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ANTIBIOTICOS

Dra. Milena Sánchez Villacorta

Antimicrobianos… Antimicrobiano

“Sustancia capaz de actuar sobre los microorganismos, inhibiendo su crecimiento o destruyéndolos”

Quimioterapéutico “Sustancia

producida de manera sintética que posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos”.

Prontosilo

Antibiótico

“Sustancia producida por el metabolismo de organismos vivos, principalmente hongos microscópicos y bacterias, que posee la propiedad de inhibir el crecimiento o destruir microorganismos”.

Penicilina

Concentraciones plasmáticas AB CIM: concentración inhibitoria mínima la menor concentración del antibiótico que es capaz de inhibir el crecimiento bacteriano CBM: concetración bactericida mínima la menor concentración del antibiótico necesaria para matar a una bacteria

CBM = 2 – 8 veces CIM

Bactericidas / Bacteriostáticos AB Bactericidas: AB con mayor concentración CBM, espectro reducido. Provocan lisis y muerte bacteriana AB Bacteriostáticos: AB con concentración entre CIM y CBM, amplio espectro. Inhiben el desarrollo y multiplicación bacteriana, pero no los destruyen Esta clasificación es variable, depende de la relación entre el AB y la bacteria en forma individual

Bactericidas -

Penicilinas Cefalosporinas Vancomicina Aminoglucósidos Fluoroquinolonas Carbapenen Metronidazol

Bacteriostáticos -

Tetraciclinas Eritromicina Cloramfenicol Sulfonamidas Lincomicinas Trimetoprin

Pacientes neutropénicos, requieren dosis bactericidas

Relación entre actividad antibacteriana y concentración alcanzada a) Acción bactericida poco relacionada con la concentración; esto

ocurre con los B-lactámicos y los glucopéptidos, con los que se obtiene la máxima actividad bactericida cuando se alcanzan concentraciones de 5 a 10 veces mayores que la CMI. Son tiempo dependientes

b) Actividad bactericida concentración-dependiente, como los

aminoglucósidos y las fluorquinolonas. la mejor respuesta se obtiene cuando la concentración es al menos 10 veces superior a la concentración inhibitoria mínima (CIM) del patógeno responsable en el lugar de la infección.

c) Comportan preferentemente como bacteriostáticos: macrólidos, tetraciclinas y cloranfenicol.

Relación entre 2 o más AB Casos en que hay que utilizar juntos 2 o más antibióticos, frente a un mismo patógeno Ej: tto erradicación HP : Metronidazol + Amoxicilina, Claritromicina+amoxicilina

Tipos de relación Sinérgica: combinación de fármacos   del efecto antibacteriano, por encima del efecto del fármaco más activo Antagónico: combinación de fármacos  menor inhibición del crecimiento bacteriano que la del fármaco más activo por si solo

Indiferente: combinación no es sinérgica ni antagónica

Mayoría AB son Indiferentes

Ejemplos 1) Meningitis bacteriana: PNC

+ Tetraciclina

Uso combinado aumenta la mortalidad, v/s PNC sola = Antagonismo

2) Endocarditis enterocócica: PNC

+ Aminoglucósidos = Sinergismo: baja la mortalidad

EPA : efecto post antibiótico “ Persistencia del efecto bactericida, aunque las concentraciones plasmáticas del antibiótico sean inferiores al CIM “ La duración del efecto postantibiótico es mayor cuanto mayor es el pick de concentración alcanzado por el antibiótico.

Ejemplo PNC Sódica: t ½ : 30 min  dosificación cada 6 hrs a) Algunos AB bactericidas, efecto dependiente de la concentración  conseguir dosis pl altas

b)  Margen terapéutico:  concentraciones sin toxicidad significativa

c) Mantener concentraciones pl AB > CIM del patógeno durante el intervalo de dosificación, a pesar que la dosificación es inferior a la vida media plasmática

Espectro actividad antibiótica Amplio espectro: AB activos frente a muchos tipos de bacterias Espectro reducido: AB activos frente sólo a algunos tipos de bacterias

¿ Cómo elegir un antibiótico ? Factores bacterianos Factores del huésped

Factores del fármaco

Triangulo de Davis

Factores bacterianos Tto eficaz en infección bacteriana y no viral Identificación de microrganismo infectante  elección AB Imposibilidad de identificar microrganismo 

tto empírico Ej:

ITU mujeres premenop sexualmente activas= 85% casos E.

Coli Celulitis: Streptococo pyogenes o Staphilococo aureus

Factores del huesped a) Lugar de infección: AB debe alcanzar sitio infección, concentración > CIM Ej: AB para ITU, excreción por riñón en forma activa. Prostatitis: defícil penetración Infecciones SNC: altas concentraciones

b) Función renal y hepática: metab y excreción c) Alergias d) Interacción medicamentosa e) Edad: niños y embarazadas f) Vía istración: VO, tópica, IM – IV: alt tracto GI, urgencias

Factores del fármaco Actividad frente al patógeno Capacidad de alcanzar concentraciones pl terapéuticas en sitio de infección Vías de istración Efecto adversos e interacción farmacológica Dosificación Sabor Precio: istración, monitoreo, complicación, falla tto, gastos nuevo tto

Elección de un fármaco Lugar de infección Infección adquirida comunidad o nosocomial Factores del huésped: edad, enf subyacentes, medicamentos Epidemiología de la región

Examenes laboratorio Urocultivo Hemocultivo Coprocultivo Cultivo LCR Cultivo : secreciones, tejidos, herida...

48 –72 hrs  tto empírico, riesgo v/s beneficio

Principales Antibióticos 1) 2) 3) 4) 5) 6)

Inhiben síntesis pared cel bacteriana Interfieren con función mb bacteriana Inhiben síntesis proteinas bacterianas Inhiben sintesis ADN bacteriano Inhiben sintesis ARN bacteriano Antifolatos

Clasificación general I Betalactámicos: PNC, cefalosporinas, Monobactams, carbapenems

II Aminoglucósidos: prototipo Gentamicina

V Tetraciclinas VI Amfenicoles: Cloranfenicol

VII Macrolidos: Eritromicina

III Azucares Complejos: VIII Quimioterápicos prototipo Clindamicina

IV Rifamicinas:

rifampicina

antibacterianos:

sulfonamidas+ trimetoprim , NTF, quinolonas

I AB Inhiben pared celular ß lactámicos Glucopeptídicos Bacitracina: tópico Cicloserina: Anti TBC

ß lactámicos Bactericidas Efecto dependiente del tiempo Eliminación renal Alto margen terapéutico Efecto adverso: alergias, seguro en embarazadas

Antibióticos que inhiben la síntesis de pared cel -lactámicos...Mecanismo de acción PBP (Penicillin Binding Proteins). Transpeptidasas. Inhibición de la reacción de transpeptidación y del entrecruzamiento del peptidoglicán.

Resistencia ß lactámicos Hidrólisis enzimática anillo ß lactámico por ß lactamasas: Staphilococo, gonococo, enterobacterias Alteración lugares de acción: prot ligadoras de PNC: staphilococo meticilinresistente , neumococo penicilinresistente Menor permeabilidad de mb cel Gram -

Clasificación ß lactámicos PNC Cefalosporinas Carbapenems Monobactámicos

Penicilina estandar

PNC PNC PNC PNC

Penicilinas antiestafilocócicas

Oxacilina Cloxacilina Dicloxaciina Flucloxacilina

Aminopenicilinas

Ampicilina ( IV – VO ) Amoxicilina ( VO )

Penicilinas antipseudomonas

Carboxipenicilinas

G cristalina ( IV) V ( VO) G Procaina ( IM ) G benzatina ( IM )

Penicilina estandar a) PNC V: VO , + estable frente al ácido b) PNC G cristalina IV c) PNC G Procaina: PNC + procaina, retraso

absorción PNC d) PNC G Benzatina : de depósito, tto sífilis y prevención fiebre reumática

Espectro Reducido

Penicilina-G

Cocos > Bacilos G (+) Especies de Streptoc. : pyogenes,pneumoniae viridans y Staphiloc.aureusL(-). Neisseria gonorreae Peptostreptococcus Inactivas sobre Staphilococo aureusL(+)

Uso Clínico P-G Neumonia neumocós. Meningitis neumocós.

Neumonia extrahospital moderadas a severas a Strep.neumoniae.

Faringitis estreptocós.

Meningitis por : Strep.neum. y N.menin.

Sinusitis crónica por asociación a ananerobios.

Gonorrea y Sífilis

Penicilinas antiestafilocócicas Introducción PNC  Staphilococo resistentes por Penicilinasa (  lactamasas )

 Producción PNC estable a  lactamasas estafilocócica

Antiestafilocócicas Activas sobre Meticilina Nafcilina Oxacilina Cloxacilina Dicloxacilina Flucloxacilina

Staphilococos

aureus productor de Lact.

Menos activas que

Penicilina G sobre microrg. sensibles a Penicilina G.

Aminopenicilinas Adición grupo amino a cadena lateral de PNC Actividad: bacilos aerobios Gram -, E. Coli, Proteus mirabilis, H. Influenzae, Enterococos Inestables a ß lactamasas estafilocócicas Tipos: Amoxicilina y Ampicilina Usos: Infección respiratoria comunidad, ITU, Meningitis

Amoxicilina Absorción oral: 75-90%, no afectada por alimentos. Mejor absorción que ampicilina Metabolismo: hepático Excreción renal Indicaciones: Infección resp superior: otitis, bronquitis, amigdalitis, sinusitis Dosis : 500 mg c/ 8 , 1 gr c/12. Niños: 50-70 mg/ kg /dosis c/8 hrs RAM: urticaria, rush alérgico, diarrea, dolor abdominal

Uso Clínico Ampi/Amoxi Ampicilina - Infecciones urinarias leves a severas por G(-). - Meningitis por Hemophilus influenzae no productor de L. Amoxicilina - Bronquitis aguda y crónica y absceso pulmonar . - Faringoamigdalitis aguda. Otitis media - Sinusitis aguda.

Inhibidores ß lactamasas Acido clavulánico, sulbactam y tazobactam Objetivo: permiten que ß lactámicos que serían destruidos por ß lactamasas ejerzan su efecto antibacteriano

No se usan por si solos, sino en combinación con PNC a dosis fijas Inhiben ß lactamasas de Staphilococo, gonococo y H. Influenzae Usos: infección polimicrobiana, ej: infec intrabd

Combinaciones PNC + Inhib ß lactamasas Amoxicilina - Acido Clavulánico ( VO )

 Ampicilina – Sulbactam ( IV )  Ticarcilina – Clavuanata ( IV )  Piperacilina – Tazobactam ( IV )

Antipseudomonas Activas sobre

Azlocilina

Mezlocilina Piperacilina Sulfocilina

 Pseudomonas aerug  Haemophilus influenzae  Bacteroides melaminogeni  Enterobacter  Klebsiella  Proteus mirabilis

Penicilinas antipseudomonas Igual actividad que aminopenicilinas + activ contra aerobios Gram – ( pseudomonas ) Inestables a ß lactamasas estafilocócicas Tipos: carboxipenicilinas y ureidopenicilinas Uso parenteral : infección por P. aeruginosa

Uso Clínico Naf/Meti/Oxa/Cloxa

Azlo/Mezlo/Pipera

Infecciones por estafilococos a nivel : Piel, tejidos blandos, Neumonia, Osteomielitis, Endocarditis, Septicemia

Infecciones a pseudomonas del tracto urinario,pulmón y sangre. Neumonia intrahosp.

Efectos adversos de todas Hipersensibilidad : Pueden ser reacciones leves o hasta crisis letales. (erupciones cutáneas de cualquier tipo, vasculitis, dermatitis exfoliativa, Sme. de Steven-Johnson, angioedema, anafilaxia) Nefritis intersticial Colitis pseudomembranosa (por C. Difficile) Anemia Neutropenia Convulsiones

Clasificación ß lactámicos PNC Cefalosporinas Carbapenems Monobactámicos

CEFALOSPORINAS 1945: Moho Cephalosporium aeremonium a Clasificación: 1ª, 2ª, 3ª, 4 generación  espectro bacilos Gram - , aumenta desde 1ª gen Actividad antiestafilocócica  desde 1ª gen, pero sin pérdida acción antiestreptocócica Estables frente a ß lactamasas estafilocócicas 10 % reacción cruzada con PNC

Primera generación

Cefadroxilo, cefradina ( VO ) Cefazolina, cefapirina, cefalotina (IV )

Segunda generación

Cefuroximo, cefaclor, cefprocil (VO ) Cefotetam ( IV )

Tercera generación

Cefotaxima, ceftriaxona, cefoperazona ( IV )

Tercera generación con activ antipseudomona Cuarta generación

Ceftacidima ( IV )

Orales de amplio espectro

Cefixima

Cefepime ( IM – IV )

Primera generación

( cefadroxilo,

cefazolina, cefradina )

Espectro: Sreptococo, Staphilococo, E. Coli, P. Mirabilis, Klebsiella pneumoniae, no enterococo Amplio espectro, baja toxicidad Indicaciones: Infección piel, tej blandos ( celulitis ), infección post qx, profiláctico op Alternativa en pctes alérgicos a PNC

Cefadroxilo Indicaciones: Infec respiratoria, ITU, Infec piel y tej blandos Dosis: 500 mg c/ 12 hrs. Niños 50 mg/ kg / día c/12 hrs RAM: GI, náuseas, vómitos, diarrea. Sobreinfección cándida, pseudomonas

Segunda generación ( cefaclor, cefuroxima )

Espectro: - H. Influenzae, no alcanza dosis óptima LCR. Infec resp, sinusitis, OMA, neumonia - B. fragilis, uso infección mixta por anaerobios y anaerobios (intrabdominal) - Infección piel y tej blandos por isquemia  ulceras EEII DM

Tercera generación ( cefotaxima, Ceftriaxona, Cefoperazona )

 activ bacilos aerobios Gram – (enterobacterias y H. Influenzae ) Estables frente a ß lactamasas  acción Staphilococo aureus v/s 1ª y 2ª gen  concentración LCR  tto meningitis bacteriana Neumonia por Gram -

Ceftriaxona Infec via biliar, ósea, SNC, GU, Gonorrea, Neumonia, infec piel y tej blandos Dosis: 500 mg c/12 hrs, 1 gr /24 hrs RAM: calambres, dolor abdominal, diarrea, rush

Cuarta Generacion Cefepima: : ev . Vida media de 2 horas. Su mejor espectro son los bacilos Gram. – aerobios resistentes a las de 3º. Requiere ajustar dosis en IR. Se excreta por orina y alcanza altas concentraciones en LCR. Se utilizan como tratamiento empírico de infecciones intrahospitalarias.

Efectos adversos Hipersensibilidad: fiebre, urticaria, eosinofilia, anafilaxia (considerar el antecedente de alergia a penicilinas) Nefrotoxicidad: necrosis tubular aguda (no asociarlo con gentamicina) Diarrea Intolerancia al alcohol (símil efecto disulfiram) Granulocitopenia, disfunción plaquetaria e hipoprotrombinemia (dar vitamina K) Encefalopatía: (alucinaciones, nistagmus, mioclonia) en relación directa con el aumento de la dosis.

Clasificación ß lactámicos PNC Cefalosporinas Carbapenems Monobactámicos

Carbapenems Imipenem, Meropenem Espectro: Streptococo, Staphilococo, enterobacterias, P. Aeruginosa, H. Influenzae Imipenem metabolización  metab nefrotóxico, istrarlo con cilastatina Indicaciones: infec resistentes a otros AB e

infección polimicrobiana, pctes UCI.

Vía resp. Baja, piel, tejidos blandos, huesos, articulaciones. RAM: Convulsiones

Aztreonam Bacterias G(+) : Resistentes. Bacterias G(-) : E.coli,Kleb.,Serratia Proteus,Salmonella,H.influenzae y N.gonorrea. Activo contra P.aeruginosa incluso la resistente a Carbe. y Genta.

I AB Inhiben pared celular ß lactámicos Glucopeptídicos Bacitracina: tópico Cicloserina: Anti TBC

Otros A.B. Pared Bacitracina : Activo sobre G(+) Staphilo, Strepto,Esp. de Clostridium. G(-) Hemoph.influenzae y Neisseria. Inactivo por resistencia: Bacilos coliformes, Salmonella,Shigella,Proteus y Pseudomonas Sólo uso tópico: unguentos y sol. oftálmicas

Glucopeptidos Vancomicina Bactericida: inhibe sintesis pared celular bacteriana Espectro: Gram + Sin absorción GI  IV Sin anillo ß lactámico  no afectado por ß lactamasas  útil infección Gram + resistentes

a ß lactámicos

Resistencia adquirida rara Uso: elección infección Staphilococo metacilin

resistente y Neumococo resistente a PNC

Hermosa, ¿cierto?

vancomicina

EFECTOS ADVERSOS • Reacciones de hipersensibilidad.

• Síndrome del ”Hombre Rojo” (Hiperemia facial, rubor, taquicardia e hipotensión) por goteo IV rápido.

• Ototoxicidad y Nefrotoxicidad. No istrar junto con aminoglucósidos.

• Neutropenia.

Principales Antibióticos 1) 2) 3) 4) 5) 6)

Inhiben síntesis pared cel bacteriana Interfieren con función mb bacteriana Inhiben síntesis proteinas bacterianas Inhiben sintesis ADN bacteriano Inhiben sintesis ARN bacteriano Antifolatos

II AB que interfieren con función mb bacteriana Polimixinas B y E Alteración mb bacterianas Gram –  toxicidad sistémica  solo tópico: infección por bacilos Gram -

POLIMIXINAS Poli péptidos cíclicos cationicos 5 diferentes compuestos (polimixinas A-E) Polimixina B (Bacillus polymyxa) y polimixina E (colistina)(Bacillus

colistinus)

POLIMIXINAS Descubierto en 1947 Polimixina E : Japón 1949 Fue abandonados en 1970 por nefrotoxicidad Uso otico, tópico

Uso actual en bacterias resistentes como Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter baumanii

MECANISMOS DE ACCION Molécula con carga positiva unida a una cadena de acido graso (6 metil-acido octanico) Compite con Ca2+ y Mg2+ : estabiliza membrana externa de bacterias Gram negativas

Pared bacteriana: disrupción de la permeabilidad de la membrana Actividad antiendotoxina

Farmacología General Interacciones: pueden potenciar a bloqueadores neuromusculares. No se absorben vía oral. Acción local en tracto g.i. No difunde bien por, barreras tisulares, a tejidos, fluídos y focos infecciosos, incluyendo el LCR,incluso con meninges inflamadas. istración: oral 50-300mg/día Colistina según gravedad. Excreción renal con daño y se concentran en orina.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA BUENA ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

• Pseudomonas

aeruginosa

(MIC<4mg/dL) • Acinetobacter spp (<2) • Klebsiella pneumoniae (<1) • Enterobacter spp (<1)

PUEDE TENER ACTIVIDAD

• Shigella spp ( 0.5 mg/L), • Salmonella spp (<1 mg/L), • Citrobacter spp (1 mg/L), • E coli (% 1 mg/L)

POBRE ACTIVIDAD • • • • • • • • • • • •

Providencia Burkholderia Serratia Moraxella Helicobacter Vibrio Brucella Aeromonas Morganella Edwardsiella GRAM positivo Cocos Gram negativos • anaerobios

Reacciones Adversas Polimixinas Altas dosis oral: nauseas,vómitos,diarrea. A veces graves por superinfección a G(+) Proteus y hongos. Nefrotoxicidad : Alteran permeabilidad de membrana de procarionte. y eucarionte. ; así muchas células humanas se ven afectadas. Al excretarse se concentran en túbulo renal  necrosis tubular aguda , con falla renal: proteinúrea, hematúrea o cilindruria. Neurotoxicidad : Parestesias transientes y neuropatías periféricas reversibles. A altas dosis reacciones agudas como : ataxia y convulsiones. En especial cuando hay insuficiencia renal. Bloqueo neuromuscular: dosis dependiente y de tipo no competitivo.

Interacciones colistin Amino glucósidos Vancomicina Anfotericina B

Polimixina B

RIESGO DE NEFROTOXICIDAD

III AB que inhiben síntesis proteinas de la bacteria Toxicidad selectiva  inhiben sintesis proteinas bacterianas en mayor proporción que las del huesped, por unión a dianas bacterianas específicas Bacteriostáticos Aminoglucósidos, Macrólidos, Anfenicoles

Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas

Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas Que actúan sobre la subunidad 30S del ribosoma: Aminoglicósidos: ej. Estreptomicina, Neomicina, Kanamicina, Gentamicina, Tobramicina, Amikacina Tetraciclinas: ej. Doxiciclina, Tetraciclina Que actúan sobre la unidad 50S del ribosoma: Cloranfenicol Macrólidos: ej. Eritromicina, Azitromicina, Claritromicina Lincosamidas: ej. Clindamicina

Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas Que actúan sobre subunidad 30S... Aminoglicósidos: Estructura Son azúcares complejos unidos por enlaces glicosídicos. Los grupos NH y OH interactúan con proteínas del ribosoma.

La estreptomicina fue aislada en 1940 de un

Streptomyces.

Aminoglucósidos Penetran a célula bacteriana por transporte dependiente de O2 , , que no está presente en bact anaeróbicas ni Streptococo  Resistencia innata gentamicina, tobramicina, amikacina, estreptomicina, neomicina, kanamicina, paromomicina, netilmicina, y espectinomicina Unión irreversible al ribosoma  Inhibición síntesis proteínas

Espectro. Bacilos Gram - aerobios, y combinados contra Staphilococo y enterococo y micobacterias Mec resistencia bacteriana: -  permebilidad bacteriana por alt mb celular - producción enzimas modificadoras de aminoglucósidos

La actividad microbiológica depende del pH. Bajo pH encontrado en el pulmón y secreciones bronquiales. Efecto postantibiótico (PAE) más largo para organismos gram- que organismos gram+. Se reduce en ausencia PMN Efecto dependiente de la concentración

No absorción GI  IV – IM Excreción sin cambios por riñón  ITU Sin penetración LCR RAM:

- Nefrotoxicidad : + fcte, leve, reversible

- Ototoxicidad: rara, permanente Indicaciones: Infecciones de gravedad en pctes hospitalizados

Estreptomicina IM - IV

TBC

Neomicina

VO

Encefalopatía hepática

Gentamicina

IV - IM

Tobramicina

IV - IM

Enterobacterias, P. Aeruginosa, ITU, oftálmico Enterobacterias, Oftálmico

Amikacina

IV - IM

Enterobacterias, P. Aeruginosa. Menos susceptible a enz modificadoras de aminoglucósidos

Aminoglicósidos Activas sobre aerobios G(-)/(+). Inactivas sobre anaerobios G(-)/(+) excepto Clostridium Streptomicina muy activa sobre Mycobacteria bovina/humana Genta,Tobra,Amika,Netel: ActivasPs.aeruginosa. Sm,Neo,Kana : Inactivas  Ps.aeruginosa. Uso Strepto : Tratamiento TBC Endocarditis por Str.viridans o Enterococos por sinergia con P en estas bacterias.

USOS CLINICOS Combinado: el tratamiento empírico de las infecciones graves, como septicemia, infecciones de las vías respiratorias nosocomiales, infecciones complicadas del tracto urinario, infecciones intraabdominales complicadas, y osteomielitis por bacilos granaerobios. Combinado: beta-lactámico: para las infecciones graves debido a Serratia spp, Pseudomonas spp, Proteus indol-positivo, Citrobacter spp, Acinetobacter spp, Enterobacter spp

Los aminoglucósidos alcanzan concentraciones en la orina de 25 a 100 veces la de suero. Por el contrario, muestran escasa penetración en el LCR, árbol biliar, y las secreciones bronquiales.

Kanamicina Infecciones a G(-) No en caso Ps.aeruginosa. Premedicación quirúrgica para esterilidad del intestino

Neomicina Apoyar trat. y evitar resistencia,en infecciones a G(-) y Staphilo de carácter superficial. Oral para reducir flora intestinal(trast.hepátic) Local,para trat. o prevenir inf. tracto urinario,por uso de sondas uretrales.

Genta,Tobra,Amika,Netel Infecciones graves a G(-) en : Huesos y articulaciones, tracto respiratorio y urinario, heridassangre, SNC (intratecal o intraventricular a veces como tratamiento local). Tratamiento empírico de pacientes con fiebre altaneutropénicos con peligro de septicemia a G(-). En infecciones a bacterias donde sean sinérgicos con Penicilina o Cefalosporinas

Sinergia beta lactámico – Aminoglicósido Molecular: Aminoglicósido primera fase → Blactámico fase tardía →→ Menor multiplicación bacteriana Farmacodinámica: Aminoglicósidos ↓ inóculo bacteriano ↓ inóculo bacteriano → ↑↑ actividad beta lactámico Efecto post – antibiótico: a enterococos, P. aeruginosa y Serratia marcescens Otras sinergias: aminoglucósidos y glucopéptidos Antagonismo: Tetraciclinas, macrólidos

AMINOGLUCÓSIDOS Efectos colaterales:  Ototoxicidad: Trastornos vestibulares con vértigo y sordera.

 Nefrotoxicidad  Neurotoxicidad  Erupciones cutáneas  Bloqueo neuromuscular: No se use en instilaciones peritoneales o cavidad pleural

 Agranulocitosis y anemia aplásica  Dolor e irritación en el sitio de inyección

NEFROTOXICIDAD De 10 a 20%. En la mayoría de los casos, la toxicidad es reversible La OTOTOXICIDAD puede ser: vestibular o daño coclear. Vestibular incluyen vértigo, desequilibrio, mareos, náuseas, vómitos y ataxia, mientras que los síntomas habituales de toxicidad coclear son tinnitus y pérdida de audición.

El bloqueo neuromuscular - es una rara pero grave efecto adverso. La miastenia grave es una contraindicación absoluta para el uso aminoglucósidos.

Tetraciclinas Clortetraciclina aislada del Streptomyces aureofaciens. Oxitetraciclina del Streptomyces rimosus Tetraciclina* por deshalogenación de CTC. Demeclociclina por demetilación de CTC. Metaciclina. Doxiciclina*. Minociclina*.

Tetraciclinas Espectro Amplio: G(+) / (-), bacterias, spiroquetas, ricketsias y clamydias. Excepto Proteus y Ps.aeruginosa. En pac. alergicos a Penicilinas : infecc.vías respiratorias:neumonias,faringitis. area otorrino : otitis media ,sinusitis. Infecciones conductos biliares Infecciones órganos genitales a clamydias y mycoplasma. Abscesos y furunculosis. Profilaxis diarrea de viajeros a E.coli. Minociclina efectiva sobre meningococo caries.

TETRACICLINAS Efectos Secundarios Nefrotoxicidad Hepatotoxicidad Alteraciones de osificación y fijación de Calcio en dientes y huesos

Tigeciclina monoterapia contra varios patógenos multirresistentes: Enterococci vancomicina resistente, Klebsiella BLEE y Acinetobacter carbapenem resistente. La mayoría de las cepas de Pseudomonas aeruginosa son resistentes a la tigeciclina. Excelente actividad contra la mayoría de anaerobios, algunas micobacterias (abscessus, chelonae y fortuitum). No actividad contra Mycobacterium avium complex, Mycobacterium marinum y Mycobacterium kansasii).

Uso clínico Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos excluyendo el pie diabético.

Infecciones complicadas intraabdominales causadas por Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae,

Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis (solamente si vancomicina sensible), Staphylococcus aureus (meticilina sensibles y resistentes), Grupo Streptococcus anginosus, Bacteroides. fragilis, Bacteroides uniformis, Bacteroides. vulgatus, Clostridium perfringens y Peptostreptococcus micros

Precauciones - Se han descrito reacciones anafilácticas/anafilactoides potencialmente letales Usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática: se han registrado casos de disfunción hepática e insuficiencia hepática clínicamente significativos: monitorizar función hepática – Usar con precaución en pacientes con perforación intestinal por riesgo de shock séptico. Notificados casos de pancreatitis aguda (vigilar posibles síntomas y considerar suspensión de tratamiento). No indicado en tratamiento de neumonías nosocomiales por haber mostrado menor tasa de curación y mayor tasas de mortalidad Puede causar colitis pseudomembranosa. Fotosensibilidad: evitar exposición a la luz solar

Macrólidos Bacteriostáticos Inhiben sintesis proteinas: unión subunidad 50S Espectro: Streptococo, Staphilococo, Bordetella, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia Absorción: VO, alimentos demora absorción Metabolismo hepático Excreción: hepática, renal

MECANISMO DE ACCIÓN • Inhiben la síntesis de proteínas de la bacteria por unión a la fracción ribosómica 50 S de la bacteria.

• Impiden la reacción de translocación en la cual la cadena del péptido en crecimiento se desplaza del sitio aceptor al donador.

•Bacteriostáticos

o

bactericidas,

depende

de

su

concentración, del microorganismo, del inóculo, su

sensibilidad y de la fase de proliferación

•Se concentran dentro de los macrófagos y PMN, lo que resulta favorable para el tratamiento de infeccione producidas por patógenos intracelulares.

EFECTOS ADVERSOS Reacciones cutáneas. TGI:

alérgicas:

fiebre,

Dolor epigástríco, superinfecciones.

Hígado: Hepatitis colestásica.

eosinofilia

náuseas,

y

erupciones

vómitos,

diarrea,

Más frecuente con estolato.

Macrólidos / Eritromicina Espectro :Activa sobre G(+) aerobios y anaerobios. Inactiva sobre Aerobios G(-). Uso Clínico:  Util en infecciones a Str.neumoniae en pacientes sensibles a Penicilina.  Infecciones a Str. Pyogenes:faringitis,escarlatina,erisipela.  Neumonia atípica a Mycopl.pneum. y Ureaplasma.  Tratamiento de gonorrea y sifilis del embarazo.  Tratamiento de gastroenteritis a Campilobacter.  Profilaxis de endocarditis bacteriana por tratamiento dental.

Macrólidos / Claritromicina Espectro: Acción sobre G(+) y G(-). Por su penetración

intracelular activa sobre Clamidia, Listeria,Mycoplasma. Farmacodinamia:Absorción rápida, metabolito principal es activo, alta concentración pulmonar, se acumula en fagocitos humanos.Ventaja sobre Eritro:buena tolerancia general y gástrica y istración oral cada 12 horas.

Uso clínico: Cubre casi todo espectro bacteriano de Neumopatías adquiridas de la comunidad, con acción simultánea sobre: Pneumococos, Strepto , Legionella, Branhamella catarrhalis, Mycoplasma y Clamidias.Por ej: Neumonitis de origen comunitario a Mycoplasma, Clamidias o Cl.Pneumoniae(por penetración).

Macrólidos / Azitromicina Farmacodinamia: Una dosis oral día,buena tolerancia,buenos niveles.Buena penetración:pulmonar,cavidad seno-maxilar, LCR, cerebral, transporte por fagocitos hacia sitio infección cuando el proceso exige respuesta celular.

Uso Clínico:  Tracto respiratorio inferior, sinusitis aguda y crónica,otitis

media.  Enfermedades de transmisión sexual por Clamidias tracomatis.  Infecciones a la piel y tejidos blandos.  Encefalitis toxoplásmica y quistes toxoplásmicos(donde no penetran otros fármacos).

Ketólidos / Telitromicina Farmacodinamia  Activo Frente a Str.pneumoniae resistente a penicilinas y macrólidos. > activ.in vitro q/ ciproflox. y moxiflox.

Activo Frente Str.pyogenes (-hemolítico) resistente a Eritro.  Alta concentración en fluídos y tejidos respiratorios. > CIM Con dosis única diaria y tratamiento acortado: 5dias* y 7-10** Uso clínico: Infecciones respiratorias vías altas y bajas  Faringoamigdalitis *  Sinusitis aguda *  Exacerbación aguda de bronquitis crónica *  Neumonia adquirida en comunidad **

INTERACCIONES Inhibidor enzimático: Potencia los efectos de: Astemizol, carbamazepina, digoxina,

corticoesteroides,

alcaloides

del

cornezuelo

ciclosporina, de

centeno,

terfenadina, teofilina, tiazolam, valproato y warfarina.

ESTRUCTURA QUÍMICA

Mejoró: • Estabilidad en medio ácido. • Penetración tisular. •Amplio espectro de acción.

Derivados semisintéticos Claritromicina Metilación en el C #6 Azitromicina Adición de un átomo de N de la eritromicina en el anillo de lactona.

CLARITROMICINA SEMISINTÉTICO

CARACTERÍSTICAS • Más estable en medio ácido.

• Macrólido de mejor absorción digestiva. • Los alimentos no retrasan su absorción. • Biodisponibilidad oral 50% ya que sufre metabolismo rápido de primer paso. Vida media 8.5 horas.

• Penetra y se concentra en macrófagos alveolares y PMN, pulmón e hígado.

• Se elimina vía renal y heces.

• Más

potente contra cepas de estafilococos sensibles a Eritromicina.

estreptococos,

• Activo contra M. catarrhalis, especies de Chlamydia, Legionella pneumophilia, B. burgdorferi y Micoplasma pneumoniae. • Poca actividad contra H. influenzae y N. gonorrhoeae.

AZITROMICINA Semisintético

FARMACOCINÉTICA

• Se absorbe con rapidez. La biodisponibilidad disminuye con el alimento 43%. Se istra 1 – 2 horas antes de los alimentos. Vida media larga 60 horas.

• Distribución tisular amplia

Vd 31 L/kg Paciente 70 kg

2170

• Penetración tisular excelente. •Concentraciones 300 veces mayor en células que en el LEC. •Se

concentra

en

el

fagocito

y

por

mecanismos

quimiotácticos llega al sitio de la infección.

• Eliminación: heces y en menor grado por orina.

Efectos adversos Gastrointestinales: epigastralgia, náuseas, vómitos, aumenta la motilidad gástrica ( diarrea ) Hepáticos: Hepatitis colestásica Hipersensibilidad: rash

Interacciones Potencian los efectos de: anticoagulantes teofilina terfenadina o astemizol carbamazepina digoxina midazolam

- cisaprida  prolongación QT  TV  Torsión de puntas

OTROS ANTIBIÓTICOS LINCOSANIDOS

CLASIFICACIÓN

• Lincomicina

• Clindamicina

USOS CLINDAMICINA

• Espectro igual que Eritromicina pero su uso es limitado por su toxicidad.

• La indicación más importante es el tratamiento por Bacteroides fragilis y B. melaninogenicus.

• Infecciones por anaerobios (Clostridium diferentes a Cl. perfringens, y Peptococcus).

• Osteomielitis (por su buena penetración a tejido óseo).

EFECTOS ADVERSOS • Piel (exantemas, eritema multiforme).

• TGI Colitis seudomembranosa desarrollada por una toxina de Clostridium difficile (limita su uso)

•Tratamiento Vancomicina. • Diarrea (10%), náuseas, vómito, esofagitis. • Hepatopatías (ictericia, aumento de PFH). • Alteración

en

los

glóbulos

blancos

(neutropenia,

c. FENICOLES Antibióticos bacteriostáticos, de amplio espectro y tienen acción bactericida para

Haemophilus influenzae, Neiseria meningitidis y algunas cepas de Streptococcus pneumoniae. Deben considerarse como fármacos de reserva, dada su potencial toxicidad sobre la médula ósea. Actúan Inhibiendo la síntesis proteica de las bacterias a nivel de las subunidades 50s de los ribosomas.

Cloramfenicol De elección para tratamiento fiebre tifoídea a Salmonella Thyphi. En pacientes alérgicos a P, de elección en infecciones a: Haemophilus influenzae,Str.neumoniae,Neisseriae meningitidis. Pacientes pediátricos con infecciones a Haemophilus. En Ampi-Resistencia a Haemophil. CAF se usa al inicio y se continúa con Ampi cuando los test de sensibilidad indican que es efectiva

FENICOLES Efectos colaterales:  Síndrome del niño gris.  El cloranfenicol produce dos tipos de daño a la médula ósea: 1. Una reacción inmediata que depende de la dosis, y causa depresión reversible en la formación de eritrocitos, plaquetas y granulocitos. 2. Una reacción de tipo hipersensibilidad tardía, la cual es menos frecuente, sin embargo el daño de pancitopenia (anemia aplásica) es irreversible y se asocia con una elevada mortalidad.

NITROFURANOS Son quimioterápicos bacteriostáticos que actúan en la fase de crecimiento bacteriano. Inhiben los sistemas enzimáticos reguladores de los mecanismos oxidativos y glucolíticos esenciales en el crecimiento bacteriano

Quinolonas Quimioterápicos sintéticos, derivados de la quinoleína, de actividad primariamente bacteriostática, de espectro restringido a bacterias Gram-negativas. Las quinolonas más modernas contienen átomos de flúor, que les confiere un mayor espectro, incluyendo así, a bacterias Gram- negativas y Gram-positivas fallan ante Strep. Satph y Pseudmonas. No son antibióticos de primera elección y deben dejarse como alteranativas cuando ya se utilizaron los antibióticos base o de primera elección. Actúan sobre microorganismos sensibles inhibiendo la síntesis de ADN-girasa, enzima encargada del superenrrollamiento del nuevo ADN de la bacteria.

Quinolonas No Fluoradas

Ac.Nalidíxico Ac.Oxolínico Cinoxacina Ac.Pipemídico Ac.Piromídico

Fluoradas

Norfloxacina Pefloxacina Enoxacina Ofloxacina Ciprofloxacina Norfloxacina

Mecanismo de acción Nitrofurantoína

Quinolonas Fluoradas Farmacodinamia  Uso Clínico está determinado por buena absorción g.i.,distribución a diversos tejidos con concentraciones adecuadas,tiempo medio prolongado,amplio espectro,no presenta resistencia cruzada con otros antiinfecciosos.

Uso Clínico  Infecciones urinarias: incluso a microorganismos resistentes a betalactámicos,aminoglicósidos y cotrimoxazol. Resultan excelentes para el tratmiento de infecciones a Enterobacterias y Pseudomonas por su actividad, alta concentración en tejido renal,orina y próstata.  Indicadas en pielonefritis y otras infecciones urinarias hospitalarias complicadas (Pseudomonas aeruginosa).  Buen resultado en prostatitis agudas y crónicas por E.coli y Enterobacterias , las debidas a Ps.aeruginosa o Enterococos pueden dar lugar recidivas.

Quinolonas Fluoradas/Uso Clínico Infecciones respiratorias Antibioticos betalactámicos y macrólidos son de primera elección en infecciones respiratorias extrahospitalarias.  Sin embargo Q.Fluoradas presentan eficacia similar a cefalosporinas de tercera generación, en tratamiento neumonias por bacilos G(-).  Ofloxa > Ciprofloxa son eficaces en neumonias hospitalarias por bacterias aerobias G(-).  Crisis agudas de bronquitis crónica por microorganismos sensibles.  Son buena alternativa en sinusitis agudas que no responden a betalactámicos o cotrimoxazol.

Quinolonas Fluoradas/Uso Clínico Tratamiento Gonorrea Con dosis única, incluso por

gonococos productores de betalactamasa (cipro,nor,ofloxa). Uretritis por Clamidias: ciprofloxacina , curación inferior que con doxicilina. Chancro por H.ducrey, son una alternativa al cotrimoxazol.

Infecciones Intestinales mayoría de microorganismos

causantes son sensibles.Nor y Ciprofloxa por menor absorción g.i. son de elección en tratamientos cortos 5-7 días. Tratamiento y profilaxis fiebre tifoídea,Perfloxacina en infecciones por Samonella thyphi , Salmonella parathyphi A o B con curacióbn mas rápida que cotrimoxazol.

Quinolonas Fluoradas/Uso Clínico Infecciones cutáneas y heridas En en úlceras de decúbito hospitalarias a Ps.aeruginosa, Staphilococos (R a -Lac). Facilitan el alta y tratamiento extra hospital.

Infecciones Oseas Pueden ser una alternativa en osteomielitis aguda y crónica por Staphilo epidermidis, Staphilo aureus(R a Meticilina), Serratia y Pseudomona aeruginosa

QUINOLONAS Efectos colaterales:  Náusea  Vómito  Diarrea  Cefalea  Reacciones psiquiátricas  Somnolencia  Depresión  Insomnio  Convulsiones

Erosión del cartílago de crecimiento Interacción con antiácidos Alteración del metabolismo de la teofilina Erupciones cutáneas Abombamiento de fontanela Meningismo Aparición de cepas Gramnegativas resistentes Anemia hemolítica.

B. IMIDAZOLES Son productos de síntesis que se utilizan como antiprotozoarios, con excepción de metronidazol y ornidazol que se utilizan también para el tratamiento y la profilaxis de infecciones causadas por bacterias anaerobias. El metronidazol es un quimioterápico sintético, con actividad primariamente bactericida, de espectro restringido a bacterias anaerobias (y ciertos protozoos). Actúan sobre los microorganismos sensibles mediante interacción de sus derivados activos con el ADN de éstos, cuando están en fase de crecimiento.

IMIDAZOLES

Metronidazol, Secnidazol, Tinidazol, Tioconazol, Ornidazol

Metronidazol Actúa reduciendo el grupo nitro que compone a las bacterias anaerobias y así es incorporado en el DNA de la bacteria, tornándolo inestable o rompiéndolo. Metronidazol

Flagyl

Giardia amblia, Orina rojiza, malestar bucal Amiba y y efecto antabús Anaerobios

IMIDAZOLES Efectos colaterales: Meteorismo. Cefalea, anorexia, náusea y vómito. Visión borrosa. Neuropatía periférica. Discrasias sanguíneas. Riesgo teratogénico.

SULFONAMIDAS Clasificación:

Trimetoprim. Sulfametoxazol Sulfasoxazol Sulfadiazina

MECANISMO DE ACCION Bacteriostaticos Inhiben la dihidropteroato sintetasa (precursor ac. Folico)

Impiden la incorporación del PABA a la molécula del acido folico dificultando su biosintesis (esencial para la replic.bacteriana)

Excreción: filtración glomerular Acetilada, pero queda suficiente droga activa, a nivel renal para tratar infecciones urinarias (10-20 veces más que en sangre). Por ello también debe adecuarse la dosis en insuficiencia renal.

Usos Terapéuticos Infecciones urinarias: (familia coli). Secreciones vaginales Infecciones prostáticas Infecciones respiratorias: H. influenzae y Strep. pneum. 1 Elección: Pneumocistys c Nocardiosis Comb. con eritrom, ampicil o estreptomicina Shigellosis Fiebre tifoidea Toxoplasmosis( pirimetamina mas sulfadiazina)

Uso profiláctico: Fiebre reumática(alergia USO TOPICO Mafenida Sulfadiazina argéntica Meningitis Sulfisoxazole (Imecol), sulfadiazina

Colitis ulcerosa y enteritis

S Potencian los efectos: Anticoagulantes orales Hipoglucemiantes orales Diuréticos tiazídicos fenitoína Uricosúricos Compiten con sulfamidas por las proteínas plasmáticas, siendo desplazados, lo que aumenta su disponibilidad. Son potenciadas: por indometacina, salicilatos fenilbutazona, y probenecid, ellos desplazan a las sulfas de su sitio de fijación proteica.

Contraindicaciones Embarazo

Lactancia Primeros meses de vida Discrasias sanguíneas Sd de mala absorción (contraind. relativa)

Contraindicaciones Alteraciones en tracto urinario: cristaluria nefrotóxica Pxs con volúmen urinario bajo: DH o enfermedad renal

Trastornos del sistema hematopoyético: Anemia hemolítica aguda: sensibilización o def. genética eritrocítica de glucosa 6 P-DH Leucopenia Trombocitopenia Eosinofilia

EFECTOS ADVERSOS Digestivas Hepáticas Rxs de Hipersensibilidad: son frecuentes: exantema, anafilaxia, dermatitis Fiebre inducida por sulfas Manifestación alérgica. puede ser confundida con una recidiva del proceso infeccioso. Aparece entre el 7 y 10 días: Escalofríos, malestar, prurito erupciones..

Síndrome de Stevens- Johnson:poco frecuente caracterizado por: fiebre, malestar y eritema multif. con úlceras en la mucosa de la boca y genitales.

Linezolid es el primer representante comercializado de una nueva clase de agentes antibacterianos sintéticos, las oxazolidinonas la dosis recomendada de linezolid (intravenosa [IV] u oral) es de 600 mg cada 12 h

Mecanismo de acción La unión de una oxazolidinona a la subunidad 50S distorsiona el punto de unión al ARNtfMet inhibiendo la formación del complejo de iniciación ternario

Espectro de acción activos frente a estafilococos, estreptococos y enterococos multirresistentes

Antibiótico de reserva 1. Tratamiento de infecciones graves producidas por

microorganismos grampositivos resistentes a glucopéptidos y otros antibióticos (SARM, GISA, enterococos resistentes a vancomicina). 2. Tratamiento de infecciones por grampositivos en pacientes en que por toxicidad no pueden emplearse los antibióticos de elección. 3. Tratamiento secuencial por vía oral en infecciones por grampositivos resistentes en los cuales no existe otra alternativa por vía oral

Indicaciones médicas 1. Neumonía nosocomial. 2. Neumonía adquirida en la

comunidad. 3. Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos (IPTB).

Precauciones linezolid puede potenciar la acción de fármacos adrenérgicos y serotoninérgicos por su actividad IMAO.

Efectos adversos diarrea, cefalea, náuseas y vómitos colitis seudomembranosa decoloración de la lengua candidiasis oral o vaginal alteración del gusto Hipertensión Dispepsia dolor abdominal localizado prurito, Estreñimiento Mareo

Efectos adversos graves Menor al 1% elevación de enzimas hepáticas, fibrilación auricular insuficiencia renal pancreatitis mielosupresión que incluye trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia y anemia

Espectro de acción de varios antimicrobianos