Regulacion De La Glicemia 4b285m

Regulación de la Glucemia Adaptación de N. Brandan, A. Luponio, F. Aguirre; JA Aquino; L. Fortuny. Universidad Nacional del Nordeste, Argentina Introducción En una persona normal, la concentración de glucosa en la sangre, está regulada en limites muy estrechos, habitualmente entre 70-110mg/dl en una persona en ayunas (8hs. aprox.). Esta concentración se eleva a 140mg/dl una hora después de la ingesta, pero un sistema hormonal devuelve estos valores a los normales, cerca de las dos horas después. A la inversa, en momentos prolongados de inanición, el hígado se encarga de mantener la glucemia mediante la glucógenolisis y la gluconeogenesis, principalmente. Esto nos lleva a pensar, cual es el fin de tan estricta regulación. La explicación es que la glucosa es la principal fuente de energía, y la única en algunos tejidos como la retina, el epitelio germinativo gonadal y los eritrocitos, a estos tejidos se los conoce como “glucodependientes”. Por otra parte, también es importante por sus funciones de estructurales y de reserva. Como es de suponer este fino balance es llevado a cabo por un preciso mecanismo hormonal. La finalidad de esta guía es explicar los procesos bioquímicos de la regulación de la glucemia, y hacer una breve exposición de lo que sucede cuando ésta no se desarrolla o se ve disminuida

Fisiología e importancia de los hidratos de carbono Importancia de la glucosa La glucosa es el carbohidrato más importante en los mamíferos, por ser su principal fuente de energía y la única en el feto y los tejidos glucodependientes (retina, eritrocitos y el epitelio germinativo de las gonadas). Además de esta vital función tiene otra de gran importancia, por ejemplo: puede almacenarse como glucogeno, se puede transformar en lípidos, origina la ribosa para los ácidos nucleicos y puede formar complejos con proteínas como en el glucocáliz. Formas de Consumo A la glucosa también se la conoce como “azúcar sanguínea”, porque el 95% de los hidratos de carbonos consumidos son transformados por el hígado en glucosa. Los carbohidratos son la principal fuente de calorías en la mayoría de las personas. En una dieta normal los principales almidones consumidos son: la amilopectina, la amilosa y el glucogeno, que varía según las culturas y los individuos por ser de origen animal. Así también en los bisacáridos principales encontramos: sacarosa y lactosa y por último en los monosacáridos: glucosa y fructosa. Digestión: En el acto de la masticación, los hidratos de carbono se mezclan con la saliva, en la que se encuentra una enzima denominada “Ptialina”, que es una  -amilasa secretada por la glándula parótida. Esta enzima hidroliza al almidón en maltosa, maltotriosa y dextrina límite (porque es incapaz de hidrolizar los enlaces ramificados

α1-6).(fig.1) Normalmente puede realizarse una muy buena digestión de los hidratos de carbono en la boca sin embargo estos permanecen poco tiempo antes de ser deglutidos y llevados al estómago.

La Ptialina es inactivada por el pH ácido del estómago no obstante antes que esto suceda 30% a 40% de los almidones han sido degradados. El resto de los almidones y las moléculas de maltosa, maltotriosa y dextrina límite son degradadas por otra  -amilasa secretada por el páncreas llamada “Amilasa pancreática”, que es más potente que la salival. Aproximadamente entre los 10 a 20 minutos después del vaciamiento gástrico la totalidad de los almidones han sido digeridos a pequeños polímeros de glucosa y maltosa. El último paso de la digestión de estos disacáridos se lleva a cabo por enzimas ubicadas en la membrana de los enterocitos. Las principales son: lactasa, maltasa, sacarasa y  -dextrinasa o isomaltasa. De esta manera el producto final de los carbohidratos después de la digestión son todos monosacáridos que son absorbidos por las células intestinales y transportados a la sangre. Origen Glándula Parotida

Ptialina

Enzima

Páncreas

Amilasa Pancreática

Membrana del Enterocito Sacarasa Maltasa Dextrinasa Lactasa

Sustrato Almidones Maltosa, Maltotriosa, Dextrina limite, Almidones Sacarosa Maltosa Dextrina limite Lactosa

Producto Maltosa, Maltotriosa, Dextrina limite Polímeros de glucosa, Maltosa Glucosa, Fructosa Glucosa, Glucosa Pequeños polímeros de Glucosa Glucosa, Galactosa

Absorción y transporte a la sangre El duodeno y el yeyuno proximal poseen la mayor capacidad para absorber los azúcares. La glucosa y galactosa compiten entre sí por un mecanismo de co-transporte acompañados con Na + , denominado SGTL1, mientras que la fructosa tiene un transportados específico el GLUT5, que es un miembro de la familia de transportadores GLUT. Una vez dentro de las células estos tres monosacáridos son transportados al intestino por un transportador común el GLUT2, ubicado en la membrana plasmática basal, luego difunden a los capilares sanguíneos. (Fig. 2) Toda la sangre que contiene los nutrientes absorbidos en el tubo digestivo drena en una gran vena denominada “vena porta” que los transporta al hígado. Gran parte de la fructosa y casi toda la galactosa son convertidas rápidamente en glucosa por el hígado, de este modo la glucosa es el principal hidrato de carbono en la sangre.

Rol de la Insulina en la regulación de la glucemia Origen y estructura El páncreas es una glándula de secreción mixta, compuesta por dos tipos principales de tejidos: 1) los acinos, que secretan jugos digestivos y 2) los islotes de Langerhans que secretan Insulina, Glucagón y Somatostatina directamente a la sangre. Este órgano en el ser humano tiene de uno a dos millones de islotes de Langerhans, compuestos por tres tipos principales de células,  ,  y  . Las células  constituyen el 60 % y son las que producen y secretan Insulina. La Insulina es un polipéptido constituido por dos cadenas: A y B, la primera formada por 21 aminoácidos, y en tanto que la segunda por 30. Éstas se encuentran conectadas por tres puentes disulfuros de ubicación invariable. (Fig. 3) Entre las especies existen diferencias menores en la composición de aminoácidos de la molécula, la insulina porcina difiere en un solo aminoácido, en tanto la bovina en tres; éstas fueron usadas en la terapéutica de la Diabetes Mellitus durante mucho tiempo (ver aplicación clínica al final) Biosíntesis , Secreción y Regulación La Insulina se sintetiza en el retículo endoplásmico de las células  como preprohormona. La preproinsulina contiene un péptido señal constituido por 23 aminoácidos, el cual es retirado al ingresar al retículo endoplásmico; enseguida la molécula se pliega y se producen los enlaces bisulfuro para formar la proinsulina; ésta es transportada al aparato de Golgi donde tiene lugar la proteolisis y el empaquetamiento en gránulos secretores. El péptido conector (péptido C) es el que une las cadenas, facilita el plegamiento y es retirado una vez dentro del gránulo. La molécula reguladora fundamental es la glucosa ( glucemia normal: 70-110mg/dl ). Con concentraciones plasmáticas de 50 mg/dl no se segrega nada de Insulina, mientras que con una concentración de 250 mg/dl la degranulación es máxima. Una vez liberada al torrente sanguíneo, la insulina circula prácticamente en su totalidad en forma libre por esto tiene un vida media corta, de 6 a 8 minutos. Excepto la porción de insulina que se une al receptor, el resto se degrada

Efectos de la Insulina sobre los Hidratos de Carbono Después de una comida rica en carbohidratos, se provoca una rápida secreción de Insulina, que causa captación, utilización y almacenamiento de glucosa por casi todos los tejidos del cuerpo, en especial el hígado y el músculo. (Fig.4)

Efecto de la Insulina en el músculo El músculo en condiciones de reposo no depende de glucosa para obtener energía, sino de los ácidos grasos. Sin embargo existen dos situaciones en las cuales el músculo utiliza grandes cantidades de glucosa. Una de ellas es el ejercicio moderado o intenso, en donde las fibras musculares se hacen naturalmente permeables a la glucosa incluso en ausencia de Insulina; la segunda es a las pocas horas de una gran ingesta de hidratos de carbono, donde la concentración de Insulina es suficientemente elevada para producir un rápido ingreso de glucosa al miocito. Si el músculo no se está ejercitando y se encuentra bajo la acción de la Insulina, ésta produce el almacenamiento de glucosa como glucogeno que es especialmente útil para períodos cortos de gran consumo de energía. En síntesis podemos decir que, los efectos de la Insulina sobre el músculo son la captación de glucosa en altas concentraciones y su almacenamiento como glucogeno. Efectos de la Insulina en el hígado Uno de los principales efectos a nivel hepático de la Insulina es promover la captación de glucosa y el almacenamiento en forma de glucogeno. Esto comprende varias etapas simultaneas:  La insulina inactiva a la fosforilasa hepática, principal enzima que degrada glucogeno a glucosa.  Facilita la entrada de glucosa a los hepatocitos por aumento de la actividad de la Glucokinasa.  Promueve la síntesis de glucogeno por inducción de la Glucogeno sintetasa  Inhibición de la Glucosa-6 -fosfatasa. Una vez que ha concluido la comida y el nivel de glucosa comienza a descender se producen varios acontecimientos. La disminución de Insulina , junto con el aumento de Glucagón producen:  Activación de la fosforilasa hepática  Activación de la Glucosa-6 -fosfatasa  Inhibición de la Glucogeno Sintetasa Por lo tanto, el hígado capta la glucosa cuando se encuentra en grandes cantidades en la sangre por efecto de la Insulina y la devuelve cuando las concentraciones son muy bajas. Habitualmente el 60% de la glucosa se almacena en este órgano como glucogeno, constituyendo el mismo el principal reservorio de este carbohidrato en el organismo (100gr.aprox.). Podemos generalizar que:  La Insulina es una hormona hipoglucemiante  Promueve la captación de la glucosa en todas las células del organismo, excepto: las células del encéfalo que son normalmente permeables a la glucosa y son capaces de utilizarla en ausencia de la insulina.  Induce el almacenamiento de glucosa en forma de glucógeno en las fibras musculares y en el hepatocito.  Estimula un externalización de un sistema específico de transporte de glucosa hacia la membrana plasmática de las células dianas, el GLUT4, que facilita la difusión de glucosa al citosol de los adipositos y miocitos.

Otros efectos de la Insulina Más allá de que la principal función de la Insulina es regular la glucemia, es pertinente mencionar otros efectos:  Estimula el almacenamiento de las grasas. (acción lipogenica), facilitando su transferencia a los adipositos, al inducir la acción de la Lipoproteinlipasa (LPL-1)  Inhibe la lipólisis de los triglicéridos almacenados al actuar sobre la Lipasa hormona sensible.  Potente acción anti-cetogenica al disminuir laβ-oxidación de ácidos grasos  Promueve el anabolismo proteico, inhibiendo el catabolismo.  Regulación plasmática de cationes y aniones ( K + , fosfato, Mg ++ )  Promueve el crecimiento, por su efecto anabólico a nivel proteico y actuando en forma sinérgica con la hormona de crecimiento (GH).

Rol del Glucagón en la regulación de la glucemia El Glucagón es sintetizado por la células α de los islotes pancreáticos. Es un polipéptido de cadena sencilla, formado por 29 aminoácidos. Se sintetiza como un precursor pro-glucagón mucho más grande. En contraposición a la Insulina, la síntesis y secreción del Glucagón es estimulada por las bajas concentraciones de glucosa e inhibida cuando ésta se encuentra elevada. La insulina actúa como un potente inhibidor de la liberación de esta hormona. El Glucagón circula en el plasma en forma libre, puesto que no se une a proteínas; por esto su vida media es muy corta, 5 minutos. Por último, los ácidos grasos libres son supresores de la segregación del Glucagón, mientras que un descenso brusco de sus valores plasmáticos la estimulan. Mecanismo de acción El hígado es el principal órgano blanco del Glucagón. Allí estimula a la fosforilasa, la cual intensifica la velocidad de la degradación del Glucógeno, en tanto que inhibe a la Glucogeno-sintetasa y por tanto la formación de Glucogeno. Efectos del Glucagón sobre el metabolismo de los Hidratos de Carbono En casi todos sus aspectos, las acciones del Glucagón son opuestas a la de la insulina. (Fig.5)  Favorece la movilización de la glucosa más que su almacenamiento  Ejerce un efecto glucogenolítico inmediato e intenso a través de la activación de la glucogenofosforilasa hepática.  Impide la síntesis “de novo” de Glucógeno a partir de moléculas fosforiladas de glucosa, al inhibir la Glucogeno-Sintetasa.  Estimula la Gluconeogénesis al aumentar la tasa de captación de aminoácidos por los hepatocitos.  Incrementa las actividades de la Fructosa 1-6 bifosfatasa y la Piruvato carboxilasa.

Aplicación Clínica: Diabetes Mellitus La Diabetes Mellitus es una enfermedad crónica, de etiología aun no claramente conocida: generalmente hereditaria , caracterizada por una predisposición genética recesiva, y que consiste en una alteración global del metabolismo, especialmente demostrable a nivel del metabolismo hidrocarbonado , debido primariamente a una deficiencia absoluta o relativa de Insulina. Se caracteriza básicamente por la existencia de hiperglucemia y glucosuria , y en su evolución provoca también importantes alteraciones del metabolismo de las proteínas, lípidos y electrólitos. La clasificación de Diabetes propuesta por la ADA en 1997 ( Sociedad Americana de Diabetes ) consiste en subdividirla en Diabetes Mellitus tipo I y Diabetes Mellitus tipo II. Diabetes Mellitus tipo I Es una forma grave de Diabetes caracterizada por la falta absoluta de Insulina, debido a la destrucción inmunológica de las células β de los islotes pancreáticos. Aparece más frecuentemente durante la infancia y la adolescencia. Los pacientes presentan hiperglucemia extrema, cetosis y sintomatología alarmante ( poliuria: aumento del volumen miccional, polifagia llamativa porque se acompaña de pérdida de peso e ingesta de gran cantidad de bebidas azucaradas, pérdida de pelos, etc). Éstos síntomas suelen acompañarse de astenia; si se trata de niños, pierden las ganas de jugar y se quedan mucho más quietos que de costumbre. Diabetes Mellitus tipo II También conocida como Diabetes tardía o Diabetes estable del adulto, incluye la forma no asociada a procesos autoinmunes. Raramente evoluciona hacia la cetosis, a menudo se acompaña de obesidad. Los dos factores que caracterizan a esta entidad son la resistencia a la insulina periférica y secreción anómala de la misma. Diversos factores ambientales influyen en la Diabetes Mellitus tipo II:  Obesidad ( porque en un 80 % de los casos se observa resistencia a la Insulina en pacientes con esta condición).  Sedentarismo (porque el ejercicio incrementa las concentraciones de GLUT 4 facilitando la entrada y la utilización de la glucosa).  Mal nutrición fetal ( porque lleva a la reducción de la masa de las células beta pancreáticas ) Otros tipos de Diabetes menos frecuentes:  Diabetes asociada a mutación del gen de Insulina  Diabetes asociada mutaciones del gen del receptor de Insulina  Diabetes gestacional: se produce un aumento del requerimiento de la Insulina durante el tercer trimestre de gestación. Alrededor del 2-4% de las mujeres embarazadas presentan un cuadro de Diabetes que ceden después del parto.

Bibliografía      

Thomas M. Devlin. Libro con Aplicaciones Clínicas. Tercera edición. Editorial Reverté, S.A. 1999. Murray, Gardner y col. Bioquímica de Harper. Decimocuarta edición . Editorial Interamericana. 1998. Guyton- Hall. Tratado de Fisiología medica. Décima edición. Editorial McGraw-Hill. 2001. Robert Berne, Matthew Levy. Fisiología. Tercera edición . Editorial Hardcout. 2001. William F. Ganong. Fisiologia Medica. Decimoseptima edicion . Editorial Manual moderno. 2000 Farreras, Rozman. Medicina Interna, volumen II . Decimocuarta edición. Editorial Hardcourt. 2000.