Seminario 10 Embriologia Usmp 665wr

CURSO: EMBRIOLOGÍA

TEMA: ALTERACIONES CROMOSÓMICAS: NUMÉRICAS Y ESTRUCTURALES

ALUMNOS: CERVERA VARÍAS CRISTHIAN LA TORRE GALVEZ CRISTHIAN GOMEZ ECHEANDIA SOFIA PANTA QUEZADA, KRISTELL VELÁSQUEZ MONTENEGRO ÁNGELA

OBJETIVOS  Describir el cromosoma humano y cariotipo así como las diversas técnicas de bandeo e identificación cromosómica para detectar alguna anomalía de esta índole.  Describir las principales alteraciones genéticas del ser humano de acuerdo a la clasificación cuantitativa, cualitativa y estructural de los cromosomas.  Conocer la importancia del estudio cromosómico.

1- INTRODUCCIÓN Gracias a los avances tecnológicos y a la mayor insistencia por parte del área científica, médica y social, las enfermedades de origen genético pueden prevenirse. Las más comunes son de origen cromosómico, como las trisomías de los pares 13, 18, y 21 (síndrome de Down) y también las alteraciones de los cromosomas sexuales (X e Y). En el siguiente seminario describiremos el concepto de cromosoma, así como las anomalías que se pueden dar en los mismos. De la misma manera, se plasmará la importancia del estudio genético.

2- Importancia de estudios cromosómicos El estudio genético consiste en una historia clínica dirigida, una exploración clínica general y otra específica (destinada a la valoración de rasgos dismórficos) y una serie de exámenes complementarios destinadas al diagnóstico y estudio de las enfermedades genéticas. Ello determinará un consejo genético, que valorará:      

El pronóstico de la afección La gravedad y complicaciones de la misma Las posibilidades de supervivencia del paciente que padece la enfermedad El manejo, seguimiento y tratamiento del paciente Edad de aparición del trastorno Posibilidades de procreación del paciente

Los estudios de diagnóstico prenatal, los casos de infertilidad o problemas de reproducción, los casos de malformaciones y retraso mental, y los estudios sobre cáncer en sangre son las áreas más comunes de investigación de los estudios genéticos. Siempre que exista la sospecha de una alteración genética es recomendable realizarlos, mediante el asesoramiento profesional de un genetista clínico. Hoy se acepta que cualquier enfermedad es el resultado de la acción combinada de los genes y el ambiente. Sin embargo el rol relativo del componente genético puede ser pequeño o muy gran y así podemos considerar a toda la patología humana como un espectro. En un extremo las enfermedades causadas casi exclusivamente por factores ambientales como las infecciones y deficiencias nutricionales; en el otro las patologías causadas casi exclusivamente por alteraciones en el material genético. Mediante el diagnóstico prenatal es posible saber si se está gestando un niño cromosómicamente normal. El diagnóstico prenatal permite a los padres prevenir enfermedades congénitas o malformaciones serias y mejorar el futuro de los bebés con problemas.  El diagnóstico prenatal está indicado:

 En mujeres cuya edad es superior a los 35 años  Cuando se tienen antecedentes de hijos o familiares con alguna anomalía cromosómica  En personas sanas pero portadoras de alguna anomalía cromosómica  Cuando se detecta alguna anomalía durante el embarazo, como variaciones en el volumen del líquido amniótico, o alteraciones en el crecimiento o desarrollo del bebé

 En parejas con antecedentes de abortos recurrentes y embarazo en curso  En personas con historia familiar de trastornos metabólicos congénitos Se realiza un examen cromosómico con distintas técnicas, habitualmente a partir de linfocitos sanguíneos, para obtener información sobre la enfermedad, su evolución y pronóstico, el posible tratamiento, el modo de transmisión hereditario, el riesgo de repetición y si existe diagnóstico prenatal posible para esa enfermedad. Los defectos congénitos más frecuentes son:  Alteraciones cromosómicas: En teoría se pueden diagnosticar todas; su incidencia es del cinco por mil de los recién nacidos. Son la causa principal que aconseja realizar una amniocentesis.  Defectos del tubo neural: Su frecuencia es de uno por cada 1000 nacimientos; se puede detectar estudiando una proteína del líquido amniótico, la alfa cetoproteína.  Trastornos hereditarios del metabolismo.  Otras enfermedades tales como la espina bífida, el encefalocele o la anencefalia, también pueden diagnosticarse por el estudio del líquido amniótico al mismo tiempo que se realiza el estudio cromosómico. 3. Cromosomas Humanos CROMOSOMA HUMANO: Los cromosomas son las estructuras en que se organiza la cromatina nuclear y que tienen una expresión dinámica en las distintas fases del ciclo celular. En la mitosis estas estructuras comienzan un proceso de compactación que alcanza su máximo nivel en la metafase. Los cromosomas se tiñen fácilmente cuando están condensados y pueden ser individualizados con el microscopio óptico. Cada cromosoma contiene una molécula de ADN lineal asociado a distintas proteínas y el contenido de genes es variable aunque está en relación con su tamaño. Por eso, cualquier alteración en el número o la estructura de los cromosomas puede ser causa de enfermedades. Para la detección de estas alteraciones se desarrollaron numerosas técnicas y todas ellas requieren de un observador entrenado que las interprete. La citogenética es la rama de la biología que se encarga del estudio de los cromosomas y sus anomalías. Los

humanos tenemos un número total de 46 cromosomas y este número varía según las especies. Los 46 cromosomas están constituidos por 23 pares de homólogos y cada miembro del par proviene de un progenitor. CARIOTIPO HUMANO: El cariotipo es la constitución cromosómica de un individuo y es un estudio de rutina en genética médica. Los cariotipos se pueden informar presentando todos los pares cromosómicos ordenados de acuerdo a su tamaño, que en un principio eran recortados de la fotografía de una metafase, y ahora se pueden hacer con analizadores automáticos. De los 23 pares, el par de cromosomas sexuales se señala por separado para indicar el sexo del individuo. Para citar el cariotipo de un individuo se indica primero el número total de cromosomas y seguidamente los componentes del par sexual precedido de una coma. Así, el cariotipo normal de un varón se escribe 46,XY y el de una mujer 46,XX. Las anomalías cromosómicas son una causa más importante de abortos espontáneos, retardo mental y malformaciones. IDENTIFICACION CROMOSOMICA Para el estudio cromosómico se debe realizar el cultivo un tejido del individuo donde las células crezcan y se dividan rápidamente. El tejido más accesible para ese fin es la sangre y las células que crecen son los linfocitos. La técnica comienza con la toma de una muestra de sangre periférica por venopuntura con heparina como anticoagulante. Se siembran alrededor de 10 gotas en un medio enriquecido y se incuba a 37ºC durante 72 horas. La estimulación de la división celular se logra con la adición de un factor mitogénico como es la fitohemaglutinina. Pasado ese tiempo, se agrega una solución de colchicina al medio para detener la división celular y evitar que las células completen la mitosis. La colchicina actúa inhibiendo la formación del huso mitótico y las células que alcanzan la metafase se acumulan en el cultivo. Luego se agrega una solución hipotónica que hace que las células se hinchen y se las hace estallar con una técnica de goteo sobre un portaobjeto y los cromosomas se liberan. Posteriormente el material se fija y se tiñen de acuerdo a las diferentes técnicas. EL BANDEO CROMOSÓMICO Con la técnica convencional de tinción con Giemsa los cromosomas se tiñen intensamente y en forma homogénea y se los puede contar y agrupar por su aspecto general y eso era lo único que se podía hacer en los primeros cariotipos. La identificación de cada cromosoma vino posteriormente con las técnicas de bandeo. Estas técnicas que generan bandas transversales permiten definir a cada cromosoma y estudiar su estructura. Cada cromosoma tiene del patrón de bandas característico y existen varias 3 técnicas de tinción con fines específicos. El bandeo G es el más utilizado en citogenética clínica. El bandeo G se logra con un tratamiento controlado con tripsina antes de la coloración con Giemsa y produce bandas claras y oscuras en los cromosomas. Las bandas oscuras contienen ADN rico en bases A-T que replica tardíamente y son pobres en genes constitutivos y las bandas claras contienen ADN rico en G-C que replica tempranamente y tienen muchos genes constitutivos Cuando un cromosoma está más elongado puede mostrar un mayor número de bandas y esto se aprovecha para estudiarlo con mayores detalles. Esta metodología

que permite buscar alteraciones estructurales mínimas se conoce como bandeo de alta resolución y se logra sincronizando el cultivo y con preparaciones hechas en profase o prometafase, es decir, antes que los cromosomas alcancen su compactación máxima. Los cromosomas en la mitad de la metafase muestran un nivel de resolución de 400 bandas mientras que los de alta resolución alcanzan niveles de resolución de 550 y hasta de 850 bandas.

ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS Aproximadamente uno de cada 200 bebés nace con una anomalía cromosómica. Los cromosomas son estructuras microscópicas que se encuentran presentes en las células del organismo. Contienen los genes que determinan rasgos como el color de los ojos y del cabello y que controlan el crecimiento y el desarrollo de cada componente de nuestro sistema físico y bioquímico. Los seres humanos tienen 23 pares de cromosomas, es decir 46 cromosomas en total. Heredamos uno de los cromosomas de cada par de nuestra madre y el otro de nuestro padre. Uno de estos pares está formado por los cromosomas que determinan el sexo. Las mujeres tienen dos cromosomas X y los hombres un cromosoma X y un cromosoma Y. ¿Qué tipo de anomalías cromosómicas existen? Anomalías cromosómicas esctucturales: Se trata de alteraciones en la estructura de los cromosomas. Dichas alteraciones pueden ser de dos tipos:

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Con ganancia o pérdida de material genético: esto tendrá una implicación a nivel fenotípico para el portador. Ejemplo: deleción, inserción,... Sin ganancia ni pérdida de material: normalmente no tiene ninguna consecuencia para el portador pero si tiene consecuencias a nivel reproductivo. Ejemplo: translocación equilibrada, inversión,...

Anomalías cromosómicas numéricas: son la pérdida o la ganancia de uno o varios cromosomas. Pueden afectar tanto a autosomas (cualquier cromosoma que no sea sexual) como a cromosomas sexuales. Existen diferentes tipos:  

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Monosomía: pérdida de un cromosoma. Por tanto, solamente quedará una copia del cromosoma cuando en una situación de normalidad habrían dos. Trisomía: Existencia de tres copias de un cromosoma específico, en lugar de dos (en una situación de normalidad). El síndrome de Down es un ejemplo de trisomía. Las personas con síndrome de Down tienen tres copias del cromosoma 21. Otros.

Tabla II: Riesgo de Anomalía según la edad materna

4. Alteraciones cromosómicas en el humano: 4.1 Anomalías Cromosómicas Numéricas: Trisomías: a) Síndrome de Down: Es un trastorno genético en el cual una persona tiene 47 cromosomas en lugar de los 46 usuales. Causas: En la mayoría de los casos, el síndrome de Down ocurre cuando hay una copia extra del cromosoma 21. Esta forma de síndrome de Down se denomina trisomía 21. El cromosoma extra causa problemas con la forma como se desarrolla el cuerpo y el cerebro. El síndrome de Down es una de las causas más comunes de anomalías congénitas en los humanos. Síntomas: Los síntomas del síndrome de Down varían de una persona a otra y pueden ir de leves a graves. Sin embargo, los niños con síndrome de Down tienen una apariencia característica ampliamente reconocida.

La cabeza puede ser más pequeña de lo normal y anormalmente formada. Por ejemplo, la cabeza puede ser redonda con un área plana en la parte de atrás. La esquina interna de los ojos puede ser redondeada en lugar de puntiaguda.

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Los signos físicos comunes abarcan: Exceso de piel en la nuca Nariz achatada Uniones separadas entre los huesos del cráneo (suturas) Pliegue único en la palma de la mano Orejas pequeñas Boca pequeña Ojos inclinados hacia arriba Manos cortas y anchas con dedos cortos Manchas blancas en la parte coloreada del ojo (manchas de Brushfield)

En el síndrome de Down, el desarrollo físico es a menudo más lento de lo normal y la mayoría de los niños que lo padecen nunca alcanzan su estatura adulta promedio. Los niños también pueden tener retraso en el desarrollo mental y social. Los problemas comunes pueden abarcar:    

Comportamiento impulsivo Deficiencia en la capacidad de discernimiento Período de atención corto Aprendizaje lento b) Síndrome de Edwards:

Es un trastorno genético en el cual una persona tiene una tercera copia del material del cromosoma 18, en lugar de las dos copias normales. Causas: La trisomía 18 se presenta en 1 de cada 6,000 nacimientos vivos y es tres veces más común en las niñas que en los niños. El síndrome ocurre cuando hay material extra del cromosoma 18, el cual afecta el desarrollo normal. Síntomas:  

Puños cerrados Piernas cruzadas

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Pies con un fondo redondeado (pies en mecedora o pies convexos) Bajo peso al nacer Orejas de implantación baja Retardo mental Uñas insuficientemente desarrolladas Cabeza pequeña (microcefalia) Mandíbula pequeña (micrognacia) Criptorquidia Forma inusual del pecho (tórax en quilla)

c) Síndrome de Patau: La trisomía 13, también conocida como el síndrome de Patau, es un trastorno genético en el cual una persona tiene tres copias de material genético del cromosoma 13, en lugar de las dos copias normales. En raras ocasiones, el material extra puede estar adherido a otro cromosoma (translocación). Causas: La trisomía 13 ocurre cuando aparece ADN extra del cromosoma 13 en algunas o en todas las células del cuerpo. La trisomía 13 se presenta en aproximadamente 1 de cada 10.000 recién nacidos y la mayoría de los casos no se transmite de padres a hijos (hereditario). En lugar de esto, los

eventos que llevan a la trisomía 13 ocurren ya sea en el espermatozoide o en el óvulo que forma el feto. Síntomas:                 

Labio leporino o paladar hendido Manos empuñadas (con los dedos externos sobre los dedos internos) Ojos muy juntos: los ojos pueden realmente fusionarse en uno Disminución del tono muscular Dedos adicionales en manos o pies (polidactilia) Hernias: hernia umbilical, hernia inguinal Agujero, división o hendidura en el iris (coloboma) Orejas de implantación baja Discapacidad intelectual severo Defectos del cuero cabelludo (ausencia de piel) Convulsiones Pliegue palmar único Anomalías esqueléticas de las extremidades Ojos pequeños Cabeza pequeña (microcefalia) Mandíbula inferior pequeña (micrognactia) Testículo no descendido (criptorquidia)

Triploidías: La triploidía es una anomalía cromosómica muy letal, caracterizada por un conjunto adicional de cromosomas haploide en el cariotipo (3n = 69 cromosomas), que causa abortos precoces, nacimientos prematuros y muertes perinatales. La mayoría de las gestaciones triploides se acompañan de cambios morfológicos placentarios de degeneración molar parcial. Varios mecanismos pueden

conducir a una triploidía y los signos clínicos más comunes son retraso de crecimiento intrauterino, macrocefalia, osificación irregular de los huesos del cráneo, sindáctila de tercer y cuarto dedo, alteraciones oculares, auriculares, defectos del sistema nervioso central (SNC), corazón y riñones. La triploidía es una situación relativamente rara que aparece en el 0,1% (0,005 a 1%) de las gestaciones detectables. Representa el 20% de las aberraciones cromosómicas encontradas en el curso de abortos precoces, de los que el 86% presentan degeneración molar parcial placentaria1, 2. Cuando la gestación continúa, la triploidía puede presentarse también con escasa frecuencia, en recién nacidos polimalformados generalmente prematuros de poca supervivencia4 Los mecanismos que conducen a una triploidía son varios2, 8,9. Puede tratarse de una diandria por dispermia o diplospermia, o de una diginia de origen materno, o deberse a un accidente mitótico.

4.2 Anomalías cromosómicas estructurales: Delecciones: a) Síndrome de Wolf-Hirschhorn: Se caracteriza por la presencia de múltiples anomalías congénitas y retraso mental, y está causado por la pérdida (delección) de la parte final del brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3). Fue descrito en 1961 por Hirschhorn y Cooper1, y en 1965 por Wolf y cols.2 Hoy sabemos que el tamaño de esta pérdida varía en los diferentes pacientes y se relaciona con el grado de afectación. Los niños que nacen con el SWH presentan una serie de alteraciones que afectan a diferentes sistemas, produciendo: retraso del crecimiento pre y postnatal, anomalías craneofaciales incluyendo microcefalia, anomalías oculares, fisura labiopalatinas, retraso mental de intensidad variable, convulsiones y dificultades para la deglución. Una de las alteraciones que se ha considerado como “típica”, se refiere a una estructura peculiar de la nariz (ancha, y de perfil se observa que continúa con el nivel de la frente), que le da a la cara un aspecto que recuerda a un casco de guerrero griego. Estas características llevan a un diagnóstico de sospecha del síndrome. No obstante, debido a que existe una gran Hipotonía variabilidad en cuanto a las alteraciones que se presentan en cada paciente con SWH, su diagnóstico clínico puede no hacerse al nacimiento, lo que da lugar a un retraso en su reconocimiento. Este retraso se ve favorecido porque las características clínicas varían con la edad. Diagnostico citogenético: El diagnóstico clínico no es de certeza, sino una sospecha que requiere su confirmación con el diagnóstico seguro que se obtiene del análisis citogenético y/o molecular. Mediante el estudio cromosómico de alta resolución (500- 850 bandas) se detecta la deleción sólo en un 70% de los casos con diagnóstico clínico. Esto se debe a que la pérdida de la parte final del brazo corto del cromosoma 4 puede ser muy pequeña, y se necesitan técnicas cuya resolución sea mayor. En la actualidad, la más utilizada es la hibridación in situ con fluorescencia (FISH), con la que se detecta la deleción hasta en el 95% de los casos con sospecha clínica.

b) Síndrome de cri-du-chat: En el año 1963 Lejeune y colaboradores describieron un síndrome cromosómico consistente en la deleción de gran parte del brazo corto del cromosoma 5 (5p-), siendo el tipo de llanto de los recién nacidos una de las características más llamativas para su diagnóstico precoz1. Ese llanto se

describe como similar al maullido de un gato, razón por la que se le denominó “síndrome de Cri du chat”, aunque en la actualidad se considera más adecuada la denominación de síndrome de deleción 5p. Éste es considerado como uno de los síndromes de microdeleción más frecuentes, si no el más frecuente. Sin embargo, como las características clínicas y la gravedad e intensidad de sus manifestaciones son muy variables entre los diferentes pacientes, la estimación de su frecuencia varía mucho de unos trabajos a otros. De hecho, por los datos publicados se estima que la frecuencia del síndrome de deleción 5p se encuentra en un rango que varía entre uno de 15.000 y uno de 50.000 recién nacidos vivos. Citogenética: Hoy sabemos que el tamaño de la pérdida del brazo corto del cromosoma 5p varía desde la ausencia de casi todo el brazo (fueron los primeros casos detectados), hasta la pérdida de una pequeña parte distal o de diferentes zonas intersticiales. Por tanto, las manifestaciones clínicas del síndrome pueden ser diferentes en los distintos pacientes, en función del tamaño de la zona perdida y de los genes afectados. Diagnóstico clínico: Es difícil establecer una guía de manifestaciones clínicas del síndrome de deleción 5p porque, como ya se ha dicho, dependerá del tamaño y localización de la zona cromosómica que se pierda. En la actualidad, con la aplicación de las técnicas moleculares de CGH array, es de esperar un progresivo incremento del conocimiento en las características de este síndrome.

c) Síndrome de cat eye: Se caracteriza por dos rasgos principales: atresia anal y coloboma del iris, de los cuales deriva el nombre del síndrome. Sin embargo, los pacientes presentan un rango amplio de heterogeneidad de los síntomas: solamente el 41% presentan los rasgos clásicos de anomalías anales, coloboma del iris y puntos y/o marcas en la piel preauricular. Otros rasgos más variables incluyen hipertelorismo moderado con fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, defectos cardíacos, paladar hendido y anomalías del tracto urinario o esqueléticas. Los déficits intelectuales moderadas están presentes en el 32% de los pacientes. La prevalencia estimada en la población general es de 1 cada 74.000. Cinco de cada seis casos presentan un cariotipo que muestra la presencia de un cromosoma supernumerario pequeño derivado de la parte proximal del cromosoma 22. Generalmente este marcador es bicéntrico y bisatelitado, como resultado de una duplicación invertida. A menudo se observa en mosaico. La presencia de este marcador cromosómico extra es el criterio de diagnóstico más relevante del síndrome. No se han identificado correlaciones entre la severidad del déficit intelectual y la presencia de malformaciones, y el grado de mosaicismo o la longitud de las duplicaciones. Sin embargo, los pacientes portadores de pequeños marcadores del cromosoma 22 que no presentan eucromatina no están asociados a fenotipos. La duplicación invertida del cromosoma 22 generalmente ocurre de novo y la transmisión es posible en ambos sexos, con riesgo de transmisión a la descendencia del 50% aproximadamente. El diagnóstico prenatal es posible por un cariotipo e Hibridación in situ Fluorescente (FISH). Se requiere cirugía en los pacientes con atresia anal y complicaciones cardíacas severas. Unos pocos pacientes con severas malformaciones múltiples han muerto durante la infancia, pero la esperanza de vida no está significativamente reducida en los pacientes que presentan pocas manifestaciones o moderadas. d. Cromosomas anulares o en anillo En ocasiones se producen lecciones en las dos puntas de un cromosoma. Posteriormente los extremos cromosómicos restantes pueden fusionarse, formando un cromosoma anular. El cariotipo de una mujer con un cromosoma X anular es

46,X,r(X). Si el cromosoma anular incluye un centrómero, a menudo puede experimentar división celular, pero su estructura puede crear dificultades. Con frecuencia los cromosomas anular se pierden produciendo monosomía para el cromosoma al menos en algunas células. Se han descrito cromosomas anulares al menos en un caso para cada uno de los autosomas humanos. e. Translocaciones Una translocación es el intercambio de material genético entre cromosomas no homólogos. Las translocaciones equilibradas representan una de las aberraciones cromosómicas más frecuentes en los humanos y están presentes en 1 de casa 500 o 1000 individuos. Existen dos tipos básicos de translocaciones: recíprocas y Robertsonianas. f. Translocaciones recíprocas: las translocaciones recíprocas tienen lugar cuando se producen roturas en dos cromosomas diferentes y éstos intercambian material. Los cromosomas resultantes se denominan cromosomas derivativos. Normalmente, el portador de una translocación recíproca no se ve afectado porque se cuenta con un complemento normal de material genético. Sin embargo, los hijos del portador pueden ser normales, ser portadores de la translocación o tener duplicaciones o delecciones de material genético. Por ejemplo, la leucemia aguda promielocítica (LAP) representa 30% de las leucemias de los adultos en la población hispana en USA, donde predominan los promielocitos anormales. En la LAP se encuentra una anormalidad cromosómica consistente en una translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17 y se produce una fusión de parte del gen PML (Promyelocytic Leukemia) con parte del gen RARa (receptor alfa del Acido Retinoico), da lugar a su contrapartida el oncogén RARA/PML, con su derivada oncoproteína (bloqueo de la diferenciación celular).

g. Translocaciones Robersonianas: en las translocaciones Robertsonianas, se pierden los brazos cortos de dos cromosomas no homólogos y los brazos largos se fusionan en el centrómero para formar un único cromosoma. Este tipo de translocación está limitado para los cromosomas acrocéntricos (13, 14, 15, 21 y 22), porque sus brazos cortos son muy pequeños y no contienen material genético esencial. Dado que los portadores de translocaciones Robertsonianas no pierden material genético esencial, son fenotípicamente normales pero sólo tienen 45 cromosomas en cada célula. Sus hijos, sin embargo, pueden heredar un brazo largo extra o ausente en un cromosoma acrocéntrico. Una translocación Robertsoniana habitual consiste en la fusión de los brazos largos de los cromosomas 14 y 21. El cariotipo de un portador varón de esta translocación es 45, XY, der (14, 21) (q10; q10). Esta persona carece de un cromosoma 14 normal y un cromosoma 21 normal y, en su lugar, tiene un cromosoma derivado de la translocación de los brazos largo enteros de los cromosomas 14 y 21. En esta persona, durante la meiosis, el cromosoma de la translocación debe emparejarse con sus homólogos. Si se produce una segregación alternante, los hijos tienen cromosomas normales o una translocación equilibrada con un fenotipo normal. Si se tiene lugar uno de los patrones de segregación adyacente, los gametos están desequilibrados y los hijos pueden tener trisomía 14, monosomía 14, monosomía 21 o trisomía 21. Los fetos de las primeras tres posibilidades no sobreviven hasta el nacimiento y la última translocación produce un niño con tres copias del brazo largo del cromosoma 21 y un fenotipo de síndrome de Down. Las translocaciones Robertsonianas son responsables del 5% aproximadamente de los casos de síndrome de Down. Una tercera parte sería completamente normal, una tercera parte sería portadora de la translocación pero fenotípicamente normal y una tercera parte tendría el síndrome de Down. h. Síndrome de X frágil El síndrome del cromosoma X frágil es causado por un cambio en un gen llamado FMR1. Una pequeña parte del código del gen se repite en un área frágil del cromosoma X. Cuantas más repeticiones se presenten, mayor será la probabilidad de que se presente la afección. El gen FMR1 produce una proteína que se necesita para que el cerebro funcione apropiadamente. Un defecto en este gen hace que el cuerpo produzca muy poco de esta proteína o nada en absoluto. Tanto los niños como las niñas pueden resultar afectados, pero debido a que los niños tienen únicamente un cromosoma X, es más probable que un solo cromosoma X frágil los afecte con más gravedad. Usted puede tener el síndrome del cromosoma X frágil incluso si sus padres no lo tienen.

Es posible que no haya antecedentes familiares del síndrome del cromosoma X frágil, de problemas del desarrollo ni de discapacidad intelectual. Síntomas: Los problemas de comportamiento asociados con el síndrome del cromosoma X frágil abarcan: Trastorno del espectro autista Retraso para gatear, caminar o voltearse Palmotear o morderse las manos Comportamiento hiperactivo o impulsivo Discapacidad intelectual Retraso en el habla y el lenguaje Tendencia a evitar el o visual Los signos físicos pueden abarcar: Pies planos Articulaciones flexibles y tono muscular bajo Tamaño del cuerpo grande Orejas o frente grandes con una mandíbula prominente Cara larga Piel suave Algunos de estos problemas están presentes en el nacimiento, mientras que es posible que otros no se presenten hasta después de la pubertad. Es posible que los de la familia que tengan menos repeticiones o copias en el gen FMR1 no presenten discapacidad intelectual. Las mujeres pueden tener menopausia prematura o dificultad para quedar embarazadas. Tanto los hombres como las mujeres pueden tener problemas con temblores y coordinación deficiente. 4.3 Anomalías cromosómicas sexuales -

Monosomía del cromosoma X: Síndrome de Turner

El fenotipo asociado a un única cromosoma X (45, X) fue descrito por Henry Turner en 1938. Las personas con síndrome de Turner son mujeres y normalmente muestran un fenotipo característico, incluyendo presencia variable de estatura baja proporcionada, infaltilismo sexual y disgénesis ovárica y un patrón de malformaciones mayores y menores. Las características físicas pueden incluir rostro en forma triangular; orejas externas con rotación posterior, así como un cuello grueso y “cuello alado”. Además, el tórax es ancho y tiene forma de escudo. En el nacimiento se observa linfedema de las manos y pies. Muchas pacientes con síndrome de Turner presentan defectos cardiogénicos congénitos, sobre todo lesiones obstructivas del lado izquierdo del corazón (válvula aórtica bicúspide en el 50% y coartación aórtica). Las obstrucciones graves deben repararse quirúrgicamente. Aproximadamente el 50% de las personas con síndrome de Turner sufren defectos renales estructurales, pero normalmente no causan problemas médicos. Suele observarse cierta disminución en la habilidad perceptual espacial, pero en general la inteligencia es normal. En la mayoría de personas con este síndrome se observan cintas de tejido conectivo en lugar de ovarios, al no tener ovarios no desarrollan características sexuales secundarias. Además la mayoría de las mujeres con este trastorno son infértiles, aunque un pequeño porcentaje presentan un desarrollo ovárico suficiente para tener la menarquia y un pequeño número de ellas han tenido hijos. Las adolescentes con síndrome de Turner suelen tratarse con estrógenos para favorecer al desarrollo de las características sexuales secundarias, además ayuda a prevenir la osteoporosis. Aproximadamente entre el 60 y el 80 % de los casos de monosomía X están causados por la ausencia de cromosoma sexual del padre durante las primeras fases de la mitosis en el embrión o la meiosis del padre, el hijo sólo recibe un cromosoma X de la madre. El cariotipo 45, X está presente en el 1-2% de las concepciones, pero el síndrome de Turner sólo afecta a 1 / 2000 – 3000 niñas nacidas vivas, es decir la gran mayoría de las concepciones 45, X se pierden antes del nacimiento. -

Síndrome de Klinefelter Cariotipo 47, XXY, fue descrito 1942 por Harry Klinefelter, presente en 1 de cada 500 o 1000 nacimientos de sexo masculino. Aunque es una causa frecuente de hipogonadismo primario en los varones, el fenotipo de este síndrome es menos evidente que otros síndromes. Los pacientes con este síndrome tienden a ser más altos que la media, con brazos y piernas desproporcionadamente largos. La exploración clínica de los paciente pospúberes revela testículos pequeños de menos de 10 ml de volumen y la mayoría de los pacientes son estériles como consecuencia de la atrofia de túbulos seminíferos. Los valores de testosterona en adolescentes y adultos son bajos. Aproximadamente una tercera parte de las personas afectadas presentan ginecomastia, que conlleva a un mayor riesgo de cáncer de mama, riesgo que puede reducirse mediante mastectomía.

Normalmente el pelo corporal es escaso durante la pubertad y la masa muscular suele ser reducida. Además, hay una predisposición a discapacidades de aprendizaje y reducción del CI verbal. Aunque en general la inteligencia se sitúa en el intervalo normal, el CI es de media entre 10 y 15 puntos inferior al de los hermanos de la persona afectada. Debido a la sutileza del trastorno, muchas veces no se diagnostica hasta después de la pubertad. En alrededor de los 50% de los casos de Klinefelter el cromosoma X extra procede de la madre y el síndrome aumenta de incidencia con la edad materna avanzada. El mosaicismo, que está presente en el 15% de los pacientes aproximadamente, incrementa la probabilidad de producción variable de espema. También se han observado individuos con los cariotipos 48, XXXY y 49 XXXXY. Dado que tienen un cromosoma Y, tienen un fenotipo masculino, pero el frado de deficiencia mental y anomalías físicas aumenta con cada cromosoma X adicional.

4.4.

Mosaicismo cromosómico El mosaicismo se refiere a una condición en donde un individuo tiene dos o más poblaciones de células que difieren en su composición genética. Esta situación puede afectar a cualquier tipo de célula, incluyendo las células sanguíneas, gametos (ovarios y espermatozoides), y la piel. El mosaicismo se puede detectar a través de una evaluación cromosómica y usualmente se describe como un porcentaje de las células examinadas. El hallazgo cromosómico normal en los hombres es 46 XY y en las mujeres es 46 XX. Los ejemplos de mosaicismo cromosómico abarcan: 

Síndrome de Turner mosaico: una mujer con un cierto porcentaje de línea celular normal (46, XX), más otro porcentaje de línea celular anormal asociada con el síndrome de Turner (45, X).

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Síndrome de Klinefelter mosaico: un hombre con un porcentaje de línea celular normal (46, XY), más otro porcentaje de una línea celular anormal asociada con el síndrome de Klinefelter (47, XXY).

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Síndrome de Down mosaico: un hombre con una línea celular normal (46, XY), más una línea celular anormal (47, XX, +21) o una mujer con línea celular normal (46, XX) más una línea celular anormal (47,

XX, +21). Es decir, en el síndrome de Down, el individuo tiene un cromosoma extra No 21. Causas El mosaicismo ocurre como resultado de un error en la división celular muy temprano en el desarrollo fetal. Síntomas Los síntomas varían y son muy difíciles de predecir. Es posible que no sean tan graves si usted tiene tanto células normales como anormales. Pruebas y exámenes Las pruebas genéticas pueden diagnosticar el mosaicismo. Es probable que sea necesario repetir los exámenes para confirmar los resultados y ayudar a determinar el tipo y gravedad del trastorno. Tratamiento El tratamiento dependerá del tipo y gravedad del trastorno. Usted puede tener un tratamiento menos intenso si sólo algunas de las células son anormales. Expectativas (pronóstico) El pronóstico en realidad depende de cuáles órganos y tejidos estén afectados (por ejemplo, el cerebro o el corazón). Es difícil predecir los efectos de tener dos líneas de células diferentes en una persona. En términos generales, los pacientes con un alto número de células anormales comparten el mismo pronóstico de las personas con la forma típica (los que tienen todas las células anormales) de la enfermedad. Los pacientes con un bajo número de células anormales pueden verse muy levemente afectados. Es posible que no descubran que tienen mosaicismo hasta que den a luz a un niño que presente la forma típica (no mosaica) de la enfermedad.

5. Conclusiones 

Los cromosomas son estructuras que se encuentran en el centro (núcleo) de las células que transportan fragmentos largos de ADN; de los cuales, los humanos tenemos un número total de 46 cromosomas en condiciones normales. El cariotipo es la constitución cromosómica de un individuo expresada mediante un código. Con respecto a las técnicas de bandeo son muy variadas y entre las más utilizadas pueden estar el bandeo G, R, Q y C.

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Las alteraciones cromosómicas en el ser humano son diversas y por ello se las clasifica en numéricas, estructurales y sexuales. Dentro de las alteraciones cromosómicas numéricas podemos encontrar a las trisomías (Síndrome de Down, de Patau y de Edwards) y las poliploidías; en las alteraciones estructurales, están las delecciones, duplicaciones, inversiones, cromosomas en anillo, translocaciones y sitios frágiles.

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Gracias a los avances tecnológicos y a la mayor insistencia por parte del área científica, médica y social, las enfermedades de origen genético pueden prevenirse. Las más comunes son de origen cromosómico, como las trisomías de los pares 13, 18, y 21 (síndrome de Down) y también las alteraciones de los cromosomas sexuales (X e Y). Para el diagnóstico de estas anomalías se dispone de técnicas diagnósticas con las que se puede obtener el resultado en 24 horas (FISH), con posterior ratificación mediante el cariotipo a los 15 días.