Patogénesis De La Diarrea Aguda En Niños 1gb3s

PATOGÉNESIS DE LA DIARREA AGUDA EN NIÑOS INTRODUCCIÓN Las Enfermedades diarreicas han sido un problema de salud importante en toda la historia humana. Antes de la llegada de la medicina moderna, diarrea severa era a menudo brotes de enfermedades mortales y se difundió rápidamente, afectando a grandes poblaciones. Hoy en día, a pesar del éxito de las intervenciones como la terapia de rehidratación oral e intravenosa, las enfermedades diarreicas siguen siendo una causa importante de mortalidad y morbilidad en todo el mundo, especialmente en los niños y los ancianos. En 2015, se estimó que en todo el mundo 577.000 niños <5 años y 502.000 adultos de> 70 años murieron a causa de enfermedades diarreicas. La causa subyacente de la diarrea en los niños es numerosa y varían según la edad y la ubicación geográfica, entre otros factores. Independientemente de la etiología, la evaluación y gestión de un bebé o un niño con diarrea requiere una comprensión de la fisiología de transporte de líquidos y electrolitos en el tracto gastrointestinal. Este tema se centra en la fisiopatología de la absorción de líquido y la secreción en la diarrea y una clasificación de la diarrea relevante para evaluaciones diagnósticas. DEFINICIONES Diarrea La presencia de diarrea se puede definir en un número de maneras, ya sea relacionada con el volumen y/o consistencia de las heces, o la frecuencia de los movimientos intestinales.  Para el uso práctico en el entorno clínico, la diarrea se define típicamente por la frecuencia de deposiciones y consistencia. Una definición común es el paso de tres o más deposiciones sueltas o líquidas por día, o un paso más frecuente de lo normal para el individuo. En los lactantes y los niños, puede ser difícil establecer la presencia de diarrea en base a la frecuencia de deposiciones o consistencia, ya que el rango normal de estos parámetros puede variar mucho según la edad y la dieta. A modo de ejemplo, algunos bebés amamantados sanos pasan ocho o más deposiciones sueltas al día.  Una definición más objetiva de la diarrea se basa en peso de las heces medido o volumen. En entornos hospitalarios, cuando el volumen de las heces se puede medir, diarrea se define como volumen de las heces de más de 20 gramos/kg/día en bebés y niños pequeños (<10 kg), o más de 200 gramos/día en niños mayores o adolescentes. Aguda frente a la diarrea crónica Diarrea se considera generalmente aguda si dura menos de dos semanas y crónica si dura más de dos semanas. Sin embargo, sigue existiendo una falta de consenso claro sobre el uso de basado en los síntomas y / o definiciones basadas en la duración de la diarrea. El movimiento de fluidos en el tracto gastrointestinal Absorción y Secreción Normal de Fluidos Grandes cantidades de fluido se transportan de forma bidireccional a través de barreras epiteliales en el tracto gastrointestinal para la secreción de saliva, jugo gástrico, bilis y líquido pancreático, y para la absorción de fluido en el intestino. La cantidad de fluido transportado en el intestino es la segunda a los riñones, donde alrededor de 180 L de líquido por día son filtradas por los glomérulos y procesada por diversos segmentos de la nefrona. 1

En adultos sanos, varios litros de líquido son absorbidos y secretados por los diferentes segmentos del intestino cada día (figura 1). Las glándulas salivares producen aproximadamente 1.5 L de líquido por día, el estómago segrega 2,5 L de jugo gástrico; el hígado produce 0,5 L de la bilis; y el páncreas produce 1,5 L de enzima y el líquido rico en bicarbonato. Para equilibrar este el intestino delgado absorbe 6,5 L de líquido, y el colon absorbe adicionalmente 1,3 L de fluido contra gradientes osmóticos significativos. El movimiento del fluido en el tracto gastrointestinal humano (Figura 1)

Diagrama esquemático del tracto GI que muestra volúmenes diarios (en litros) de la secreción de fluido y la absorción. GI: gastrointestinal. 2

El intestino delgado realiza la mayor parte de la absorción de fluido (83 por ciento) en el tracto gastrointestinal. Por lo tanto, las enfermedades que afectan el intestino delgado a menudo resultan en diarrea clínicamente significativa. Aunque el colon absorbe un volumen mucho menor de líquido que el intestino delgado, es crítico para la generación de las heces formados. Los contenidos intestinales entran en el colon con un contenido de agua de aproximadamente 90 por ciento y dejan los dos puntos como heces, con un contenido de agua de 65 a 75 por ciento. Por lo tanto, una alteración significativa de la función del colon por sí sola también puede conducir a la diarrea clínica también. Mecanismos moleculares Movimiento de fluido entre el lumen intestinal y la sangre es impulsada por el transporte activo de iones (principalmente Na +, Cl - , HCO 3 - , y K +) y nutrientes (principalmente glucosa). La absorción de líquidos o la secreción implica la actividad coordinada de transportadores de membrana situados en la apical (lumen orientación) y basolateral (circulación orientada) membranas epiteliales. El epitelio intestinal está configurado estructuralmente en largo, en forma de dedo (en las secciones patológicas 3dimensionales) o proyecciones en forma de hoja (en 2-dimensiones; vellosidades) y estructuras similares a tubos glandulares (criptas). Las células madre en la base de la cripta proporcionar varios tipos diferenciados de células epiteliales, incluyendo las más numerosas enterocitos que ascienden y pueblan la estructura de las vellosidades. En el intestino delgado, cada vellosidad está soportado por tantos como 10 criptas distintas. En el colon, las criptas son considerablemente más larga que en el intestino delgado y producen epitelio que cubre una superficie luminal plana desprovista de vellosidades. Funcionalmente, tanto de iones y la absorción de líquido y la secreción se producen en los enterocitos situados tanto en las vellosidades y criptas, aunque, en el intestino delgado, los procesos de secreción predominan en criptas y los procesos de absorción en las vellosidades (figura 2). Absorción de fluido intestinal es impulsado por el transporte activo de Na + a través del epitelio, con Cl paralelo - o HCO 3 - absorción (figura 2), los es A y C). La fuerza impulsora electroquímico para este proceso es proporcionada por el basolateral Na+/ K+ATPasa que exporta intracelular Na +. En el intestino delgado, la absorción de fluido se facilita por la Na+/H+ intercambiador 3 (NHE3, también conocido como SLC9A3), Na + / glucosa cotransportador 1 (SGLT1 [SLC5A1]), y Cl-/HCO3- intercambiadores (DRA [SLC26A3] y PAT1 [SLC26A6]). La absorción de líquidos electroneutral se lleva a cabo por la actividad coordinada de NHE3 con Cl-/HCO3- intercambiadores (PAT1 para HCO 3- absorción en el yeyuno, y DRA para Cl - absorción en el íleon y colon). Transportadores específicos de sustrato, tales como SLC5A1 facilitan cotransporte de Na + a través de la membrana apical junto con D-glucosa (o D-galactosa), con el SLC2A2 transportador de glucosa electro-neutral facilitar la salida glucosa a través de la membrana basolateral. En el colon, además de electroneutral Na + transporte por Na+/H+ de cambio (colon proximal), la absorción es facilitado por el epitelial de Na+ canal (ENaC) y transportadores de ácidos grasos de cadena corta (transportador de monocarboxilato acoplado sodio, o SMCT [SLC5A8]). La secreción de fluido intestinal es impulsado por transepitelial Cl- secreción a través basolateral y apical de Cl- canales y transportadores (figura 2), los es B y D). Cl - se transporta en la célula en la membrana basolateral por un Na+/K+/C - symporter (NKCC1, también conocido como SLC12A2), que es accionado por el Na + gradiente de concentración producida por la Na+/K+ -ATPasa. K+ canales (KCNQ1/KNE3 y KCNN4) proporcionan la fuerza de accionamiento electroquímico para apical Cl- salida a través de 3

Cl- canales, que son principalmente la fibrosis quística regulador de la conductancia transmembrana activado-cíclico-nucleótidos (CFTR) y Ca2+ activado por Cl-canales (CaCCs). Se cree que los nervios entéricos y receptores de superficie celular tales como el receptor sensor de calcio (CaSR) para modular las rutas de señalización intracelulares y por lo tanto la absorción de electrolitos y de secreción. Mecanismos de transporte intestinal (Figura 2)

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Intestino delgado: ( A) la absorción de líquidos en las células epiteliales principalmente vellosidades que muestra el transporte transepitelial activa de sodio a través de transportadores de membrana apical (sodio-glucosa del cotransportador [SGLT1], del intercambiador de sodio-hidrógeno [NHE3] y el cloruro / intercambiador de bicarbonato [DRA]), y el basolateral Na + / K + ATPasa con el correspondiente cloruro de pasivo y el flujo de agua. ( B) la secreción de fluidos en las células epiteliales, principalmente de las criptas que muestra el transporte activo de cloruro desde el lado basolateral a través del transportador-cloruro de sodio (NKCC) y los canales de cloruro apicales (regulador de transmembrana de fibrosis quística [CFTR], los canales de cloruro activadas por calcio [CACC]) con los correspondientes de sodio pasiva y el flujo de agua. Colon: ( C) la absorción de líquidos, tanto en la superficie y las células epiteliales de las criptas que muestra el transporte transepitelial activa de sodio, a través de transportadores de membrana apical y canales (canal de sodio epitelial [ENaC], el intercambiador de sodio-hidrógeno [NHE3], y el de cadena corta impulsado sodio graso transportador de ácido [SMCT]). ( D) la secreción de fluidos en las células epiteliales, principalmente de las criptas que muestra el transporte activo de cloruro desde el lado basolateral, a través del transportador-cloruro de sodio (NKCC) y los canales de cloruro apicales (regulador de transmembrana de fibrosis quística [CFTR], los canales de cloruro activadas por calcio [CACC]) con los correspondientes de sodio pasiva y el flujo de agua. Cotransportador de sodio-glucosa 1 (SLC5A1);: SGLT1 DRA: downregulated en cloruro de adenoma / intercambiador de bicarbonato (SLC26A3); NHE3: intercambiador de sodio-hidrógeno 3; CFTR: quística regulador de transmembrana de la fibrosis; CACC: canales de cloruro activadas por calcio; NKCC: Na + / K + / Cl - symporter 1 (SLC12A2); SCFA: ácidos grasos de cadena corta; SMCT: monocarboxilato transportador acoplado de sodio-(SLC5A8); ENAC: canal de sodio epitelial. Fisiopatología de transporte de fluido en la enfermedad diarreica Información general El movimiento del agua en el intestino se produce por ósmosis a través de la barrera semipermeable formada por las células epiteliales que recubren, similar a otras superficies de transporte de fluido en el cuerpo. La diarrea se produce cuando cantidades excesivas de líquido se mantienen dentro del lumen del intestino ( figura 3 ). Esto puede ocurrir debido a aumento de la secreción en el lumen intestinal, o reducción de la absorción de agua desde el lumen al cuerpo. En cualquier caso existe una mayor concentración de partículas osmóticamente activas (nutrientes y / o electrolitos) dentro del lumen del intestino, resultando en un incremento neto en el contenido de agua de los contenidos intestinales. Aumento de las concentraciones de partículas osmóticamente activas dentro de la luz se producen a través de tres mecanismos principales:  Pérdida de la absorción de nutrientes o la presencia de solutos no absorbibles en el lumen intestinal (figura 3, B). Los ejemplos incluyen la pérdida de la absorción de nutrientes visto en la enfermedad celíaca o en la inflamación, y la diarrea causada por laxantes tales como polietilenglicol 3.350 . Este mecanismo subyace inducida por dieta (previamente clasificado como osmótica) diarrea, que mejora con el ayuno.  Aumento de la secreción o reducción de la absorción de los electrolitos (Na+, Cl-, K+, HCO3-) a través del epitelio (figura 3, C). Los ejemplos incluyen diarrea 5

secundaria a la infección con Vibrio Cholerae, lo que provoca la secreción excesiva de cloruro y pérdida de la absorción de sodio electroneutral. Este mecanismo subyace transporte relacionados con electrolito (anteriormente clasificada como secretora) diarrea, que no mejora con el ayuno.  Tránsito intestinal rápido que resulta en una reducción del tiempo para la absorción de fluido (figura 3), el D). Los ejemplos incluyen una variedad de condiciones que causan la hipermotilidad del intestino, incluyendo la diarrea funcional visto en bebés y niños pequeños (a veces denominado "niños pequeños diarrea").  Muchas de las causas subyacentes de la diarrea en niños causar diarrea a través de una combinación de estos mecanismos primarios. Por ejemplo, en la enfermedad inflamatoria del intestino, la inflamación provoca una pérdida de área de absorción de la superficie y la capacidad de causar pérdida de transporte de nutrientes, así como el aumento de Cl activo - secreción y motilidad intestinal. Descripción general de los mecanismos que causan diarrea (Figura 3)

( A) normal - Durante el funcionamiento normal, sodio (Na + unidades) y la absorción de nutrientes de absorción de fluido, con una pequeña cantidad basal de electrólitos (Cl -) la secreción de fluido conducido, permitiendo reabsorción eficiente de fluido que conduce a la pérdida de fluido mínimo a través de las heces. ( B) Pérdida de la absorción de nutrientes, o la presencia de solutos no absorbibles (inducida por la dieta o diarrea "osmótica") - Pérdida de la absorción de nutrientes debido a daño o pérdida del transportador requerida, o la presencia de 6

osmoles un-absorbible en el lumen (por ejemplo, polietilenglicol), impide la absorción de líquidos y promueve la secreción de fluidos en el lumen intestinal, que conduce a la diarrea. ( C) aumento de la secreción o reducción de la absorción de electrolitos (relacionada con el transporte de electrolitos o diarrea "secretor") secreción de fluido anión impulsada excesiva y la reducción de la absorción de líquido de electrolito impulsado, como ocurre en ciertas infecciones como el cólera, conduce a la acumulación de fluido en el lumen intestinal y diarrea. ( D) de tránsito intestinal rápido (diarrea relacionada con la motilidad-) - El aumento de la motilidad intestinal en el tiempo reducida para absorber los electrolitos y nutrientes, lo que lleva a sustratos no absorbidos excesivos en el intestino y reduce la absorción de líquidos, lo que lleva a la diarrea. Mecanismos de transporte de fluido alterado en las enfermedades diarreicas Alteraciones en el transporte de fluido entre el lumen intestinal y el cuerpo subyacen a muchas de las causas de la enfermedad diarreica. Varias condiciones diarreicas comunes se caracterizan por la pérdida de transporte de electrolitos en nutrientes conducido. Como ejemplo, los pacientes con deficiencia de lactasa son incapaces de hidrolizar la lactosa en glucosa y galactosa. Esto conduce a la pérdida de la absorción de fluido impulsado por la Na + / glucosa co-transportador (SGLT1), y el aumento de la osmolalidad en el lumen intestinal. La deficiencia de lactasa puede ser adquirido ya sea (por ejemplo, debido a la lesión de la mucosa de la lesión entérica de la infección o enfermedad celíaca), congénita (pérdida de función de la mutación en el gen de lactasa), o impulsado genéticamente deficiencia adquirida dependiente de la edad (hipolactasia). Ciertos patógenos enterotoxigénicas causan diarrea mediante la estimulación de la secreción de fluido. Como ejemplos, Vibrio Cholerae y enterotoxigénica de Escherichia coli liberan enterotoxinas bacterianas (toxina del cólera, enterotoxina estable al calor), que alteran los niveles intracelulares de moléculas de segundo mensajero tales como cAMP, cGMP y Ca2+ (figura 4). Estas señales van a los canales de clave que impulsan la absorción de líquidos y secreción. La toxina del cólera induce elevaciones de cAMP conducen a la activación de la CFTR canal de cloruro y la inhibición de Na + intercambiador de NHE3, resultando en una diarrea secretora masiva. Las bacterias también pueden aumentar diversos agonistas humorales, los neurotransmisores o receptores de neuropéptidos tales como 5-hidroxitriptamina, los péptidos intestinales vasoactivos (VIP) y el tipo de receptor de galanina 1, también activantes Cl- secreción y que inhiben la Na + absorción. Del mismo modo, la diarrea causada por virus se debe en parte a la acción de enterotoxinas virales tales como rotavirus NSP4, resultando en intracelular de Ca 2+elevación, la inhibición de Na + de absorción, y el aumento de Cl- secreción (figura 4). Otras bacterias causan diarrea a través de un mecanismo inflamatorio. Bacterias invasoras tales como Salmonella y Shigella causan una respuesta inflamatoria del tejido que implica el reclutamiento de células inmunes y la liberación de citoquinas, resultando en intracelular de Ca 2+ señalización. Bacterias enteropatógenas y invasoras también dan lugar a alteraciones en la expresión de la proteína de canal, con la consiguiente alteración de Na + y Cl - absorción.

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Fisiopatología de transporte de electrolitos anormal en las diarreas bacterianas y virales (Figura 4)

( A) diarreas bacterianas: Algunas bacterias secretan enterotoxinas que aumentan los nucleótidos cíclicos intracelulares, lo que resulta en ion cloruro (Cl - ) la secreción y la inhibición del intercambiador de sodio-hidrógeno (NHE3) y de iones de sodio (Na + ) de absorción. Bacterias invasoras causan una respuesta inflamatoria del tejido que implica el reclutamiento de células inmunes y la liberación de citoquinas, resultando en ion calcio intracelular (Ca2+) de señalización. ( B) diarreas virales: La proteína de rotavirus NSP4 provoca elevación de citoplasmática Ca 2 + concentración mediante la unión a la integrina alfa (1) beta (2), galanina, y / o por la activación de los nervios entéricos. Por rotavirus NSP4 también inhibe NHE3 y SGLT1. E. coli : Escherichia coli; CFTR: fibrosis quística regulador de la conductancia transmembrana; DRA: downregulated en adenoma Cl - / HCO 3 intercambiador (SLC26A3); NHE3: intercambiador de sodio-hidrógeno 3; CACC: canal de cloruro activado por calcio; ENaC: epitelial de Na + de canal; CT: la toxina del cólera; TSa: toxina estable al calor; Células EC: células enterocromafines; cGMP: monofosfato cíclico guanina; cAMP: monofosfato de adenosina cíclico; 5-HT: 5hidroxitriptamina; VIP: péptido intestinal vasoactivo; ENS: sistema nervioso entérico; NKCC: Na + / K + / Cl - symporter; IL-6: interleucina-6; IL-8: la interleucina8; Factor de necrosis tumoral;: TNF SGLT1: sodio / glucosa co-transportador (SLC5A1); NSP4: proteína no estructural 4; Gal: galanina; GALR1: receptor de galanina 1. Papel del colon Debido a que la mayor parte de la absorción diaria de líquidos se lleva a cabo en el intestino delgado, cualquier enfermedad que afecte significativamente el intestino delgado (por ejemplo, enfermedad celíaca, síndrome del intestino corto, infecciones entéricas) puede resultar en diarrea clínicamente significativa. Sin embargo, la absorción de líquidos en el colon a menudo puede compensar la pérdida moderada de pequeña función de absorción intestinal. 8

Aunque el colon absorbe un volumen mucho menor de líquido que el intestino delgado, es crítico para la generación de las heces formados (deshidratados). Por lo tanto, cualquier condición que altera el transporte de fluido colónico o aumenta la motilidad del colon tiende a resultar en heces anormalmente acuosas y por lo tanto diarrea. El microbioma del colon también juega un papel importante en la conducción de la absorción de líquidos en el colon. Las bacterias del colon participan en la fermentación de carbohidratos de la dieta no absorbidos por el intestino delgado, para producir ácidos grasos de cadena corta tales como acetato, propionato y butirato. Estos se absorben rápidamente en el colon, la mejora de la absorción de Na+ y agua, y la secreción de HCO 3 - . Por lo tanto, interrupción de la producción de ácidos grasos de cadena corta puede jugar un papel en la diarrea asociada a antibióticos. Por el contrario, la estabilización de la microbioma del colon a través de la istración de probióticos puede reducir la diarrea asociada con el uso de antibióticos. Las alteraciones de las bacterias comensales en el colon después de la istración de antibióticos permite a patógenos oportunistas tales como Clostridium difficile para desplazar la flora normal y pueden resultar en la inflamación y la diarrea mediada por toxinas. La presencia de ácidos biliares excesivos en el colon como se produce en la resección o enfermedad (por ejemplo, enfermedad de Crohn) conduce a la activación de colon Cl ileal - secreción resultante en la diarrea de ácidos biliares. Un estado enriquecido con ácidos biliares se cree que ocurre en un subconjunto de pacientes con síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea, la inducción de la secreción de fluidos, así como reducir el tiempo de tránsito a través del colon, dando como resultado la deshidratación fecal incompleta y diarrea. CLASIFICACIÓN DIARREA Terminología Clasificaciones anteriores han dividido en diarrea osmótica, secretora, inflamatoria y categorías relacionados con la motilidad-, pero estos términos puede ser engañosa por las siguientes razones:  La diarrea osmótica: El término "diarrea osmótica" se utiliza tradicionalmente para referirse a la diarrea resultante de solutos no absorbidos o nutrientes (figura 3), pero este uso es engañosa, ya que toda diarrea implica fuerzas osmóticas. Preferimos usar el término más preciso, la "diarrea inducida por la dieta" (o "diarrea inducido por el sustrato").  La diarrea secretora: El término "diarrea secretora" también es problemático, ya que tiene diferentes definiciones que se utilizan a menudo indistintamente. Algunos autores utilizan el término para referirse a la diarrea causada por la secreción de ion activo en el intestino; esta definición es problemática porque no incluye diarrea acuosa causada por defectos en la absorción de sodio intestinal (por ejemplo, debido a algunas causas de la diarrea de sodio congénita y en las infecciones virales). Otros utilizan el término para describir la diarrea osmótica con un hueco bajo las heces. Esta definición también es problemático porque un taburete brecha osmótica baja resulta generalmente de una combinación de la secreción y la pérdida de Na fluido anión impulsada + impulsada por la absorción de líquidos. En referencia a este tipo de diarrea, ya que sólo "secretor", por lo tanto es algo engañoso. Debido a estas cuestiones de definición, se prefiere usar el término más preciso, "electrolito de transporte de la diarrea relacionada" en lugar de "diarrea secretora."  Diarrea Mixta: Por último, la diarrea que es, obviamente, ni bien "osmótica", "secretora" o tiene una brecha osmótica heces intermedia se ha denominado "mixto". Aunque los valores intermedios para las heces brecha osmótica se producen 9

con frecuencia, estos a menudo reflejan la ingesta alimentaria en el momento de la prueba. Desde un punto de vista diagnóstico, esta categoría es rara vez son útiles. A pesar de las advertencias anteriores, los términos "osmóticos" y la diarrea "secretora" son ampliamente utilizados clínicamente e históricamente y para los fines de esta revisión de tema, nos referiremos a ambos los términos existentes y nuestra terminología más reciente. Inducida por la dieta (osmótica) Diarrea inducida por la dieta se produce cuando las sustancias osmóticamente activos están presentes en el lumen intestinal, dando como resultado la retención de agua. Esto puede ocurrir debido a la pérdida de la absorción de un soluto en la dieta, tal como lactosa, o la istración de un soluto no absorbible tal como polietilenglicol 3350 (PEG 3350). Debido a que esta forma de diarrea es impulsado por los nutrientes ingeridos osmóticamente activos (por ejemplo, hidratos de carbono) o sustancias exógenas (por ejemplo, laxante osmótico), la diarrea disminuirá durante el ayuno. Por lo tanto, un ensayo de ayuno (> 12 horas) es una prueba de diagnóstico útil. Esto está muy bien hecho en un hospital para monitorizar cuidadosamente tanto la producción de heces y el estado de hidratación, pero también se puede deducir de la historia si la diarrea disminuye durante el ayuno, ya sea deliberada o inadvertida. Intolerancia a la lactosa primaria o PEG 3350 ingestión son ejemplos de diarreas con un mecanismo puramente osmótica. Un mecanismo inducido por la dieta también puede contribuir a la diarrea de una variedad de otras causas. Por ejemplo, las infecciones entéricas y condiciones inflamatorias tales como la salmonela y enfermedad inflamatoria del intestino pueden causar daño a las células epiteliales intestinales y la pérdida de área de superficie de absorción, que conduce a deterioro de la absorción de nutrientes y diarrea inducida por la dieta. Transporte relacionados de electrolitos (secretora) Este tipo de diarrea se produce como resultado de alteraciones en los mecanismos de transporte de iones en las células epiteliales. La característica clínica distintiva es que este tipo de diarrea persistirá sin cesar durante el ayuno porque es independiente de los nutrientes ingeridos osmóticamente activos. Existen varios tipos de enfermedades diarreicas entran en esta categoría:  Bacteria enterotoxigénica - El ejemplo clásico de electrolito diarrea relacionada con el transporte (aunque rara vez se encuentra en las naciones ricas en recursos) es la infección con el patógeno Vibrio cholerae , en el que la enterotoxina, toxina del cólera, provoca masivas (litros) la secreción de fluido de Cl - y agua. Otros ejemplos de enterotoxinas bacterianas incluyen las enterotoxinas producidas por Clostridia perfringens y C. difficile, y la enterotoxina estable al calor de E. coli .  Virus enterotoxigénica - enterotoxinas virales también pueden causar diarrea secretora. Como un ejemplo, rotavirus produce una enterotoxina viral, la glicoproteína no estructural (NSP4). NSP4 provoca Ca 2+ transepitelial dependiente de Cl - secreción de las células de las criptas, resultando en diarrea secretora.  Otras diarreas secretoras - Las causas no infecciosas de diarrea secretora incluyen:  Diarreas mediadas por péptidos gastrointestinales (tales como péptido intestinal vasoactivo y la gastrina).  Ciertas sustancias fisiológicas, tales como ácidos biliares, y ciertos medicamentos ( sulfato de magnesio , lubiprostona , linaclotida ).  Los defectos congénitos (por ejemplo, congénito diarrea cloruro). 10

Relacionados con la motilidad Cambios en la motilidad gastrointestinal pueden influir significativamente en la absorción de líquidos, particularmente en el colon. Hipomotilidad, o el deterioro grave de la peristalsis intestinal, los resultados en la estasis con crecimiento excesivo posterior bacteriano y desconjugación de ácido biliar secundario, mala absorción de ácidos biliares, y la activación de la secreción de colon. Por el contrario, hipermotilidad, lo que probablemente contribuye a la patogénesis de la diarrea funcional en bebés y niños pequeños (junto con la ingesta excesiva de hidratos de carbono), puede conducir a la diarrea secundaria a la falta de tiempo para la absorción en el colon. Hipermotilidad también contribuye a algunos casos de síndrome del intestino irritable con diarrea predominante. La inflamación relacionada La inflamación intestinal conduce a la diarrea a través de múltiples mecanismos. La diarrea puede tener un componente inducido por la dieta debido a que el proceso inflamatorio causa la destrucción o deterioro de las células epiteliales que resultan en la pérdida de área de la superficie y transporta resultante absorción deficiente de nutrientes y una mayor carga osmótica en el lumen intestinal. La inflamación también puede causar electrolito diarrea relacionada con el transporte mediante la inducción activa Cl - secreción y una pérdida de Na + de absorción. Además, el proceso inflamatorio también puede conducir a la ruptura en función de la barrera intestinal que resulta en la exudación de moco, proteína, y la sangre en el lumen del intestino (por ejemplo, enteropatía con pérdida de proteínas). La causa más común de diarrea inflamatoria es la infección. Un número de patógenos entéricos relativamente comunes (por ejemplo, Salmonella, Campylobacter, Clostridium difficile) causar principalmente respuestas inflamatorias resultantes en cualquiera acuoso o con frecuencia diarrea con sangre (disentería). Inflamación intestinal también puede ser causada por enfermedades crónicas, tales como enfermedad inflamatoria intestinal y la enfermedad celíaca. RELEVANCIA PARA EL TRATAMIENTO DE DROGAS Una serie de intervenciones están disponibles para tratar la diarrea mediante la alteración de los procesos fisiopatológicos subyacentes. Esto incluye soluciones de rehidratación oral y varias clases de fármacos (tabla 1); otros fármacos candidatos están en desarrollo. Cada uno de estos tratamientos se dirige a una causa fisiopatológica diferente de la diarrea, como se indica a continuación: Solución de rehidratación oral Solución de rehidratación oral (ORS) es una solución ingerido por vía oral que estimula intestinal Na +absorción por Na+/glucosa cotransportador 1 (SGLT1 [SLC5A1]) y Na+junto transportadores de aminoácidos. La Organización Mundial de la Salud (OMS): recomendada ORS es hipo-osmolar (245 mOsm/L), con glucosa optimizado para Na + proporciones para aumentar la absorción de agua. ORS es un tratamiento altamente eficaz que se basa en el hecho de que el transporte SGLT1 se conserva en las diarreas relacionadas con el transporte de electrolitos (de secreción) tales como las causadas por enterotoxinas bacterianas. Bebidas comercializado comercialmente para la hidratación durante el ejercicio ("deportes" bebidas) tienen concentraciones mucho más altas de glucosa y más alta osmolaridad, lo que reduce la absorción de líquidos; estos son menos eficaces para la rehidratación oral. Soluciones de SRO alternativos que incluyen ácidos de almidón de arroz o amino también se han demostrado ser eficaces en el mantenimiento de la hidratación durante la diarrea. 11

Antiespasmódicos Los fármacos que inhiben la motilidad intestinal se han utilizado ampliamente para tratar la diarrea. El mecanismo putativo de acción de los medicamentos antiespasmódicos se incrementa Na + y la absorción de líquido como resultado del tránsito intestinal lento. La loperamida y difenoxilato y atropina son agonistas de los receptores mu-opioides que son ampliamente utilizados para la diarrea leve, no específica. No se recomienda en las diarreas bacterianas, debido principalmente al riesgo de íleo paralítico, y difenoxilato también tiene efectos sustanciales opioides centrales. Agentes antisecretores Inhibición de la secreción de fluido intestinal es otro mecanismo por el cual algunos agentes reducen la diarrea. Históricamente, el subsalicilato de bismuto fue demostrado tener una eficacia antidiarreico, aunque ahora se utiliza muy poco. Racecadotrilo, un inhibidor de encefalinasa, o su tiorfano metabolito activo, se utiliza en Europa y América del Sur como un agente antidiarreico, con diferentes informes de eficacia; que no está aprobado por la istración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en los Estados Unidos. Actúa a través de la inhibición de la ruptura de las encefalinas endógenas que ejercen efectos antisecretores través de la activación de las encefalinas estimulada de los receptores mu-opioide epiteliales. Un agente antisecretor-producto natural, crofelemer , ha sido aprobado para su uso en el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) relacionado diarreas basado en un ensayo clínico que muestran la eficacia en la mejora de la diarrea crónica en pacientes con VIH. Crofelemer es un oligómero de proantocianidina heterogénea extraída del látex de la corteza del árbol de América del Sur lechleri Croton. Actos Crofelemer mediante la inhibición de Cl - canales en la membrana apical. Fármacos de investigación  Un número de fármacos en investigación o, más recientemente aprobado dirigen a varias de las vías fisiopatológicas descritos anteriormente:  El análogo de ácido biliar ácido obeticholic ha demostrado eficacia en la diarrea de ácidos biliares.  El agonista del receptor opioide eluxadoline está aprobado para el síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea.  Fármacos dirigidos directamente los canales iónicos, tales como inhibidores absorbibles de la canal de cloruro CFTR (BPO-27), están en desarrollo clínico.

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Mecanismo y usos de terapias antidiarreicos (Tabla 1) Terapia [marcas] dosis para adultos, la istración

Mecanismo de acción

indicaciones

Notas y efectos adversos

Alosetron [Lotronex] Adultos: 1 a 2 mg al día, en dosis divididas, oral

5-hidroxitriptamina 3antagonista del receptor; antiespasmódico, antisecretor.

Síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea refractaria en las mujeres.

Contraindicada para pacientes con estreñimiento; íleo intestinal, obstrucción, perforación, impactación, megacolon tóxico, o colitis isquémica. Eficacia en los hombres no se ha establecido.

La resina de colestiramina [Prevalite; Questran] Adultos: 4 a 24 g diarios, en dosis divididas, oral

Se une con los ácidos biliares en el intestino para formar un complejo insoluble que se excreta con materia fecal; antisecretor, promueve la absorción.

Bile diarrea malabsorción de ácidos; resección ileal.

Indicación sin etiqueta. Los efectos adversos incluyen absorción de otros fármacos deteriorados; malabsorción de vitaminas solubles en grasa; náuseas, hinchazón, calambres, estreñimiento, la impactación, y aminotransferasas elevadas.

Crofelemer [Fulyzaq; Mytesi] Adultos: 250 mg al día, en dosis divididas, oral

Botanical que la secreción de bloques de cloruro y que acompaña la pérdida de agua en la diarrea; CFTR y CACC inhibidor del canal; antisecretor.

agente alternativo para la diarrea asociada con la terapia antirretroviral para el VIH / SIDA.

No se ha aprobado para las diarreas infecciosas o de otro tipo. La experiencia con este agente es limitado.

Difenoxilato y atropina [Lomotil] Adultos: 5 a 20 mg al día, en dosis divididas, oral

mu-opioide sintético agonista del receptor dentro de la pared intestinal; antiespasmódico. La atropina es ingrediente en dosis subterapéuticas, y está destinada a desalentar el abuso.

la diarrea aguda no específica; diarrea crónica; reducción de la fluidez de las heces y el volumen en pacientes con colostomías o ileostomía.

Contraindicado en la diarrea asociada con bacterias enterotoxigénicas, colitis pseudomembranosa y colitis ulcerosa. Los efectos adversos incluyen depresión del SNC, mareos, íleo paralítico, anorexia, náuseas, vómitos, malestar abdominal.

Loperamida [Imodium; Diamode] Adultos: 4 a 16 mg al día, en dosis divididas, oral

Synthetic mu-opioide agonista del receptor dentro de la pared intestinal, con la exposición sistémica mínima cuando se istra en las dosis recomendadas; antiespasmódico.

la diarrea aguda no específica; diarrea crónica; asociada a la quimioterapia diarrea; reducción de la fluidez de las heces y el volumen en pacientes con colostomías o ileostomía.

Contraindicado en enterocolitis bacteriana, colitis pseudomembranosa y colitis ulcerosa. Los efectos adversos incluyen estreñimiento, náuseas, retención urinaria, e íleo paralítico. La sobredosis puede causar depresión del SNC y la prolongación del intervalo QT.

Racecadotrilo [Hidrasec, Tiorfan] Adultos: 100 a 300 mg al día, en dosis divididas, oral

inhibidor de encefalinasa que inhibe la descomposición de los opioides endógenos; antisecretor.

la diarrea aguda no específica.

No se ha aprobado en los Estados Unidos. Los efectos adversos incluyen dolor de cabeza.

El subsalicilato de bismuto * [PeptoBismol; Bismatrol; muchos otros] Adultos: aproximadamente 0,5 a 4 g al día, oral

antisecretor; antimicrobianos; puede proporcionar algún tipo de acción antiinflamatoria.

diarrea inespecífica aguda leve.

decoloración fecal, decoloración de la lengua, tinitus, depresión del SNC, mareos, síndrome de Reye en los niños (en relación a salicilato contenido). toxicidad de bismuto con el uso a largo plazo (/ toxicidad de articulación ósea; encefalopatía).

Colesevelam [Welchol; Lodalis; Cholestagel] Adultos: 3,75 g al día, oral

CFTR: fibrosis quística regulador de la conductancia transmembrana; CACC: canal de cloruro activado por calcio; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; SIDA: síndrome de inmunodeficiencia adquirida; SNC: sistema nervioso central. 13

* Otras sales de bismuto y compuestos están disponibles para el tratamiento de la diarrea aguda y otros trastornos gastrointestinales. Consulte la información individual del producto. RESUMEN  Para el uso práctico en un entorno clínico, la diarrea se define como el paso de tres o más deposiciones sueltas o líquidas por día, o paso más frecuente que es normal para el individuo.  El movimiento normal de fluido entre el lumen intestinal y la sangre es impulsada por el transporte activo de iones (principalmente Na+, Cl-, HCO3- y K+) y nutrientes (principalmente glucosa) (figura 2). La absorción de líquido es impulsado por el transporte activo de Na + a través del epitelio con Cl paralelo - o HCO 3 - absorción. La secreción de fluido es impulsado por transepitelial Cl - secreción a través basolateral y apical de Cl - canales y transportadores.  La diarrea se produce cuando hay exceso de líquido mantenido dentro de la luz del intestino. Esto ocurre debido a ya sea la pérdida de la absorción de nutrientes o la presencia de solutos no absorbibles en el lumen intestinal, aumento de la secreción o reducción de la absorción de electrolitos, el rápido tránsito intestinal, o una combinación de estos factores (figura 3).  Las causas de la diarrea se pueden categorizar como inducida por la dieta (osmótica), relativa a la motilidad de transporte relacionados con electrolito (secretora), o relacionados-inflamación, pero de múltiples mecanismos a menudo están implicados.  Inducida por la dieta (osmótica) la diarrea se produce cuando hay una pérdida de la absorción de un soluto en la dieta normalmente absorbida, tal como lactosa, o ingestión de un soluto no absorbible tal como polietilenglicol 3350 , resultando en la retención de agua dentro de la luz intestinal.  (Secreción) diarreas relacionadas con el transporte de electrolitos se producen como resultado de alteraciones en los mecanismos de transporte de iones en las células epiteliales. Esto puede ser causado por un proceso infeccioso (por ejemplo, el cólera, rotavirus, y algunas formas de E. coli), la secreción de péptidos gastrointestinales (por ejemplo, péptido intestinal vasoactivo y la gastrina), o por el efecto estimulador de los ácidos biliares y laxantes. Algunos trastornos hereditarios raros de transporte intestinal, tales como diarrea cloruro congénita, también pueden causar diarrea secretora.  Los trastornos asociados con la reducción de la motilidad intestinal puede causar diarrea indirectamente por causando estasis intestinal y el crecimiento excesivo de bacterias, lo que conduce a biliares malabsorción de ácidos. Trastornos con aumento de la motilidad intestinal pueden causar diarrea al reducir el tiempo de tránsito intestinal y la absorción. Ejemplos de aumento de la motilidad incluyen diarrea funcional en niños pequeños (a veces denominado "diarrea del niño"), y algunos casos de síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea.  Los procesos inflamatorios pueden causar la destrucción de las células epiteliales y / o pérdida o disfunción de los transportadores de electrolitos, lo que lleva a la diarrea a través de ambos mecanismos osmóticos y de secreción, así como exudación de moco, las proteínas, y la sangre en el lumen intestinal. Esto puede ser causado por procesos infecciosos (por ejemplo, Shigella), enfermedad inflamatoria del intestino, o procesos-inmunes mediadas (por ejemplo, enfermedad celiaca).  Un número de fármacos u otras intervenciones están disponibles para tratar la diarrea mediante la alteración de los procesos fisiopatológicos subyacentes. Esto incluye soluciones de rehidratación oral y una variedad de fármacos (tabla 1). 14