistentes al CC; que los resultados con Gn-RHa son pobres, y que la combinación de hMG + hCG es el protocolo más usado en las pacientes

no respondedoras al CC, aunque con resultados inferiores a las hipogonádicas (9 % vs 28 % de embarazos por ciclo). Con el protocolo lento de hMG + hCG, este autor obtiene mejores resultados que con el protocolo convencional (23 % vs 15 % de embarazos por ciclo). Finalmente, algunos autores utilizan protocolos con reducción de la dosis o step down en pacientes con SOP y resistencia al citrato de clomifeno, para evitar la hiperestimulación ovárica. Se han descrito varios esquemas step down. Van Santbrink y colaboradores,308 utilizaron un protocolo de estimulación que iniciaron, de acuerdo con el peso corporal de la paciente, con 1,5 a 2,5 ampollas diarias de 75 U de FSH y luego disminuyeron la dosis a 0,5 ampolla/día, al detectar un folículo dominante activo. De esta manera, realizaron 234 ciclos a 82 pacientes con resistencia al CC, 43 ciclos con Gn-RHa asociados. Con este esquema step-down lograron 91 % de ciclos ovulatorios, 17 % de embarazos por ciclos (37 embarazos, 2 de ellos gemelares), 19 % de abortos y 1,7 % de hiperestimulación ligera. La duración promedio del tratamiento fue de 11 días y utilizaron una media de 14 ampollas de gonadotropinas. En el 62 % de los ciclos ovulatorios maduraron 1 folículo y en el 98 % no más de 2 folículos mayor o igual que 16 mm. Consideran

Fig. 8.14. Esquema de baja intensidad. Se istra hMG o FSH en dosis de 75 U diaria hasta el día 15 del ciclo. Si no se detecta un folículo activo este día se eleva la dosis a 150 U diaria, hasta lograr la maduración folicular. Una vez alcanzada la maduración folicular se istran 5 000 a 10 000 U de hCG, 24 a 48 h después de la última dosis de hMG o FSH. FA: folículo activo. FM: folículo maduro. MF: maduración folicular. Ver texto.

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el protocolo seguro y una alternativa útil en estos casos.

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Pacientes con trastornos de la función tiroidea

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El hipotiroidismo es el trastorno de la función tiroidea que con más frecuencia produce anovulación. 29, 31 Las pacientes deben tratarse con hormonas tiroideas y si no se logra el embarazo pueden asociarse otros inductores de la ovulación. El hipertiroidismo también puede causar anovulación. En estas pacientes es aconsejable posponer el embarazo hasta curar el hipertiroidismo, lo que puede lograrse con medicamentos antitiroideos, 131I y/o cirugía. El hipotiroidismo primario puede estar formando parte de un síndrome pluriglandular autoinmune y estar comprometida la función de otras glándulas endocrinas, entre ellas la hipófisis y los ovarios, por lo que debe tenerse en cuenta la posibilidad de una ovaritis y/o hipofisitis autoinmune en pacientes que no respondan a los inductores de la ovulación una vez alcanzado el eutiroidismo.254,290,291,309,310 BIBLIOGRAFÍA 1. 2.

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Capítulo

9

INSULINORRESISTENCIA, OBESIDAD Y FUNCIÓN OVÁRICA

RECEPTOR DE LA INSULINA INSULINORRESISTENCIA Y OBESIDAD Patogenia de la insulinorresistencia en la obesidad Cambios endocrino en la obesidad Mecanismos de la insulinorresistencia en la obesidad INSULINORRESISTENCIA Y FUNCIÓN OVÁRICA Cambios endocrinos en el hiperandrogenismo Cambios hipotálamo-hipofisarios Cambios ováricos Cambios adrenales

Cambios pancreáticos Cambios en el tejido adiposo y muscular Cambios tiroideos Etiopatogenia del hiperandrogenismo y síndrome de ovarios poliquísticos Factores genéticos Factores medioambientales Insulinorresistencia e hiperinsulinismo Mecanismos de producción del hiperandrogenismo Acción de factores de crecimiento Aumento de la conversión periférica de los sexoesteroides Acción de los andrógenos adrenales sobre el ovario Acción de los andrógenos ováricos sobre la adrenal Anticuerpos antiováricos Aumento del flujo estromal ovárico Mecanismos de la insulinorresistencia en el hiperandrogenismo BIBLIOGRAFÍA

La resistencia hormonal es un estado de ausencia de respuesta de los tejidos diana ante cantidades normales o aumentados de la hormona, debido a una alteración a nivel prerreceptor, en el receptor o en los mecanismos efectores posreceptores . El concepto de resistencia hormonal se desarrolló de la suposición de que el seudohipoparatiroidis-mo era debido a la ausencia de la respuesta de los tejidos periféricos a la hormona paratiroidea (PTH).1 En la actualidad, el concepto ha evolucionado y se conocen varios estados de resistencia hormonal, incluso coincidiendo en un mismo paciente. La resistencia hormonal no es uniforme en todos los tejidos. Puede limitarse al tejido hipofisario en el caso de las hormonas tiroideas, es más severa en los testículos para los andrógenos y, por otra parte, la acción de la insulina en el riñón está conservada en la insulinorresistencia (IR). 2 Una característica de la resistencia hormonal es

la presencia de signos clínicos de déficit hormonal, ante cantidades normales o elevados de la hormona en sangre. Ésto se explica por fallo en la retroalimentación negativa de la hormona, que aumenta su producción y eleva sus niveles sanguíneos. En el pasado, sólo se podían identificar los defectos del receptor que causaban resistencia hormonal severa. Actualmente, el conocimiento de la estructura y la clonación del ADN de los receptores hormonales han permitido conocer defectos moleculares sutiles del receptor y han puesto en evidencia que la resistencia hormonal es mucho más frecuente de lo que se pensó inicialmente. Las alteraciones moleculares de los receptores son muy heterogéneas y diferentes familias con mutaciones del receptor de la insulina, de la hormona del crecimiento humana (hGH) o de los andrógenos, raramente tienen mutaciones idénticas. Además,

RECEPTORES HORMONALES Estructura de los receptores de la pared celular Funciones de los receptores de las membranas plasmáticas Funciones fundamentales del receptor de membrana Funciones adicionales del receptor de membrana

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aunque las mutaciones pueden deberse a grandes deleciones o reagrupamientos que rompen la secuencia genética de la cadena polipeptídica, frecuentemente son mutaciones puntuales que causan la sustitución de un aminoácido por otro o interrumpen prematuramente la cadena del codón. Aunque estos hechos obligan a investigar por separado a cada familia de receptores, su estudio ha mejorado el conocimiento sobre los mecanismos de la interacción hormona/receptor. En el caso particular de la insulina, ha permitido establecer la importancia de la tirosincinasa en la función del receptor y conocer los mecanismos de acción intracelular del complejo hormona/receptor.1,3-6 En el panhipopituitarismo, las neoplasias múltiples endocrinas y en el síndrome pluriglandular autoinmune, pueden producirse alteraciones simultáneas de varias glándulas endocrinas. Pero también se ha hallado resistencia hormonal múltiple, por anormalidades en varios receptores, como es el caso de resistencia a la hormona paratiroidea, gonadotropinas y tirotropina en el seudohipoparatiroidismo. Finalmente, y a diferencia de los estados de resistencia hormonal, mutaciones que afectan la estructura del receptor pueden alterar su afinidad por la hormona específica y producir manifestaciones de exceso hormonal con cantidades de hormona indetectables o permitir su activación por ligandos que normalmente son ineficaces. Ello ocurre en la testotoxicosis, que produce pubertad prematura en el niño por mutación del receptor de la hormona luteinizante (LHr), y en las mutaciones del receptor de andrógenos, en el cáncer prostático avanzado. 1 RECEPTORES HORMONALES

Las hormonas proteicas son hidrosolubles, no atraviesan la barrera lipídica de la pared celular y sus receptores se hallan localizados en la membrana plasmática. Por el contrario, las hormonas esteroideas son liposolubles, atraviesan fácilmente la membrana plasmática y se unen en el citoplas-

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ma a proteínas que las transportan al núcleo, donde ejercen su acción. Los factores más importantes en la respuesta hística a una hormona son la presencia de su receptor específico y los mecanismos de respuesta del receptor al cual se une. No obstante, las hormonas proteicas se agrupan en familias que tienen similitudes estructurales y biológicas, lo que permite que hormonas relacionadas interactúen con el receptor de otra hormona de la misma familia. En otros casos, es la similitud estructural de los receptores la que permite la fijación de otras hormonas, incluso de otro grupo. En el cuadro 9.1 se relacionan las familias hormonales, según el sitio de interacción de la hormona con su receptor. Por su parte, los receptores hormonales, de acuerdo con su localización, se clasifican en receptores de membrana y receptores intracelulares (cuadro 9.2). Los receptores intracelulares forman la superfamilia de receptores de hormonas esteroideas/tiroideas. Son proteínas citoplasmáticas y nucleares reguladoras de la transcripción, que pueden acoplar hormonas esteroideas, tiroideas, vitamina D y ácido retinoico. Debido a su estructura molecular y su secuencia de aminoácidos, estos receptores son capaces de unir la hormona específica en el citoplasma o en el núcleo y, una vez unido a la hormona, sufren cambios conformacionales o alostéricos que activan el complejo hormona/receptor y aumentan su afinidad por sitios específicos o dominios del ADN. Los receptores citoplasmáticos, una vez activado el complejo hormona/receptor, se trasladan al núcleo y se unen a sitios específicos de elementos regulatorios del ADN, que determinan la activación o inhibición de genes que aumentan la síntesis de ARNm. El ARNm producido se traslada a los ribosomas en el citoplasma, donde dirige la síntesis de las proteínas codificadas en su estructura y que actúan modificando las funciones celulares, el crecimiento o la diferenciación (Fig. 9.1). Por su parte, los receptores de la membrana plasmática fijan e intervienen en los mecanismos de señalización de las hormo-

Cuadro 9.1. Clasificación de las hormonas según el sitio de interacción con la célula diana

Cuadro 9.2. Clasificación de los receptores según su localización y mecanismo de acción

Ι. Interacción con la membrana plasmática A. Familias de hormonas peptídicas

Receptores de la membrana plasmática 1. Familia de receptores adenilato ciclasa ACTH, β-adrenérgicos, α-adrenérgicos, LH, hCG, FSH, glucagón, prostaglandinas, PTH, TSH y somatostatina 2. Familia de receptores tirosincinasa Insulina, IGF-Ι o somatomedina C, EGF, CSF-1, y FGF 3. Familia de receptores acoplados a la tirosincinasa hGH, PRL, eritropoyetina, interleucinas, NGF y receptores de las células T 4. Familia de receptores de recambio del fosfoinositol y del flujo de calcio Acetilcolina, α-adrenérgicos, angiotensina, LH-RH, TRH y vasopresina 5. Familia de receptores guanilato ciclasa Péptido atrial natriurético 6. Familia de receptores de los canales de iones

Hormonas glucoproteicas: TSH; FSH; LH, y hCG hGH, PRL y hPL Insulina, IGF incluida la somatomedina, relaxina y NGF Gastrina y colecistoquinina-pancreozimina Glucagón pancreático, glucagón intestinal, secretina, VIP y GIP ACTH y α-MSH Encefalinas, endorfinas y β-lipotropina Nonapéptidos de la hipófisis posterior: oxitocina; vasopresina, y vasotocina EGF y urogastrina Hormonas reguladores del calcio: PTH y tirocalcitonina Hormonas hipotalámicas: TRH; Gn-RH, y somatostatina B. Catecolaminas: epinefrina, y norepinefrina C. Sustancias no hormonales Prostaglandinas Neurotransmisores y aminas bioactivas: acetilcolina; serotonina, e histamina Neurotensina y sustancia P Otras: toxina del cólera; LDL-colesterol, y receptor hepático de glucoproteínas ΙΙ ΙΙ. Interacción intracelular A. Esteroides y sustancias similares Adrenales: glucocorticoides, y mineralocorticoides Sexoesteroides: estrógenos; andrógenos, y progestágenos Esteroles: 1,25(OH)2 vitamina D B. Iodotironinas Levotiroxina (T4) Liotironina (T3) ACTH: hormona adrenocorticotrópica. EGF: factor de crecimiento epidérmico. FSH: hormona foliculoestimulante. GIP: polipéptido inhibidor de la gastrina. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. hCG: gonadotropina coriónica humana. hGH: hormona del crecimiento humana. hPL: lactógeno placentario humano o somatomamotropina coriónica. IGF: factor de crecimiento con acción similar a la insulina. LDL: lipoproteínas de baja densidad. LH: hormona luteinizante. α-MSH: hormona melanocitoestimulante α. NGF: factor de crecimiento neural. PTH: paratohormona. PRL: prolactina. TRH: hormona liberadora de tirotropina. TSH: hormona tiroestimulante. VIP: polipéptido intestinal vasoactivo

Acetilcolina y ácido γ-aminobutírico

Receptores intracelulares (Proteínas reguladoras de la transcripción) Andrógenos Glucocorticoides Mineralocorticoides Estradiol Progesterona Triyodotironina 1,25-dihidroxi vitamina D Ácido retinoico ACTH: hormona adrenocorticotrópica. CSF-1: factor estimulante de colonia 1. EGF: factor de crecimiento epidérmico. FGF: factor de crecimiento fibroblástico. FSH: hormona foliculoestimulante. hCG: gonadotropina coriónica humana. hGH: hormona del crecimiento humana. IGF-I: factor de crecimiento con acción similar a la insulina I. LH: hormona luteinizante. LH-RH o Gn-RH: factor liberador de hormona luteinizante o de gonadotropinas. NGF: factor de crecimiento neural. PGF: factor de crecimiento plaquetario. PRL: prolactina. PTH: paratohormona. TRH: hormona liberadora de tirotropina. TSH: hormona tiroestimulante

nas peptídicas, catecolaminas, prostaglandinas, factores de crecimiento y de los iones. Dado que la insulina es una hormona peptídica, analizamos a continuación algunos aspectos esenciales de la estructura y función de los receptores de membrana, para una mejor comprensión de la patogenia

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Fig. 9.1. Las hormonas esteroideas debido a su liposolubilidad atraviesan la membrana plasmática y se unen a su receptor citoplasmático o nuclear. El complejo hormona/receptor actúa sobre el núcleo e induce la síntesis de ARNm que dirige la síntesis de enzimas y otras proteínas con acción autocrina/paracrina que tienen distintas acciones sobre las células.

de la IR. Para más detalles sobre la estructura y función de los receptores se recomienda consultar la excelente revisión de Khan y colaboradores, 1 para los receptores de la membrana celular; y de Tsai y colaboradores, 7 para los receptores intracelulares. Estructura de los receptores de la pared celular

La estructura de los receptores de membrana es más compleja y variable que la de los intracelulares. De acuerdo con su estructura los receptores de membrana pueden agruparse en 4 grupos importantes (cuadro 9.3). Los receptores de la puerta de entrada de los canales de iones pueden tener 4 dominios transmembrana, como los de la acetilcolina con acción nicotínica, los del GABA y los de la glicina. Los específicos de los conductos de Na+, Ca2+ y K+ están constituidos

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por varias subunidades con 6 dominios transmembrana cada una (Fig. 9.2). Los receptores con 7 regiones transmembrana utilizan proteínas G para acoplarse a un sistema efector intracelular específico. Las proteínas G son heterotrímeros formados por una subunidad α, variable y responsable de fijar nucleótidos de guanina, íntimamente asociada a subunidades β y γ comunes a todas ellas.1,6 Se denominan Gs a las proteínas implicadas en la estimulación de la adenilciclasa con una subunidad α y Gi las que intervienen en la inhibición de la adenilciclasa con una subunidad α1. El dominio transmembrana es la parte del receptor que se extiende a través de la pared lipídica de la célula, contiene 20 a 30 residuos de aminoácidos hidrófobos con una estructura α helicoidal y tiene una prolongación intracitoplasmática o cola, que es un sitio potencial de fosforilación de la serina, importante para la regulación de la ac-

Cuadro 9.3. Clasificación de los receptores según su estructura molecular 1. Receptores tipos canales de iones A. Con 4 dominios transmembrana Acetilcolina con acción nicotínica, GABA y glicina B. Con 6 dominios transmembrana y varias subunidades Receptores específicos de los conductos de Na+, Ca2+ y de K+ 2. Receptores con 7 regiones transmembrana acoplados a proteínas G α-adrenérgicos, β-adrenérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos muscarínicos, peptidérgicos, serotoninérgicos y receptores censores del calcio iónico extracelular 3. Receptores con 1 dominio transmembrana con actividad enzimática intrínseca Insulina, IGF-Ι, EGF y PGF 4. Receptores con 1 dominio transmembrana que interactúan con otras proteínas celulares con actividad enzimática hGH, PRL, CSF, interleucinas y leptina CSF: factor de crecimiento estimulante de la colonia de granulocitos. EGF: factor de crecimiento epidérmico. GABA: ácido γ-aminobutírico. hGH: hormona del crecimiento humana. IGF-I: factor de crecimiento con acción insulínica I. PGF: factor de crecimiento plaquetario. PRL: prolactina.

tividad del receptor. Las 7 regiones transmembrana se unen por 3 sitios hidrófilos intracelulares y 3 extracelulares. El dominio extracelular para los ligandos es muy variable, lo que permite al receptor fijar hormonas glucoproteicas complejas, como la hormona luteinizante (LH) y la gonadotropina coriónica humana (hCG); además, puede fijar pequeñas moléculas orgánicas e inorgánicas, como las catecolaminas y el Ca2+, respectivamente. El mecanismo efector inicial es similar en todos estos receptores, pero los mecanismos intermedios y el efecto final son muy diferentes.1,6,8,9 Los receptores con actividad enzimática intrínseca tienen actividad tirosina o serina cinasa, como parte de su estructura. Tienen 1 dominio extracelular donde se fija el ligando, 1 dominio transmembrana y 1 dominio intracelular, con actividad cinasa intrínseca. El dominio extracelular varía para los diferentes ligandos, pero el intracelular es común en todos los receptores con actividad cinasa. Algunos receptores, como el de la insulina y el del factor de crecimiento con acción insulínica-I (IGF-I), se unen por puentes disulfúricos y forman dímeros. 1, 6 Los receptores que interactúan con otras proteínas con actividad enzimática tienen 1 dominio transmembrana y 1 dominio in-

Fig. 9.2. Estructura de los receptores de membrana. Los receptores con actividad cinasa producen directamente reacciones de fosforilación de proteínas. Los asociados a cinasas se acoplan a proteínas que tienen esta actividad. Los receptores acoplados a proteínas G producen segundos mensajeros que activan cinasas citoplasmáticas, que a su vez catalizan reacciones de fosforilación de proteínas. Los receptores de los canales de iones pueden tener efectos no mediados por reacciones de fosforilación, pueden activar cinasas citoplasmáticas o acoplarse a proteínas G.

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tracelular, que no tiene actividad enzimática, pero que puede interactuar con las proteínas de la membrana o del citoplasma que tienen actividad cinasa. La región transmembrana es la parte central del receptor. Esta región, además de servir de fijación dentro de la pared lipídica celular, participa en la interacción del receptor con los ligandos y en la transcripción de las señales. El NH2 terminal de la estructura proteica del receptor es extracitoplasmático y tiene uno o más sitios que interactúan con la hormona. Por el contrario, el grupo COOH terminal es intracelular y es la región efectora del receptor, en el caso de los receptores tirosincinasa, o interactúa con las moléculas intracelulares que tienen función efectora. El dominio intracelular modula la acción del receptor y participa en la internalización del complejo hormona/receptor, proceso importante en la degradación de la hormona; y en la degradación y el reciclaje del receptor.1,6 Aunque la estructura del receptor le confiere especificidad para los ligandos, algu-

nos neurotransmisores pueden unirse a varios tipos de receptores. Así, la acetilcolina puede interactuar con receptores nicotínicos, que son receptores de los canales de iones con 4 dominios transmembrana, y con los receptores muscarínicos, que son receptores con 7 regiones transmembrana acoplados a proteínas G.1,6 Funciones de los receptores de la membrana plasmática

Las hormonas proteicas se unen al receptor de membrana y la interacción del complejo hormona/receptor origina una serie de señales que actúan sobre los diferentes mecanismos de transportes, sistemas enzimáticos y los sistemas metabólicos celulares responsables de la respuesta de la célula al estímulo hormonal (Fig. 9.3). El complejo hormona/receptor tiene como funciones fundamentales el reconocimiento de la hormona y la activación de los mecanismos efectores de la respuesta celular, pero tiene también varias funciones adicionales no menos importantes (cuadro 9.4).

Fig. 9.3. Mecanismo de acción de las hormonas proteicas. Las hormonas proteicas se unen a su receptor de membrana y su interacción con el receptor produce una serie de señales que determinan la acción de la hormona, a través de su efecto sobre la síntesis proteica, los sistemas enzimáticos y los mecanismos transportadores celulares. AMPc: nucleótido de adenosina monofosfato cíclico. ATP: nucleótido de adenosina trifosfato. C: subunidad catalítica de la cinasa. ADN: ácido desoxirribonucleico. GTP: nucleótido de guanina trifosfato. H: hormona. MP: membrana plasmática. R: receptor. Re: subunidad reguladora de la cinasa. ARN: ácido ribonucleico. SC: subunidad catalítica del receptor. SR: subunidad reguladora del receptor.

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Cuadro 9.4. Funciones de la interacción hormona/receptor A. Funciones fundamentales Función de reconocimiento Función de activación B. Funciones adicionales Reservorio de la hormona plasmática Agregación e Internalización del complejo hormona/receptor Regulación de la concentración y afinidad del receptor Regulación de la degradación de la hormona Regulación de la degradación del receptor Regulación de los eventos postreceptor Reacción cruzada o acción hormonal heteróloga

Funciones fundamentales del receptor de membrana

Los receptores hormonales tienen dos funciones fundamentales: 1. Función de reconocimiento de la estructura molecular de la hormona específica del receptor. De esta función depende la especificidad y la alta afinidad de fijación del receptor. 2. Función de activación de mecanismos celulares metabólicos y/o de crecimiento, debida a señales que se originan de la interacción del complejo hormona/receptor. Función de reconocimiento. El reconocimiento de una hormona por su receptor depende de la estructura molecular de ambos, la cual condiciona la especificidad y afinidad del receptor con la hormona. Especificidad. La característica más importante de la interacción hormona/receptor es la especificidad de la fijación de la hormona al receptor, que determina que cada hormona se una a su propio receptor, de manera y en concentración tal, que le permite desarrollar su actividad biológica. Afinidad. La concentración de las hormonas en la sangre es muy baja y el receptor debe tener una alta afinidad por esta, para fijarla en condiciones fisiológicas, lo

que depende de la estructura molecular en determinados sitios o dominios de la hormona y el receptor. Muchas de las diferencias de las hormonas nativas con sus análogos se deben a diferencias en la afinidad de fijación del receptor y la hormona.1,6 Las hormonas proteicas de estructura simple poseen un dominio para su fijación en la cadena polipeptídica de su estructura primaria, mientras que las que tienen estructura tridimensional más compleja poseen varios sitios para su fijación.1,6 Por su parte, los receptores también tienen sitios o dominios para los ligandos. Muchos receptores poseen dos sitios para la fijación de la hormona, uno con alta afinidad y baja capacidad y otro, por el contrario, con baja afinidad y alta capacidad. Función de activación. La unión de la hormona proteica, o primer mensajero, al receptor de membrana es el primer paso para la transmisión de señales desde el exterior al interior de la célula. Las señales del complejo hormona/receptor son transmitidas intracelularmente por múltiples vías efectoras, que funcionan como segundos mensajeros e incluyen el AMPc, GMPc, ácido araquidónico, trifosfato de inositol, Ca2+ y otros iones. De hecho, los mecanismos celulares utilizados por el complejo hormona/receptor para la transmisión intracelular de las señales sirven de base para la clasificación de los receptores. Los segundos mensajeros son producidos por enzimas activadas por la hormona, como la adenilato ciclasa, guanilato ciclasa y las fosfolipasas. En muchos casos, el segundo mensajero interactúa directamente con el efector. En otros, actúa indirectamente por intermedio de modulares de las señales traductoras, como es el caso de los receptores con 7 regiones transmembrana asociados a tirosincinasas, que utilizan proteínas G como intermediarios que se unen a los nucleótidos de guanina. Funciones adicionales del receptor de membrana

Reservorio de la hormona plasmática. Las hormonas proteicas son hidrosolubles

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y no necesitan proteínas transportadoras plasmáticas. Sin embargo, no pueden atravesar libremente la estructura lipídica de la membrana citoplasmática y necesitan de los receptores de la membrana plasmática para sus acciones biológicas. La unión hormona/receptor es reversible, lo que posibilita que el receptor actúe como un reservorio de las hormonas plasmáticas. Por su parte, las hormonas liposolubles tienen proteínas transportadoras intracitoplasmáticas e intranucleares que son necesarias para su acción y que funcionan también como reservorios hormonales. En el caso particular de la insulina, la concentración de receptores en la pared celular es alta, lo que determina que la mayor parte de la hormona liberada sea fijada rápidamente en los tejidos diana y se impida su degradación. Esta unión es disociable y la insulina está disponible para mantener su concentración plasmática, a medida que disminuye su nivel. Por tanto, el receptor actúa como un reservorio que capta hormona cuando sus niveles están elevados y la libera progresivamente cuando sus concentraciones caen. No obstante, la asociación hormona/receptor se torna irreversible y la disponibilidad de la hormona disminuye en función del tiempo transcurrido.1,6 Agregación e internalización del complejo hormona/receptor. Los receptores están distribuidos en la superficie de la célula, pero después de su unión con la hormona tienden a formar agregados que facilitan su internalización. La microagregación o dimerización es un paso importante en los mecanismos de señalización del receptor y puede deberse a cambios conformacionales en el receptor después de su unión con la hormona, o a la interacción de diferentes partes de la hormona con los dominios extracelulares de 2 receptores diferentes. La unión bivalente de la hormona con el receptor da una mayor afinidad a la interacción hormona/receptor. Por otra parte, facilita los cambios conformacionales y la unión de la hormona con otro receptor.1,6 La internalización se produce en regiones especializadas de la membrana, que se proyectan en forma de vesículas o depresio-

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nes, alineadas en la superficie intracelular de la pared celular. Estas estructuras se invaginan, se separan de la membrana plasmática y forman vesículas que contienen los agregados del complejo hormona/receptor. Con posterioridad, estas vesículas o receptosomas fusionan sus membranas con los lisosomas, donde el medio ácido facilita la disociación del complejo hormona/receptor. En el lisosoma, la hormona liberada del receptor es degradada, pero éste es reciclado y reincorporado a la pared celular durante varios ciclos de internalización, antes de ser degradado (Fig. 9.4). La internalización contribuye a la degradación de la hormona, pero también contribuye al proceso de señalización del complejo hormona/receptor. En el caso particular de la insulina, la actividad tirosincinasa es mayor en el receptor internalizado y muchos de los sustratos del receptor se localizan en el citoplasma o en las membranas de estructuras intracelulares.1,6 Regulación de la concentración y afinidad del receptor. La unión hormona /receptor y su posterior agregación e internalización disminuye el número de receptores disponibles en la superficie de la célula y, por tanto, su capacidad de fijación. Este mecanismo funciona como un mecanismo local de feed-back negativo de asa simple, o de regulación negativa homóloga de la propia hormona, que es conocido como fenómeno de down regulation. Este fenómeno protege a la célula de una excesiva acción hormonal, reduce la concentración de receptores cuando los niveles de la hormona están aumentados crónicamente y se considera importante en los mecanismos que contribuyen a la insulinorresistencia (IR) en la obesidad y la diabetes mellitus tipo II (DMT2). Aunque la mayoría de las hormonas produce un efecto de down regulation, en ocasiones algunas hormonas pueden producir un efecto regulador positivo homólogo sobre su propio receptor, o fenómeno de up-regulation. Así sucede con la prolactina (PRL), que puede estimular la síntesis de sus propios receptores en las células hepáticas y tiene,

Fig. 9.4. Después de la agregación, en zonas específicas de la membrana celular, se producen invaginaciones de la membrana plasmática, que luego se separan de ésta y forman vesículas que contienen los agregados del complejo hormona/receptor. Con posterioridad, estas vesículas o receptosomas fusionan sus membranas con los lisosomas, donde el medio ácido facilita la disociación del complejo hormona/receptor. En el lisosoma, la hormona es degradada, pero el receptor puede ser reciclado y reinsertado en la pared celular durante varios ciclos de internalización, antes de ser degradado.

por tanto, un efecto de feed-back positivo que aumenta la respuesta celular a su propia acción.1,6 Las hormonas peptídicas tienen su mayor efecto biológico cuando sólo una fracción del total de los receptores de la superficie celular está ocupada. En el caso de la insulina, su mayor efecto se produce cuando está ocupado el 2 % de los receptores. Al parecer, el efecto biológico máximo de una hormona se produce sin que sea necesario ocupar el total de los receptores, pues aunque todos los receptores que se ocupan se activan, ello no aumenta el efecto biológico de la hormona.1,6 Regulación de la degradación hormonal. La unión de la hormona al receptor funciona como un reservorio, pero también es el mecanismo esencial que regula su degradación. Con el tiempo, la unión hormona/receptor se hace irreversible y determina la internalización y degradación de la hormona en los lisosomas. Es posible que este mecanismo sea la vía principal de degradación de la mayoría de las hormonas peptídicas, aunque existen otras vías de degradación celular de la hormona que no implican su unión al receptor, sino que dependen de pro-

teasas circulantes y de enzimas de membrana diferentes del receptor. En el caso particular de la insulina, su unión al receptor y su posterior internalización es responsable de aproximadamente el 70 % de su degradación, ya que poca o ninguna cantidad de insulina es degradada en el plasma.1,6 Regulación de la degradación del receptor. La unión hormona/receptor y el mecanismo de la agregación aumentan la internalización de muchas hormonas polipeptídicas, factores de crecimiento y de sus receptores. La internalización aumenta la concentración de los receptores dentro de la célula y acelera la degradación del receptor. No obstante, a diferencia de la hormona, el receptor es reciclado durante varios ciclos de internalización antes de ser degradado. Regulación de los eventos posreceptor. Los receptores no sólo reconocen las hormonas con las que tienen alta afinidad y especificidad, sino que generan, amplifican, integran y controlan las señales originadas por las hormonas. El porcentaje de ocupación de los receptores y los fenómenos de down y up-regulation participan de manera importante en la modulación de las seña-

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les originadas en el complejo hormona/receptor. La interacción hormona/receptor no puede concebirse como la generación de una señal simple o única, pues la integración de la respuesta hormonal es tan compleja que en cada uno de los pasos de la acción hormonal existe la posibilidad de variación de la señal y de interacción de las señales primarias con otras señales que amplifican o atenúan la acción de la hormona. Algunos sistemas de receptores pueden interactuar con diferentes tipos de segundos mensajeros y producir múltiples señales posreceptoras, como los receptores tirosincinasa a los que pertenece la insulina. Por otra parte, la interacción de las hormonas y los diferentes mensajeros puede producir un efecto de sinergismo o antagonismo sobre un sistema efector único, como es el caso de la insulina y el glucagón en la síntesis y degradación del glucógeno. Estos efectos pueden producirse también a través de la regulación del receptor de otra hormona. La regulación de la unión de la hormona al receptor y de los mecanismos de señalización es esencial en la sensibilización y desensibilización de la acción hormonal. Uno de los eventos más importantes en la regulación de los mecanismos de señalización es la unión reversible del fosfato del ATP a la serina y, menos frecuentemente, a la tirosina o a la treonina de la estructura proteica de enzimas, que pueden constituir la etapa final de la cadena de transmisión de la señal hormonal. Estas reacciones se catalizan por cinasas que incorporan el fosfato y por fosfatasas fosfoproteicas que desacoplan el enlace covalente del fosfato a la proteína. En algunos casos, la fosforilación activa y en otros inhibe la actividad enzimática, pero el equilibrio de estas dos reacciones determina el nivel de fosforilación de la serina de la proteína y la actividad de la hormona.1,6 El complejo hormona/receptor actúa sobre los mecanismos de transporte de la membrana, regulando la entrada y salida de iones y nutrientes al interior de la célula. El control del transporte de iones se realiza por los receptores de la puerta de entrada de

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los canales de iones; mientras que el control de los nutrientes, como la glucosa y los aminoácidos, se realiza por acción de la hormona sobre sistemas de transportadores específicos. Los transportadores de glucosa Na+ independientes (GLUT), son péptidos transportadores de glucosa de 45 a 50 kilodaltons (kd), con 12 dominios transmembranas, conocidos como GLUT-1 al GLUT-5. El GLUT-1 y GLUT-4 son los más conocidos. Aunque el GLUT-1 es regulado por varias hormonas y es la isoforma más ampliamente distribuida en los tejidos, el GLUT-4 es el principal transportador de glucosa regulado por la insulina y parece tener un mecanismo de translocación único. En condiciones basales, la mayor parte del GLUT-4 se halla en el interior de la célula asociado a las membranas microsomales, pero la insulina provoca un rápido movimiento de estos transportadores hacia la membrana plasmática, donde toman glucosa del medio extracelular para transportarla al interior de la célula.1,6 La unión de la hormona proteica a su receptor de membrana regula también la expresión de genes. La activación del complejo hormona/receptor puede producir un segundo mensajero que regula la activación de cinasas, o de un receptor de cinasas que activa estas enzimas, que pueden fosforilar factores de transcripción (TF) en el citoplasma. Estos TF se trasladan al núcleo donde se unen a secuencias específicas del ADN, conocidas como elementos responsables de la hormona (HRE) del gen que regulan, y modulan la transcripción nuclear. La unión del TF a los HRE aumenta o disminuye la transcripción del gen y, en consecuencia, aumenta o disminuye la cantidad de ARNm y productos proteicos formados. Las hormonas peptídicas pueden también regular la expresión genética modulando la traducción, la vida media y la estabilidad del ARNm, la formación de proteínas y la degradación de las proteínas formadas.1,6 Reacción cruzada o acción hormonal heteróloga. Los factores reguladores de la acción hormonal pueden ser: prerreceptores, cuando regulan la unión de la hormona con el receptor; receptores, cuando regulan

los mecanismos de señalización del receptor, y posreceptores, cuando regulan los mecanismos de señalización posreceptor. Por la naturaleza del efecto regulador, la regulación puede ser homóloga si el efecto está relacionado con los efectos de la propia hormona y heteróloga si está relacionado con los efectos de otra hormona.1,6 10 En general, las células están expuestas a iguales concentraciones hormonales, y la especificidad y sensibilidad hística a la hormona dependen de la concentración de su receptor específico. No obstante, las hormonas de una misma familia tienen semejanzas estructurales que les permiten unirse al receptor de otra de su misma familia y producir así, una reacción cruzada o reacción hormonal heteróloga. Este proceso puede producirse normalmente y carece de importancia fisiológica, pero se acentúa cuando existe un exceso de la hormona (Fig. 9.5). Por otra parte, una hormona puede tener alguna afinidad por el receptor de otra debido a la semejanza de las estructuras de sus receptores y ello le permite unirse al receptor de una familia hormonal diferente cuando está en exceso. Dado que la especificidad de la respuesta hormonal depende del receptor activado, puede producirse una reacción cruzada o acción hormonal heteróloga. La reacción cruzada determina que el efecto de una hormona sea muy complejo,

Fig. 9.5. En condiciones fisiológicas cada hormona reacciona con su propio receptor para producir su propio efecto, la afinidad por el receptor de otra hormona es baja y la reacción cruzada no tiene consecuencia fisiológica. En condiciones de exceso hormonal, la hormona se une a su propio receptor y produce su efecto típico, pero puede interactuar con el receptor de otra hormona y producir el efecto de ésta, incluso en ausencia de la segunda hormona. Ello se explica porque el efecto depende del receptor activado y no de la hormona que lo activa.

ya que a los efectos de su propio receptor pueden sumarse los efectos debidos a la activación del receptor de otra. Los anticuerpos también pueden bloquear la unión de la hormona con su receptor y determinar su unión con el receptor de otra. En la figura 9.6 se esquematizan los principales mecanismos de la reacción hormonal cruzada. En el caso particular de la insulina, pertenece a una familia de hormonas proteicas debido a sus semejanzas estructurales, junto con los IGFs, la relaxina y el factor de crecimiento neural (NGF). Los IGFs y la insulina tienen receptores diferentes, pero cada una actúa fuertemente con su propio receptor y débilmente con el receptor de la otra. Ello explica que el efecto metabólico de la insulina sea más potente que el de los IGFs y, viceversa, su efecto estimulador del crecimiento. La regulación heteróloga positiva del receptor por una hormona puede ser un prerrequisito en el desarrollo de la sensibilidad hística del tejido diana a la acción de otra hormona. Así, los estrógenos aumentan el número de receptores de la oxitocina en el útero y la hormona foliculoestimulante (FSH) estimula la producción del receptor de la LH en el ovario. El exceso de insulina, actuando sobre el receptor de hCG/LH en las células del ovario, determina una respuesta propia de este receptor. Por el contrario, los agentes adrenérgicos y el factor de crecimiento plaquetario (PGF), tienen efecto down regulation de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF); y los glucocorticoides disminuyen la afinidad de los receptores de la insulina en el tejido adiposo, pero aumentan su concentración en el tejido linfático.1,6 Debido a la heterodimerización del receptor, es probable que una hormona no actúe a través de su propio receptor, sino que su efecto se manifieste por la activación de otros receptores de la superfamilia a que pertenece o a través de la activación de genes responsables de la respuesta hormonal. Consecuencias de la heterodimerización del receptor, pueden aparecer receptores nuevos capaces de unir sustancias sin acción

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Fig. 9.6. Principales mecanismos de la reacción hormonal cruzada. Una hormona puede tener reacción cruzada con otra hormona cuando está en exceso y rebasa la capacidad de fijación de su propio receptor. También por la presencia de anticuerpos que bloquean la unión a su propio receptor, ausencia del tejido diana y por la inducción de los receptores de otra hormona. Las hormonas tienen su mayor efecto biológico cuando ocupan el 10 % de la concentración del receptor y su actividad disminuye por encima o por debajo de estos niveles de ocupación de los receptores. En el mecanismo de rebosamiento el exceso de la hormona (H1) sobrepasa la capacidad de unión de su propio receptor (R1), por ello la hormona se une al receptor de otra hormona (R2) y produce el efecto biológico de la segunda hormona (efecto 2). En el mecanismo producido por anticuerpos contra la hormona o el receptor y en el caso de ausencia del tejido diana, la hormona (H1), no puede unirse a su receptor, se une a otro receptor capaz de fijar la hormona (R2) y produce el efecto de la hormona que normalmente se acopla a este receptor. El mecanismo de heterodimerización del receptor es más complejo. La hormona (H1) al unirse a su receptor (R1) produce su propio efecto (efecto 1), pero también es capaz de inducir la presencia de otros receptores celulares (efecto 2 y efecto 3). El receptor inducido (R3) puede ser el receptor de otra hormona (H3) y al interactuar con la hormona produce el efecto de ésta hormona (efecto 4). También el efecto (efecto 2) puede ser la formación de un receptor (R2) sin acción biológica conocida o capaz de unir una molécula que adquiere de esta forma acción biológica. En las células existen más receptores que hormonas conocidas y es posible que estos mecanismos de heterodimerización del receptor sean importantes en el desarrollo evolutivo de las especies.

biológica; convirtiéndolas así, en nuevos ligandos o nuevas hormonas capaces de modular efectos conocidos o de producir nuevos efectos. Estos complejos mecanismos de regulación heteróloga aumentan y diversifican la respuesta hormonal y quizás sean esenciales en el desarrollo evolutivo, ya que existen más receptores que hormonas conocidas. Es obvio que la respuesta celular no depende sólo del ligando, sino de las diferentes combinaciones de receptores activados, de esta manera se modula la respuesta celular en diferentes tejidos y en diferentes condiciones.1,6,10

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RECEPTOR DE LA INSULINA

Los receptores de la insulina están situados en la pared celular de órganos diana clásicos, como el hígado, el tejido adiposo y el muscular. Pero pueden detectarse, además, en los fibroblastos, monocitos, linfocitos, hematíes, y en las células gonadales, cerebrales y de la placenta, entre otras. Son receptores con actividad tirosincinasa intrínseca que poseen 1 dominio extracelular para fijar los ligandos, 1 dominio transmembrana que los fija a la pared celular y 1 dominio intracelular con actividad tirosincinasa intrínseca.

El receptor de la insulina es una glucoproteína tetramérica que tiene dos subunidades α y dos subunidades β, unidas por enlaces disulfúricos. La subunidad β es una tirosincinasa que se activa cuando la insulina se liga a la subunidad α, autofosforila al receptor e inicia subsecuentes fosforilaciones intracelulares, que median las múltiples acciones de la insulina. Las principales características de los receptores de la insulina se resumen en el cuadro 9.5. La actividad biológica del complejo hormona/receptor depende de la cantidad de receptores ocupados. En el caso de la insulina, la ocupación del 2 % de los receptores produce la actividad máxima y el porcentaje de ocupación por encima o por debajo de estos valores disminuye su actividad biológica. El receptor de la insulina es muy sensible a diferentes factores que modulan su actividad biológica como: los cambios físicos y químicos del medio en especial la temperatura y el pH; el grado de desarrollo y maduración alcanzado al momento de nacer; los niveles circulantes de la propia insulina, y la acción de otras hormonas, especialmente los glucocorticoides y la hormona del crecimiento humana (hGH). Además, el receptor es regulado por la concentración intracelular de AMPc, metabolitos como el ácido β-hidroxibutírico, drogas como la sulfanilurea, el ejercicio físico y la dieta, particularmente el total de calorías ingeridas y el contenido de carbohidratos, grasas y fibras dietéticas (cuadro 9.6). Cuadro 9.5. Características del receptor de la insulina La cantidad de receptores en la célula es limitada Su cantidad es regulada por la concentración de la hormona La unión de la hormona al receptor es rápida y reversible Su afinidad se modifica según las circunstancias La unión insulina/receptor se correlaciona con el efecto biológico producido

Cuadro 9.6. Regulación del receptor de la insulina Insulina

La unión de la insulina a su receptor disminuye agudamente la afinidad del receptor Otras hormonas La hormona del crecimiento humana y los glucocorticoides disminuyen la afinidad del receptor de la insulina pH El receptor de la insulina es muy sensible a los cambios de pH, incluso dentro de los rangos normales in vivo Iones Los receptores son afectados por los iones, aunque en menor medida que por los cambios de pH Cuerpos cetónicos Los cuerpos cetónicos, especialmente el ácido β-hidroxibutírico, afectan al receptor en determinadas condiciones Drogas Las sulfanilureas y biguanidas aumentan la concentración de los receptores de la insulina Ejercicio El ejercicio agudo o crónico aumenta la fijación de la insulina a su receptor Dieta 1. Composición Las dietas con alto nivel cade calorías lórico, ricas en carbohidratos y/o grasas, reducen la concentración de receptores 2. Fibras Las fibras dietéticas solubles e insolubles aumentan la unión de la insulina a su receptor Alimentación La ingestión de alimento produce un pico en la unión de la insulina a su receptor Factores celulares Se producen cambios durante el día en la unión de la insulina con su receptor, independientes de la alimentación y el ejercicio La diferenciación celular, el ciclo de crecimiento y las transformaciones tumorales y virales, pueden afectar la sensibilidad celular y los mecanismos posreceptores

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INSULINORRESISTENCIA Y OBESIDAD

La obesidad es mucho más que la simple acumulación de una excesiva cantidad de grasa corporal. Es una enfermedad crónica en la que participa una predisposición genética y aspectos metabólicos, hormonales y conductuales, que determinan una reducción importante de la calidad de vida y un aumento significativo de la morbilidad y la mortalidad. La obesidad produce múltiples anormalidades metabólicas, que contribuyen al establecimiento de enfermedades cardiovasculares, de diabetes mellitus y de otras alteraciones crónicas. De hecho, la obesidad se ha convertido en la causa más común de enfermedad crónica en el mundo.11 Uno de los índices más importante en la obesidad es el índice o relación cintura/cadera, que se obtiene dividiendo la circunferencia de la cintura entre la circunferencia de la cadera. De acuerdo con este índice, la obesidad puede clasificarse en obesidad superior, intermedia o inferior (cuadro 9.7). La obesidad abdominal, del segmento superior o androide, y la acumulación de grasa visceral diagnosticada por resonancia magnética nuclear (RMN) o tomografía axial computadorizada (TAC), son manifestaciones precoces del síndrome de insulinorresistencia (SIR) y están relacionadas con la dislipidemia, la elevación de la presión arterial y la hiperinsulinemia. A medida que aumenta la relación cintura/cadera, mayor es la prevalencia de acantosis nigricans (AN) y de hipertensión arterial; y mayores los niveles de insulina en ayunas y possobrecarga de glucosa, de LH, estrona (E1), androstenodiona (A), triglicéridos, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-colesterol) y apolipoproteína B . En contraposición, disminuyen los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL-colesterol).12-14 Cuadro 9.7. Clasificación de la obesidad según índice cíntura/cadera Tipo de Obesidad Segmento inferior Segmento intermedio Segmento superior

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Hombre

Mujer

< 0,94 0,95-0,99 ≥1

< 0,78 0,79-0,84 ≥ 0,85

Patogenia de la insulinorresistencia en la obesidad

El desarrollo y el mantenimiento de la obesidad puede considerarse como la integración de pequeños errores diarios en el balance energético durante meses y años, junto con la acción de un medio social favorecedor del aumento de la ingestión de alimentos y de la disminución de la actividad física.11,15 La existencia de genes de la obesidad en roedores, sugiere que genes similares pueden participar en la obesidad humana y ser responsables del depósito regional del tejido adiposo. Genes que codifican proteínas, como las del receptor β-adrenérgico del tejido adiposo y de las lipasas lipoproteicas, es posible que participen en la adiposidad regional.16,17 Los glucocorticoides y las hormonas sexuales están involucrados directamente en la obesidad abdominal. La obesidad abdominal se acompaña de un aumento de la secreción de cortisol (Cs) y los glucocorticoides participan en el reclutamiento y el llenado del preadipocito; mientras que los sexoesteroides tienen influencia importante en la acción de la insulina y el depósito de grasa en el período perinatal y peripuberal.16,18 Todo parece indicar que el incremento de la grasa abdominal resulta de la interacción de factores genéticos, ambientales y de mecanismos neuroendocrinos, cada uno de los cuales puede afectar la sensibilidad a la insulina y producir las alteraciones metabólicas de forma independiente. Su asociación con la IR es un factor predictivo de varias alteraciones, que incluyen tolerancia a la glucosa alterada (TGA), DMT2, hipertensión arterial sensible al sodio, enfermedad coronaria, hipoalfalipoproteinemia e hiperapobetalipoproteinemia, entre otras. No está claro como la grasa visceral participa en la IR y el hiperinsulinismo, pero se piensa que interviene en la sensibilidad de los adrenorreceptores α y β del tejido adiposo y aumentan el flujo de ácidos grasos libres (AGL). Por su parte, los AGL intervienen de forma importante en la disminución de la sensibilidad a la insulina en los

tejidos periféricos, reducen el aclaramiento hepático de insulina y aumentan la neoglucogénesis y la lipogénesis hepática.16,19 Aunque el tejido adiposo es responsable de mayor o igual que el 10 % de la utilización periférica de la glucosa en respuesta a la insulina, puede tener una acción importante en la IR por medio de la producción de AGL, de leptina, factor de necrosis tumoral α (TNF-α), PAI-1, de la hidrólisis de triglicéridos y de la producción de otros factores involucrados en el metabolismo de los lípidos.20 Cambios Endocrinos en la Obesidad

En la obesidad, la mayoría de los cambios endocrinos son secundarios, pues pueden ser inducidos con un exceso de ingestión calórica y revertidos con la pérdida de peso. Los principales cambios endocrinos en la obesidad se resumen en el cuadro 9.8. Páncreas. El hiperinsulinismo de la obesidad es esencialmente una respuesta secundaria, compensadora de la IR. Sin embargo, se deben considerar, además, otros dos factores adicionales en su producción. El primero de ellos es la resistencia de las células β pancreáticas a los mecanismos de feed-back negativos de la propia insulina, ya que la secreción de péptido C está elevada basalmente y luego de la infusión de insulina. El segundo factor es la disminución de la extracción hepática de la insulina, hallada en individuos obesos y en animales. 21 El glucagón se ha hallado elevado o disminuido en algunos obesos y se desconoce si estas alteraciones son expresión de la IR o de algún otro mecanismo. La concentración basal de polipéptidos pancreáticos está disminuida y su respuesta a los alimentos proteicos puede estar bloqueada. Es posible que ésto sea importante en la patogenia de la obesidad, pues los polipéptidos intestinales participan en la saciedad de los roedores. La liberación de somatostatina después de la estimulación con aminoácidos está aumentada en la rata Zucker obesa, aunque su contenido en el tejido gastrointestinal en ayunas no es diferente en animales obesos y delgados.22 Hipotálamo e hipófisis. La única alteración hipotálamo-hipofisaria hallada con-

Cuadro 9.8. Principales cambios endocrinos en la obesidad Páncreas Aumenta la secreción de insulina y glucagón Disminuye la extracción hepática de insulina Disminuye la secreción de polipéptidos pancreáticos Hipotálamo-Hipófisis Disminuye la secreción de hGH Aumenta la actividad del eje adrenal Regulación anormal de la vasopresina Tiroides Puede aumentar la T3 Disminuyen los receptores de T3 Adrenal Aumenta la producción de Cs, la excreción urinaria de Cs total y de 17 hidroxicorticoides urinarios, aunque los niveles de Cs plasmático y Cs libre en orina son normales La respuesta de la norepinefrina al ejercicio y la respuesta termogénica a la norepinefrina pueden ser deficientes Testículos Puede disminuir la T total en la obesidad masiva, pero la T libre habitualmente es normal Puede producirse un aumento asintomático de los niveles de E2 y de E1 Ovario La secreción de E2 y de E1 es normal y la SBG puede disminuir en la obesidad simple Tejido adiposo Aumenta el aclaramiento y la interconversión de los andrógenos y la producción de T Aumenta la conversión de andrógenos en estrógenos en los tejidos periféricos Cs: cortisol. E1: estrona. E2: estradiol. hGH: hormona del crecimiento humana. PRL: prolactina. SBG: globulina transportadora de sexoesteroides. T: testosterona. T3: triyodotironina. TSH: hormona tiroestimulante.

sistentemente en la obesidad es la alteración de la secreción de hGH. La respuesta de la hGH a una variedad de estímulos está disminuida y sus valores son menores en individuos obesos jóvenes, comparados con controles delgados, aunque la diferencia tiende a desaparecer con la edad. 21 Los adolescentes obesos tienen mayores niveles de insulina y menores niveles de hGH y proteína transportadora de IGF (IGF-BP) que los delgados. Ésto se ha tratado de explicar por la hiperinsulinemia compensadora, que

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disminuye los niveles de IGF-BP1 y, en consecuencia, aumentan los niveles de IGF-I libre, que a su vez inhiben la producción de hGH. Es probable que estos mecanismos participen en la génesis del SIR.21 Las gonadotropinas, la hormona tiroestimulante (TSH) y sus mecanismos de regulación son normales en la obesidad simple. La concentración de PRL es normal, aunque algunos pacientes no muestran el incremento de PRL inducido por la hipoglucemia. El índice de masa corporal (IMC) se relaciona inversamente con los niveles de la LH y, es posible, que el límite superior de la normalidad de la LH sea más bajo en mujeres obesas que en las normales.22,23 En la obesidad, la hipoglucemia inducida por la insulina puede producir una respuesta exagerada del Cs y también un fallo de la respuesta de aumento de la norepinefrina (NE). La primera es interpretada como una disfunción hipotalámica y el segundo como una alteración del sistema nervioso autónomo. La concentración de hormona antidiurética (ADH) es normal, pero no se suprime adecuadamente con la sobrecarga de agua.22 Tiroides. La concentración de las hormonas tiroideas es normal, aunque algunos obesos tienen un aumento de la concentración de triyodotironina (T3), posiblemente consecuencia del exceso de ingestión de carbohidratos, ya que la restricción calórica disminuye los valores de T3 y aumenta los de T3 reversa en individuos normales y obesos. Los receptores de T3 se han hallado bajos en extractos nucleares de monocitos de individuos obesos.22 La respuesta de la hormona tiroestimulante (TSH) a la hormona hipotalámica liberadora de tirotropina (TRH) es normal y, aunque un pequeño porcentaje de obesos tiene captación de131I disminuida y ésta no responde a la TSH, se ha considerado que la alteración es debida a una tiroiditis subclínica más que a la obesidad. Adrenal. Debe diferenciarse la obesidad del síndrome de Cushing. La obesidad también puede tener una distribución central del tejido adiposo y producir estrías que generalmente son pálidas, pero ocasionalmen-

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te pueden ser de color púrpura. Además, la producción de Cs y la excreción urinaria de Cs total y 17 hidroxicorticoides urinarios (17-OH) pueden aumentar en la obesidad, aunque los niveles de Cs plasmático y Cs libre en orina son normales, lo que sugiere que el aclaramiento metabólico del Cs está aumentado en la obesidad simple. En el 90 % de las pacientes obesas se logra suprimir la secreción de Cs con 1 mg de dxm en horario nocturno, mientras que sólo el 2 % de las pacientes con síndrome de Cushing se inhibe con 1 mg de dxm. Finalmente, los obesos se inhiben invariablemente con la prueba estándar de 2 mg de dxm, no así los pacientes con síndrome de Cushing. Estas alteraciones en el eje adrenal de los pacientes obesos determinan que estén expuestos a una mayor concentración de Cs en sus tejidos, incluido el hígado y la grasa visceral, y contribuyen a los efectos metabólicos adversos de la obesidad.24 La hiperactividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA) en el síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) parece tener un origen central y la obesidad abdominal parece tener una participación importante en dicha alteración.25 El recambio de NE está disminuido en varios tipos de animales obesos. En humanos, la concentración de NE basal es normal, disminuye adecuadamente con la reducción de la ingestión calórica y aumenta en la posición erecta. Los obesos pueden mostrar un aumento de los valores de NE en el plasma durante el invierno, que no se observa en individuos delgados. La respuesta de la epinefrina al ejercicio isométrico es deficiente en mujeres obesas y la respuesta termogénica a la infusión de NE está bloqueada, posiblemente debido a que el aumento del consumo de oxígeno después de la alimentación es menor en los individuos obesos. Testículos. La concentración de testosterona plasmática (T), está disminuida en hombres con obesidad masiva pero, como los niveles de la globulina transportadora de sexoesteroides (SBG) están disminuidos, la T libre es normal en la mayoría de los individuos.26 No obstante, algunos pacientes con obesidad masiva pueden tener ni-

veles disminuidos de T libre. El funcionamiento del eje hipotálamo-hipófiso-testicular es normal y la istración de citrato de clomifeno (CC) produce un aumento de FSH, de LH y de T. La concentración de estradiol (E2) y de E1 están aumentadas en el obeso. La mayoría de los estrógenos se origina de la conversión de precursores androgénicos, pero es posible que también exista un aumento de la secreción de estrógenos por el testículo. El aumento de estrógeno es generalmente asintomático y las anormalidades desaparecen con la pérdida de peso. Ovario. En la obesidad simple, la secreción ovárica de E2 y de T es normal y puede hallarse una disminución de la concentración de SBG. En las obesas con hiperandrogenismo ovárico funcional (HOF), aumenta la secreción de andrógenos ováricos, pero una considerable parte de los andrógenos es de origen adrenal, pues se suprimen con la dxm. Por otra parte, está aumentada la conversión de andrógenos en estrógenos en el tejido adiposo periférico y los niveles de SBG están disminuidos, lo que aumenta la acción biológica de los sexoesteroides.27 Según Rich-Edwards y colaboradores,28 la posibilidad de infertilidad anovulatoria es mayor en mujeres con IMC mayor que 23,9 y un aumento del IMC a los 18 años, incluso con niveles menores que los considerados obesos, es un factor predictor de infertilidad anovulatoria en mujeres con y sin SOP. Tejido adiposo. El tejido adiposo es un sitio importante para la interconversión de los sexoesteroides. En la mujer obesa, aumenta la producción y el aclaramiento metabólico de andrógenos en el tejido adiposo; así como, la conversión de andrógenos en estrógenos.29 El tejido adiposo convierte la A en E1 y puede aumentar la producción estrogénica en la obesidad. Es posible que estos mecanismos sean importantes en la hemorragia uterina disfuncional y en el desarrollo de neoplasia uterina, frecuentes en las obesas. Un factor que parece ser importante en el metabolismo de los sexoesteroides es la disminución de la hidroxilación en la posición 2 y 17α del E2, que puede aumentar la acción de los estrógenos secreta-

dos, ya que los metabolitos α-hidroxilados en la posición 2 y 17 tienen menor actividad biológica. Mecanismos de la insulinorresistencia en la obesidad

Los mecanismos de producción de IR en la obesidad son múltiples y complejos, sin que hasta el momento se conozca con exactitud la importancia particular de cada una de las alteraciones señaladas. Estos mecanismos se analizan con más detalles en el capítulo del Síndrome de insulinorresistencia. En el cuadro 9.9 se resumen los mecanismos principales de la resistencia a la insulina en la obesidad. INSULINORRESISTENCIA Y FUNCIÓN OVÁRICA

El hiperandrogenismo es una de las alteraciones endocrinas más frecuente en la mujer y la mayoría de las veces se debe a un HOF. Las mujeres ovuladoras con hirsuCuadro 9.9. Mecanismos de la insulinorresistencia en la obesidad Disminución de los receptores de la insulina Disminución del flujo sanguíneo de los músculos, por disminución de la vasodilatación o aumento de la actividad nerviosa simpática Aumento de la distancia de difusión de los capilares al músculo, por disminución del número de capilares o agrandamiento de las células musculares Cambios en la composición de los ácidos grasos de la estructura de los fosfolípidos de la membrana celular Disminución de los transportadores de glucosa y/o hexocinasas Dificultad en las rutas metabólicas de la glucosa en el músculo y disminución de la síntesis de glucógeno Aumento del metabolismo del triaglicerol Aumento de la lipólisis, que puede afectar la oxidación de la glucosa en el músculo Aumento de la producción de leptina, TNF-α, PAI-1 y otros factores involucrados en el metabolismo de los lípidos, como la liberación de AGL y la hidrólisis de los triglicéridos AGL: ácidos grasos libres. PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno 1. TNF-α: factor de necrosis tumoral α.

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tismo e hiperandrogenismo ovárico, junto con las que tienen SOP, forman la población de mujeres definida como portadora de un exceso funcional de andrógenos ováricos o hiperandrogenismo ovárico funcional (HOF). 30-36 La obesidad simple no hiperandrogénica y el SOP con IR y sin IR, son alteraciones que pueden existir independientemente, pero la IR se considera un factor patogénico del SOP en mujeres susceptibles. Por otra parte, la relación de la IR con la obesidad abdominal y el hiperandrogenismo determina un triángulo vicioso que tiende a agravar y perpetuar estas alteraciones37,39 (Fig. 9.7). Cambios Endocrinos en el Hiperandrogenismo

En el hiperandrogenismo se producen múltiples alteraciones endocrinas que afectan principalmente el eje ovárico y el eje adrenal. Además, se producen importantes cambios en el metabolismo esteroideo en el tejido adiposo, en la secreción de insulina y en su acción en los tejidos periféricos. Cambios hipotálamo-hipofisarios

Aumento de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH), de LH y de la relación LH/FSH. Varias evidencias sugieren que los mecanismos que aumentan la LH y la relación LH/FSH incluyen un aumento de la frecuencia de los pulsos de la secreción de Gn-RH. Al parecer, un aumento del umbral del feed-back negativo del E2 y de la P, en el generador de los pulsos de Gn-RH, participa en este defecto neuroendocrino. Es probable que factores adicionales contribuyan a la disminución de la FSH, como el aumento de los estrógenos y, posiblemente, de inhibina.40-46 Además del control diferencial de la FSH, parece que hay un aumento de la sensibilidad de la secreción de LH al estímulo de la Gn-RH y, tanto los estrógenos como los andrógenos, se han señalado como mediadores de esta alteración en la hipófisis.47-51 Es necesario aclarar si la alteración de la regulación de la Gn-RH en el SOP es un de-

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fecto primario, que se produce durante la pubertad, o si es secundario y refleja el efecto prolongado de la elevación de andrógenos, estrógenos u otras hormonas sobre el hipotálamo. 52,53 En la pubertad, se produce un aumento de la secreción pulsátil de GnRH, que es responsable del crecimiento y maduración del ovario y, en consecuencia, de la maduración sexual. Por otra parte, aumenta la secreción pulsátil de hGH, que eleva la concentración de factor de crecimiento con acción similar a la insulina I (IGF-I), y disminuye la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina. La hiperinsulinemia y el aumento de IGF-I participan, en sinergismo con las gonadotropinas, en la maduración y el crecimiento del ovario en condiciones fisiológicas y quizás intervengan en el desarrollo de ovarios poliquísticos (OP) durante la pubertad (Fig. 9.8). Marshall y Griffin, 54 señalaron que la frecuencia de los pulsos de la Gn-RH regula selectivamente la síntesis de gonadotropinas. Así, los pulsos con baja frecuencia favorecen la síntesis de FSH, mientras que el aumento de la frecuencia de los pulsos de Gn-RH, como ocurre en el SOP, favorece la secreción de LH. Los pulsos de Gn-RH son resistentes a la supresión con anticonceptivos orales en la mujer hiperandrogénica, lo que sugiere que la insensibilidad es debida a una elevación del umbral del generador de pulso de Gn-RH hipotalámico a la inhibición con E2 y P.46,55,56 En la rata, puede inducirse anovulación crónica y OP con una inyección única de 2 mg i.m. de valerianato de estradiol oleoso. Se ha señalado que la exposición crónica a los altos niveles de E2 tiene un efecto neurotóxico sobre las neuronas hipotalámicas,

Fig. 9.7. Entre la insulinorresistencia, la obesidad y el hiperandrogenismo puede formarse un triángulo vicioso que tiende a perpetuar las alteraciones.

Fig. 9.8. Eje de la insulina y del IGF-I durante la pubertad. En la pubertad se produce un aumento de la secreción pulsátil de Gn-RH responsable de la maduración sexual. Al mismo tiempo, aumenta la secreción pulsátil de hGH, que estimula la secreción de IGF-I y aumenta la resistencia tisular a la insulina. El incremento de la concentración de insulina y el aumento de IGF-I, en acción sinérgica con las gonadotropinas, participan en el crecimiento y en la maduración ovárica en condiciones fisiológicas; y quizás participen, en situaciones patológicas, en el debut puberal del SOP.

incluidas las del núcleo arcuato.57,58 Por otra parte, la formación de quistes coincide con la pérdida de la capacidad de la LH/hCG de unirse a los folículos afectados.59 Balen y Rosen,60 plantearon la hipótesis de una nueva hormona ovárica, que ha sido llamada factor inhibidor o atenuador del pico de gonadotropinas (GnSIF/GnSAF) y consideran que su deficiencia puede producir una hipersecreción de LH. Al parecer, el GnSAF es una hormona peptídica nueva, diferente de la inhibina, y su déficit quizás pueda ser una causa común de OP, infertilidad y aborto. Un purificado de GnSAF inhibe tanto la liberación de FSH, como la de LH estimulada por las Gn-RH, efectos que no son inhibidos con la istración de antisuero contra la inhibina. Cambios en la secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Las concentraciones basales de ACTH son similares en pacientes con SOP y en controles, pero la respuesta de la ACTH y el Cs a la hormona hipotalámica liberadora de ACTH (CRH), es marcadamente mayor en el SOP, lo que sugiere una hiperfunción del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA) en ellas.61 Las mujeres obesas tienen una respuesta de Cs posprandial mayor que las normales no obesas y, de manera independiente, el hiperandrogenismo y la obesidad se asocian a un aumento del aclaramiento

del Cs. Estos cambios sutiles en el Cs sugieren la existencia de un aumento compensatorio de su producción en mujeres con SOP, que parecen ser manifestaciones de alteraciones de la regulación central del eje HHA, y/o de anormalidades en el metabolismo periférico del Cs, que es posible que participen en la patogenia del SOP.62 Cambios en la secreción de hGH. En el SOP, los niveles de hGH están disminuidos, al igual que su respuesta a la L-dopa y a la infusión de dopamina. Sin embargo, la concentración de IGF-I es normal, lo que disminuye la relación hGH/IGF-I.63-65 Estas pacientes tienen una marcada disminución de la respuesta de hGH a la hormona hipotalámica liberadora de somatotropina u hormona del crecimiento humana (hGH-RH), que es más acentuada en las obesas hiperinsulinémicas. Aunque la obesidad y la hiperinsulinemia tienen efectos aditivos en la disminución de la secreción de hGH, parecen existir otros factores adicionales que afectan esta secreción en el SOP.66-68 La resección en cuña de los ovarios reduce los niveles de A, de T y la relación insulina/glucosa. Por otra parte, aumenta la hGH y la relación hGH/IGF-I en respuesta a la L-dopa, lo que sugiere la posible participación del ovario en un defecto en la actividad dopaminérgica central, que puede ser responsable de la anovulación en el SOP.68,69

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Aumento de la actividad noradrenérgica central y periférica. El efecto inhibitorio de la morfina en la liberación de NE está aumentado en el hipotálamo de las ratas con SOP, lo que se ha atribuido a un aumento de los sitios receptores de morfina en las neuronas noradrenérgicas. En pacientes con SOP, se ha detectado un exceso de NE urinaria, lo que puede reflejar una alteración del metabolismo central de esta hormona.70 Además, las cantidades de LH después de la istración de Gn-RH se relacionan significativamente con los niveles de los metabolitos de las catecolaminas en el plasma, lo que sugiere que en la respuesta de la LH a la Gn-RH participan las catecolaminas, especialmente la NE.71,72 Barria y colaboradores, 73 hallaron que en el SOP está aumentada la sensibilidad del ovario a las gonadotropinas y al estímulo β-adrenérgico. Estos autores encontraron que la transección del nervio ovárico superior en la rata, que contiene la mayoría de las fibras catecolaminérgicas, reduce la respuesta exagerada del ovario a las gonadotropinas y al estímulo β-adrenérgico, y puede restaurar la ciclicidad y la capacidad ovulatoria. Estos resultados sugieren que el aumento de la secreción de esteroides por el ovario se debe, en parte, al aumento de la respuesta de esta glándula al estímulo de las gonadotropinas y de las catecolaminas. Por otra parte, la posibilidad de restaurar una respuesta ovárica normal con la sección del nervio ovárico, apoya el concepto de que alteraciones del control neurogénico del ovario participan en la compleja patogenia del SOP. Deficiencia de dopamina y alteración de la regulación de los opioides. Se ha detectado una disminución de la dopamina urinaria en pacientes con SOP, lo que es posible refleje una deficiencia en la producción hipotalámica de dopamina.70 Además, las mujeres con SOP parecen tener un tono opioide exagerado en la regulación de la Gn-RH y de la LH. Sin embargo, la modulación de la pulsatilidad de la LH producida por la medroxiprogesterona en el SOP, se produce igualmente en las mujeres cíclicas, lo que indica que la alteración opioidérgica ha298

llada en las mujeres con SOP es secundaria a la aciclicidad ovárica y no un defecto primario hipotalámico.74,75 A pesar de las numerosas investigaciones realizadas, se ha frustrado el intento de unificar los trastornos neuroendocrinos en el SOP, dada la incapacidad de hallar evidencias consistentes de alteraciones centrales en las vías dopaminérgicas, opioidérgicas, noradrenérgicas o serotoninérgicas. Estas alteraciones parecen secundarias a la anovulación crónica y no una alteración primaria y enfatizan la participación culposa, más que víctima, del ovario en el SOP.76 Cambios Ováricos

Aumento de la producción de andrógenos. A diferencia de la resistencia a la acción metabólica de la insulina en los tejidos periféricos, el ovario se comporta como si respondiera a la hiperinsulinemia. La insulina es capaz de estimular la síntesis de andrógenos ováricos, su distribución en los tejidos periféricos y regular sus vías metabólicas. Además, el hiperinsulinismo disminuye la síntesis hepática de SBG y aumenta los andrógenos libres circulantes.3,77-81 Puede hallarse un HOF en el 70 % de las pacientes con SOP y se caracteriza por una excesiva secreción de 17α-hidroxiprogesterona (17α-OHP), en respuesta a la istración de los análogos de la Gn-RH (GnRHa) o de la hCG, y por el fallo de la dxm para suprimir la T libre del plasma.81 El hallazgo de igual grado de hiperandrogenismo en mujeres anovuladoras y ovuladoras con SOP, incluso cuando tienen niveles mayores de LH las segundas, sugiere que la LH no es la causa primaria del hiperandrogenismo ovárico y que éste es consecuencia de una anormalidad intrínseca de la función de las células tecales e intersticiales del ovario.82 En la elevación de la T parece participar, principalmente, una hiperactividad de la esteroidogénesis; pero también, parcialmente, una disminución funcional de la eficiencia de la aromatasa.83,84 En este sentido, se ha comunicado que los niveles de IGF-I y de A están aumentados y que los niveles de E2 están disminuidos en el líquido folicular

de las pacientes con SOP, ello sugiere que las células granulosas tienen un defecto del complejo aromatasa.85 El sistema insulina/ IGF, en sinergismo con la LH, puede producir hiperandrogenismo en los estados de IR. La insulina actúa sobre sus receptores específicos en las células de la teca y aumenta directamente la síntesis de andrógenos; adicionalmente, aumenta la respuesta de estas células a la acción de la LH.86,87 Además de disminuir la concentración de SBG y aumentar la cantidad de T libre bioactiva, el hiperinsulinismo aumenta la actividad de la P450c17α, enzima esencial en la producción de andrógenos. La P450c17α es una enzima limitante en la síntesis de andrógenos adrenales y ováricos, cataliza la 17α-hidroxilación de la pregnenolona (PREG) y de la progesterona (P), y las convierte en 17-hidroxipregnenolona (17-OHPREG) y en 17α-OHP, respectivamente. Por otro lado, cataliza la actividad de la 17,20liasa, que convierte la 17-OHPREG en dehidroepiandrosterona (DHEA) y la 17αOHP en A.88-92 En el SOP, se ha demostrado un aumento de la expresión del ARNm del gen CYP17, que codifica la P450c17α, y del gen CYP11, que codifica la 11β-hidroxiesteroide dehidrogenasa (11β-HSD), lo que produce un aumento de la actividad de la 17α-hidroxilasa, de la 17,20-liasa y también de la 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa (17β-HSD), codificadas por estos genes. Por otra parte, existe un aumento de la actividad de la 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa II (3β-HSD o HSD3B2) en las células tecales y, en consecuencia, un aumento de la producción de 17α-OHP y de T. Estos hallazgos indican que existen alteraciones intrínsecas en las células tecales que pueden afectar múltiples pasos de la síntesis de sexoesteroides.93,94 Atresia folicular y aumento de la relación andrógenos/estrógenos en el ovario. La insulina participa en la regulación de la función ovárica, en condiciones normales y patológicas. Tiene un efecto estimulador de la esteroidogénesis de las células granulosas en el ovario normal y poliquístico. Al parecer, la insulina interactúa con las gonadotropinas de una manera aditiva y, en el caso

de la LH, de una manera sinérgica. Esta acción parece mediada por el receptor de la insulina, más que por una reacción cruzada con los receptores del IGF-I, incluso en tejidos obtenidos de OP con evidencias bioquímicas de IR.95 La hiperinsulinemia contribuye de manera importante en el arresto folicular prematuro característico de las mujeres con SOP y su interacción con la LH es un elemento clave en este proceso.95 La insulina parece tener una participación amplificadora en la producción de los andrógenos sintetizados por las células tecales, que puede explicar el aumento de la producción de andrógenos ováricos en individuos obesos con SOP e IR, y durante la infusión aguda de insulina en las condiciones de un clamp euglucémico secuencial.96 Estos hallazgos son importantes para entender la naturaleza de la disfunción ovárica en entidades como la diabetes mellitus, la obesidad, el SIR y el SOP. Los agentes insulinosensibilizadores, como la troglitazona y la metformina, mejoran la sensibilidad a la insulina , disminuyen los niveles de insulina circulantes y, en consecuencia, pueden ser útiles en el manejo de la anovulación y el hirsutismo en pacientes con SOP e IR. De acuerdo con la hipótesis de las dos células/dos gonadotropinas, la producción de E2 estimulada por la FSH en las células granulosas del folículo dominante, depende de la síntesis de andrógenos estimulada por la LH en las células tecales e intersticiales. Por su parte, las células granulosas pueden suprimir la producción de androsterona por las células tecales e intersticiales por mecanismos paracrinos. Es importante conocer que este efecto inhibitorio de las células granulosas es potenciado por la FSH inicialmente, pero que la continuación de la istración de FSH produce un efecto estimulador. Estos mecanismos pueden participar en la viabilidad folicular y/o en la selección del folículo dominante.97 El SOP se caracteriza por múltiples folículos antrales pequeños detenidos en su desarrollo, pero que no están atrésicos y, además, son viables. El aumento de factores de crecimiento, como el factor de creci-

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miento transformante (TGF) y el EGF, puede ser un factor inhibidor de la apoptosis que permite la supervivencia y acumulación de múltiples folículos antrales pequeños. La disminución de la estimulación de la FSH y la acumulación de andrógenos pueden explicar el arresto de la maduración folicular. Es necesario investigar la participación de otros genes supresores tumorales y de la apoptosis en la patogenia del SOP, como el p53, BAX y el sistema APO/FAS, y la expresión excesiva de genes de supervivencia, como el BCL2.98-102 Cambios adrenales

Estudios in vitro han demostrado que la insulina aumenta la esteroidogénesis adrenal. In vivo, su acción sobre la síntesis de andrógenos suprarrenales no está clara, aunque parece aumentar la sensibilidad de la glándula a la ACTH.103,104 En las pacientes con SOP, después de la estimulación adrenal con ACTH, se produce un aumento significativamente mayor de A y de 17αOHP en pacientes hiperinsulinémicas, comparadas con las normoinsulinémicas. La istración de naltrexona, que disminuye las cantidades de insulina durante la PTGO en el grupo hiperinsulinémico, puede anular la diferencia de la respuesta de la 17αOHP a la ACTH en estos pacientes. Estos hallazgos sugieren que la insulina puede afectar la producción de andrógenos adrenales en respuesta a la ACTH.105 Al igual que en el ovario poliquístico, se ha comunicado que un aumento de la actividad de la P450c17α puede explicar el incremento de la producción de andrógenos en las glándulas adrenales de estas pacientes.106-112 El hiperandrogenismo adrenal funcional (HAF) puede hallarse en el 50 % de las pacientes con SOP y se caracteriza por un aumento de la secreción de DHEA con la istración de ACTH, aunque también existen alteraciones más sutiles que incluyen una tendencia a la producción excesiva de Cs. 81 La 11β-HSD participa en la patogénesis de la hipertensión arterial y el desarrollo del SIR. La 11β-HSD2 convierte el Cs en su metabolito inactivo cortisona, es responsable de la inactivación del Cs y su

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hiperactividad aumenta los metabolitos urinarios del Cs. Por el contrario, la 11β-HSD1 es una oxidoreductasa que cataliza la conversión de cortisona en Cs. En niños obesos hipertensos, comparados con los normotensos, se ha hallado un aumento de la excreción de metabolitos derivados del Cs, que refleja una alteración de la actividad de la 11β-HSD2 y que puede influir sobre la presión arterial en estos niños.113, 114 Cambios pancreáticos

Hiperinsulinismo. Independientemente de la obesidad, las pacientes con SOP tienen un aumento de la secreción de insulina en respuesta a la sobrecarga oral de glucosa.115 Ello parece evidenciarse por una mayor frecuencia de la respuesta hiperinsulinémica en las pacientes con SOP obesas, comparadas con las no obesas, 89 % y 30 %, respectivamente. La supresión ovárica con Gn-RHa no cambia la respuesta hiperinsulinémica, a pesar de la disminución significativa de la secreción de andrógenos, lo que sugiere que el hiperandrogenismo no produce directamente el hiperinsulinismo. 116 La hiperinsulinemia en el SOP parece debida a un aumento de la secreción de insulina y a una disminución de la extracción hepática de la misma. La inhibición crónica del tono opioide puede disminuir la insulina plasmática en pacientes hiperinsulinémicas, actuando principalmente sobre el metabolismo hepático de la insulina.117-119 Dale y colaboradores, 120 hallaron que el IMC se correlacionaba directamente con los niveles de insulina en ayunas e inversamente con los niveles de LH. Así, las pacientes con SOP no obesas tienen mayores respuesta de LH a la Gn-RH que las obesas, mientras que las obesas con SOP tienen más IR e hiperinsulinemia en ayuno. Los autores consideran que las mujeres con SOP pueden dividirse en dos subgrupos: un primer grupo formado por las pacientes con obesidad, IR, hiperinsulinemia y niveles normales o mínima elevación de LH, y un segundo grupo, formado por las pacientes no obesas con LH elevada e insulinemia normal.120,121 Disfunción de las células β pancreáticas. La liberación temprana de insulina es

desproporcionadamente mayor en pacientes con SOP, lo que sugiere una disfunción de las células β en obesas con SOP y un vínculo entre el HOF y la DMT2.122,123 Por otra parte, las pacientes con SOP e hiperinsulinemia que embarazan pueden desarrollar una TGA o una diabetes mellitus gestacional, lo que indica un agotamiento de las células β pancreáticas en estas situaciones. Cambios en el Tejido Adiposo y Muscular

En el SOP, se requiere una mayor concentración de insulina para obtener un transporte de glucosa comparable al de las mujeres normales. Por otra parte, se ha descrito un defecto posreceptor propio del síndrome en la cadena de transcripción de la señal de insulina, entre el receptor cinasa y el transporte de la glucosa. Este defecto se ha explicado por una disminución de la autofosforilación de su propio receptor por la insulina .124 Estudios in vivo prueban que la reducción de la hiperinsulinemia en obesas con SOP disminuye la concentración de andrógenos y aumenta los niveles de SBG. Además, las obesas con SOP que pierden peso reducen los niveles de andrógenos, aumentan los niveles de SBG y mejoran el hirsutismo, la acantosis nigricans (AN), la ciclicidad menstrual y la fertilidad. La insulina pertenece a la misma familia hormonal que el IGF-I y puede interactuar con el receptor de este factor de crecimiento, y viceversa. 125, 126 Una disminución de los niveles de IGF-BP, una proteína de 34 kd que transporta el IGF-I e inhibe su unión al receptor, puede aumentar la cantidad disponible de IGF-I e incrementar la producción de andrógenos ováricos por la vía de la estimulación del receptor del IGF-I.126 Por otra parte, el exceso de A puede activar el sistema aromatasa y aumentar la producción de E1 en el tejido adiposo, lo que eleva los niveles de LH, la relación LH/FSH, los niveles de T y, finalmente, produce ciclos anovulatorios.127 Cambios tiroideos

Comparadas con mujeres controles, en pacientes con SOP se observa una respuesta

exagerada de la TSH y de la PRL durante la estimulación con TRH.128,129 No obstante, Santen y colaboradores,130 hallaron un bloqueo de la respuesta de la T4 a la TRH en algunas pacientes con SOP. El hipotiroidismo produce invariablemente una disminución de los niveles de la SBG y un aumento de T libre, pero el metabolismo posterior de esta hormona puede o no determinar un aumento de la producción de estrógenos y favorecer el desarrollo de OP.131 Patogenia del hiperandrogenismo y síndrome de ovarios poliquísticos

El término distrofia ovárica endocrina se utilizó para designar las alteraciones poliquísticas de los ovarios, pero es un término impreciso y es utilizado erróneamente con frecuencia. Ardaens y colaboradores, 132 propusieron una clasificación que incluye todas las alteraciones funcionales del ovario y que considera dos entidades anatómicas diferentes. Utilizan el término enfermedad microfolicular para designar el arresto de la maduración folicular que determina la acumulación de microfolículos inmaduros en la corteza ovárica y la anovulación, en este grupo incluyen la enfermedad poliquística ovárica y los ovarios multifoliculares. Por su parte, la enfermedad macrofolicular resulta del crecimiento excesivo de uno o varios folículos, con o sin luteinización, se relaciona clínicamente con el dolor pélvico e incluye tres causas principales, los ovarios macropoliquísticos, los quistes funcionales y el síndrome del folículo luteinizado no roto (LUF).132,133 La patogenia del hiperandrogenismo en el SOP es sumamente compleja y podría depender de la LH en pacientes con relación LH/FSH mayor que 3, y del hiperinsulinismo en pacientes con relación LH/FSH menor que 3.134 Son clásicos los intentos de diferenciar dos tipos de SOP, pero la patogenia del síndrome es demasiado compleja y no existe un criterio unánime en este sentido120,135 (cuadro 9.10). En la patogenia del SOP, participan la IR, factores de crecimiento y sus proteínas fijadoras, alteraciones hipotálamo-hipofisarias, ováricas, adrenales, la conversión peri-

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Cuadro 9.10. Tipos de síndromes de ovarios poliquísticos Tipo

Características

Tipo Ι

El mecanismo primario es una disfunción hipotalámica que aumenta la frecuencia y amplitud de los pulsos de LH y disminuye la liberación de FSH. La hipersecreción de LH estimula e hiperplasia el estroma ovárico, mientras que la insuficiencia de FSH produce un fallo en la maduración folicular y, por tanto, anovulación. La aromatización periférica es responsable de la hiperproducción mantenida de estrógenos, que favorece la hipersecreción de LH

Tipo ΙΙ

Es más frecuente y puede producirse por múltiples causas locales, endocrinas, sistémicas e iatrogénicas, que afectan secundariamente el eje gonadal, y alteran la liberación de LH y la relación LH/FSH

FSH: hormona foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante

férica de los sexoesteroides y la interacción de los andrógenos adrenales y los ováricos. Independientemente de cual sea el defecto primario, en el SOP se alteran las tres variables siguientes: 1. La relación LH/FSH; 2. La relación de la concentración intraovárica andrógenos/estrógenos, y 3. El desarrollo folicular. Cualquier alteración de una de estas variables puede inducir anormalidades sucesivas en las otras dos.136 La secuencia de eventos que finalmente determinan las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo, la anormalidad de los patrones pulsátiles de secreción de LH y los trastornos de la ovulación pueden originarse en diferentes órganos y por diversos mecanismos. Los trastornos probablemente comienzan en etapas tempranas de la vida, mucho antes de que las alteraciones clínicas se hagan evidentes. Por tanto, factores predisponen-

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tes, como la diabetes gestacional en la madre, el bajo peso al nacer, la obesidad en la infancia y la adrenarquia precoz, deben buscarse en etapas tempranas de la vida para prevenir las consecuencias tardías de la enfermedad; tales como, el aumento del riesgo de infertilidad, de cáncer endometrial o de mama y el mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.137 Insler y colaboradores,138 consideran que la patogenia del SOP es diferente en las obesas y las delgadas. En obesas, el mecanismo dominante es la IR y la hiperinsulinemia; mientras que en las no obesas, la alteración dominante es un exceso relativo de LH y hGH.137-141 Independientemente de la alteración que lo produce, el OP se caracteriza anatómicamente por la presencia de folículos preantrales, pocos folículos antrales, muchos folículos detenidos en su desarrollo y quistes foliculares y degenerativos. Funcionalmente, las células de la granulosa no producen la suficiente cantidad de estrógenos y el tejido estromal y tecal producen andrógenos continuamente.142,143 No se ha podido precisar con exactitud la participación de cada una de las alteraciones implicadas en la patogenia del hiperandrogenismo en el SOP. La figura 9.9 esquematiza la interacción de los factores más importantes y el cuadro 9.11 muestra los principales factores involucrados en la producción de IR, algunos de ellos fueron tratados junto con los cambios endocrinos que se producen en el hiperandrogenismo. A continuación, se analizan los principales factores que participan en la patogenia del hiperandrogenismo. Factores Genéticos

Existen evidencias de la participación de factores genéticos en el SOP. El síndrome se transmite con un patrón hereditario autosómico dominante en algunos grupos de pacientes, con una penetrancia mayor de 90 %. De manera que, el 31,4 al 87 % de los familiares tiene posibilidad de presentar la alteración, contra el 2 al 22 % hallada en la población general y grupos controles sin OP. 144146 Entre los familiares de primer grado de

Fig. 9.9. En el síndrome de ovarios poliquísticos se forman varios círculos viciosos que tienden a perpetuar y agravar las alteraciones. Algunos son directos, como el formado por el aumento de los andrógenos ováricos que induce la atresia folicular y altera la secesión de la hormona luteinizante. Otros son más indirectos y discutibles, como la relación entre el hiperandrogenismo y el hiperinsulinismo, donde se discute si el hiperandrogenismo puede producir directamente el hiperinsulinismo. Ver Texto

las pacientes con SOP, puede afectarse 52 % de las madres, 22 al 66 % de las hermanas, 22 % de los hermanos y 21 % de los padres. Estos hallazgos sugieren una herencia autosómica dominante en el SOP y la calvicie prematura en varones.147,148 Al parecer, la alopecia prematura en el hombre es producida por alelos del mismo gen que afecta la producción o acción de los andrógenos en el SOP. La gran variación en Cuadro 9.11. Mecanismos de producción de insulinorresistencia en el síndrome de ovarios poliquísticos Aumento de los ácidos grasos libres circulantes Disminución de la utilización de glucosa en el músculo Aumento del efecto de los glucocorticoides Defecto genético primario en las células dianas Disminución de la fosforilación de su propio receptor por la insulina Mutación del receptor de la insulina Disminución del GLUT-4 Participación de factores dependiente de la obesidad Disminución de la capilarización tisular y de la utilización periférica de glucosa que es mediada por la insulina GLUT: transportador de glucosa

el fenotipo del SOP sugiere que en él participa, además, el efecto modificante de otros genes. 149, 150 Genes que intervienen en la expresión de enzimas de la esteroidogénesis gonadal y adrenal; así como, del receptor de los esteroides y de la insulina, es posible que participen en la patogenia del SOP.33 Krishnamurthy y colaboradores,151 describieron tres hermanas con SOP con mosaicismo 45,X/46,XX, asociado con fra 16q22. El padre y dos hermanas tenían también la alteración fra 16q22. Estos autores consideran que aunque el hallazgo puede ser casual, no se puede excluir la anormalidad cromosómica como la causa del SOP. En humanos, prácticamente todos los C19-esteroides se forman por la vía de la 17OHPREG y DHEA. En esta vía participa la P450c17α, o CYP17, enzima que es codificada por un solo gen, el gen CYP17 localizado en el cromosoma 10q24.3. Se han descrito varias mutaciones de este gen que pueden afectar la actividad de la 17α-hidroxilasa y la 17,20-liasa, y, por tanto, producir hiperandrogenismo. Sin embargo, aunque la mutación del gen CYP17 es un factor importante en la expresión del SOP y la alopecia androgénica, no se considera el defecto genético primario del SOP.152-155 Se ha señalado que el gen de la CYP11A1, que codifica la P450scc, y el gen VNTR, gen

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regulador del polimorfismo de la insulina, pueden participar en el origen del SOP en algunos casos y, es probable, que otros genes estén involucrados. Hallazgos recientes sugieren que en la patogenia del SOP participan varios genes, pero quizás un número relativamente pequeño de éstos sea esencial y contribuya a la heterogeneidad clínica y bioquímica del SOP, junto con otros factores de tipo medioambientales y nutricionales.156,157 Ito y colaboradores,158 comunicaron dos mutaciones del exón II-X del gen del CYP19, en una niña de 18 años de edad, consistente en cambio C→T en la posición 1303 y de G→A en la posición 1310. Estas mutaciones producían una deficiencia de aromatasa, genitales ambiguos al nacer, amenorrea primaria, infantilismo sexual y OP.

del hiperandrogenismo, mientras que las mujeres con HA-IR probablemente tengan una anormalidad metabólica primaria como causa del hiperandrogenismo. La relación entre la hiperinsulinemia y el hiperandrogenismo es un ejemplo de la compleja interrelación que puede existir entre el metabolismo y la reproducción.160-165 Puede hallarse resistencia a la insulina en el 63 % de las pacientes con SOP delgadas y en el 51 % de las obesas. El síndrome se acompaña de una disminución de la sensibilidad a la insulina independiente de la obesidad y la IR es mayor en pacientes con LH baja o normal que en las que tienen LH elevada.166 La hiperinsulinemia se explica por aumento de la secreción de insulina y una disminución de su aclaramiento hepático.167

Factores medioambientales

Mecanismos de producción del hiperandrogenismo

Además de factores genéticos, en el HOF y en el SOP pueden participar factores ambientales, como el consumo de grasa y carbohidratos, el grado de ejercicio físico, el estrés peripuberal, la exposición hormonal y la acción de medicamentos, como el valproato de sodio. 33, 159 Insulinorresistencia e hiperinsulinismo

La expresión clínica más importante de que la hiperinsulinemia causa hiperandrogenismo es el síndrome de hiperandrogenismo (HA), insulinorresistencia (IR) y acantosis nigricans (AN) o síndrome de HAIRAN. Se acepta que la AN es una manifestación dermatológica de la IR severa y un epifenómeno del síndrome producido por el hiperinsulinismo. Según Barbieri y Hornstein, 160 las mujeres hiperandrogénicas pueden dividirse en dos grandes grupos: con IR (HA-IR), y sin IR (HAnIR). El grupo con HA-IR, tiene elevación mínima de LH, marcada elevación de insulina e hipertecosis estromal ovárica. El grupo HA-nIR tiene un aumento marcado de la LH, OP y, a veces, tiene elevación mínima de la PRL. Las mujeres con HA-nIR probablemente tienen una anormalidad primaria hipotálamo-hipofisaria como causa

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Se han descrito varios mecanismos de producción del hiperandrogenismo en el SIR. En el cuadro 9.12 se resumen los principales mecanismos e hipótesis que explican el aumento de la producción de andrógenos ováricos inducido por la insulina. Cuadro 9.12. Mecanismos de producción del hiperandrogenismo en la insulinorresistencia Mecanismos Acción de factores de crecimiento Aumento de la conversión periférica de los sexoesteroides Acción de los andrógenos adrenales sobre el ovario Acción de los andrógenos ováricos sobre la adrenal Anticuerpos antiováricos Aumento del flujo estromal ovárico Hipótesis para explicar la acción estimuladora de los andrógenos ováricos de la insulina Receptor insulínico del ovario estructural y/o funcionalmente anormal Acción de factores de crecimiento Acción hormonal heteróloga de la insulina Atresia folicular por falta de acción trófica de la insulina

Acción de factores de crecimiento

Sistema de factores de crecimiento con acción similar a la insulina (IGF) y sus proteínas transportadoras (IGF-BP). Existen muchas similitudes en las características hormonales de la adolescencia y el SOP. Ambas condiciones se caracterizan por IR, un aumento de los pulsos de gonadotropinas, una disminución de los niveles de IGFBP1, de SBG y una hiperactividad en la síntesis de andrógenos adrenales y ováricos. Por tanto, se ha señalado que el aumento de las cantidades de hGH, de IGF-I y de insulina, que se produce durante la pubertad, es un factor que puede inducir el desarrollo de SOP en mujeres susceptibles.60,168-175 Evidencias in vitro sugieren que el IGF-I y la insulina estimulan el crecimiento del ovario y potencian la acción de las gonadotropinas en la síntesis de esteroides ováricos. Los IGFs están involucrados en la esteroidogénesis anormal y parecen tener una participación esencial en el desarrollo del HOF.176-184 Una posible relación integradora entre la IR y el hiperandrogenismo puede ser la alteración en la fosforilación de la serina del receptor de la insulina, que inhibe su actividad y promueve la actividad 17,20-liasa de la P450c17α. Sin embargo, existen evidencias de una vía independiente de la P450c17α en la biosíntesis de andrógenos.183 En algunos pacientes con lipodistrofia congénita parcial, se ha hallado una hiperinsulinemia con disminución del IGF-I y de la IGF-BP, pero con un aumento de la relación IGF-I/IGF-BP1 que contribuye a un efecto sin oposición del IGF-I sobre sus receptores, lo que puede inducir el desarrollo de las características acromegaloides, la AN y el OP en estos pacientes.180,185,186 Algunos autores consideran que cualquiera que sea el defecto que produce la IR en pacientes con SOP, se localiza entre los mecanismos de acción de la insulina y la IGF-BP.187,188 Insler y colaboradores, 189 proponen dos modelos de desarrollo del SOP. En las obesas, la hiperinsulinemia causa una producción excesiva de andrógenos a través de un aumento del receptor de IGF-I que, en sinergismo con la LH, aumenta la actividad

de la citocromo P450c17α. En las no obesas, un aumento relativo de la concentración de la hGH estimula la producción excesiva del IGF-I en el ovario que, en sinergismo con la LH, aumenta la producción de andrógenos por el mismo mecanismo que en las obesas. Además, el aumento de andrógenos puede producir cambios en los centros cerebrales y los trastornos propios en la liberación de gonadotropinas del SOP. Al parecer, la expresión de los de la familia de los IGF depende del desarrollo folicular y del predominio estrogénico. En el OP, el folículo tiene predominio androgénico, pero no es atrésico y conserva la capacidad de expresar los IGFs.190-194 Factores de necrosis tumoral (TNF), factores de crecimiento transformantes (TGF) y factor de crecimiento epidérmico (EGF). El aumento de TNF-α y EGF disminuye el número de folículos que alcanza el estadío antral en cultivo. La hiperactividad del TGFα y el EGF puede bloquear la unión de la LH a su receptor, la estimulación de la aromatasa, disminuir la síntesis de E2, atenuar la apoptosis y puede interactuar con otros factores que, junto con el sistema de los IGF, participan en la selección del folículo dominante y evitan que los folículos con arresto se hagan atrésicos.175,194-197 El aumento de TNF-α parece mediar la IR en la obesidad y producir hiperandrogenismo en el SOP, pero es necesario aclarar si sucede lo mismo en mujeres con SOP y peso normal.198,199 Las gonadotropinas y el TGF-β regulan la producción de IGF-BP por las células granulosas y tecales. El TGF-β estimula la secreción de IGF-BP3 y puede revertir el efecto estimulador del crecimiento folicular de la FSH. Se ha hallado un aumento significativo de la IGF-BP2 y de la IGF-BP4 en el fluido folicular de pacientes con SOP, alteración que puede participar en la atresia folicular propia de este síndrome.200-205 Los mecanismos que regulan el desarrollo folicular son complejos e incompletamente conocidos. Es posible que las hormonas tiroideas, la insulina, el IGF-I y el EGF actúen como amplificadores biológicos de la acción de la FSH en las células de la gra-

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nulosa; mientras que el TGF-α y el TNF-β tienen un efecto inhibidor de esta acción. Por otra parte, la FSH, el IGF-I, el EGF y el TGFα suprimen la fragmentación apoptósica del ADN en las células de la granulosa; mientras que el TGF-β y la Gn-RH son factores apoptósicos. Se ha sugerido que durante el desarrollo del folículo dominante la acción combinada de la FSH, el IGF-I, el EGF y del TGF-α es responsable de la selección folicular. Por el contrario, la exposición del folículo dominante a factores que inhiben el desarrollo folicular o favorecen la apoptosis, como el TGF-α, el TGF-β y la Gn-RH, parece responsable de su atresia. 204-207 Aumento de la conversión periférica de los sexoesteroides

El exceso de A puede activar el sistema aromatasa del tejido adiposo y aumentar la síntesis de E1. Cuando esto ocurre, el aumento de E1 puede estimular la liberación de LH, determinando el aumento de T y los ciclos anovulatorios.127 En las hirsutas con mayores niveles de A, ésta se relaciona significativamente con la E1 periférica, aunque el ovario secreta una cantidad significativa de E1 que contribuye a la cantidad total circulante de esta hormona. En el SOP, no existe relación entre la concentración de E1 y E2, lo que sugiere que la mayor fuente de E2 es la secreción ovárica.208 Por otra parte, en pacientes con SOP, el hirsutismo se asocia con un aumento de la biodisponibilidad de andrógenos en los tejidos periféricos y de la actividad de la 5αreductasa en las obesas. 209-211 En estas pacientes, existe un aumento de la actividad 5α-reductasa en la piel y el hígado, y la actividad 5α-reductasa es aproximadamente 4 veces mayor en sus folículos ováricos, que en los folículos de las controles. Estos hallazgos sugieren que el aumento de la actividad 5α-reductasa y de los andrógenos 5α-reducidos pueden participar en la patogénesis del SOP.212,213 Acción de los andrógenos adrenales sobre el ovario

Los niveles de DHEA circulante y/o de sus metabolitos tienen su mayor efecto so-

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bre el ovario durante el estado de quiescencia y proliferativo de las células granulosas, cuando se diferencian en dirección preovulatoria.214 En el SOP, los andrógenos adrenales pueden contribuir a la producción de andrógenos ováricos, pero una vez que aumenta la producción de andrógenos ováricos, ésta puede mantenerse independientemente de la influencia de los andrógenos adrenales.215 Acción de los andrógenos ováricos sobre la adrenal

El 70 % de las mujeres con SOP tiene una elevación del sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) y el 53 % de la 11β-hidroxiandrostenodiona durante la estimulación con ACTH. Cuando se istra previamente un Gn-RHa, las pacientes con valores elevados de DHEA-S tienen una reducción de los niveles de esta hormona y un bloqueo de su respuesta a la ACTH. Estos hallazgos sugieren que el ovario puede influir en la respuesta de los andrógenos adrenales a la estimulación con ACTH. 216 González y colaboradores,217 consideran que los esteroides ováricos pueden inducir una disfunción adrenal enzimática y/o una hiperrespuesta androgénica adrenal durante la estimulación con ACTH. La mitad de las mujeres con SOP puede tener alteraciones sugestivas de una deficiencia de 3β-HSD o de una hiperactividad de la 17,20-liasa, antes y después del tratamiento con Gn-RHa. El resto de las pacientes puede tener una respuesta elevada de DHEA-S durante la istración de ACTH, que se normaliza con el uso de Gn-RHa. Al parecer, la hiperrespuesta androgénica a la ACTH puede ser inducida por el ovario en algunas de estas pacientes. Anticuerpos antiováricos

Van Gelderen y colaboradores, 218 hallaron anticuerpos antiováricos en las células de la granulosa en 4 de 8 pacientes con SOP. Los autores señalan la posibilidad de producción de anticuerpos estimuladores del ovario, que pueden participar en la patogenia del SOP, de forma similar a los anticuer-

pos estimuladores del tiroides hallados en la hiperfunción tiroidea. Aumento del flujo estromal ovárico

Se ha hallado un aumento significativo de la velocidad del flujo sanguíneo estromal ovárico en las mujeres con SOP. Este nuevo parámetro puede ser útil en el diagnóstico ultrasonográfico del SOP. Por otra parte, el aumento del flujo estromal ovárico ayuda a explicar la respuesta exagerada del ovario durante la istración de gonadotropinas en el SOP y apoya la hipótesis de que el síndrome es una alteración ovárica primaria.219,220 Mecanismos de la insulinorresistencia en el hiperandrogenismo

Se han planteado varios mecanismos para explicar la IR en el SOP, pero no se conoce la importancia de cada uno de ellos, ni la frecuencia con que se presentan en la clínica. La interrelación insulina/andrógenos en el SOP puede ser amplificada por diferentes mecanismos, que actúan en ambas direcciones, y la iniciación de los eventos probablemente varía en los diferentes individuos. La insulina puede aumentar la biodisponibilidad de la T, debido a su efecto sobre la supresión de la síntesis de SBG, y tiene una actividad progonadotrópica en la esteroidogénesis ovárica, cuyo efecto neto es la interferencia de la ovulación y el aumento de la producción de andrógenos en los estados con hiperinsulinemia. Por el contrario, la T puede contribuir indirectamente a la IR facilitando la liberación de AGL de la grasa abdominal y, quizás también, por un efecto muscular directo cuando alcanza altos niveles en el suero. Es probable que esta constitución, presumiblemente genética sea una ventaja evolutiva en tiempos de carencia de nutrientes, dado el efecto ahorrador de energía de la IR. Hipotéticamente, la hiperinsulinemia puede ser un estímulo para el consumo de nutrientes, pero el aporte ilimitado de alimentos puede en algunos casos iniciar un circulo vicioso anabólico en el cual varios de los mecanismos amplifi-

cadores propuestos, entre la insulina y los andrógenos, pueden participar en ambas direcciones.221-224 Existen evidencias de que el aumento de la grasa abdominal y el consiguiente aumento de los AGL inducen IR en mujeres con SOP. Además, el aumento del efecto de los glucocorticoides y la reducción relativa de los estrógenos y de la P parecen involucrados en la distribución abdominal y visceral de la grasa corporal. Por otra parte, se ha señalado que un defecto genético primario en las células diana es la principal causa de la IR en el SOP. Esta aparente contradicción sugiere que el grupo de pacientes con SOP es heterogéneo con respecto al evento primario que induce los trastornos de los carbohidratos y de la insulina. También la secreción de insulina en el SOP se caracteriza por su heterogeneidad. En pacientes con tolerancia a la glucosa normal, la hiperinsulinemia parece debida a un aumento secundario de la secreción de insulina y una disminución de su degradación. Por el contrario, en un gran grupo de pacientes, el fallo de las células β pancreáticas para compensar la IR produce intolerancia a la glucosa y finalmente DMT2. Las implicaciones clínicas de este aumento de la liberación de insulina no están completamente claras, pero se ha asociado con el deseo de consumir carbohidratos y el riesgo de desarrollar obesidad e IR. Estas alteraciones pueden ser un defecto primario en la secreción de insulina en el SOP, pero es posible que estén asociadas con el trastorno del balance esteroideo y la anovulación. Basado en los datos disponibles, algunos autores han propuesto la hipótesis de un efecto doble en un grupo significativo de pacientes con el SOP, causado por la coincidencia de dos defectos genéticos independientes: uno que produce una secreción elevada de LH, y otro que produce la IR. Por tanto, el SOP se desarrollaría como resultado de la acción sinérgica sobre el ovario de los niveles elevados de LH y de la hiperinsulinemia.222 Se discute mucho la participación del hiperandrogenismo en la patogenia de la IR.225-228 La T adicionada al medio de cultivo

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disminuye la degradación de la insulina y el hiperandrogenismo puede contribuir a la hiperinsulinemia, a través de un defecto en el aclaramiento o la degradación de la insulina en los tejidos periféricos.229 Hay hallazgos que apoyan una alta frecuencia de disfunción de las células β en el SOP, que varía desde una secreción aumentada de insulina no explicable por la IR o el IMC, hasta una disminución de su secreción por las células β, principalmente en pacientes obesas a medida que se afecta la tolerancia a la glucosa y se desarrolla la DMT2. O´Meara y colaboradores,230 hallaron que la secreción de insulina basal estaba aumentada en el HOF, en contraste con la secreción posprandial de la insulina que estaba marcadamente reducida. Estos patrones secretorios recuerdan la secreción de insulina en la DMT2 y no la de la obesidad simple. Hallazgos recientes apoyan la idea de una alteración genética multifactorial en el SOP, dependiente de genes que regulan la esteroidogénesis y la secreción de insulina. Se ha sugerido que el SOP es el resultado de la acción de genes ahorradores, cuyo efecto anabólico protege al organismo en tiempos de carencia nutritivas para mantener la estructura muscular, la grasa abdominal y la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, cuando el organismo se expone a un exceso alimentario y un estilo de vida sedentario, puede desarrollarse un SOP con IR e infertilidad, posiblemente por varias vías que implican las dos hormonas anabólicas básicas: la insulina, y la T.231,232 En la década de los 80, se identificó a la IR como una característica del SOP y actualmente se conoce que el SOP es una alteración reproductiva, metabólica y también una importante causa de DMT2 en la mujer. El mecanismo celular y molecular de la IR en el SOP es diferente al de los otros síndromes de IR y su estudio puede ayudar mucho en el conocimiento de las señales específicas del receptor de la insulina. Se piensa que varios defectos genéticos pueden ser responsables tanto de la IR, como de las alteraciones reproductivas del SOP.233 En la IR del SOP no se modifica la unión de la insulina a su receptor y parece que la

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IR es producida por defectos en el receptor y/o alteraciones en la señal de transcripción a nivel posreceptor. El síndrome se asocia con una modesta pero significativa disminución del transporte de la glucosa. Este defecto en los tejidos periféricos parece deberse a alteraciones dependientes del SOP, mientras que los cambios en la sensibilidad hepática de la insulina parecen dependientes de la obesidad.234 El SOP es un modelo único de IR en el cual el tejido muscular es resistente a la insulina, desde el punto de vista del metabolismo de la glucosa, mientras que el ovario mantiene la respuesta a la insulina en término de producción de T. Se crea así la paradoja de que las células tecales son resistentes a la insulina, desde el punto de vista de la utilización de glucosa, mientras que mantienen su sensibilidad en la síntesis de T. Nestler,235 sugiere que ésto puede explicarse por la utilización de diferentes mediadores inositolfosfoglicanos, unos que median la estimulación de la utilización de la glucosa y otros los efectos de la insulina en la esteroidogénesis. Hasta el momento, el único mecanismo de IR específico del SOP es la presencia de una fosforilación del receptor de la insulina, independiente de la insulina, y una disminución marcada de la autofosforilación o fosforilación del receptor inducida por la propia insulina. Esta alteración, junto con la obesidad, participa en la IR y predispone a largo plazo a las pacientes hiperandrogénicas a padecer DMT2 y enfermedad cardiovascular. En mujeres con SOP que tienen autofosforilación del receptor normal, es posible que participen mecanismos genéticos posreceptores en la IR.30,106,236-238 Se ha comunicado que en la disminución de la respuesta a la insulina en el SOP puede participar también una disminución del GLUT-4.239,240 Nozaki y colaboradores,223 hallaron en pacientes con IR tipo A y SOP una sustitución de la valina por glicina, en el codón 1008 del dominio de la tirosincinasa del exón del receptor de la insulina. Estos autores consideran que esta mutación sencilla, de un alelo en el dominio de la tirosincinasa, puede explicar la IR en estos pacientes.

Sin embargo, Talbot y colaboradores, 241 consideran que la IR en sujetos con SOP no es comúnmente consecuencia de mutaciones en el receptor de la insulina. Estudios realizados en fibroblastos de la piel, han hallado que aproximadamente el 50 % de las pacientes con SOP tienen un aumento significativo de la incorporación de fosfato en los residuos serina de la subunidad β del receptor de la insulina, incorporación independiente de la acción de la insulina. Por su parte, la fosforilación de la tirosina inducida por la insulina está disminuida. En el músculo, el receptor de la insulina tiene los mismos patrones anormales de fosforilación. Por el contrario, otros pacientes con SOP tienen patrones de autofosforilación estimulada por la insulina similar a los controles. El factor responsable de la excesiva fosforilación de la insulina parece ser extrínseco al receptor, dado que no se identifican mutaciones en el receptor y debido a que la inmunoprecipitación antes de la autofosforilación corrige el defecto en la fosforilación. Todo parece indicar que el aumento de la fosforilación de la serina en el receptor de la insulina disminuye la actividad de la proteína tirosincinasa y es un mecanismo de defecto posreceptor en la acción de la insulina, del SOP.242 La obesidad participa en la IR del SOP y las obesas con SOP y AN tienen los mayores niveles de hiperinsulinemia. No obstante, y aunque la hiperinsulinemia no es una característica universal del hiperandrogenismo, las mujeres con SOP tienen una hiperinsulinemia que es independiente de la obesidad.243 Dado que las obesas con SOP tienen más riesgos de intolerancia a la glucosa, se ha sugerido que el impacto negativo en el metabolismo de los carbohidratos de la obesidad y el SOP es aditivo. 305, 243-245 Se ha demostrado que el aumento de los andrógenos se relaciona fuertemente con una disminución de la capilarización tisular y de la utilización periférica de glucosa mediada por la insulina, lo que sugiere una potencial participación de los andrógenos en la IR por estos mecanismos.18 Wu y colaboradores,246 hallaron que la resección en cuña y la mejoría del hiperandrogenismo

puede aumentar la sensibilidad periférica a la insulina en pacientes con SOP. En contraposición con lo antes dicho, otros autores niegan la participación del hiperandrogenismo en la IR y que la supresión del hiperandrogenismo mejore la IR en el SOP. Por tanto, consideran que el control de la hiperandrogenemia no es una medida efectiva para disminuir el riesgo de DMT2 en el SOP. 247, 248 Es evidente que los mecanismos de producción de la IR en el hiperandrogenismo no se conocen con exactitud y que se necesita precisar la frecuencia y la importancia de los diferentes mecanismos señalados. Sin embargo, independientemente de la relación causal del hiperandrogenismo y la IR, su asociación es frecuente y debe considerarse el tratamiento de la IR en toda paciente hiperandrogénica, y viceversa. BIBLIOGRAFÍA 1.

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Capítulo

10

SÍNDROME DE INSULINORRESISTENCIA SÍNDROME DE INSULINORRESISTENCIA Epidemiología Riesgo cardiovascular y aterogénico Riesgo de diabetes mellitus Tipo 2 y tolerancia a la glucosa alterada Riesgo de hiperandrogenismo y síndrome de ovarios poliquísticos Etiopatogenia del síndrome de insulinorresistencia Mecanismos de la insulinorresistencia Mecanismos prerreceptores Mecanismos receptores y postreceptores Clasificación de la insulinorresistencia Insulinorresistencia por alteración prerreceptor Insulinorresistencia por alteración del receptor y postreceptor Hallazgos clínicos del síndrome de insulinorresistencia Síndrome X de Reaven Insuficiencia coronaria Diabetes mellitus Tipo 2 y tolerancia glucosa alterada Hipertensión arterial Obesidad Hiperandrogenismo y síndrome de ovarios poliquísticos

SÍNDROME DE INSULINORRESISTENCIA

La resistencia a la insulina puede definirse como un estado que requiere una concentración de insulina superior a lo normal para producir una respuesta cuantitativamente normal a esta hormona de la célula, de un tejido o de un sistema del organismo. También, como la incapacidad de la insulina, exógena o endógena, para disminuir la glucosa sanguínea. En la práctica clínica, se define arbitrariamente la resistencia a la insulina como el requerimiento de mayor o igual que 200 U/diarias de insulina exógena para controlar la hiperglucemia y prevenir la cetosis. Sin embargo, la mayoría de los diabéticos tienen una resistencia relativa a la insulina cuando se investiga adecuadamente.

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Acantosis nigricans Adrenarquia prematura Bajo peso al nacer Apnea de sueño Cuadro clínico dependiente de síndromes asociados Hallazgos hormonales, metabólicos y otros en el síndrome de insulinorresistencia Hallazgos hormonales Hallazgos metabólicos Otros hallazgos Tratamiento del síndrome de hnsulinorresistencia Medidas higieno-dietéticas Insulinosensibilizadores Glucocorticoides Progestágenos Anticonceptivos y antiandrógenos Inductores de la ovulación Agonistas dopaminérgicos Fibratos Análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RHa) Hipotensores Antioxidantes Cirugía BIBLIOGRAFÍA

El síndrome de insulinorresistencia (SIR), también llamado síndrome X de Reaven o síndrome metabólico, es un conjunto de alteraciones clínicas y bioquímicas que aumentan el riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular, tolerancia a la glucosa alterada (TGA) y diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). El síndrome tiene como base patogénica la resistencia de los tejidos a la acción de la insulina e incluye diversas alteraciones, tales como: intolerancia a la glucosa; hiperinsulinemia; dislipidemia, caracterizada por elevación de los triglicéridos, de la lipoproteína de baja densidad (LDL-colesterol) y por la disminución de la lipoproteína de alta densidad (HDL-colesterol); hipertensión arterial; obesidad abdominal, y aumento de factores protrombóti-

cos y antifibrinolíticos. En la actualidad, algunos autores incluyen dentro del SIR la hiperuricemia, la microalbuminuria, la apnea de reposo y el síndrome de los ovarios poliquísticos (SOP).1-4 Reaven llamó cuarteta de la muerte a la asociación de obesidad abdominal, intolerancia a la glucosa, hipertensión arterial e hipertrigliceridemia, por la predisposición al desarrollo temprano de enfermedad cardiovascular aterosclerótica.5-8 Con posterioridad, el propio autor utilizó el término síndrome X para describir la relación entre varios desordenes que incluían enfermedad cardíaca coronaria, hipertensión arterial, disfunción endotelial, dislipidemia, TGA, DMT2 y obesidad abdominal.6-10 En 1980, la Organización Mundial de la Salud, para unificar el síndrome descrito por Reaven, propuso llamarlo síndrome metabólico en lugar de síndrome X o SIR. En la actualidad, se usan las tres denominaciones del síndrome de acuerdo con las preferencias de cada autor y la insulinorresistencia (IR) se considera un denominador común de los diferentes componentes del síndrome descrito por Reaven, aunque todavía se discute su participación en la patogenia de los diferentes componentes del mismo.10 Epidemiología

El SIR, síndrome X o síndrome metabólico es extremadamente común. Afecta un gran porcentaje de la población de los países industrializados, genera un enorme costo social en los sistemas de salud y contribuye a la excesiva morbilidad y mortalidad de millones de personas en el mundo.5,11,12 El síndrome puede hallarse en el 30 al 40 % de las mujeres con hiperlipoproteinemia y obesidad androide, 15 al 20 % de la población hipertensa, el 15 al 20 % de las pacientes con SOP y en el 5 al 10 % de las pacientes con DMT2 y TGA.13 Riesgo cardiovascular y aterogénico

La IR contribuye a la aterosclerosis, es un factor independiente de riesgo de enfermedad coronaria y muchos de los elementos del SIR se asocian fuertemente con una

disminución de la distensibilidad arterial en los individuos diabéticos.14-20 La elevación del colesterol, especialmente los altos niveles de LDL-colesterol, se reconoce como un factor de riesgo coronario. Está menos definida la participación de la hipertrigliceridemia en las enfermedades coronarias, aunque aumentan las evidencias que también es un marcador de riesgo aterogénico severo y de riesgo coronario. 21 La tríada dislipidémica, o tríada lipídica, es el fenotipo aterogénico de las lipoproteínas y consiste en la elevación de los triglicéridos y de la LDL-colesterol sérica, asociada a bajos niveles de HDL-colesterol. Este fenotipo de lipoproteínas aterogénica, junto a otros factores aterogénicos del SIR, tales como la intolerancia a la glucosa, hipertensión arterial y estado protrombótico, aumenta el riesgo de aterosclerosis y enfermedad cardiovascular.21, 22 El estado de IR, la hiperinsulinemia y la dislipidemia son más frecuentes en individuos con obesidad abdominal, que es un factor fuertemente predictor de enfermedad coronaria en el hombre. 13, 15, 23, 24 Además, en los estados de IR de la obesidad y en los DMT2 obesos hay una disminución de la actividad fibrinolítica y de la acción antiagregante plaquetaria de la insulina.13,15,25 Por otra parte, es posible que la IR active las moléculas de adhesión solubles en pacientes con hipertensión arterial, DMT2 y con dislipidemia, lo que unido a la disminución de la actividad fibrinolítica y antiagregante plaquetaria, puede predisponer a la enfermedad coronaria.25-27 La aterogénesis se acelera por cambios en el equilibrio dinámico entre el activador del plasminógeno tisular y su inhibidor. Un aumento en la expresión del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1), y/o una disminución de la expresión del activador del plasminógeno tisular, puede disminuir la actividad fibrinolítica y aumentar la predisposición para la trombosis. La insulina aumenta los niveles plasmáticos de PAI-1, aunque el mecanismo de este efecto es desconocido.28 El aumento del tono simpático puede ser el mecanismo por el cual se asocian la fre-

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cuencia cardíaca elevada, la hiperinsulinemia, la IR, la dislipidemia, la elevación del hematócrito y el exceso de peso. El 37 % de las pacientes con hipertensión arterial limítrofe tiene el llamado estado hiperquinético de la hipertensión arterial, caracterizado por flujo cardíaco aumentado, frecuencia cardíaca elevada, tono simpático alto y disminución del tono parasimpático. La taquicardia precede al desarrollo de la hipertensión arterial y es un indicador temprano de enfermedad coronaria. La frecuencia cardíaca no sólo predice la mortalidad por enfermedad cardiovascular, sino también la no cardiovascular, y, por tanto, es un factor predictor de longevidad.29 Riesgo de diabetes mellitus Tipo II y tolerancia a la glucosa alterada

La obesidad y la DMT2 son problemas mayores de salud en países desarrollados, particularmente en los grupos con desventajas sociales. La prevalencia de obesidad es alrededor del 15 al 20 % y tiende a crecer, incluso en países asiáticos y latinoamericanos. Por otra parte, se estima que el número de diabéticos aumentará de 135 . 106 en 1985, a 300 . 106 en el 2025. 30, 31 El aumento de la obesidad y de la DMT2 es consecuencia del aumento del contenido energético de la dieta y el sedentarismo y, por tanto, es potencialmente prevenible modificando el estilo de vida de la población. La IR aumenta la neoglucogénesis y la glucogenólisis hepática, y, por otra parte, disminuye la captación de glucosa por el músculo. Estas alteraciones son compensadas por un aumento de la producción de insulina por las células β pancreáticas. Si las células β no fallan, el individuo puede mantenerse normoglucémico pero desarrolla todos los elementos del SIR y aumenta el riesgo de desarrollar enfermedad coronaria. Si las células β fallan, no puede mantenerse la homeostasis de la glucosa y se produce una DMT2.32 Por tanto, la IR es un mecanismo que contribuye a la hiperglucemia, es una anormalidad metabólica temprana que precede al establecimiento de la diabetes gestacional, la TGA, la DMT2, y, al mismo tiempo,

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es un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad cardíaca coronaria.1,15,32-34 La prevalencia de DMT2 es mayor en individuos de menor talla, con mayor índice de masa corporal (IMC) y con obesidad abdominal. La obesidad abdominal se asocia a IR y es un poderoso predictor de la incidencia de DMT2.35-38 Este tipo de diabetes es frecuente entre los familiares de las mujeres con SOP, lo que constituye una evidencia de la asociación de este síndrome y la alta frecuencia de DMT2 en pacientes con IR. El 39,1 % de las pacientes con SOP tiene al menos un familiar con DMT2, comparado con 7,6 % en el grupo control. La frecuencia es mayor entre los familiares obesos (54,8 %), que entre los no obesos (24,2 %). Por otra parte, puede hallarse hiperinsulinemia en el 69 % e hipertrigliceridemia en el 56 % de los familiares con SOP, lo que indica una tendencia familiar de la IR y del ovario poliquístico (OP).39-43 Riesgo de hiperandrogenismo y síndrome de ovarios poliquísticos

Puede hallarse SOP en el 0,6 al 92 % de las mujeres, de acuerdo con la población estudiada y los parámetros utilizados. 44,45 El 5 a 20 % de las mujeres premenopáusicas tienen riesgos de hiperandrogenismo y de SOP, estas mujeres tienen un riesgo elevado de desarrollar DMT2, hipertensión arterial y enfermedad cardiovascular.46-51 Por su parte, las mujeres con DMT2 tienen mayor frecuencia de hiperandrogenismo y de ovarios poliquísticos (OP) que la población general. Así, el 82 % de las mujeres premenopáusicas con DMT2 tienen evidencia de OP en el ultrasonido (US), y el 52 % tiene evidencia clínica de hiperandrogenismo y trastornos menstruales. No todas las DMT2 desarrollan OP, lo que sugiere que la hiperinsulinemia per se no es suficiente para la expresión de esta alteración.52 En contrario, del 20 al 40 % de las pacientes con SOP tiene una TGA o una DMT2; el 50 % son obesas y tiene una secreción exagerada de la insulina y una reducción de la captación de glucosa estimulada por la insulina.53-57

Por otra parte, el hiperandrogenismo expone a la mujer a varias complicaciones ginecológicas y generales, como: cáncer de endometrio; aumento progresivo de trastornos menstruales; infertilidad; aborto espontáneo; hipertensión arterial inducida por el embarazo e hipertensión arterial idiopática; diabetes gestacional, TGA y DMT2; obesidad; dislipidemia, y, probablemente, aumento del riesgo cardiovascular debido a su perfil lipídico.51,58-65 Algunos tipos de hiperandrogenismo exponen al paciente a riesgos específicos, como los tumores virilizantes, el síndrome de Cushing y el riesgo neonatal en la hiperplasia adrenal congénita (HAC).66,67 Además, la hiperinsulinemia se ha señalado como un factor que aumenta el riesgo de carcinoma endometrial y de mama.67,68 Patogenia del síndrome de insulinorresistencia

No se conoce con exactitud la patogenia del SIR, pero en ella parecen participan factores genéticos y ambientales. Factores genéticos. Aunque no se han identificado defectos genéticos específicos en la IR, se han descrito varias alteraciones de las señales de insulina en los tejidos que pueden afectar la producción y disponibilidad de glucosa y, además, el metabolismo de los ácidos grasos libres (AGL) (cuadro 10.1). En ratas WOKW con síndrome X genéticamente determinado y en ratones obesos de Nueva Zelanda (NZO), que tienen una obesidad poligénica asociada a hiperinsulinemia e hiperglucemia, se han hallado alteraciones en diversos cromosomas que influyen en el peso corporal y en el desarrollo de obesidad, dislipidemia, IR y diabetes mellitus. Al parecer, los factores genéticos que determinan el fenotipo del SIR son independientes, pero tienen mecanismos relacionados.9,69,70 En la IR y en la DMT2 se ha identificado un número reducido de genes alterados, lo que apoya la idea de que estas alteraciones pueden ser consecuencia de diversos defectos que se potencian mutuamente. Es posible que genes ahorradores, que aseguran

Cuadro 10.1. Factores genéticos en la patogenia de la insulinorresistencia El SIR es una alteración poligénica en la que participan genes que influyen en el peso corporal, la obesidad, la dislipidemia, la IR y en la DMT2 Es posible que participen genes ahorradores que aseguran un almacenamiento óptimo de energía durante períodos de ayuno y genes que actúan en el metabolismo de la grasa Alteraciones en los genes del receptor β-adrenérgico, de la lipasa hormonosensible, de la lipasa lipoproteica, de la glucógeno sintetasa del músculo esquelético, del sustrato del receptor de la insulina 1 (IRS-1) y de una glucoproteína de membrana o PC-1, que inhibe la actividad del receptor de la insulina La grasa visceral expresa una variabilidad de genes de proteínas bioactivas conocidas como adipocitocinas. Es posible que el gen del PAI-1 y del adiponectin participen en el desarrollo de las alteraciones vasculares del SIR DMT2: diabetes mellitus tipo 2. IR: insulinorresistencia. PAI-1: inhibidor del activador del plasminógeno. SIR: síndrome de insulinorresistencia.

un almacenamiento óptimo de energía durante períodos de ayuno, puedan contribuir al fenotipo del SIR. Por otra parte, es posible que un grupo de genes que actúan en el metabolismo de la grasa y la glucosa puedan aumentar, junto con factores ambientales, la susceptibilidad al síndrome. Alteraciones en los genes del receptor β-adrenérgico, de la lipasa hormonosensible, de la lipasa lipoproteica, de la glucógeno sintetasa del músculo esquelético, del sustrato del receptor de la insulina 1 (IRS-1) y de una glucoproteína de membrana o PC-1, que inhibe la actividad del receptor insulina tirosincinasa, entre otras alteraciones genéticas, parecen aumentar el riesgo de SIR.12,71,72 La grasa visceral expresa una variabilidad de genes de proteínas bioactivas que genéricamente son conocidas como adipocitocinas. Una de ellas, el PAI-1, producido en exceso por la grasa visceral, puede contribuir al desarrollo de enfermedad vascular. Otro gen específico del tejido adiposo, llamado adiponectin, expresa una proteína

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plasmática similar al colágeno, que inhibe la proliferación de las fibras musculares lisas vasculares y es posible que participe en el desarrollo de las alteraciones vasculares del SIR.73,74 Factores ambientales. El exceso de ingestión calórica, en combinación con un estilo de vida sedentario, promueve la expresión del fenotipo del SIR en individuos genéticamente predispuestos75 (cuadro 10.2). La hiperglucemia puede ser una consecuencia de la IR, pero tiene un efecto glucotóxico que puede empeorar el estado de IR preexistente. En la rata, la hiperglucemia experimental produce un marcado estado de IR periférica y hepática, efecto que logra evitarse con troglitazona, una droga insulinosensibilizadora.76 Diversos factores psicosociales, socioeconómicos, el alcoholismo, la depresión, la ansiedad y el estrés mental crónico, pueden afectar los centros límbicos-hipotalámicos que participan en la regulación de la presión arterial y, es posible, que sean responsables de las alteraciones neurohormonales

Cuadro 10.2. Factores ambientales en la patogenia de la insulinorresistencia El exceso de ingestión calórica y el sedentarismo contribuyen a la IR Efecto glucotóxico de la hiperglucemia Factores psicosociales, socioeconómico, el alcoholismo, la depresión, la ansiedad y el estrés mental crónico contribuyen a la hipertensión arterial, al SIR, a la enfermedad coronaria, al accidente vascular y a la DMT2 en individuos predispuestos La disfunción del eje HHA con elevación de los niveles de cortisol se asocia a obesidad abdominal o visceral y al aumento de los niveles de AGL circulantes implicados en el desarrollo del SIR La malnutrición fetal y el bajo peso al nacer se asocian con tendencia a la obesidad abdominal e IR durante la infancia AGL: ácidos grasos libres. DMT2: diabetes mellitus tipo 2. HHA: eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. IR: insulinorresistencia. SIR: síndrome de insulinorresistencia.

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que se producen en el eje hipotálamohipófiso-adrenal (HHA) y que elevan los niveles de cortisol (Cs). En individuos genéticamente predispuestos, con el tiempo puede producirse hipertensión arterial, SIR y, finalmente, enfermedad coronaria, accidente vascular encefálico y DMT2.77,78 La disfunción del eje HHA, con elevación de la concentración de Cs, se asocia a obesidad abdominal o visceral y al aumento de los niveles de los ácidos grasos libres circulantes (AGL) implicados en el desarrollo de la IR.36,77 78 Recientemente, se ha señalado que la malnutrición fetal y el bajo peso al nacer se asocian con una tendencia a la obesidad abdominal e IR en la infancia y que estos antecedentes quizás contribuyan al desarrollo de DMT2 en la edad adulta.79 Mecanismos de la insulinorresistencia

La resistencia a la insulina en los tejidos periféricos puede ser un rasgo primario del SIR y/o un componente secundario debido al efecto tóxico de la elevación de la glucemia, los lípidos u otros metabolitos. En algunas formas de IR, se conoce la naturaleza del defecto molecular, pero en otras no se ha logrado identificar. Los mecanismos de producción de la IR son variables y pueden coincidir más de uno en un mismo paciente. Algunos de estos mecanismos se describen en el capítulo de Insulinorresistencia, obesidad y función ovárica. A continuación describimos brevemente los mecanismos más conocidos (cuadro 10.3). Mecanismos prerreceptores

Anticuerpos antiinsulina. Los anticuerpos antiinsulínicos bloquean la unión de la insulina con su receptor, impiden su acción y crean una resistencia periférica a la hormona. La presencia de anticuerpos antiinsulina, en pacientes tratados con insulina exógena, se considera la causa más común de IR.80,81 Mutación de la insulina. La unión de la hormona con su receptor depende de su estructura molecular y cualquier alteración de ésta puede afectar su unión al receptor y,

Cuadro 10.3. Mecanismos de la insulinorresistencia Mecanismos del receptor y posreceptores Disminución del número de receptores Disminución de la afinidad del receptor Anormalidad en el receptor Anticuerpo antirreceptor Cambios en la composición de ácidos grasos de la membrana celular Disminución de la fosforilación de su propio receptor por la insulina Disminución de la actividad cinasa y/o de la actividad del sustrato del receptor 1 activado por las cinasas. Disminución de los transportadores de glucosa Disminución de las proteínas transportadoras de guanosintrifosfato (GTP) o proteínas Ras Dificultad en las rutas metabólicas de la glucosa en el músculo y disminución de la síntesis de glucógeno Efecto glucotóxico y lipotóxico Disminución de los receptores PPAR-gamma en los adipocitos Aumento de la producción de TNF-α por el adipocito Defecto en la vía de la proteína estimuladora de la acetilación Aumento de la lipólisis y del metabolismo del triaglicerol Aumento del contenido celular de PC-1 Resistencia a la leptina Alteración en el metabolismo del inositol Aumento de la viscosidad sanguínea PC-1: glucoproteína de membrana que inhibe el receptor de la insulina. PPAR: sistema del receptor nuclear activador y proliferador del peroxisoma. TNFα: factor de necrosis tumoral α.

por tanto, no hay respuesta tisular a la acción hormonal.80 Disminución del flujo sanguíneo muscular. El incremento del flujo sanguíneo muscular mediado por la insulina contribuye a la captación de glucosa durante la infusión de esta hormona. La disminución de la vasodilatación o el aumento de la actividad nerviosa simpática puede afectar la acción periférica de la insulina en el músculo. 82 Kim y colaboradores, 83 hallaron que en el SIR hay resistencia a la acción vasodilatadora de la insulina sobre la pared de los

vasos del músculo y que el fenómeno se asocia a IR en el músculo y disminuye la utilización periférica de la glucosa. La insulina media el consumo de glucosa en las neuronas hipotalámicas y, por tanto, regula la actividad del sistema nervioso simpático (SNS) en respuesta al consumo alimentario. Se ha relacionado la IR, la hiperinsulinemia, la hipertensión arterial y la dislipidemia con un aumento de la liberación de norepinefrina (NE) por el SNS. Además, el aumento de la excreción urinaria de epinefrina se asocia a una elevación de la HDL-colesterol y, viceversa, su disminución.84 Por otra parte, Sakane y colaboradores, 85 comunicaron que la mutación Trp64Arg en el gen del receptor β3-adrenérgico produce una dificultad para disminuir el peso, la relación cintura/cadera, el índice de IR y la HbA1c. Los autores consideran que la mutación dificulta la reducción de la IR y el control glucémico en la DMT2.85 Aumento de la distancia de difusión de los capilares y del diámetro del adipocito. El aumento de la distancia de difusión de los capilares y la disminución de su número dificulta la acción de la insulina. Además, el agrandamiento del adipocito es un mecanismo señalado clásicamente como causa de IR. La actividad lipolítica se relaciona con el tamaño del adipocito y con la actividad de la lipasa hormonosensible, independientemente del lugar de origen del adipocito o del sexo del paciente.86 Mecanismos receptores y posreceptores

Disminución del número de receptores de la insulina. La internalización del complejo hormona/receptor disminuye la densidad de los receptores de la membrana celular y, por tanto, la acción de la hormona por un efecto down regulation.81 Disminución de la afinidad del receptor. El exceso de insulina disminuye la concentración y la afinidad de su propio receptor. El efecto biológico máximo de cualquier hormona se alcanza sin que sea preciso ocupar el total de sus receptores. En el caso de la insulina, su mayor efecto se alcanza cuando está ocupado sólo el 2 % de los recepto-

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res. 81 Estos mecanismos son analizados en el capítulo de Insulinorresistencia, obesidad y función ovárica. Anormalidad del receptor de la insulina. Las mutaciones del receptor de la insulina pueden producir IR, pero no son frecuentes y se considera que alteraciones en otras moléculas que modulan al receptor y/o a sus señales efectoras tienen mayor participación en la IR. 71 Los ratones con deleción de los genes del receptor de la insulina tienen un aumento de la ingestión de alimentos, de la grasa corporal, de los niveles de leptina, de los triglicéridos, de la insulina y una IR ligera. Estos ratones tienen, además, una espermatogénesis afectada y una alteración en la maduración folicular por disregulación hipotalámica de la hormona luteinizante (LH). Al parecer, los receptores de la insulina intervienen en el sistema nervioso central (SNC), en el consumo de alimento, en el metabolismo calórico y en la reproducción.87,88 Estudios genéticos en pacientes con IR tipo A de Kahn, caracterizada por IR severa y acantosis nigricans (AN), han mostrado mutaciones de los genes de los receptores de la insulina, asociadas con defectos mayores en la fijación de la insulina o en la actividad cinasa del receptor. En estas pacientes, las mutaciones del receptor de la insulina pueden contribuir sinérgicamente o concomitar con defectos en las señales de transcripción postreceptor. 89 En otros síndromes genéticos raros, en la DMT2 y en el SOP, los defectos parecen estar localizados a nivel postreceptor y los genes de los sustratos del receptor de la insulina son los candidatos más probables de la IR. Al parecer, las alteraciones genéticas en la DMT2 son de naturaleza poligénica y varios genes implicados en la acción de la insulina pueden participar en la producción de la IR. 89 Anticuerpo antirreceptor de la insulina. Los anticuerpos antirreceptor bloquean la unión de la insulina con su receptor, aceleran la degradación del receptor y desensibilizan las células a nivel posreceptor. Aunque son específicos para el receptor de la insulina, su sitio de unión puede no ser idéntico al de la insulina. Por otra parte, aun-

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que tienen efectos insulinomiméticos agudos, crónicamente desensibilizan la célula a la acción de la insulina a nivel del receptor y posreceptor.21,81 Cambios en la composición de los ácidos grasos de la estructura de los fosfolípidos de la membrana plasmática. La estructura de los lípidos de la pared celular es determinante para la acción del complejo hormona/receptor y se considera que las alteraciones en su estructura pueden afectar la acción de las hormonas proteicas. La porción transmembrana del receptor se inserta en la pared celular y los transportadores de glucosa (GLUT) se trasladan a la superficie de la célula para tomar la glucosa de la membrana plasmática. Los ácidos grasos esenciales y sus metabolitos pueden aumentar la fluidez de la membrana celular, la expresión del receptor de la insulina y del GLUT-4. Además, pueden suprimir la producción del factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y revertir la IR. Al parecer, la disminución de la respuesta hística a la insulina en el SOP también está asociada a una disminución del GLUT-4.90-92 Disminución de la fosforilación de su propio receptor por la insulina. Se han descrito patrones anormales de fosforilación en el receptor de la insulina, propios del SOP. Alrededor del 50 % de las pacientes tiene una disminución de la autofosforilación del receptor. Por otra parte, se ha hallado en los fibroblastos de la piel y en el músculo un aumento de la incorporación de fosfato, en los residuos de serina de la subunidad β del receptor de la insulina, independiente de la acción de esta hormona. Sin embargo, otros pacientes con SOP muestran patrones de autofosforilación similar a los grupos controles.81 Al parecer, el patrón anormal de la fosforilación del receptor de la insulina disminuye la actividad tirosincinasa y es un defecto posreceptor hallado solamente en el SOP.47,93-96 Disminución de la actividad cinasa y/o actividad del sustrato del receptor 1 activado por las cinasas. La infusión de aminoácidos y ácidos grasos inhibe los eventos posreceptores iniciales de la acción de la insulina y la utilización de la glucosa estimu-

lada por la insulina, in vivo. La infusión de glucosamina inhibe la fosforilación de la tirosina de la proteína sustrato del receptor de la insulina (IRS-1), la activación de la fosfatidil inositol 3-cinasa y de la glucógeno sintetasa, in vivo e in vitro en varios modelos de animales. La hiperglucemia también induce IR. Estos datos sugieren que los nutrientes modulan directamente las señales de la insulina y quizás por una vía común contribuyen a la IR celular.97 En la DMT2, las células adiposas muestran una reducción de la actividad de la cinasa P13, debido a un descenso marcado en la expresión de proteína IRS-1, lo que disminuye la actividad del receptor y los eventos de señalización en respuesta a la insulina.98 Alteración en los transportadores de glucosa (GLUT). Los GLUT trasladan activamente la glucosa al interior de la célula y su disminución puede producir IR. El GLUT-4 puede mermar 40 % en la membrana de los adipocitos en la obesidad y hasta 36 % en el SOP, independientemente de la obesidad. 91 El ejercicio y los ácidos grasos esenciales aumentan la expresión del GLUT-4, del receptor de la insulina y pueden mejorar la IR.92,99 Se ha hallado una expresión exagerada del GLUT-1 en el síndrome de Werner, pero sólo el 14 % se inserta adecuadamente en la membrana plasmática y se considera que esta alteración participa en los complejos mecanismos de la IR de este síndrome.78,99 Disminución de proteínas transportadoras de guanosintrifosfato (GTP) o proteínas Ras. Las proteínas Ras, o proteínas transportadoras de GTP, tienen funciones importantes en las membranas de las estructuras subcelulares y se han descrito casos de resistencia a hormonas proteicas por disminución de estas proteínas. Sin embargo, hasta el momento se desconoce su participación en los mecanismos del SIR.81 Dificultad en las rutas metabólicas de la glucosa en el músculo y disminución de la síntesis de glucógeno. En pacientes con IR, está disminuida la actividad de las tirosincinasas que interviene en el metabolismo de la glucosa y de la glucógeno sinte-

tasa. Estos mecanismos afectan la utilización de glucosa, contribuyen a la hiperglucemia y agravan la IR.81 Efecto glucotóxico y lipotóxico. La glucotoxicidad y la lipotoxicidad pueden perpetuar un circulo vicioso responsable del deterioro metabólico del SIR. Si se afecta la secreción de insulina puede desarrollarse una DMT2 y la hiperglucemia resultante agrava la IR. La obesidad, especialmente la visceral, se asocia con un aumento de la concentración de AGL, lo que tiene un efecto negativo importante en la modulación de la sensibilidad hepática y muscular a la insulina.97 Disminución de los receptores PPARgamma en los adipocitos. El sistema del receptor nuclear activador y proliferador del peroxisoma (PPAR), es un factor de transcripción cuya actividad es regulada por los fibratos, tiazolidinadionas, derivados de los ácidos grasos y algunas drogas antiinflamatorias. Las isoformas PPARgamma tienen una participación anabólica determinante en la homeostasis de los lípidos, mientras que las isoformas PPAR-alfa tienen acción catabólica. Adicionalmente, estos receptores participan en la homeostasis de la glucosa, en la proliferación y diferenciación celular y en los procesos inflamatorios. Por su efecto en el metabolismo de los lípidos, es probable que los receptores PPAR participen en el desarrollo de la obesidad y la IR.100 El receptor PPAR-gamma, es el mayor factor controlador de la función del adipocito. Es un componente importante de la diferenciación del adipocito y puede contribuir a la sensibilidad de éste a la insulina, ya que la composición de la membrana lipídica y la sensibilidad a la insulina parecen estrechamente asociadas en el adipocito de la mujer obesa. El receptor PPAR-gamma se activa por los ácidos grasos, mientras que el TNF-α inhibe su expresión celular, mecanismos por los cuales es posible que participe en la IR.78,101-103 Recientemente, Kido y colaboradores, 103 describieron dos mutaciones heterocigóticas en el dominio de unión de los receptores PPAR-gamma, que afectaban marcada-

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mente la transcripción y expresión de estos receptores. Los individuos afectados desarrollaban IR, DMT2 e hipertensión arterial en edades tempranas de la vida. Estos hallazgos fueron la primera evidencia de que una mutación del receptor PPAR-gamma producía IR. Aumento de la producción de factor de α (TNF-α α) por el adipocito. necrosis tumoral-α La obesidad asociada a la IR se acompaña de un aumento de la producción de TNF-α por las células adiposas. Se ha hallado que la exposición del adipocito al TNF-α durante 3 a 4 días los hace resistentes a la insulina, que el TNF-α disminuye la fosforilación de la tirosina estimulada por la insulina y que produce rápidamente IR en los cultivos de varias líneas de células.104-106 Sin embargo, estas alteraciones no fueron halladas por Nolte y colaboradores,107 en exposición corta del adipocito al TNF-α. Liu y colaboradores, 75 consideran que el TNF-α tiene una participación decisiva en la obesidad del SIR, posiblemente debido a su interacción con las vías de señalización de la insulina. Al parecer, el TNF-α puede inhibir la fosforilación de la tirosina del IRS1, sin afectar la autofosforilación de la subunidad β del receptor de la insulina. Por otra parte, además del efecto sobre la sensibilidad a la insulina y de la regulación negativa de los receptores PPAR-gamma, el TNF-α tiene otros efectos sobre el tejido adiposo, como: la inducción de la producción de leptina; estimulación de la lipólisis; supresión de la lipogénesis; inducción de la desdiferenciación in vitro del adipocito; disminución de la diferenciación del preadipocito, y la inducción de la apoptosis del preadipocito y adipocito. 108 En conjunto, estos efectos tienden a disminuir el volumen y número de adipocitos y sugieren que el TNF-α participa en la limitación del aumento de la grasa corporal.109,110 Aumento de la interleucina 6 (IL-6). La IL-6 es producida por el tejido adiposo y tiene una relación positiva con el aumento de peso. Como quiera que se ha hallado una relación negativa entre esta citocina proinflamatoria y la acción de la insulina en los individuos obesos y en la DMT2, se ha suge-

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rido una interrelación entre la IL-6 y la acción de la insulina, mediada por la obesidad.111 Defecto en la vía de la proteína estimuladora de la acetilación. La proteína estimuladora de la acetilación tiene una acción crítica en el almacenamiento y en el metabolismo de los ácidos grasos. Se ha sugerido que un defecto en la vía de esta proteína puede afectar el almacenamiento de ácidos grasos por el adipocito, y puede producir IR y DMT2.14 Aumento de la lipólisis y del metabolismo del triaglicerol. El aumento de la lipólisis puede disminuir la oxidación de la glucosa en el músculo. En el SIR, pueden aumentar los AGL y existen patrones anormales de lipoproteínas o dislipidemia, con aumento de la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL-colesterol), los triglicéridos, las lipoproteínas remanentes, la LDL-colesterol densa pequeña y con reducción de la HDLcolesterol. La dislipidemia causa IR a través de factores que disminuyen la lipasa lipoproteica y los receptores PPARgamma.112 Aumento del contenido celular de PC-1. El PC-1 es una glucoproteína de membrana que se expresa en exceso en los fibroblastos de individuos con IR y actúa como un inhibidor de la señalización del receptor de la insulina. El PC-1 pertenece a una gran clase de exoproteínas tipo II cuya función no se conoce con exactitud, pero que su expresión excesiva disminuye la actividad tirosincinasa del receptor de la insulina y la consiguiente respuesta celular a la insulina. Por tanto, el PC-1 puede ser un factor importante en la causa de la IR y un nuevo sitio de acción terapéutica.71 Se ha hallado PC-1 soluble en el plasma humano y esta glucoproteína de membrana que tiene una relación inversa con el contenido de PC-1 en el músculo esquelético. La concentración plasmática de PC-1 está disminuida en pacientes con IR y se considera que una concentración menor o igual que 19 ng/mL puede identificar la existencia de IR con un 75 % de sensibilidad.113 Resistencia a la leptina. La leptina es un producto secretorio del adipocito que

actúa como una señal aferente de saciedad. Modula la expresión de un péptido hipotalámico anorexígeno o neuropéptido NPY, disminuye el ingreso de alimentos y aumenta el gasto de energía. Se ha sugerido que la obesidad puede deberse a una resistencia central a la leptina, debido a una saturación de su transporte en el fluido cerebroespinal, anormalidades en su receptor hipotalámico y/o en los mecanismos de transcripción posreceptor.114-116 La leptina es codificada por genes de la obesidad, o genes ob, y los depósitos adiposos son balanceados por ella. La pérdida de leptina o de su receptor determina un síndrome con hiperfagia extrema, obesidad, termogénesis reducida e IR. Este síndrome se debe al efecto combinado de varios genes involucrados en la señalización de la leptina y la insulina, que aún no han sido identificados. Se ha hallado resistencia a la leptina en la obesidad humana y en varios tipos de ratones con obesidad poligénica e IR.14,117-122 Estudios en animales y en humanos sugieren que la leptina modula la función del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, que puede estimular la secreción de la hormona hipotalámica liberadora de gonadotropinas (Gn-RH); y de LH y de hormona foliculoestimulante (FSH) en la hipófisis. Se ha hallado una sincronización entre los pulsos de LH y los de leptina en mujeres normales, lo que sugiere que la leptina regula la secreción episódica de LH, aunque el significado de esta sincronización no se conoce con exactitud.123 La concentración de leptina es mayor en las niñas que en los niños puberales y se piensa que este dimorfismo sexual se debe a la supresión de esta hormona por los andrógenos. Los niveles de leptina fluctúan en las fases del ciclo menstrual y se ha sugerido que la relación de la leptina con la insulina puede participar en la patogenia del SOP. 124 Aunque las mutaciones de los genes de la leptina no son frecuentes, pueden hallarse alteraciones en el de la leptina y el neuropéptido Y en el SOP.125-131 Alteración en el metabolismo del inositol. Las mujeres con SOP tienen IR e hiper-

insulinemia, posiblemente debido a la deficiencia de los inositolfosfoglicanos que median la acción de la insulina. Nestler y colaboradores,132 hallaron que el de D-chiroinositol aumenta la acción periférica de la insulina, mejora la función ovulatoria y disminuye la concentración de andrógenos, la presión arterial y la concentración de triglicéridos plasmáticos en las pacientes con SOP. Aumento de la viscosidad sanguínea. Hoieggen y colaboradores,133 comunicaron que la viscosidad sanguínea tiene una correlación negativa con la velocidad de desaparición de la glucosa y con la HDL colesterol, mientras que la relación era positiva con los niveles de triglicéridos y de colesterol total. Estos hallazgos sugieren que el aumento de la viscosidad sanguínea puede contribuir a la resistencia periférica a la insulina y apoyan la hipótesis de una base hemodinámica de la IR. Clasificación de la insulinorresistencia

La IR suele dividirse de acuerdo con el sitio de la resistencia hormonal en alteración prerreceptor, receptor o posreceptor; y, de acuerdo con su intensidad clínica, en moderada y severa. No obstante, no existe aún una clasificación satisfactoria de la IR (cuadro 10.4). Insulinorresistencia por alteración prerreceptor

Anticuerpos antiinsulina. Estos anticuerpos son inmunoglobulinas G, detectables dentro de los primeros 60 días de iniciado el tratamiento con insulina y, aunque no tienen una relación estrecha con la IR, se consideran la causa primaria de la resistencia a la hormona exógena. Son la causa más frecuente de IR por alteración prerreceptor y aunque pueden aparecer a las pocas semanas o años después de iniciado el tratamiento con insulina, menos del 0,1 % de los pacientes tiene IR significativa. El inicio de la IR es brusco, la hiperglucemia es incontrolable y la cetoacidosis es el principal problema en estos pacientes.26

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Cuadro 10.4. Alteraciones con insulinorresistencia A. Insulinorresistencia por alteración prerreceptor Anticuerpos antiinsulina B. Insulinorresistencia por alteración receptor y/o postreceptor 1. Insulinorresistencia moderada a) Clínica Obesidad Diabetes mellitus Acromegalia Síndrome de Cushing Uremia Síndrome de Werner Síndrome de Alström Distrofia miotónica de Steinert Talasemia mayor b) Insulinorresistencia experimental en animales Exceso de glucocorticoides Exceso de hormona del crecimiento Uremia 2. Insulinorresistencia extrema a) Inmunológica (anticuerpo antirreceptor) o Tipo B de Kahn Ataxia telangiectásica Deficiencia de IgA y de IgE Ratones NZO b) No autoinmune, genética o Tipo A de Kahn Lipodistrofia generalizada Leprechaunismo Síndrome de Rabson-Mendenhall Modificado de Foster DW. Diabetes mellitus. In: Harrison´s Principles of Internal Medicine 14th Edition. AS Fauci Ed. The McGraw-Hill Companies Inc. New York 1998. Edición en CD-ROM 1998:334.

Insulinorresistencia por alteración del receptor y/o posreceptor

Puede producirse IR por disminución del número de los receptores de la insulina, por diversas mutaciones en el receptor, por presencia de anticuerpos antirreceptor y por alteración en los mecanismos efectores posreceptor. En ocasiones, pueden combinarse varias alteraciones que producen IR en un mismo paciente y en otras no se puede precisar su causa.

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La IR puede ser severa, como la IR por anticuerpo antirreceptor o tipo B y la IR genética, no autoinmune o tipo A de Kahn, que se presenta en la lipodistrofia generalizada, en el leprechaunismo y en el síndrome de Rabson-Mendenhall. En otras situaciones, la IR es ligera o moderada, como la IR experimental en animales y la asociada a diversas alteraciones clínicas, algunas de ellas con participación genética.26,134 Insulinorresistencia moderada. Obesidad. La IR de la obesidad es posiblemente el más común de los defectos de la célula diana. Se considera debida principalmente a una disminución de los receptores de la insulina en la superficie del adipocito, debido a un efecto down regulation producido por la insulina en exceso. No obstante, estudios en receptores de linfocitos y en algunas cepas de ratas y de ratones obesos genéticos, sugieren que puede hallarse un defecto posreceptor, con fallo en la activación de la tirosincinasa e independiente de la acción de la hiperinsulinemia.9,70,135,136 Los obesos tratados con dieta reductora pueden mejorar las alteraciones de sus receptores, mientras permanecen aún obesos, lo que sugiere que la IR se relaciona con el exceso de ingestión calórica, más que con la masa de tejido adiposo.137 Además del adipocito, las fibras musculares son menos sensibles a la acción de la insulina, particularmente las de tipo IIB cuya proporción se ha relacionado con la obesidad y la IR.113,137,138 Diabetes mellitus. Puede hallarse IR en los pacientes con diabetes mellitus tipo I (DMT1) y con DMT2. En la DMT1, la eliminación de la hiperglucemia con dieta, tratamiento con insulina y/o sulfanilureas, mejora la función de las células β pancreática y disminuye la IR, lo que sugiere que la hiperglucemia o algún otro metabolito disminuye la efectividad de la insulina en los tejidos periféricos.139 En la patogenia de la DMT2, la IR y la disfunción de las células β de los islotes pancreáticos son componentes esenciales. Al parecer, la IR es la alteración primaria, precede al deterioro de la tolerancia a la glucosa y los principales defectos se hallan en los mecanismos moleculares posreceptores,

ya que no se han encontrado alteraciones importantes en la afinidad del receptor, ni mutaciones de su gen en las formas más comunes de DMT2. En contraposición con lo antes dicho, se ha señalado que la alteración primaria en la DMT2 es un defecto en la secreción de insulina, que aumenta la glucemia y, secundariamente, incrementa la resistencia insulínica por un efecto glucotóxico. La alteración en la secreción de la insulina puede ser primaria, por defecto genético en los islotes pancreáticos, y/o secundaria a la acción tóxica de las alteraciones metabólicas típicas de la diabetes, como el aumento de la glucosa, de los lípidos y/o de la amilina, que agotan la capacidad secretora de la célula β.26 La IR inducida por la dexametasona (dxm) puede dañar la tolerancia a la glucosa en individuos con afectación de las células β pancreáticas. Estos individuos son incapaces de aumentar la respuesta de estas células para responder al estado de IR inducido por la dxm.140 Acromegalia, Síndrome de Cushing y Uremia. El acromegálico, al igual que el obeso, puede tener IR e intolerancia a los carbohidratos. Sin embargo, a diferencia del obeso, el acromegálico tiene un aumento de la afinidad del receptor de la insulina, que contrarresta la disminución de su número y lo ayuda a mantener normal la concentración de glucosa. En el hipercortisolismo y la uremia, las alteraciones de la glucemia, de la insulina plasmática y de la sensibilidad a la insulina son similares a las encontradas en la obesidad. En los urémicos, se produce IR, pero no está claro en que etapa de la enfermedad renal aparece. Al parecer, la IR y el hiperinsulinismo están presente precozmente en la enfermedad renal y pueden tener implicaciones en la alta morbilidad y mortalidad de los enfermos renales.141 Síndrome de Werner. Es un síndrome autosómico recesivo con alta incidencia de IR y pobre respuesta a la insulina exógena. Se caracteriza por una genodermatosis hereditaria que produce, además, atrofia del tejido muscular, adiposo y óseo, alopecia o encanecimiento precoz, retardo del crecimiento, catarata e hipogonadismos, entre

otras alteraciones. En estos pacientes, se ha hallado una disminución de la actividad cinasa del receptor de la insulina, con menor producción de sustrato del receptor de la insulina 1 (IRS-1); y una expresión exagerada de GLUT-1, pero sólo el 14 % del GLUT1 producido se inserta adecuadamente en la membrana plasmática.78,142 Síndrome de Alström. Este síndrome es una rara alteración autosómica recesiva producida por el gen del síndrome de Alström (ALMS1), que se localiza en el cromosoma 2p13. La IR es ligera y los pacientes pueden tener resistencia periférica a múltiples hormonas. Se caracteriza por ceguera en la infancia debida a degeneración retiniana, sordera nerviosa, calvicie, obesidad de debut temprano, DMT2, diabetes insípida vasopresín resistente, hiperuricemia, hipertrigliceridemia, aminoaciduria y, en los varones, hipogonadismo con niveles altos de gonadotropinas.80,143 Distrofia Miotónica de Steinert y Talasemia Mayor. Puede haber IR en la distrofia miotónica y en la talasemia mayor, pero generalmente la IR tiene poca significación clínica y las otras alteraciones dominan el cuadro clínico.80 Insulinorresistencia extrema. Puede producirse una IR extrema por anticuerpos contra el receptor de la insulina (IR tipo B de Kahn), o por alteración no autoinmune (IR tipo A de Kahn), posiblemente debida a defectos genéticos del receptor. En la IR extrema es frecuente la acantosis nigricans (AN) y el hiperandrogenismo. Anticuerpos contra el receptor de la insulina o insulinorresistencia tipo B de Kahn. La IR tipo B es severa, pero puede presentar remisiones espontáneas y, en algunos pacientes, puede haber hipoglucemia severa por acción insulinomimética de los anticuerpos. La hiperinsulinemia es marcada y la unión de la insulina a las células circulantes es muy baja. Estos pacientes pueden requerir miles de unidades de insulina para controlar la hiperglucemia, pero la cetosis es rara.144 Generalmente son mujeres viejas, con diabetes mellitus, IR extrema, AN y enfermedad inmunológica asociada. El cuadro

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clínico incluye, además, artralgia, alopecia, agrandamiento de las glándulas salivales, proteinuria, leucopenia, anticuerpos antinucleares y anti-ADN. Pueden haber otras alteraciones autoinmunes asociadas, como: ataxia-telangiectasia; síndrome de Sjögren; lupus eritematoso sistémico (LES) o enfermedad del tejido conectivo mixta; artralgia; vitíligo; alopecia; enfermedades tiroideas autoinmunes; ovaritis autoinmune, y deficiencia aislada de IgA. En el ratón obeso de Nueva Zelanda (NZO), también se ha hallado IR tipo B con trasfondo autoinmune.144 Ataxia-Telangiectasia o síndrome de Louis-Bar. El síndrome se caracteriza por ataxia cerebelosa, telangiectasia, IR y predisposición al desarrollo de cáncer de mama y otros tipos de tumores; así como, enfermedad de Hodgkin, déficit de IgG y una variedad de anormalidades en el sistema inmune.145-147 Insulinorresistencia no autoinmune, genética o tipo A de Kahn. Puede producirse una IR tipo A por mutaciones en el gen del receptor de la insulina, que bloquean o disminuyen la actividad de la tirosincinasa e interfieren la actividad del receptor de la insulina.148,149 Los pacientes con síndrome de RabsonMendenhall o con leprechaunismo, tienen las mayores probabilidades de mutación en el gen del receptor de la insulina. Los individuos con IR tipo B, no obesos, no dismórficos, con IR severa, hirsutismo, AN y trastornos menstruales, tienen probabilidad intermedia. En los otros tipos de IR, las posibilidades de mutación en el receptor de la insulina son pocas.149,150 La IR tipo A es menos frecuente y de mecanismos más complicados que la IR tipo B, pues en algunos pacientes está disminuida la unión de la insulina a su receptor, pero en otros el mecanismo parece ser posreceptor. El síndrome de IR tipo A se caracteriza por IR severa, hiperandrogenismo ovárico funcional (HOF) y AN. Las pacientes son mujeres altas, jóvenes, con tendencia al hirsutismo, OP y otras causas de HOF. La resistencia a otras hormonas puede producir diabetes insípida vasopresín resistente, enanismo resistente a la hormona del creci-

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miento humana (hGH) y seudohipoparatiroidismo.80,151 Lipodistrofia generalizada. Los síndromes lipodistróficos generalizados o parciales pueden acompañarse de IR. La lipodistrofia generalizada, diabetes lipoatrófica o síndrome de Lawrence-Seip, se caracteriza por pérdida de la grasa subcutánea y visceral, hiperlipemia, hepatomegalia, aumento del crecimiento óseo, virilización y diabetes mellitus, entre otras alteraciones. El síndrome puede ser congénito o adquirido. La lipodistrofia generalizada congénita se ha atribuido a una alteración funcional hipotalámica o diencefálica, ya que se ha encontrado elevación de algunas de las hormonas liberadoras hipotalámicas. La pérdida de grasa subcutánea parece deberse a un factor capaz de inhibir la lipasa lipoproteica y causar la desaparición de la grasa en el tejido adiposo. También se ha sospechado la deleción o mutación de un gen relacionado con el desarrollo del adipocito.80 Es posible que los niveles elevados de insulina y la IR se produzcan por una disminución del número de receptores, de su afinidad o por un defecto posreceptor.117,122 Por su parte, la lipodistrofia generalizada adquirida predomina en mujeres y se ha relacionado con enfermedades tiroideas, el embarazo y con algunas virosis, tales como la mononucleosis infecciosa, el sarampión y la varicela. La insulina endógena es biológicamente normal, pero se ha demostrado una disminución de su unión al receptor y es posible que existan alteraciones a nivel posreceptor.80 Leprechaunismo. El leprechaunismo es un síndrome raro que produce lipodistrofia generalizada, retraso del crecimiento intrauterino, piel engrosada, cara de duende, hirsutismo, aumento del tamaño de los genitales e IR por disminución marcada de la expresión de los receptores de la insulina. 80 Síndrome de Rabson-Mendenhall. El síndrome de hiperplasia pineal, o síndrome de Rabson-Mendenhall, produce hiperplasia pineal familiar, IR, DMT2, bajo peso al nacer, displasia dental, uñas engrosadas, protuberancia abdominal, pubertad prematura, hiperplasia corticosuprarrenal, hiper-

androgenismo, agrandamiento fálico, OP y AN. La IR se debe probablemente a una mutación del gen del receptor de la insulina, ya que el factor de crecimiento con acción similar a la insulina I (IGF-I) puede reducir la hiperglucemia en estos pacientes. La mayor parte de los pacientes muere durante la infancia por cetoacidosis o infección intercurrente asociada.152 Hallazgos clínicos del síndrome de insulinorresistencia Síndrome X de Reaven

El síndrome X de Reaven, síndrome metabólico o SIR incluye varios factores de riesgo cardiovascular y alteraciones clínicas y de laboratorio que tienen como base la resistencia tisular a la acción de la insulina. A la cuarteta inicial descrita por Reaven (obesidad del segmento superior, intolerancia a los carbohidratos, hipertensión arterial e hipertrigliceridemia), se han añadido varios elementos que lo han convertido en un síndrome muy complejo y con un crecimiento constante. Actualmente se incluyen en el síndrome diversas alteraciones, como: IR; hiperinsulinismo; hipertensión arterial; obesidad, especialmente la abdominal o visceral; dislipidemia, caracterizada por hipertrigliceridemia, aumento de la LDL-colesterol y disminución de la HDL-colesterol; aumento de factores de la coagulación antifibrinolíticos y protrombóticos; hiperuricemia; microalbuminuria; apnea de reposo, y, en mujeres, OP. El síndrome X no puede reconocerse sin las investigaciones de laboratorio, pero puede sospecharse su existencia por un examen clínico cuidadoso que incluya el IMC, la relación circunferencia cintura/cadera y la presión arterial, junto con la investigación de la glucemia y de los lípidos sanguíneos en ayunas. 13 El hiperinsulinismo es un fenómeno compensatorio, secundario a la IR en el hígado y en el músculo, pero agrava secundariamente la IR por un efecto down regulation de los receptores de la insulina. Es posible que exista, además, un daño primario en la secreción de insulina, por alte-

ración de la glucocinasa en el control de la glucosa sanguínea.13 Insuficiencia coronaria

La disminución de la utilización de la glucosa en el tejido adiposo y en el músculo esquelético no explica claramente la relación de la IR con la enfermedad vascular. Acciones no clásicas de la insulina, como sus efectos hemodinámicos, en la función nerviosa, en la hemostasia y en el metabolismo de las lipoproteínas, parecen de mayor interés en este sentido. Algunos pacientes obesos tienen resistencia a algunos de los efectos no clásicos de la insulina, como su acción vasodilatadora y protectora vascular a través de la estimulación de la síntesis y liberación del óxido nítrico por el endotelio, la activación del SNS, la supresión de la producción de la VLDL hepática y la antiagregación plaquetaria. 153 El bloqueo del efecto vasodilatador de la insulina puede estar relacionado con la disfunción endotelial que se produce en el SIR.154 La disfunción endotelial puede ser considerada como una etapa temprana en el desarrollo de la aterosclerosis y hay una asociación entre la disfunción endotelial y la IR en familiares de primera línea de individuos diabéticos, independiente de los otros factores clásicos de riesgo cardiovascular.155 La hiperinsulinemia en ayuno, no asociada a hipoglucemia, se considera un indicador práctico del SIR y un factor de riesgo frecuente para la aterosclerosis y enfermedad arterial coronaria en países industrializados. Hay una relación significativa entre los niveles elevados de insulina en ayuna y varios de los componentes del SIR, tales como la obesidad, la hipertensión arterial, la DMT2, la dislipidemia, la hiperglucemia y el aumento de apolipoproteína B, de ácido úrico y de PAI-1.156,157 Las mujeres hiperinsulinémicas con SOP tienen más riesgo cardiovascular que las normoinsulinémicas y controles sin OP. Estas pacientes tienen mayor engrosamiento de las capas íntima-media y el 31,3 % tiene placas de aterosclerosis, comparado con 12,5 % en los controles. El SOP y el aumento del

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IMC contribuyen a la IR, pero se considera que la IR del SOP, per se, es un factor de riesgo cardiovascular independiente de la obesidad.158-160 Schraer y colaboradores, 161 hallaron que el índice de IR era mayor en los pacientes con infarto del miocardio, que en un grupo control sin infarto, y que este índice es una medida predictiva de pobre evolución mejor que la glucemia al ingreso. En pacientes con angina microvascular o síndrome X cardíaco (angina con angiografía coronaria normal), se han hallado niveles elevados de endotelina-1, dificultad en la vasodilatación que depende del endotelio e IR. El bloqueo de la respuesta del óxido nitroso y de la endotelina, durante la infusión intravenosa de insulina, es una característica típica en pacientes con síndrome X cardíaco y puede atribuirse a la disfunción microvascular observada en ellos. No obstante, se discute la posible participación de la IR en el síndrome X cardíaco.162,163 Finalmente, 52,1 % de los individuos con IR no diabéticos tiene alteraciones cardíacas parasimpáticas. El 17,5 % en la maniobra de Valsalva, 18 % durante la respiración profunda y 30 % en la prueba acostado y de pie. Los obesos con alteraciones parasimpáticas tienen una mayor frecuencia cardíaca y mayores niveles de glucosa e insulina plasmática en ayuno. Estos datos sugieren que las alteraciones cardíacas parasimpáticas pueden ser partes del SIR y que pueden participar en los trastornos cardiovasculares de este síndrome.164 Diabetes mellitus tipo 2 y tolerancia a la glucosa alterada

La DMT2 y la TGA son alteraciones importantes del SIR y se producen cuando se agota la capacidad de producción de insulina de las células β pancreáticas. Factores genéticos y ambientales participan en la patogenia de los componentes del SIR y de la DMT2, y la mayoría de los autores los consideran comunes. Sin embargo, se ha sugerido una predisposición genética separada para la DMT2 y la IR.165 Los diabéticos tienen un aumento de la grasa abdominal y

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mayor relación cintura/cadera que los no diabéticos, independientemente del grado de obesidad, lo que favorece la IR. Se considera que en el diabético el incremento de la grasa abdominal, combinado con la atrofia muscular periférica, participa en el aumento de la relación cintura/cadera.166 Hipertensión arterial

Se discute mucho la relación entre la IR y la presión arterial. La hiperactividad de las neuronas centrales simpático adrenérgicas ante los estímulos psicosociales es un elemento importante en la patogenia de la hipertensión arterial primaria, aunque la ingestión elevada de sal puede contribuir a través del aumento del volumen plasmático. Se ha sugerido que la insulina puede aumentar la presión arterial, estimulando el SNS y/o aumentando la reabsorción tubular de Na+. Algunos investigadores aceptan que la hiperinsulinemia participa en la hipertensión arterial y en la dislipidemia, independientemente de la obesidad, y que puede mediar parcialmente el mayor riesgo cardiovascular y de DMT2.2,166-171 En contradicción con lo señalado, la insulina tiene efectos vasodilatadores y su infusión en rangos fisiológicos no produce hipertensión arterial.32,96,172 Algunos hallazgos clínicos y experimentales sugieren que existe una relación entre la función vascular y la sensibilidad a la insulina en la hipertensión arterial. Así, la acción de la insulina en la utilización periférica de glucosa es afectada por la disfunción endotelial, que demora el transporte transcapilar de la insulina y cambia o redistribuye el flujo sanguíneo.173 Bianchi y colaboradores,174 hallaron que el área de insulina bajo la curva en la prueba de tolerancia a la glucosa (PTG), se relacionaba con la presión arterial ambulatoria, y que en los hipertensos esenciales, la hiperinsulinemia se asocia con un aumento de la presión arterial nocturna, del grosor de la carótida, del IMC y de la excreción de albúmina. Laine y colaboradores,175 comunicaron que la velocidad de captación de la glucosa sanguínea está significativamente disminuida en los

hipertensos, comparados con los normotensos, y que la capacidad de la insulina para estimular el flujo sanguíneo está disminuida en la hipertensión arterial. Finalmente, Walker y colaboradores,176,177 consideran que la actividad biológica del Cs está aumentada en pacientes hipertensos con IR. Ello puede evidenciarse por varias alteraciones como: el aumento de la secreción de Cs; la dificultad para convertir el Cs en sus metabolitos inactivos; el incremento de la excreción de metabolitos del Cs y de la relación Cs/cortisona en la orina; el aumento de la vasoconstricción dérmica luego de la aplicación tópica de los glucocorticoides, y la mayor fijación de la dxm a los leucocitos. Es posible que estos trastornos contribuyan a la frecuente asociación de la hipertensión arterial y la IR. Obesidad

La obesidad se define comúnmente como el aumento del IMC mayor que 30 kg/m2. La obesidad abdominal o visceral es el más precoz de los síntomas del SIR y su prevención y tratamiento puede demorar o prevenir las alteraciones asociadas a este síndrome. A diferencia de la grasa subcutánea, el aumento de la grasa visceral se asocia con un aumento de la producción hepática de glucosa y una disminución de su captación periférica.178, 179 La grasa visceral es fuente de AGL, que tienen efectos metabólicos complejos como: aumento de la neoglucogénesis hepática; reducción del aclaramiento metabólico de la insulina, y participación en la IR a través de varios mecanismos.180 La relación cintura/cadera en las mujeres con SOP e hirsutismo idiopático es significativamente mayor que en mujeres no hirsutas. La testosterona (T) del plasma se relaciona directamente con la relación cintura/cadera, independientemente del grado de obesidad, ello sugiere que los andrógenos plasmáticos son factores importantes en la distribución topográfica de la grasa en mujeres premenopáusicas.181 La relación de la obesidad con la IR es tratada con mayores detalles en el capítulo de Insulinorresistencia, obesidad y función ovárica.

Hiperandrogenismos y síndrome de ovarios poliquísticos

Con frecuencia no se tiene en cuenta que la mujer hiperandrogénica tiene mayor frecuencia de IR y otros factores de riesgo cardiovascular, y que los signos de hiperandrogenismo pueden ser los únicos marcadores clínicos de la IR.56,182 Estas mujeres tienen una frecuencia elevada de hirsutismo, oligomenorrea, amenorrea y ciclos irregulares desde la pubertad.183-185 En adolescentes con hiperandrogenismo, los niveles basales de 17α-hidroxiprogesterona (17α-OHP), androstenodiona (A), testosterona (T) y estrona (E1) se relacionan positivamente con los niveles de LH. La característica metabólica de estas adolescentes hiperandrogénicas es la hiperinsulinemia que puede contribuir al desarrollo del SOP, junto con la elevación de LH y la disminución de la proteína transportadora de la IGF (IGF-BP) y de la globulina transportadora de los sexoesteroides (SBG).186,187 Las pacientes con SOP e IR forman una subpoblación que se diferencia de las pacientes con SOP sin IR por el mayor IMC, el mayor porcentaje de grasa corporal, la mayor relación cintura/cadera, el hirsutismo más severo, la mayor concentración de T, la menor concentración de SBG y la menor relación LH/FSH. 188-191 La relación de la IR con el hiperandrogenismo es tratada con más detalles en el capítulo de Insulinorresistencia, obesidad y función ovárica. Acantosis nigricans

La AN se caracteriza por un engrosamiento de la piel en forma de placas simétricas, de aspecto aterciopelado, color pardo y localizadas fundamentalmente en las regiones laterales del cuello, las axilas, los pliegues submamarios y en las regiones de flexuras. Puede localizarse también en la mucosa oral, conjuntival, perianal y de los genitales; y en las zonas de roce, como los nudillos, los codos y las rodillas (Fig. 10.1). Existen varias formas de AN: la AN maligna, asociada a neoplasia; la forma benigna familiar, de herencia autosómica dominante; la asociada a IR; la asociada a la

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En el período prepuberal, puede detectarse con frecuencia hiperinsulinemia y trastornos de los lípidos, que pueden asociarse a una síntesis excesiva de andrógenos ováricos. En estas niñas, el peso al nacer es más bajo que en las niñas controles, particularmente en las que tienen hiperinsulinemia y desarrollan un HOF. Aunque no se conoce con exactitud la relación o causa de la tríada de la pubarquia prematura, el HOF y el hiperinsulinismo, ésta puede originarse en etapas tempranas de la vida.199-203 Fig. 10.1. Acantosis nigricans en la región cervical en una paciente obesa, hiperandrogénica con síndrome de ovarios poliquísticos y diabetes mellitus no insulinodependiente.

obesidad o seudoacantosis nigricans, y la inducida por medicamentos, como los estrógenos, los glucocorticoides y el ácido nicotínico. Con excepción de las formas malignas, las lesiones son asintomáticas o discretamente pruriginosas. Las formas muy extensas, de aparición brusca y tardía, el prurito intenso y la afectación de las mucosas sugieren una AN maligna, generalmente asociada a un adenocarcinoma gástrico u otra neoplasia abdominal. En el SOP, la IR es necesaria para la aparición de AN, pero no es el único factor determinante, ya que las pacientes con AN no tienen una hiperinsulinemia significativamente mayor que las pacientes sin esta alteración.192-194 Adrenarquia prematura

La adrenarquia prematura benigna en niñas es el desarrollo del vello pubiano antes de los 8 años de edad. Muchas de estas niñas con frecuencia son obesas y tienen IR, AN, HOF, mayores niveles de andrógenos durante la estimulación con hormona adrenocorticotropa (ACTH), una discreta disminución de la HDL-colesterol, una fuerte historia familiar de DMT2 y un alto riesgo de desarrollar SOP. Dada su frecuente asociación con varias alteraciones de la IR, algunos autores consideran que la adrenarquia prematura puede ser un componente clínico del SIR en algunas niñas. 195-198

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Bajo peso al nacer

El bajo peso al nacer puede ser un factor predictor de obesidad abdominal, IR e hipertensión arterial; así como, de la elevación de la actividad del PAI-1, del colesterol total y de la LDL-colesterol. Esta agrupación de trastornos asociados con el bajo peso al nacer, son elementos del SIR.204,205 En 1995, Barker,79,206-208 sugirió la hipótesis de que un pobre crecimiento intrauterino podía predecir el aumento epidémico de diabetes y enfermedad coronaria. Los niños que tienen bajo peso al nacer, un fuerte crecimiento en talla a los 6 años y una obesidad abdominal alrededor de los 8 años, tienen mayor frecuencia de adrenarquia prematura, de IR y un riesgo cardiovascular mayor. Estos niños parecen ser programados durante su vida intrauterina para la obesidad y la exageración de esta tendencia en la vida adulta se asocia con el SIR.79,205,207,208 Phillips y colaboradores,206 consideran que el aumento de la actividad del eje HHA puede explicar la asociación entre el bajo peso al nacer y la IR en la vida adulta. Apnea de sueño

El síndrome de apnea o hipopnea de sueño, la somnolencia diurna y la fatiga, son características comunes en los obesos de mediana edad. La apnea de sueño es capaz de producir paros respiratorios de hasta 30 segundos, acompañados de trastornos graves del ritmo cardíaco, con sus secuelas mórbidas y mortales. El cuadro clínico mejora con la pérdida de peso en la mayoría de los casos. En casos resistentes, puede justificar-

se el tratamiento con soporte ventilatorio, farmacológico o quirúrgico. Ni la prevalencia, ni la gravedad del síndrome de apnea de sueño, se relacionan de forma importante con el grado de obesidad. Es probable que la IR y el aumento de citocinas participen en las manifestaciones y en las secuelas somáticas de la apnea de sueño. Se ha señalado que el aumento de la grasa visceral predispone a la apnea de sueño y que la apnea es un factor independiente en el desarrollo del SIR. Los obesos con apnea de sueño tienen mayor concentración de leptina y de citocinas inflamatorias que los obesos no apneicos, ello sugiere la participación de éstas en la IR de los obesos con apnea de sueño.209 Cuadro clínico dependiente de síndromes asociados

El SIR se asocia con varias enfermedades inmunológicas y genéticas que aportan síntomas que pueden predominar en el cuadro clínico resultante. En el cuadro 10.5 se resume el cuadro clínico de los principales síndromes clínicos que se acompañan de IR. Hallazgos hormonales, metabólicos y otros hallazgos en el síndrome de insulinorresistencia

Una vez que se sospecha el SIR, es necesario establecer su diagnóstico y descartar condiciones asociadas, como el hiperandrogenismo, la hipertensión arterial, la intolerancia a la glucosa y la dislipidemia, entre otras. Hallazgos hormonales

Hiperinsulinismo y resistencia a la insulina. La elevada frecuencia del SIR hace necesaria la obtención de métodos de diagnóstico más simples, más confiables y que puedan utilizarse en la práctica clínica diaria y en grandes poblaciones de individuos susceptibles de padecer el síndrome.210-212 La IR es una característica de diferentes estados fisiológicos, incluidas la pubertad, el embarazo y el envejecimiento. Además, se asocia a numerosas alteraciones médicas frecuentes, como la obesidad, la hiperlipe-

Cuadro 10.5. Principales síndromes con insulinorresistencia Sínd. Werner

Insulinorresistencia, atrofia muscular, adiposa y ósea, retardo del crecimiento, alopecia o encanecimiento prematuro, catarata, hipogonadismo, úlceras de las piernas, calcificación del tejido blando y alta frecuencia de sarcomas y de meningiomas Degeneración retiniana con ceSínd. Alström guera en la infancia, sordera nerviosa, calvicie, diabetes insípida vasopresín resistente, aminoaciduria, hiperuricemia, hipertrigliceridemia e hipogonadismo primario en varones Ataxia telangiectasia Ataxia cerebelosa, telangiectasia, insulinorresistencia, predisposición al desarrollo de enfermedad de Hodgkin, cáncer de mama, otros tipos de tumores, déficit de IgG y una variedad de anormalidades en el sistema inmune Lipodistrofia gene- Ausencia de la grasa corporal, hiralizada pertrigliceridemia marcada con xantoma eruptivo frecuente, hepatomegalia, esplenomegalia, hirsutismo, virilización, crecimiento óseo exagerado, cardiomegalia, hipertrofia muscular, hipertrofia de genitales externos, venas varicosas, adenopatías, diabetes mellitus acompañada de insulinorresistencia severa y sin cetosis, retardo mental frecuente y pueden desarrollarse enfermedades renales Leprechaunismo Lipodistrofia generalizada, retraso del crecimiento intrauterino, piel engrosada, hirsutismo, cara de duende y aumento del tamaño de los genitales Sínd. RabsonHiperplasia pineal familiar, inMendenhall sulinorresistencia, DMT2, bajo peso al nacer, distrofia y displasia dental, piel seca, uñas engrosadas, protuberancia abdominal, pubertad prematura, hiperplasia suprarrenal, acantosis nigricans, hiperandrogenismo, agrandamiento fálico y ovarios poliquísticos. La mayoría de los pacientes muere durante la infancia por cetoacidosis o infección intercurrente asociada

mia, la DMT2, el hiperandrogenismo y la hipertensión arterial. Según Davis y colaboradores,137 la insulina y la relación LH/FSH

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son igualmente efectivas para predecir la probabilidad de SOP. Las pruebas para estimar la sensibilidad a la insulina, in vivo, pueden ser indirectas cuando miden la insulina endógena, usualmente en respuesta al estímulo de la glucosa; y directas, si miden el metabolismo de la glucosa en respuesta a la insulina exógena. Las pruebas indirectas, más utilizadas son la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTG-O), la prueba de tolerancia a la glucosa endovenosa, el método mínimo de Bergman, la infusión continua de glucosa con modelos de tasa de distribución y el clamp hiperglucémico. Los métodos directos más usados son la prueba de tolerancia a la insulina intravenosa, la prueba de supresión de insulina y el clamp euglucémico.213-216 La PTG-O con extracciones múltiples y cálculo por modelación matemática de la sensibilidad a la insulina, desarrollado por Bergman, y los modelos que utilizan técnicas de clamp son pruebas muy precisas. Sin embargo, son complejas, laboriosas y costosas, por lo que hasta el momento sólo son empleadas en la investigación en centros con gran desarrollo técnico y no como medios diagnósticos en la asistencia médica. Teóricamente, se puede simplificar el problema diagnóstico de la IR, en aquellos casos donde la función pancreática sea normal, sustituyéndolo por el diagnóstico de la hiperinsulinemia. Ello permitiría diagnosticar la IR por una respuesta insulínica anormalmente elevada durante una prueba que estimule la liberación de la insulina. La dificultad primordial es que no existe un acuerdo unánime de cual es la mejor prueba a utilizar, ni sobre los criterios de interpretación de los resultados.212,213,217 González y colaboradores,212,213 estudiaron los criterios de interpretación para 6 de los índices de hiperinsulinismo y/o de resistencia a la insulina, utilizando la PTG-O, y consideraron que los individuos eran portadores de IR cuando los valores de los índices sobrepasaban el 90 percentil o eran menores del 10 percentil, según el índice utilizado. En el cuadro 10.6 se muestran los índices utilizados y en el cuadro 10.7 se

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Cuadro 10.6. Índices de hiperinsulinismo e insulinorresistencia más usados I.0. Insulinemia en ayunas (pmol/L) A.T.I.: Área integrada de insulina durante la prueba, calculada por integración trapezoidal de todos los valores218 I.I. (0-30): Índice insulinogénico inicial. Cociente del incremento de la insulinemia a los 30 minutos, con relación al valor basal, y el incremento de la glucemia en el mismo período 219 I.I. (0-180): Índice insulinogénico total: calculado como el cociente de los valores integrados de insulina, con relación a los valores integrados de glucemia a lo largo de toda la prueba218,220 R.I: Índice de resistencia a la insulina calculado a partir de los valores iniciales de glucosa e insulina siguiendo el modelo homeostático propuesto por Matthews y colaboradores,221 de acuerdo con la fórmula R.I. = (insulina x glucosa)/22.5. La insulinemia se expresa en μU/mL y la glucemia en mmol/L I. β: Índice de la actividad de la función insulinosecretora, derivado del mismo modelo y calculado de acuerdo con la fórmula Beta = 20 x insulina/ (glucosa -3.5)

Cuadro 10.7. Valores de los índice de hiperinsulinismo e insulinorresistencia más usados. PERCENTILES 10 50 90 I.0. (pmol/L) A.T.I. (x 103) I.I. (0-30) I.I. (0-180) R.I. I. Beta

50,4 37,3 43,2 45,1 1,20 87,5

93,6 67,7 199,0 75,3 2,41 294

151 143 738 135 4,67 1227

Datos amablemente ofrecidos por González-Suárez R y Arranz-Calzado C. Evaluación de la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina por medio de la prueba de tolerancia a la glucosa por vía oral. Estudio en sujetos con tolerancia a la glucosa normal. En prensa. González-Suárez R, Arranz-Calzado C y Perich-Amador P. Evaluación de 6 marcadores bioquímicos para el diagnóstico del hiperinsulinismo en un grupo de sujetos con trastornos de la tolerancia a la glucosa. En prensa.

resumen los valores percentiles hallados por estos autores.218-221 González y colaboradores,211, 212 a partir de los resultados de las determinaciones de insulina plasmática, realizados durante una PTG-O en individuos sanos y con TGA, hallaron que con el índice de resistencia a la insulina (R.I.) y con el índice insulinogénico inicial (I.I. 0-30) se separaban dos poblaciones dentro del grupo de obesos: una población con parámetros de tolerancia a la glucosa y de respuesta insulínica idénticos a los del grupo de referencia, y otra con respuesta francamente hiperinsulinémica. Por otra parte, hallaron una correlación significativa y un alto grado de coincidencia del diagnóstico en los valores de la insulinemia en ayuno (I.O.), el R.I., el índice insulinogénico total (I.I. 0-180) y el área integrada de insulina durante la prueba (A.T.I.); mientras que el I.I. 0-30 y el índice de la actividad Beta (I. Beta), aparentemente, tienen diferente especificidad. En consecuencia con sus resultados, los autores evaluaron el diagnóstico basado únicamente en el R.I. y el I.I. 030, considerando como positivo de resistencia a la insulina aquel sujeto que presentara en uno de dichos indicadores valores mayor que 90 percentil o menor que 10 percentil del grupo de referencia, respectivamente. R.I. = Insulina x Glucosa 22,5

Insulina μU/mL Glucosa mmol/L Resistencia a la insulina R.I. > 5 I.I. (0-30) = Insulina 30 min. - Insulina 0 min. Glucosa 30 min. - Glucosa 0 min.

Insulina pmol/L Glucosa mmol/L Baja respuesta a la insulina Índice 0-30 < 30

Varios autores,222 han utilizado otros métodos prácticos para diagnosticar la IR, algunos de los cuales resumimos a continuación: • •

Insulinemia en ayuna > 25 μU/mL Insulinemia postprandial 2 horas > 60 μU/mL

•

Razón insulinémica:

Glucemia en ayunas Insulinemia en ayunas

Insulina μU/mL Glucosa mg/dL Insulinorresistencia < 6

Gonadotropinas. Los niveles de LH están aumentados en pacientes con SOP y cuando la relación LH/FSH es mayor que 2 tiene valor diagnóstico. También está aumentada la respuesta de la LH a la Gn-RH, particularmente en pacientes con relación LH/ FSH mayor que 3. 223, 224 Los criterios hormonales de diagnóstico del SOP, como la LH mayor que 30 mU/mL, la relación LH/FSH mayor que 2,5 a 3, la relación E1/17β-estradiol mayor que 1,0 y la Tmayor que 75, mayor que 100 y mayor que 125 ng/dL, según diferentes autores, son halladas con mayor frecuencia en el SOP cuando las pacientes tienen trastornos menstruales.224,225 La relación LH/FSH puede hallarse elevada en el 68,4 % de las pacientes, la LH en el 65,8 %, la T libre en el 59,2 % y la 17α-OHP en el 48,7 %. Hay relación entre las alteraciones hormonales, las irregularidades menstruales y el hirsutismo en mujeres con SOP, sugiriendo que el síndrome tiene una naturaleza progresiva.226 Una elevación de LH mayor que 10 U/L se asocia con infertilidad y debe indicarse tratamiento. Si la T sérica es mayor que 4,8 nmol/L debe descartarse otra causa del hiperandrogenismo.227 Es oportuno aclarar en este momento que las determinaciones de LH o de la relación LH/FSH no son suficientemente reproducibles para ser clínicamente útiles, a pesar de que sus valores son más estables en el SOP que en mujeres normales. Por otra parte, hay que tener en cuenta que los niveles de LH disminuyen gradualmente después de la ovulación, hasta cantidades normales o cercanos a lo normal hacia el final de la fase luteal e inicio de la fase folicular temprana. Por tanto, el momento de realizar su determinación es importante para el diagnóstico correcto del SOP.228 Una combinación de determinaciones que incluya la T, la A y la LH puede llegar a detectar el 86 % de las mujeres con SOP y deben ser las pruebas hormonales indicadas.229-232

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Andrógenos. Testosterona. La T total mayor que 2 nmol/L, con relación LH/FSH mayor que 2, sugiere la existencia de OP. 160 Un índice de andrógenos libre mayor que 4,5 es específico y sensible en el 100 % de las pacientes para predecir la existencia de OP en mujeres con oligomenorrea.227 En la actualidad, el SOP puede diagnosticarse por el hallazgo de anovulación crónica e hiperandrogenismo, definido éste por los altos niveles de T libre.233 Si se acepta el US como criterio de OP, las pruebas bioquímicas son sensibles en el 55 % de las pacientes y tienen una especificad del 63 %, con una eficiencia diagnóstica de 59 %. Al parecer, la T es la prueba bioquímica aislada más útil para el diagnóstico de SOP, con una sensibilidad de 38 %.234 La T libre, pero no la total, se relaciona significativamente con el IMC y su determinación es importante para el diagnóstico del SOP. Se ha comunicado que los niveles de andrógenos aumentan y los de SBG disminuyen, con el aumento de la cantidad de quistes ováricos.235,236 Dehidroepiandrosterona. Los niveles de T y sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) son significativamente mayores en mujeres con SOP y obesidad del segmento superior, independientemente del peso corporal.237 Androstenodiona. Pueden hallarse niveles de A aumentados en el SOP, los cuales pueden activar el sistema aromatasa del tejido adiposo y aumentar la síntesis de E1.238 Estrógenos. Pueden hallarse niveles aumentados de E1 en pacientes con SOP, a lo que contribuye la activación del sistema aromatasa del tejido adiposo.238 Estimulación adrenal con ACTH. El 29 % de las pacientes con SOP tienen una hipersecreción de 17 hidroxipregnenolona (17OHPREG), de 17α-OHP y un aumento de la relación 17-OHPREG/17α-OHP en respuesta a la ACTH. Por otra parte, la respuesta del Cs, del DHEA-S y de la T a la estimulación con ACTH es mayor en pacientes con SOP que en los controles. La respuesta androgénica excesiva parece depender de la LH en pacientes con relación LH/FSH mayor que 3 y de la insulina en pacientes con relación LH/ FSH menor que 3.239-241 La prueba de estimula338

ción con ACTH tiene 53,9 % de falsos positivos cuando se realiza en la fase luteal y, desde el punto de vista práctico, la prueba sólo tiene utilidad cuando se realiza en la fase folicular del ciclo ovárico.242,243 Prueba con análogos de las gonadotropinas (Gn-RHa). La prueba con Gn-RHa puede hacer evidente una HOF oculto. El HOF se caracteriza por una respuesta ovárica anormal a los Gn-RHa, independientemente de la presencia de OP o la elevación de la LH. El 45 a 58 % de las mujeres con SOP tienen una respuesta exagerada de la 17α-OHP y de la A con el Gn-RHa, lo que indica la existencia de un HOF con disregulación de la P450c17α, que determina una actividad excesiva de la 17α-hidroxilasa y una disminución relativa, por down-regulation, de la actividad de la 17,20-liasa en la vía de los Δ4-esteroides239,244-252 (Fig. 10.2). La istración de 1 mg SC de Belin® o 100 μg de Nafarelin® produce un aumento de 17α-OHP, con un pico a las 24 h en pacientes normales y con SOP. El aumento en pacientes con SOP es significativamente mayor que en el grupo control, 15,94 ± 1,31 nmol/L y 6,75 ± 0,69 ng/mL, respectivamente. Las mujeres con SOP tienen un aumento de 17α-OHP mayor que 10,15 ng/mL a las 24 h de la istración de Belin® y la respuesta no cambia con la istración de dxm, que suprime la función adrenal.251,253 Los Gn-RHa, debido a su efecto desensibilizador a largo plazo, pueden suprimir mayor que 60 % los niveles de T y de A, con cambios mínimos en la dehidroepiandrosterona (DHEA), DHEA-S y el Cs. La adición de dxm suprime más del 90 % los niveles de A, T, DHEA, DHEA-S y de Cs, lo que apoya el origen adrenal de los esteroides no suprimibles con análogos. La combinación de la supresión con Gn-RHa y dxm puede definir el origen ovárico y/o adrenal de las alteraciones de la esteroidogénesis en el SOP. Prueba de inhibición con dexametasona (dxm). El HOF es la causa más frecuente de hiperandrogenismo en la adolescente. En el HOF, la reducción de la T y de la A es mayor después de la supresión ovárica, que después de la dxm. 246,254,255

Fig. 10.2. Síntesis de los Sexoesteroides. A: androstenodiona. Adiol: androstenodiol. CYP11A1 o P450 scc: 20,22-desmolasa. Y11B1 o P450 C11β: 11β-hidroxilasa 1. CYP11B2 o P450c11AS: 11β-hidroxilasa 2. CYP17 o P450c17α: 17α-hidroxilasa /17,20-liasa. CYP19 o P450arom: aromatasa. CYP21 o P450c21α: 21α-OH. DHEA: dehidroepiandrosterona. 11-DOC: desoxicorticosterona. E1: estrona. E2: estradiol. HSD3B2: 3β-HSD II. StAR: proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis. T: testosterona. 3β-HSD II: 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 2. 11β-OH: 11β-hidroxilasa. 17α-OH: 17α-hidroxilasa. 17β-HSD III: 17β-hidroxiesteroide dehidrogenasa isoenzima 3. 18-OH: 18-hidroxilasa. 21α-OH: 21α-hidroxilasa.

Suikkari y colaboradores, 256 diagnostican el HOF cuando los niveles de T sérica son mayores que 0,5 nmol/L después de la inhibición con dxm. En pacientes con OP la frecuencia de HOF es mayor (23 %), que en las mujeres con ovarios normales (7 %).256 Nosotros utilizamos la prueba de inhibición con dxm para precisar el origen de los andrógenos en pacientes hiperandrogé-

nicas y hallamos que 59,1 % de las pacientes tenía una fuente androgénica adrenal o mixta (cuadro 10.8). Proteínas transportadoras. Proteína transportadora de sexoesteroides (SBG o SBHG ). Es una glucoproteína plasmática con alta afinidad para la T y dihidrotestosterona (DHT), pero con baja afinidad para el estradiol (E2). La SBG se sintetiza en el

339

Cuadro 10.8. Origen de los andrógenos en pacientes hiperandrogénicas Fuente androgénica Adrenal Ovárica Mixta

Casos

%

11 9 2

50,0 40,9 9,1

La respuesta de la hGH al ejercicio es menor y hay una correlación negativa entre la respuesta de la hGH y el IMC. La obesidad es determinante en la respuesta hormonal al ejercicio en mujeres normales y con SOP y, con excepción de la hGH, la mayor parte de las respuestas hormonales al ejercicio dependen totalmente de la obesidad.264

S. Hung, 1995

Hallazgos metabólicos

hígado y sus niveles plasmáticos son importantes en la regulación de los andrógenos libres, de los ligados a la albúmina y de los estrógenos. La disminución de la SBG puede ser uno de los componentes del SIR. La concentración de SBG se relaciona positivamente con la HDL-colesterol y negativamente con los triglicéridos y la concentración de insulina. La obesidad abdominal puede asociarse a hipercortisolemia y a un aumento de la sensibilidad a la ACTH, lo que contribuye a la hiperinsulinemia y a la disminución de los niveles de SBG y de IGF-BP1. 257-259 La IR y la proteína transportadora de Cs (CBG), se relacionan con la concentración de ácidos grasos libres en el plasma, pero no se ha precisado si la CBG es un factor implicado en la fisiopatología de la IR o representa una adaptación a esta situación.260 Prolactina (PRL). Los trastornos menstruales tienen una relación directa con los valores de PRL. Así, de 30 a 67 % de las pacientes con valores de PRL entre 30 a 49 ng/mL tienen ciclos anovulatorios, mientras que el 90 % de las pacientes con PRL entre 50 a 99 ng/mL y el 100 % con PRL mayor o igual que 100 ng/mL tienen trastornos menstruales. 261 La regulación de la PRL es anormal en mujeres con SOP. El bloqueo agudo de los receptores dopaminérgicos con la istración IV de sulpirida aumenta los niveles basales de PRL, mientras que la ovariectomía médica con Gn-RHa normaliza la PRL basal y la respuesta a la sulpirida, lo que indica que el ovario participa en la disregulación de la secreción de PRL en el SOP. 262 Hormona del crecimiento humana (hGH). Las pacientes con SOP tienen una deficiencia relativa de la reserva de hGH. 263

Hiperglucemia y tolerancia a la glucosa alterada. Las mujeres obesas con SOP muestran una respuesta hiperinsulinémica durante la PTG-O. La respuesta de la insulina permanece sin cambios aunque se mantenga un estado hipogonadal por varias semanas, lo que sugiere que los andrógenos no participan en la IR. 265 Por otra parte, estas pacientes también tienen disfunción de las células β pancreáticas, aunque en la mayoría de ellas no se produce intolerancia a la glucosa.266 La tolerancia a la glucosa puede alterarse en alrededor del 45 % de las pacientes con SOP. El 31,1 a 35 % tiene TGA y el 7,5 a 12 % DMT2, valores significativamente mayores que en la población sin OP. El SOP puede ser un factor de riesgo de TGA, mayor que la etnicidad en mujeres jóvenes, y su evolución hacia la DMT2 está acelerada. Por tanto, estas pacientes deben ser chequeadas periódicamente para detectar el deterioro de la tolerancia a la glucosa.267-269 Dislipidemia. Los estrógenos y andrógenos tienen efectos opuestos sobre las lipoproteínas. La acción de los progestágenos depende de su androgenicidad y el efecto de los anticonceptivos hormonales depende del balance entre el efecto del estrógeno y del progestágeno de cada formulación. Los estrógenos aumentan la concentración de triglicéridos y HDL-colesterol, pero disminuyen la de LDL-colesterol. Por su parte, los andrógenos disminuyen los triglicéridos y la HDL-colesterol, pero elevan la LDL-colesterol. La apoproteína B y A cambian de forma paralela con la LDL-colesterol y con la HDL-colesterol, respectivamente. 270, 271 El 11,5 % de las mujeres con SOP tienen niveles de triglicéridos mayor o igual que 2,3 mmol/L, comparado con el 1,6 % de los

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controles. Por su parte, la LDL-colesterol tiene niveles mayor o igual que 4,2 mmol/L en 30,8 % y 12,1 %, y la HDL-colesterol menor que 1,2 mmol/L en 46,2 % y 15,3 % de las pacientes con SOP y de las controles, respectivamente.40.272 El perfil lipídico que puede presentar una mujer con hiperandrogenismo e IR puede resultar del efecto independiente del exceso de andrógenos y de la IR.36 Estas mujeres tienen niveles elevados de triglicéridos y niveles disminuidos de HDL-colesterol, alteraciones que pueden estar relacionadas con el hiperandrogenismo y/o con la IR. Los AGL están marcadamente elevados en las obesas con SOP, comparadas con las no obesas y las mujeres controles obesas y normales. La IR eleva la concentración de ácidos grasos libres en el plasma y puede producir hipertrigliceridemia, que es un componente del SIR, pero que también puede producirse por el hiperandrogenismo.260,273-277 Se ha señalado relación entre el tamaño de la LDL-colesterol y los factores de riesgo vascular que caracterizan el SIR. La hiperinsulinemia es mayor en personas con LDLcolesterol subclase III y IV (LDL-pequeña), intermedia en los que tienen LDL-colesterol subclase II y menor en aquellos con LDLcolesterol subclase I (LDL-larga). No obstante, esta relación no parece mediada de forma directa por los niveles de insulina.278,279 Por su parte, la hiperandrogenemia puede tener un efecto adverso en las lipoproteínas séricas por su acción en las subclases de HDL-colesterol. Las mujeres hiperandrogénicas tienen mayores niveles de triglicéridos, de VLDL-colesterol, de apolipoproteína CIII y menores niveles de HDL-2, con menor relación A-I/A-II, pero con mayores niveles de HDL-3. Sin embargo, la istración de Gn-RHa suprime los niveles de andrógenos y estrógenos, pero la IR y las alteraciones del metabolismo lipídico permanecen sin cambios, por lo que parecen más relacionadas con la IR que con el hiperandrogenismo.280,281 Hiperuricemia. Existen evidencias de que la insulina puede aumentar la retención de sodio y disminuir el aclaramiento de ácido úrico en el riñón. En el SIR, es posible que

el riñón conserve la respuesta normal a la insulina y contribuya a la hiperuricemia y a la hipertensión arterial. 10 Al parecer, el IMC es el componente del SIR que tiene mejor correlación positiva con la hiperuricemia.282 Otros hallazgos

Trastornos de la coagulación. Factores de la coagulación antifibrinolíticos y protrombóticos, como el PAI-1 y el fibrinógeno, aumentan en el SIR.10 La elevación del PAI1 se asocia con un aumento del riesgo cardiovascular, de aterotrombosis, de dislipidemia, de hiperinsulinemia y de hipertensión arterial. La asociación del PAI-1 con los elementos del SIR puede explicar la predisposición de las pacientes con IR a la aterotrombosis. El tejido adiposo visceral parece ser el vínculo entre el aumento de PAI-1 y la IR en el SIR.283-285 En mujeres con SOP, hay una fuerte correlación positiva entre la concentración de triglicéridos, de la insulina basal y la obesidad abdominal, por un lado, y el PAI-1, el fibrinógeno y el factor de Willebrand por otro lado; aunque el SOP, per se, no parece influir en estas alteraciones. La disminución del PAI-1, cuando estas pacientes pierden peso, se relaciona con la disminución de tejido adiposo visceral, pero no con la pérdida total de grasa, la insulina, ni con la disminución de los triglicéridos. 282-289 En la obesidad severa, hay un aumento proporcional de PAI-1 y del factor de crecimiento transformante β (TGF-β) en el tejido adiposo subcutáneo y visceral. El incremento de la expresión de PAI-1 en el tejido adiposo puede ser consecuencia de una elevada expresión de TGF-β y/o un trastorno de las citocinas.287,290,291 La frecuencia de hiperfibrinogenemia, definida como niveles de fibrinógeno mayor o igual que 350 mg/dL, aumenta progresivamente desde 9 % hasta el 22 % de las pacientes con el aumento de las alteraciones que caracterizan el síndrome metabólico. Los niveles de fibrinógeno se relacionan directamente con el IMC, la relación cintura/cadera, la presión sistólica y diastólica, los niveles de LDL-colesterol, los triglicéridos y con la insulina; e inversamente con la HDL-coleste-

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rol. Estos hallazgos sugieren que la hiperfibrinogenemia puede ser un componente del síndrome metabólico y ayudan a explicar el aumento de riesgo cardiovascular asociado al SIR.292,293 Ultrasonografía. El hallazgo de OP parece ser una variante de la normalidad en algunas personas y no implica, necesariamente, una potencial afectación de la fertilidad. Puede hallarse OP en el 16 al 33 % de las mujeres aparentemente normales, 23,7 % de las pacientes con disfunción hipotalámica, 36,4 % de las hipertiroideas, 50 % de las hiperprolactinémicas y hasta en el 100 % de las pacientes con déficit de 21α-OH. 45 Estos hallazgos indican que el diagnóstico ultrasonográfico debe complementarse con estudios hormonales para prevenir el diagnóstico excesivo de SOP y excluir otras disfunciones endocrinas.294-297 El 94 % de las pacientes con SOP tiene un volumen ovárico mayor que 6,2 mL y/o mayor o igual que 5 folículos con un diámetro entre 5 y 8 mm en cada ovario. Por otra parte, el 54 % de estas pacientes tiene un aumento de la ecogenicidad ovárica. No obstante, el 50 % de las pacientes tiene un considerable solapamiento con los controles normales en el volumen de los ovarios y el número de folículo, y una marcada asimetría en los ovarios. De hecho, los ovarios son normales en el US en 6 a 29,7 % de las pacientes con SOP.298-302 En relación con la laparoscopia, el US tiene 91 % de sensibilidad y 100 % de especificidad.303 Puede hallarse OP en el 21 a 33 % de los US de las mujeres premenopáusicas aparentemente sanas, 44 % de las posmenopáusicas y en el 74 % de las hiperandrogénicas con reglas normales. No obstante, el 59 % de estas mujeres aparentemente sanas puede tener un índice de Ferriman y Gallwey aumentado y/o irregularidades menstruales. Por otra parte, sólo el 70 % de estas mujeres tienen una ovulación adecuada, comparada con 90 % en mujeres que tienen ovarios normales.304-308 Estos hallazgos apoyan la idea de que el OP puede ser una alteración progresiva y que la existencia de mayor que 10 quistes pequeños en los ovarios de mujeres aparentemente normales, puede indicar la existencia de un SOP latente.309,310

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El endometrio de las pacientes con SOP es más grueso que el de las mujeres normales, lo que se atribuye a la anovulación y al aumento de los niveles de E1. Por otra parte, la T y la dihidrotestosterona (DHT) aumentan la concentración de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGF) en el epitelio glandular y es posible que actúen sobre el endometrio aumentando la concentración de estos receptores.311,312 Microalbuminuria. La microalbuminuria se asocia con una mortalidad cardiovascular elevada en pacientes diabéticos y no diabéticos. Los DMT2 con microalbuminuria tienen más IR y esta relación se explica porque la IR puede aumentar la velocidad de excreción de la albúmina. Es menos conocida la relación entre la IR y la microalbuminuria en los individuos no diabéticos, pero estos individuos tienen menor sensibilidad a la insulina y mayores niveles de insulina en ayuno. Al parecer, la asociación de IR y microalbuminuria depende de la presión arterial, de los niveles de glucosa y de la obesidad.10,313 Recientemente, la Organización Mundial de la Salud (OMS), redefinió el síndrome metabólico como la presencia de al menos dos de los factores de riesgo siguientes : obesidad; hipertensión arterial; dislipidemia, y microalbuminuria.314,315 Independientemente de la relación patogénica entre la IR y la microalbuminuria, esta relación puede ser menos importante que el hecho de que la microalbuminuria indica un estadío avanzado de enfermedad cardiovascular y, por tanto, se asocia con una mortalidad cardiovascular elevada. Ferritina. La ferritina ha sido señalada como un marcador de IR. Su concentración tiene una relación positiva con los triglicéridos plasmáticos y con la apolipoproteína B; y negativa con la HDL-colesterol. Fernández-Real y colaboradores,316 hallaron que la ferritina sérica era el segundo determinante de la glucosa sanguínea, después del IMC; y el tercero en los niveles de insulina sérica, después del IMC y la edad. Hemoglobina glicada (HbA1c). Hjollund y colaboradores,317 hallaron relación entre el aumento de la HbA 1c, la alta concentra-

ción de T y la baja concentración de inhibina A. Estos autores consideran, que la disminución de la fertilidad, en mujeres con altos niveles de HbA1c, puede ser debida a su asociación con OP subclínicos. Tratamiento del síndrome de insulinorresistencia

El tratamiento de la IR se limitó durante mucho tiempo a la dieta, los ejercicios físicos y el uso de la metformina. Actualmente se dispone de derivados de la tiazolidinadiona, como la troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona, que completan la familia de agentes insulinosensibilizadores. Por otra parte, también se evalúan nuevos agentes antilipolíticos que aumentan la captación de glucosa y reducen la producción de los AGL.318,319 En el SIR, además de reducir la resistencia a la insulina, debe tenerse especial cuidado y no utilizar medicamentos que puedan aumentarla. Por tanto, deben evitarse el uso de tiazidas y β-bloqueadores en el tratamiento de la hipertensión arterial, pues pueden aumentar la IR y tienen efecto adverso en el control de la glucemia en los pacientes diabéticos.320 Dada la complejidad del SIR, el tratamiento incluye la electrólisis periódica del hirsutismo, los anticonceptivos orales, los glucocorticoides, los antiandrógenos, la Gn-RHa en pacientes hiperandrogénicas y los inductores de la ovulación y la cirugía laparoscópica en caso de infertilidad.321 El tratamiento debe incluir también la educación de la paciente, dosis bajas de aspirina para la prevención primaria del infarto del miocardio, la atención de la diabetes, de la TGA y de otros factores que aumentan el riesgo cardiovascular, como la dislipidemia, la obesidad, la hipertensión arterial, el sedentarismo, y el hábito de fumar.54,322-324 Medidas higienodietéticas

La dieta y el ejercicio mejoran la sensibilidad a la insulina e indirectamente aumentan la secreción de insulina. Estas medidas, junto con el abandono del hábito de fumar, son piedras angulares en el tratamiento del SIR.320,325,326

Dieta. El tratamiento precoz con una dieta hipocalórica, baja en grasa saturada, con alto contenido de fibras dietéticas y combinada con medidas educacionales, conductuales, motivacionales y con ejercicios físicos aeróbicos, es efectivo para reducir o para prevenir el aumento de peso y el riesgo de diabetes mellitus y de enfermedades cardiovasculares.327,328 Si estas medidas no bastan, se toman medidas farmacológicas para enfrentar individualmente los componentes del SIR.69,329 Pueden permitirse cantidades moderadas de ácidos grasos monosaturados, pues mejoran la sensibilidad a la insulina. No obstante, su efecto ventajoso desaparece cuando el consumo de grasa excede el 38 % del total de las calorías ingeridas. Las dietas ricas en carbohidratos con alto índice glucémico aumentan los niveles de glucosa sanguínea, particularmente en el período posprandial, así como, los niveles de insulina y los triglicéridos plasmáticos. Por el contrario, las dietas ricas en fibras y carbohidratos con bajo índice glucémico disminuyen la glucemia, los niveles de insulina y los triglicéridos plasmáticos.330 Existen evidencias de que ciertos nutrientes tienen efecto protector contra el síndrome X.75 Aminoácidos, tales como la Lcarnitina, la taurina y la arginina pueden participar en la reversión de la IR. El ácido lipoico, el glutatión y la coenzima Q10 parecen tener efectos beneficiosos.330,331 El β,β-metil hexadecanoico es un ácido graso de cadena larga no metabolizable, utilizado para estudiar el efecto de los ácidos grasos en la sensibilidad a la insulina. Su istración aumenta la sensibilidad a la insulina en el hígado, el músculo y en el tejido adiposo de animales con obesidad inducida por la IR.332 El orlistat® inhibe la digestión de los lípidos y ha probado ser efectivo en la reducción de peso.318 La reducción de peso puede mejorar el perfil lipídico. La pérdida de un promedio de 16,2 kg de peso puede aumentar la SBG y disminuir los niveles de insulina en ayunas y los de T. A pesar de no producir cambios en la secreción de gonadotropinas, pue-

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de restablecer las menstruaciones en mujeres obesas hiperandrogénicas.333-336 Ejercicio. Al igual que la insulina, el ejercicio aumenta la captación de la glucosa en el músculo esquelético, proceso regulado por la translocación del GLUT-4 hacia la membrana plasmática y los túbulos transversos. El incremento de GLUT-4 en el músculo de los individuos entrenados aumenta la captación de glucosa en respuesta a la insulina. El ejercicio y la insulina utilizan diferentes vías de señalización para activar el transporte de glucosa, lo que puede explicar porque los individuos con IR pueden aumentar el transporte de glucosa en el músculo en respuesta al ejercicio físico.92,99,320,337,338 En la obesidad, el entrenamiento físico puede mejorar la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina. Aunque se discute el impacto de la actividad física no vigorosa en el control de la glucemia del diabético, se recomienda aumentar la actividad física de moderada intensidad la mayor parte de los días y existen evidencias de que el ejercicio físico regular, por largo tiempo, disminuye el riesgo de DMT2 y de enfermedad cardíaca coronaria.207,338 En conclusión, la actividad física se relaciona inversamente con la frecuencia de enfermedad cardíaca coronaria y en pacientes con DMT2 su riesgo disminuye progresivamente con el aumento de la actividad física. Este efecto parece mediado por la mejoría de los niveles de insulina plasmática y de los otros componentes del SIR.338 Insulinosensibilizadores

La hiperinsulinemia, junto con la obesidad, la DMT2, la dislipidemia, la hipertensión arterial, la aterosclerosis, el hiperandrogenismo y el estado protrombótico, forma un grupo de factores de riesgo de enfermedad cardíaca coronaria. Por tanto, el tratamiento de la IR es la clave de la estrategia terapéutica del SIR y de la DMT2. Los insulinosensibilizadores son los únicos medicamentos que actúan directamente sobre la IR. La metformina actúa primariamente en la disminución de la producción de glucosa hepática, mientras que las tiazolidinadionas

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aumentan la utilización periférica de la glucosa.142,339,340 Los insulinosensibilizadores son útiles para mejorar la patología vascular asociada a la IR. En mujeres hiperandrogénicas, disminuyen los niveles de insulina, de SBG, y los andrógenos circulantes. Pueden mejorar la ovulación y normalizar las menstruaciones. 341 En la actualidad, se investiga la efectividad de insulinosensibilizadores no tiazolidinadionas que incluyen agonistas del receptor PPAR-gamma, como el GG-570 en fase experimental y el D-chiro-inositol.342 Tiazolidinadionas. Las tiazolidinadionas son una nueva clase de agentes para el tratamiento de la diabetes mellitus que mejoran la sensibilidad a la insulina y reducen la glucosa plasmática y el hiperinsulinismo en varias afecciones con IR, como la DMT2, la diabetes gestacional, la TGA, la obesidad, el síndrome de Werner y el SOP.190 Las tiazolidinadionas aumentan la captación periférica de la glucosa, activan al receptor PPAR-gamma y con ello la transcripción de ciertos genes sensibles a la insulina y, además, participan en el control de la sensibilidad a la insulina, de la homeostasis de la glucosa y de la presión arterial en el hombre.103,343-345 Por otra parte, algunas tiazolidinadionas, como el NC-2100, la troglitazona y la pioglitazona, inducen la expresión del ARNm de proteínas no acopladas (U-1 y U-2) en el tejido adiposo mesentérico y menos eficiente en el tejido subcutáneo. Esta acción se ha relacionado con la disminución de la IR en las ratas obesas.345 Troglitazona. La troglitazona o Rezulin® fue la primera tiazolidinadiona aprobada para el tratamiento de la DMT2. La dosis inicial recomendada es de 200 mg/día con los alimentos y se puede aumentar de 400 a 800 mg/día si no se obtiene un control satisfactorio de la glucemia después de 2 a 4 semanas. Su efecto se atribuye a un aumento de la utilización periférica de glucosa y a una disminución de la salida de glucosa hepática, debido a la activación del receptor PPAR-gamma343, 344 (Fig. 10.3). La troglitazona puede disminuir aproximadamente un 20 % la glucemia en ayunas y posprandial, así como, la concentración

Fig. 10.3. Estructura molecular de la troglitazona. La troglitazona es un compuesto de 24 átomos de carbono derivado de la tiazolidinadiona (C24H27NO5S)

de insulina, de proinsulina, del PAI-1, de triglicéridos, y ligeramente la HbA1c; mientras que aumenta la concentración de HDLcolesterol, la fracción menos densa de la LDL-colesterol, la resistencia in vitro e in vivo de la LDL-colesterol a la oxidación, la neoglucogénesis hepática, la captación de glucosa y la glucólisis periférica. No tiene efecto directo en la secreción de la insulina y, al parecer, la disminución de la liberación de la insulina y de la proinsulina se debe a un aumento de la sensibilidad a la insulina de las células β pancreáticas.28,72,344,346,347 Su acción vasodilatadora y la mejoría de la presión arterial en los DMT2 pueden participar en la producción de sus efectos beneficiosos. Los pacientes obesos o con niveles elevados de insulina en ayuno obtienen los mayores beneficios.312,348-352 Los efectos adversos más frecuentes incluyen hemodilución, hepatotoxicidad, edema y, raramente, hipoglucemia.349,353 En mujeres con SOP e IR, la reducción de la hiperinsulinemia con troglitazona mejora el hiperandrogenismo, restaura la ovulación y puede mejorar la resistencia al citrato de clomifeno (CC). 354 Hasegawa y colaboradores, 355 istraron 400 mg/día de troglitazona durante 12 semanas a mujeres con SOP y observaron una disminución significativa de la insulinemia, de la LH y de la T. El porcentaje de ovulación fue 42,3 % en los ciclos con troglitazona y 72,7 % cuando se asoció ésta al CC. Scheen, 356 utilizó la troglitazona, sóla o combinada con CC, en pacientes con SOP resistentes a este medicamento y logró ovulación en 83 % de las pacientes y 67 % de los ciclos; así como,

embarazo en el 39 % de las pacientes y el 11 % de los ciclos. Dunaif y colaboradores,357 hallaron que el efecto de la troglitazona dependía de las dosis utilizadas. Con dosis de 200 mg/día aumentaba la sensibilidad a la insulina y disminuía la concentración de DHEA-S y de E1. Con 400 mg diarios se producía, además, una disminución de la A y de la LH, y un aumento de los niveles de la SBG. Rosiglitazona. La rosiglitazona es una tiazolidinadiona potente que difiere de la pioglitazona y troglitazona por la mayor afinidad de su unión con los receptores PPARgamma y su mayor acción hipoglucemiante. Es efectiva en monoterapia y terapia combinada en pacientes con DMT2, produce una significativa reducción de la HbA1c y de la glucosa en ayuno. No se le ha hallado interacción significativa con los alimentos, ni con otras drogas y tiene una baja incidencia de alteraciones hepáticas, a diferencia de la troglitazona que se ha asociado a hepatotoxicidad por idiosincrasia y en casos raros a falla hepática y muerte.358 Metformina. Su efecto hipoglucemiante y los cambios en la IR se deben a un aumento de la utilización periférica de la glucosa, secundario a una disminución de la liberación de ácidos grasos libres del tejido adiposo. Los efectos de la metformina sobre la IR y el peso corporal parecen mediados por mecanismos diferentes, pues la reducción de peso no se relaciona con la mejoría de la IR, ni con los cambios en los lípidos plasmáticos. En contraste con las sulfanilureas, la metformina no aumenta la secreción de insulina, ni produce hipoglucemia seria359-363 (Fig. 10.4). Usada en monoterapia o en combinación con las sulfanilureas, la metformina tiende a disminuir o estabilizar el peso, mejora la tolerancia a la glucosa y aumenta la sensibilidad a la insulina, sin estimular la liberación de la insulina, ni producir hipoglucemia. Además, puede reducir los niveles de insulina, disminuir los niveles de SBG en obesas hiperandrogénicas y tiene un efecto beneficioso sobre la presión arterial, el perfil lipídico plasmático y sobre el sistema fibrinolítico.364-367 La metformina es una bue-

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Fig. 10.4. Estructura molecular del clorhidrato de metformina. La metformina es un compuesto con 4 átomos de carbono derivado de la biguanida (C4H11N5.HCl)

na opción para prevenir la progresión de la TGA a DMT2 y para reducir los factores de riesgo asociado a la aterosclerosis y la mortalidad asociada a enfermedad cardiovascular. 364, 368, 369 Las complicaciones serias con metformina son predecibles y pueden prevenirse si se respetan sus contraindicaciones. La mayor parte de las complicaciones de la droga se producen en pacientes donde está contraindicada su utilización, como: la insuficiencia renal con niveles de creatinina mayor que 130 mmol/L o 1,5 g/L; la insuficiencia cardíaca congestiva; la insuficiencia hepática avanzada, y los estados con hipoxia. La complicación más seria es la acidosis láctica, que puede producirse en 0,03 casos por 1 000 pacientes/años de tratamiento, con un riesgo de mortalidad de 0,015 pacientes por 1 000 pacientes/años de tratamiento. Los efectos gastrointestinales, particularmente la diarrea, se presenta en menos del 20 % de los pacientes y remiten cuando se reduce la dosis. Todo parece indicar que los beneficios que se obtienen con la metformina son mayores que los riesgos que se corren con su utilización.370 La reducción del hiperinsulinismo, de los niveles de T y el aumento de los niveles de SBG puede romper la relación patogénica entre la hiperinsulinemia y las alteraciones hormonales del HOF; y sugieren una nueva indicación de los agentes insulinosensibilizadores en el tratamiento de la anovulación y el hiperandrogenismo en el SOP. La metformina en dosis de 1 000 a 1 600 mg/día disminuye la secreción de insulina y reduce la actividad de la 17α-hidroxilasa ovárica, la producción ovárica de 17α-OHP y la concentración de T libre en mujeres hiperandrogénicas. En el hiperandrogenismo, pue-

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se puede restaurar la ovulación espontánea o inducida por el CC en el 25 al 79 % de las pacientes, mejora los trastornos menstruales en el 50 al 91 % y se obtiene embarazo en más del 40 % de las mujeres con SOP, independientemente de la pérdida de peso y de las modificaciones del IMC.94,95,148,367,371-377 El aumento de la actividad de la P450c17α ovárica es responsable de la excesiva conversión de progesterona (P) en 17α-OHP, en respuesta a la estimulación con Gn-RHa. En pacientes tratadas con metformina, se produce una disminución de los niveles de insulina, asociada a una disminución de la actividad de la P450c17α, que reduce el pico de 17α-OHP estimulado por la istración de leuprolide.378 Glucocorticoides

Los glucocorticoides tienen indicaciones muy precisas en la resistencia a la insulina exógena. Su tratamiento requiere inicialmente glucocorticoides en dosis elevadas, 80 a 100 mg/día de prednisona. La hiperglucemia puede reducirse en 48 a 72 h, pero puede demorar más y si no hay respuesta después de 3 a 4 semanas se puede asumir que no serán efectivos.82 Cuando las necesidades de insulina empiezan a caer, se disminuye la dosis de prednisona 10 a 20 mg, cada 3 a 7 días, hasta alcanzar niveles de mantenimiento de 5 a 10 mg/día. La terapia debe ser descontinuada por ensayo, pero puede requerirse terapia de mantenimiento con glucocorticoides durante muchos meses. La aprotinina y el cambio de insulina, particularmente la insulina humana y las insulinas sulfatadas, pueden ser útiles.80 También están indicados los glucocorticoides en pacientes con SIR hiperandrogénicas, particularmente las que tienen una fuente de andrógenos adrenales. Se ha señalado que los glucocorticoides, además de inhibir la producción de andrógenos adrenales, pueden inhibir la síntesis o secreción de SBG.379 Singh y colaboradores, 380 asociaron dxm al tratamiento con CC, en 40 pacientes con resistencia a este inductor de la ovulación, 18 de ellas con SOP y 22 con anovulación idiopática. Lograron inducir la ovulación en 90 % de las mujeres de cada

grupo y el embarazo en 52,8 %, sin ningún efecto colateral o complicación. El índice acumulativo de embarazo en 9 meses fue de 87,5 % en pacientes con SOP y de 46 % en el grupo sin OP. Azziz y colaboradores, 381 hallaron que en mujeres con SOP, la istración de dxm podía disminuir 40 a 60 % todos los andrógenos, con un incremento de 24 % de la SBG. No obstante, 78 % de los ciclos y 50 % de las pacientes permanecían sin ovulación y 4,4 % de las pacientes aumentaba de peso. Al parecer, la supresión continua con dxm no produce una ovulación consistente en el SOP, independientemente de los niveles de DHEA-S, lo que sugiere que una vez establecido el SOP los cambios que se producen en el ovario mantienen las alteraciones y/o que los andrógenos adrenales tienen una participación limitada en la disfunción ovulatoria de estas pacientes.381 Progestágenos

La istración de progesterona (P), 50 mg/día IM por 5 días, a pacientes con SOP resistente al CC, disminuye la FSH, puede reducir los niveles de LH y, luego del sangramiento de deprivación, las pacientes pueden responder al CC. La P disminuye la frecuencia de los pulsos de LH, aumenta su amplitud y bloquea la respuesta de la FSH y de la LH a la Gn-RH. Estos cambios promueven un medio hormonal más favorable para inducir la ovulación con CC y pueden mejorar la eficiencia y los resultados del tratamiento con CC.382 Los niveles de T, de A, de LH y la relación LH/FSH disminuyen significativamente luego del tratamiento con acetato de medroxiprogesterona, 10 mg/día durante 10 días, en mujeres sin OP. En mujeres con SOP, pueden disminuir la relación LH/FSH y la A. Por lo tanto, el tratamiento previo con progestágenos puede enmascarar el diagnóstico del SOP.383 Anticonceptivos y antiandrógenos

Debe hacerse una cuidadosa diferenciación entre el OP y el SOP para establecer el tratamiento óptimo del hiperandrogenismo. En presencia de obesidad, no debe olvidar-

se la reducción de peso, no importa si el objetivo sea mejorar el hirsutismo o resolver la infertilidad.384,385 Anticonceptivos. Los anticonceptivos son los únicos fármacos que pueden corregir las alteraciones del hiperandrogenismo y ser efectivos en la anticoncepción y otros problemas asociados al efecto no contrarrestado de los estrógenos sobre el endometrio. Si la mujer no desea embarazo, el tratamiento de primera línea del hiperandrogenismo ovárico funcional incluye anticonceptivos orales, hasta que sea deseado éste.386 El mecanismo de acción de los anticonceptivos hormonales es complejo e incluye la supresión de las gonadotropinas, la disminución de la relación LH/FSH, la inhibición de la secreción de andrógenos ováricos, la reducción de los niveles de andrógenos circulantes, la normalización de la concentración de T libre, el aumento de la SBG, la supresión de la secreción de andrógenos adrenales y la inhibición de la 5α-reductasa y del receptor de andrógenos. Por otro lado, los anticonceptivos aumentan los niveles de la HDL-colesterol y de la LDL-colesterol, mientras que los niveles de triglicéridos, de apolipoproteína B y de lipoproteína A permanecen sin cambios. Pueden mejorar la sensibilidad a la insulina y disminuir la IR en mujeres con SOP, pero no tienen efectos relevantes en el metabolismo o disminuyen la sensibilidad a la insulina en mujeres no hiperandrogénicas. En mujeres hiperandrogénicas, la respuesta puede ser muy variable, pero los preparados que tienen mayor predominio estrogénico producen muchos de los efectos esperados.387-392 Desde el punto de vista clínico, del 60 al 100 % de las mujeres con hirsutismo mejoran con anticonceptivos orales, 76,4 % mejora el acné y puede disminuir el tamaño de los ovarios en mujeres con SOP. Por otra parte, su uso disminuye el riesgo de la hiperplasia endometrial asociada a los estados anovulatorios. Los anticonceptivos que contienen ciproterona pueden elevar el colesterol total y la apoproteína B, sin modificar los niveles de la LDL-colesterol, ni los de la HDL-colesterol; sin embargo, la concentración de triglicéridos y colesterol total duran-

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te el tratamiento no varía apreciablemente y la relación LDL/HDL mejora.392 Los anticonceptivos que contienen bajas dosis de estrógenos y nuevos progestágenos, como el norgestimato y desogestrel, parecen neutrales e incluso útiles con respecto a su impacto metabólico.54,322,325,386,393-396 Antiandrógenos. El tratamiento de los síntomas del hiperandrogenismo depende de la causa endocrina subyacente. Los dos factores endocrinos más importantes son los niveles de andrógenos y la sensibilidad hística a estos. Si los niveles de andrógenos están elevados, la supresión de la fuente ovárica con anticonceptivos hormonales, o de la fuente adrenal con glucocorticoides, es adecuada. No obstante, el aumento de la sensibilidad tisular puede estar presente y su tratamiento no es efectivo sin el uso de bloqueadores del receptor androgénico. El paciente debe esperar semanas o meses para notar el inicio de la mejoría y, en general, el tratamiento médico a largo plazo es más efectivo de lo que generalmente se reconoce. Los principales fallos se deben a la selección inadecuada del medicamento para la alteración endocrina específica y no esperar lo suficiente para que comiencen las mejorías.397 Los antiandrógenos son el tratamiento lógico y clínicamente efectivo del hiperandrogenismo. Pueden tener estructura esteroidea, como el acetato de ciproterona, o no esteroidea, como la flutamida. No obstante, tanto los antiandrógenos esteroideos como los no esteroides tienen efectos colaterales indeseables, debido a su interacción con enzimas de la esteroidogénesis y con los receptores de la P, de los glucocorticoides y de los mineralocorticoides398 (Fig. 10.5). Los antiandrógenos aumentan la acción de la insulina en el metabolismo de la glucosa en pacientes con hiperandrogenismo, no obstante, la acción de la insulina permanece menor que en los controles. Estos hallazgos sugieren que el exceso de andrógeno per se contribuye a la IR.399 El tratamiento con antiandrógenos, combinado con la supresión ovárica, ofrece la mejor opción para mejorar la alopecia androgénica y el hirsutismo en mujeres con

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SOP. Según Rittmaster,400 el tratamiento debe mantenerse indefinidamente, a menos que se elimine la causa del SOP. Ketoconazol. Puede utilizarse en dosis de 400 mg/día. Gokmen y colaboradores,401 hallaron que el ketoconazol era más efectivo en el tratamiento del hirsutismo del SOP que la ciproterona, los anticonceptivos orales y la espironolactona, en orden decreciente. En el SOP, el ketoconazol reduce el índice de Ferriman-Gallwey, mejora el acné, y disminuye los niveles de T, de A, de DHEA-S y el índice de T libre, mientras que aumenta los niveles de E2 y de SBG. La disminución de la relación T/E2 puede favorecer la maduración folicular.402,403 El ketoconazol puede ser una buena alternativa a otras terapéuticas más reconocidas, pero sus efectos en el perfil lipídico y en otros problemas relacionados con el hiperandrogenismo deben ser investigados. Gal y colaboradores, 404 comunicaron que la istración de ketoconazol, durante la inducción de la ovulación con gonadotropina menopáusica humana (hMG), disminuye la sensibilidad a la hMG y reduce el pico de E2. Estos autores consideran que este efecto puede ayudar a controlar la respuesta ovárica en mujeres propensas a ciclos hiperestimulados, a disminuir el número de ciclos cancelados y a aumentar el porcentaje de embarazo. Flutamida. La flutamida en dosis de 500 mg/día mejora el índice de hirsutismo luego de 6 meses de tratamiento. Al igual que la ciproterona, disminuye los niveles de LH, FSH, A, PRL, DHEA y de T. En monoterapia o asociada a los anticonceptivos orales, puede ser útil en el tratamiento del hirsutismo de origen ovárico, pero no influye significativamente sobre la sensibilidad a la insulina.405-408 Espironolactona. La espironolactona puede emplearse en el acné y en el hirsutismo moderado, en dosis de 50 a 200 mg/día. Durante el tratamiento, son frecuentes los trastornos menstruales, en cuyo caso puede asociarse un anticonceptivo oral.406 Ciproterona. Varios esquemas de tratamiento del hiperandrogenismo utilizan la ciproterona. En dosis de 100 mg/día, dis-

Fig. 10.5. Estructura de los antiandrógenos. El ketoconazol y la flutamida son antiandrógenos no esteroideos, mientras que la espironolactona , la ciproterona y el finasteride tienen una estructura esteroidea.

minuye los niveles de LH, FSH, A, PRL, DHEA y de T. Puede usarse en dosis de 2mg/día, combinado con 35 mg de etinilestradiol (Diane 35® ), en ciclos simultáneos de 21 días. Se han usado también de 10 a 50 mg/día, los primeros 10 días de un ciclo con anticonceptivos o los últimos 7 a 10 días de un ciclo con 20 a 30 mg/día de etinilestradiol. 401, 406 El tratamiento con Diane 35® disminuye el índice de Ferriman Gallwey, el volumen del ovario, la densidad de su estroma, y el número y tamaño de los folículos. Los niveles de LH, FSH, T, A y de DHEA-S disminuyen, pero la SBG aumenta significativamente. El Diane 35® puede aumentar el colesterol, los triglicéridos, la Apo-A2, la Apo B y la LDL-colesterol, pero la HDL-colesterol

no se modifica significativamente. El deterioro del perfil lipídico que produce obliga a chequear a las pacientes con tratamiento prolongado.409,410 Finasteride. La inhibición selectiva de la actividad de la 5α-reductasa con finasteride (Proscar® ), es muy efectiva y bien tolerada en el tratamiento del hirsutismo idiopático y de pacientes con SOP. El finasteride, en dosis diaria de 5 mg durante 6 meses, produce una reducción del índice de hirsutismo en más del 50 % de las pacientes, sin que se observen cambios en los niveles de T, de A, ni de DHEA-S. Sin embargo, se produce una disminución significativa de los niveles de DHT y de los glucurónidos del 3α y del 17β-androstanodiol.411

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Inductores de la ovulación

El tratamiento de la infertilidad en el HOF y el SOP continúa siendo un reto, pues tiene aspectos muy particulares y los esquemas habituales de inducción de la ovulación tienen menor porcentaje de embarazo. Además, el riesgo de hiperestimulación ovárica no ha disminuido sustancialmente, a pesar de las nuevas estrategias ovulatorias. Por otra parte, el tratamiento quirúrgico a través de la laparoscopia se ha reintroducido. 65, 412 La estrategia para inducir la ovulación incluye la reducción del peso, el tratamiento de la hiperinsulinemia con agentes insulinosensibilizadores y diferentes métodos de inducción de la ovulación. El CC continúa siendo la primera opción para inducir la ovulación en el SOP y las gonadotropinas el método más efectivo en pacientes resistentes al CC. La inducción de la ovulación por métodos quirúrgicos, como la laparoscopia y la diatermia del ovario, puede ser tan eficaz como el tratamiento con gonadotropinas.413-416 Aunque el CC es efectivo para restaurar la ovulación, el porcentaje de embarazo es bajo y algunas pacientes son hiperrespondedoras, mientras que otras son resistentes al mismo. 417 El tratamiento con gonadotropinas es la mejor opción en las pacientes resistentes al CC, pero los esquemas convencionales tienen un bajo porcentaje de embarazo y exponen a la paciente a un alto riesgo de hiperestimulación ovárica y de embarazo múltiple, debido a la elevada frecuencia de desarrollo multifolicular. Estos inconvenientes se han tratado de evitar con los esquemas de dosis bajas de gonadotropinas, usando preparados de FSH purificada y istrando los Gn-RHa en forma pulsátil o con mayor frecuencia en pretratamiento desensibilizador. La reducción del volumen del ovario por vía laparoscópica ha dado resultados positivos y puede ser la opción terapéutica final, pero tiene el inconveniente que puede producir adherencias posquirúrgicas de los anejos.417-425 Al parecer, los dos principales factores para lograr un niño vivo en una paciente con SOP son el grado de hiperinsulinemia

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y los niveles circulantes de LH. La elevación de cualquiera de los dos no sólo hace difícil la inducción de la ovulación y la concepción, sino que también se asocia con un alto porcentaje de aborto.426-429 Además de la FSH, el crecimiento folicular y la esteroidogénesis normal requieren niveles normales de LH y la acción sinérgica de los IGFs, de la inhibina y de otros factores de crecimiento. La concentración de LH es poco importante durante la fase folicular temprana y más importante en el momento de la ovulación. Por el contrario, la FSH es esencial para los eventos de la fase folicular temprana y relativamente poco importante en el momento de la ovulación. La elevación de la LH aumenta la producción de andrógenos, disminuye la función folicular, reduce la viabilidad embrionaria e influye negativamente sobre los eventos posovulatorios, como la concepción y la implantación. De acuerdo con los hechos referidos, los mejores resultados en la inducción de la ovulación pueden esperarse con el empleo de FSH purificada, previa desensibilización hipofisaria con Gn-RHa.430,431 En general, el esquema que utiliza bajas dosis de FSH, conocido también como esquema de baja intensidad, o protocolo lento, generalmente istra 75 U de FSH a partir del tercer día del ciclo. Si la respuesta es inadecuada luego de 7 a 12 días, la dosis de FSH se aumenta en 37,5 U, cada 7 días, hasta la inducción de la ovulación. 432-435 El protocolo lento es el tratamiento de elección en pacientes resistentes al CC y es, además, un esquema seguro con baja frecuencia de hiperestimulación ovárica. Con este esquema, el 55 al 58 % de los ciclos son monofoliculares y el porcentaje de cancelación por respuesta multifolicular o fallo de la estimulación es de 10 a 12 % (Fig. 10.6). Las principales características del protocolo lento son: mayor duración de la estimulación, pero con una respuesta ovárica más fisiológica; respuesta mono o bifolicular en el 53 al 79 % de los ciclos, contra 19 % en los protocolos convencionales; menor cantidad de folículos; menores niveles de E2, y menos cancelaciones por riesgo de hiperestimulación o embarazo múltiple. La do-

Fig. 10.6. Esquema de baja Iniensidad. Generalmente utiliza dosis iniciales de 75 U de hMG a partir del tercer día del ciclo y, sí es necesario, se incrementa la dosis en 37,5 UI cada 7 días hasta que se observa un folículo activo (> 10 mm). Se mantiene la dosis hMG hasta la maduración del folículo y 48 horas después de su última dosis se istran 10 000 UI de hCG para inducir la ovulación. E2: estradiol. FA: folículo activo. FM: folículo maduro. hCG: gonadotropina coriónica humana. hMG: gonadotropina menopáusica humana. MF: maduración folicular. US: ultrasonido.

sis promedio utilizada es de 14 a 19 ampolletas, la duración del tratamiento de 16 a 18 días y el porcentaje de embarazo es de 20 a 47 % de los ciclos, contra 15 a 24 % en los protocolos convencionales.432-443 Es recomendable la reducción del peso de las pacientes antes de comenzar el tratamiento inductor de la ovulación, pues las pacientes obesas con SOP e IR tienen un porcentaje menor de ciclos ovulatorios, requieren mayor dosis de hMG para ovular y tienen menor porcentaje de desarrollo monofolicular y mayor porcentaje de abortos que las pacientes delgadas.436,444-448 Para más detalles sobre los inductores de la ovulación, ver el capítulo de Inductores de la ovulación. Finalmente, si la paciente no logra embarazar con los esquemas inductores de la ovulación, pueden utilizarse técnicas de reproducción asistida, aunque se discute la efectividad de tales técnicas en el SOP. En las pacientes estimuladas con hMG para técnicas de RA, la relación LH/FSH elevada parece tener un efecto adverso sobre el número de folículos madurados, los ovocitos obtenidos, la maduración de los ovocitos y el riesgo de embarazo múltiple. Los esquemas que utilizan Gn-RHa parecen prevenir el efecto perjudicial de la elevación de la relación LH/ FSH sobre el desarrollo del folículo y la maduración de los ovocitos.449-451

Agonistas dopaminérgicos

La bromocriptina modula la acción de los neurotransmisores en el cerebro y puede mejorar la tolerancia a la glucosa y la IR, en modelos animales con obesidad y diabetes mellitus. Pijl y colaboradores,452 señalan que la bromocriptina puede mejorar el control de la glucemia y la tolerancia a la glucosa en pacientes con DMT2, debido a un aumento de la utilización de glucosa mediada por la insulina. La cabergolina disminuye los niveles de PRL en el SOP y mujeres controles. Sin afectar la pulsatilidad de la LH, reduce los niveles de andrógenos en los controles y los normaliza en las pacientes con SOP. En dosis de 0,5 mg/semana, durante 4 meses, pueden reiniciarse las menstruaciones en mujeres amenorreicas y normalizar la ciclicidad menstrual en las oligomenorreicas con SOP.453,454 Fibratos

Mientras que las tiazolidinadionas son insulinosensibilizadores que actúan estimulando los receptores PPAR-gamma, los fibratos ejercen su acción hipolipemiante estimulando selectivamente los receptores PPARalfa. En modelos animales con IR, los

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fibratos reducen marcadamente la hiperinsulinemia y la hiperglucemia, sin efectos adversos en el peso corporal, ni en la masa adiposa. 455 El fenofibrato, en dosis de 300 mg/día, aumenta la HDL-colesterol, y disminuye los triglicéridos y la presión arterial en pacientes con síndrome dislipidémico, lo que apoya la idea de que aumenta la sensibilidad a la insulina.456 Análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RHa)

Los Gn-RHa pueden ser útiles en el tratamiento del HOF, cuando están contraindicadas o son poco toleradas otras formas de tratamiento. Bertoli y colaboradores,457 lograron disminuir el índice de Ferriman de 24 ± 5 a 16,8 ± 5,1, luego de la istración de Belin® en spray nasal, 200 mg dos veces al día. 443 Lasco y colaboradores, 458 hallaron que la istración de acetato de leuprolide durante 5 meses no mejoraba significativamente la IR, lo que apoya la idea que la supresión de los andrógenos ováricos no influye sobre la sensibilidad a la insulina en el SOP. Goni y colaboradores,459 istraron durante 6 meses 3,75 mg/mes de Decapeptyl ® a mujeres con SOP. Con ello lograron mejorar el acné, la seborrea, y disminuir el índice de Ferriman y Gallwey de 11,0 ± 5,9 a 6,6 ± 2,7 puntos, la FSH de 5,8 ± 1,8 a 3,8 ± 1,1 UI/L, la LH de 10,8 ± 8,3 a 3,4 ± 3,3 UI/L, la relación LH/FSH de 1,8 ± 1,1 a 0,8 ± 0,6, la T libre de 4,0 ± 1,9 a 1,9 ± 0,7 pg/mL, la A de 3,9 ± 1,2 a 1,9 ± 0,6 ng/mL, el E2 de 68,4 ± 29,5 a 29,1 ± 6,7 pg/mL, el volumen ovárico de 19,7 ± 6,2 a 10,9 ± 4,6 cm3, el grosor de la cápsula ovárica de 2,5 ± 0,8 a 1,9 ± 0,7 mm y el volumen uterino 34,2 ± 10,5 a 19,9 ± 8,9 cm3. Los Gn-RHa se utilizan también en las técnicas actuales de reproducción asistida, generalmente en esquemas desensibilizadores junto con las gonadotropinas, para controlar la respuesta ovárica, evitar el pico prematuro de LH y disminuir el porcentaje de abortos.460,461

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Hipotensores

La hipertensión arterial esencial se asocia frecuentemente asociada a la IR, la dislipidemia y a otras alteraciones metabólicas. Aunque se discute si la IR es la causa de la hipertensión arterial en un gran número de pacientes, deben identificarse los individuos con SIR y dirigir la terapia de la hipertensión arterial a mejorar o a no agravar la IR y a minimizar la enfermedad cardíaca coronaria aterosclerótica.2 En individuos con alto riesgo de IR y DMT2, deben evitarse hipotensores como los β-bloqueadores y las tiazidas por sus efectos adversos sobre la tolerancia a la glucosa y lípidos del plasma.167 En estos individuos, son más útiles el captopril, el prazosin y el verapamilo, pues disminuyen la insulina en ayuno en los individuos con hiperinsulinemia y con niveles normales de insulina. Sin embargo, el efecto vasodilatador periférico de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), parece más importante en la regulación de la presión arterial que la mejoría de la acción de la insulina.172,462,463 Los hipotensores, en los individuos con lipemia posprandial, pueden inducir una disfunción endotelial y debe prestársele especial atención. En este sentido, los α-bloqueadores son los hipotensores más favorables, pues mejoran la sensibilidad a la insulina y la dislipidemia.464 La diasoxida puede mejorar los niveles de andrógenos y el hiperinsulinismo en pacientes SOP. La reducción del hiperinsulinismo se acompaña de un aumento de la SBG, de una disminución de la T libre sérica y de una reducción de la producción de andrógenos tecales.465,466 Antioxidantes

En la diabetes mellitus y en el SIR se ha descrito un aumento de marcadores específicos del estrés oxidativo, junto con una disminución de la defensa antioxidante total o una depleción de algunos antioxidantes específicos.467 Un medio pro-oxidante puede inactivar el sistema del óxido nítrico, afectar su función endotelial y atenuar su acción antiaterogénica. La istración

de antioxidantes en la IR o en los estados diabéticos, puede normalizar el estrés oxidativo, mejorar la vasodilatación dependiente del endotelio y la sensibilidad a la insulina. No obstante, los efectos de la terapia con antioxidantes requiere aún la demostración clínica de su efectividad.467 Cirugía

La resección en cuña y la cirugía por vía laparoscópica con electrocauterización múltiple, biopsias ováricas múltiples, cirugía por láser o criocauterización, tienen un porcentaje de embarazo comparable al de las gonadotropinas y pueden ofrecerse a las pacientes con SOP resistente al CC, cuando fracasan las gonadotropinas o se produce un síndrome de hiperestimulación ovárica. Las técnicas quirúrgicas tienen varias ventajas sobre las gonadotropinas, como es lograr largos períodos de ovulación repetida, la ausencia de embarazos múltiples y de hiperestimulación ovárica, y una menor frecuencia de abortos espontáneos. Además, disminuyen la resistencia al CC y aumentan la sensibilidad a las gonadotropinas, mejorando así la respuesta a los protocolos con inductores de la ovulación.353,468,469 En general, las técnicas quirúrgicas disminuyen los niveles de A, T, E2 y de LH. Además, pueden romper el círculo vicioso del SOP y normalizar las menstruaciones en forma comparable a otros inductores de la ovulación. En el 41 al 92 % de las pacientes se restaura la ovulación, el 96 al 97 % de las delgadas y moderadamente obesas y el 70 % de las obesas. El 20 al 95 % de las pacientes puede lograr el embarazo y el porcentaje de cesación de la ovulación, después de la electrocauterización, es de 3 a 4 % anual.467-479 Las pacientes con niveles de LH mayores que 12 U/L y particularmente las que tienen relación LH/FSH elevada, aunque los niveles de LH sean menores, tienen menor respuesta a la electrocauterización por laparoscopia. 480 La principal complicación de la cirugía laparoscópica es la producción de adherencias después de la electrocauterización, que puede presentarse en el 5 al 57 % de las mujeres, dependiendo de la técnica y de la experiencia del cirujano.470,473,481-483

Tiltinen y colaboradores,484 investigaron los cambios hormonales un mes después de la electrocauterización de los ovarios y hallaron que los niveles de LH disminuían de 14,4 ± 1,9 a 10,9 ± 1,1 UI/L, mientras que los niveles de insulina, de IGF-BP1 y de SBG no sufrían cambios significativos. La T disminuía de 3,9 ± 2,6 a 2,9 ± 0,3 nmol/L y la A de 15,0 ± 1,2 a 12,0 ± 1,5 nmol/L. Los autores consideran que el efecto de la cauterización parece mediado por la reducción de los niveles de LH y de andrógenos, mientras que la vía de la insulina, de la SBG y de la IGFBP1 permanece inalterada. Kaaijk y colaboradores, 485 realizaron ooforectomía unilateral en varias pacientes con SOP y hallaron que 12 de 14 pacientes normalizaron la menstruación, 7 de 10 lograron el embarazo y que 9 de 12 seguían con menstruaciones normales 13 años después de operadas. Al parecer, la ooforectomía unilateral puede restaurar la función ovulatoria por muchos años en la mayoría de las pacientes con SOP y no produce falla ovárica prematura. Sin embargo, es obvio, que no debe recomendarse como medida estándar en pacientes con SOP resistente al CC. Finalmente, la diatermia unilateral del ovario por vía laparoscópica puede inducir la ovulación en los dos ovarios en el 50 % de las pacientes y su mecanismo de acción parece ser la corrección de los trastornos hormonales en el eje gonadal.486

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Capítulo

11

MENOPAUSIA NORMAL Y PRECOZ CONCEPTOS Y PERÍODOS DE LA MENOPAUSIA EPIDEMIOLOGÍA CAMBIOS EN LA FISIOLOGÍA DEL ORGANISMO EN LA MENOPAUSIA Cambios neurosecretorios Secreción de gonadotropinas hipofisarias Secreción de hormonas esteroideas sexuales Transporte plasmático y conversión periférica de los esteroides sexuales Metabolismo del calcio, vitamina D y masa ósea Lipoproteínas plasmáticas Reactividad vascular CUADRO CLÍNICO Oleadas de calor Síntomas psicológicos Síntomas sexuales y genitourinarios Síntomas vasculares Osteoporosis Efectos estéticos DIAGNÓSTICO Estudios hormonales Citología cervical Biopsia endometrial Ultrasonido ginecológico Densitometría Ultrasonografía ósea Marcadores metabólicos TRATAMIENTO Indicaciones del tratamiento hormonal de remplazo

Efectos beneficiosos del tratamiento hormonal de remplazo Osteoporosis Sexuales y genitourinarios Psicológicos Otros Complicaciones del tratamiento hormonal de remplazo Enfermedad coronaria Hiperlipemia Hipertensión arterial Procesos tromboembólicos Carcinoma de endometrio Carcinoma de mama Carcinoma de colon Carcinoma de ovario Otras Medidas terapéuticas Ejercicios y dieta Vitamina D y calcio Estrógenos y progestágenos Andrógenos Bifosfonatos Moduladores selectivos del receptor estrogénico Otros medicamentos MENOPAUSIA PRECOZ Concepto y epidemiología Etiología Características clínicas Diagnóstico Tratamiento BIBLIOGRAFÍA

La menopausia representa el final de la vida reproductiva para la mujer, lo que puede ser un alivio si no desea tener más hijos o un gran motivo de depresión si desea tenerlos. La edad de la menopausia se ha mantenido constante durante siglos, a diferencia de la edad de aparición de la menarquia que ha ido disminuyendo. Durante los siglos VI al XV, la menopausia se producía a los 50 años, edad de presentación similar a la de nuestros días. 1 La menopausia se ha convertido en un problema socioeconómico mayor, debido al aumento de la duración de la vida y al crecimiento de la población mundial. Estos factores han determinado que el número de

mujeres menopáusicas y el gasto social de sus complicaciones hayan aumentado sostenidamente en los últimos 100 a 200 años. Se esperaba que la utilización de estrógenos disminuyera el gasto social del tratamiento de las complicaciones crónicas de la menopausia en los próximos años; sin embargo, una comunicación reciente de la Women´s Health Initiative (WHI) no recomienda el uso combinado de estrógenos conjugados y medroxiprogesterona para prevenir las complicaciones crónicas de la menopausia.2 CONCEPTOS Y PERÍODOS DE LA MENOPAUSIA

La menopausia, en sentido estricto, es la cesación de la menstruación debido a la de-

pleción de los folículos ováricos. Por su parte, el climaterio femenino implica la desaparición de las menstruaciones y una serie de síntomas somáticos y psicológicos que se presentan en esta etapa de la vida de la mujer. En otras palabras, la menopausia es un síntoma del síndrome del climaterio femenino, ya que el climaterio también ocurre en el hombre. Sin embargo, en la práctica, el término menopausia es usado como sinónimo de climaterio femenino por la mayoría de los autores (cuadro 11.1). La menopausia se produce alrededor de los 50 años. Cuando ocurre antes de los 40 años se considera prematura y tardía si se produce después de los 52 años.3-5 Cuadro 11.1. Conceptos y períodos de la memopausia Menopausia Menopausia precoz Menopausia tardía Climaterio femenino * Período premenopáusico Período perimenopáusico o de transición menopáusica

Período posmenopáusico

Ausencia de la menstruación debido a la depleción de los folículos ováricos Menopausia antes de los 40 años Menopausia después de los 52 años Síndrome que incluye una serie de síntomas somáticos y psicológicos que se presentan junto con la menopausia Período de la vida de la mujer anterior a los síntomas menopáusicos Período desde el comienzo de los síntomas climatéricos hasta la cesación de las menstruaciones. Dura unos 3 a 5 años y se caracteriza por las alteraciones en el flujo o la frecuencia menstrual, por las alteraciones sicosomáticas y por los valores de FSH ≥ 15 mU/mL en la fase folicular temprana Período de la vida de la mujer después de la menopausia. Se caracteriza por la ausencia de menstruación y por los valores de FSH > 30 mU/mL.

* El término menopausia es utilizado con frecuencia erróneamente como sinónimo de climaterio. FSH: hormona foliculoestimulante.

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La menopausia comprende un período perimenopáusico y un período posmenopáusico. El período perimenopáusico, o período de transición menopáusica, dura unos 3-5 años. Se caracteriza por las alteraciones en el flujo o la frecuencia menstrual, las alteraciones sicosomáticas y por los valores de hormona foliculoestimulante (FSH mayor que 15 mU/mL en la fase folicular temprana. El período posmenopáusico se caracteriza por la presencia de amenorrea y por los valores de FSH mayores que 30 mU/mL. 5-7 El diagnóstico del período perimenopáusico solamente puede hacerse con certeza en estudios longitudinales, pero el 69 % de las pacientes con oleadas de calor por lo menos una vez al día, con irregularidades menstruales y con oligomenorrea ≥ 60 días en su último período menstrual, son perimenopáusicas desde el punto de vista hormonal. Con estos elementos clínicos puede intentarse una clasificación del estado de la paciente cuando no se puedan hacer estudios hormonales.5 EPIDEMIOLOGÍA

La menopausia se produce alrededor de los 50 años de edad, aunque la edad promedio de la misma puede tener ligeras variaciones en diversas zonas geográficas. Las mujeres mayores de 50 años pueden ser el 17 % de la población total en los países desarrollados y la osteoporosis es la principal causa de morbilidad y mortalidad en la mujer posmenopáusica.8 En los Estados Unidos de Norteamérica, la osteoporosis posmenopáusica afecta a 20 millones de mujeres, causa más de 1 millón de fracturas al año y ocasiona un gasto anual de 10 billones de dólares. Se calcula que el gasto social se duplique en los próximos 30 años, sin que ésto implique una reducción en la incidencia de osteoporosis, si no se educa a la mujer en la importancia, los beneficios y los riesgos de las diferentes medidas terapéuticas utilizadas para su tratamiento.2, 8-10 La fractura distal del radio tiene una frecuencia de 38:10 000 habitantes, el 79 % de ellas se produce en mujeres y la mayoría de éstas tiene entre 60 y 69 años de edad11 (cuadro 11.2).

Cuadro 11.2. Datos epidemiológicos de la menopausia La menopausia se produce alrededor de los 50 años, con ligeras variaciones geográficas La osteoporosis es la principal causa de morbilidad y mortalidad en la mujer postmenopáusica Las enfermedades coronarias aumentan su frecuencia después de la menopausia y, junto con las enfermedades cerebrovasculares, son la principal causa de muerte en la mujer El riesgo de cáncer de mama es menor en las mujeres posmenopáusicas La edad tardía de la menopausia aumenta el riesgo de cáncer de colon El estudio de la WHI no recomienda el uso de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona para prevenir las complicaciones crónicas de la menopausia Se calcula que una de cada 4 a 6 mujeres posmenopáusicas recibía tratamiento hormonal de remplazo antes del estudio de la WHI WHI: Women´s Health Initiative

Aunque las enfermedades coronarias predominan en el hombre de edad media, las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares son la mayor causa de muerte en la mujer posmenopáusica. Antes de la menopausia, las enfermedades coronarias son menos frecuentes en la mujer, lo que sugiere que su estado hormonal y metabólico le ofrece protección. Con la menopausia, disminuye la elasticidad arterial y se acelera el desarrollo de la aterosclerosis. 12 Varios estudios epidemiológicos han hallado que el tratamiento hormonal de remplazo (THR) puede reducir 25 a 50 % el riesgo de enfermedad coronaria.13-15 Sin embargo, el extraordinario estudio de la WHI,2 halló 164 pacientes con complicaciones coronarias en 8506 pacientes que utilizaron en forma combinada 0,625 mg/día de estrógenos equinos conjugados y 2,5mg/día de acetato de medroxiprogesterona, durante un promedio de 5,2 años. Esta cifra fue superior a los 122 pacientes hallados en 8102 pacientes que utilizaron placebo en igual período de tiempo. El riesgo relativo de enfermedad coronaria en los pacientes con THR fue de 1,29 (rangos de 1,02-1,63), con un riesgo ab-

soluto de 7 eventos más cada 10, 000 personas. Las neoplasias hormonalmente sensibles en la mujer (cáncer de la mama, del ovario y del endometrio) aumentan su frecuencia con la edad hasta la menopausia, pero con posterioridad su frecuencia permanece constante. Por el contrario, la mayor parte de las neoplasias no hormonalmente dependientes aumentan continuamente su frecuencia con la edad. Múltiples evidencias clínicas y epidemiológicas en humanos sugieren que las hormonas tienen una participación importante en varios tipos de cáncer y se considera que más del 30 % de las neoplasias tiene dependencia hormonal. La capacidad de las hormonas de estimular la división celular de ciertos órganos diana (mamas, ovarios, endometrio y próstata), puede inducir un fenotipo neoplásico por la acumulación de errores genéticos en las células en repetida división. 2, 16 El riesgo de cáncer de mama aumenta con la edad temprana de la menarquia, con la edad tardía del primer hijo y con el estado premenopáusico. Las nulíparas tienen mayor riesgo que las mujeres que tienen su primer hijo con más de 25 años de edad y la multiparidad tiene un efecto protector. Además, las mujeres premenopáusicas tienen mayor riesgo que las que tienen la menopausia con más de 50 años de edad. 17 La edad tardía de la menopausia aumenta el riesgo de neoplasia de colon, mientras que las mujeres con mayor o igual que 3 hijos y edad tardía de la menarquia tienen un riesgo menor. 18 Algunos estudios epidemiológicos han demostrado que el uso de anticonceptivos orales combinados puede reducir 11,7 % el riesgo de carcinoma endometrial y el de cáncer de ovario 7,5 % . En el cáncer de mama, los estudios son contradictorios. 13 El estudio de la WHI, 2 detectó 47 pacientes con carcinoma endometrial (22 con THR y 25 con placebos) con un riesgo relativo de 0,83 en los pacientes con THR, 290 pacientes con carcinoma de mama invasivo (166 vs 124) con un riesgo relativo de 1,26 y, finalmente, 112 pacientes con carcinoma de colon (45 vs 67) con un riesgo relativo de 0,63.

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La magnitud del problema de la indicación del THR para la profilaxis de las complicaciones crónicas de la menopausia se hace evidente si se tiene en cuenta que en los Estados Unidos de Norteamérica se realizaron 13,6 millones de prescripciones para tratamiento estrogénico en la década de 1982 a 1992; y que esta cifra se incrementó 2,3 veces en 1992, con un total de 31,7 millones de prescripciones. El Premarin® fue el estrógeno más indicado y el uso de Estraderm® aumentó de 1,5 millones de prescripciones en 1987, hasta 4,7 millones en 1992. La medroxiprogesterona oral aumentó de 2,3 millones a 11,3 millones, con un incremento de 4,9 veces. Aproximadamente una de cada 4-6 mujeres posmenopáusicas recibía THR antes del estudio de la WHI, pero sin lugar a dudas el impacto de este estudio modificara sustancialmente estas cifras estadisticas en los próximos años. 19

RH). Estas alteraciones pueden explicarse por una hiperactividad somatostatinérgica20 (cuadro 11.3). Los estrógenos modulan la acción y el nivel de la β-endorfina, un neuropéptido involucrado en varias funciones cerebrales que regulan el eje gonadal y los cambios en la conducta. En la mujer posmenopáusica, disminuyen los niveles de β-endorfina y sus niveles no aumentan con la sobrecarga oral de glucosa, como sucede en la mujer premenopáusica. Estos hechos sugieren la participación estrogénica en la liberación de βendorfina.21 La menopausia se asocia a una disminución de la secreción de melatonina, hormona que se ha relacionado con cambios en los niveles de gonadotropinas. Sin embargo, no se conoce con exactitud la relación funcional de la melatonina con la ovulación, la menstruación y ni con la menopausia.22

CAMBIOS EN LA FISIOLOGÍA DEL ORGANISMO EN LA MENOPAUSIA

Secreción de gonadotropinas hipofisarias

El número de folículos presentes en el ovario declina durante toda la vida. No obstante, muchos años después de la menopausia hay algunos folículos en el ovario, aunque son poco sensibles y no responden al estímulo gonadotrópico. Durante el ciclo menstrual varios folículos mueren por el proceso de atresia y generalmente sólo uno se desarrolla y produce la ovulación. Al parecer, se produce un proceso de selección biológica y los folículos más sensibles a la estimulación de la FSH se desarrollan a edades más tempranas. Por tanto, entre los 40 y 50 años la población de folículos remanentes es menos sensible a la FSH. Cambios neurosecretorios

No se puede descartar la existencia de alteraciones en la respuesta neuroendocrina hipotálamo-hipofisaria en la menopausia, pues en la posmenopausia los niveles de hormona del crecimiento humana (hGH) y de factor de crecimiento con acción similar a la insulina I (IGF-I) son menores y responden menos a la hormona liberadora de la hormona del crecimiento humana (hGH-

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La secreción posmenopáusica de FSH y de LH se mantiene bajo el control de los niveles de esteroides sexuales circulantes, producidos en los ovarios, en las suprarrenales y en el tejido periférico (Fig. 11.1). El aumento de FSH y la disminución de E2 y de inhibina son los principales cambios hormonales asociados con el período transicional de la menopausia.23 Al cesar la ovulación, las concentraciones de LH y FSH aumentan y permanecen elevadas durante todo el resto de la vida. La hipersecreción sostenida de las gonadotropinas en el estado posmenopáusico tiene una proporción diferente de la relación FSH/LH, ya que la FSH aumenta más que la LH y determina que la relación FSH/LH sea francamente mayor de 1. Esta proporción difiere de la que se halla después de la estimulación con la hormona liberadora de gonadotropinas (Gn-RH), en las mujeres pre o posmenopáusicas, que produce un marcado aumento de la LH y menor de la FSH. Estas diferencias son consecuencias de alteraciones hipotalámicas y/o de la respuesta hipofisaria. 24-26 El inicio del período perimenopáusico se caracteriza por elevaciones transitorias de

Cuadro 11.3. Cambios en la fisiología del organismo en la menopausia Neurosecretorios Disminuyen los niveles de hGH, de IGF-Ι y su respuesta a la hGH-RH Disminuye la β-endorfina y no aumentan sus niveles con la sobrecarga oral de glucosa Disminución de los niveles de melatonina Secreción de gonadotropinas hipofisarias La FSH comienza a aumentar 5 años antes del cese de la menstruación, con un incremento brusco unos 6 meses antes. Termina su incremento 2-3 años después y comienza un ligero descenso en el 4to año postmenopáusico La LH tiene un comportamiento similar a la FSH, pero termina su incremento 1 año después de la menopausia y luego inicia un continuo decrecimiento durante 8 años Cesa el patrón cíclico de la FSH y de la LH Aumenta la relación FSH/LH > 1 Secreción de hormonas esteroideas sexuales Disminuye secreción ovárica del E2 e inhibina Aumenta la conversión de A en E1 en el tejido adiposo

Aumenta la relación E1/E2 Ligero descenso de la T, de la A y de la SBG Disminución de los niveles de P Metabolismo del calcio, vitamina D y masa ósea Disminuye la síntesis de los metabolitos activos de la vitamina D Disminuye la reabsorción intestinal de Ca2+ Aumenta la secreción de PTH y la movilización del Ca2+ óseo, que se elimina por la orina Recambio acelerado del hueso con un aumento de la reabsorción ósea Aumenta el umbral de remodelación ósea Lipoproteínas plasmáticas Disminuye la HDL-colesterol Aumentan los triglicéridos, colesterol total, VLDL-colesterol y la relación VLDL + LDL/ HDL Reactividad vascular Aumenta el efecto vasoconstrictor de la norepinefrina

A: androstenodiona. E1: estrona. E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. hGH-RH: hormona hipotalámica liberadora de la hormona del crecimiento humana. HDL: lipoproteína de alta densidad. hGH: hormona del crecimiento humana. IGF-I: factor de crecimiento con acción similar a la insulina I. LDL: lipoproteína de baja densidad. LH: hormona luteinizante. P: progesterona. PTH: paratohormona. SBG: globulina transportadora de sexoesteroides. T: testosterona. VLDL: lipoproteína de muy baja densidad

Fig. 11.1. Eje gonadal en la menopausia. En la menopausia disminuye la secreción ovárica de E2 y de inhibina, lo que aumenta la secreción de gonadotropinas. El principal estrógeno circulante es la E1, que se forma principalmente en el tejido adiposo a partir de la A secretada por la suprarrenal. A: androstenodiona. E 1: estrona. E 2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. Gn-RH: hormona liberadora de gonadotropinas. LH: hormona luteinizante. T: testosterona.

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la FSH. Aproximadamente 5 años antes del cese de la menstruación, se produce un aumento significativo en los niveles de FSH y de LH. Este aumento es más intenso unos 6 meses antes de establecerse la amenorrea. El incremento de la LH culmina dentro del primer año y el de la FSH dentro del segundo o tercer año posmenopáusico. Con posterioridad, se produce un continuo decrecimiento de la LH durante los siguientes 8 años, mientras que la FSH tiene un ligero descenso que comienza a los 4 años de posmenopausia. Adamanopoulus y colaboradores,25 hallaron que en los ciclos menstruales perimenopáusicos la media de la concentración de la LH urinaria es siete veces mayor y la de FSH tres veces mayor que en los ciclos premenopáusicos. Por otra parte, desaparece el patrón de secreción cíclico de estas hormonas(Figs. 11.2, 11.3 y 11.4). Secreción de hormonas esteroideas sexuales

Hay una disminución marcada de los niveles de estrógenos, más pronunciada del E2, seis meses alrededor de la menopausia. Durante los tres años siguientes, hay una nueva disminución moderada y similar del E2 y de la estrona (E1). La relación E1/E2 aumenta, reflejando la disminución de los estrógenos foliculares y el aumento de la aromatización en el tejido periférico. Con la menopausia, los niveles de testosterona (T), de androstenodiona (A) y de la globulina transportadora de sexoesteroides (SBG),

Fig. 11.2. Secreción de FSH en la Mujer Premenopáusica. Las variaciones cíclicas caracterizan la secreción de las gonadotropinas en la mujer premenopáusica.

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tienen un ligero descenso y luego permanecen constante los próximos 5 años27 (Fig. 11.5 y 11.6). En el período perimenopáusico, aumenta la frecuencia de la fase lútea inadecuada y de los ciclos menstruales anovulatorio. En los años posmenopáusicos, se establece la amenorrea, y los niveles de E2 y de progesterona (P) son invariablemente bajos, pero el

Fig. 11.3. Secreción de FSH en la Mujer Menopáusica. La secreción de las gonadotropinas muestra valores elevados y sin el ciclismo propio de la mujer premenopáusica.

Fig. 11.4. Secreción de Gonadotropinas en la Menopausia. En la mujer menopáusica se elevan más los valores de FSH que los de LH y la relación FSH/LH es francamente > 1

Fig. 11.5. Secreción de Estrógenos en la Menopausia. En la menopausia disminuye la secreción de estrógenos. El principal estrógeno circulante es la E1 y aumenta la relación E1/E2.

Transporte plasmático y conversión periférica de los esteroides sexuales

El déficit de E2 produce una disminución de la SBG en la menopausia. La disminución comienza con la menopausia, alcanza un 7 % después de 2 a6 meses y decrece hasta 14,4 % por debajo de los valores premenopáusicos al año siguiente. 30 Fig. 11.6. Secreción de androstenodiona y testosterona. Los niveles de androstenodiona (A) y testosterona (T), disminuyen con la menopausia.

ovario no está totalmente desprovisto de la capacidad de secretar esteroides. El ovario posmenopáusico produce dehidroepiandrosterona (DHEA), A, T y E1, aunque la actividad de aromatización folicular es mínima y casi no se secreta E2. Su contribución a la cantidad total circulante de T, A y DHEA es mayor que su contribución a la concentración de estrógenos circulantes.24, 28 Sin embargo, algunas pacientes posmenopáusicas tienen niveles de E2 mayor que 50 pg/mL en la sangre venosa ovárica. 28 Por otra parte, la adrenal secreta T, A y sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS). La producción diaria de A es de 2 a 4 mg y más del 95 % de la misma se secreta por las suprarrenales. Aproximadamente, el 1 a 2 % de los 2 a 4 mg de A que se producen diariamente se convierte en E1 en el tejido periférico El resultado de este proceso es una producción diaria de 35 a 40 μg de E1. 24, 28 El principal estrógeno circulante en el período premenopáusico es el E2. Por el contrario, la E 1 es el principal estrógeno posmenopáusico y se forma casi exclusivamente por aromatización de la A en los tejidos periféricos, principalmente en el tejido adiposo y el muscular. La edad y sobre todo la obesidad, aumentan la conversión de A en E1 en el tejido periférico. Estos dos factores parecen aumentar la frecuencia de carcinoma endometrial en mujeres posmenopáusicas. 29 Las mujeres muy obesas pueden llegar a producir 150 a 200 mg diarios de E1, con un porcentaje de conversión de la A en E1 del 11 %. La conversión también aumenta en mujeres con cirrosis hepática. 28, 29

Metabolismo del calcio, vitamina D y masa ósea

La osteoporosis y las fracturas posmenopáusicas son consecuencias de alteraciones en el metabolismo del Ca2+. El déficit estrogénico disminuye la síntesis hepática y renal de los metabolitos activos de la vitamina D y la reabsorción intestinal de Ca2+. En consecuencia, la hormona paratiroidea (PTH) inicia un círculo vicioso que acelera la movilización del Ca2+ óseo, con tendencia a la hipercalcemia. No obstante, el fallo para conservar el Ca2+ circulante, debido al escape de la calcitonina y a la disminución de la reabsorción tubular de Ca2+, produce un aumento de la pérdida de este ion por la orina y determina una hipercalciuria. Para mantener la homeostasis ósea en estos casos, se requiere de una cantidad adicional de Ca2+, que procede de la reabsorción acelerada del hueso inducida por la PTH. Se cierra así el círculo vicioso aumentando la osteólisis. El proceso se caracteriza por un recambio acelerado del hueso con un balance negativo del Ca 2+ y produce inevitablemente osteoporosis después de un tiempo, que depende de la masa ósea del individuo, de la velocidad de la pérdida y de factores genéticos y ambientales.31 Además, la disminución de los estrógenos durante la menopausia aumenta el umbral de remodelación del hueso y ayuda a la pérdida de la masa ósea.32 El tratamiento con estrógenos puede interrumpir el círculo vicioso de la PTH, disminuir el recambio óseo, y restablecer el balance positivo del Ca2+ y del hueso. Lipoproteínas plasmáticas

El déficit de estrógenos favorece la formación de un patrón aterogénico de las li-

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poproteínas, lo que se asocia con un mayor riesgo de enfermedad coronaria. La menopausia puede disminuir las lipoproteínas de alta densidad (HDL-colesterol), aumentar los triglicéridos, el colesterol total, las lipoproteínas de baja densidad (LDL-colesterol) y la relación lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) + LDL/HDL. 33-36 Las mujeres que hacen regularmente ejercicios físicos tienen menos cambios adversos en los lípidos plasmáticos que las sedentarias. El ejercicio puede contribuir al menor incremento de la frecuencia de enfermedades coronarias con la edad en las mujeres activas físicamente. 37

Cuadro 11.4. Síntomas más frecuentes en 120 pacientes menopáusicas

Reactividad vascular

toria y su frecuencia varía, pero puede ser muy molesta en algunas pacientes. Tiende a disminuir su frecuencia a medida que progresa el climaterio y puede desencadenarse por los cambios bruscos de temperatura y el estrés. Las oleadas de calor y otros síntomas vasomotores afectan más del 50 % de la población perimenopáusica. Las oleadas pueden ser severas en el 59 % de las pacientes y pueden persistir durante 2 a 3 años. Son más frecuentes en mujeres con menor nivel escolar, en las más jóvenes al momento de la menopausia, en las que tienen un mayor índice de masa corporal y en las que utilizan tamoxifeno. 6, 43, 44 La tercera parte de las mujeres perimenopáusicas pueden presentar síntomas vasomotores. Estos síntomas, al igual que los de incontinencia urinaria que se presentan a esta edad, mejoran poco con el THR. No se conoce el mecanismo exacto por el cual se producen las oleadas de calor, pero es probable que estén relacionadas con alteraciones en los mecanismos de pérdida de calor y con un aumento de la actividad simpática central. Durante las oleadas de calor, se produce un incremento de la liberación de gonadotropinas y aumenta la temperatura corporal, el flujo sanguíneo de la piel y la frecuencia cardíaca. La liberación de gonadotropina tal vez sea un efecto del centro termorregulador sobre las neuronas productoras de Gn-RH, situadas cerca de este centro. 45-47

Las mujeres posmenopáusicas tienen un aumento del efecto vasoconstrictor inducido por la norepinefrina (NE). Es probable que esta diferencia en la vasorreactividad participe en la patogenia de la hipertensión arterial en la menopausia. 38,39 CUADRO CLÍNICO

Los síntomas hallados con mayor frecuencia en la menopausia son las oleadas de calor (65-74 %), la sudoración nocturna (35-65 %), la sequedad vaginal (48 %), la tendencia al aumento de peso (45 %), el sentimiento de depresión (20-44 %), el cansancio (32 %), la dificultad para dormir (26-28 %), la dispareunia (26 %), la irritabilidad (25 %) y la ansiedad por lucir más vieja (11 %). 40, 41 En el cuadro 11.4 se resumen los síntomas principales en 120 pacientes estudiadas en nuestra consulta. Las oleadas de calor, la irritabilidad, el llanto fácil y el cansancio no varían con la edad de la menopausia. Por el contrario, las menopáusicas más jóvenes tienen más sudores nocturnos, mayor rubicundez, más depresión, mayor preocupación por lucir más vieja y más insomnio. 41 Las menopáusicas histerectomizadas pueden tener una frecuencia mayor de los síntomas relacionados con la atrofia urogenital. 42 Oleadas de calor

La oleada de calor es el síntoma más frecuente y típico de la menopausia. Es transi-

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Síntomas Oleadas de calor Cambios emocionales Cambios sexuales Dolores osteoarticulares Parestesias Insomnio

% 89,2 80,0 75,0 66,7 62,5 56,7

Hung S y Fernández MR. Efectos del tratamiento de remplazo hormonal sobre la memoria en mujeres menopáusicas. Trabajo de terminación de la residencia en Endocrinología. MR Fernández. La Habana 1997:1-54.

Síntomas psicológicos

La mujer tiene mayor frecuencia de alteraciones depresivas que el hombre y en el período perimenopáusico éstas son más frecuentes que en ningún otro período de su vida. Esta diferencia sexual es marcada durante los años reproductivos y tiende a desaparecer después de los 55 años, lo que puede estar relacionado con la menopausia.46, 48 La mujer experimenta alteraciones importantes en su vida personal y suele hacer una evaluación de ésta durante los mismos años en que se produce la menopausia. A menudo, su marido se dedica más que nunca a su trabajo, y aparta su atención y su tiempo, de su familia y de su hogar. Generalmente, los hijos son grandes, están casados y se dedican a sus propias carreras y actividades. En el marco de este “síndrome del nido vacío” la mujer puede sentirse cada día más incómoda y presentar trastornos afectivos; en particular, la mujer con antecedentes de problemas emocionales y/o psiquiátricos. Estos trastornos afectivos pueden no ser producidos por la menopausia per se, sino por las condiciones sociales de la mujer menopáusica. La mayor frecuencia de alteraciones psiquiátricas en la mujer menopáusica parece relacionada con factores psicosociales que se producen en este período, como el grado de satisfacción de su desempeño social, la pérdida de la esperanza de tener hijos y del apoyo social, y el abandono de los hijos o del esposo del hogar, entre otros factores.49 Los catecolestrógenos se forman activamente dentro del sistema nervioso central y compiten con los mismos sistemas enzimáticos que metabolizan las catecolaminas neurotransmisoras. Se ha sugerido que los cambios afectivos producidos por los estrógenos se deben a la formación de catecolestrógenos y a la acción competitiva de éstos con los neurotransmisores. 50, 51 En el tejido cerebral, el E2 se metaboliza por dos vías diferentes. La vía de la 16αhidroxilación es la más importante cuantitativamente. La vía de la 2-hidroxilación para formar 2-hidroxiestradiol metaboliza

alrededor del 30 % del E2. Sin embargo, este compuesto llamado catecolestrógeno, es una vía importante del metabolismo estrogénico y es un intermediario de la acción del E2 sobre el sistema nervioso central. Los catecolestrógenos se forman de manera semejante a partir de la E1 y del E2. Para su excreción, los catecolestrógenos son metabolizados a 2-metoxiestrógenos por la enzima soluble catecol-o-metiltransferasa y se conjugan con ácido glucurónico, con los sulfatos o con el glutatión. Se considera que los catecolestrógenos no son simplemente productos de excreción, sino que tienen importantes y variadas acciones in vivo, diferentes de las acciones clásicas señaladas para los otros estrógenos. La función cognitiva empeora con la edad. Algunas pruebas de la función cognitiva, como las pruebas visoespaciales, la simulación de conducir y el tiempo de reacción, tienen un rápido deterioro después de la menopausia. Se ha sugerido que este deterioro en las pruebas cognitivas se debe a la pérdida de la protección de los esteroides gonadales.52 Los estrógenos están relacionados con la percepción sensorial, la actividad motora, el balance corporal y con la coordinación de los . Ello explica, en parte, el aumento de la frecuencia de fracturas en las primeras etapas de la menopausia. Además, pueden mejorar el desempeño de las pacientes con Alzheimer y aumentar la actividad epiléptica en pacientes con epilepsia parcial. Es posible que estos efectos se deban a una amplificación de la acción de las aminas biógenas producida por los estrógenos.46, 53, 54 Algunos trastornos, como la cefalea y los dolores musculares, pueden ser alteraciones psicosomáticas producidas por el estrés psicológico y no depender del estado hormonal deficitario posmenopáusico.55 Aunque no se conozca bien su mecanismo de acción, es evidente que los estrógenos tienen una gran participación en la actividad del sistema nervioso central.56 Síntomas sexuales y genitourinarios

El climaterio produce cambios anatómicos, fisiológicos y psicológicos que influyen

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en la sexualidad de la mujer. Disminuye la lubricación del tejido urogenital, la configuración del cuerpo cambia y se producen alteraciones por el déficit estrogénico en la piel, las mamas, los músculos y los huesos. En muchas mujeres, estos cambios producen un empobrecimiento de su propia imagen, disminuyen su autoestima y eventualmente ocasionan la pérdida del deseo sexual. La valoración social también participa, pues se considera a la mujer menopáusica sexualmente retirada. La edad y el estado de la relación marital se relacionan de forma importante con la actividad y la satisfacción sexual. Con el aumento de la edad de la pareja, disminuye la actividad sexual y aumenta la disfunción sexual.57 Hawton y colaboradores, 58 hallaron poca diferencia en la actitud y frecuencia de las relaciones sexuales en mujeres de la misma edad, con o sin menopausia. El orgasmo, la frecuencia del coito y el disfrute de las relaciones sexuales estaban más relacionados con la juventud y el ajuste matrimonial de la pareja que con la menopausia. La atrofia urogenital, debida a la pérdida de la acción estrogénica, es la causa más importante de disminución de la actividad sexual en la menopausia.57 Los estrógenos tienen efectos potentes sobre el epitelio urogenital y la falta de su acción produce cambios atróficos típicos en el epitelio de la vagina, lo que disminuye sus secreciones y el acto sexual es frecuentemente doloroso en estas condiciones. Los estrógenos restauran el epitelio vaginal y restablecen las secreciones, incluso en pequeñas dosis oral o local. El 30 % de las mujeres entre 47 y 57 años puede referir incontinencia urinaria, aunque en muchas de ellas no se comprueba ésta si se coloca una almohadilla y se mide su peso para comprobar la emisión de orina.59 La distrofia vulvar más frecuente al inicio de la menopausia es el liquen escleroso, que puede evolucionar hacia una gran atrofia o craurosis de la vulva. Estas alteraciones atróficas y esclerósicas de la vulva pueden evitarse con el diagnóstico precoz y la aplicación local de estrógenos y glucocorticoides de uso dermatológico. 60

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Síntomas vasculares

Las oleadas o flujos de calor se acompañan de sudoración profusa, discreta taquicardia y vasodilatación cutánea. Estos síntomas se explican por un aumento del tono simpático, con excepción de la vasodilatación cutánea que parece producida por una sustancia vasodilatadora no identificada aún. 61 Osteoporosis

La tasa de formación ósea se mantiene relativamente constante después de los 20 años de edad, pero la reabsorción aumenta moderadamente durante el resto de la vida. Estos hechos determinan que el individuo forme masa ósea hasta los 30 años de edad y que a partir de esta edad se produzca una pérdida progresiva de la misma. Las tasas de formación y reabsorción óseas son modificadas por muchos factores. Por tanto, es importante evaluar con gran cuidado a las pacientes con osteoporosis y tratar el factor causante si se logra identificar62 (cuadro 11.5 y cuadro 11.6). La reabsorción ósea parece modificarse por muchos factores, que incluyen: edad; raza; peso; talla; gravedad; cargas de pesos; ejercicios físicos; desarrollo corporal; ingestión de calcio y vitamina D, y las concentraciones de hormonas sexuales, tiroideas y de cortisol, entre otros factores. El exceso de cortisol en el síndrome de Cushing, de tiroxina en la tirotoxicosis y el déficit prolongado de estrógenos y andrógenos en el hipogonadismo, producen una mayor reabsorción ósea y, en consecuencia, osteoporosis. La talla, el peso y la duración del período reproductivo se correlacionan con la masa ósea. Los factores más importantes en la pérdida ósea son los cambios en el peso corporal y en la masa grasa. La pérdida de peso es un factor de riesgo para la pérdida ósea en la fase temprana del período postmenopáusico, mientras que el aumento de peso preserva la masa ósea. 63 Orme y Belchetz, 64 hallaron que el pliegue cutáneo a nivel del 4to metacarpiano de la mano derecha era menor en pacientes osteoporóticas (1,6 ± 0,5 mm), comparadas

Cuadro 11.5. Factores que regulan la reabsorción ósea Activadores Paratohormona 1,25-dihidroxivitamina D Factor activador de los osteoclastos Prostaglandinas Hormonas tiroideas Factor de crecimiento epidérmico Factor de crecimiento derivado de plaquetas Lipopolisacáridos Vitamina A Inhibidores Calcitonina Fosfatos Plicamicina Bifosfonatos Inhibidores de la anhidrasa carbónica Glucocorticoides* Aspirina Indometacina* * inhiben la reabsorción en ciertas condiciones con reabsorción aumentada. Según: GD Aurbach, SJ Marx and AM Spiegel. Metabolic Bone Disease. In: Williams Textbook of Endocrinology. JD Wilson and DW Foster, Eds. WB Saunders Company, Philadel-phia 1985:1218.

con las normales (1,8 ± 0,3 mm). El grosor del pliegue de la mano no disminuye con la edad ni con la menopausia en los individuos normales, pero sí con los cambios osteoporóticos. Si el pliegue es menor o igual que 1,5 mm la posibilidad de osteoporosis es elevada, pero si es mayor o igual que 2,1 mm la posibilidad es baja. La fractura es la principal complicación de la osteoporosis menopáusica. La frecuencia de fracturas aumenta desde 9,5 cada 1 000 habitantes antes de la menopausia, hasta 17,2 cada 1 000 habitantes después de la menopausia. 65 Este riesgo es mayor si la mujer es fumadora o padece alguna enfermedad crónica. La menopausia se relaciona linealmente con la fractura de la muñeca, pero no con la del tobillo, que parece más relacionada con el índice de masa corporal. El riesgo de otros tipos de fracturas parece más relacionado con las enfermedades sistémicas. Hay que tener en cuenta estos hechos cuando se analiza la participación de la menopausia en los distintos tipos de fracturas. 65, 66

Cuadro 11.6. Factores que regulan la formación ósea Factor

Efecto Directo Indirecto

Hormonas PTH 1,25-dihidroxivitamina D Calcitonina Glucocorticoides Insulina Tiroxina Andrógenos y estrógenos Hormona del crecimiento Factores de crecimiento Somatomedina FC epidérmico FC fibroblastos FC derivado de las plaquetas FC derivado de los huesos Otros factores locales Prostaglandinas Factor activador osteoclastos Iones Calcio Fósforo

D D A D* A ? -

A A A? D A A A A

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A D* D

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A A

A A

A: aumenta. D: disminuye. -: no modifica la formación ósea. *: efecto bifásico que depende de la dosis. FC: factor de crecimiento. PTH: paratohormona. Según GD Aurbach, SJ Marx and AM Spiegel. Metabolic Bone Disease. In: Williams Textbook of Endocrinology. JD Wilson and DW Foster, Eds. WB Saunders Company, Philadelphia 1985:1218.

Efectos estéticos

El índice de masa corporal es mayor en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas que en mujeres premenopáusicas. La mujer posmenopáusica tiene significativamente más grasa en el cuerpo, una distribución más central de ésta y menos masa muscular magra que la mujer premenopáusica. Estos cambios se producen principalmente en los años perimenopáusicos y no se previenen con el THR. La mujer premenopáusica mantiene estos parámetros con pocas variaciones, a diferencia de la perimenopáusica. 68, 69 La menopausia produce cambios faciales relacionados con la edad, pero también propios del hipogonadismo. Son características del hipogonadismo las marcas cutá-

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neas lineales radiadas hacia afuera en forma de abanico, en la boca y alrededor de los ojos. Estos cambios son diferentes de las arrugas producidas por el envejecimiento, que son debidas a la pérdida de la turgencia de la piel. La istración precoz de los estrógenos, puede prevenir la aparición de las marcas propias del hipogonadismo. DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de la menopausia se basa en las manifestaciones clínicas y los estudios hormonales. Además, deben realizarse otros estudios, como el ultrasonido (US) ginecológico y de mama, los lípidos plasmáticos, la densitometría, y otras investigaciones necesarias para evaluar la indicación y la evolución del tratamiento. Estudios hormonales

Gonadotropinas. La elevación de la FSH se usa como criterio diagnóstico de los períodos climatéricos. Valores de FSH mayor o igual que 15 mU/mL son propios del estado perimenopáusico y mayor que 30 mU/mL caracterizan el estado posmenopáusico. Sin embargo, las mujeres con más de 40 años de edad y FSH aumentada pueden continuar reglando regularmente y mostrar oscilaciones bruscas de la FSH, con cifras típicas del estado posmenopáusico y con regreso a los valores propios de la etapa reproductiva normal. Por otra parte, el 7 % de las mujeres mayor de 45 años de edad tiene niveles de FSH típicos del estado posmenopáusico y el 39 % niveles mayores que los que se observan en la etapa reproductiva. Por tanto, la FSH es poco útil para diagnosticar el período perimenopáusico y este diagnóstico sólo puede hacerse desde el punto de vista clínico. 70, 71 Citología cervical

La citología cervical es poco útil en el diagnóstico de las enfermedades endometriales posmenopáusicas. La presencia de células endometriales en la citología cervical tiene una sensibilidad de 67 % y una especificidad de 78 % en el diagnóstico del carcinoma endometrial cuando la muestra es ectocervical; y una sensibilidad de 80 %

380

y una especificidad de 76 % si la muestra es endocervical. 43 Biopsia endometrial

El legrado de la cavidad uterina es el método diagnóstico de elección del carcinoma endometrial. Su indicación depende del cuadro clínico de la paciente y de los hallazgos ultrasonográficos. En un estudio con biopsia endometrial y US transvaginal, realizado en 353 mujeres perimenopáusicas o postmenopáusicas, se halló carcinoma endometrial en el 5 % de las pacientes menores de 60 años de edad y en el 27 % de las mayores de 60 años. Todas las pacientes con carcinoma endometrial tenían un endometrio mayor o igual que 6 mm en la ultrasonografía transvaginal. 72, 73 La sensibilidad del US para detectar la malignidad fue de 100 %, con una especificidad de 43,2 %. El valor predictivo positivo fue de 19,2 % y el negativo de 100 %. Si el legrado uterino se hubiera limitado a las pacientes con endometrio mayor o igual que 6 se hubiera evitado el 38,2 % de los legrados diagnósticos. Feldman y colaboradores, 74 repitieron dos años después la biopsia endometrial, en 263 pacientes menopáusicas con sangramiento vaginal y biopsia inicial normal o con muestra insuficiente. En el 2 % de las muestras evolutivas se halló un carcinoma del endometrio, en 6 % hiperplasia compleja y el 22 % de las muestras fueron insuficientes para el diagnóstico. Ultrasonido ginecológico

El US por vía transvaginal es normal en el 68 % de las mujeres posmenopáusicas; mientras que el 16 % tiene pequeños miomas uterinos, el 13 % pequeños quistes anexiales y el 3 % miomas y quistes anexiales pequeños. 75 El endometrio posmenopáusico generalmente es atrófico en el US (≤ 5,0 mm). La medida del grosor del endometrio por ultrasonografía transvaginal es de gran utilidad en pacientes con sangramiento peri y posmenopáusico. Su grosor es de 13,2 ± 3,6 mm en pacientes con alteraciones histológicas del endometrio, mientras que las que tienen un endometrio histológicamente nor-

mal tienen un grosor de 8,2 ± 4,8 mm. Las pacientes con endometrio menor que 7 mm generalmente tienen una biopsia endometrial negativa de neoplasia (100 % de sensibilidad y 46 % de especificidad). 76 La histeroscopia con biopsia permite hacer el diagnóstico de la metrorragia si el endometrio es grueso o se nota una lesión intracavitaria en el US. 77 Densitometría

En los primeros 15 años del período postmenopáusico se pierde el 20 al 25 % de la masa ósea. El patrón de pérdida ósea varía en el esqueleto axial y periférico. En el antebrazo distal, tiene un patrón lineal con una pérdida continua. En el esqueleto axial, la columna puede permanecer sin pérdida significativa 8 años después de la menopausia. 78 La densitometría es un estudio costoso y para evitar exploraciones innecesarias algunos autores han tratado de identificar factores de riesgo clínico que permitan predecir la existencia de osteoporosis y mejorar la eficacia de su indicación79 (cuadro 11.7). Ultrasonografía ósea

Algunas variables ultrasonométricas del hueso (velocidad del sonido, atenuación ulCuadro 11.7. Factores clínicos predictivos de la osteoporosis Factores de riesgo Edad > 51 años Peso < 70 Kg Años de fertilidad < 32 años Nacidos vivos > 2 Presencia de 1 factor de riesgo Sensibilidad 91,9 % Especificidad 15 % Valor predictivo positivo 66,6 % Valor predictivo negativo 50 % Presencia de 2 factores de riesgo Sensibilidad 62,7 % Especificidad 70 % Valor predictivo positivo 79,9 % Valor predictivo negativo 50,3 % Datos tomados de Diez A, Puig J, Nogues X et al. Screening for osteoporosis risk by clinical factors in women following physiologic menopause. Medicina Clínica 1998; 110:121.

trasónica de banda ancha y rigidez), permiten estudiar su densidad. La velocidad del sonido declina 0,86 m/s por año postmenopáusico. La atenuación de banda ancha declina 0,4 dB/MHz y la rigidez 0,5 U por año de posmenopausia. Estas variables cuantitativas del US pueden ser una alternativa útil a la densitometría por rayos X. 80, 81 Mele y colaboradores, 82 utilizaron el US cuantitativo para evaluar el riesgo de fractura y los cambios óseos en el envejecimiento y el climaterio. Midieron los cambios en la metáfisis distal de la primera falange de los últimos cuatro dedos de la mano, en 2 ocasiones y con 3 años de diferencia. Hallaron una reducción de la velocidad del sonido de 56 m/s, después de los 40 años en menopáusicas y de 10 m/s en premenopáusicas. Los autores consideran que la medida de la velocidad del sonido en las falanges puede ser útil para evaluar el riesgo de fractura y los cambios de la densidad ósea relacionados con la menopausia. Marcadores metabólicos

La menopausia aumenta significativamente los marcadores metabólicos de la actividad ósea, incluso dentro de los primeros dos años posmenopáusicos. Los más usados son la hidroxiprolina, la deoxiprolina, la piridinolina y la deoxipiridinolina en la orina, que son marcadores de la reabsorción ósea; y la osteocalcina sérica, que es un indicador de la actividad osteoblástica. 73, 77, 83 Los marcadores metabólicos de la actividad ósea pueden utilizarse para valorar la efectividad de los estrógenos en el tratamiento de la osteoporosis. La eliminación urinaria de la deoxiprolina y la osteocalcina del suero disminuyen significativamente los 6 primeros meses del THR y luego se mantienen estables. 84 TRATAMIENTO

El síndrome posmenopáusico es una insuficiencia ovárica primaria, pero se discute mucho la relación riesgo beneficio del THR. Muchas mujeres pueden vivir más de tres décadas después de la menopausia y debe decidirse si se someten a un THR, con

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sus riesgos y beneficios; o si se utilizan otras medidas terapéuticas para evitar el riesgo de osteoporosis, fracturas, enfermedad cardiovascular y una variedad de problemas físicos y psicológicos. El déficit estrogénico posmenopáusico produce varias alteraciones fisiológicas que mejoran con el THR. Por otra parte, existen evidencias de que el THR puede prevenir o disminuir el riesgo de fracturas osteoporóticas, disminuir la frecuencia de carcinoma de colon y es posible que mejore la evolución de la enfermedad de Alzheimer. No obstante, el estudio de la WHI 2 halló un mayor riesgo de enfermedad coronaria, carcinoma de la mama, accidente vascular encefálico y trombosis venosa profunda en las pacientes que utilizaron la combinación de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona, comparadas con las que usaron placebo. Antes del estudio de la WHI, se fue generalizando la idea de que los estrógenos disminuían el riesgo de enfermedad coronaria y que podían utilizarse en la prevención primaria de esta alteración. Esta idea, su efectividad en la disminución del riesgo de fracturas osteoporóticas y la mejoría de los síntomas del déficit estrogénico, determinaron que aumentara progresivamente el número de mujeres con THR y la prolongación de su uso. 14, 85 En países desarrollados, el 50 % de las mujeres menopáusicas consideraba que necesita tratamiento para sus síntomas, el 42 % había utilizado THR, el 68,3 % lo mantenía a los dos años y el 27 al 31 % lo mantenía de forma prolongada. 40, 41, 86 Es evidente que los resultados del estudio de la WHI y la recomendación de no utilizar el THR para prevenir las complicaciones crónicas de la menopausia modificarán significativamente las indicaciones del THR. El mayor porcentaje de abandono del THR se producía durante los primeros seis meses de tratamiento y los factores más relacionados con la duración del tratamiento eran la edad temprana de la menopausia, el momento de la consulta inicial y la aceptación sin reservas por parte de la paciente. 40, 41, 86, 87 El temor al cáncer, los efectos secundarios y el sangramiento vaginal inaceptable

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eran las principales causas de abandono del tratamiento. Doren y colaboradores, 88 hallaron que el tratamiento continuo tenía iguales resultados que el secuencial en la mejoría de los síntomas, pero era más aceptado que el secuencial y más efectivo para evitar la pérdida de la masa ósea; incluso ésta podía aumentar luego de 1 a 2 años de tratamiento. El sangrado vaginal inaceptable era causa de abandono del tratamiento en 24 % de las mujeres con esquemas cíclicos, mientras que sólo el 3 % de las pacientes con esquemas continuos abandonaban el tratamiento por esta causa. Indicaciones del tratamiento hormonal de remplazo

Varios factores deben considerarse en la indicación del THR. Deben valorarse los riesgos y beneficios del tratamiento prolongado, la intensidad de los síntomas, su mejoría con el tratamiento y los beneficios que la mujer espera obtener. Es incuestionable que el estudio de la WHI cambiará significativamente las indicaciones del THR en los próximos años, al considerar que no se debe utilizar la combinación de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona para la profilaxis de las complicaciones crónicas de la menopausia. Por el momento, existen muchas interrogantes sobre la conveniencia del tratamiento hormonal de los síntomas menopáusicos y es de esperar una reducción drástica de su utilización y un aumento de las medidas terapéuticas alternativas para el tratamiento de los síntomas y las complicaciones crónicas de la menopausia. 89, 90 En realidad, la información que se le daba a la paciente menopáusica dejaba mucho que desear, aún en países altamente desarrollados. En un estudio multinacional europeo, se halló que 1/3 de las mujeres perimenopaúsicas y el 13 % de las postmenopáusicas usaban THR. No obstante, casi la mitad de las pacientes no había discutido sus síntomas con sus médicos y las 2/3 partes de ellas consideraban que necesitaban más información sobre el THR. 91, 92 El es-

tudio mostró claramente la necesidad de aumentar la comunicación médico-paciente y los programas de educación pública que dieran más información a la mujer y le permitieran tomar una decisión más juiciosa con respecto al THR. Es muy interesante el hecho que antes del estudio de la WHI era mayor el uso de THR entre las mujeres médicos. El 55,2 % de las mujeres médicos lo había usado y el 41,2 % mantenía el tratamiento, la mayoría por más de 5 años. 93 El estudio de la WHI no aconseja utilizar el THR para prevenir las complicaciones crónicas de la menopausia. No obstante, el estudio se limita a la investigación de la combinación de 0,625 mg diarios de estrógenos conjugados y 2,5 mg diarios de acetato de medroxiprogesterona y no se sabe si ocurre igual con otras dosis, otros regímenes terapéuticos, otras preparaciones hormonales o con el tratamiento estrogénico de remplazo en mujeres sin útero. En todo caso, queda claro que antes de indicar un THR, la mujer debe ser informada adecuadamente de sus riesgos y beneficios; así como, de la magnitud en que algunos beneficios y riesgos no están totalmente aclarados. 2, 94, 95 Existen efectos beneficiosos del THR aceptados por la mayoría de los autores y que constituían indicaciones del mismo antes del estudio de la WHI. Por el contrario, se discute su utilidad y conveniencia en otras alteraciones de la mujer menopáusica (cuadro 11.8). La enfermedad cardiovascular es una de las mayores causas de muerte en la mujer postmenopáusica y se ha señalado que la menopausia favorece la aterogénesis a través de una serie de cambios vasculares y metabólicos. Los estrógenos son reconocidos como potentes agentes antiaterogénicos, por mecanismos que involucran su efecto sobre los lípidos y otros mecanismos 96-98 (cuadro 11.9). Debido a la acción antiaterogénica de los estrógenos, se pensó que el THR podía disminuir el riesgo de enfermedad coronaria, posiblemente debido a su efecto favorecedor del perfil lipídico. No obstante, las investigaciones son contradictorias y, aunque

Cuadro 11.8. Efectos del tratamiento con estrógenos en la menopausia Efectos aceptados o beneficiosos Prevención y tratamiento de la osteoporosis Disminución del riesgo de fracturas Mejoría de la inestabilidad vasomotora (oleadas de calor) Alivio de la dispareunia Mejoría estética de la cara y la mama Disminución del riesgo de cáncer de colón Menos riesgo de cáncer endometrial con el tratamiento combinado Discutidos o adversos Aumento del riesgo de enfermedad coronaria Mayor riesgo de cáncer de mama Aumento del riesgo de accidente vascular encefálico Aumento del riesgo de trombosis venosa profunda Mejoría de la evolución de las alteraciones afectivas y cognitiva en la mujer postmenopáusica con Alzheimer y con demencia vascular Antagonismo de la acción osteoporótica de la levotiroxina en pacientes hipotiroideas tratadas con hormonas tiroideas

múltiples observaciones epidemiológicas apoyan el concepto de que los estrógenos tienen un efecto beneficioso que disminuye el desarrollo y progresión de la aterosclerosis coronaria, otros estudios no aconsejan su utilización en la prevención de la enfermedad coronaria. 2, 96-100 El estudio de la WHI demostró un mayor riesgo de enfermedad coronaria en las pacientes que utilizaron el THR, comparadas con las que utilizaron placebo (164 vs 122 con riesgo de 1,29). Estos hallazgos sugieren que los mecanismos que determinan la acción cardiovascular del THR son complejos y multifactoriales y obligan a precisar si los progestágenos anulan los efectos beneficiosos antiaterogénicos y sobre el metabolismo lipídico atribuidos a los estrógenos. Ettinger y colaboradores, 101 compararon la mortalidad y las causas de muerte en mujeres posmenopáusicas con THR prolongado (promedio de uso 17,1 años), con las de mujeres de la misma edad que no lo

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Cuadro 11.9. Mecanismos antiaterogénicos de los estrógenos Lipídicos Aumentan la HDL-colesterol y disminuyen la LDL-colesterol No Lipídicos Disminuyen o bloquean Insulinorresistencia Fibrinógeno Viscosidad plasmática Factor VII de la coagulación Inhibidor del activador del plasminógeno Expresión de moléculas de adhesión Agregación plaquetaria Reactividad plaquetaria y de los monocitos Presión arterial sistémica Proliferación de las células musculares lisas vasculares Acción paradójica vasoconstrictora de la acetilcolina Acción oxidante Respuesta adrenérgica Bloquean los canales de Ca2+ y los receptores α2, lo que disminuye la respuesta adrenérgica Aumentan o promueven Vasodilatación arterial dependiente del endotelio en los vasos periféricos Síntesis de las prostaciclinas Integridad de las células endoteliales Normalizan Acciones biomecánicas cardiovasculares. Lo que normaliza el aumento de la contractilidad ventricular y posiblemente la relajación que se produce en la menopausia

usaban. Los autores hallaron una reducción significativa de la mortalidad en pacientes con THR, debido principalmente a una reducción de la mortalidad por enfermedad coronaria y otras enfermedades cardiovasculares. La mortalidad por cáncer fue similar en ambos grupos, aunque las posmenopáusicas que usaban estrógenos tenían más mortalidad por cáncer de mama y menos por cáncer de pulmón. Sin embargo, el estudio de la WHI halló un número mayor de fallecidos por enfermedad coronaria en las pacientes con THR comparadas con las que utilizaron placebo, con un riesgo de 1,18 (33 casos vs 26 casos).2

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Efectos beneficiosos del tratamiento hormonal de reemplazo Osteoporosis

Con el envejecimiento de la población ha aumentado el gasto social debido a la osteoporosis. Las pacientes posmenopáusicas que usan estrógenos tienen menos riesgo de fractura. Los resultados son similares cuando se usan estrógenos sólo o asociados a progestágenos, en mujeres mayores o menores de 75 años y en fumadoras o no. 102 Riggs y colaboradores, 103 demostraron que en pacientes posmenopáusicas con osteoporosis los estrógenos normalizaban en 1 a 4 semanas el aumento de la reabsorción ósea, eliminando así el principal factor causante de la alteración. El THR en forma prolongada es efectivo para la prevención de la osteoporosis menopáusica y disminuye significativamente las fracturas vertebrales y del esqueleto axial. 104 En el estudio de la WHI, se halló un riesgo de fractura de 0,76 en las pacientes que utilizaron THR (650 pacientes con THR vs 788 pacientes con placebo). 2 No se conoce con exactitud el mecanismo por el cual la deprivación estrogénica produce la pérdida ósea durante la menopausia. Se ha señalado que el IGF-I es el factor regulador local de la actividad de los osteoblastos y que una de sus proteínas transportadoras, la proteína-4 transportadora de los factores de crecimiento con acción insulínica (IGF-BP4), acopla el IGF-I y suprime su actividad biológica. La actividad de la IGF-BP4 es inhibida por el E2 y estimulada por la PTH. Por tanto, es posible que el E2 pueda suprimir el efecto inhibidor de la PTH sobre la actividad osteoblástica, inhibiendo el incremento de IGF-BP4 inducido por la PTH. 105 Cauley y colaboradores, 106 hallaron que las mujeres mayores de 75 años de edad tratadas con estrógenos y que comenzaron a usarlos dentro de los primeros 5 años de menopausia, tienen un riesgo menor de fractura de la cadera, de la muñeca y de las vértebras que las que nunca lo usaron. El antecedente de haber utilizado los estrógenos durante 10 años al inicio de la menopausia no tenía un efecto sustan-

cial en el riesgo de fractura en las menopáusicas de edad avanzada, ya que una vez suspendido el THR se restablece un patrón de pérdida ósea similar a la observada durante los primeros cinco años de inicio de la menopausia.107 Estos resultados sugieren que para la protección contra las fracturas los estrógenos deben usarse precozmente y mantenerse por largo tiempo en la menopausia. Los estrógenos conjugados en dosis pequeñas de 0,25 mg diarios en las mujeres con menopausia posquirúrgica no previenen la pérdida ósea durante el primer año; pero al final del segundo año producen una aumento de la masa ósea a los niveles previos al tratamiento y con posterioridad aumentan significativamente la densidad ósea. La excreción urinaria de deoxiprolina y la osteocalcina sérica disminuyen significativamente durante los 6 primeros meses del tratamiento y luego se mantienen estables. 84 En mujeres histerectomizadas y ooforectomizadas sin THR, comparadas con las tratadas, se produce un incremento de la fosfatasa alcalina del suero, de la PTH y de la interleucina-1 (IL-1) y la IL-6, lo que sugiere que los esteroides ováricos participan en la modulación de la producción de interleucinas que pueden regular por acción local la reabsorción ósea. 108, 109 Sexuales y genitourinarios

En la posmenopausia, las infecciones recurrentes del tracto urogenital pueden ser prevenidas y/o tratadas con estrógenos. El tratamiento sistémico con estrógeno puede aliviar la disuria, la polaquiuria y la nicturia. El tratamiento local es efectivo en la vulvovaginitis atrófica. No existen suficientes evidencias de que el tratamiento estrogénico pueda curar la incontinencia de estrés, pero su combinación con un α-adrenérgico es útil en el manejo de esta alteración. Posiblemente, la mejor indicación de los estrógenos en el tratamiento de los desórdenes urinarios posmenopáusicos sea como coadyuvante de los otros métodos de tratamiento, como la psicoterapia, otros medicamentos y la cirugía. 110

La dispareunia, la disminución de la libido y la satisfacción sexual mejoran notablemente con el THR. La mejoría del trofismo y la lubricación genital es importante para aliviar los síntomas sexuales. De hecho, el THR es más efectivo en la mejoría de los síntomas sexuales que en la de los psicológicos y ésta es más evidente en la menopausia quirúrgica que en la natural. 110 Psicológicos

El tratamiento con estrógenos puede mejorar significativamente la calidad de vida de la mujer posmenopáusica. Las perimenopáusicas y posmenopáusicas con THR tienen un índice de depresión y de ansiedad menos intensos que las no tratadas. Estos hechos indican que los índices de ansiedad y depresión empeoran con la deprivación de estrógenos y mejoran con el THR. 56, 111-115 Además, es posible que el THR ayude a mantener la función cognitiva en la mujer posmenopáusica. Estas mujeres tienen mejores resultados en las pruebas de lenguaje, de memoria, de razonamiento abstracto y de la capacidad de memoria verbal, que las que no usan THR . 56, 116, 117 En mujeres con menopausia quirúrgica y natural, se produce una disfunción subclínica en las funciones cognitivas y afectivas que mejoran con THR y algunas mujeres con demencia senil mejoran su función afectiva y cognitiva con el THR.56, 118 Por otra parte, aunque se ha señalado que los estrógenos disminuyen el riesgo de enfermedad de Alzheimer y que pueden mejorar las alteraciones cognitivas en estas pacientes, otras investigaciones niegan estos efectos. 8 119, 120 El autor realizó un estudio para detectar las alteraciones de la memoria en 120 mujeres posmenopáusicas y su respuesta al THR. Se exploró la memoria con la prueba de Benton (Fig. 11.7) y la prueba de dígitos (Fig. 11.8). La depresión se investigó con la prueba de depresión de Sung (Fig. 11.9). Además, se les realizó la prueba del Miniexamen mental (Fig. 11.10), que valora la orientación, la memoria inmediata, la atención, la capacidad de hacer cálcu-

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los, la memoria mediata y el lenguaje. Todas las pruebas se realizaron antes y después de un año con THR y todas demostraron un efecto positivo del THR sobre estos parámetros, que miden actividades del sistema nervioso central. No obstante, la serie es pequeña para sacar conclusiones definitivas y la acción del THR sobre las funciones cognitivas es muy discutida. 56, 121, 122

El THR no aumenta ni evita el incremento de la grasa corporal que se produce en la postmenopausia temprana. Sin embargo, mejora el cambio androide de la distribución de la grasa, debido a la acumulación central de ésta. 123, 124 No obstante, el aumen-

to de la actividad física es recomendable para prevenir el aumento de la grasa corporal propio de la edad media de la vida. 125 El E2 disminuye los niveles de insulina y aumenta la relación péptido C/insulina durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral, pero no durante la prueba endovenosa. Estas alteraciones sugieren un efecto favorable en el metabolismo de la glucosa que, probablemente, requiere de la participación de algún factor gastrointestinal. 126, 127 Según Palin y colaboradores, 128 las pacientes diabéticas reciben aproximadamente un 30 % menos THR que las pacientes no diabéticas en el Reino Unido, lo que parece estar en relación con las preocupaciones de las pacientes sobre los efectos metabólicos del THR.

Fig. 11.7. Prueba de Benton. El THR aumentó significativamente el número de paciente con resultado superior.

Fig. 11.8. Prueba de Dígitos. Después del THR aumentó el número de pacientes que recordaban más dígitos y tenían un resultado superior.

Fig. 11.9. Prueba de Depresión de Sung. El THR aumentó el número de pacientes sin depresión y disminuyó significativamente los pacientes con depresión severa.

Fig. 11.10. Miniexamen mental. Después del THR aumentó significativamente el número de pacientes que realizaban la prueba sin errores.

Otros

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El THR mejora la cicatrización, la delgadez y la función de barrera de la piel de la mujer posmenopáusica. Las cremas de estriol al 0,3 % y las de estradiol al 0,01 % pueden mejoran los síntomas del envejecimiento de la piel en las mujeres perimenopáusicas. 129-132 Complicaciones del tratamiento hormonal de reemplazo

Los estrógenos no se deben istrar de rutina a las mujeres menopáusicas, pues son productos extremadamente potentes, metabólicamente activos y tienen efectos sobre múltiples tejidos y funciones del organismo. Por tanto, el médico que los indica debe conocerlos y valorar los beneficios y los riesgos de su utilización (cuadro 11.10). Cuadro 11.10. Complicaciones y efectos secundarios de los estrógenos Objetivos Enfermedad coronaria Trombosis venosa profunda Accidente vascular encefálico Hiperlipemia Hipertensión arterial Carcinoma de endometrio Defecto del metabolismo de los folatos Alteración de la síntesis hepática de proteínas Disfunción hepática Amenorrea posterior a su uso Lactancia defectuosa Cloasma Eritema nodoso Litiasis de la vesícula biliar Aumento de peso Adenocarcinoma vaginal (dietilestilbestrol) Subjetivos Depresión Nerviosismo Mareos Náuseas Vómitos Aumento del apetito Fatiga Edema Hipersensibilidad de las mamas Dolores de espaldas Calambres abdominales Fotosensibilidad

Enfermedad coronaria

El infarto del miocardio es más frecuente en hombres que en mujeres premenopáusicas. A los 25 a 30 años de edad el predominio masculino es de 7:1, pero a los 70 a 80 años la incidencia es aproximadamente igual en ambos sexos. 133 Por otra parte, las enfermedades cardiovasculares son responsables de aproximadamente el 50 % de la mortalidad total en la mujer, considerados todos los grupos de edades. Estudios epidemiológicos y experimentales han demostrado que los estrógenos tienen una acción directa sobre la pared vascular, que tienen efectos hemodinámicos y que modifican el metabolismo de las lipoproteínas involucradas en el proceso de aterosclerosis. No obstante, el efecto cardiovascular de los estrógenos es muy discutido y sólo podrá demostrarse definitivamente con estudios prospectivos controlados. 98, 134-140 Resulta difícil individualizar la participación de los estrógenos en el proceso de la aterosclerosis, pues en el mismo intervienen factores no modificables, como la edad y una probable predisposición genética. Además, estos factores pueden ser influidos por diferentes circunstancias ambientales muy variables y susceptibles de ser modificadas. Los factores modificables son comunes a ambos sexos, aunque pueden tener características particulares en la mujer, como el consumo excesivo de cigarrillos en las mujeres que usan anticonceptivo, la dislipidemia, la hipertensión arterial y la diabetes mellitus, entre otros factores. En el cuadro 11.11 se relacionan los factores de riesgo de enfermedad vascular más frecuentes en mujeres argentinas menopáusicas, según un estudio realizado por Etchegoyen y colaboradores. 137 La menopausia es considerada un marcador del final de la protección natural contra la enfermedad coronaria. La disminución de la HDL-colesterol y el aumento de triglicéridos, de la LDL-colesterol y de la presión arterial, son los factores de riesgo coronario y de enfermedad cerebrovascular más importantes en la menopausia. 33, 109, 113 En mujeres posmenopáusicas, la frecuen387

Cuadro 11.11. Factores de riesgo de enfermedad cardiovascular más frecuentes en la postmenopausia Factor Baja actividad física Trastornos nerviosos Obesidad Antecedente familiar cardiovascular Hipertensión arterial Otros

% 87 67 64 38 33 < 10

Según Etchegoyen GS, Ortiz D, Goya RG et al. Assessment of cardiovascular risk factors in menopausal Argentinian women. Gerontology 1995; 41: 166.

cia de placas arteriales en el doppler carotídeo es mayor en las que no tienen THR (73 %), que en las que lo utilizan (33 %). 6, 141 Algunos autores han hallado concentraciones menores de E2 en premenopáusicas con enfermedad coronaria (287,8 ± 109 pmol/L), comparadas con mujeres premenopáusicas controles (408,9 ± 141 pmol/L), y consideran que la disminución de E2 tal vez sea un factor adicional en la patogénesis de la enfermedad coronaria en la mujer premenopáusica.115 Sin embargo, algunos autores consideran que la menopausia no es un factor de riesgo independiente de riesgo cardiovascular.142 Los estrógenos aumentan la vasodilatación arterial dependiente del endotelio en los vasos sanguíneos periféricos (hiperemia reactiva); pero no la que no depende del endotelio, como la inducida por nitroglicerina. Es posible que esta acción pueda mediar un efecto directo de los estrógenos en la función cardiovascular, además del efecto debido a las modificaciones que producen en el metabolismo de las lipoproteínas.111, 143 Los progestágenos, particularmente los derivados 17a 19-noresteroides, tienen un efecto dosis dependiente que reduce el efecto útil de los estrógenos sobre las lipoproteínas. No obstante, no parecen afectar el efecto antiaterogénico de los estrógenos, incluso si existe un patrón aterogénico de las lipoproteínas.34, 144 El efecto cardiovascular del THR es muy discutido y aunque diversos estudios han

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comunicado que el THR puede reducir un 25 a 50 % el riesgo de enfermedad coronaria, 14, 33, 35, 144-146 el estudio de la WHI halló un riesgo de enfermedad coronaria mayor en las pacientes con THR comparadas con las que recibían placebo (riesgo 1,28 y 164 pacientes vs 112 pacientes). Por el momento, después del estudio de la WHI, no es aconsejable utilizar el THR en la profilaxis de las complicaciones coronarias. Hiperlipemia

Los trastornos del metabolismo de los lípidos son más frecuentes en los hombres que en las mujeres premenopáusicas. Para explicar esta diferencia sexual se ha señalado, tanto un efecto protector de los estrógenos, como un efecto perjudicial de los andrógenos. Sin embargo, el problema no es tan simple, pues en el metabolismo de los lípidos intervienen otros factores que son determinantes en algunos pacientes, como los hábitos alimentarios, el estrés y el estilo de vida, entre otros. Los estudios de la acción de los estrógenos sobre el metabolismo de los lípidos son contradictorios. Los estrógenos, en las dosis utilizadas habitualmente para tratamiento anticonceptivo o de remplazo hormonal, pueden producir un aumento de la concentración sérica de los triglicéridos. Por otra parte, algunos autores no hallan una relación significativa entre el E2, la HDL-colesterol, la LDL-colesterol, los triglicéridos y la presión arterial diastólica. 135 Por el contrario, otros investigadores hallan que la menopausia puede disminuir los niveles de HDL-colesterol y aumentar el colesterol total, la LDL-colesterol, los triglicéridos y la relación VLDL + LDL/HDL. 33, 35, 36 Los estrógenos pueden inducir una elevación masiva de los triglicéridos y del colesterol en las mujeres con trastornos del metabolismo lipídico. Con frecuencia, la alteración es desconocida por la paciente y el tratamiento lo hace evidente. En mujeres normales, los estrógenos aumentan la concentración sanguínea de los triglicéridos, aunque generalmente sus niveles se mantienen dentro de los límites normales. La ma-

yor parte de las mujeres no experimenta elevaciones masivas de los triglicéridos durante el tratamiento estrogénico; no obstante, elevaciones ligeras y prolongadas durante muchos años pueden provocar una enfermedad cardiovascular.147 Los corticoides, los retinoides, los hipotensores (diuréticos tiazídicos y β bloqueadores no cardioselectivos), la ciclosporina, los anticonceptivos con mezclas de estrógenos y progestágenos y en menor medida los estrógenos naturales usados en la menopausia, pueden inducir hipertrigliceridemia en algunos pacientes y favorecer los fenómenos trombóticos, la pancreatitis aguda o subaguda y la aterosclerosis. Si se reconoce alguna de esta alteración, debe suspenderse el medicamento.148 Hipertensión arterial

Los estrógenos pueden producir una hipertensión arterial reversible. Son capaces de aumentar la producción de angiotensinógeno, o sustrato de la renina, por el hígado. El angiotensinógeno, por acción de la angiotensinasa producida por el aparato yuxtaglomerular renal, es convertido en angiotensina I, un péptido de 10 aminoácidos. Finalmente, la angiotensina I es convertida, por acción de la enzima convertidora presente en el endotelio vascular pulmonar, en un péptido de 8 aminoácidos, la angiotensina II. La angiotensina II es una potente sustancia vasoconstrictora y también estimula la secreción suprarrenal de aldosterona. Sin embargo, no hay una explicación satisfactoria para el hecho de que sólo llega a desarrollarse hipertensión arterial en un pequeño porcentaje de las mujeres con elevación de angiotensina II.24, 143 Procesos tromboembólicos

Muchos estudios se han realizado desde que Inman y Vessey,149 alertaron sobre la posibilidad de una asociación entre el consumo de estrógenos y el tromboembolismo pulmonar. Sin embargo, los resultados de las investigaciones posteriores son contradictorios. Por su parte, el estudio de la WHI mostró un riesgo mayor de tromboembolis-

mo pulmonar (riesgo 2,13) en las pacientes con THR comparadas con las que utilizaban placebo (70 pacientes vs 31 pacientes). Además, el estudio de la WHI halló una mayor frecuencia de trombosis venosa profunda (riesgo 2,07 y 115 vs 52 pacientes) y de accidente vascular encefálico (riesgo 1,41 y 115 vs 52 pacientes), en las 8 506 pacientes que utilizaron THR, comparadas con las 8102 que utilizaron placebo.2, 150 Bonduki y colaboradores,150 estudiaron el efecto del THR sobre la coagulación, la antitrombina III, el tiempo de protrombina, el tiempo de trombina, el factor V, el fibrinógeno, el conteo de plaquetas y la lisis del coagulo. Excepto un descenso dentro de limites normales de la antitrombina III, los autores no hallaron otras alteraciones en estos parámetros que pudieran explicar la mayor frecuencia de alteraciones tromboembólicas en las pacientes que utilizaban THR. Carcinoma de endometrio

Es probable que el mecanismo general por el cual las hormonas aumenten el riesgo de cáncer sea actuando sobre la división celular, su diferenciación y sobre el número de células susceptibles de degeneración. En el endometrio, los sexoesteroides tienen un marcado efecto en la división celular. Los estrógenos estimulan la mitosis, mientras que los progestágenos tienen un efecto opuesto. El riesgo de cáncer endometrial aumenta con la menopausia tardía, el tratamiento con estrógenos y con la obesidad. Por el contrario, disminuye, con la multiparidad y con el uso de anticonceptivos orales.151 Se ha señalado que los riesgos de cáncer endometrial aumentan en proporción directa con la duración de la acción estrogénica sin acción opositora de los progestágenos y que es probable que el riesgo pueda neutralizarse con la istración de un progestágeno.152 El estudio de la WHI, con la combinación de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona, no halló un aumento de la frecuencia de carcinoma endometrial con el THR (riesgo 0,83 y 22 pacientes vs 25 pacientes).2, 153

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Carcinoma de mama

El cáncer de mama es una neoplasia hormonalmente sensible y sus factores de riesgo tienen gran relación con la historia ginecológica de la mujer (cuadro 11.12). No se conoce el mecanismo por el cual los factores de riesgo modulan la susceptibilidad para el cáncer de mama. El carcinoma de mama comienza en los conductos lobulares terminales o en los lóbulos tipo I, que son las estructuras más indiferenciadas de las mamas de las nulíparas. 154 Estudios epidemiológicos y experimentales indican que el desarrollo de malignidad en la glándula mamaria depende de la exposición a un estímulo carcinogénico químico o por radiación y que las transformaciones neoplásicas requieren que la glándula tenga un grado de desarrollo específico, relacionado con la edad al momento de exponerse al agente. En la rata, la mayor susceptibilidad para la transformación neoplásica se produce cuando la mama está indiferenciada y tiene gran poder de diferenciación, como en la rata virgen. La glándula mamaria diferenciada de la rata que ha parido, o se ha tratado con hCG, tiene menos posibilidades para desarrollar un tumor. El efecto hormonal en la división de las células epiteliales de la mama de la mujer no embarazada no es tan claro como su acción sobre el endometrio, pero los estrógenos y progestágenos parecen estimular la mitosis. Probablemente, el aumento del tiempo de exposición de la mama a los esCuadro 11.12. Factores de riesgo de cáncer de mama Aumentan riesgos Nuliparidad Maternidad tardía Menarquia temprana Menopausia tardía Historia familiar de cáncer de mama Disminuyen riesgos Maternidad temprana Menarquia tardía Menopausia temprana Hipogonadismo

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trógenos y progestágenos explique el mayor riesgo de cáncer de mama inducido por la menarquia temprana y la menopausia tardía; y el menor riesgo en caso contrario. Por su parte, el embarazo pudiera disminuir el número de células mamarias susceptibles de sufrir degeneración neoplásica. 151 En las pacientes que sólo usan estrógenos, aumenta el riesgo de carcinoma in situ de la mama. Este riesgo puede ser el doble en mujeres que lo han utilizado más de 10 años, comparadas con las que no lo han usado. 155 Tradicionalmente no se indica THR a la mujer menopáusica con antecedente de cáncer de mama, pues se considera que puede favorecer el desarrollo de un carcinoma oculto o de una nueva tumoración. 156, 157 En los últimos años ganó terreno el criterio de que el pequeño riesgo de neoplasia de mama asociado al THR era sobrepasado por los beneficios de los efectos favorables sobre las enfermedades cardiovasculares y la osteoporosis. 7, 158-160 Sin embargo, el estudio del la WHI halló un riesgo de 1,26 para el carcinoma invasivo de mama con el THR (166 pacientes vs 124 pacientes), lo que unido al aumento del riesgo de enfermedad coronaria determinó no aconsejar el THR en la profilaxis de las complicaciones crónicas de la menopausia. Carcinoma de colon

Aunque se ha sugerido que el THR se asocia con un mayor riesgo de cáncer del recto, la mayoría de las investigaciones actuales niegan esta posibilidad. 161 Al parecer, la menopausia y las características menstruales no parecen influir en el riesgo de cáncer colorrectal, aunque la multiparidad parece tener un efecto protector. 162, 163 El pólipo adenomatoso del colon y del recto es considerado una lesión precancerosa, pero su incidencia no se relaciona con la paridad, los abortos, el uso de contraceptivos orales, ni con el THR. Todos estos hallazgos parecen descartar la relación del cáncer de colon y el THR.163 Por el contrario, el estudio de la WHI halló un riesgo menor de carcinoma de colon en las pacientes con THR (riesgo 0,63 y 46 pacientes vs 67 pacientes).2

Carcinoma de ovario

Recientemente Lacey y colaboradores,164 hallaron 329 pacientes con cáncer de ovario en un estudio realizado en 44 241 mujeres menopáusicas y un aumento significativo del riesgo de cáncer de ovario en las mujeres que usaban THR sólo con estrógenos. El riesgo aumentaba particularmente en las mujeres que habían recibido los estrógenos por un tiempo mayor o igual que 10 años. Otras

Los estrógenos producen una gran variedad de efectos en el organismo. La gastritis es un motivo frecuente de interrupción del tratamiento, por lo que se recomienda su consumo con los alimentos y en horarios nocturnos. La aceptabilidad del parche de estrógeno transdérmico es alta (78,7 %), aunque puede producir irritación de la piel y el 17 % de las pacientes abandona el tratamiento por este motivo. 165 El tratamiento con estrógenos puede elevar los niveles de PRL en la mujer menopáusica, desde valores promedios de 5,3 ± 1,4 ng/mL, hasta valores de 12,6 ± 7,1 ng/mL, pero no se conoce la importancia de este hecho. 166 Los estrógenos aumentan la predisposición a la formación de cálculos biliares, la frecuencia de ictericia colostática y pueden producir un síndrome microhemangiopático por su acción vascular. Se ha señalado que pueden aumentar la frecuencia del síndrome microhemangiopático urémico, con la formación de trombos en los vasos pequeños del riñón y anemia microhemangiopática. 1 Las posmenopáusicas con THR tienen mayor frecuencia de dolores de espaldas (48 %), que las que no los usan (42 %), lo que se ha intentado explicar por un efecto hormonal sobre los ligamentos y las articulaciones. 167 Muchas mujeres aquejan aumento de peso durante el THR. Aunque en realidad, además de las hormonas, el porcentaje de grasa corporal, el índice de masa corporal y la relación cintura/cadera son influidos por factores sociodemográficos (área urbana o rural) y por el estilo de vida (dieta, cigarro, actividad física y uso de alcohol). En un es-

tudio multifactorial, realizado por Luoto y colaboradores,168 se halló que la mayoría de las pacientes con THR eran de áreas urbanas, tenían mayor nivel educacional y eran más delgadas que las que no tenían THR. En muchos casos, estas diferencias están más relacionadas con el estilo de vida que con el THR, que tal vez tenga un efecto favorable en las medidas corporales de la mujer posmenopáusica.48, 147, 168, 169 Medidas terapéuticas Ejercicios y dieta

Con la edad aumenta la grasa corporal total y central, lo que aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular y metabólica. Este efecto es mayor en mujeres y está muy relacionado con la disminución de la actividad física y el sedentarismo. Un cambio del estilo de vida que disminuya el estrés, aumente la actividad física con ejercicios programados y una dieta adecuada, es útil para evitar el efecto de la edad sobre la grasa corporal; así como, para disminuir otros factores de riesgo de enfermedad coronaria, tales como el colesterol total, la LDLcolesterol, los triglicéridos, la hipertensión arterial y los niveles de glucosa. 170, 171 Además, la dieta adecuada en calcio y el ejercicio físico son factores importantes en la prevención de la osteoporosis. 172 Debe tenerse en cuenta que las dietas para reducir el colesterol sérico deben mantener un nivel adecuado de calcio en los alimentos ingeridos, o istrar un suplemento de Ca2+ para evitar agravar la osteoporosis posmenopáusica.173 Es recomendable eliminar el hábito de fumar, disminuir el estrés, evitar las ropas calurosas, dormir en cuarto frío, y evitar el alcohol, las comidas condimentadas y los líquidos calientes para aliviar las oleadas de calor. 174, 175 La oleada de calor puede disminuir o acortarse respirando profunda y calmadamente. Se ha señalado que los fitoestrógenos alivian los síntomas menopáusicos. Sin embargo, los estudios realizados con alimentos y suplementos con alto contenido de soja han sido contradictorios y se requieren más investigaciones para preci-

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sar el efecto de los fitoestrógenos en la menopausia. 176, 177 Vitamina D y calcio

La vitamina D regula la homeostasis mineral ósea a través de metabolitos activos, como: el 1,25 dihidroergocalciferol (1,25(OH)2-D2), un precursor de la vitamina D de origen vegetal derivado del ergosterol, y el 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25-(OH)2-D3), un precursor de la vitamina D de origen animal originado del 7-dehidrocolesterol. La efectividad de la vitamina D y sus metabolitos activos en el tratamiento de la osteoporosis se debe a su capacidad de aumentar los niveles de Ca2+ y de fosfatos, aumentando su reabsorción intestinal. La osteopenia menopáusica no se debe a un déficit de vitamina D, de Ca2+, ni de fosfatos. Tampoco la vitamina D aumenta la densidad ósea en la menopausia. No obstante, en los ancianos pueden producirse deficiencias sutiles de vitamina D y de Ca2+ por una disminución de la ingestión de los alimentos adecuados, de la exposición a la luz solar y por una menor eficiencia de la absorción intestinal de Ca2+ y fósforo. Estas deficiencias pueden explicar la capacidad de la vitamina D y del calcio suplementario para mejorar la densidad ósea en esta población. 178 La istración de estrógenos en la posmenopausia se asocia a un aumento del transporte de Ca2+ intestinal, debido posiblemente a un aumento de la producción renal de metabolitos activos 1,25-(OH)2 de la vitamina D. Aunque no se ha hallado disminución de 1,25-(OH)2-D3 en la menopausia, la mayoría de los estudios hallan una merma del transporte intestinal del Ca2+, que puede revertirse con la istración de este metabolito. Por otra parte, se ha descrito una disminución de la reabsorción intestinal, de la resistencia hística y de la acumulación de los metabolitos de la vitamina D en el hueso, a medida que avanza la edad. La vitamina D se istra en dosis de 2 000 a 5 000 U diarias, junto con 1 a 2 gramos de calcio elemental, controlando las dosis según la calcemia. Las dosis farmacológicas de vitamina D estimulan la diferencia-

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ción osteoblástica y/o su actividad, pero también tiene un efecto estimulador del número y actividad de los osteoclastos, con riesgo de hipercalcemia, hipercalciuria, nefrolitiasis y nefrocalcinosis. 179 Estrógenos y progestágenos

El THR puede hacerse sólo con estrógenos, generalmente en la mujer histerectomizada, o combinando el estrógeno con un progestágeno. Puede istrarse por vía oral, transdérmica o local y en forma continua o cíclica. Los esquemas varían según el tipo de estrógeno y de progestágeno utilizado, las dosis, y las vías y el tiempo de istración. Los esquemas cíclicos tienen dosis fijas o variables de estrógenos y las posibilidades de combinación son múltiples. El cuadro 11.13 muestra los esquemas de THR más utilizados. Es necesario aclarar que su selección depende de la preferencia y la tolerancia de la paciente, la presencia del útero y los deseos de sangramiento, entre otros factores. Por otra parte, no son una indicación rutinaria en la menopausia y debe hacerse una valoración cuidadosa de los riesgos y los beneficios. Luego del estudio de la WHI no es recomendable su utilización en la profilaxis de las complicaciones crónicas de la menopausia. El estudio de la WHI no emite un criterio sobre la utilización del THR para el tratamiento de los síntomas menopáusicos por un período corto; sin embargo, el riesgo combinado de enfermedad coronaria y trastorno tromboembólicos se presenta antes del año y obliga a evaluar cuidadosamente el riesgo absoluto de estas alteraciones y los beneficios que la paciente puede obtener con el tratamiento. Por el momento, el estudio de la WHI ha generado muchas dudas sobre la conveniencia del THR y parece sensato utilizar medidas alternativas cuando ello sea posible. Los estrógenos y los progestágenos pueden istrarse por vía oral o transdérmica y pueden mejorar los síntomas climatéricos en el 69,3 al 88,0% de las pacientes, sin diferencias significativas en la tolerancia de los protocolos continuos y cíclicos. El trata-

Cuadro 11.13. Esquemas de tratamiento hormonal de reemplazo más utilizados Continuos Estrógenos oral o transdérmico Estrógenos conjugados 0,625 mg/diarios Estradiol 50 μg/diarios Valerianato de estradiol 2 mg/diarios Estrógenos combinados con progestágenos Estrógeno oral o transdérmico + progestágeno en igual forma Cíclicos Dosis fija de estrógeno Estrógeno 28 días + progestágeno los últimos 10-12 días del ciclo Dosis variable de estrógenos Dosis habitual de estrógeno, con reducción de la dosis los últimos 6-7 días del ciclo + progestágeno los últimos 10-12 días del mes Estrógenos más usados Estrógenos conjugados 0,625 mg/diarios Estradiol 50 μg/diarios Valerianato de E2 2 mg diarios Progestágenos más usados Acetato de medroxiprogesterona 5-10 mg/diarios Acetato de noretistestosterona 1-2 mg/diarios oral ó 170-350 mg/diarios transdérmico Dihidrogesterona 20 mg/diarios

miento continuo, combinado con progestágenos, previene la hiperplasia endometrial que produce el tratamiento con estrógenos sin oposición. 169, 180 El acetato de medroxiprogesterona en dosis de 2,5 mg diarios, durante 7 a 10 días, en régimen secuencial, puede no ser adecuado para evitar los cambios hiperplásicos del endometrio en algunas pacientes. 181 La aceptación del THR es de 48 a 64 %, luego de 5 años de tratamiento. La aceptación es menor en mujeres con útero y con edad más avanzada al iniciar el tratamiento. La cefalea y la migraña pueden ser más frecuentes en mujeres con útero y con tratamiento secuencial con estrógeno y progestágeno, que entre las mujeres histerectomizadas con tratamiento estrogénico continuo sin oposición. 182 El THR no garantiza la anticoncepción en mujeres perimenopáusicas que todavía menstrúan y debe indicar-

se a la mujer que use algún anticonceptivo de barrera.181 Los esquemas que usan estrógenos equinosconjugados(0,625mg/diarios)yE2 (50μg/diarios), cíclicos o continuos, por vía oral o transdérmica, tienen efectos similares sobre los patrones hormonales. Disminuyen la FSH y la LH, aumentan el E2, la E1 y la SBG, y no modifican los niveles de T, de A, ni de DHEA-S.181 Se ha comparado el patrón de sangramiento vaginal y la seguridad de los esquemas continuos con parches transdérmicos que combinan 50 μg diarios de E2 y 170 a 350 mg diarios de acetato de noretistestosterona, con el uso de parches de E2 y, secuencialmente, un parche con el progestágeno. Igualmente, con el uso combinado de parches de E2 y acetato de medroxiprogesterona por vía oral 2,5 mg diarios ó 5 mg dos veces por semana, o con noretistestosterona 1 mg diario; y finalmente combinando los parches de E2 con 20 mg diarios de dihidrogesterona. La frecuencia diaria de las oleadas de calor disminuyó más del 90 %, independientemente del tipo o la forma de istración del progestágeno. El 23 al 36 % de las mujeres presentaron efectos adversos y su frecuencia fue similar con todos los esquemas. Los efectos sobre las lipoproteínas fueron similares. El esquema continuo con parches de E2 y progestágenos puede ser conveniente en mujeres con intolerancia gástrica y que no desean sangrar todos los meses, mientras que el secuencial es preferible cuando el médico y/o la paciente consideran conveniente el sangramiento mensual. 169, 183-186 Doren y colaboradores, 88 compararon un esquema cíclico con 2 mg de valerianato de E2 diario + 5 mg de acetato de medroxiprogesterona durante los últimos 12 días del mes, con un esquema continuo que istraba diariamente 2 mg valerianato de E2 + 1 mg de estriol + 1 mg de noretistestosterona. El tratamiento continuo tuvo mayor aceptación que el secuencial. Nozaki y colaboradores,84 hallaron que dosis pequeñas de estrógenos conjugados, 0,25 mg diarios, no prevenían la pérdida ósea que se producía durante el primer año

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en las mujeres con menopausia posquirúrgica. Sin embargo, al final del segundo año, la densidad ósea aumentaba a los niveles pretratamiento y aumentaba significativamente después de dos años de ooforectomizadas. Es probable que este esquema con dosis bajas de estrógenos sea útil en pacientes ooforectomizadas que requieren THR durante varios años. Es posible que los progestágenos antagonicen los efectos beneficiosos cardiovasculares de los estrógenos.187-189 Para atenuar este efecto negativo de los progestágenos, algunos autores han utilizado ciclos continuos con 50 μg diarios de E2 transdérmico durante 2 a 3 meses, añadiendo 2,5 mg diarios de acetato de noretistestosterona los últimos 12 días de cada ciclo. En el 61 % de las pacientes se producía el sangramiento, el 8 % sangraba durante la istración del estrógeno y el 13 % durante la istración del progestágeno.188 Este esquema puede ser una opción válida; sin embargo, no ha sido evaluado adecuadamente. Andrógenos

Está bien documentada la disminución de los andrógenos en mujeres con menopausia natural y quirúrgica. Estos cambios pueden asociarse con varios efectos negativos en el metabolismo óseo y con las alteraciones en la esfera psicosocial y sexual de la mujer menopáusica. Los andrógenos tal vez aumenten algunos efectos favorables del THR, pero aún es poca la información que existe para tomar una decisión adecuada sobre su uso en forma prolongada, pues se desconocen muchos aspectos fisiológicos y se han hecho pocos estudios bien diseñados sobre el tema.190, 191 Los andrógenos se han usado por vía oral y en forma de parches transdérmicos que liberan 1 a 2 mg diarios de testosterona. Watts y colaboradores,192 compararon un esquema con 1,25 mg/diarios de estrógenos conjugados sólo y combinados con 2,5 mg diarios de metiltestosterona durante dos años. Ambos esquemas prevenían la pérdida del tejido óseo de la columna y de la cadera, pero la combinación con andrógeno

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aumentó significativamente la densidad ósea de la columna vertebral, comparada con sus niveles pretratamiento. En el grupo sin andrógeno, aumentaba la HDL-colesterol y disminuía la LDL-colesterol. En el grupo con andrógenos, el colesterol total, la HDLcolesterol y los triglicéridos disminuían significativamente. Las oleadas de calor, la sequedad vaginal y el insomnio mejoraban significativamente con ambos tratamientos. Los autores no hallaron reacción hepática adversa ni intolerancia, en ningún grupo de tratamiento. Bifosfonatos

Los bifosfonatos evitan la pérdida de la masa ósea producida por la menopausia y pueden prevenir la osteoporosis y las fracturas. El tratamiento cíclico con etindronato mejora la masa ósea de la columna, pero sus efectos sobre las fracturas no están bien establecidos. 172, 180 Los bifosfonatos de nueva generación mantienen la microarquitectura del hueso. Los más utilizados son el alendronato y el risendronato. El alendronato es un aminobifosfonato que en dosis de 5 mg diarios durante 3 años, aumenta 0,3 a 4 % la densidad ósea de la columna vertebral, del cuello y el trocánter femoral y del cuerpo total; mientras que con un placebo se produce una pérdida de 2 a 4% de la densidad ósea en el mismo período.193 El alendronato disminuye durante 3 a 10 meses los marcadores de la reabsorción y de la formación ósea. Las características del hueso permanecen normales y el medicamento es un medio no hormonal eficaz y seguro para prevenir la pérdida ósea en la posmenopausia temprana (Fig. 11.11). El risendronato en dosis de 5 mg diarios, por un período mayor de 3 años, disminuye significativamente el riesgo de fractura vertebral inicial en la mujer menopáusica osteoporótica.194 Moduladores selectivos del receptor estrogénico

Los denominados moduladores selectivos del receptor estrogénico (SERM = del

Fig. 11.11. El alendronato es un aminobifosfonato inhibidor de la reabsorción ósea mediada por los osteoclastos. Se utiliza para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica y en otros estados con aumento de la reabsorción ósea.

inglés selective estrogen receptor modulator) reciben este nombre porque se unen a los receptores estrogénicos y tienen efectos estrogénicos en unos tejidos, mientras que bloquean sus efectos en otros. Los SERMs tienen efectos sobre el sistema nervioso central (SNC), el tracto gastrointestinal, los lípidos séricos y la densidad ósea. Su mayor ventaja en el tratamiento de la osteoporosis menopáusica es su eficacia para prevenir el cáncer de la mama, en contraposición con el efecto de los estrógenos. Sus principales desventajas son la exacerbación de los síntomas menopáusicos y, al igual que los estrógenos, el riesgo de trombosis venosas y embolismo pulmonar. Los SERMs cambian la configuración del receptor estrogénico y su efecto sobre la transcripción de los genes parece ser hístico específico y, por tanto, responsable de la variabilidad en sus acciones clínicas y en las respuestas observadas durante su uso. 180, 195-197 El raloxifeno fue el primer SERM utilizado en la práctica clínica. Es un derivado

del benzotiofeno cuya unión al receptor estrogénico induce cambios conformacionales en regiones del receptor responsables de su acción(Fig. 11. 12). El raloxifeno tiene acción agonista estrogénica sobre el hueso y el metabolismo lipídico; y acción antiestrogénica en el tejido reproductivo, tales como la mama y el útero, aunque tiene poca acción sobre el endometrio posmenopáusico. Es una alternativa al THR en la prevención de la pérdida ósea de la mujer posmenopáusica y generalmente se istra en dosis única de 60 mg diarios, adicionando un suplemento de calcio a la dieta. 198-203 Otros medicamentos

La tibolona en dosis de 2,5 mg/diarios puede mejorar los síntomas menopáusicos, la disminución de la libido y la irritabilidad en la mujer menopáusica. 180, 204-206 La melatonina se ha involucrado en la regulación de varios procesos biológicos en el ser humano, como el sueño, el crecimiento tumoral y el envejecimiento. Se considera que puede estar implicada en algunas alteraciones frecuentes en la menopausia, como el insomnio, el cáncer de mama y el envejecimiento general. Por otra parte, se ha demostrado su efecto favorable sobre el sueño. No obstante, su indicación rutinaria en la menopausia no parece justificada y debe valorarse su indicación207 (Fig. 11.13). El tamoxifeno tiene un efecto protector de la masa ósea y puede aumentar la densidad ósea de la columna 1,4 %; mientras que con placebos se produce un decrecimiento

Fig. 11.12. El raloxifeno es un derivado del benzotiofeno que actúa como un modulador selectivo del receptor estrogénico (SERM). Tiene acción agonista estrogénica sobre los huesos y en el metabolismo de los lípidos. Por el contrario, tiene acción antagonista de los estrógenos en los tejidos reproductivos, como la mama y el útero.

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Las sales de flúor han demostrado un efecto estimulador directo de la formación del hueso, pero las dosis deben ser moderadas y la duración del tratamiento limitada a 2 y 3 años para evitar dañar la calidad del hueso nuevo. Otros agentes, como los factores de crecimiento, los derivados de la silicona y las sales de estroncio se ensayan en el tratamiento de la osteoporosis. 172 Fig. 11.13. La tibolona es un esteroide sintético usado en el tratamiento de los síntomas vasomotores de la menopausia. Tiene acción estrogénica, progestagénica y androgénica débil.

de 0,7 % en el mismo período de tiempo. Carece de efectos significativos sobre la densidad ósea del fémur y disminuye los niveles de fosfatasa alcalina y fosfatos séricos; así como, la eliminación urinaria de hidroxiprolina y calcio. Su efecto sobre la osteoporosis es similar al del calcio y menor que el de los estrógenos y el de los bifosfonatos208 (Fig. 11.14). La calcitonina es una alternativa en el tratamiento de la osteoporosis menopáusica, pero su efecto sobre la incidencia de fracturas, su efectividad y seguridad a largo plazo requieren evaluación. El magnesio participa en la regulación del transporte activo del Ca2+. La istración de hidróxido de magnesio por un período mayor de 2 años, puede mejorar el aumento de la densidad ósea y los índices de prevención de fractura. 209 La ipriflavona es un derivado de las isoflabonas que, en dosis de 200 mg tres veces al día, puede prevenir la pérdida ósea de la fase temprana de la menopausia. Su efecto se asocia a una disminución del recambio óseo. 210

MENOPAUSIA PRECOZ

Concepto y epidemiología

La menopausia precoz, temprana, o prematura, es la cesación de la menstruación antes de los 40 años de edad, producida por diversas causas que depletan la población de folículos ováricos. Aproximadamente del 1 al 3 % de las mujeres puede tener una falla ovárica prematura. 211, 212 Se han señalado diversos factores asociados a la menopausia prematura natural, como el hábito de fumar, la edad de la menopausia materna, la paridad, la clase social y el consumo de carne y de alcohol. 213 El hábito de fumar es el factor de riesgo más reconocido y actúa independientemente de la paridad, del peso, de las variables nutricionales y de las condiciones sociales. 214, 215 Las mujeres con ovulación incesante (menarquia ≤ 11 años, ciclos más cortos y menos embarazos con niños vivos); y con operaciones pélvicas, incluidas la ooforectomía unilateral y la cesárea, tienen una depleción más rápida de los ovocitos y más probabilidades de menopausia precoz que las mujeres con ciclos más largos y años de anovulación por los embarazos y por el uso de anticonceptivos orales. 216 Si la cirugía

Fig. 11.14. El citrato tamoxifeno es un antiestrógeno no esteroideo que inhibe competitivamente la unión del estradiol a los receptores estrogénicos de alta afinidad. Dependiendo de las condiciones y la especie, puede actuar como un agonista parcial o completo, o como un antagonista de los estrógenos.

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reductiva de la masa ovárica se realiza por una patología ovárica (poliquistosis ovárica, tumor o quiste) aumentan los riesgos de menopausia temprana. No ocurre así cuando se realiza por un embarazo ectópico, lo que sugiere que la alteración ovárica puede ser la causa primaria de la depleción folicular. 217 Las mujeres con menopausia natural entre los 40 a 44 años de edad tienen más riesgos de mortalidad por cáncer y es posible que tengan más riesgos de enfermedad cardiovascular que las mujeres que menstrúan hasta los 50 años. La menopausia precoz quirúrgica tratada no tiene más riesgo de enfermedad en la vejez que las mujeres que menstrúan a los 50 años. 218-220 Etiología

Las causas de menopausia precoz son variables. Las causas de la falla ovárica prematura pueden ser genéticas, autoinmune, iatrogénicas y ambientales. 221 Algunas, como la cirugía, las radiaciones y los quimioterápicos, son evidentes. Otras causas, como las autoinmunes y el síndrome de los ovarios resistentes son menos evidentes y más difíciles de diferenciar de la menopausia precoz natural222, 223 (cuadro 11.14). Las causas congénitas de fallo ovárico habitualmente producen una amenorrea primaria, pero algunas pacientes pueden reglar durante algún tiempo antes de que aparezca definitivamente la amenorrea secundaria. Consideraremos brevemente algunos Cuadro 11.14. Causas de menopausia precoz Congénitas Disgenesia gonadal Síndrome de los ovarios resistentes Adquiridas Menopausia precoz natural Quirúrgica Autoinmune Quimioterapia Postinfecciosa Tóxica Radiaciones Síndrome de los ovarios resistentes

aspectos inmunológicos de la menopausia precoz. La inmunidad está involucrada en la falla ovárica prematura (FOP) y, por tanto, en la menopausia precoz. De hecho, los trastornos inmunológicos pueden ser la causa más importante de menopausia prematura. No obstante, se desconoce la fisiopatología, la frecuencia y la potencial reversibilidad de la ovaritis autoinmune. Fenichel y colaboradores, 224 hallaron anticuerpos antiováricos en el 58,6 % de las pacientes con falla ovárica prematura (27/46); y un aumento de la IgG (20/27), de la IgM (9/27) y de la IgA (8 /27). Las tres subclases de inmunoglobulinas aumentaban significativamente en el FOP, comparado con mujeres jóvenes fértiles normales. En el 45 % de las pacientes con anticuerpos antiováricos, se halla un segundo factor inmunológico. En 12 de 42 pacientes hallaron algún anticuerpo contra la tiroperoxidasa, la adrenal, los islotes pancreáticos, la paratiroides, el ADN o contra el músculo liso. No hallaron aumento de los anticuerpos antiováricos en mujeres con menopausia a edad normal, ni en las que tenían antecedente de biopsia ovárica. En cuatro pacientes, ocurrieron embarazos espontáneos durante el tratamiento con estrógenos, incluidas tres con anticuerpos antiováricos. En pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), se ha descrito un síndrome inmunoendocrinológico caracterizado por aumento de la hCG en el 23,8 %, anticuerpos antiováricos en el 26,7 %, anticuerpos antiendometriales en el 40 % y elevación del marcador ovárico tumoral CA-125 en el 32,5 % de las pacientes.225 Estos hallazgos pueden explicar la falla ovárica, pero también en el 26 % de las pacientes premenopáusicas con LES tratadas con ciclofosfamida puede producirse una falla ovárica. El riesgo depende de la dosis del fármaco y aumenta con la edad de la paciente.226 En algunas pacientes con FOP pueden participar factores genéticos que afectan las últimas etapas de la maduración del ovocito y la función ovárica, dañando las hormonas gonadotrópicas y/o sus receptores.227 En muchas pacientes estos factores genéti-

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cos son determinantes. 219 En realidad, la FOP es un síndrome muy heterogéneo y para conocer con precisión su patogenia es necesario mejorar nuestros conocimientos sobre los mecanismos que regulan la formación de las células germinales, su migración, su proliferación, su meiosis y la participación de factores autocrinos/paracrinos que controlan la maduración del ovocito y su supervivencia. Características clínicas

En general, los síntomas son similares a los descritos en la menopausia normal. Pero existen particularidades relacionadas con la causa de falla ovárica. Algunas mujeres con menopausia prematura pueden embarazar espontáneamente después del diagnóstico y del THR. Incluso, se les ha hecho seguimiento folicular durante varios meses y se ha detectado crecimiento folicular espontáneo, se ha puncionado el folículo, aspirado el óvulo y se ha logrado el embarazo con técnica de inyección intracitoplasmática del espermatozoide (ICSI). 3, 228, 229 Anasti y colaboradores, 4 hallaron que en el 67 % de las pacientes con menopausia precoz, la densidad ósea del cuello femoral era menor de 1 DS que en el grupo de referencia con menopausia normal, incluso cuando ésta se mide dentro de los dos primeros años de su diagnóstico. El 47 % tenía disminución de la densidad ósea del cuello femoral, a pesar de que el 87 % había acudido al médico y tenía THR al menos de forma intermitente. Comparadas con las mujeres con menopausia normal y fractura, las mujeres con menopausia prematura tienen mayor frecuencia de fracturas de la cadera a menor edad, menos peso corporal y menor densidad ósea en la columna, el fémur proximal y en el radio. En contraposición, las mujeres con menopausia tardía tienen un aumento significativo de peso y de la densidad ósea de la columna, comparadas con las que tienen la menopausia a la edad habitual. Diagnóstico

Las investigaciones indicadas son similares que en la menopausia normal. Pero es necesario precisar la causa de la falla ovárica

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y su estado funcional, que son importantes para la mujer que desea embarazo. En la práctica clínica, generalmente son estudiadas con el programa indicado a la mujer con amenorrea, más que con el indicado a la mujer menopáusica. Desde el punto de vista hormonal, las pacientes con falla ovárica prematuro pueden dividirse en dos grupos: pacientes sin actividad folicular ovárica, y pacientes con reserva en la actividad folicular ovárica(cuadro 11.15). Las diferencias hormonales determinadas por la actividad folicular son importantes para interpretar los resultados de los exámenes indicados en pacientes con menopausia precoz. Sin embargo, no hay diferencias significativas en la respuesta del E2 a altas dosis de hMG y todas las pacientes fallan al responder. Por tanto, estas investigaciones no son útiles para predecir la respuesta ovárica al tratamiento con altas dosis de hMG. Las mujeres con menopausia precoz tienen mayores valores de gonadotropinas. Los niveles de LH en la menopausia precoz son mayores (32,3 ± 4,3 mU/mL) que las mujeres menopáusicas en edad apropiada (19,2 ± 2,4 mU/mL). Sin embargo, la frecuencia de los pulsos de esta hormona es similar en ambos grupos (22,1 ± 3,0 pulsos/24 h vs 21,9 ± 2,5 pulsos/24 horas)230 (Fig. 11.15). El tratamiento con estrógenos, cuando se alcanzan niveles de 100 pg/mL de E2 en sangre, disminuye los niveles de LH a 11,6 ± 2,7 mU/mL en las menopáusicas prematu-

Cuadro 11.15. Características hormonales de las pacientes con menopausia precoz Sin actividad folicular Niveles de E2 < 50 pg/mL Niveles elevados mantenidos de FSH y LH Relación FSH/LH ≥ 1 Con actividad folicular Episodios de aumento de E2 > 50 pg/mL Episodios de disminución de FSH que coinciden con el aumento del E2 Episodios de relación FSH/LH < 1 E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. LH: hormona luteinizante

nóstico de la ovaritis autoinmune, pero su valor en el diagnóstico y tratamiento de esta alteración necesita ser evaluado. 224 Tratamiento

Fig. 11.15. Diferencias en la secreción de LH y FSH en la menopausia precoz y normal. Los niveles de gonadotropinas son mayores en pacientes con menopausia precoz. Datos tomados de: Santoro N, Banwell T, Tortoriello D et al. Effects of aging and gonadal failure on the hypothalamic-pituitary axis in women. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:732.

ras y a 4,4 ± 1,0 mU/mL en las menopáusicas normales; y la amplitud de sus pulsos de 5,6 ± 0,5 mU/mL a 2,3 ± 0,5 mU/mL en las menopáusicas prematuras, y de 3,6 ± 0,4 mU/mL a 2,3 ± 0,6 mU/mL en las mujeres con menopausia a la edad habitual. 230 Por su parte, la FSH tiene niveles de 71,1 ± 9,4 mU/mL en la menopausia prematura y es suprimida con E2 a 18,0 ± 4,1 mU/mL. En la menopausia a la edad habitual sus niveles son de 45,9 ± 6,0 mU/mL y caen con E2 a 10,3 ± 2,0 mU/mL. Estas diferencias sugieren que con la edad disminuye la secreción de gonadotropinas por un trastorno secretorio hipotalámico y/o hipofisario230 (Fig. 11.16). Finalmente, los anticuerpos antiováricos pueden ser un buen marcador para el diag-

Fig. 11.16. Comportamiento de las gonadotropinas en la menopausia Durante el Tratamiento Hormonal de Remplazo. Los valores de FSH y LH son mayores y disminuyen menos con el tratamiento en la menopausia precoz. Datos tomados de: Santoro N, Banwell T, Tortoriello D et al. Effects of aging and gonadal failure on the hypothalamic-pituitary axis in women. Am J Obstet Gynecol 1998; 178:732.

El tratamiento es similar que en la menopausia normal, pero es necesario tratar la causa, cuando se conozca y ello sea posible. Es obvia la necesidad de un tratamiento prolongado en la menopausia precoz para evitar las complicaciones severas que produciría el hipogonadismo de largo tiempo de evolución. Por otra parte, es necesario evaluar los riesgos y beneficios del THR prolongado en estas pacientes. BIBLIOGRAFÍA 1.

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Capítulo

12

ENDOMETRIOSIS EPIDEMIOLOGÍA ETIOLOGÍA Flujo menstrual retrógrado Diseminación por vía hemática o linfática Cambios metaplásicos en el epitelio celómico Mayor invasividad de las células endometriósicas Factores de crecimiento celular Factores predisponentes Factores predisponentes inmunológicos Factores predisponentes genéticos ANATOMÍA PATOLÓGICA CUADRO CLÍNICO INFERTILIDAD ASOCIADA Oclusión y adherencias Anticuerpos contra las células endometriales Exceso de prostaglandinas

Aumento de macrófagos en el líquido peritoneal Esteroidogénesis defectuosa Afectación de la fertilización Aumento de la concentración de hierro en el fluido peritoneal Mayor frecuencia de abortos Disfunción ovulatoria Hiperprolactinemia DIAGNÓSTICO TRATAMIENTO Tratamiento médico Danazol Gestrinone Análogos de la Gn-RH Combinación de medicamentos Otros medicamentos Tratamiento quirúrgico BIBLIOGRAFÍA

La endometriosis es la presencia de estroma y de glándulas endometriales fuera de la cavidad uterina. El endometrioma, o tejido endometrial funcionante situado fuera de la cavidad uterina, es menos común que la endometriosis. La endometriosis tiene una evolución imprevisible y es difícil establecer un pronóstico de su evolución, pues puede permanecer asintomática o tener un curso progresivo o regresivo.1, 2 El tejido endometrial ectópico está localizado con mayor frecuencia en el peritoneo de la cavidad pelviana y/o en el ovario. Puede estar situado en otros sitios de la cavidad abdominal o torácica, la vagina, las cicatrices abdominales o perineales, la mucosa nasal, la vejiga, el colon y el intestino delgado. Puede hallarse incluso en hombres sometidos a tratamiento con estrógenos.3

raza asiática o con el pelo de color rojo, en las que tienen una frecuencia menstrual menor e igual que 27 días o reglas de larga duración, con ciclos ininterrumpidos durante muchos años, en las que usan dispositivos intrauterinos durante largo tiempo, en las que practican ejercicios físicos intenso durante la menstruación, y en las que padecen de alergia y de dismenorrea primaria. Se ha comunicado que el hábito de fumar y el uso de anticonceptivos hormonales pueden tener un efecto protector.4-8 Puede hallarse tejido endometrial ectópico en el 8 al 12 % de las mujeres y en el 40 al 70% de las pacientes infértiles.8-10 Es el hallazgo más frecuente en la laparoscopia de pacientes infértiles sin causa aparente (27,7% de las alteraciones), seguida de las adherencias pelvianas (20,8 %), y de las enfermedades inflamatorias pelvianas ligeras (6,2 %). Puede hallarse endometrioma ovárico en el 24 % de los quistes ováricos,11 y lesiones de endometriosis en el 38 al 64 % de las mujeres que se realizan una laparoscopia

EPIDEMIOLOGÍA

La endometriosis es una enfermedad estrógeno dependiente propia de la edad reproductiva. Es más frecuente en nulíparas y en mujeres con un sólo parto, en las de

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ginecológica diagnóstica o por dolores pelvianos crónicos. Por otra parte, el 79,4 % de las laparoscopias quirúrgicas se realizan para tratar lesiones de endometriosis. 12-15 Algunos autores, 16, 17 consideran que la forma ligera de endometriosis es una condición natural e intermitente en toda mujer. No la consideran una enfermedad y la denominan endometriosis para diferenciarla de las lesiones más severas, o enfermedad endometriósica propiamente dicha. Debe reservarse el nombre de enfermedad endometriósica para las pacientes en que el tejido endometrial tiene un comportamiento más agresivo, cuando existe un endometrioma y/o el tejido endometrial penetra profundamente, más de 5 mm por debajo de la superficie peritoneal.18 ETIOLOGÍA

Las causas de la endometriosis pueden ser múltiples y no son conocidas con exactitud. El cuadro 12.1 resume los principales factores que intervienen en la patogenia de la endometriosis. Flujo menstrual retrógrado

El flujo retrógrado de tejido menstrual, a través de las trompas de Falopio, puede explicar la implantación de tejido endometrial ectópico en el ovario y en la cavidad abdominal. D’Hooghe y colaboradores, 19 han demostrado que la inyección intrapelviana de endometrio menstrual puede producir endometriosis en monos. Las pacientes con endometriosis tienen un patrón de actividad miométrica con actividad retrógrada predominante, del cuello al fondo uterino, comparadas con las normales en las que predomina el patrón anterógrado. Ésto facilita la siembra de tejido endometrial en la cavidad peritoneal. 20 Diseminación por vía hemática o linfática

El flujo menstrual retrógrado no puede explicar la localización fuera de la cavidad abdominal de la endometriosis y para poder explicar la misma es necesario aceptar su diseminación por vía linfática o por vía hemática.

408

Cuadro 12.1. Patogenia de la endometriosis 1. Flujo menstrual retrógrado 2. Diseminación hemática o linfática 3. Cambios metaplásicos del epitelio celómico 4. Mayor invasividad de las células endometriósicas 5. Factores de crecimiento celular: factor de crecimiento epidérmico (EGF), y factores de crecimiento con actividad insulínica (IGF) 6. Factores Predisponentes A. Inmunológicos Anticuerpos contra el tejido endometrial, el tejido ovárico y los fosfolípidos Depresión inmunológica por tóxicos, por medicamentos o por radiación Aumento de interleucinas que regulan la formación de aromatasas y promueven la neovascularización Disminución de la población de los macrófagos grandes o disminución de su capacidad citotóxica Producción de citocinas por los linfocitos, que regulan la proliferación y diferenciación de las células endometriales B. Genéticos Presentación en varios de una familia Las células HLA-B7 inhiben la citotoxicidad de los fagocitos naturales y facilitan el crecimiento del endometrio ectópico Cambios metaplásicos del epitelio celómico

Algunos autores señalan la posibilidad de que un proceso metaplásico del epitelio que recubre los ovarios, o del peritoneo, pueda producir una endometriosis. 3, 21, 22 Mayor invasividad de las células endometriósicas

Las células endometriósicas peritoneales pueden tener una mayor invasividad que algunas células neoplásicas metastásicas, a diferencia de las células endometriales normales que no son invasivas. Esta invasividad tal vez contribuya a la patogenia de la endometriosis. Es posible que los niveles elevados de urocinasa y plasminógeno en el tejido endometrial ectópico estén relacionados con la naturaleza más invasi-

va del endometrio implantado en la cavidad endometrial. 3, 23 Factores de crecimiento celular

Las pacientes con endometriosis tienen mayor actividad proliferativa que las mujeres normales en las células endoteliales, las epiteliales y en las células estromales del endometrio. Ello facilita la supervivencia del endometrio en una localización ectópica. 24 Es posible que algunos de los factores que intervienen en el crecimiento celular, como el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el sistema de los factores de crecimiento con acción similar a la insulina (IGF), puedan participar en la persistencia del tejido endometrial localizado fuera del útero. 25-27 Se ha demostrado que el fluido peritoneal tiene proteasas capaces de inactivar la proteína fijadora de IGF (IGF-BP), ello aumenta la biodisponibilidad de IGF-I y facilita el crecimiento y la supervivencia de las células endometriales en la cavidad peritoneal. 28 Factores predisponentes

Como quiera que el reflujo menstrual es común y que toda mujer puede presentar en algún momento de su vida tejido endometrial ectópico en la cavidad pelviana, se acepta la participación de factores predisponentes, genéticos o inmunológicos, para que el tejido endometrial pueda desarrollarse fuera de la cavidad uterina. 29 Factores predisponentes inmunológicos

Cada día aumentan los hallazgos que apoyan la participación de mecanismos inmunológicos, humorales y celulares, en la endometriosis. Sin embargo, no se conoce con exactitud la importancia de éstos mecanismos, su modo de acción, ni si son causa o consecuencia de la endometriosis. Investigaciones realizadas en monos rhesus, irradiados o expuestos a tóxicos, han hallado que aumenta la frecuencia y la severidad de la endometriosis varios años después y que la inmunosupresión puede agravar la endometriosis natural en monos. 30 En el 40 al 60 % de las pacientes con endometriosis puede detectarse algún anticuer-

po contra el endometrio, el ovario y/o contra los fosfolípidos. 31-33 Por otra parte, se han detectado antígenos, con inmunogenicidad específica y peso molecular entre 34 a 120 kd, particularmente de 64 kd, que tal vez sean importantes en la autoinmunidad endometrial en las pacientes con endometriosis. 34 En la endometriosis, el tejido endometrial, eutópico y ectópico, es bioquímicamente diferente del tejido endometrial de las mujeres normales. Se ha detectado en estos tejidos la presencia de P450 aromatasa (P450arom), capaz de convertir los andrógenos en estrógenos, lo que puede facilitar su implantación ectópica. Como quiera que se ha demostrado una alta concentración de interleucina 6 (IL-6) y de interleucina 11 (IL11), la expresión de la P450arom puede estar regulada por estas citocinas. 35 La interleucina 8 (IL-8), o factor angiogénico derivado de los macrófagos, está aumentada en el fluido peritoneal de las pacientes endometriósicas y, es probable que promueva la neovascularización del tejido endometrial ectópico junto con otras citocinas. 36-39 Existen dos tipos de poblaciones de los macrófagos en el fluido peritoneal de pacientes con endometriosis. En pacientes con endometriosis severa, los macrófagos pequeños no difieren de los de las pacientes normales, pero está disminuido el porcentaje de macrófagos grandes con marcadores de la activación de las células T CD-14. Es probable que la alteración de la capacidad funcional de estas células contribuya al establecimiento de la endometriosis. 40 Estos hallazgos no han sido confirmados en otros estudios, que no hallan diferencias cuantitativas, pero sí una disminución de su capacidad citotóxica en mujeres con endometriosis, debido posiblemente a un defecto funcional más que cuantitativo. Es posible que la reducción de las células T activadas sea importante en la disminución de la citotoxicidad de las células asesinas naturales. 41, 42 Las células endometriósicas, estimuladas por la interleucina 1 (IL-1) y el factor α de necrosis tumoral, sintetizan y secretan una proteína que estimula la quimiotaxis de los

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monocitos y que puede participar en la atracción de los macrófagos en la cavidad peritoneal de las mujeres con endometriosis. 43-45 Numerosos estudios se han realizado para caracterizar las subpoblaciones de linfocitos en el endometrio normal y en el endometriósico, utilizando anticuerpos monoclonales para identificar las células helper (CD-4), las células supresoras con actividad citolítica (CD-8), las células B (CD-22) y las células asesinas naturales (CD-56); así como, los marcadores de activación de las células T (VLA-1). Estos estudios sugieren que los linfocitos secretan citocinas que regulan la proliferación y la diferenciación de las células endometriales. Investigaciones recientes demuestran que en el tejido endometrial ectópico existe una mayor concentración de linfocitos esparcidos en el estroma, que en el situado normalmente. Además, indican que esta mayor cantidad de linfocitos se debe a un aumento de células CD-4 y CD-8 y que una mayor cantidad de células T activadas presentes en el endometrio ectópico puede producir citocinas involucradas en el crecimiento y la diferenciación de las células endometriósicas. 46, 47 El compuesto 2,3,7,8-tetraclorodibenzeno-dioxín (dioxín) es un agente tóxico que afecta la acción de los estrógenos en los órganos reproductivos y deprime los mecanismos inmunológicos. Rier y colaboradores, 48 en estudios realizados en monos rhesus, demostraron que el dioxín es capaz de producir endometriosis en el 43 al 71 % de estos animales, luego de 10 años de exposición. Esta frecuencia es mayor que el 30 a 33 % que presentan estos animales en condiciones naturales y no expuestos al tóxico. Es posible que el mecanismo de acción del dioxín sea a través de la regulación del crecimiento endometrial, mediado por las citocinas.49 Factores predisponentes genéticos

No se conoce con exactitud su mecanismo de acción, pero se ha comunicado la presencia de endometriosis en varios de una misma familia.50 La resistencia a la

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lisis de las células endometriósicas quizás esté bajo el control de moléculas clase I expresadas por el sistema HLA, que envían una señal negativa para la lisis celular a las células asesinas naturales. Las células del endometrio con HLA-B7 son capaces de inhibir la citotoxicidad de las células fagocíticas naturales. Por tanto, se discute si el crecimiento de tejido endometrial ectópico está bajo el control de factores genéticos. 51-53 ANATOMÍA PATOLÓGICA

El diagnóstico de la endometriosis requiere demostrar la presencia del estroma y de las glándulas endometriales en las lesiones sospechosas. Es conveniente recordar que los patrones morfológicos del estroma y de las glándulas varían en algunas lesiones endometriósicas. La imagen laparoscópica típica con nódulos de color azul oscuro de varios milímetros de diámetro, diseminados en la superficie ovárica o en la cavidad pelviana, es suficiente para hacer el diagnóstico. Sin embargo, las adherencias y tractos fibrosos pueden ocultar las lesiones. Las lesiones antiguas pueden tener un color marrón y puede haber lesiones endometriales atípicas sin los colores característicos. Cuando las lesiones invaden la cápsula ovárica, pueden provocar la acumulación de sangre y formar los quistes achocolatados o endometriomas. CUADRO CLÍNICO

La endometriosis puede permanecer asintomática o producir síntomas conocidos, como los dolores abdominales, los dolores irradiados a la espalda o a las piernas, la dismenorrea, la dispareunia, la infertilidad y la sensación de inflamación pélvica. El grado de endometriosis no se relaciona con la frecuencia y la severidad de la dismenorrea, la dispareunia, ni con los dolores pelvianos no menstruales.54 Existen varias clasificaciones de la endometriosis, la más utilizada es la clasificación de la Sociedad Americana de Fertilidad (SAF), modificada con posterioridad (cuadro 12.2 y 12.3).

Cuadro 12.2. Clasificación de la endometriosis P E R I T O N E O

O V A R I O S

T R O M P A S

< 1 cm

1-3 cm

> 3 cm

1

2

3

Laxa 1

Densa, obliteración parcial del fondo de saco 2

Densa, obliteración completa del fondo de saco 3

Endometriosis

< 1 cm

1-3 cm

>3 cm o ruptura de un endometrioma

D I

2 2

4 4

6 6

Adherencias

Laxa

D I

2 2

4 4

6 6

Endometriosis D I

< 1 cm 2 2

>1 cm 4 4

Oclusión tubaria 6 6

Adherencia

Laxa

D I

2 2

Endometriosis

Adherencias

Densa, cubre parcial- Densa, cubre complemente el ovario tamente el ovario

Densa con distorsión Densa con oclusión tubaria tubaria 4 4

6 6

ESTADÍOS. Estadío I (Ligero) 1-5 puntos. Estadío II (Moderado) 6-15 puntos. Estadío III (Severo) 16-30 puntos. Estadío IV (Extenso) 31-54 puntos. Tomado de: American Fertility Society. Classification of endometriosis. Fertil Steril 1979; 32:633.

La endometriosis puede producir síntomas menos específicos que dependen de la localización del tejido endometrial fuera de la cavidad abdominal, como: hemoptisis; hematuria; hemorragia subaracnoidea; derrame pleural, y ascitis. En las mujeres con ascitis y masas abdominales, es importante descartar la endometriosis, que puede confundirse con los procesos neoplásicos abdominales.55-57 De acuerdo con Christensen y colaboradores,58 los síntomas más frecuentes de la endometriosis pélvica son: la dismenorrea (91,8 %); la infertilidad (79,7 %); los dolores pélvicos (70,9 %); las irregulari-

dades menstruales (46,3 %); la dispareunia (21,8 %), y la dificultad al defecar (12,8 %). La mayoría de las lesiones de la endometriosis extrapélvica se localiza en la pared abdominal, con mayor frecuencia en las cicatrices quirúrgicas abdominales. Es importante su reconocimiento, ya que con la realización cada vez más frecuente de la laparoscopia pueden aumentar las pacientes con estas lesiones. Generalmente consultan por una masa dolorosa atípica situada en una cicatriz quirúrgica abdominal, umbilical, inguinal o perineal. La demora en el establecimiento de los síntomas después de

411

Cuadro 12.3. CLASIFICACIÓN REVISADA PARA LA ENDOMETRIOSIS DE LA SOCIEDAD AMERICANA DE FERTILIDAD (AFS) Nombre de la paciente _____________________________Fecha_________________ Estadío Ι (Mínimo) 1-5 Laparoscopia ________ Laparotomía ______Fotografía_____ Estadío ΙΙ (Leve) 6-15 Tratamiento Recomendado:______________________________ Estadío ΙΙΙ (Moderado) 16-40________________________________________________ Estadío IV (Severo) > 40 ___________________________________________________ Total _____________________ Pronóstico_____________________________________ P E R I T O N E O

O V A R I O S

< 1 cm

1-3 cm

> 3 cm

Superficial

1

2

4

Profunda

2

4

6

D Superficial Profunda

1 4

2 16

4 20

I

1 4

2 16

4 20

Parcial

Completa

4

40

ENDOMETRIOSIS

Superficial Profunda

OBLITERACIÓN FONDO DE SACO POSTERIOR ADHERENCIAS

O V A R I O S

T R O M P A S

1/3 Compromiso 1/3-2/3 Compromiso > 2/3 Compromiso

D Tenues

1

2

4

Densas

4

8

16

I Tenues

1

2

4

Densas

4

8

16

D Tenues

1

2

4

Densas

4

8

16

I Tenues

1

2

4

Densas

4

8

16

Tomado de Schenken R and Malinak L. Conservative surgery vs expectant management for the infertility patients with mild endometriosis. Fertil Steril 1982; 37:183. Acosta AA and Sueldo CE. Endometriosis. In: J Remohi, C Simón, A Pellicer and F Bonilla-Musoles Eds. Reproducción Humana McGraw-Hill/Interamericana de España 1996:171

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la operación, promedio de 4,5 años, contribuye a que no se piense en ella.59-61 La endometriosis puede producir un cuadro oclusivo cuando se localiza en el íleon terminal, sangramiento rectal si se localiza en el colon, hematuria si se localiza en las vías urinarias y hemoptisis cuando está localizada en el pulmón. La endometriosis vesical puede presentarse de forma espontánea, formando parte de una endometriosis pélvica, o presentarse después de una cesárea por diseminación iatrogénica. Coincidiendo, o agravándose durante la menstruación, se produce hematuria y síntomas de irritación vesical, como el tenesmo, la disuria, la micción imperiosa y la polaquiuria. INFERTILIDAD ASOCIADA

La causa de infertilidad en la endometriosis severa, con adherencias y oclusiones de las trompas, es fácil de entender. En las lesiones menos severas, sin adherencias ni oclusión de las trompas, es más difícil explicar la causa de la infertilidad. Se han señalado varios factores que pueden explicar la infertilidad en pacientes con endometriosis, pero muchos de ellos no han sido demostrados convincentemente y se discute su participación en la infertilidad(cuadro 12.4). Cuadro 12.4. Patogenia de la infertilidad en la endometriosis Oclusión de las trompas y adherencias que bloquean y/o inmovilizan los ovarios y las trompas Anticuerpo contra las células endometriales Exceso de prostaglandinas que afecta la ovulación y la movilidad de las trompas Aumento de macrófagos en el líquido peritoneal Esteroidogénesis defectuosa Afectación de la fertilización Aumento de la concentración de hierro en el fluido endometrial, que afecta la reacción acrosómica Mayor frecuencia de abortos Disfunción ovulatoria Hiperprolactinemia

Oclusión y adherencias

La oclusión de las trompas por tejido endometriósico y las adherencias que cubren y/o inmovilizan las trompas y los ovarios, son obstáculos mecánicos que impiden el encuentro de los gametos. Anticuerpos contra las células endometriales

En algunas pacientes con endometriosis, pueden desarrollarse anticuerpos contra las células endometriales o contra antígenos derivados de estas células. Es posible que estos anticuerpos tengan una reacción cruzada contra las células endometriales normales, interfiriendo así la implantación del embrión, aumentando los abortos espontáneos y causando infertilidad. 62 Exceso de prostaglandinas

Se ha señalado que el exceso de prostaglandinas en el líquido endometrial puede afectar la ovulación y la movilidad de las trompas. La endometriosis se asocia con frecuencia a la insuficiencia luteal, la anovulación y al folículo luteinizado no roto. Se ha demostrado que las células de la granulosa folicular son morfológicamente normales en pacientes con endometriosis, pero que está afectada la producción de progesterona y de testosterona. 63, 64 Aumento de macrófagos en el líquido peritoneal

Los macrófagos en el líquido peritoneal tal vez fagociten o faciliten la lisis de los espermatozoides en las trompas de Falopio. Esteroidogénesis defectuosa

Las células granulosas de las pacientes con endometriosis tienen una esteroidogénesis defectuosa, lo que puede afectar la maduración del ovocito y explicar la disminución de la fertilidad y la insuficiencia luteal en estas pacientes.65 Afectación de la fertilización

Es muy discutida la posibilidad de que la endometriosis pueda afectar el proceso de fertilización y los resultados obtenidos

413

por diferentes autores son contradictorios. Se ha señalado que es posible que la endometriosis afecte el proceso de fertilización, como lo demuestra el menor número de embarazos en las pacientes con endometriosis tratadas con transferencia de gametos intratubaria (GIFT), comparadas con pacientes normales.66 Por otra parte, se ha comunicado que las pacientes con endometriosis tienen una frecuencia mayor de embriones con desarrollo anormal en la técnica de FIV-ET, aunque estos resultados son negados por otros autores.67 Aumento de la concentración de hierro en el fluido endometrial

El aumento de la concentración de hierro en el fluido endometrial de las pacientes endometriósicas afecta la reacción acrosómica de los espermatozoides y tal vez participe en la génesis de la infertilidad en estas pacientes. 68 Por otra parte, se ha demostrado que la incubación de espermatozoides en el líquido peritoneal de pacientes con endometriosis, comparado con el obtenido en mujeres normales, inhibe la reacción acrosómica espontánea e inducida, de manera significativa. Es posible que este mecanismo participe en la producción de la infertilidad en las pacientes con endometriosis. 69 Mayor frecuencia de abortos

Algunos autores han hallado una mayor frecuencia de abortos en pacientes con endometriosis. Sin embargo, otros niegan esta posibilidad. 70-72 Disfunción ovulatoria

Las mujeres con endometriosis tienen tendencia a niveles menores de E2 y de LH, con folículos más pequeños y más numerosos en el momento del pico de LH. Esta disfunción ovulatoria puede contribuir a la infertilidad en estas mujeres. Se han señalado diferentes alteraciones que pueden explicar esta disfunción, como la disminución del número de los receptores de la LH en los folículos ováricos, los patrones anormales en la liberación de LH, la disminución de la producción de progesterona, la elevación

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anormal de la progesterona en los días 6 a 9 de la fase folicular y el crecimiento folicular lento o prolongado. 64 Cunha y colaboradores,73 hallaron insuficiencia luteal en el 78,9 % de las pacientes infértiles con endometriosis, comparado con 42,9 % en las pacientes fértiles con endometriosis y 0 % en mujeres fértiles sin endometriosis. Hiperprolactinemia

Algunas pacientes con endometriosis tienen niveles de PRL elevados y una respuesta exagerada de esta hormona a la estimulación con Gn-RH y con la hormona liberadora de hormona tiroestimulante (TRH). De manera que, la hiperprolactinemia, tal vez participe también en la infertilidad de algunas de estas pacientes. 73, 74 Es evidente que existen muchos hechos discrepantes y poco conocidos en la patogenia de la infertilidad en la endometriosis y que se necesitan nuevos estudios que puedan aclarar la mayoría de estas hipótesis. DIAGNÓSTICO

La dispareunia y la dismenorrea son síntomas esenciales de la endometriosis. Su severidad no guarda siempre relación con el grado de endometriosis y muchas pacientes permanecen asintomáticas, a pesar del estadío avanzado de diseminación de la enfermedad. Los síntomas pueden ser constantes o intermitentes, pero suelen empeorar con la menstruación. El cuadro clínico puede ser muy atípico, dependiendo de la localización de las lesiones. Pueden presentarse dolores lumbares, dolor o sangramiento rectal, hematuria, sangramiento vaginal poscoital, hemoptisis, pneumotórax, hemorragia subaracnoidea, oclusión uretral o intestinal y torsión de un quiste del ovario, entre otras alteraciones. 75, 76 En el examen físico, puede detectarse nodularidad del ligamento útero sacro y quistes ováricos, estas alteraciones son más fácilmente detectables si se realiza el tacto vaginal durante la menstruación. Los ovarios y el útero pueden estar fijados por las adherencias. Pueden observarse nódulos azulados en la vagina o en cicatrices antiguas. Debe sospecharse la endometriosis

en pacientes con lesiones en cicatrices quirúrgicas abdominales y con antecedentes de intervención ginecológica. Pueden detectarse lesiones en el 36 % de las pacientes si el examen ginecológico es realizado en el momento de la menstruación, cuando es más probable detectar la nodularidad, la endometriosis ovárica quística y la obliteración del fondo de saco. 77, 78 El diagnóstico de endometriosis requiere la demostración histológica de la lesión. 79 La laparoscopia permite diagnosticar las lesiones abdominales. En las otras localizaciones es necesario realizar la urografía, el colon por enema o el ultrasonido ovárico para su diagnóstico. 80, 81 La endometriosis peritoneal puede presentar varias imágenes en la laparoscopia, como: las lesiones cicatrizales o fibróticas blancas, marrón o negras; las vesículas blancas, claras, marrón o negras; las lesiones negras, amarillas, rojas planas, rojas elevadas y rojas polipoides; las adherencias peritoneales y ováricas; los parches de color amarillo-marrón; las bolsas peritoneales, y los cuerpos de psamomas.82, 83 Las lesiones en que más se halla tejido endometrial son las lesiones pelvianas de color rojizo y los quistes achocolatados del ovario. En el 73 % de las lesiones pigmentadas del peritoneo y en el 56,4 % de las lesiones pigmentadas del ovario, se identifica tejido endometrial. Por otra parte, puede hallarse endometriosis en el 88,6% de las lesiones múltiples o con pigmentación compleja de la pelvis. En las lesiones no pigmentadas, se demuestra tejido endometrial en el 12,0 %. De manera que, el diagnóstico de endometriosis por visión laparoscópica sólo tiene un margen de seguridad aceptable cuando se observan lesiones pigmentadas complejas, las otras lesiones requieren confirmación histológica.84 El 46,1 % de las pacientes con endometriosis demostrada en la laparoscopia tiene oclusión tubaria en la histerosalpingografía inicial y el 84,6 % tiene una elevación de la presión de perfusión tubaria (576 ± 264 mm de Hg), comparada con las normales (450 ± 268 mm de Hg). 85

La prueba de la burbuja puede ser útil. Para su realización se utiliza un sistema de irrigación y aspiración laparoscópica, irrigándose enérgicamente con una solución salina o de Ringer lactato el fondo de saco de Douglas. En pacientes con endometriosis, hay una formación excesiva de burbujas de apariencia jabonosa. La prueba tiene una sensibilidad de 100 % y una especificidad del 88 % y podría ser particularmente útil en pacientes sin lesiones endometriósicas evidentes en la laparoscopia. En estas pacientes, una prueba positiva obligaría a buscar las lesiones de endometriosis por otros métodos, entre ellos, la biopsia. 86 El ultrasonido (US) puede mostrar vegetaciones en la cavidad de la vejiga endometriósica. 87 En el US transvaginal, se sospecha una endometriosis ovárica ante la presencia de un quiste con baja ecogenicidad homogénea, con paredes engrosadas y con márgenes irregulares. 88 La resonancia magnética nuclear (RMN) puede ser útil en el diagnóstico de las lesiones de endometriosis profunda y para evaluar los resultados del tratamiento. 89 Las lesiones quísticas ováricas cuando se realizan los estudios en T1 se observan como lesiones quísticas con sombras, celdas, o con un anillo de baja intensidad, que ayudan en el diagnóstico. 89, 90 Su efectividad aumenta con las técnicas de saturación de la grasa, que permiten diferenciar el tejido graso del endometriósico en las lesiones menor o igual que 1 cm. 91 En aproximadamente la mitad de las pacientes con endometriosis, puede hallarse en el suero una inmunoglobulina G (IgG), capaz de unirse a proteínas endometriales, a diferencia de las pacientes normales que sólo la presentan en el 10 %. 92, 93 Los niveles de CA-125, glucoproteína antigénica de alto peso molecular, pueden ser de utilidad en el diagnóstico y la evolución de la endometriosis, en la misma medida en que mejore la especificidad y la sensibilidad de los reactivos utilizados en su determinación. Se ha señalado que pueden tener un 75 % de sensibilidad y un 83,3 % de especificidad en el diagnóstico de la endometriosis. Sus valores caen durante el tratamiento con análogos de la hormona libe-

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radora de gonadotropinas (Gn-RHa), se elevan al suspender el tratamiento y pueden ser útiles para predecir la recurrencia en el 46,36 % de las pacientes.94 Otros autores, consideran poco útil la determinación de CA125 en el diagnóstico y evolución de la endometriosis.95-97 En otro enfoque, algunos autores consideran que los niveles de CA-125 son más elevados en pacientes endometriósicas con adherencias y que durante el tratamiento con agonistas sus niveles se relacionan con los niveles de estradiol, más que con la mejoría de las lesiones endometriósicas. Por tanto, más que un efecto terapéutico del medicamento sobre la endometriosis, puede ser la consecuencia de su efecto sobre la supresión del ovario.98 Los niveles de CA-125 se elevan durante la menstruación. Para algunos autores el hallazgo de nodularidad en el examen ginecológico y la concentración de CA-125 mayor que 35 U/mL, durante la menstruación, pueden

ser útiles en el diagnóstico de la endometriosis profunda. 78 TRATAMIENTO

No se ha podido establecer un criterio unánime en el tratamiento de la endometriosis y la reaparición de los síntomas por persistencia y/o recidivas de las lesiones es frecuente. Por otro lado, pacientes con endometriosis ligera, seguidas durante un año sin tratamiento, tienen un porcentaje de embarazo similar a las tratadas. 99-104 El tratamiento debe individualizarse de acuerdo con la edad de la paciente, la severidad de los síntomas, la extensión de la enfermedad y el deseo de embarazo(cuadro 12.5). Como quiera que se han señalado factores inmunológicos en la patogenia de la endometriosis, es posible que sean necesarias nuevas estrategias en su tratamiento que incluyan medicamentos moduladores o inmunosupresores. 105

Cuadro 12.5. Tratamiento de la endometriosis Desea Embarazo

No Desea Embarazo

Ligera

Expectante 6 meses Médico (Danazol, Gn-RHa y gestrinone) Observación 6-12 meses Segunda laparoscopia Cirugía conservadora o FIV-ET

Médico sí síntomas (Danazol, GnRHa y gestrinone)

Moderada

Danazol Cirugía conservadora sí adhesión o endometrioma grande Observación 6-12 meses Segunda laparoscopia Cirugía conservadora o FIV-ET

Danazol y/o cirugía conservadora

Danazol preoperatorio Cirugía conservadora Danazol postoperatorio Observación 6-12 meses Segunda laparoscopia FIV-ET

Danazol y/o cirugía conservadora

ESTADÍO

Severa

Histerectomía y ooforectomía

Histerectomía y ooforectomía

Modificado de BA Littman and JS Robert. Endometriosis. In: Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. KL Becker, Ed. JB Lippincott Company. Philadelphia 1990:819

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El tratamiento médico es eficaz, pero la mejoría no siempre se mantiene al suspender el mismo y la cirugía tiene un 20 % de recurrencia de los síntomas a largo plazo. 106 El tejido endometriósico tiene niveles de receptores de estrógenos y progesterona menores que el endometrio uterino. Estos niveles pueden variar de un tejido a otro, lo que puede explicar la diferencia en la sensibilidad al tratamiento hormonal hallada en las pacientes con endometriosis. 107 Tratamiento Médico

El tratamiento médico está dirigido a suprimir la acción estrogénica, eliminando la producción de estrógenos ováricos o bloqueando su acción en los tejidos periféricos. Está indicado en lesiones ligeras o moderadas sin grandes adherencias, en pacientes sintomáticas que no desean embarazo en ese momento y para facilitar la intervención quirúrgica. Rara vez es efectivo en el tratamiento de los endometriomas grandes y la presencia de sombreado en la RMN es de mal pronóstico, pues está presente en el 95 % de los endometriomas ováricos que no responden al tratamiento. 108 El tratamiento hormonal no es un tratamiento para la causa de la enfermedad, ni está basado en los mecanismos de producción de la endometriosis, pero puede mejorar el 72 al 93 % de las pacientes. Sin embargo, son frecuentes las recurrencias de los síntomas al suspender el tratamiento. 13 Otros autores no consideran muy efectivo el tratamiento con estos medicamentos. 109 Danazol

Es un derivado de la 17α-etinil testosterona que puede mejorar los síntomas en el 72,7 al 85 % de las pacientes con endometriosis110 (figura 12.1). Es la droga más utilizada para producir una seudomenopausia. Inhibe la liberación cíclica de gonadotropinas y de varias enzimas que intervienen en la esteroidogénesis ovárica. Se une a los receptores de andrógenos, de progesterona y a la proteína transportadora de sexoesteroides (SBG). Su efec-

Fig. 12.1. El danazol es un andrógeno débil derivado de la 17α-etinil testosterona, con acción inhibidora de la hormona liberadora de gonadotropinas y, por tanto, de la secreción de gonadotropinas. Es usado en el tratamiento de la endometriosis y la infertilidad asociada a esta alteración. La supresión de la ovulación y la menstruación produce cambios atróficos en el endometrio, pues el danazol no tiene propiedades estrogénicas ni progestacionales.

to se debe al estado de hipoestrogenismo e hiperandrogenismo que provocan la involución de las lesiones endometriósicas. Sin embargo, no se puede descartar una acción inmunológica, ya que está demostrado que puede disminuir el receptor soluble de la IL-2 y las IL-6 e IL-1, elevadas en las pacientes con endometriosis Por otro lado, el efecto inmunológico del danazol se aprovecha para suprimir los anticuerpos antiplaquetarios en la púrpura trombocitopénica idiopática y en el lupus eritematoso sistémico. 111 El danazol puede tener algunos efectos inmunológicos que no tienen los Gn-RHa. Está demostrado que es capaz de disminuir los niveles de CD-23, producido por la membrana de las células B activadas, y de otros autoanticuerpos en la endometriosis, como el CA-125. 112-114 Se utiliza por vía oral, habitualmente en dosis de 600 a 800 mg diarios, fraccionados en dos dosis. Dosis menores de 400 mg diarios no producen una anticoncepción efectiva. Es aconsejable comenzar su istración después de una menstruación normal y utilizar un método anticonceptivo de barrera durante los primeros meses de tratamiento, para descartar su ingestión durante el embarazo. 114, 115 Se han utilizado dosis de danazol de 50 mg/día, durante 9 meses sólo, o combinado con Gn-RHa durante los tres primeros meses, con mejoría de los síntomas dolorosos abdominales. Estas dosis no inhiben la

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ovulación y es necesario el uso de algún método anticonceptivo. 116-119 La droga provoca efectos colaterales, como: aumento de peso; engrosamiento de la voz; piel grasienta; acné; disminución del tamaño de las mamas; atrofia vaginal; retención de líquido; labilidad emocional; pérdida de la eficacia; fatiga; elevación de las enzimas hepáticas; alergia cutánea, y está descrita una paciente con pancreatitis aguda presentada durante su uso. Desde el punto de vista metabólico, disminuye la concentración de HDL-colesterol y aumenta la de LDL-colesterol. Estas alteraciones se normalizan unos 3 meses después de la descontinuación del tratamiento.110, 120, 121 Aunque el 29 % de las pacientes que utilizan el danazol presentan al menos un efecto secundario indeseable, las complicaciones generalmente no son serias, remiten al suspender el tratamiento y no se producen secuelas a largo plazo. Las pacientes que se embarazan en el primer ciclo después de suspender el danazol tienen más posibilidades de abortar. 122 Gestrinone

Es un derivado triénico de la etinil-nortestosterona que bloquea la acción de los estrógenos y de la progesterona. Inhibe la producción de esteroides por el ovario y bloquea su acción periférica. Su mecanismo de acción es variado: 1. Suprime el pico ovulatorio de las gonadotropinas a nivel central; 2. Bloquea el desarrollo folicular y la síntesis de estrógenos a nivel ovárico; 3. Tiene una acción antagonista sobre los receptores de los andrógenos, de la progesterona y con menor intensidad sobre los receptores de los estrógenos en los tejidos periféricos; 4. Disminuye marcadamente los niveles de la SBG y aumenta la concentración de la T libre, y 5. Al igual que otras drogas esteroideas con efecto androgénico, puede tener acción sobre el sistema inmunológico e inhibir la actividad de los macrófagos y la proliferación de los linfocitos123-127 (Fig, 12.2). Tiene mayor potencia que el danazol; aunque éste parece provocar más rápidamente la atrofia endometrial, con mayor afectación citoplasmática y de la actividad 418

Fig. 12.2. El gestrinone es un derivado de la 19nortestosterona desarrollado para el tratamiento de la endometriosis. Tiene acción antiestrogénica y antiprogesterónica, con alguna actividad androgénica.

secretoria de las células endometriales que el gestrinone. Se utiliza en dosis de 2,5 mg dos o tres veces por semanas, durante 24 semanas. Puede mejorar los síntomas en el 73.3% de las pacientes y su eficacia y efectos secundarios son similares al danazol. 1, 110, 128 A pesar de ser usada dos veces a la semana, lo que es una ventaja evidente en los tratamientos prolongados, puede producir efectos secundarios gastrointestinales, acné y seborrea. Estos efectos pueden disminuir con su utilización por vía vaginal. 129 Análogos de la Gn-RH

Los análogos de la Gn-RH (Gn-RHa) se usan cada día con mayor frecuencia. Tienen la ventaja de producir un hipoestrogenismo sin los efectos androgénicos y secundarios del danazol, pero tienen la desventaja de disminuir la masa ósea. El danazol, por el contrario, aumenta la masa ósea, efecto que continúa incluso un año después de suspender el tratamiento. 130 Los Gn-RHa pueden mejorar los síntomas en 85,2 % de las pacientes, la dismenorrea en 95,4 %, la dispareunia en 64 % y los dolores pelvianos en 69,4 %. En el 95,6 % de las pacientes, se restablecen las menstruaciones dentro de los tres primeros meses después de suspendido el tratamiento. 131 Los efectos colaterales son producidos por la deprivación de estrógenos, como: llamaradas de calor; sudoración; insomnio; cefalea; náuseas; depresión, y sequedad vaginal. 131 Su efectividad es similar al danazol, menos pacientes abandonan el tratamiento

y es conveniente adicionar algún anabólico para evitar la osteoporosis que produce el tratamiento a largo plazo. 132 Se han utilizado preparados de acción prolongada con resultados satisfactorios, como el acetato de goserelín o el triptorelin, en dosis de 3,6 mg cada 28 días por vía SC, durante 6 a 8 meses. Los preparados de acción corta, como el acetato de nafarelin por vía intranasal, en dosis fraccionadas de 400 o de 800 μg diarios, durante 6 meses, mejoran satisfactoriamente los síntomas de las pacientes. 133, 134 El tratamiento con Gn-RHa durante 6 meses no modifica de manera importante el metabolismo de las lipoproteínas, pero produce una disminución significativa de la densidad de los huesos, que no regresa en los 6 meses siguientes a la suspensión del tratamiento. 135, 136 La osteoporosis inducida por los GnRHa tienen una remisión lenta y parcial después de 12 a 15 meses de seguimiento y quizás se mantenga en mujeres con baja ingestión de calcio. Ciclos más cortos de tres meses, con danazol y Gn-RHa, pueden evitar la pérdida de la masa ósea y mejorar los síntomas endometriósicos, sin diferencias con los ciclos más largos de 6 meses. 137-139 Pacientes con endometriosis del nervio ciático han sido tratados con análogos, con remisión de las lesiones y de los síntomas. 140 Hall y colaboradores, 141 publicaron un caso de una paciente con endometriosis entérica en la que la istración de Gn-RHa empeoró las lesiones endometriósicas y desarrolló un cuadro oclusivo intestinal, debido a su efecto inicial estimulador, ″de encendido” o ″flare-up”, por lo que recomiendan ser cautelosos en estas pacientes o utilizar simultáneamente danazol o progestágenos. Combinación de medicamentos

Debido a los efectos secundarios de los medicamentos, y para aumentar su efectividad, se han utilizado diferentes combinaciones de fármacos. Para evitar los síntomas de hipogonadismo inducidos por los GnRHa, particularmente la osteoporosis, se han añadido durante su utilización: 1. Pequeñas dosis de estrógenos (tales como 50 μg de 17β-estradiol diarios por vía oral o 25 μg

diarios de 17β-estradiol transdérmico), combinados con 5 mg diarios de acetato de medroxiprogesterona durante 20 semanas, comenzando junto con la istración de la segunda ampolla del Gn-RHa; 142 2. Andrógenos sintéticos, tales como, el acetato de noretistestosterona en dosis de 1 mg diario, noretindrona 2,5 mg diarios o el tibolone en dosis de 5 mg diarios, 143-147 y 3. Paratohormona (PTH) 40 mg diario, durante el tiempo en que se istre el Gn-RHa. 134 Otros medicamentos

Metiltestosterona. La metiltestosterona no se usa en la actualidad por sus efectos androgénicos y por su menor eficacia para inhibir la ovulación. Píldoras anticonceptivas. Se usaron para producir un seudoembarazo antes de la aparición del danazol, son menos efectivas que éste en la mejoría de los síntomas y en la obtención de embarazos al suspenderse el medicamento. Acetato de medroxiprogesterona. Telimaa y colaboradores, 148 la utilizaron en dosis alta, 100 mg diarios durante 6 meses, con resultado similar al danazol y sin los efectos colaterales indeseables sobre el metabolismo de los lípidos inducido por este. Su acción androgénica ligera la hace más adecuada en pacientes con riesgo vascular, pero el porcentaje de embarazos al suspender el medicamento es menor que con el danazol. 113, 148 Mifepristona o RU-486. El RU-486 o Mifepristona, ha sido muy utilizado como píldora abortiva. Es un producto sintético 19-noresteroide que bloquea el receptor de los glucocorticoides y de la progesterona. En el tratamiento de la endometriosis, se utiliza en dosis de 50 a 100 mg diarios (2 mg/Kg/día), durante 6 meses. El tratamiento inhibe el ovario y se pierde el ciclismo ovárico, sin producirse un hipoestrogenismo, por lo que quizás pueda utilizarse en el tratamiento prolongado de las enfermedades ginecológicas benignas estrógenos dependientes. Puede mejorar los síntomas de la endometriosis en el 55 % de las pacientes, con pocos efectos secundarios. No obstan-

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te, las lesiones permanecen sin modificaciones según la laparoscopia. Los miomas uterinos pueden reducir el 49 % de su tamaño luego de 12 semanas de tratamiento con el medicamento149-151 (Fig. 12.3). Tratamiento quirúrgico

Dado que los focos de endometriosis pueden ser microscópicos no es de esperar que el tratamiento quirúrgico cure completamente la enfermedad. En la elección del método quirúrgico, debe valorarse si se desea embarazo, o evitar las recidivas de las lesiones y resolver el dolor. 152, 153 La cirugía se recomienda en enfermas con endometriosis moderada o severa, que desean tener hijos, y que tienen adherencias o endometriomas grandes. El danazol preoperatorio facilita la realización de la intervención, pero no es aconsejable su uso posoperatorio en pacientes que desean embarazar pues la mayoría de las pacientes pueden quedar embarazadas en los 6 a12 meses siguientes a la operación. En el tratamiento quirúrgico conservador, se extirpan los focos endometriósicos y se trata de restaurar la anatomía pélvica normal. Las técnicas microquirúrgicas se usan para evitar la formación de adherencias posoperatorias. La efectividad de la cirugía conservadora varía del 35 al 60 %, según la extensión de las lesiones. En manos experimentadas, puede intentarse la cauterización de los focos de endo-

Fig. 12.3. La mifepristona es un antiprogestágeno sintético usado para la inducción del aborto en combinación con la prostaglandina F2α. Puede mejorar los síntomas de la endometriosis, pero es menos efectivo en la mejoría de las lesiones endometriósicas.

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metriosis y la lisis de las adherencias por vía laparoscópica. Al parecer, los resultados dependen más de la habilidad y experiencia del realizador que del tipo de fuente de energía utilizada.154-156 La cirugía con láser de dióxido de carbono permite erradicar los focos de endometriosis con precisión adecuada. Las pacientes infértiles con endometriosis tratadas por vía laparoscópica con láser de CO2, o argón, tienen un porcentaje de embarazo de 33,9 a 69,1 %, con el 42,6 a 56,9 % de los embarazos viables. Los embarazos son independientes de la severidad de la enfermedad y parecen depender del tiempo de infertilidad.154-159 Los endometriomas no resuelven con la aspiración dirigida por US y su realización parece limitada a los fines diagnósticos.160 El 62 % de las pacientes operadas que se les preservan los ovarios tiene dolores recurrentes y el 31 % requiere reintervención quirúrgica. Cuando se extirpan los ovarios, sólo el 10 % tiene síntomas recurrentes y el 3,7 % necesita reintervención quirúrgica. En otras palabras, las pacientes sin ooforectomía tienen 6,1 veces más riesgos de desarrollar dolores recurrentes y 6,1 más posibilidades de ser reintervenidas, que a las que se les hace la ooforectomía bilateral en la primera intervención.161 Si no se consigue el embarazo con tratamiento médico o quirúrgico, se recomienda la utilización de la técnica de fertilización in vitro y transferencia de embriones (FIVET). Las pacientes con endometriosis tienen igual posibilidad de embarazo y aborto con la FIV-ET que el resto de las pacientes.162 Chedid y colaboradores, 163 obtuvieron mejores resultados para inducir la ovulación en la FIV-ET de pacientes con endometriosis, utilizando esquemas con Gn-RHa durante 3 meses o 3 semanas, seguido de estimulación ovárica con hMG + hCG, que utilizando combinaciones de CC + hMG.164 Se ha señalado que las pacientes con endometriosis y anticuerpos tienen menor porcentaje de embarazo que las normales y las endometriósicas sin autoanticuerpos. Al parecer los autoanticuerpos afectan la implantación del embrión y el efecto puede evitarse con glucocorticoides.165

Las lesiones intestinales, vesicales, periureterales, retroperitoneales, vaginales, los endometriomas de gran tamaño y las lesiones pelvianas grandes y gruesas, son indicaciones para tratamiento quirúrgico por laparotomía. En las pacientes con muchas molestias y que no desean embarazarse, debe realizarse histerectomía con salpingo y ooforectomía, para producir un hipogonadismo con lo que involucionan las lesiones de endometriosis. El tratamiento de remplazo hormonal se inicia unos meses más tarde y evitando las dosis altas de estrógenos para disminuir la posibilidad de recidiva de las lesiones. BIBLIOGRAFÍA 1.

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Abreviaturas más utilizadas µg µm µU 11-DOC 11β-OH 15α-OHP 16α-OHDHEA 16α-OHDHEA-S 17β-HSD 17α−OH 17,20-L o 17,20-D 17-Cs 17-OHCs 17α-OHP 17-OHPREG 20-22 D 20α-HSD 21α−OH 3β-HSD 4-OHE2 5α-R A ACTH ADH Adiol ADN AGL AHC a.m. AMELY AMH AMP AMPc AN ANF o ANP ANT3 AR ARN ARNm ASMT AZF BRC C18-esteroides C19-esteroides C21-esteroides CA-125 CC cm COX-2 CRH Cs CSF CSF2RA CSFM CTB CYP CYP11A1

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microgramo micrómetro microunidades 11-desoxicorticosterona 11β-hidroxilasa 15α-hidroxiprogesterona 16α-hidroxidehidroepiandrosterona sulfato de 16α−hidroxidehidroepiandrosterona 17β−hidroxiesteroide dehidrogenasa. 17α−hidroxilasa 17,20-liasa o 17,20-desmolasa 17-cetosteroides 17-hidroxicorticoides 17α-hidroxiprogesterona 17-hidroxipregnenolona 20-22 desmolasa 20α-hidroxiesteroide dehidrogenasa 21α-hidroxilasa complejo enzimático 3β-hidroxiesteroide dehidrogenasa/D4,5-isomerasa 4-hidroxiestradiol 5α-reductasa androstenodiona hormona adrenocorticotropa hormona antidiurética androstenodiol ácido desoxirribonucleico ácidos grasos libres genes de la hipoplasia adrenal congénita ante meridiano gen de la amelogenina hormona antimülleriana adenosina-5’-monofosfato adenosina-5’-monofosfato cíclico acantosis nigricans factor o péptido natriurético atrial gen de la adenilnucleótido transferasa receptor de andrógenos ácido ribonucleico ácido ribonucleico mensajero gen de la acetilserotonina metiltransferasa gen del factor azoospérmico bromocriptina esteroides de 18 átomos de carbono (estrógenos) esteroides de 19 átomos de carbono (andrógenos) esteroides de 21 átomos de carbono (glucocorticoides y mineralocorticoides) antígeno carcinoembrionario 125 citrato de clomifeno centímetro ciclooxigenasa 2 hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa cortisol factor estimulante de la colonia de los granulocitos gen que codifica la subunidad α del receptor del CSF factor estimulante de la colonia de los macrófagos curva de temperatura basal citocromo P450 20,22-desmolasa o P450scc

CYP11B1 CYP17 CYP19 CYP21 DA DAX1 DAZ DHEA DHEA-S DHH DHT DI DIU DIVS dL DM DMD DMT1 DMT2 DOC dPRP DSS dxm E1 E1-3G E2 E3 E4 EGF ERO ET FGF FIV FIV-ET FOP FPM FPV FSH FSO Ftz-F1 g GABA GBY G-CSF GH GK GM-CSF GMPc Gn-RH Gn-RHa GRP GRPLI Gy h HAC hCG hCS HDL HEB HEO hGH

11β-hidroxilasa o citocromo P450c11β 17α−hidroxilasa/17,20-liasa o citocromo P450c17α aromatasa o P450arom 21α−hidroxilasa o citocromo P450c21α dopamina región crítica que expresa los genes DSS y AHC en el cromosoma X gen deleccionado en la azoospermia dehidroepiandrosterona sulfato de dehidroepiandrosterona disfunción hipotálamo-hipofisaria dihidrotestosterona diabetes insípida dispositivo intrauterino diabetes insípida vasopresín sensible decilitro diabetes mellitus genes de la distrofia muscular de Duchenne diabetes mellitus insulinodependiente diabetes mellitus no insulinodependiente desoxicorticosterona péptido decidual relacionado con la prolactina genes que revierten el sexo dependiendo de su doble dosis (del inglés dosage sensitive sex reversal) dexametasona estrona estrona 3-glucurónido estradiol estriol estetrol factor de crecimiento epidérmico especie reactiva de oxígeno endotelina factor de crecimiento de los fibroblastos fertilización in vitro fertilización in vitro y transferencia de embriones fallo ovárico prematuro factor promotor de la maduración factor de permeabilidad vascular hormona foliculoestimulante factor de sincronización ovárica Fushi tarazu factor 1, factor que codifica el SF1 gramo ácido γ-aminobutírico gen del locus del gonadoblastoma del cromosoma Y factor estimulador de la colonia de los granulocitos hormona del crecimiento o somatotropina gen de la glicerol cinasa factor estimulador de la colonia de los granulocitos y de los macrófagos guanosinmonofosfato cíclico hormona liberadora de gonadotropinas análogo de la hormona liberadora de gonadotropinas péptido liberador de gastrina péptido inmunorreactivo con actividad similar al liberador de gastrina gray (unidad internacional de la dosis de radiación absorbida) hora hiperplasia adrenal congénita gonadotropina coriónica humana somatomamotropina coriónica humana lipoproteínas de alta densidad hipertensión endocraneana benigna hipertecosis estromal ovárica hormona del crecimiento humana o somatotropina humana

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hGH-RH HHA HLA hMG HMG HOC HOF hPL HSD3B HSG IGF IGF-BP IL IL-1r IL-1ra IL-1r tI IL3RA i.m. IMC INF IQ i.v. KAL1 kb kd kg L LDL LES LH LH-RH LIF LPH LUF m MAO M-1 MCSF mEq mg mGH-RH MHC MIC2 MIF min mL mm mm Hg mmol MMP mol mPL MSH mU NAD NADH NADP NADPH NE ng

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hormona liberadora de la hormona del crecimiento humana hipotálamo-hipófiso-adrenal antígeno leucocitario humano gonadotropina menopáusica humana grupo de alta movilidad de la región del gen SRY hiperestimulación ovárica controlada hiperandrogenismo ovárico funcional lactógeno placentario humano hidroxiesteroide dehidrogenasa 3-β o 3β-HSD histerosalpingografía factor de crecimiento con acción similar a la insulina proteína transportadora de factor de crecimiento con acción similar a la insulina interleucinas receptor de la interleucina 1 antagonista del receptor de la interleucina 1 receptor de la interleucina 1 tipo I gen que codifica la subunidad α del receptor de la interleucina-3 intramuscular índice de masa corporal interferón cociente de inteligencia intravenoso genes del síndrome de Kallmann kilobase kilodaltons kilogramo litro lipoproteínas de baja densidad lupus eritematoso sistémico hormona luteinizante hormona liberadora de hormona luteinizante factor inhibidor de la leucemia lipotropina hipofisaria folículo luteinizado no roto metro monoaminoxidasa péptido quimiotáxico de los monocitos 1 factor estimulador de la colonia de macrófagos miliequivalente miligramo hormona liberadora de la hormona del crecimiento del ratón complejo principal de histocompatibilidad gen que codifica antígenos de superficie celular reconocido por el anticuerpo monoclonal 12E7 factor inhibidor de la migración de los macrófagos minuto mililitro milímetro milímetro de mercurio milimol metaloproteinasa de matriz mol lactógeno placentario del ratón hormona estimulante de los melanocitos miliunidad nicotinamida adenina dinucleótido nicotinamida adenina dinucleótido reducido nicotinamida adenina dinucleótido fosfato nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido norepinefrina nanogramo

nmol OMI OP OT P P450c P450arom P450scc P450c11β P450c17α P450c21α PAF PAI-1 PAR PAR1 PAR2 PBDX PBDY PDGF Pdiol Pdiol-3G pg PG PGE PGF PHF PHM PHOG PIBF PIF PL p.m. pmol POLA POMC PPC PPM PPP PP-12 PP-14 PPV PREG PRF PRL PTC PTG PTH PUH RIA RMN RPA RPS4X RPS4Y s SBG SC SCF SF1 SHOX SIA SIR

nanomol inhibidor de la maduración de los ovocitos ovarios poliquísticos oxitocina progesterona citocromo P 450 o CYP aromatasa o CYP19 20,22-desmolasa o CYP11A1 11β-hidroxilasa o CYP11B1 17α−hidroxilasa/17,20-liasa o CYP17 21α−hidroxilasa o citocromo o CYP21 factor activador de las plaquetas inhibidor del activador del plasminógeno región pseudoautosómica región pseudoautosómica del brazo corto de los cromosomas sexuales región pseudoautosómica del brazo largo de los cromosomas sexuales genes para los antígenos Xg de los hematíes del cromosoma X genes para los antígenos Xg de los hematíes del cromosoma Y factor de crecimiento derivado de las plaquetas pregnandiol pregnandiol 3-glucurónido picogramo prostaglandina prostaglandina E prostaglandina F seudohermafroditismo femenino seudohermafroditismo masculino genes osteogénicos pseudoautosómicos (del inglés pseudoautosomal homeobox-containing osteogenic genes) factor inductor del bloqueo de la producción de progesterona factor inhibidor de la liberación de prolactina lactógeno placentario pasado meridiano picomol gen de la polimerasa del ARN proopiomelanocorticotropina pubertad precoz central o verdadera pubertad precoz mixta pubertad precoz periférica o pseudopubertad precoz proteína placentaria 12 proteína placentaria 14 pubertad precoz verdadera o central ∆5-pregnenolona factor liberador de prolactina prolactina seudotumor cerebral prueba de tolerancia a la glucosa hormona paratiroidea hormona uterotrópica placentaria radioinmunoanálisis resonancia magnética nuclear resistencia periférica a los andrógenos gen para la subunidad 4 de la proteína ribosomal del cromosoma X gen para la subunidad 4 de la proteína ribosomal del cromosoma Y segundo globulina transportadora de sexoesteroides subcutáneo factor de células madres factor esteroidogénico 1 genes de la baja talla (del inglés short stature homeobox-containing gene) síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética síndrome de insulinorresistencia

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SMCY SNC SOP SOX9 SRA SRY SSTV StAR STS STV STVP STVS T T3 T4 TBG o TeBG TC TDF TF TGF−α TGF−β TH THR TIDA TNF TRH TSH TSPY U UH UI uPA US VEGF VIP VPN VPP WT1 XE7 XIC XIST Xp XpiXp Xq XqiXq Xr Yp YpiYp Yq Yqi Yq rY YRBM ZFX ZFY

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gen que controla la expresión del antígeno de histocompatibilidad H-Y sistema nervioso central síndrome de ovarios poliquísticos gen del cromosoma 17 relacionado con la displasia camptomélica y la disgenesia gonadal 46,XY sistema renina-angiotensina región determinante del sexo del cromosoma Y silla turca vacía secundaria proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis seudogén para sulfatasa esteroidea síndrome de la silla turca vacía silla turca vacía silla turca vacía primaria testosterona triyodotironina tetrayodotironina o tiroxina globulina transportadora de testosterona tomografía computadorizada factor determinante del testículo o de la diferenciación testicular factor hístico factor de crecimiento transformante alfa factor de crecimiento transformante beta tumor hipofisario tratamiento hormonal de remplazo sistema dopaminérgico tuberoinfundibular factor de necrosis tumoral hormona liberadora de hormona tiroestimulante hormona tiroestimulante gen del cromosoma Y que codifica proteína específica testicular unidad unidad Huntfield unidad internacional urocinasa activadora del plasminógeno ultrasonografía factor de crecimiento del endotelio vascular polipéptido intestinal vasoactivo valor predictivo negativo valor predictivo positivo gen supresor del tumor de Wilms gen de la PAR1 con función desconocida centro de inactivación del cromosoma X gen específico que transcribe la inactivación del cromosoma X brazos cortos del cromosoma X delección de los brazos cortos del cromosoma X isocromosoma de los brazos cortos del cromosoma X brazos largos del cromosoma X delección de los brazos largos del cromosoma X isocromosoma de los brazos largos del cromosoma cromosoma X en anillo brazos cortos del cromosoma Y deleción de los brazos cortos del cromosoma Y isocromosoma de los brazos cortos del cromosoma Y brazos largos del cromosoma Y deleción de los brazos largos del cromosoma Y isocromosoma de los brazos largos del cromosoma Y cromosoma Y en anillo familia de genes del cromosoma Y que codifican proteína transportadora de ARN genes zinc finger del cromosoma X genes zinc finger del cromosoma Y