Fisiologia Linda Constanzo - 5 Edição.pdf 4a612r

Fisiologia QUINTA EDIÇÃO

Linda S. Costanzo, PhD Professor of Physiology and Biophysics Virginia Commonwealth University School of Medicine Richmond, Virginia

Sumário Instruções para o on-line Capa Folha de rosto Copyright Tradução e Revisão Científica Dedicatória Prefácio Agradecimentos Capítulo 1: Fisiologia Celular Volume e composição dos líquidos do corpo Características das membranas celulares Transporte através das membranas celulares Potenciais de difusão e potenciais de equilíbrio Potencial de membrana em repouso Potenciais de ação Transmissão sináptica e neuromuscular Musculatura esquelética Músculo liso

Resumo

Capítulo 2: Sistema Nervoso Autônomo Organização e características gerais do sistema nervoso autônomo Receptores autônomos Resumo

Capítulo 3: Neurofisiologia Organização do sistema nervoso Características gerais dos sistemas sensoriais e motores Sistemas sensoriais Sistema somatossensorial e dor Visão Audição Sistema Vestibular Olfato Paladar Sistemas motores Funções superiores do sistema nervoso central Líquido cerebrospinal (liquor) Resumo

Capítulo 4: Fisiologia Cardiovascular Circuito do sistema cardiovascular Hemodinâmica Eletrofisiologia cardíaca Contração do músculo cardíaco Ciclo cardíaco Relações entre o débito cardíaco e o retorno venoso Regulação da pressão arterial

Microcirculação Circulações especiais Regulação da temperatura Funções integrativas do sistema cardiovascular Resumo

Capítulo 5: Fisiologia Respiratória Estrutura do sistema respiratório Volumes e capacidades pulmonares Mecânica da respiração Trocas gasosas Transporte de oxigênio no sangue Transporte do dióxido de carbono no sangue Relações ventilação/perfusão Controle da respiração Funções integrativas Hipoxemia e hipóxia Resumo

Capítulo 6: Fisiologia Renal Anatomia e irrigação sanguínea Líquidos corporais Depuração renal Fluxo sanguíneo renal Filtração glomerular Reabsorção e secreção Ácido Para-Amino-Hipúrico — Exemplo de Secreção Terminologia associada ao néfron isolado Balanço do sódio Balanço do potássio

Balanço de fosfato, cálcio e magnésio Balanço hídrico — concentração e diluição da urina Resumo

Capítulo 7: Fisiologia Acidobásico pH dos líquidos corporais Produção de ácidos no organismo Tamponamento Mecanismos renais no balanço acidobásico Distúrbios acidobásicos Resumo

Capítulo 8: Fisiologia Gastrointestinal Estrutura do trato gastrointestinal Inervação do trato gastrointestinal Peptídeos gastrointestinais Motilidade Secreção Digestão e absorção Líquido intestinal e o transporte de eletrólitos Fisiologia do fígado Resumo

Capítulo 9: Fisiologia Endócrina Síntese dos hormônios Regulação da secreção hormonal Regulação dos receptores hormonais Mecanismos de ação dos hormônios e segundos mensageiros Relações hipotalâmicas-hipofisárias Hormônios da adenohipófise

Hormônios da neurohipófise Hormônios tireóideos Medula e córtex suprarrenal Pâncreas endócrino Regulação do metabolismo de cálcio e fosfato Resumo

Capítulo 10: Fisiologia Reprodutiva Diferenciação sexual Puberdade Fisiologia reprodutiva masculina Fisiologia reprodutiva feminina Resumo

Apêndice I: Abreviaturas e Símbolos Comuns Apêndice II: Valores Normais e Constantes Desafie a Si Mesmo (Respostas) Índice

Copyright © 2014 Elsevier Editora Ltda. Tradução autorizada do idioma inglês da edição publicada por Saunders – um selo editorial Elsevier Inc. Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610 de 19/02/1998. Nenhuma parte deste livro, sem autorização prévia por escrito da editora, poderá ser reproduzida ou transmitida sejam quais forem os meios empregados: eletrônicos, mecânicos, fotográficos, gravação ou quaisquer outros. ISBN: 978-85-352-7561-2 ISBN (versão eletrônica): 978-85-352-7896-5 ISBN (plataformas digitais): 978-85-352-7885-9 Copyright © 2014 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. This edition of Physiology, Fifth Edition by Linda S. Costanzo is published by arrangement with Elsevier Inc. ISBN: 978-14-557-0847-5 Capa: Studio Creamcrakers Editoração Eletrônica Thomson Digital Elsevier Editora Ltda. Conhecimento sem Fronteiras Rua Sete de Setembro, n° 111 – 16° andar 20050-006 – Centro – Rio de Janeiro – RJ Rua Quintana, n° 753 – 8° andar 04569-011 – Brooklin – São Paulo – SP Serviço de Atendimento ao Cliente 0800 026 53 40 [email protected] Consulte nosso catálogo completo, os últimos lançamentos e os serviços exclusivos no site www.elsevier.com.br Nota Como as novas pesquisas e a experiência ampliam o nosso conhecimento, pode haver necessidade de alteração dos métodos de pesquisa, das práticas profissionais ou do

tratamento médico. Tanto médicos quanto pesquisadores devem sempre basear-se em sua própria experiência e conhecimento para avaliar e empregar quaisquer informações, métodos, substâncias ou experimentos descritos neste texto. Ao utilizar qualquer informação ou método, devem ser criteriosos com relação a sua própria segurança ou a segurança de outras pessoas, incluindo aquelas sobre as quais tenham responsabilidade profissional. Com relação a qualquer fármaco ou produto farmacêutico especificado, aconselha-se o leitor a cercar-se da mais atual informação fornecida (i) a respeito dos procedimentos descritos, ou (ii) pelo fabricante de cada produto a ser istrado, de modo a certificar-se sobre a dose recomendada ou a fórmula, o método e a duração da istração, e as contraindicações. É responsabilidade do médico, com base em sua experiência pessoal e no conhecimento de seus pacientes, determinar as posologias e o melhor tratamento para cada paciente individualmente, e adotar todas as precauções de segurança apropriadas. Para todos os efeitos legais, nem a Editora, nem autores, nem editores, nem tradutores, nem revisores ou colaboradores, assumem qualquer responsabilidade por qualquer efeito danoso e/ou malefício a pessoas ou propriedades envolvendo responsabilidade, negligência etc. de produtos, ou advindos de qualquer uso ou emprego de quaisquer métodos, produtos, instruções ou ideias contidos no material aqui publicado. O Editor CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ C879f 5. ed. Costanzo, Linda S., 1947Fisiologia / Linda S. Costanzo ; [tradução Denise Costa Rodrigues]. - 5. ed. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2014. il. ; 27 cm. Tradução de: Physiology, 5 th ed Apêndice Inclui bibliografia e índice ISBN 978-85-352-7561-2 1. Fisiologia. 2. Fisiologia - Problemas, questões, exercícios. I. Título. 14-11092 CDD: 612 CDU: 612

Tradução e Revisão Científica Revisão científica Mariana Graciela Terenzi Professora Associada no Departamento de Ciências Fisiológicas da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC) Pós-doutorado na University of Bristol, Reino Unido Doutorado em Fisiologia pela Cardiff University, Reino Unido Mestrado em Farmacologia pela Universidade de São Paulo (USP) Bacharelado em Farmácia pela USP

Tradução Denise Costa Rodrigues Tradutora e Licenciada em Língua e Literatura Inglesas pela Universidade de Brasília (UnB) Pós-graduação em Tradução (Inglês) pela Universidade de Franca (UNIFRAN) Marcelo Cairrão Araujo Rodrigues Professor Adjunto do Departamento de Fisiologia e Farmacologia do Centro de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE) Visiting Research Fellow (2005) da University of Leeds, Reino Unido Doutorado e Mestrado em Psicobiologia pela Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FFCLRP-USP) Michele Aguiar de Paiva Pós-graduação em Produção do Livro pela Pontifícia Universidade Católica (PUCRio) Pós-graduação em Língua Latina e Literatura Brasileira pela UERJ Graduação em Letras pela UERJ Curso Profissionalizante de Tradução pelo Curso de Tradutores Daniel Brilhante de Brito Patrícia Cristina Lisboa da Silva Professora Adjunta do Departamento de Ciências Fisiológicas do Instituto de Biologia Roberto Alcântara Gomes do Centro Biomédico da UERJ Graduação em Ciências Biológicas pela UERJ Doutorado e Mestrado em Ciências pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Renata Scavone de Oliveira

Doutorado em Imunologia e Médica Veterinária pela USP Rodrigo Neves Romcy Pereira Professor Adjunto do Departamento de Fisiologia da Universidade Federal do Espírito Santo (UFES) Professor Adjunto da Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Instituto Internacional de Neurociências de Natal Edmond e Lily Safra (UFRN-IINN) Pós-doutorado pela Rockefeller University (NY, EUA) Doutorado pela USP-FMRP Tatiana Ferreira Robaina Doutoranda em Ciências/Microbiologia pela UFRJ Mestrado em Patologia pela Universidade Federal Fluminense (UFF) Graduação em Odontologia pela Universidade Federal de Pelotas (UFPel) Vilma Ribeiro de Souza Varga Graduação em Ciências Médicas pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) Residência Médica em Neurologia Clínica no Hospital do Servidor Público Estadual de São Paulo

Dedicatória

A

Heinz Valtin e Arthur C. Guyton, que escreveram tão bem para os estudantes de Fisiologia. Ea Richard, Dan, Rebecca, Sheila, Elise e Max, que fazem tudo valer a pena.

Prefácio A Fisiologia é a base da prática médica. Um entendimento sólido de seus fundamentos é essencial para o estudante de medicina e para o clínico. Este livro destina-se a estudantes de medicina e de disciplinas correlatas interessados no estudo da Fisiologia. Pode ser usado como complemento para as aulas e disciplinas curriculares, ou como uma fonte básica em disciplinas integradas. Estudantes mais avançados podem utilizar o livro como uma referência durante os cursos de Fisiopatologia e em setores clínicos. Nesta quinta edição, assim como nas anteriores, os conceitos importantes de Fisiologia são tratados em nível dos sistemas de órgãos e de células. Os capítulos 1 e 2 apresentam os fundamentos da fisiologia celular e do sistema nervoso autônomo. Nos capítulos 3 a 10 são apresentados os principais sistemas: neurofisiológico, cardiovascular, respiratório, renal, acidobásico, digestório, endócrino e reprodutor. As relações entre os sistemas são enfatizadas para destacar os mecanismos integradores homeostáticos. Esta edição contém as seguintes características, para facilitar o estudo de Fisiologia: O texto é fácil de ler e conciso. Os cabeçalhos claros conduzem o estudante à organização e à hierarquia do material. A informação fisiológica complexa é apresentada de modo sistemático, lógico e gradual. Quando um processo ocorre em uma sequência específica, as etapas são numeradas no texto, com frequência correlacionando-se com números em uma figura. São usados marcadores para separar e destacar características de um processo. As questões são apresentadas ao longo do texto para antecipar o que os estudantes podem perguntar. Levando em consideração essas questões e as respondendo, o estudante entenderá conceitos difíceis e poderá raciocinar sobre achados inesperados ou paradoxos. As referências ao final de cada capítulo direcionam o estudante a monografias, textos, artigos de revisão e artigos científicos clássicos, que fornecem informações adicionais ou uma perspectiva histórica. O resumo do capítulo fornece uma visão geral concisa. As tabelas e as ilustrações podem ser utilizadas com o texto ou podem também ser usadas sozinhas, como uma revisão. As tabelas resumem, organizam e fazem comparações. Por exemplo, uma tabela compara os hormônios gastrointestinais em relação à sua família, local e estímulos para a secreção e as ações deles; outra compara as características fisiopatológicas dos distúrbios da homeostase do Ca2+; e uma terceira compara as características do potencial de ação em diferentes tecidos cardíacos. As ilustrações são legendadas de maneira totalmente clara, frequentemente com títulos completos, e incluem diagramas simples, diagramas

complexos com etapas numeradas e fluxogramas. As equações e problemas exemplo são integrados ao texto. Todos os termos e unidades nas equações são explicados, e cada equação é novamente mencionada para situá-la em um contexto fisiológico. Os problemas exemplo são acompanhados de soluções numéricas completas e explicações que guiam o estudante pelas etapas corretas de raciocínio. Ao seguir essas etapas, os estudantes podem adquirir a habilidade e a segurança para resolverem problemas similares ou correlatos. A fisiologia clínica é apresentada em quadros. Cada quadro destaca um paciente fictício com um distúrbio clássico. Os achados clínicos e o tratamento proposto são explicados quanto aos fundamentos fisiológicos subjacentes. Uma abordagem integrada ao paciente é utilizada para enfatizar as relações entre os sistemas. Por exemplo, o caso do diabetes mellitus tipo I envolve um distúrbio do sistema endócrino e também dos sistemas renal, acidobásico, respiratório e cardiovascular. Perguntas práticas na seção “Desafie a Si Mesmo” ao final de cada capítulo: são questões objetivas, com a finalidade de terem respostas curtas (uma palavra, uma frase ou uma solução numérica), que desafiam o estudante a aplicar os princípios e conceitos na solução de problemas visando recordar fatos isolados. As questões são dispostas de várias formas e aleatoriamente. Elas serão mais úteis quando usadas como uma ferramenta posterior ao estudo de cada capítulo e sem referência ao texto. Dessa maneira, o estudante pode confirmar sua compreensão do material e definir seus pontos fracos. As respostas são fornecidas ao final do livro. A consulta e o uso das abreviaturas e valores normais apresentados nos apêndices deste livro, e que integram o vocabulário da Fisiologia e da Medicina, farão com que o leitor se familiarize com essas informações. Este livro abrange três certezas que tenho sobre o ensino: primeira, que até a informação complexa pode ser transmitida claramente se a apresentação for sistemática, por etapas e lógica; segunda, que a apresentação pode ser tão eficaz impressa como “pessoalmente”; e terceira, que os estudantes no início do curso de medicina desejam livros sem referências, que sejam precisos e didáticos, sem os detalhes que dizem respeito aos peritos no assunto. Essencialmente, um livro pode “ensinar ” se a voz do professor estiver presente, se o material for cuidadosamente trabalhado para incluir informações essenciais, e se grande cuidado for dado à lógica e à sequência. Nesta obra, esforço-me por uma apresentação prática, mas profissional, escrita para e por estudantes. Espero que aprecie seu estudo de Fisiologia. Se compreender bem seus fundamentos, você será recompensado ao longo da sua carreira profissional! Linda S. Costanzo

Agradecimentos Agradeço as contribuições de Elyse O’Grady, Andrea Vosburgh e John Casey, da Elsevier, por prepararem a quinta edição de Fisiologia. Ao artista Matthew Chansky, que revisou as figuras existentes e criou outras novas — todas elas complementam belamente o texto. Aos colegas da Virginia Commonwealth University, que foram conscienciosos em responder às minhas questões, especialmente aos Drs. Clive Baumgarten, Diomedes Logothetis, Roland Pittman e Raphael Witorsch. Agradeço, também, aos estudantes de Medicina de diversas partes do mundo, que me escreveram sobre suas experiências com as edições anteriores deste livro. Meu marido Richard, nossos filhos, Dan e Rebecca, nossa nora, Sheila, e nossos netos, Elise e Max, que forneceram apoio entusiasmado e amor ir, os quais dão ao livro o seu espírito. Linda S. Costanzo

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Fisiologia Celular Volume e Composição dos Líquidos do Corpo Características das Membranas Celulares Transporte através das Membranas Celulares Potenciais de Difusão e Potenciais de Equilíbrio Potencial de Membrana em Repouso Potenciais de Ação Transmissão Sináptica e Neuromuscular Musculatura Esquelética Músculo Liso Resumo Desafie a Si Mesmo

A compreensão das funções dos sistemas de órgãos requer o conhecimento profundo dos mecanismos celulares básicos. Embora cada sistema de órgãos difira quanto à sua função geral, todos são baseados em um mesmo conjunto de princípios fisiológicos comuns. Os seguintes princípios básicos da fisiologia são introduzidos neste capítulo: os líquidos do corpo, com ênfase particular nas diferenças de composição dos líquidos intracelular e extracelular; a criação dessas diferenças de concentração por processos de transporte nas membranas celulares; a origem da diferença de potencial elétrico, através das membranas celulares, principalmente em células excitáveis, como os neurônios e os miócitos; a geração de potenciais de ação e sua propagação, em células excitáveis; a transmissão da informação entre células, por meio de sinapses, e o papel dos neurotransmissores; e os mecanismos que acoplam os potenciais de ação à contração de células musculares. Estes princípios da fisiologia celular formam um conjunto de temas recorrentes e interligados. Uma vez que tais princípios sejam entendidos, podem ser aplicados e integrados à função de cada sistema de órgãos.

Volume e composição dos líquidos do corpo Distribuição da Água nos Compartimentos Líquidos do Corpo No corpo humano, a água constitui grande parte do peso corporal. A quantidade total de líquido ou água é denominada água corporal total, que é responsável por 50% a 70% do peso corporal. Por exemplo, um homem de 70 quilogramas (kg), cuja água corporal total equivale a 65% do peso de seu corpo, apresenta 45,5 kg ou 45,5 litros (L) de água (1 kg de água ≈ 1 L de água). De modo geral, a água corporal total está correlacionada, inversamente, à gordura do corpo. Assim, a porcentagem de água corporal total é maior quando a quantidade de gordura do corpo é menor e é menor na presença de mais tecido adiposo. Uma vez que mulheres apresentam maior porcentagem de tecido adiposo do que homens, tendem a ter menos água corporal. A distribuição da água entre os compartimentos líquidos do corpo é discutida, brevemente, neste capítulo e, em maiores detalhes, no Capítulo 6. A água corporal total se distribui entre os dois principais compartimentos líquidos do organismo: o líquido intracelular (LIC) e o líquido extracelular (LEC) (Fig. 1-1). O LIC está contido no interior das células e corresponde a dois terços da água corporal total; o LEC está fora das células e equivale a um terço da água corporal total. O LIC e o LEC são separados pelas membranas celulares.

FIGURA 1-1 Compartimentos líquidos do corpo.

O LEC é, ainda, dividido em dois compartimentos: plasma e líquido intersticial. Plasma é o líquido que circula nos vasos sanguíneos, sendo o menor dos dois subcompartimentos do LEC. O líquido intersticial é o líquido que realmente banha as células e é o maior dos dois subcompartimentos. O plasma e o líquido intersticial são

separados pela parede capilar. O líquido intersticial é ultrafiltrado de plasma, formado pelos processos de filtração através da parede capilar. Uma vez que a parede capilar é, virtualmente, impermeável a grandes moléculas, como as proteínas plasmáticas, a fração proteica do líquido intersticial é pequena ou quase nula. O método para estimativa do volume dos compartimentos líquidos do corpo é apresentado no Capítulo 6.

Composição dos Compartimentos Líquidos do Corpo A composição dos compartimentos líquidos do corpo não é uniforme. O LIC e o LEC apresentam concentrações muito diferentes de diversos solutos. Existem, também, algumas diferenças previsíveis nas concentrações de solutos entre o plasma e o líquido intersticial, que ocorrem devido à exclusão de proteínas deste último.

Unidades para Mensuração das Concentrações de Soluto Caracteristicamente, as quantidades do soluto são expressas em moles, equivalentes ou osmoles. Da mesma forma, as concentrações dos solutos são expressas em moles por litro (mol/L), equivalentes por litro (Eq/L) ou osmoles por litro (Osm/L). Em soluções biológicas, as concentrações de soluto, geralmente, são muito baixas e expressas em milimoles por litro (mmol/L), miliequivalentes por litro (mEq/L) ou miliosmoles por litro (mOsm/L). Um mol é igual a 6 × 1023 moléculas de uma substância. Um milimol é igual a 1/1.000 ou 10−3 moles. Uma solução de glicose com concentração de 1 mmol/L contém 1 × 10−3 moles de glicose em 1 L. O equivalente é usado para descrever a quantidade de soluto com carga (ionizado) e é o número de moles do soluto multiplicado por sua valência. Um mol de cloreto de potássio (KCl) em solução, por exemplo, se dissocia em um equivalente de potássio (K+) e um equivalente de cloreto (Cl−). Da mesma forma, um mol de cloreto de cálcio (CaCl2) em solução se dissocia em dois equivalentes de cálcio (Ca2+) e dois equivalentes de cloreto (Cl−); assim, a concentração de Ca2+ de 1 mmol/L equivale a 2 mEq/L. Um osmol é o número de partículas em que cada soluto se dissocia quando em solução. Osmolaridade é a concentração de partículas em solução expressa como osmoles por litro. Quando um soluto não se dissocia em solução (p. ex., a glicose), sua osmolaridade é igual à sua molaridade. Quando um soluto se dissocia em mais de uma partícula em solução (p. ex., NaCl), sua osmolaridade é igual à molaridade multiplicada pelo número de partículas em solução. Por exemplo, uma solução contendo 1 mmol/L NaCl equivale a 2 mOsm/L, já que o NaCl se dissocia em duas partículas. O pH é um termo logarítmico usado para expressar a concentração de hidrogênio (H+). Uma vez que a concentração de H+ nos líquidos corporais é muito baixa (p. ex., 40 × 10−9 Eq/L, no sangue arterial), é mais convenientemente expressa como termo logarítmico, o pH. O sinal negativo indica que o pH diminui conforme a concentração de H+ aumenta e que o pH aumenta conforme a concentração de H+ diminui. Assim,

Exemplo de problema Dois homens, o Paciente A e o Paciente B, apresentam doenças que causam produção excessiva de ácido. O laboratório reporta a acidez do sangue de A em termos de [H+] e a acidez do sangue de B com o pH. O Paciente A apresenta [H+] arterial de 65 × 10–9 Eq/L e o B apresenta pH arterial de 7,3. Qual apresenta a maior concentração de H+ no sangue?

Solução Para comparar a acidez do sangue de cada paciente, converta a [H+] do Paciente A em pH, desta maneira:

Assim, o pH sanguíneo de A, calculado a partir da [H+], é de 7,19, enquanto o de B é e 7,3. O Paciente A, portanto, apresenta menor pH sanguíneo, refletindo a maior [H+] e a condição mais ácida.

Eletroneutralidade dos Líquidos do Corpo Cada compartimento líquido do corpo deve obedecer ao princípio da eletroneutralidade macroscópica; ou seja, cada compartimento deve ter a mesma concentração, em mEq/L, de cargas positivas (cátions) e negativas (ânions). Não podem existir mais cátions do que ânions ou vice-versa. Mesmo quando existe diferença de potencial através da membrana celular, o balanço de cargas ainda é mantido na maior parte da solução (macroscopicamente). Uma vez que as diferenças de potencial são

criadas pela separação de apenas algumas cargas adjacentes à membrana, esta não é suficiente para alterar, de forma mensurável, as concentrações totais.

Composição dos Líquidos Intracelular e Líquido Extracelular As composições do LIC e do LEC são muito diferentes, como mostrado na Tabela 1-1. O principal cátion do LEC é o sódio (Na+) e os ânions que o contrabalançam são o cloreto (Cl−) e o bicarbonato (HCO3−). Os principais cátions do LIC são o potássio (K+) e o magnésio (Mg2+), sendo os ânions contrabalanceadores, as proteínas e os fosfatos orgânicos. Outras diferenças notáveis na composição desses líquidos envolvem a concentração de Ca2+ e o pH. Caracteristicamente, a concentração de Ca2+ ionizado no LIC é muito baixa (≈ 10−7 mol/L); no LEC, esta concentração é, aproximadamente, quatro vezes maior. O LIC é mais ácido (tem menor pH) do que o LEC. Assim, substâncias encontradas em alta concentração no LEC são observadas em concentrações menores do LIC e vice-versa. Tabela 1-1 Composições Aproximadas dos Líquidos Extracelular e Intracelular Substância e Unidades

Líquido Extracelular Líquido Intracelular*

Na + (mEq/L)

140

14

K+ (mEq/L)

4

120

Ca 2+, ionizado (mEq/L)

2,5 †

1 × 10 −4

Cl− (mEq/L)

105

10

HCO3− (mEq/L)

24

10

pH‡

7,4

7,1

Osmolaridade (mOsm/L) 290 *Os

290

principais ânions do líquido intracelular são proteínas e fosfatos orgânicos.

†A concentração ‡O pH é

total correspondente de Ca2+ no líquido extracelular é de 5 mEq/L ou 10 mg/dL.

−log10 da [H+]; o pH 7,4 equivale a [H+] de 40 × 10−9 Eq/L.

Notavelmente, dadas todas as diferenças de concentração de cada um dos solutos, a concentração total de solutos (osmolaridade) é a mesma no LIC e no LEC. Esta igualdade é produzida, porque a água flui livremente pelas membranas celulares. Quaisquer diferenças transientes, da osmolaridade, que ocorram entre o LIC e o LEC são rapidamente dissipadas pela movimentação da água para dentro ou fora das células, restabelecendo a igualdade.

Criação de Diferenças de Concentração através de Membranas Celulares As diferenças da concentração dos solutos através das membranas celulares são

criadas e mantidas por mecanismos de transporte, consumidores de energia, localizados nas membranas celulares. O mais conhecido desses mecanismos de transporte é a Na+-K+ ATPase (bomba de Na+-K+), que transporta Na+ do LIC para o LEC e, simultaneamente, K+ do LEC para o LIC. Tanto o Na+ quanto o K+ são transportados contra seus respectivos gradientes eletroquímicos; uma fonte de energia, o trifosfato de adenosina (ATP), é, portanto, necessária. A Na+-K+ ATPase é responsável pela criação de grandes gradientes de concentração de Na+ e K+, existentes através das membranas celulares (i.e., a baixa concentração intracelular de Na+ e a alta concentração intracelular de K+). Da mesma forma, a concentração intracelular de Ca2+ é mantida em nível muito menor do que a concentração extracelular do cátion. Essa diferença de concentração é estabelecida, em parte, por uma Ca2+ ATPase, que bombeia o cátion contra seu gradiente eletroquímico. Como a Na+-K+ ATPase, a Ca2+ ATPase usa o ATP como fonte direta de energia. Além dos transportadores que usam diretamente o ATP, outros estabelecem diferenças de concentração através da membrana celular, utilizando o gradiente de concentração transmembrânico de Na+ (estabelecido pela Na+-K+ ATPase), como fonte de energia. Esses transportadores criam gradientes de concentração para glicose, aminoácidos, Ca2+ e H+ sem a utilização direta de ATP. Claramente, as membranas celulares apresentam a maquinaria para estabelecer grandes gradientes de concentração. Se as membranas celulares fossem livremente permeáveis a todos os solutos, porém, esses gradientes seriam rapidamente dissipados. Assim, é de crítica importância que as membranas celulares não sejam livremente permeáveis a todas as substâncias, tendo permeabilidades seletivas, que mantêm os gradientes de concentração estabelecidos pelos processos de transporte consumidores de energia. Direta ou indiretamente, as diferenças da composição entre o LIC e LEC são subjacentes a todas as funções fisiológicas importantes, como ilustram os seguintes exemplos: (1) O potencial de membrana em repouso de células nervosas e musculares depende da diferença de concentração de K+ através da membrana celular; (2) A deflexão inicial do potencial de ação dessas mesmas células excitáveis depende das diferenças de concentração do Na+, através da membrana celular; (3) A excitaçãocontração, nas células musculares, depende de diferenças na concentração de Ca2+ através da membrana celular e da membrana do retículo sarcoplasmático; e (4) A absorção de nutrientes essenciais depende da concentração transmembrânica de Na+ (p. ex., a absorção de glicose, no intestino delgado, ou a reabsorção dessa molécula, no túbulo proximal renal).

Diferenças de Concentração entre o Plasma e os Líquidos Intersticiais Como discutido antes, o LEC é composto por dois subcompartimentos: o líquido intersticial e o plasma. A diferença mais significativa entre a composição desses dois compartimentos é a presença de proteínas (p. ex., albumina) no plasma. As proteínas

plasmáticas não atravessam as paredes capilares com facilidade, devido a seu grande tamanho molecular sendo, assim, excluídas do líquido intersticial. A exclusão de proteínas a partir do fluido intersticial tem consequências secundárias. As proteínas plasmáticas têm carga negativa e isso leva à redistribuição dos pequenos cátions e ânions permeáveis pela parede capilar, no fenômeno denominado equilíbrio de Gibbs-Donnan. A redistribuição pode ser explicada da seguinte maneira: o compartimento plasmático contém as proteínas impermeáveis de carga negativa. Dado o requerimento de eletroneutralidade, o compartimento plasmático deve apresentar concentração ligeiramente menor de pequenos ânions (p. ex., Cl−) e levemente maior de pequenos cátions (p. ex., Na+ e K+) do que o líquido intersticial. A pequena diferença de concentração dos íons permeáveis é expressa na proporção de Gibbs-Donnan, que dá a concentração plasmática de ânions com relação ao líquido intersticial e a concentração de cátions no líquido intersticial com relação ao plasma. A concentração de Cl− no plasma, por exemplo, é ligeiramente menor do que a concentração de Cl− no líquido intersticial (devido ao efeito das proteínas plasmáticas impermeáveis); a relação de Gibbs-Donnan para o Cl− é de 0,95, significando que [Cl − ]plasma /[Cl−]líquido inte rsticial é igual a 0,95. A relação de Gibbs-Donnan do Na+ também é igual a 0,95, mas este cátion, sendo positivo, está orientado em direção oposta e [Na+]líquido inte rsticial/[Na+]plasma é igual a 0,95. De modo geral, essas diferenças menores na concentração de pequenos cátions e ânions são ignoradas.

Características das membranas celulares As membranas celulares são compostas, primariamente, por lipídios e proteínas. O componente lipídico é formado por fosfolipídios, colesterol e glicolipídios, sendo responsável pela alta permeabilidade das membranas celulares a substâncias lipossolúveis como o dióxido de carbono, o oxigênio, os ácidos graxos e os hormônios esteroides. O componente lipídico das membranas celulares é, também, responsável pela baixa permeabilidade das membranas celulares a substâncias hidrossolúveis, como os íons, a glicose e os aminoácidos. O componente proteico das membranas celulares é composto por transportadores, enzimas, receptores de hormônios, antígenos de superfície celular e canais para íons e água.

Componente Fosfolipídico das Membranas Celulares Os fosfolipídios são compostos por um esqueleto de glicerol fosforilado (“cabeça”) e duas “caudas” de ácidos graxos (Fig. 1-2). O esqueleto de glicerol é hidrofílico (solúvel em água), e as caudas de ácidos graxos são hidrofóbicas (insolúveis em água). Assim, as moléculas de fosfolipídios apresentam propriedades hidrofílicas e hidrofóbicas, sendo chamadas anfipáticas. Na interface água-óleo (Fig. 1-2A), as moléculas de fosfolipídios formam uma monocamada e se orientam de modo que o esqueleto de glicerol se dissolve na fase aquosa e as caudas de ácido graxo na fase oleosa. Nas membranas celulares (Fig. 1-2B), os fosfolipídios se orientam de modo que as caudas de ácido graxo, solúveis em lipídios, ficam frente a frente e as cabeças de glicerol,

hidrossolúveis, se distanciam umas das outras, se dissolvendo nas soluções aquosas do LIC e do LEC. Essa orientação cria a bicamada lipídica.

FIGURA 1-2 Orientação das moléculas de fosfolipídios nas interfaces água e óleo. São mostradas a orientação das moléculas de fosfolipídios na interface água-óleo (A) e em bicamadas, como as encontradas na membrana celular (B).

Componente Proteico das Membranas Celulares As proteínas das membranas celulares podem ser integrais ou periféricas, dependendo de como as atravessam ou se estão presentes em apenas um lado. A distribuição das proteínas, em uma bicamada fosfolipídica, é ilustrada no modelo do mosaico fluido, mostrado na Figura 1-3.

FIGURA 1-3 Modelo do mosaico fluido das membranas celulares.

As proteínas integrais da membrana estão incrustadas na membrana celular, ancoradas por interações hidrofóbicas. Para remover uma proteína integral da membrana celular, suas ligações à bicamada lipídica devem ser rompidas (p. ex., com detergentes). Algumas proteínas integrais são proteínas transmembrânicas, significando que atravessam a membrana uma ou mais vezes; assim, as proteínas transmembrânicas estão em contato com o LIC e o LEC. Exemplos de proteínas integrais transmembrânicas são os receptores de ligantes (p. ex., de hormônios ou neurotransmissores), proteínas transportadoras (p. ex., Na+-K+ ATPase), poros, canais iônicos, moléculas de aderência celular e proteínas ligantes de GTP (proteínas G). Outras proteínas integrais estão incrustadas na membrana, mas não a atravessam. As proteínas periféricas da membrana não estão incrustadas na membrana e não estão covalentemente ligadas a componentes da membrana celular. Essas proteínas estão frouxamente ligadas à face intra ou extracelular da membrana, por meio de interações eletrostáticas (p. ex., com proteínas integrais) e podem ser removidas por tratamentos moderados que rompem ligações iônicas e pontes de hidrogênio. Exemplo de proteína de membrana é a ancirina, que “ancora” o citoesqueleto dos eritrócitos a uma proteína de membrana integral transportadora, o trocador Cl−HCO3− (também conhecido como proteína da banda 3).

Transporte através das membranas celulares Diversos tipos de mecanismos são responsáveis pelo transporte de substâncias através das membranas celulares (Tabela 1-2).

Tabela 1-2 Sumário do Transporte de Membrana Tipo de Transporte

Ativo ou ivo

Mediado por Carreador

Usa Energia Metabólica

Dependente de Gradiente de Na +

Difusão simples

iva; a favor do gradiente

Não

Não

Não

Difusão facilitada

iva; a favor do gradiente

Sim

Não

Não

Transporte ativo primário

Ativo; contra o gradiente

Sim

Sim; direto

Não

Cotransporte

Ativo secundário* Sim

Sim; indireto

Sim (o soluto se move na mesma direção em que o Na + atravessa a membrana da célula)

Contratransporte Ativo secundário* Sim

Sim; indireto

Sim (o soluto se move na direção oposta em que o Na + atravessa a membrana da célula)

*O Na+

é transportado a favor do seu gradiente e um ou mais solutos contra o seus gradientes.

As substâncias podem ser transportadas seguindo seu gradiente eletroquímico (downhill) ou contra esse gradiente eletroquímico (uphill). O transporte downhill ocorre por difusão, simples ou facilitada, e não requer o uso de energia metabólica. O transporte uphill ocorre de forma ativa e pode ser primário ou secundário. Os transportes ativos primários e secundários são diferenciados por sua fonte de energia. O transporte ativo primário requer fonte direta de energia metabólica; o transporte ativo secundário requer fonte indireta de energia metabólica. Outras distinções acerca dos mecanismos de transporte são baseadas no envolvimento de uma proteína carreadora. A difusão simples é a única forma de transporte que não é mediada por carreadores. A difusão facilitada, o transporte ativo primário e o transporte ativo secundário envolvem proteínas integrais da membrana e são denominados transportes mediados por carreador. Todas as formas de transporte mediado por carreador compartilham as três características seguintes: saturação, estereoespecificidade e competição. Saturação. A saturação se baseia no conceito de que as proteínas carreadoras apresentam número limitado de sítios de ligação para o soluto. A Figura 1-4 mostra a relação entre a intensidade do transporte mediado por carreador e a concentração de soluto. Em baixas concentrações do soluto, muitos sítios de ligação estão disponíveis e, assim, a intensidade do transporte aumenta à medida que a quantidade de soluto é aumentada. No entanto, em altas concentrações de soluto, a disponibilidade dos sítios de ligação diminui, bem como a intensidade do transporte. Por fim, quando todos os sítios de ligação estão ocupados, ocorre a saturação no ponto denominado transporte máximo, ou T m. A cinética do transporte mediado por carreador é similar à cinética de enzimas de MichaelisMenten — ambas envolvem proteínas com número limitado de sítios de ligação. (O Tm é análogo ao Vmáx da cinética enzimática.) O transporte de glicose limitado por Tm no túbulo proximal renal é exemplo de transporte saturável.

FIGURA 1-4 Cinética do transporte mediado por carreador. Tm, Transporte máximo.

Estereoespecificidade. Os sítios de ligação de soluto, nas proteínas transportadoras, são estereoespecíficos. O transportador de glicose, no túbulo proximal renal, por exemplo, reconhece e transporta o isômero natural da d-glicose, mas não o isômero não natural, a l-glicose. Por outro lado, a difusão simples não diferencia os dois isômeros da glicose, já que não ocorre envolvimento de proteínas carreadoras. Competição. Embora os sítios de ligação dos solutos transportados sejam bastante específicos, podem reconhecer, se ligar a e, até mesmo, transportar solutos quimicamente relacionados. O transportador de glicose, por exemplo, é específico para a d-glicose, mas também reconhece e transporta um açúcar bastante semelhante, a d-galactose. Por conseguinte a presença de d-galactose inibe o transporte de d-glicose, ocupando alguns dos sítios de ligação e tornando-os indisponíveis para a glicose.

Difusão Simples Difusão de não Eletrólitos A difusão simples ocorre como resultado da movimentação térmica aleatória das moléculas, como ilustrado na Figura 1-5. Duas soluções, A e B, são separadas por membrana que é permeável ao soluto. A concentração de soluto em A é, inicialmente, o dobro da de B. As moléculas de soluto estão em movimentação constante, com igual probabilidade de uma dada molécula atravessar a membrana e chegar à outra solução.

Uma vez que existem duas vezes mais moléculas de soluto na Solução A do que na Solução B, porém há maior movimentação de moléculas de A para B do que de B para A. Em outras palavras, ocorre difusão efetiva de soluto de A para B que continua até que as concentrações do soluto, nas duas soluções, se igualem (embora a movimentação aleatória das moléculas continue para sempre).

FIGURA 1-5 Difusão simples. As duas soluções, A e B, são separadas por membrana, que é permeável ao soluto (círculos). A Solução A contém, inicialmente, concentração de soluto maior do que a Solução B.

A difusão efetiva do soluto é denominada fluxo (J), e depende das seguintes variáveis: o valor do gradiente de concentração, o coeficiente de partição, o coeficiente de difusão, a espessura da membrana e a área da superfície disponível para a difusão. Gradiente de concentração (CA – CB) O gradiente de concentração através da membrana é a força que impele a difusão efetiva. Quanto maior a diferença da concentração de soluto, entre a Solução A e a Solução B, maior será essa força e a difusão efetiva. Também ocorre que, quando as concentrações de soluto das duas soluções forem iguais, não atua a força impelidora, não ocorrendo difusão efetiva. Coeficiente de partição (K) Por definição, o coeficiente de partição descreve a solubilidade de um soluto em óleo, com relação à sua solubilidade em água. Quanto maior a solubilidade relativa em óleo, maior o coeficiente de partição e maior a facilidade com que o soluto pode-se dissolver na bicamada lipídica da membrana celular. Solutos não polares tendem a ser solúveis em óleo e a ter altos coeficientes de partição, enquanto solutos polares tendem a ser

insolúveis em óleo e apresentar baixos coeficientes de partição. O coeficiente de partição pode ser determinado pela adição do soluto à mistura de óleo de oliva e água e, então, medindo sua concentração na fase oleosa com relação a sua concentração na fase aquosa. Assim,

Coeficiente de difusão (D) O coeficiente de difusão depende de características como o tamanho da molécula de soluto e a viscosidade do meio. É definido pela equação de Stokes-Einstein (veja adiante). O coeficiente de difusão está inversamente correlacionado ao raio molecular do soluto e à viscosidade do meio. Assim, solutos pequenos, em soluções não viscosas, apresentam os maiores coeficientes de difusão, difundindo-se com maior rapidez; solutos grandes, em soluções viscosas, apresentam os menores coeficientes de difusão e se difundem de forma mais lenta. Assim,

onde D = Coeficiente de difusão K = Constante de Boltzmann T = Temperatura absoluta (K) r = Raio molecular η = Viscosidade do meio Espessura da membrana (ΔX) Quanto mais espessa a membrana celular, maior a distância pela qual o soluto deve se difundir e menor a taxa de difusão. Área superficial (A) Quanto maior a área da superfície da membrana disponível, maior a intensidade da difusão. Gases lipossolúveis, como o oxigênio e o dióxido de carbono, por exemplo, apresentam intensidades de difusão através de membranas celulares particularmente altas. Essas intensidades elevadas podem ser atribuídas à grande área de superfície para difusão dada pelo componente lipídico da membrana. Para simplificar a descrição da difusão, diversas das características citadas acima

podem ser combinadas em um só termo denominado permeabilidade (P). A permeabilidade inclui o coeficiente de partição, o coeficiente de difusão e a espessura da membrana. Assim,

Combinando as diversas variáveis à permeabilidade, a intensidade de difusão é simplificada na seguinte expressão:

onde J = Fluxo de difusão (mmol/s) P = Permeabilidade (cm/s) A = Área da superfície para difusão (cm2) CA = Concentração na Solução A (mmol/L) CB = Concentração na Solução B (mmol/L)

Difusão de Eletrólitos Até agora, a discussão sobre a difusão assumiu que o soluto não é eletrólito (i.e., não apresenta carga). No entanto, quando o soluto em difusão é um íon ou eletrólito, existem duas outras consequências da presença de carga. Primeiro, se existe uma diferença de potencial através da membrana, ela altera a intensidade total da difusão de soluto com carga. (A diferença de potencial não altera a intensidade de difusão de um não eletrólito.) A difusão do íon K+, por exemplo, será mais lenta caso a difusão ocorra em área de carga positiva e mais rápida em área de carga negativa. Este efeito da diferença de potencial pode aumentar ou anular os efeitos das diferenças de concentração, dependendo da orientação da diferença de potencial e da carga do íon em difusão. Caso o gradiente de concentração e o efeito de carga sejam orientados na mesma direção através da membrana, serão somados; se forem orientados em direções opostas, podem cancelar um ao outro.

Exemplo de problema A Solução A e a Solução B são separadas por membrana cuja permeabilidade à ureia é de 2 × 10−5 cm/s, com área da superfície de 1 cm2. A concentração de ureia, em A, é igual a 10 mg/mL e, em B, é de 1 mg/mL. O coeficiente de partição da ureia é de 10−3,

conforme medido em mistura de água e óleo de oliva. Quais serão o fluxo inicial e a direção da difusão efetiva da ureia?

Solução Note que o coeficiente de partição é informação irrelevante, porque o valor da permeabilidade, que já inclui o coeficiente de partição, é dado. O fluxo efetivo pode ser calculado pela substituição dos seguintes valores na equação da difusão efetiva: assuma que 1 mL de água = 1 cm3. Assim,

onde

A grandeza do fluxo efetivo foi calculada como 1,8 × 10−4 mg/s. A direção desse fluxo pode ser determinada de forma intuitiva, já que o fluxo efetivo ocorre da área de maior concentração (Solução A) para a área de menor concentração (Solução B). A difusão efetiva continua até que as concentrações de ureia, nas duas soluções, se igualem no ponto onde a força motriz é igual a zero. Além disso, quando um soluto com carga se difunde segundo seu gradiente de concentração, a difusão pode, por si só, criar uma diferença de potencial através da membrana, denominado potencial de difusão. O conceito de potencial de difusão será discutido, em maiores detalhes, na seção seguinte.

Difusão Facilitada Como a difusão simples, a difusão facilitada ocorre seguindo um gradiente de potencial eletroquímico; assim, não requer o uso de energia metabólica. Diferentemente da difusão simples, porém a difusão facilitada usa um carreador de membrana e exibe todas as características do transporte mediado por carreador: saturação, estereoespecificidade e competição. Em baixa concentração de soluto, a difusão facilitada é, caracteristicamente, mais rápida do que a difusão simples (i.e., é

facilitada), devido à função do carreador. No entanto, em concentrações mais altas, os carreadores ficam saturados e a difusão facilitada é menor. (Por outro lado, a difusão simples continua enquanto existir gradiente de concentração de soluto.) Excelente exemplo de difusão facilitada é o transporte de d-glicose na musculatura esquelética e nas células adiposas pelo transportador GLUT4. O transporte de glicose pode ocorrer enquanto a concentração sanguínea da molécula for maior do que sua concentração intracelular e os carreadores não tenham sido saturados. Outros monossacarídeos, como a d-galactose, a 3-O-metil glicose e a florizina inibem, competitivamente, o transporte de glicose, já que se ligam aos sítios de transporte do carreador. O soluto competitivo pode, por si só, ser transportado (p. ex., d-galactose) ou, simplesmente, ocupar os sítios de ligação e impedir a ligação da glicose (p. ex., florizina). Como discutido antes, o estereoisômero não fisiológico, a l-glicose, não é reconhecido pelo carreador da difusão facilitada e, portanto, não se liga a ele nem é transportado.

Transporte Ativo Primário No transporte ativo, um ou mais solutos se movem contra um gradiente eletroquímico de potencial (uphill). Em outras palavras, o soluto se move de área de baixa concentração (ou baixo potencial eletroquímico) para área de alta concentração (ou alto potencial eletroquímico). Uma vez que a movimentação uphill de um soluto é trabalho, energia metabólica, na forma de ATP, deve ser disponibilizada. No processo, o ATP é hidrolisado a difosfato de adenosina (ADP) e fosfato inorgânico (Pi), liberando energia do fosfato terminal, altamente energético, ligado a ele. Quando o fosfato terminal é liberado, é transferido a uma proteína transportadora, iniciando ciclo de fosforilação e desfosforilação. Quando o ATP, como fonte energética, é diretamente acoplado ao processo de transporte, é denominado transporte ativo primário. Três exemplos de transporte ativo primário, em sistemas fisiológicos, são a Na+-K+ ATPase presente em todas as membranas celulares, a Ca2+ ATPase encontrada nos retículos sarcoplasmáticos e endoplasmáticos e a H+-K+ ATPase das células parietais gástricas.

Na+-K+ ATPase (Bomba de Na+-K+) A Na+-K+ ATPase está presente nas membranas de todas as células. Ela bombeia Na+ do LIC para o LEC e K+ do LEC para o LIC (Fig. 1-6). Cada íon se move contra seu respectivo gradiente eletroquímico. A estequiometria pode variar, mas, geralmente, para cada três íons Na+ lançados para fora da célula, dois íons K+ são bombeados para seu interior. Essa estequiometria de três íons Na+ para dois íons K+ significa que, a cada ciclo da Na+-K+ ATPase, mais carga positiva é tirada da célula do que nela é colocada. Assim, o processo é denominado eletrogênico, já que cria separação de carga e diferença de potencial. A Na+-K+ ATPase é responsável pela manutenção dos gradientes de concentração desses dois íons, através das membranas celulares, mantendo a concentração intracelular de Na+ baixa e a concentração intracelular de K+ elevada.

FIGURA 1-6 Bomba de Na+-K+ das membranas celulares. ADP, Difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; E, Na+-K+ ATPase; E ∼ P, Na+-K+ ATPase fosforilada; Pi, fosfato inorgânico.

A Na+-K+ ATPase é composta por subunidades α e β. A subunidade α tem atividade de ATPase, assim como os sítios de ligação para os íons transportados, Na+ e K+. A Na+K+ ATPase alterna entre dois estados conformacionais principais, E1 e E2. No estado E1, os sítios de ligação de Na+ e K+ estão voltados para o líquido intracelular e a enzima tem alta afinidade por Na+. No estado E2, os sítios de ligação de Na+ e K+ estão voltados para o líquido extracelular e a enzima tem alta afinidade por K+. A função de transporte de íons da enzima (i.e., o bombeamento de Na+ para fora da célula e de K+ para dentro da célula) é baseada no ciclo entre os estados E1 e E2 e tem, como fonte de energia, a hidrólise do ATP. O ciclo de transporte é mostrado na Figura 1-6. O ciclo é iniciado com a enzima no estado E1, ligada ao ATP. Nesse estado, os sítios de ligação iônica estão voltados para o líquido intracelular e a enzima tem alta afinidade por Na+; três íons Na+ se ligam, o ATP é hidrolisado e o fosfato terminal do ATP é transferido da enzima, produzindo estado de alta energia, E1∼P. Agora, ocorre mudança conformacional importante e a enzima a de E1∼P para E2∼P. No estado E2, os sítios de ligação iônica se voltam para o líquido extracelular e a afinidade por Na+ é baixa e a afinidade por K+ é alta. Os três íons Na+ são liberados da enzima no líquido extracelular, dois íons K+ se ligam e o fosfato inorgânico é liberado de E2. A enzima, agora, se liga ao ATP intracelular e a por outra grande mudança conformacional, retornando a estado E1; os dois íons K+ são liberados no líquido intracelular e a enzima está pronta para outro ciclo. Os glicosídeos cardíacos (p. ex., ouabaína e digitálicos) são uma classe de fármacos que inibem a Na+-K+ ATPase. O tratamento com esses fármacos provoca certas alterações previsíveis na concentração iônica intracelular: a concentração intracelular de Na+ aumenta, enquanto a de K+ diminui. Os glicosídeos cardíacos inibem a Na+-K+ ATPase ligando-se à forma E2∼P, próximo ao sítio de ligação do K+, impedindo, assim, sua conversão a E1. Ao interromper o ciclo de fosforilação/desfosforilação, esses fármacos interrompem todo o ciclo enzimático e suas funções transportadoras.

Ca2+ ATPase (Bomba de Ca2+)

A maioria das membranas celulares (plasmáticas) contém uma Ca2+ ATPase, ou Ca2+ ATPase de membrana plasmática (PMCA, plasma membrane Ca 2+ ATPase), cuja função é retirar Ca2+ da célula contra seu gradiente eletroquímico; um íon Ca2+ é retirado para cada ATP hidrolisado. A PMCA é responsável, em parte, por manter a concentração intracelular de Ca2+ muito baixa. Além disso, o retículo sarcoplasmático das células musculares e o retículo endoplasmático das outras células contêm variantes da Ca2+ ATPase, que bombeiam dois Ca2+ (para cada ATP hidrolisado) do líquido intracelular para seu interior, sequestrando os íons. Essas variantes são denominadas Ca2+ ATPase dos retículos sarcoplasmáticos e endoplasmáticos (SERCA, sarco-endoplasmic reticulum Ca 2+ ATPase). A Ca2+ ATPase funciona de modo semelhante à Na+-K+ ATPase, com estados E1 e E2 que apresentam, respectivamente, afinidades alta e baixa por Ca2+. Na PMCA, o estado E1 se liga ao Ca2+ no lado intracelular, e ocorre alteração conformacional para o estado E2 que libera o Ca2+ no líquido extracelular. Na SERCA, o estado E1 se liga ao Ca2+ no lado intracelular e o estado E2 o libera no lúmen do retículo endoplasmático ou sarcoplasmático.

H+-K+ ATPase (Bomba de H+-K+) A H+-K+ ATPase é encontrada nas células parietais da mucosa gástrica e nas células αintercaladas do ducto coletor renal. No estômago, a H+-K+ ATPase bombeia H+ do LIC das células parietais para o lúmen do estômago, onde o íon acidifica o conteúdo gástrico. O omeprazol, um inibidor da H+-K+ ATPase gástrica, pode ser terapeuticamente utilizado para reduzir a secreção de H+ no tratamento de alguns tipos de úlceras pépticas.

Transporte Ativo Secundário Os processos de transporte ativo secundário são aqueles em que o transporte de dois ou mais solutos é combinado. Um destes solutos, geralmente o Na+, se move na direção do gradiente eletroquímico e o outro soluto se move contra esse gradiente. O movimento a favor do gradiente do Na+ fornece energia para a movimentação contra o gradiente do outro soluto. Assim, a energia metabólica, sob a forma de ATP, não é diretamente usada, mas é indiretamente suprida pelo gradiente de concentração de Na+, através da membrana celular. (A Na+-K+ ATPase, utilizando ATP, cria e mantém esse gradiente de Na+.) O nome transporte ativo secundário, portanto, se refere à utilização indireta de ATP como fonte de energia. A inibição da Na+-K+ ATPase (p. ex., pelo tratamento com ouabaína) diminui o transporte de Na+ do LIC para o LEC, aumentando a concentração intracelular desse íon e, assim, reduzindo seu gradiente transmembrana. Assim, indiretamente, todos os processos do transporte ativo secundário são diminuídos pelos inibidores da Na+-K+ ATPase, já que sua fonte de energia, o gradiente de Na+, é diminuída. Existem dois tipos de transporte ativo secundário, distinguíveis pela direção do movimento contra o gradiente do soluto. Quando essa movimentação ocorre na mesma direção que a de Na+, é denominada cotransporte ou simporte. Se tal movimentação

for oposta à de Na+, é chamada contratransporte, antiporte ou troca.

Cotransporte O cotransporte (simporte) é a forma de transporte ativo secundário em que todos os solutos são transportados na mesma direção, através da membrana celular. O Na+ se move para dentro da célula, seguindo seu gradiente eletroquímico; os solutos cotransportados com o Na+ também se movem para dentro das células. O cotransporte está envolvido em diversos processos fisiológicos críticos, principalmente, nos epitélios de absorção do intestino delgado e nos túbulos renais. O cotransporte de Na+-glicose (SGLT, sodium-glucose transport protein) e o cotransporte de Na+aminoácido, por exemplo, estão presentes nas membranas luminais das células epiteliais do intestino delgado e do túbulo proximal renal. Outro exemplo de cotransporte envolvendo o túbulo renal é o cotransporte de Na+-K+-2Cl−, presente na membrana luminal das células epiteliais do ramo ascendente espesso. Em cada exemplo, o gradiente de Na+ estabelecido pela Na+-K+ ATPase é usado no transporte de solutos, como glicose, aminoácidos, K+ ou Cl−, contra seus gradientes eletroquímicos. A Figura 1-7 ilustra os princípios do cotransporte, usando o exemplo do cotransporte de Na+-glicose (SGTL1, ou proteína transportadora de Na-glicose 1) nas células epiteliais do intestino. O cotransportador está presente na membrana luminal dessas células e pode ser visualizado como tendo dois sítios específicos de reconhecimento, um para os íons Na+ e outro para glicose. Quando o Na+ e a glicose estão presentes no lúmen do intestino delgado, se ligam ao cotransportador. Nessa configuração, a proteína cotransportadora gira e libera o Na+ e a glicose no interior da célula. (Subsequentemente, ambos os solutos são transportados para fora da célula, através da membrana basolateral — o Na+ pela Na+-K+ ATPase e a glicose por difusão facilitada.) Na ausência de Na+ ou glicose no lúmen intestinal, o cotransportador não pode fazer a rotação. Assim, ambos os solutos são necessários e nenhum deles pode ser transportado na ausência do outro (Quadro 1-1). Q uadr o 1- 1

F isiologia C línic a: G lic osúria devido a

D iabetes M ellitus Descrição do caso Em seu exame médico anual, garoto de 14 anos relata sintomas de micção frequente e sede intensa. A urinálise por fita revela a presença de níveis elevados de glicose. O médico solicita a realização de curva glicêmica, que revela que o garoto tem diabetes mellitus do tipo 1. O paciente é tratado com insulina injetável e as urinálises por fita subsequentes são normais.

Explicação do caso Embora o diabetes mellitus do tipo 1 seja uma doença complexa, a discussão é limitada ao sintoma de micção frequente e ao achado de glicosúria (presença de

glicose na urina). O rim costuma lidar com a glicose da seguinte maneira: a glicose do sangue é filtrada pelos capilares glomerulares. As células epiteliais, que revestem o túbulo proximal renal, reabsorvem toda a glicose filtrada e, assim, ela não é excretada na urina. Em urinálise por fita normal, a glicose não é encontrada. Se as células epiteliais do túbulo proximal não reabsorverem toda a glicose filtrada de volta para o sangue, as moléculas que escapam são excretadas. O mecanismo celular dessa reabsorção é um cotransportador de Na+-glicose na membrana luminal das células do túbulo proximal. Pelo fato de o transportador ser mediado por carreador, há um número finito de locais de ligação para a glicose. Uma vez que esses sítios de ligação estão completamente ocupados, ocorre a saturação do transporte (transporte máximo). Nesse paciente com diabetes mellitus do tipo 1, a insulina não é produzida em quantidades suficientes pelas células β-pancreáticas. A insulina é necessária para o consumo normal de glicose pelo fígado, pelo músculo e outras células. Sem a insulina, a concentração de glicose no sangue aumenta, porque as células não a consomem. Quando a concentração de glicose aumenta muito, mais glicose é filtrada pelos glomérulos renais e a quantidade filtrada excede a capacidade do cotransportador de Na+- glicose. A glicose que não pode ser reabsorvida, devido à saturação desse transportador, é então excretada pela urina.

Tratamento O tratamento do paciente com diabetes mellitus do tipo I é pela istração de insulina exógena por injeção. Seja normalmente secretada pelas células βpancreáticas ou istrada por injeção, a insulina reduz a concentração sanguínea de glicose pelo aumento da entrada da molécula nas células. Quando esse paciente recebeu a insulina, a concentração de glicose em seu sangue foi diminuída; assim, a quantidade de glicose filtrada foi também reduzida e, assim, os cotransportadores de Na+-glicose não mais foram saturados. Toda a glicose filtrada pode ser reabsorvida e, portanto, não ocorreu excreção de glicose na urina.

FIGURA 1-7 Contransporte de Na+-glicose em célula epitelial intestinal. ATP, Trifosfato de adenosina; SGTL1, proteína transportadora de Na+-glicose 1.

Por fim, o papel do processo de cotransporte de Na+-glicose pode ser entendido no contexto da absorção intestinal total de carboidratos. Os carboidratos da dieta são digeridos por enzimas gastrointestinais à forma absorvível, os monossacarídeos. Um desses monossacarídeos é a glicose que é absorvida pelas células do epitélio intestinal por combinação do cotransporte de Na+-glicose na membrana luminal e a difusão facilitada de glicose na membrana basolateral. O cotransporte de Na+-glicose é o processo ativo que permite que a glicose seja absorvida no sangue contra seu gradiente eletroquímico.

Contratransporte O contratransporte (antiporte ou troca) é uma forma de transporte ativo secundário, em que os solutos se movem em direções opostas através da membrana celular. O Na+ se move para dentro das células, seguindo seu gradiente eletroquímico; os solutos que são contratransportados ou trocados por Na+ se movem para fora das células. O contratransporte é ilustrado pela troca de Ca2+-Na+ (Fig. 1-8) e pela troca de Na+-H+. Como no cotransporte, cada processo usa o gradiente do Na+ estabelecido pela Na+-K+ ATPase como fonte de energia; o Na+ se move na direção do seu gradiente eletroquímico e o Ca2+ ou H+ se movimenta contra esse gradiente.

FIGURA 1-8 Contratransporte (troca) de Ca2+-Na+ em célula muscular. ATP, Trifosfato de adenosina.

A troca de Ca2+-Na+ é um dos mecanismos de transporte que, junto com a Ca2+ ATPase, ajuda a manter a concentração intracelular de Ca2+ em níveis muito baixos (≈ 10−7 molar). Para fazer a troca Ca2+-Na+, o transporte ativo deve estar envolvido, já que o Ca2+ se move para fora das células contra seu gradiente eletroquímico. A Figura 1-8 ilustra o conceito da troca de Ca2+-Na+ na membrana de célula muscular. A proteína de troca tem sítios de reconhecimento para Ca2+ e Na+. A proteína deve se ligar ao Ca2+ no lado intracelular da membrana e, simultaneamente, ao Na+ no lado extracelular. Nessa configuração, a proteína de troca gira e leva o Ca2+ para fora da célula e o Na+ para seu interior. A estequiometria da troca de Ca2+-Na+ varia entre os diferentes tipos celulares e pode, até mesmo, variar em um mesmo tipo celular, dependendo de condições específicas. De modo geral, porém, três íons Na+ entram na célula a cada íon Ca2+ retirado. Com essa estequiometria de três íons Na+ para um Ca2+, três cargas positivas entram na célula enquanto duas saem, fazendo com que o trocador Ca2+-Na+ seja eletrogênico.

Osmose A osmose é o fluxo de água através de membrana semipermeável, devido às diferenças da concentração de solutos. As diferenças de concentração de solutos impermeáveis estabelecem diferenças de pressão osmótica e estas fazem a água fluir por osmose. A osmose da água não é o mesmo fenômeno que a sua difusão: a osmose ocorre devido à diferença de pressão, enquanto a difusão ocorre devido à diferença de concentração (ou atividade) da água.

Osmolaridade

A osmolaridade de uma solução é sua concentração de partículas osmoticamente ativas, expressa como osmoles por litro, ou miliosmoles por litro. Para calcular a osmolaridade, é necessário saber a concentração do soluto e se este se dissocia em solução. A glicose, por exemplo, não se dissocia em solução; teoricamente, o NaCl se dissocia em duas partículas, enquanto o CaCl2 se dissocia em três partículas. O símbolo “g” representa o número de partículas em solução e, também, inclui a ocorrência de dissociação completa ou apenas parcial. Assim, se o NaCl for completamente dissociado em duas partículas, g equivale a 2,0; se o NaCl se dissociar apenas parcialmente, g cai para entre 1,0 e 2,0. A osmolaridade é calculada da seguinte forma:

onde Osmolaridade = Concentração de partículas (mOsm/L) g = Número de partículas por mol em solução (Osm/mol) C = Concentração (mmol/L) Quando duas soluções apresentam a mesma osmolaridade calculada são denominadas isosmóticas. Se duas soluções apresentam osmolaridades calculadas diferentes, a de maior osmolaridade é chamada hiperosmótica e a de menor osmolaridade é chamada hiposmótica.

Osmolalidade A osmolalidade é semelhante à osmolaridade, no entanto, é a concentração de partículas osmoticamente ativas, expressas como osmoles (ou miliosmoles) por kg de água. Já que 1 kg de água é aproximadamente 1 litro de água, osmolaridade e osmolalidade terá essencialmente o mesmo valor numérico.

Exemplo de problema A Solução A tem 2 mmol/L de ureia e a Solução B tem 1 mmol/L de NaCl. Assuma que gNaCl = 1,85. As duas soluções são isosmóticas?

Solução Calcule as osmolaridades de ambas as soluções, para compará-las. A Solução A contém ureia, que não se dissocia em solução. A Solução B contém NaCl, que se dissocia parcial, mas não completamente, em solução (i.e., g < 2,0). Assim,

As duas soluções, portanto, não apresentam a mesma osmolaridade calculada, não sendo, portanto, isosmóticas. A Solução A apresenta maior osmolaridade do que a Solução B, portanto, hiperosmótica; a Solução B é hiposmótica.

Pressão Osmótica A osmose é o fluxo de água através de membrana semipermeável, devido à diferença de concentração do soluto. A diferença de concentração do soluto cria uma diferença de pressão osmótica, através da membrana, que é a força que impele o fluxo osmótico de água. A Figura 1-9 ilustra o conceito de osmose. Duas soluções aquosas, abertas à atmosfera, são mostradas na Figura 1-9A. A membrana que separa as soluções é permeável à água, mas impermeável ao soluto. Inicialmente, o soluto está presente apenas na Solução 1. O soluto da Solução 1 produz pressão osmótica e provoca, pela interação do soluto com os poros da membrana, redução na pressão hidrostática da solução. A diferença de pressão osmótica resultante faz com que a água flua da Solução 2 para a Solução 1. Com o tempo, o fluxo de água faz com que o volume da Solução 1 aumente e o volume da Solução 2 diminua.

FIGURA 1-9 Osmose através de membrana semipermeável. A, O soluto (círculos) está presente em um lado de membrana semipermeável; com o tempo, a pressão osmótica, criada pelo soluto, faz com que a água flua da Solução 2 para a Solução 1. As alterações volumétricas resultantes são mostradas. B, As soluções são isoladas da atmosfera e um pistão é aplicado, interrompendo o fluxo de água para a Solução 1. A pressão necessária para interromper o fluxo de água é a pressão osmótica efetiva da Solução 1. Atm, Atmosfera.

A Figura 1-9B mostra par similar de soluções; a preparação, porém, foi modificada, de modo que o fluxo de água para a Solução 1 é impedido pela aplicação de pressão, usando um pistão. A pressão requerida para interromper o fluxo de água é a pressão osmótica da Solução 1. A pressão osmótica (π) da Solução 1 depende de dois fatores: a concentração de partículas osmoticamente ativas e a quantidade de soluto que permanece na Solução 1 (i.e., a capacidade do soluto de atravessar ou não a membrana). A pressão osmótica é calculada pela equação de van’t Hoff (ver adiante), que converte a concentração de partículas a uma pressão, levando em consideração a retenção de soluto na solução original. Assim,

onde π = Pressão osmótica (atm ou mmHg) g = Número de partículas por mol em solução (Osm/mol) C = Concentração (mmol/L) σ = Coeficiente de reflexão (varia de 0 a 1) R = Constante dos gases (0,082 L – atm/mol – K) T = Temperatura absoluta (K) O coeficiente de reflexão (σ) é um número sem dimensões, que varia entre 0 e 1 e descreve a facilidade com que o soluto atravessa a membrana. Os coeficientes de reflexão podem ser descritos para as três condições seguintes (Fig. 1-10):

FIGURA 1-10 Coeficiente de reflexão (σ).

σ = 1,0 (Fig. 1-10A). Quando a membrana é impermeável ao soluto, σ é igual a 1,0; o soluto fica retido na solução original, exercendo efeito osmótico total. Nesse caso, a pressão osmótica efetiva é máxima e provoca o fluxo máximo de água. A albumina sérica e as proteínas intracelulares, por exemplo, são solutos onde σ = 1. σ = 0 (Fig. 1-10C). Quando a membrana é livremente permeável ao soluto, σ é igual a 0, e esse se difunde através da membrana, seguindo seu gradiente de concentração, até que as concentrações de soluto nas duas soluções sejam iguais. Em outras palavras, o soluto se comporta como a água. Nesse caso, não existe pressão osmótica efetiva através da membrana e, assim, não existe força impelidora para o fluxo osmótico de água. Consulte novamente a equação de van’t Hoff e perceba que, quando σ = 0, a pressão osmótica efetiva calculada é igual a zero. A ureia é exemplo de soluto onde σ = 0 (ou próximo a 0). σ = um valor entre 0 e 1 (Fig. 1-10B). Muitos solutos não são impermeáveis (σ = 1) nem livremente permeáveis (σ = 0) pelas membranas, apresentando coeficientes de reflexão com valores entre 0 e 1. Em tais casos, a pressão osmótica efetiva fica entre seu valor máximo possível (quando o soluto é completamente impermeável) e zero (quando o soluto é livremente permeável). Veja novamente a equação de van’t Hoff e perceba que, quando σ está entre 0 e 1, a pressão osmótica efetiva é menor do que seu valor máximo possível, porém maior do que zero. Quando duas soluções separadas por membrana semipermeável apresentam a mesma pressão osmótica efetiva, são isotônicas; ou seja, não ocorre fluxo de água entre

elas, já que não há diferença de pressão osmótica efetiva através da membrana. Quando duas soluções têm pressões osmóticas efetivas diferentes, a com menor pressão é hipotônica e a com maior pressão é hipertônica. A água flui da solução hipotônica para a solução hipertônica.

Exemplo de problema Solução de 1 mol/L de NaCl é separada de solução com 2 mol/L de ureia por membrana semipermeável. Assuma que o NaCl está completamente dissociado, que σNaCl = 0,3 e σure ia = 0,05. As duas soluções são isosmóticas e/ou isotônicas? Há fluxo total de água? Se sim, qual sua direção?

Solução o 1. Para determinar se as soluções são isosmóticas, calcule simplesmente a osmolaridade de cada solução (g × C) e compare os dois valores. Foi afirmado que o NaCl é completamente dissociado (i.e., separado em duas partículas); assim, para o NaCl, g = 2,0. A ureia não está dissociada na solução; assim, para a ureia, g = 1,0.

Cada solução apresenta osmolaridade de 2 Osm/L, sendo, portanto, isosmóticas. o 2. Para determinar se as soluções são isotônicas, a pressão osmótica efetiva de cada solução deve ser calculada. Assuma que, a 37 °C (310 K), RT = 25,45 Latm/mol. Assim,

Embora as duas soluções apresentem as mesmas osmolaridades calculadas e sejam isosmóticas (o 1), elas têm pressões osmóticas efetivas diferentes, não sendo isotônicas (o 2). Essa diferença ocorre porque o coeficiente de reflexão do NaCl é muito maior do que o da ureia e, assim, o NaCl cria maior pressão osmótica efetiva. A água flui da solução de ureia para a de NaCl, da solução hipotônica para a hipertônica.

Potenciais de difusão e potenciais de equilíbrio Canais Iônicos Os canais iônicos são proteínas integrais transmembrânicas que, quando abertos, permitem a agem de certos íons. Assim, os canais iônicos são seletivos e permitem que íons com características específicas se movam através deles. Essa seletividade é baseada na dimensão do canal e nas cargas que os revestem. Os canais revestidos com cargas negativas, por exemplo, permitem a agem de cátions, mas não de ânions; canais revestidos com cargas positivas permitem a agem de ânions, mas não de cátions. Os canais também discriminam íons com base em seu tamanho. Um canal seletivo para cátions, revestido com cargas negativas, por exemplo, pode permitir a agem de Na+ mas não de K+; outro canal seletivo para cátions (p. ex., o receptor nicotínico, na placa motora) pode apresentar seletividade menor e permitir a agem de diferentes cátions pequenos. Os canais iônicos são controlados por comportas; dependendo da posição dessas comportas, os canais podem ficar abertos ou fechados. Quando o canal está aberto, os íons, para os quais é seletivo, podem fluir por ele por difusão iva, seguindo o gradiente eletroquímico existente. Quando o canal está fechado, os íons não podem fluir por ele, independentemente da intensidade do gradiente eletroquímico. A condutância do canal depende da probabilidade de estar aberto. Quanto maior essa probabilidade, maior sua condutância ou permeabilidade. As comportas de canais de íons são controladas por três tipos de sensores. Um tipo de comporta possui sensores que respondem a alterações no potencial de membrana

(i.e., canais voltagem-dependentes), e um segundo tipo de comporta responde a alterações nas moléculas de sinalização (ou seja, os canais dependentes de segundomensageiro), e um terceiro tipo de comporta responde a mudanças nos ligantes, como hormônios ou neurotransmissores (i.e., os canais ligantes-dependentes). Os canais voltagem-dependentes têm comportas que são controladas por alterações no potencial de membrana. A comporta de ativação, no canal neuronal de Na+, por exemplo, é aberta pela despolarização da membrana da célula nervosa; a abertura desse canal é responsável pela deflexão inicial do potencial de ação. É interessante notar que outra comporta no canal de Na+, a comporta de inativação, é fechada pela despolarização. Uma vez que a comporta de ativação responde mais rapidamente à despolarização do que a comporta de inativação, o canal de Na+ primeiro abre, para fechar em seguida. Essa diferença no tempo de resposta das duas comportas é responsável pela forma e decurso temporal do potencial de ação. Canais dependentes de segundo-mensageiro têm comportas que são controladas por mudanças nos níveis de moléculas sinalizadoras intracelulares, como monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) ou 1,4,5- inositol trifosfato (IP3). Assim, os sensores para essas portas estão no lado intracelular do canal de íons. Por exemplo, as comportas de canais de Na+ no nodo sinusal cardíaco são abertas por um aumento do AMP cíclico intracelular. Os canais ligante-dependentes têm comportas controladas por hormônios e neurotransmissores. Os sensores para essas comportas são localizados no lado extracelular do canal do íon. O receptor nicotínico, na placa motora, por exemplo, é, na verdade, um canal iônico que se abre com a ligação da acetilcolina (ACh); quando aberto, o canal é permeável aos íons Na+ e K+.

Potenciais de Difusão O potencial de difusão é a diferença de potencial, gerada através de uma membrana, quando soluto carregado (um íon) se difunde seguindo seu gradiente de concentração. O potencial de difusão, portanto, é causado pela difusão dos íons. Assim, o potencial de difusão só pode ser gerado se a membrana for permeável ao íon. Além disso, se a membrana não for permeável ao íon, não ocorre geração de potencial de difusão, independentemente da intensidade do gradiente de concentração presente. A grandeza do potencial de difusão, medida em milivolts (mV), depende da intensidade do gradiente de concentração, que é a força propulsora. O sinal do potencial de difusão depende da carga do íon em difusão. Por fim, como já observado, potenciais de difusão são criados pelo movimento de poucos íons e não alteram a concentração iônica da solução.

Potenciais de Equilíbrio O conceito de potencial de equilíbrio é, simplesmente, a extensão do conceito de potencial de difusão. Quando ocorre diferença de concentração de um íon, através de uma membrana, e se esta for permeável ao íon, é criada uma diferença de potencial (o potencial de difusão). Por fim, a difusão efetiva do íon fica mais lenta e é interrompida

devido a essa diferença de potencial. Em outras palavras, se um cátion se difunde seguindo seu gradiente de concentração, leva uma carga positiva através da membrana, o que retarda e, por fim, interrompe a maior difusão do cátion. Quando um ânion se difunde seguindo seu gradiente de concentração, leva uma carga negativa que retarda e, por fim, interrompe a maior difusão do ânion. O potencial de equilíbrio é o potencial de difusão que, exatamente, contrabalança ou se opõe à tendência de difusão, seguindo a diferença de concentração. No equilíbrio eletroquímico, as forças propulsoras químicas e elétricas atuantes sobre o íon são iguais e opostas, e não mais ocorre difusão efetiva. Os seguintes exemplos de cátion e ânion em difusão ilustram os conceitos de potencial de equilíbrio e equilíbrio eletroquímico.

Exemplo de Potencial de Equilíbrio do Na+ A Figura 1-11 mostra duas soluções separadas por membrana teórica que é permeável ao Na+, mas não ao Cl−. A concentração de NaCl é maior na Solução 1 do que na Solução 2. O íon permeável, Na+, se difunde seguindo seu gradiente de concentração, da Solução 1 para a Solução 2, mas o íon não permeável, Cl−, não o acompanha. Devido a esse movimento de cargas positivas para a Solução 2, ocorre desenvolvimento de potencial de difusão de Na+ e a Solução 2 a a ser positiva com relação à Solução 1. A positividade da Solução 2 se opõe à maior difusão de Na+ e, por fim, é grande o suficiente para impedir a difusão efetiva. A diferença de potencial que equilibra, exatamente, a tendência do Na+ se difundir, seguindo seu gradiente de concentração, é o potencial de equilíbrio do Na+. Quando as forças químicas e elétricas, sobre o Na+, são iguais e opostas, diz-se que esse íon está em equilíbrio eletroquímico. Essa difusão de poucos íons Na+, suficiente para a criação de um potencial de difusão, não altera a concentração de Na+ nas soluções como um todo.

FIGURA 1-11 Geração de um potencial de difusão de Na+.

Exemplo de Potencial de Equilíbrio do Cl− A Figura 1-12 mostra o mesmo par de soluções apresentadas na Figura 1-11; na Figura

1-12, porém, a membrana teórica é permeável ao Cl− mas não ao Na+. O Cl− se difunde da Solução 1 para a Solução 2 seguindo seu gradiente de concentração, mas o Na+ não o acompanha. Um potencial de difusão é estabelecido, e a Solução 2 fica negativa com relação à Solução 1. A diferença de potencial que equilibra, exatamente, a tendência apresentada pelo Cl−, de se difundir seguindo seu gradiente de concentração, é o potencial de equilíbrio de Cl−. Quando as forças químicas e elétricas sobre o Cl− são iguais e opostas, diz-se que esse íon está em equilíbrio eletroquímico. Mais uma vez, a difusão de poucos íons Cl− não altera sua concentração nas soluções como um todo.

FIGURA 1-12 Geração de um potencial de difusão de Cl−.

Equação de Nernst A equação de Nernst é usada para calcular o potencial de equilíbrio de um íon em diferença de concentração dada através da membrana, assumindo que ela é permeável ao íon. Por definição, o potencial de equilíbrio é calculado para um íon por vez. Assim,

onde Ex = Potencial de equilíbrio (mV)

z = Carga do íon (+1 para Na+; + 2 para Ca2+; − 1 para Cl−)

Ci = Concentração intracelular (mmol/L) Ce = Concentração extracelular (mmol/L) Em outras palavras, a equação de Nernst converte a diferença de concentração de um íon em voltagem. Essa conversão é obtida pelo uso de diversas constantes: R é a constante de gases, T é a temperatura absoluta e F é a constante de Faraday; a multiplicação por 2,3 converte o logaritmo natural a log10. Por convenção, o potencial de membrana é expresso como o potencial intracelular com relação ao potencial extracelular. Daí, a diferença de potencial transmembrana de −70 mV indica 70 mV, com o interior da célula negativo. De modo geral, os valores do equilíbrio de potencial dos íons comuns, calculados como descrito acima e assumindo os gradientes de concentração típicos, através das membranas celulares, são os seguintes:

É bom manter estes valores em mente, ao considerar os conceitos do potencial de membrana em repouso e dos potenciais de ação.

Exemplo de problema Se a [Ca 2+] intracelular for 10−7mol/L e a [Ca 2+] extracelular for 2 × 10−3mol/L, em qual diferença de potencial, através da membrana, o Ca 2+ estará em equilíbrio eletroquímico? Assuma que 2,3RT/F = 60 mV à temperatura corporal (37 °C).

Solução Outra forma de colocar essa questão é perguntar qual será o potencial de membrana, dado esse gradiente de concentração através da membrana, caso o Ca2+ seja o único íon capaz de atravessá-la. Lembre-se de que o Ca2+ é divalente, de modo que z = + 2. Assim,

Uma vez que essa é uma função log, não é necessário lembrar que a concentração fica no numerador. Simplesmente complete o cálculo, até chegar a 129 mV e, então, determine o sinal correto, de forma intuitiva. A abordagem intuitiva depende do conhecimento de que, já que a [Ca2+] é muito maior no LEC do que no LIC, o Ca2+ tende a se difundir de acordo com seu gradiente de concentração do LEC para o LIC, tornando o interior da célula positivo. Assim, o Ca2+ está em equilíbrio eletroquímico quando o potencial de membrana for igual a +129 mV (interior da célula positivo). Lembre-se de que o potencial de equilíbrio foi calculado para um dado gradiente de concentração para os íons Ca2+. Em gradiente de concentração diferente, o potencial de equilíbrio calculado seria diferente.

Força Motriz Ao lidar com solutos não carregados, a força motriz para a difusão de líquido é simplesmente a diferença de concentração do soluto através da membrana celular. No entanto, quando se trata de solutos carregados (i.e., íons), a força motriz para a difusão deve considerar a diferença entre a força do gradiente de concentração e a do potencial elétrico através da membrana celular. A força motriz para determinado íon é a diferença entre o real potencial de membrana (Em) medido, e o potencial de equilíbrio do íon (EX). Em outras palavras, é a diferença entre Em e o que esse íon “gostaria” que o potencial da membrana fosse (o potencial de equilíbrio, tal qual calculado pela equação de Nernst). A força motriz para determinado íon, X, é calculada como:

Onde: força motriz = força motriz (mV)

Em = Potencial de membrana real (medido) (mV) Ex = Potencial de equilíbrio para X (mV) Quando a força motriz é negativa (i.e., Em é mais negativo do que o potencial de equilíbrio de íon), o íon X entrará na célula se for um cátion e vai deixar a célula se for um ânion. Em outras palavras, o íon X “pensa” que o potencial de membrana é muito negativo e tenta trazer o potencial de membrana para o seu potencial de equilíbrio de difusão na direção apropriada através da membrana celular. Por outro lado, se a força motriz é positiva (Em é mais positivo do que o potencial de equilíbrio iônico), então o íon X irá sair da célula se for um cátion e vai entrar na célula se for um ânion, e, nesse caso, o íon X “pensa” que o potencial de membrana é também positivo e tenta trazer o potencial de membrana para o seu potencial de equilíbrio através da difusão na direção apropriada através da membrana celular. Finalmente, se Em é igual ao potencial de equilíbrio do íon, então a força motriz para o íon é zero, e o íon está, por definição, em equilíbrio eletroquímico.

Corrente Iônica Corrente iônica (I X), ou o fluxo de corrente, ocorre quando há um movimento de íons através da membrana celular. Íons vão ar pela membrana celular através de canais iônicos quando estiverem reunidas duas condições: (1) há uma força motriz no íon e (2) a membrana tem uma condutância para esse íon (i.e., seus canais iônicos estão abertos). Assim,

Onde: I X = Corrente iônica (mAmps) GX = Condutância iônica (1/ohms), em que a condutância é o recíproco da resistência Em − EX = Força motriz sobre o íon X (mV) Você vai notar que a equação para a corrente iônica é simplesmente um rearranjo da lei de Ohm, onde V = IR ou I = V / R (onde V é a mesma coisa que a E). Uma vez que condutância (G) é o recíproco da resistência (R), I = G × V. A direção da corrente iônica é determinada pela direção da força motriz, como descrito na seção anterior. A magnitude da corrente iônica é determinada pelo tamanho da força motriz e da condutância. Para determinada condutância, quanto maior for a força motriz, maior será o fluxo de corrente. Para uma dada força motriz, quanto maior for a condutância, maior será a intensidade da corrente. Por último, se a força motriz ou a condutância de íons é zero, não pode haver difusão de íons através da membrana celular ou fluxo de corrente.

Potencial de membrana em repouso O potencial de membrana em repouso é a diferença de potencial existente através da membrana das células excitáveis, como neurônios e células musculares, no período entre os potenciais de ação (i.e., em repouso). Como mencionado antes, a convenção é referir o potencial intracelular com relação ao potencial extracelular. O potencial de membrana em repouso é estabelecido por potenciais de difusão, resultantes das diferenças de concentração dos diversos íons pela membrana. (Lembre-se de que essas diferenças de concentração foram estabelecidas por mecanismos de transporte ativo primário e secundário.) Cada íon permeável tenta levar o potencial de membrana para o valor de seu próprio potencial de equilíbrio. Os íons com maiores permeabilidades, ou condutâncias, em repouso fazem as maiores contribuições ao potencial de membrana em repouso, e os com menores permeabilidades contribuem pouco ou nada. O potencial de membrana em repouso das células excitáveis fica entre −70 a −80 mV. Esses valores podem ser mais bem explicados pelo conceito de permeabilidade relativa da membrana celular. Assim, o potencial de membrana em repouso é próximo dos potenciais de equilíbrio do K+ e do Cl−, já que a permeabilidade a esses íons, em repouso, é maior. O potencial de membrana em repouso é muito diferente dos potenciais de equilíbrio do Na+ e do Ca2+, já que a permeabilidade desses íons em repouso é baixa. A forma de avaliar a contribuição de cada íon para o potencial de membrana é o uso da equação de condutância de corda, que pondera o potencial de equilíbrio de cada íon (calculado pela equação de Nernst) por sua condutância relativa. Os íons com maior condutância levam o potencial de membrana para mais próximo dos seus potenciais de equilíbrio, ao o que os com menor condutância pouco influenciam o potencial de membrana. (Abordagem alternativa a essa mesma questão utiliza a equação de Goldman, que considera a contribuição de cada íon, de acordo com sua permeabilidade relativa, não sua condutância.) A equação da condutância de corda é escrita da seguinte forma:

onde Em = Potencial de membrana (mV) gK+ etc. = Condutância ao K+ etc. (mho, recíproca da resistência) gT = Condutância total (mho) EK+ etc. = Potencial de equilíbrio de K+ etc. (mV) Em repouso, as membranas das células excitáveis são muito mais permeáveis ao K+ e ao Cl− do que ao Na+ e ao Ca2+. Essas diferenças de permeabilidade são as responsáveis

pelo potencial de membrana em repouso. Qual papel é desempenhado pela Na +-K+ ATPase, na criação do potencial de membrana em repouso? Essa resposta tem duas partes. Primeiro, ocorre uma pequena contribuição eletrogênica direta da Na+-K+ ATPase, baseada na estequiometria dos três íons Na+ bombeados para fora da célula para cada dois íons K+ bombeados para dentro da célula. Além disso, a contribuição mais importante, e indireta, é a manutenção do gradiente de concentração de K+, através da membrana da célula que é, então, responsável pelo potencial de difusão desse íon que orienta o potencial de membrana em direção ao potencial de equilíbrio de K+. Assim, a Na+-K+ ATPase é necessária para a criação e a manutenção do gradiente de concentração de K+, estabelecendo o potencial de membrana em repouso. (Argumentação similar pode ser feita para o papel da Na+-K+ ATPase, na fase ascendente (despolarização) do potencial de ação, devido a que esta mantém o gradiente iônico de Na+ através da membrana.)

Potenciais de ação O potencial de ação é fenômeno de células excitáveis como neurônios e células musculares, e consiste na rápida despolarização (fase ascendente), seguida pela repolarização do potencial de membrana. Os potenciais de ação são o mecanismo básico de transmissão de informação no sistema nervoso e em todos os tipos de músculos.

Terminologia A seguinte terminologia é usada na discussão do potencial de ação, dos períodos refratários e da propagação dos potenciais de ação: Despolarização é o processo de tornar a membrana menos negativa. Como já discutido, o potencial normal de membrana em repouso das células excitáveis é orientado com o interior da célula negativo. A despolarização faz com que o interior da célula fique menos negativo ou, até mesmo, se torne positivo. A alteração do potencial de membrana não deve ser descrita como “aumento” ou “diminuição”, já que esses termos são ambíguos. (Por exemplo, quando o potencial de membrana se despolariza, ou se torna menos negativo, aumentou ou diminuiu?) Hiperpolarização é o processo de tornar a membrana menos positiva. Como na despolarização, os termos “aumento” e “diminuição” não devem ser usados na descrição da alteração que faz o potencial de membrana mais negativo. Corrente de influxo é o fluxo de cargas positivas para o interior da célula. Assim, as correntes de influxo despolarizam o potencial de membrana. Exemplo de corrente de entrada é o fluxo de Na+, para dentro da célula, durante a fase ascendente do potencial de ação. Corrente de efluxo é o fluxo de cargas positivas para fora da célula. As correntes de efluxo hiperpolarizam o potencial de membrana. Exemplo de corrente de efluxo é o fluxo de K+ para fora da célula durante a fase de repolarização do potencial de ação. Potencial limiar é o potencial de membrana onde a ocorrência do potencial de ação

é inevitável. Uma vez que o potencial limiar é menos negativo do que o potencial de membrana em repouso, a corrente de influxo é necessária para despolarizar o potencial de membrana até o limiar. No potencial limiar, a corrente de total influxo (p. ex., de Na+) fica maior do que a corrente de total influxo (p. ex., de K+) e a despolarização resultante se torna autossustentada, originando a fase ascendente do potencial de ação. Se a corrente de total influxo for menor do que a corrente de total efluxo, a membrana não será despolarizada até o limiar e não ocorrerá potencial de ação (veja resposta tudo ou nada). Pico do potencial de ação (ultraagem) é a fase do potencial de ação onde o potencial de membrana é positivo (interior da célula positivo). Pós-potencial hiperpolarizante (hiperpolarização) é a fase do potencial de ação, após a repolarização, quando o potencial de membrana fica mais negativo do que em repouso. Período refratário é o período em que outro potencial de ação normal não pode ser iniciado em célula excitável. Os períodos refratários podem ser absolutos ou relativos.

Características dos Potenciais de Ação Os potenciais de ação apresentam três características básicas: amplitude e formato estereotípicos, propagação e resposta tudo ou nada. Amplitude e formato estereotípicos. Cada potencial de ação normal de um dado tipo celular parece idêntico, despolariza até o mesmo potencial e repolariza novamente ao mesmo potencial de repouso. Propagação. O potencial de ação, em um sítio, provoca a despolarização dos sítios adjacentes, trazendo-os ao limiar. A propagação dos potenciais de ação de um sítio para o outro mantém a sua amplitude constante. Resposta tudo ou nada. O potencial de ação ocorre ou não ocorre. Se a célula excitável é despolarizada até o limiar, no modo normal, a ocorrência do potencial de ação é inevitável. Por outro lado, se a membrana não for despolarizada até o limiar, não ocorre potencial de ação. Na verdade, se o estímulo for aplicado durante o período refratário, o potencial de ação não ocorre ou apresenta amplitude e formato diferentes.

Base Iônica do Potencial de Ação O potencial de ação é a despolarização rápida (fase ascendente), seguida pela repolarização de volta ao potencial de membrana de repouso. A Figura 1-13 ilustra os eventos do potencial de ação no sistema nervoso e na musculatura esquelética que ocorrem nos seguintes os:

FIGURA 1-13 Progressão das alterações da voltagem e da condutância durante o potencial de ação neural.

1. Potencial de membrana em repouso. Em repouso, o potencial de membrana é de, aproximadamente, −70 mV (interior da célula negativo). A condutância ou permeabilidade ao K+ é alta; os canais de K+ estão todos quase completamente abertos, permitindo que esses íons saiam da célula seguindo o gradiente de concentração existente. Essa difusão cria um potencial de difusão de K+, que leva o potencial de membrana até o potencial de equilíbrio de K+. A condutância do Cl− (não mostrada) também é alta, e, em repouso, esse íon está próximo de seu equilíbrio eletroquímico. Em repouso, a condutância de Na+ é baixa e, assim, o potencial de membrana em repouso está longe do potencial de equilíbrio desse íon. 2. Despolarização rápida (fase ascendente) do potencial de ação. Uma corrente de influxo, que é, em geral, o resultado da corrente decorrente de potenciais de ação de sítios adjacentes, provoca a despolarização da membrana da célula nervosa até o limiar, o que ocorre em, aproximadamente, −60 mV. Essa despolarização inicial provoca a rápida abertura das comportas de ativação do canal de Na+, aumentando, rapidamente, a condutância a esse íon, que ultraa a do K+ (Fig. 1-14). O aumento da condutância do Na+ aumenta a corrente de influxo do íon; o potencial de membrana é ainda mais despolarizado, mas não chega a atingir o potencial de equilíbrio do Na+, de +65 mV. A tetrodotoxina (toxina obtida do baiacu japonês) e o anestésico local lidocaína bloqueiam esses canais de Na+ voltagem-dependentes e previnem a ocorrência de potenciais de ação no sistema nervoso.

FIGURA 1-14 Funções das comportas de ativação e inativação do canal neural de Na+. No repouso, a comporta de ativação está fechada, e a comporta de inativação está aberta. Durante a fase ascendente do potencial de ação, as duas comportas estão abertas e o Na+ flui para o interior da célula, seguindo seu potencial de gradiente eletroquímico. Durante a repolarização, a comporta de ativação permanece aberta, mas a de inativação é fechada.

3. Repolarização do potencial de ação. A fase ascendente terminou, e o potencial de membrana é repolarizado até o nível de repouso, como resultado de dois eventos. Primeiro, as comportas de inativação dos canais de Na+ respondem à despolarização, se fechando, mas essa resposta é mais lenta do que a abertura das comportas de ativação. Assim, após certo retardo, as comportas de inativação fecham os canais de Na+, terminando a fase ascendente. Além disso, a despolarização abre canais de K+, aumentando a condutância a esse íon até valor ainda maior do que o observado em repouso. O efeito combinado do fechamento dos canais de Na+ e da maior abertura dos canais de K+ faz com que a condutância para esse último seja muito maior do que a do primeiro. Assim, ocorre o

estabelecimento de corrente de efluxo de K+ e a membrana é repolarizada. O tetraetilamônio (TEA) bloqueia esses canais de K+ voltagem-dependentes, a corrente de efluxo desse íon e a repolarização. 4. Pós-potencial hiperpolarizante. Por breve período de tempo, após a repolarização, a condutância ao K+ é maior do que em repouso e o potencial de membrana se aproxima do potencial de equilíbrio de K+ (pós-potencial hiperpolarizante). Por fim, a condutância ao K+ retorna ao nível de repouso e o potencial de membrana a por pequena despolarização, retornando ao valor de repouso. A membrana, agora, está pronta para, se estimulada, gerar outro potencial de ação.

O Canal Neural de Na+ O canal de Na+ voltagem-dependente é responsável pela despolarização rápida (fase ascendente) do potencial de ação nas células nervosas e musculares esqueléticas. Esse tipo de canal é uma proteína integral de membrana, composta por uma subunidade α e duas subunidades β. A subunidade α tem quatro domínios, e cada um contém seis αhélices transmembranas. As repetições de α-hélices transmembranas se dispõem ao redor de um poro central, pelo qual o Na+ pode fluir (quando as comportas do canal estão abertas). Um modelo conceitual do canal de Na+, mostrando a função das comportas de ativação e de inativação, é ilustrado na Figura 1-14. A hipótese básica desse modelo é que, para que o Na+ se mova através do canal, ambas comportas devem estar abertas. Lembre-se de como essas comportas respondem à despolarização: a comporta de ativação se abre rapidamente, mas a de inativação se fecha após certo tempo. 1. Em repouso, a comporta de ativação está fechada. Embora a comporta de inativação esteja aberta (porque o potencial de membrana está hiperpolarizado), o Na+ não pode se mover pelo canal. 2. Durante a fase ascendente do potencial de ação, a despolarização até o limiar faz com que a comporta de ativação abra rapidamente. A comporta de inativação ainda está aberta, porque responde à despolarização de forma mais lenta. Assim, durante curto período, ambas as comportas estão abertas, e o Na+ pode fluir pelo canal, até o interior da célula, causando maior despolarização 3. No pico do potencial de ação, a lenta comporta de inativação finalmente responde e fecha, fechando o próprio canal. A repolarização é iniciada. Quando o potencial de membrana foi repolarizado, voltando a seu nível de repouso, a comporta de ativação se fecha e a de inativação se abre, ambas em suas posições originais.

Períodos Refratários Durante os períodos refratários, as células excitáveis são incapazes de produzir potenciais de ação normais (Fig. 1-13). O período refratário inclui o período refratário absoluto e o período refratário relativo (Quadro 1-2). Q uadr o 1- 2

F isiologia C línic a: H iperc alemia c om

F raqueza M usc ular Descrição do caso Mulher de 48 anos, com diabetes mellitus insulino-dependente, relata a seu médico estar sentindo grave fraqueza muscular. Ela também apresenta hipertensão, sendo tratada com propranolol, agente bloqueador β-adrenérgico. Seu médico solicita, imediatamente, exames de sangue, que revelam que a [K+] sérica é de 6,5 mEq/L (o normal é 4,5 mEq/L) e elevação do nível sanguíneo de nitrogênio ureico (BUN). O médico reduz, gradativamente, a dosagem do propranolol, até interromper sua istração. Ele ajustou a dosagem de insulina. Em poucos dias, a [K+] sérica cai a 4,7 mEq/L e a paciente relata que a força muscular retornou ao normal.

Explicação do caso Essa paciente diabética apresenta grave hipercalemia, causada por diversos fatores: (1) Uma vez que a dose de insulina que essa paciente recebe é insuficiente, ocorre desvio de K+ para fora das células, em direção ao sangue (a insulina promove a entrada desse íon nas células). (2) O propranolol, agente bloqueador β-adrenérgico usado no tratamento da hipertensão apresentada pela paciente, também desvia o K+ de dentro das células para a circulação. (3) O BUN elevado sugere que a mulher está desenvolvendo insuficiência renal; os rins doentes não são capazes de excretar o K+ extra que está se acumulando no sangue. Esses mecanismos envolvem conceitos relacionados à fisiologia renal e endócrina. É importante entender que essa paciente apresenta [K+] sérica gravemente elevada (hipercalemia) e que sua fraqueza muscular era resultante dessa hipercalemia. A causa dessa fraqueza pode ser explicada da seguinte maneira: o potencial de membrana em repouso das células musculares é determinado pelo gradiente de concentração de K+, através da membrana celular (equação de Nernst). Em repouso, a membrana celular é muito permeável ao K+ que se difunde pela célula, ao longo de seu gradiente de concentração, criando potencial de difusão de K+. Esse potencial de difusão de K+ é responsável pelo potencial da membrana em repouso, que é negativo no interior das células. Quanto maior o gradiente de concentração de K+, maior a negatividade da célula. Quando a [K+] sanguínea é elevada, o gradiente de concentração, através da membrana celular, é menor do que o normal; o potencial de membrana em repouso será, portanto, menos negativo (i.e., despolarizado). Pode-se suspeitar que essa despolarização facilitaria a geração de potenciais de ação no músculo, já que o potencial de membrana em repouso seria próximo ao limiar. Efeito mais importante da despolarização, porém, é o fechamento das comportas de inativação nos canais de Na+. Quando essas comportas de inativação são fechadas, potenciais de ação não podem ser gerados, mesmo se as comportas de ativação estiverem abertas. Sem potenciais de ação no músculo, não pode ocorrer contração.

Tratamento

O tratamento dessa paciente se baseia no retorno do K+ para dentro das células, aumentando as doses de insulina e interrompendo a istração de propranolol. Ao reduzir a [K+] sanguínea a níveis normais, o potencial de membrana em repouso de suas células musculares esqueléticas retorna ao normal, as comportas de inativação nos canais de Na+ são abertas no potencial de membrana em repouso (como deveriam ser) e potenciais de ação normais podem ocorrer.

Período Refratário Absoluto O período refratário absoluto se sobrepõe, quase completamente, à duração do potencial de ação. Durante esse período, não importa quão intenso seja o estímulo, outro potencial de ação não pode ser provocado. A base para esse período refratário absoluto é o fechamento das comportas de inativação do canal de Na+, em resposta à despolarização. Essas comportas de inativação ficam bastante perto da posição fechada até que a célula seja novamente repolarizada até o potencial de membrana de repouso (Fig. 1-14).

Período Refratário Relativo O período refratário relativo começa ao fim do período refratário absoluto e se sobrepõe, principalmente, ao período de pós-potencial hiperpolarizante. Durante esse período, pode ser provocado potencial de ação, mas apenas se corrente despolarizante (de influxo) maior do que a usual for aplicada. A base desse período refratário relativo é a maior condutância ao K+ do que a observada em repouso. Uma vez que o potencial de membrana fica mais próximo do potencial de equilíbrio de K+, mais corrente de influxo é necessária para trazer a membrana ao limiar para que o próximo potencial de ação possa ser iniciado.

Acomodação Quando a célula nervosa ou muscular é lentamente despolarizada ou mantida em nível despolarizado, o potencial limiar usual pode ocorrer sem que seja disparado potencial de ação. Esse processo, denominado acomodação, ocorre porque a despolarização fecha as comportas de inativação nos canais de Na+. Quando a despolarização é suficientemente lenta, os canais de Na+ se fecham e assim permanecem. A deflexão inicial do potencial de ação não pode ocorrer porque não há canais de Na+ suficientes para carrear a corrente de influxo. Exemplo de acomodação é observado em indivíduos que apresentam elevação da concentração sérica de K+, ou hipercalemia. Em repouso, as membranas das células nervosas e musculares são muito permeáveis ao K+; o aumento na concentração extracelular de K+ despolariza a membrana em repouso (como determinado pela equação de Nernst). Essa despolarização faz com que a membrana celular fique mais próxima do seu limiar e, dessa forma, pareceria facilitar o disparo do potencial de ação. Na verdade, é menos provável que a célula dispare o potencial de ação porque essa despolarização sustentada fecha as comportas de inativação dos canais de Na+.

Propagação dos Potenciais de Ação A propagação dos potenciais de ação pela fibra nervosa ou muscular ocorre por meio da dispersão de correntes locais das regiões ativas para as regiões inativas adjacentes. A Figura 1-15 mostra o corpo celular de um neurônio com sua árvore dendrítica e seu axônio. Em repouso, todo o axônio apresenta o potencial de membrana de repouso, com o interior da célula negativo. Os potenciais de ação começam no segmento inicial do axônio, mais próximo ao corpo da célula. Esses potenciais se propagam pelo axônio pela dispersão de correntes locais, como mostrado na figura.

FIGURA 1-15 Progressão da despolarização ao longo de fibra nervosa por correntes locais. A, O segmento inicial do axônio disparou um potencial de ação, e a diferença de potencial, através da membrana celular, foi revertida, tornando o interior positivo. A área adjacente é inativa e permanece com o potencial de membrana em repouso, com o interior negativo. B, No sítio ativo, as cargas positivas, dentro do neurônio, fluem para a área adjacente inativa. C, O fluxo local de correntes faz com que a área adjacente seja despolarizada até o limiar e dispare potenciais de ação; a região ativa é repolarizada, voltando a apresentar o potencial de membrana em repouso.

Na Figura 1-15A, o segmento inicial do axônio é despolarizado e dispara potencial de ação (a região ativa). Como resultado da corrente de influxo de Na+, o pico do potencial de ação, a polaridade do potencial de membrana é revertida e o interior da célula se torna positivo. A região adjacente do axônio permanece inativa, com seu interior celular negativo. A Figura 1-15B ilustra a dispersão da corrente local da região ativa despolarizada para a região inativa adjacente. No sítio ativo, as cargas positivas, no interior da célula, fluem em direção às cargas negativas no sítio inativo adjacente. Esse fluxo de corrente faz com que a região adjacente se despolarize até o limiar. Na Figura 1-15C, a região adjacente do axônio, tendo sido despolarizada até seu limiar, dispara agora um potencial de ação. A polaridade de seu potencial de membrana é revertida, e o interior da célula se torna positivo. Nesse momento, a

região ativa original foi repolarizada, voltando ao potencial de membrana de repouso e restaurando sua polaridade negativa interior. O processo continua, transmitindo o potencial de ação sequencialmente pelo axônio.

Velocidade de Condução A velocidade na qual os potenciais de ação são conduzidos pela fibra nervosa ou muscular é a velocidade de condução. Essa propriedade é de grande importância fisiológica, já que determina a velocidade de transmissão da informação pelo sistema nervoso. Para entender a velocidade de condução em tecidos excitáveis, dois conceitos importantes devem ser compreendidos: a constante de tempo e a constante de comprimento. Esses conceitos, denominados propriedades de cabo, explicam por que alguns nervos e músculos agem como cabos condutores de energia elétrica. A constante de tempo (τ) é a quantidade de tempo transcorrido após a injeção de corrente para a variação do potencial até 63% de seu valor final. Em outras palavras, a constante de tempo indica a rapidez da despolarização da membrana, em resposta à corrente de influxo ou, ainda, a rapidez da hiperpolarização em resposta à corrente de efluxo. Assim,

onde τ = Constante de tempo Rm = Resistência da membrana Cm = Capacitância da membrana Dois fatores afetam a constante de tempo. O primeiro fator é a resistência da membrana (Rm). Quando a Rm é alta, a corrente não atravessa, facilmente, a membrana celular, dificultando a alteração do potencial de membrana e, consequentemente, aumentando a constante de tempo. O segundo fator, a capacitância da membrana (Cm), é a capacidade de armazenamento de carga pela membrana celular. Quando a Cm é alta, a constante de tempo aumenta, já que a corrente injetada deve, primeiro, descarregar o potencial de membrana antes de despolarizá-la. Assim, a constante de tempo é maior (i.e., demora mais) quando Rm e Cm são altas. A constante de comprimento (λ) é a distância, a partir do sítio de injeção de corrente até onde o potencial caiu a 63% de seu valor original. A constante de comprimento indica a distância de dispersão da corrente despolarizante pelo nervo. Em outras palavras, quanto maior a constante de comprimento, maior sua dispersão da corrente pela fibra nervosa. Assim,

onde λ = Constante de comprimento Rm = Resistência da membrana Ri = Resistência interna Mais uma vez, Rm representa a resistência da membrana. A resistência interna, Ri, está inversamente relacionada à facilidade do fluxo de corrente pelo citoplasma da fibra nervosa. A constante de comprimento, portanto, é maior (i.e., a corrente trafega mais longe) quando o diâmetro do nervo é grande, a resistência da membrana é baixa e a resistência interna é pequena. Em outras palavras, a corrente flui seguindo o caminho de menor resistência.

Alterações na Velocidade de Condução Existem dois mecanismos que aumentam a velocidade de condução pelo nervo: o aumento do calibre da fibra nervosa e a mielinização da fibra nervosa. Esses mecanismos podem ser mais bem entendidos em termos das propriedades de cabos de constantes de tempo e de comprimento. Aumento do diâmetro do nervo. O aumento do diâmetro da fibra nervosa aumenta a velocidade de condução, uma relação que pode ser explicada da seguinte forma: a resistência interna, Ri, é inversamente proporcional à área transversal (A = πr2). Portanto, quanto mais grossa a fibra, menor sua resistência interna. A constante de comprimento é inversamente proporcional à raiz quadrada de Ri (veja a equação da constante de comprimento). Assim, a constante de comprimento (λ) é maior quando a resistência interna (Ri) é menor (i.e., a fibra é mais calibrosa). As fibras mais calibrosas apresentam as maiores constantes de comprimento e as correntes se dispersam para mais longe da região ativa para propagar os potenciais de ação. O aumento do diâmetro da fibra nervosa é certamente mecanismo importante para o aumento da velocidade de condução no sistema nervoso, mas existem limitações anatômicas ao calibre das fibras nervosas. Um segundo mecanismo, a mielinização, é, portanto, invocado para aumentar a velocidade de condução. Mielinização. A mielina é o isolante lipídico de axônios que aumenta a resistência da membrana e diminui a capacitância da membrana. A maior resistência da membrana força a corrente a fluir pela via de menor resistência, pelo interior do axônio, em vez da via de alta resistência de sua membrana. A diminuição da capacitância da membrana diminui a constante de tempo; assim, em interrupções da bainha de mielina (ver adiante), a membrana do axônio se despolariza mais rápido, em resposta à corrente de influxo. Juntos, os efeitos da maior resistência da membrana e de sua menor capacitância aumentam a velocidade de condução (Quadro 1-3). Q uadr o 1- 3

F isiologia C línic a: E sc lerose M últipla

Descrição do caso Mulher de 32 anos teve um primeiro episódio de visão pouco nítida há 5 anos. Ela teve dificuldades em ler o jornal e as letras pequenas em etiquetas. A visão retornou ao normal espontaneamente, mas, 10 meses depois, o problema da visão voltou, desta vez com outros sintomas, incluindo visão dupla e sensação de “pontadas” e grave fraqueza nas pernas. A paciente está muito fraca, até mesmo para subir um único lance de escadas. Ela foi encaminhada a um neurologista, que pediu uma série de exames. A ressonância magnética (RM) do cérebro mostrou lesões características da esclerose múltipla. Os potenciais visuais evocados apresentavam latência prolongada, consistente com a diminuição da velocidade de condução nervosa. Desde o diagnóstico, a paciente apresentou duas recidivas, e está sendo tratada com interferon beta.

Explicação do caso Os potenciais de ação são propagados ao longo das fibras nervosas, pela progressão das correntes locais, da seguinte maneira: quando ocorre o potencial de ação, a corrente de influxo da fase ascendente despolariza a membrana naquele ponto, revertendo a polaridade (i.e., o interior daquele sítio se torna, brevemente, positivo). A despolarização é, então, levada aos sítios adjacentes, ao longo da fibra nervosa, pelo fluxo local de corrente. É importante notar que, se essas correntes locais despolarizam a região adjacente ao limiar, dispara um potencial de ação, ou seja, o propaga. A velocidade da propagação do potencial de ação é denominada velocidade de condução. Quanto mais correntes locais podem-se disseminar, sem decair (expressas como a constante de comprimento), mais rápida será a velocidade de condução. Existem dois fatores principais que aumentam a constante de comprimento e, portanto, a velocidade de condução nos nervos: o maior diâmetro do nervo e a mielinização. A mielina é o isolante de axônios que aumenta a resistência da membrana e diminui sua capacitância. Ao aumentar a resistência da membrana, a corrente é forçada a seguir pelo interior do axônio e, assim, menos corrente é perdida pela membrana da célula (aumentando a constante de comprimento); uma vez que mais corrente segue pelo axônio, a velocidade de condução aumenta. Ao diminuir a capacitância da membrana, as correntes locais a despolarizam com maior rapidez, o que também aumenta a velocidade de condução. Para que os potenciais de ação sejam conduzidos em nervos mielinizados, devem existir interrupções periódicas na bainha de mielina (nos nodos de Ranvier), onde existe concentração de canais de Na+ e K+. Assim, nos nodos, as correntes iônicas necessárias ao potencial de ação podem fluir pela membrana (p. ex., a corrente interna de Na+ necessária ao aumento do potencial de ação). Entre os nodos, a resistência da membrana é muito alta e a corrente é forçada a fluir rapidamente, pelo axônio, até o nodo seguinte, onde o próximo potencial de ação pode ser gerado. Assim, o potencial de ação parece “pular ” de nodo de Ranvier até o outro. Isso é denominado condução saltatória. A esclerose múltipla é a doença desmielinizante do sistema nervoso central mais

comum. A perda da bainha de mielina ao redor das fibras nervosas diminui a resistência da membrana, fazendo com que a corrente “extravase” pela membrana durante a condução. Por essa razão, as correntes locais decaem mais rapidamente ao fluir pelo axônio (diminuição da constante de comprimento) e, por causa disso, podem ser insuficientes para gerar um potencial de ação ao chegarem ao próximo nodo de Ranvier. Se toda a fibra nervosa fosse recoberta por bainha ininterrupta lipídica de mielina, não haveria potenciais de ação, já que não existiriam as interrupções de baixa resistência pelas quais flui a corrente despolarizante. É importante, portanto, notar que, a intervalos de 1 a 2 mm, a bainha de mielina é interrompida, nos nodos de Ranvier. Nos nodos, a resistência da membrana é baixa, a corrente pode fluir através da membrana e os potenciais de ação podem ocorrer. Assim, a condução de potenciais de ação é mais rápida em nervos mielinizados do que nos não mielinizados, já que esses potenciais “saltam” grandes distâncias de um nodo ao próximo no processo denominado condução saltatória.

Transmissão sináptica e neuromuscular A sinapse é o sítio por onde a informação é transmitida de uma célula a outra. A informação pode ser transmitida eletricamente (sinapse elétrica) ou através de transmissor químico (sinapse química).

Tipos de Sinapse Sinapses Elétricas As sinapses elétricas permitem o fluxo de corrente de uma célula excitável a outra através de vias de baixa resistência entre as células chamadas junções comunicantes. Essas junções são observadas no músculo cardíaco e em alguns tipos de músculo liso, sendo responsáveis pela condução extremamente rápida verificada nestes tecidos. A rápida condução célula a célula que ocorre no músculo cardíaco ventricular, no útero e na bexiga, por exemplo, permite que as células desses tecidos sejam ativadas de forma simultânea e garante que a contração seja realizada de modo coordenado.

Sinapses Químicas Nas sinapses químicas, existe um espaço entre a membrana da célula pré-sináptica e a membrana da célula pós-sináptica, conhecido como fenda sináptica. A informação é transmitida, pela fenda sináptica, por meio de neurotransmissor, substância liberada pelo terminal pré-sináptico que se liga a receptores localizados no terminal póssináptico. Nas sinapses químicas, ocorre a seguinte sequência de eventos: o potencial de ação na célula pré-sináptica faz com que canais de Ca2+ se abram. Um influxo de Ca2+, no terminal pré-sináptico, faz com que o neurotransmissor, armazenado nas vesículas sinápticas, seja liberado por exocitose. O neurotransmissor se difunde pela fenda sináptica, ligando-se a receptores na membrana pós-sináptica e alterando seu potencial de membrana. A alteração do potencial de membrana, na célula pós-sináptica, pode ser excitatória ou inibitória. É o tipo de receptor de membrana com o qual o neurotransmissor interage que resulta em efeito excitatório ou inibitório. Por exemplo, o neurotransmissor norepinefrina ao se ligar ao receptor α1-adrenérgico em músculo liso causa excitação e, portanto, contração desse músculo. No entanto, se a norepinefrina se ligar ao receptor β2-adrenérgico, o efeito será de inibição e relaxamento desse músculo. Portanto, um neurotransmissor pode ser excitatório em algumas membranas, mas inibidor em outras, tudo depende do receptor. Diferentemente das sinapses elétricas, a neurotransmissão através das sinapses químicas é unidirecional (da célula pré-sináptica para a célula pós-sináptica). O retardo sináptico é o tempo requerido para ocorrência dos diversos os da neurotransmissão química.

Junção Neuromuscular — Exemplo de Sinapse Química Unidades Motoras Os motoneurônios inervam as fibras musculares. Uma unidade motora é composta por um só motoneurônio e as fibras musculares por ele inervadas. As unidades motoras apresentam considerável variação de tamanho: um mesmo motoneurônio pode ativar poucas fibras musculares ou milhares delas. Previsivelmente, as unidades motoras pequenas estão envolvidas nas atividades motoras finas (p. ex., expressões faciais) e as unidades motoras grandes estão envolvidas nas atividades musculares grosseiras (p. ex., os músculos do quadríceps usados em corridas).

Sequência de Eventos na Junção Neuromuscular A sinapse entre o motoneurônio e a fibra muscular é denominada junção neuromuscular (Fig. 1-16). O potencial de ação no motoneurônio produz um potencial de ação nas fibras musculares por ele inervadas, por meio da sequência de eventos mostrada adiante. Os os numerados são correlacionados aos números circundados da Figura 1-16.

FIGURA 1-16 Sequência de eventos na transmissão neuromuscular. 1, O potencial de ação trafega pelo motoneurônio até o terminal pré-sináptico. 2, A despolarização do terminal pré-sináptico abre os canais de Ca2+ e esses íons fluem em direção ao terminal. 3, A acetilcolina (ACh) sai da sinapse por exocitose. 4, A ACh se liga a seu receptor na placa motora. 5, Os canais de Na+ e K+ se abrem na placa motora. 6, A despolarização da placa motora provoca a geração de potenciais de ação no tecido muscular adjacente. 7, A ACh é degradada a colina e acetato pela acetilcolinesterase (AChE); a colina é captada pelo terminal pré-sináptico por cotransportador de Na+-colina.

1. Os potenciais de ação são propagados pelo motoneurônio, como já descrito. As correntes locais despolarizam cada região adjacente até o limiar. Por fim, o terminal pré-sináptico é despolarizado e essa despolarização abre os canais de Ca2+ voltagem-

dependentes na membrana pré-sináptica. 2. Quando esses canais abrem, a permeabilidade ao Ca2+ no terminal pré-sináptico aumenta e esse íon flui, seguindo seu gradiente eletroquímico. 3. A entrada de Ca2+ no terminal provoca a liberação do neurotransmissor acetilcolina (ACh, acetylcholine), previamente sintetizado e armazenado nas vesículas sinápticas. Para liberar a ACh, as vesículas sinápticas se fundem com a membrana plasmática e esvaziam seu conteúdo na fenda sináptica por exocitose. A ACh é formada a partir de acetil coenzima A (acetil CoA) e colina, pela ação da enzima colina acetiltransferase (Fig. 1-17). A ACh é armazenada em vesículas com ATP e proteoglicanos para subsequente liberação. Após a estimulação, todo o conteúdo de uma vesícula sináptica é liberado na fenda sináptica. A menor quantidade possível de ACh que pode ser liberada é o conteúdo de uma vesícula sináptica (um quantum) e, por essa razão, diz-se que a liberação de ACh é quântica.

FIGURA 1-17 Síntese e degradação da acetilcolina.

4. A ACh se difunde pela fenda sináptica, até a membrana pós-sináptica. Essa região especializada da fibra muscular é denominada placa motora, que contém receptores nicotínicos para ACh. A ACh se liga às subunidades α do receptor nicotínico e provoca sua alteração conformacional. É importante notar que o receptor nicotínico da ACh é exemplo de canal iônico dependente de ligante: é, também, um canal de Na+ e K+. Quando ocorre a alteração conformacional, o centro do canal se abre, aumentando a permeabilidade da placa motora a esses dois íons. 5. Quando esses canais abrem, tanto o Na+ quanto o K+ fluem, seguindo seus respectivos gradientes eletroquímicos, com o primeiro entrando na placa motora e o segundo saindo; cada um desses íons tenta levar o potencial da placa motora até seu potencial de equilíbrio. De fato, se não houvesse nenhum outro canal iônico na placa motora, esta seria despolarizada até valor intermediário entre os potenciais de

equilíbrio do Na+ e do K+, ou, aproximadamente, 0 mV. (Neste caso, zero não é um “número mágico” — é, simplesmente, o valor intermediário entre os dois potenciais de equilíbrio.) Na prática, porém, dada a presença de outros canais iônicos, que influenciam o potencial de membrana na placa motora, ela é apenas despolarizada até cerca de −50 mV, que é o potencial de placa motora (PPM). O PPM não é um potencial de ação, sendo, simplesmente, uma despolarização local da placa motora especializada. O conteúdo de uma só vesícula sináptica produz a menor alteração possível do potencial de membrana da placa motora, o potencial de placa motora em miniatura (PPMM). Os PPMMs se somam, produzindo o PPM total. O aparecimento espontâneo dos PPMMs prova a natureza quântica da liberação de ACh na junção neuromuscular. Cada PPMM, que representa o conteúdo de uma vesícula sináptica, despolariza a placa motora por cerca de 0,4 mV. O PPM é múltiplo dessas unidades de 0,4 mV de despolarização. Quantas destas unidades são necessárias para a despolarização da placa motora ao PPM? Uma vez que a placa motora deve ser despolarizada de seu potencial de repouso de −90 mV para o potencial limiar de −50 mV, ela deve, portanto, ser despolarizada em 40 mV. A despolarização de 40 mV requer 100 unidades (já que cada quantum, ou vesícula, despolariza a placa motora em 0,4 mV). 6. A despolarização da placa motora (o PPM), então, se dispersa por correntes locais para as fibras musculares adjacentes, que são despolarizadas ao limiar e disparam potenciais de ação. Embora a placa motora, por si só, não consiga disparar potenciais de ação, é despolarizada o suficiente para iniciar o processo nas células musculares “normais” vizinhas. Os potenciais de ação são propagados pela fibra nervosa como continuação desse processo. 7. O PPM na placa motora é interrompido quando a ACh é degradada, em colina e acetato, pela acetilcolinesterase (AChE). Aproximadamente 50% da colina retornam ao terminal pré-sináptico pelo cotransporte de Na+-colina para serem usados na síntese de nova ACh.

Agentes que Alteram a Função Neuromuscular Diversos agentes interferem na atividade normal da junção neuromuscular; seus mecanismos de ação podem ser facilmente compreendidos ao considerarmos os os envolvidos na transmissão neuromuscular (Tabela 1-3 e Fig. 1-16).

Tabela 1-3 Agentes que Afetam a Transmissão Neuromuscular Exemplo

Ação

Efeito na Transmissão Neuromuscular

Toxina Bloqueia a liberação de ACh pelos botulínica terminais pré-sinápticos

Bloqueio total, paralisia de músculos respiratórios e morte

Curare

Compete com a ACh por receptores na placa motora

Diminui o tamanho do PPM; em doses máximas, produz paralisia dos músculos respiratórios e morte

Neostigmina

Inibidor da AChE (anticolinesterase)

Prolonga e aumenta a ação da ACh na placa motora

Hemicolínio

Bloqueia a recaptação da colina pelo terminal pré-sináptico

Depleta os estoques de ACh do terminal pré-sináptico

ACh, Acetilcolina; AChE, acetilcolinesterase; PPM, potencial da placa motora.

A toxina botulínica bloqueia a liberação de ACh pelos terminais pré-sinápticos, interrompendo completamente a transmissão neuromuscular e causando paralisia da musculatura esquelética e, por fim, morte por insuficiência respiratória. O curare compete com a ACh pelos receptores nicotínicos da placa motora, diminuindo a amplitude do PPM. Quando istrado em dose máxima, o curare provoca paralisia e morte. A d-tubocurarina, forma de curare, é terapeuticamente utilizada para relaxar a musculatura esquelética durante anestesias. Substância semelhante, a α-bungarotoxina se liga irreversivelmente aos receptores de ACh. A ligação de α-bungarotoxina radioativa é a ferramenta experimental para a medida da densidade de receptores de ACh na placa motora. Os inibidores de AChE (anticolinesterases), como a neostigmina, previnem a degradação da ACh na fenda sináptica, prolongando e aumentando sua ação na placa motora. Os inibidores de ACh podem ser usados no tratamento da miastenia grave, doença caracterizada por fraqueza da musculatura esquelética e fadiga, onde os receptores de ACh são bloqueados por anticorpos (Quadro 1-4). Q uadr o 1- 4

F isiologia C línic a: M iastenia G rave

Descrição do caso Universitária de 18 anos de idade procura o serviço médico estudantil queixando-se de fraqueza progressiva. Ela relata que, às vezes, suas pálpebras “caem” e que se cansa facilmente, mesmo durante a realização de tarefas cotidianas, como escovar os cabelos. Ela caiu várias vezes ao subir escadas. Esses sintomas melhoram com o repouso. O médico solicitou exames de sangue, que revelaram elevação das titulações de anticorpos contra receptores de ACh. Estudos de estimulação nervosa mostraram diminuição da responsividade da musculatura esquelética, após a estimulação repetida de motoneurônios. A paciente foi diagnosticada com miastenia grave e submetida ao tratamento com piridostigmina. Após o tratamento, ela relata o retorno da força muscular.

Explicação do caso Essa jovem é acometida pela miastenia grave clássica. Na forma autoimune da doença, são produzidos anticorpos contra receptores de ACh nas placas motoras da musculatura esquelética. Seus sintomas de fraqueza muscular grave (músculos dos olhos, dos braços e das pernas) são explicados pela presença de anticorpos que bloqueiam os receptores de ACh. Embora a ACh seja liberada em quantidades normais, pelos terminais dos motoneurônios, a ligação da ACh a seus receptores nas placas motoras é prejudicada. Uma vez que a ACh não pode se ligar, não ocorre despolarização da placa motora (potencial de placa motora, PPM), nem geração de potenciais de ação normais na musculatura esquelética. Assim, ocorre fraqueza muscular e fadiga.

Tratamento O tratamento do paciente com miastenia grave depende do claro entendimento sobre a fisiologia da junção neuromuscular. Uma vez que o quadro melhora com a istração de piridostigmina (inibidor de colinesterase [AChE] de longa ação), o sucesso do tratamento confirma o diagnóstico de miastenia grave. A AChE, na placa motora, degrada, normalmente, a ACh (i.e., a AChE interrompe a ação da ACh). Ao inibir a enzima degradante de ACh com a piridostigmina, os níveis dessa molécula, na junção neuromuscular, são mantidos elevados, prolongando o tempo disponível para que haja a ativação dos receptores na placa motora. Assim, pode-se produzir um PPM mais normal na fibra muscular, embora muitos receptores de ACh estejam bloqueados pelos anticorpos. O hemicolínio bloqueia a recaptação de colina pelos terminais pré-sinápticos, depletando os estoques de colina do motoneurônio e diminuindo a síntese de ACh.

Tipos de Disposição Sináptica Existem vários tipos de relação entre a entrada de uma sinapse (o elemento présináptico) e sua saída (o elemento pós-sináptico): uma a uma, uma a muitas e muitas a uma. Sinapses uma a uma. A sinapse uma a uma é ilustrada pela junção neuromuscular (Fig. 1-16). Potencial de ação único na célula pré-sináptica, o motoneurônio, provoca um só potencial de ação na célula pós-sináptica, a fibra muscular. Sinapses uma a muitas. A sinapse uma a muitas é incomum, mas é encontrada, por exemplo, entre motoneurônios e células de Renshaw da medula espinal. O potencial de ação, na célula pré-sináptica, o motoneurônio, causa uma breve descarga de muitos potenciais de ação nas células pós-sinápticas. Essa disposição amplifica a atividade. Sinapses muitas a uma. A sinapse muitas a uma é muito comum no sistema nervoso. Nessas sinapses, um potencial de ação na célula pré-sináptica é insuficiente para a produção do potencial de ação na célula pós-sináptica. Em vez

disso, muitas células pré-sinápticas convergem até a célula pós-sináptica; os potenciais sinápticos se somam e determinam se a célula pós-sináptica irá ou não disparar o potencial de ação.

Potencial Sináptico — Potenciais Pós-sinápticos Excitatórios e Inibitórios A disposição muitas a uma é uma configuração comum, onde muitas células présinápticas convergem sobre célula pós-sináptica única, sendo os potenciais excitatórios ou inibitórios. A célula pós-sináptica integra todas as informações convergentes e, se a soma de potencias for suficiente para levá-la ao limiar, um potencial de ação será disparado.

Potenciais Pós-sinápticos Excitatórios Os potenciais pós-sinápticos excitatórios (PPSEs) são potenciais sinápticos que despolarizam a célula pós-sináptica, aproximando o potencial de membrana do limiar necessário para disparar um potencial de ação. Os PPSEs são produzidos pela abertura de canais de Na+ e K+, como o receptor nicotínico de ACh. PPSEs podem também ocorrer pela abertura de canais de Ca2+, ou pelo fechamento de canais de K+. O potencial de membrana é levado a valor aproximadamente intermediário entre os potenciais de equilíbrio desses dois íons, ou 0 mV, que corresponde a estado despolarizado. Dentre os neurotransmissores excitatórios, incluem-se a ACh, a norepinefrina, a epinefrina, a dopamina, o glutamato e a serotonina.

Potenciais Pós-sinápticos Inibitórios Os potenciais pós-sinápticos inibitórios (PPSIs) são potenciais sinápticos que hiperpolarizam a célula pós-sináptica, afastando o potencial de membrana do limiar necessário para disparar um potencial de ação. Os PPSIs são produzidos pela abertura de canais de Cl−. PPSIs podem também ocorrer pelo fechamento de canais de Na+ ou pela abertura de canais de K+ O potencial de membrana é levado ao potencial de equilíbrio desse ânion (aproximadamente −90 mV), que corresponde a estado hiperpolarizado. Os neurotransmissores inibitórios são o ácido γ-aminobutírico (GABA) e a glicina.

Integração da Informação Sináptica A informação pré-sináptica que chega à sinapse pode ser integrada de uma ou duas formas, espacial ou temporal.

Somação Espacial A somação espacial ocorre quando dois ou mais potenciais sinápticos chegam, simultaneamente, à célula pós-sináptica. Se ambos os impulsos são excitatórios, serão

combinados de forma a produzir despolarização maior do que a que seria obtida por qualquer um deles isoladamente. Se um potencial for excitatório e o outro inibitório, se cancelam entre si. A somação espacial pode ocorrer mesmo quando os potenciais estão distantes no corpo celular, já que a condução dos PPSEs e PPSIs pela membrana celular é bastante rápida.

Somação Temporal A somação temporal ocorre quando dois potenciais sinápticos chegam à célula póssináptica em rápida sucessão. Uma vez que esses impulsos se sobrepõem temporalmente, são somados.

Outros Fenômenos que Alteram a Atividade Sináptica A facilitação, o aumento e a potencialização pós-tetânica são fenômenos que podem ocorrer nas sinapses. Em cada caso, a estimulação repetida faz com que a resposta da célula pós-sináptica seja maior do que a esperada. Acredita-se que o mecanismo subjacente comum seja a maior liberação de neurotransmissores nas sinapses, possivelmente causada pelo acúmulo de Ca2+ no terminal pré-sináptico. A potencialização a longo prazo ocorre no armazenamento de memórias e envolve tanto a maior liberação de neurotransmissores de terminais pré-sinápticos quanto a maior sensibilidade das membranas pós-sinápticas a essas moléculas. A fadiga sináptica pode ocorrer quando a estimulação repetida produz resposta menor do que a esperada na célula pós-sináptica, possivelmente resultante da depleção dos estoques de neurotransmissores do terminal pré-sináptico.

Neurotransmissores A transmissão da informação nas sinapses químicas envolve a liberação de um neurotransmissor pela célula pré-sináptica, sua difusão pela fenda sináptica e sua ligação a receptores específicos na membrana pós-sináptica, produzindo variação no potencial de membrana. Os seguintes critérios são usados para designar, formalmente, uma substância como neurotransmissor: a substância deve ser sintetizada na célula pré-sináptica; deve ser liberada pela célula pré-sináptica após a estimulação; e, se a substância for exogenamente aplicada na membrana pós-sináptica, em concentração fisiológica, a resposta da célula pós-sináptica deve mimetizar a resposta in vivo. As substâncias neurotransmissoras podem ser agrupadas nas seguintes categorias: acetilcolina, aminas biogênicas, aminoácidos e neuropeptídeos (Tabela 1-4).

Tabela 1-4 Classificação das Substâncias Neurotransmissoras Ésteres de Colina

Aminas Biogênicas Aminoácidos

Acetilcolina (ACh) Dopamina Epinefrina

Neuropeptídeos

Ácido γ-Aminobutírico (GABA) Adrenocorticotropina (ACTH) Colecistocinina

Histamina

Glutamato

Dinorfina

Norepinefrina

Glicina

Endorfinas

Serotonina

Encefalinas Peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) Glucagon Neurotensina Ocitocina Secretina Substância P Hormônio tireoestimulante (TRH) Vasopressina Peptídeo intestinal vasoativo (VIP)

Acetilcolina O papel da acetilcolina (ACh) como neurotransmissor é de vital importância, por diversas razões. A ACh é o único neurotransmissor utilizado na junção neuromuscular. É o neurotransmissor liberado por todas as células pré-ganglionares e a maioria dos neurônios pós-ganglionares no sistema nervoso parassimpático e por todos os neurônios pré-ganglionares do sistema nervoso simpático. É, também, o neurotransmissor liberado pelos neurônios pré-sinápticos da medula da suprarrenal. A Figura 1-17 ilustra as vias da síntese e da degradação da ACh. No terminal présináptico, a colina e a acetil CoA se combinam para formar a ACh, em reação catalisada pela colina acetiltransferase. Quando a ACh é liberada pelo terminal nervoso pré-sináptico, ela se difunde pela membrana pós-sináptica, onde se liga a receptores nicotínicos, ativando-os. A AChE está presente na membrana pós-sináptica, onde degrada a ACh a colina e o acetato. Essa degradação interrompe a ação da ACh na membrana pós-sináptica. Aproximadamente, metade da colina liberada da degradação da ACh é recaptada pelo terminal pré-sináptico para ser reutilizada em nova síntese do neurotransmissor.

Norepinefrina, Epinefrina e Dopamina A norepinefrina, a epinefrina e a dopamina são membros da mesma família das aminas biogênicas: essas moléculas compartilham um precursor comum, a tirosina, e da via biossintética (Fig. 1-18). A tirosina é convertida a l-dopa pela tirosina hidroxilase e a l-dopa é convertida a dopamina pela dopa descarboxilase. Se a dopamina β-

hidroxilase estiver presente em vesículas densas no terminal nervoso, a dopamina é convertida em norepinefrina. Na presença de feniletanolamina-N-metil transferase (PNMT) (com a S-adenosilmetionina como doador de metil), a norepinefrina é metilada, formando a epinefrina.

FIGURA 1-18 Síntese e degradação de dopamina, norepinefrina e epinefrina. COMT, Catecol-O-metiltransferase; MAO, monoamino oxidase.

O neurotransmissor específico secretado depende de qual porção, ou quais porções, da via enzimática estão presentes em um tipo particular de nervo ou glândula. Assim, neurônios dopaminérgicos secretam dopamina porque o terminal nervoso présináptico contém tirosina, hidroxilase e dopa descarboxilase, mas não as outras enzimas. Os neurônios adrenérgicos secretam norepinefrina, porque contêm dopamina β-hidroxilase, além de tirosina hidroxilase e da dopa descarboxilase, mas não PNMT. A medula da suprarrenal contém a via enzimática completa e, portanto, secreta, principalmente, epinefrina. A degradação da dopamina, da norepinefrina e da epinefrina a substâncias inativas ocorre por meio de duas enzimas: catecol-O-metiltransferase (COMT) e monoamina

oxidase (MAO). A COMT, uma enzima metilante, não é encontrada nos terminais nervosos, mas está amplamente distribuída pelos demais tecidos, incluindo o fígado. A MAO fica localizada dentro dos terminais pré-sinápticos e catalisa a deaminação oxidativa. Caso um neurotransmissor deva ser degradado pela MAO, este deve ser antes recaptado pelo terminal pré-sináptico. Cada uma das aminas biogênicas pode ser degradada apenas pela MAO, apenas pela COMT ou por ambas (em qualquer ordem). Assim, existem três possíveis produtos de degradação de cada neurotransmissor e, de modo geral, essas moléculas são excretadas na urina (Fig. 1-18). O principal metabólito da norepinefrina é a normetanefrina. O principal metabólito da epinefrina é a metaepinefrina. A norepinefrina e a epinefrina são degradadas a ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico (VMA).

Serotonina A serotonina, outra amina biogênica, é produzida, a partir do triptofano, em neurônios serotoninérgicos do cérebro e do trato gastrointestinal (Fig. 1-19). Após sua liberação dos neurônios pré-sinápticos, a serotonina pode retornar intacta ao terminal nervoso ou ser degradada, no terminal pré-sináptico, pela MAO, a ácido 5-hidroxiindolacético. Além disso, a serotonina é precursora da melatonina na glândula pineal.

FIGURA 1-19 Síntese e degradação da serotonina. MAO, Monoamino oxidase.

Histamina

A histamina, amina biogênica, é sintetizada a partir da histidina, em reação catalisada pela histidina descarboxilase. Essa molécula é encontrada em neurônios do hipotálamo, bem como em tecidos não neuronais, como os mastócitos do trato gastrointestinal.

Glutamato O glutamato, um aminoácido, é o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso central. Essa molécula desempenha papel fundamental na medula espinal e no cerebelo. Existem quatro tipos de receptores de glutamato. Três deles são receptores ionotrópicos, ou canais iônicos dependentes de ligantes, incluindo o receptor NMDA (N-metil-d-aspartato), amplamente distribuído pelo sistema nervoso central. Um quarto subtipo é formado pelos receptores metabotrópicos, acoplados, por meio de proteínas ligantes de trifosfato de guanosina (GTP; proteínas G) a canais iônicos.

Glicina A glicina, um aminoácido, é o neurotransmissor inibitório encontrado na medula espinal e no tronco encefálico. Seu mecanismo de ação é o aumento da condutância ao Cl− na membrana celular pós-sináptica. Aumentando a condutância ao Cl−, o potencial de membrana se aproxima do potencial de equilíbrio do íon. Assim, a membrana da célula pós-sináptica é hiperpolarizada ou inibida.

Ácido γ-Aminobutírico (GABA) O ácido γ-Aminobutírico (GABA) é um aminoácido e neurotransmissor inibitório, amplamente distribuído pelo sistema nervoso central, em neurônios GABAérgicos. O GABA é sintetizado a partir do ácido glutâmico, em reação catalisada pela enzima ácido glutâmico descarboxilase, encontrada apenas nos neurônios GABAérgicos (Fig. 1-20). Após sua liberação de neurônios pré-sinápticos e sua ação na membrana celular pós-sináptica, o GABA pode ser reciclado, voltando ao terminal pré-sináptico, ou ser degradado pela GABA transaminase, entrando para o ciclo do ácido cítrico. Diferentemente de outros aminoácidos que atuam como neurotransmissores (p. ex., glutamato e glicina), o GABA não exerce qualquer função metabólica (i.e., não é incorporado em proteínas).

FIGURA 1-20 Síntese e degradação do ácido γ-Aminobutírico (GABA).

Os dois tipos de receptores de GABA nas membranas pós-sinápticas são GABAA e GABAB. O receptor GABAA está diretamente ligado a canal de Cl− sendo, portanto, ionotrópico. Quando estimulado, aumenta a condutância a esse íon e, assim, hiperpolariza (inibe) a célula pós-sináptica. O receptor GABAA é o sítio de ação dos benzodiazepínicos e barbitúricos no sistema nervoso central. O receptor GABAB está acoplado, via proteína G, a canal de K+, sendo, portanto, metabotrópico. Quando estimulado, aumenta a condutância ao íon e hiperpolariza a célula pós-sináptica. A doença de Huntington está associada à deficiência de GABA. A doença é caracterizada por movimentos coreiformes hipercinéticos, relacionados à deficiência de GABA, em projeções do estriado para o globo pálido. Os movimentos descontrolados característicos são, em parte, atribuídos à ausência de inibição dependente de GABA nas vias neurais.

Óxido Nítrico O óxido nítrico (NO) é neurotransmissor inibitório de ação curta no trato gastrointestinal e no sistema nervoso central. Nos terminais nervosos pré-sinápticos, a enzima NO sintase converte a arginina à citrulina e NO. Assim, o NO, um gás permeável, simplesmente se difunde do terminal pré-sináptico à célula-alvo (em vez do usual empacotamento do neurotransmissor em vesículas sinápticas e sua liberação por exocitose). Além de atuar como neurotransmissor, o NO também atua na transdução de sinal da guanilil ciclase em diversos tecidos, incluindo a musculatura

lisa vascular (Cap. 4).

Neuropeptídeos Existe lista longa e crescente de neuropeptídeos que atuam como neuromoduladores, neurormônios e neurotransmissores (veja uma lista parcial na Tabela 1-4). Neuromoduladores são substâncias que atuam nas células pré-sinápticas, alterando a quantidade de neurotransmissor liberada em resposta ao estímulo. Alternativamente, um neuromodulador pode ser secretado junto a neurotransmissor, alterando a resposta da célula pós-sináptica a essa molécula. Neuro-hormônios, como outros hormônios, são liberados por células secretoras (nesses casos, neurônios) no sangue para agirem em sítio distante. Em diversos casos, os neuropeptídeos são armazenados e secretados junto com os neurotransmissores clássicos nas vesículas pré-sinápticas. O peptídeo intestinal vasoativo (VIP), por exemplo, é armazenado e secretado com a ACh, principalmente, em neurônios do trato gastrointestinal. A somatostatina, a encefalina e a neurotensina são secretadas com a norepinefrina. A substância P é secretada com a serotonina. Diferentemente dos neurotransmissores clássicos, sintetizados em terminais nervosos pré-sinápticos, os neuropeptídeos são sintetizados no corpo do neurônio. Como ocorre em todas as sínteses proteicas, o DNA da célula é transcrito em RNA mensageiro específico, que é traduzido em polipeptídeos nos ribossomos. De modo geral, polipeptídeo preliminar, contendo uma só sequência peptídica, é sintetizado primeiro. O peptídeo sinalizador é removido no retículo endoplasmático e o peptídeo final é entregue às vesículas secretoras. Essas vesículas, então, se movem rapidamente pelo neurônio, por meio do transporte axônico, até o terminal pré-sináptico onde se transformam em vesículas sinápticas.

Purinas O trifosfato de adenosina (ATP) e a adenosina atuam como neuromoduladores nos sistemas nervosos central e autônomo. O ATP, por exemplo, é sintetizado por neurônios simpáticos que inervam a musculatura lisa vascular. É coarmazenado e cossecretado com o neurotransmissor “comum” desses neurônios, a norepinefrina. Quando estimulado, o neurônio libera ATP e norepinefrina, e ambas as moléculas contraem a musculatura lisa; na verdade, a contração induzida por ATP precede a induzida pela norepinefrina.

Musculatura esquelética A contração da musculatura esquelética está sob controle voluntário ou reflexo. Cada célula muscular esquelética é inervada por um ramo de motoneurônio. Os potenciais de ação são propagados pelos motoneurônios, levando à liberação de ACh na junção neuromuscular, despolarizando a placa motora e iniciando potenciais de ação na fibra

muscular. Quais eventos, então, provocam a contração da fibra muscular? Esses eventos, que ocorrem entre o potencial de ação da fibra muscular e sua contração, são denominados acoplamento excitação-contração. Os mecanismos de excitação-contração nas células musculares esquelética e lisa são discutidos neste capítulo, enquanto os mecanismos observados na musculatura cardíaca são discutidos no Capítulo 4.

Filamentos Musculares Cada fibra muscular esquelética se comporta como uma só unidade, é multinucleada e contém miofibrilas. As miofibrilas são circundadas pelo retículo sarcoplasmático e são invaginadas por túbulos transversos (túbulos T). Cada miofibrila contém filamentos interdigitais finos e grossos dispostos, longitudinal e transversalmente, em sarcômeros (Fig. 1-21). As unidades repetidas dos sarcômeros são responsáveis pelo padrão em bandas característico da musculatura estriada (que inclui as musculaturas esquelética e cardíaca).

FIGURA 1-21 Estrutura dos filamentos grossos (A) e finos (B) da fibra muscular esquelética. A troponina é um complexo formado por três proteínas: I, troponina I; T, troponina T; e C, troponina C.

Filamentos Grossos Os filamentos grossos são compostos por proteína de alto peso molecular denominada miosina, que contém seis cadeias polipeptídicas, incluindo um par de cadeias pesadas e dois pares de cadeias leves (Fig. 1-21A). A maior parte das cadeias pesadas da miosina apresenta estrutura em α-hélice, onde duas cadeias se enrolam ao redor uma da outra, formando a “cauda” da molécula. As quatro cadeias leves formam duas “cabeças” globulares na molécula de miosina. Essas cabeças globulares têm um sítio de ligação de actina, necessário à formação das pontes transversas, e um sítio que se liga ao ATP, hidrolisando-o (ATPase da miosina).

Filamentos Finos Os filamentos finos são compostos por três proteínas: actina, tropomiosina e troponina (Fig. 1-21B). A actina é uma proteína globular e, nessa forma, é denominada actina G. Nos filamentos finos, a actina G é polimerizada em duas fitas, enroladas entre si em estrutura α-helicoidal, formando a actina filamentosa, denominada actina F. A actina tem sítios de ligação para a miosina. Quando um músculo está em repouso, os sítios de ligação com a miosina são cobertos por tropomiosina, de modo que a actina e a miosina não podem interagir. A tropomiosina é a proteína filamentosa que corre pelo sulco de cada filamento torcido de actina. Em repouso, sua função é bloquear os sítios de ligação com a miosina na actina. Para que a contração ocorra, é necessário o afastamento da tropomiosina para que a actina e a miosina possam interagir. A troponina é o complexo de três proteínas globulares (troponina T, troponina I e troponina C) localizado a intervalos regulares dos longos filamentos de tropomiosina. A troponina T (T de tropomiosina) liga o complexo troponina à tropomiosina. A troponina I (I de inibição), junto com a tropomiosina, inibe a interação entre a actina e a miosina, recobrindo o sítio de ligação com a miosina encontrado na actina. A troponina C (C de Ca2+) é proteína ligante de Ca2+ que desempenha papel fundamental na contração muscular. Quando a concentração intracelular de Ca2+ aumenta, o íon se liga à troponina C, produzindo alteração conformacional no complexo da troponina. Essa alteração conformacional tira a tropomiosina do caminho, permitindo a ligação da actina às cabeças de miosina.

Disposição dos Filamentos Grossos e Finos em Sarcômeros O sarcômero é a unidade contrátil básica e é limitada pelos discos Z. Cada sarcômero contém uma banda A completa, no centro, e metade de duas bandas I de cada lado da banda A (Fig. 1-22).

FIGURA 1-22 Disposição dos filamentos grossos e finos da musculatura esquelética em sarcômeros.

As bandas A ficam localizadas no centro do sarcômero e contêm os filamentos grossos (de miosina), e escuros quando visualizados sob luz polarizada. Na banda A, os filamentos grossos e finos podem se sobrepor; essas áreas de sobreposição são possíveis sítios de formação de pontes cruzadas. As bandas I ficam localizadas nos dois lados da banda A e são claras quando vistas sob luz polarizada. Essas bandas contêm os filamentos finos (actina), as proteínas filamentosas intermediárias e os discos Z, mas não filamentos grossos. Os discos Z são estruturas de coloração escura que cursam pelo meio de cada banda I, delimitando as extremidades de cada sarcômero. A zona vazia fica localizada no centro de cada sarcômero. Não existem filamentos finos nessa zona; assim, nessa região, não pode haver sobreposição de filamentos grossos e finos nem formação de pontes cruzadas. As linhas M dividem a zona vazia e contêm proteínas de coloração escura que fixam as porções centrais dos filamentos grossos.

Proteínas do Citoesqueleto As proteínas do citoesqueleto estabelecem a arquitetura das miofibrilas, assegurando que os filamentos grossos e finos se alinhem de forma correta e adequadamente distantes uns dos outros. As proteínas transversas do citoesqueleto unem filamentos grossos e finos, formando um “arcabouço” para as miofibrilas e unindo sarcômeros de miofibrilas adjacentes. Sistema de filamentos intermediários mantém as miofibrilas juntas, lado a lado. Toda a estrutura miofibrilar está ancorada à membrana celular por proteína ligante de actina denominada distrofina. (Em pacientes com distrofia muscular, a distrofina é defeituosa ou inexistente.) Dentre as proteínas longitudinais do citoesqueleto, estão duas grandes proteínas denominadas titina e nebulina. A titina, associada aos filamentos grossos, é proteína de alto peso molecular que se estende das linhas M aos discos Z. Parte da molécula da

titina a pelo filamento grosso; o restante da molécula, que é elástico, está ancorado ao disco Z. Conforme a extensão do sarcômero se altera, a porção elástica da molécula de titina também varia. A titina também ajuda a centrar os filamentos grossos no sarcômero. A nebulina está associada aos filamentos finos. Uma só molécula de nebulina se estende de uma extremidade do filamento fino à outra. A nebulina atua como a “régua molecular ”, determinando a extensão dos filamentos finos, durante sua montagem. A α-actinina ancora os filamentos finos ao disco Z.

Túbulos Transversos e o Retículo Sarcoplasmático Os túbulos transversos (T) são a extensa rede de membranas de células musculares esqueléticas (membranas sarcolêmicas) que se invaginam profundamente na fibra muscular. Os túbulos T são responsáveis por conduzir a despolarização dos potenciais de ação da superfície dos miócitos para o interior da fibra. Os túbulos T fazem contato com a cisterna terminal do retículo sarcoplasmático e contêm a proteína sensível à voltagem, denominada receptor de di-hidropiridina, nome do fármaco que a inibe (Fig. 1-23).

FIGURA 1-23 Túbulos transversos e retículo sarcoplasmático da fibra muscular esquelética. Os túbulos transversos são contínuos com as membranas sarcolêmicas e se invaginam, profundamente, na fibra muscular, fazendo contato com as cisternas terminais do retículo sarcoplasmático.

O retículo sarcoplasmático é a estrutura tubular interna, que é o sítio de armazenamento e liberação de Ca2+ para o acoplamento excitação-contração. Como mencionado antes, a cisterna terminal do retículo sarcoplasmático faz contato com os túbulos T em disposição em tríade. O retículo sarcoplasmático contém um canal liberador de Ca2+ denominado receptor de rianodina (nome do alcaloide vegetal que abre o canal). O significado da relação física entre os túbulos T (e seu receptor de dihidropiridina) e o retículo sarcoplasmático (e seu receptor de rianodina) é descrito na seção referente ao acoplamento excitação-contração. O Ca2+ se acumula no retículo sarcoplasmático, pela ação da Ca2+ ATPase (SERCA), na membrana da organela. A Ca2+ ATPase bombeia o íon do LIC da fibra muscular para o interior do retículo endoplasmático, mantendo sua concentração baixa quando a

fibra está em repouso. No interior do retículo sarcoplasmático, o Ca2+ se liga à calsequestrina, proteína ligante do íon, de baixa afinidade e alta capacidade. Ao se ligar ao Ca2+, a calsequestrina ajuda a manter a concentração livre do íon baixa no interior do retículo sarcoplasmático, reduzindo o trabalho da bomba Ca2+ ATPase. Assim, grande quantidade de Ca2+ pode ser armazenada no interior do retículo sarcoplasmático em forma ligada, ao mesmo tempo em que a concentração de Ca2+ livre permanece extremamente baixa.

Acoplamento Excitação-Contração na Musculatura Esquelética O mecanismo que traduz o potencial de ação muscular em produção de tensão é o acoplamento excitação- contração. A Figura 1-24 mostra as relações temporais entre um potencial de ação, na fibra muscular esquelética, o subsequente aumento da concentração intracelular de Ca+2 livre (que é liberado do retículo sarcoplasmático) e a contração da fibra muscular. Essas relações temporais são críticas, já que o potencial de ação sempre precede o aumento da concentração intracelular de Ca2+ que sempre precede a contração.

FIGURA 1-24 Sequência temporal de eventos no acoplamento excitação-contração da fibra muscular esquelética. O potencial de ação do músculo precede o aumento na concentração intracelular de Ca2+, que é anterior à contração.

Os os envolvidos no acoplamento excitação- contração são descritos a seguir e

mostrado na Figura 1-25 (o o 6 é ilustrado na Figura 1-26):

FIGURA 1-25 Fases da excitação-contração no músculo esquelético. RS, retículo sarcoplasmático, túbulos T, túbulos transversais. Veja o texto para explicação dos números circulados.

FIGURA 1-26 Ciclo das pontes cruzadas na fibra muscular esquelética. Mecanismo pelo qual a miosina “anda” em direção à extremidade positiva do filamento de actina. A-E, Veja a discussão no texto. ADP, Difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; Pi, fosfato inorgânico.

1. Os potenciais de ação na membrana do miócito são propagados aos túbulos T pela dispersão de correntes locais. Assim, os túbulos T são contínuos à membrana sarcolêmica e carreiam a despolarização da superfície para o interior da fibra muscular. 2a.e b. Despolarização dos túbulos T produz alteração conformacional crítica em seus receptores de di- hidropiridina sensíveis à voltagem. Essa alteração conformacional abre os canais de liberação de Ca2+ (receptores de rianodina) no retículo sarcoplasmático adjacente. (Como aparte, embora os receptores de di-hidropiridina

dos túbulos T sejam canais de Ca2+ voltagem-dependente do tipo L, o influxo dos íons para a célula, por esses canais, não é requerido no acoplamento excitaçãocontração da musculatura esquelética.) 3. Quando esses canais de liberação de Ca2+ se abrem, o íon sai do retículo sarcoplasmático em direção ao LIC da fibra muscular, aumentando a concentração intracelular de Ca2+. Em repouso, a concentração intracelular de Ca2+ livre é inferior a 10−7 M. Após sua liberação dos retículos sarcoplasmáticos, essas concentrações aumentam de 10−7 a 10−6 M. 4. O Ca2+ se liga à troponina C dos filamentos finos, produzindo alteração conformacional no complexo da troponina. A troponina C pode-se ligar a até quatro íons Ca2+ por molécula de proteína. Uma vez que essa ligação é cooperativa, a união de um íon à molécula aumenta a afinidade da troponina C ao Ca2+. Assim, até mesmo pequeno aumento na concentração de Ca2+ eleva a probabilidade de que todos os sítios de ligação sejam ocupados, de modo a produzir a alteração conformacional necessária do complexo da troponina. 5. A alteração conformacional da troponina faz com que a tropomiosina (que, antes, bloqueava a interação entre a actina e a miosina) se afaste de modo que o ciclo das pontes cruzadas possa ser iniciado. Quando a tropomiosina se afasta, os sítios de ligação da miosina na actina, até então cobertos, ficam expostos. 6. Ciclo das pontes cruzadas. Com o Ca2+ ligado à troponina C e a tropomiosina afastada, as cabeças de miosina podem, agora, ligar-se à actina, formando as chamadas pontes cruzadas. A formação das pontes cruzadas está associada à hidrólise do ATP e à geração de força. A sequência de eventos do ciclo das pontes cruzadas é mostrada na Figura 1-26. A, No início do ciclo, não há ATP ligado à miosina e essa está bem unida à actina, na posição de “rigor ”. No músculo em contração rápida, esse estado é breve. Porém, na ausência de ATP, este estado é permanente (i.e., rigor mortis). B, A ligação ao ATP no sulco atrás da cabeça da miosina produz alteração conformacional na molécula, diminuindo sua afinidade pela actina; assim, a miosina é liberada do sítio original de ligação à actina. C, O sulco se fecha ao redor do ATP ligado, produzindo outra mudança conformacional que faz com que a miosina seja deslocada em direção à extremidade positiva da actina. O ATP é hidrolisado a ADP e Pi, que permanece ligado à miosina. D, A miosina se liga a novo sítio na actina (em direção a sua extremidade positiva), constituindo o o de geração de força. Em cada ciclo das pontes cruzadas, a cabeça da miosina “caminha” por 10 nanômetros (10−8 metros), ao longo do filamento de actina. E, O ADP é liberado e a miosina retorna a seu estado original, sem nucleotídeos ligados (A). O ciclo das pontes cruzadas continua, com a miosina “caminhando” em direção à extremidade positiva do filamento de actina, enquanto o Ca2+ estiver ligado à troponina C. 7. O relaxamento ocorre quando o Ca2+ volta a se acumular no retículo sarcoplasmático, graças à ação da Ca2+ ATPase da membrana do retículo sarcoplasmático (SERCA). Quando a concentração intracelular de Ca2+ cai a menos de 10−7 M, não existem íons suficientes para a ligação à troponina C. Quando o Ca2+ é liberado da troponina C, a tropomiosina retorna à sua posição de repouso, onde bloqueia o sítio de ligação da

miosina na actina. Enquanto a concentração intracelular de Ca2+ é baixa, o ciclo das pontes cruzadas não pode ocorrer, e a musculatura fica relaxada. O ciclo de pontes cruzadas produz uma força (tensão) ao nível dos elementos contráteis. Para que essa força seja transmitida à superfície do músculo, os elementos elásticos da série (p. ex., titina) têm de primeiro ser estendidos. Como resultado, há um atraso na transmissão da força das pontes cruzadas à superfície do músculo (Fig. 124). Depois de o ciclo das pontes cruzadas ser concluído, também há um atraso na queda da tensão muscular; os elementos elásticos da série permanecem esticados e, assim, a superfície de transmissão de força do músculo continua depois de Ca2+ intracelular cair e o ciclo das pontes cruzadas cessar.

Mecanismo do Tétano Um só potencial de ação provoca a liberação de quantidade fixa de Ca2+ do retículo sarcoplasmático produzindo uma contração única (abalo isolado). O abalo termina (ocorrendo relaxamento) quando o retículo sarcoplasmático volta a acumular Ca2+. Quando o músculo é repetidamente estimulado, porém não há tempo suficiente para que o retículo sarcoplasmático volte a acumular Ca2+ e a concentração intracelular do íon nunca retorna aos baixos níveis existentes durante o relaxamento. Em vez disso, a concentração intracelular de Ca2+ permanece alta, levando à ligação contínua do íon à troponina C e, consequentemente, do ciclo das pontes cruzadas. Nesse estado, ocorre a contração permanente, denominada tétano, em vez do abalo isolado.

Relação Comprimento-Tensão A relação comprimento-tensão, no músculo, se refere ao efeito do comprimento da fibra muscular sobre a quantidade de tensão que ela pode desenvolver (Fig. 1-27). A quantidade de tensão é determinada pela contração isométrica do músculo, onde se permite o desenvolvimento de tensão, em um dado comprimento (chamada précarga), mas não se permite o seu encurtamento. (Imagine tentar levantar um peso de 230 quilogramas. A tensão desenvolvida seria enorme, mas não haveria encurtamento ou movimentação muscular!) As seguintes medidas de tensão podem ser feitas como função do comprimento predeterminado (ou pré-carga):

FIGURA 1-27 Relação comprimento-tensão na musculatura esquelética. A tensão ativa máxima é alcançada nos comprimentos musculares onde ocorre a sobreposição máxima de filamentos grossos e finos.

A tensão iva é a desenvolvida pelo simples estiramento do músculo a diferentes comprimentos. (Pense na tensão produzida por um elástico, conforme esse é progressivamente esticado até maiores comprimentos.) A tensão total é a desenvolvida quando um músculo é estimulado a contrair sob diferentes pré-cargas. É a soma da tensão ativa, desenvolvida pelo ciclo das pontes cruzadas nos sarcômeros, e da tensão iva, provocada pelo estiramento do músculo. A tensão ativa é determinada pela subtração da tensão iva da tensão total. Representa a força ativa desenvolvida pelo ciclo das pontes cruzadas. A relação incomum entre a tensão ativa e o comprimento muscular é a relação comprimento-tensão e pode ser explicada pelos mecanismos envolvidos no ciclo das pontes cruzadas (Fig. 1-27). A tensão ativa desenvolvida é proporcional ao número de pontes cruzadas que ciclam. A tensão ativa, portanto, é máxima quando a sobreposição de filamentos finos e grossos e o número de pontes cruzadas forem também máximos. Quando um músculo é estirado a extensões maiores, o número de pontes cruzados possíveis é reduzido, bem como a tensão ativa. Da mesma forma, quando o comprimento do músculo é diminuído, os filamentos finos colidem uns com os outros no centro do sarcômero, reduzindo o número possível de pontes e a tensão ativa.

Relação Força-Velocidade A relação força-velocidade, mostrada na Figura 1-28, descreve a velocidade de encurtamento quando a força de contração do músculo, a pós-carga, varia (Fig. 1-28,

esquerda). Diferentemente da relação comprimento-tensão, a relação força-velocidade é determinada pela permissão de encurtamento do músculo. A força, em vez do comprimento, é fixada e, portanto, a contração é denominada isotônica. A velocidade de encurtamento reflete a velocidade da ciclagem das pontes. Como é intuitivamente óbvio, a velocidade do encurtamento é máxima (Vmáx) quando a pós-carga muscular é zero. Conforme a pós-carga do músculo aumenta, a velocidade diminui, já que, contra maior resistência, o ciclo das pontes cruzadas pode ser mais lento. Conforme a póscarga aumenta, a velocidade de encurtamento é reduzida a zero. (Imagine a rapidez com que você pode levantar uma pena, comparada a uma tonelada de tijolos!)

FIGURA 1-28 Velocidade inicial do encurtamento como função da pós-carga na musculatura esquelética.

O efeito da pós-carga sobre a velocidade de encurtamento pode ser também demonstrado pela colocação do músculo em um comprimento predeterminado (précarga) e, então, medindo a velocidade de encurtamento para vários níveis de pós-carga (Fig. 1-28, direita). Uma “família” de curvas é gerada, cada uma representando précarga fixa diferente. As curvas sempre se intersectam em Vmáx, o ponto onde a póscarga é zero, e a velocidade de encurtamento é máxima.

Músculo liso O músculo liso não tem estriações, o que o distingue dos músculos esqueléticos e cardíacos. As estriações, encontradas nos músculos esqueléticos e cardíacos, são criadas pelos padrões em banda dos filamentos grossos e finos nos sarcômeros. Na musculatura lisa, não existem estriações, já que os filamentos grossos e finos, mesmo presentes, não estão organizados em sarcômeros. O músculo liso é encontrado nas paredes de órgãos ocos, como os do trato gastrointestinal, a bexiga e o útero, bem como na vasculatura, nos ureteres, nos bronquíolos e nos músculos dos olhos. As funções da musculatura lisa são duas: produzir motilidade (p. ex., propelir o quimo pelo trato gastrointestinal ou a urina pelos ureteres) e manter a tensão (p. ex., musculatura lisa das paredes dos vasos sanguíneos).

Tipos de Músculos Lisos Os músculos lisos são classificados como multiunitários ou unitários, dependendo do acoplamento elétrico das células. Os músculos lisos unitários apresentam junções comunicantes entre as células, que permitem a rápida disseminação da atividade elétrica pelos órgãos, seguida pela contração coordenada. No músculo liso multiunitário, o acoplamento entre as células é pequeno ou até mesmo nulo. Um terceiro tipo, combinação entre músculos unitários e multiunitários, é encontrado na musculatura lisa vascular.

Musculatura Lisa Unitária A musculatura lisa unitária (de uma só unidade) é encontrada no trato gastrointestinal, na bexiga, no útero e no ureter. O músculo liso, nesses órgãos, se contrai de forma coordenada, já que as células são unidas por junções comunicantes. Essas junções são vias de baixa resistência para o fluxo de corrente, que permitem o acoplamento elétrico entre as células. Os potenciais de ação, por exemplo, ocorrem simultaneamente nas células da musculatura lisa da bexiga, de modo que todo o órgão pode se contrair (e se esvaziar) de uma vez. A musculatura lisa unitária é também caracterizada pela atividade espontânea de marca-o, ou ondas lentas. A frequência das ondas lentas determina o padrão característico de potenciais de ação no interior de um órgão que, então, determina a frequência de contrações.

Musculatura Lisa Multiunitária A musculatura lisa multiunitária está presente na íris, nos músculos ciliares do cristalino e nos ductos deferentes. Cada fibra muscular se comporta como unidade motora distinta (similar ao músculo esquelético), e o acoplamento entre as células é pequeno ou nulo. As células da musculatura lisa multiunitária são densamente inervadas por fibras pós-ganglionares dos sistemas nervosos parassimpático e simpático, sendo essas inervações que regulam seu funcionamento.

Acoplamento Excitação-Contração na Musculatura Lisa O mecanismo de excitação-contração, na musculatura lisa, é diferente do observado na musculatura esquelética. Lembre-se de que, no músculo esquelético, a ligação entre a actina e a miosina é permitida quando o Ca2+ se liga à troponina C. Nos músculos lisos, porém, não existe troponina. Em vez disso, a interação entre a actina e a miosina é controlada pela ligação do Ca2+ a outra proteína, a calmodulina. O complexo Ca2+calmodulina, por sua vez, regula a cinase da cadeia leve de miosina que regula o ciclo das pontes cruzadas.

os do Acoplamento de Excitação-Contração na Musculatura Lisa

Os os envolvidos no acoplamento de excitação-contração da musculatura lisa são ilustrados na Figura 1-29 e ocorrem da seguinte forma:

FIGURA 1-29 A sequência dos eventos moleculares na contração da musculatura esquelética. ADP, Difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; Miosina∼P, miosina fosforilada; Pi, fosfato inorgânico. CaM, calmodulina; ATPase, trifosfatase de adenosina; IP3, 1,4,5-trifosfato de inositol; RS, retículo sarcoplasmático.

1. A despolarização do músculo liso abre canais de Ca2+ voltagem-dependentes na membrana sarcolêmica. Com esses canais abertos, o Ca2+ flui seguindo seu gradiente eletroquímico. Esse influxo de Ca2+, no LEC, aumenta a concentração

intracelular de Ca2+. Em contraste com o músculo esquelético, em que os potenciais de ação são necessários para produzir contração do músculo liso, a despolarização sublimiar (que não conduz a um potencial de ação) pode abrir esses canais de Ca2+ voltagem-dependentes e causar um aumento na concentração intracelular de Ca2+. Se a despolarização da membrana atinge o limiar do músculo liso, em seguida, os potenciais de ação podem ocorrer, causando maior despolarização e maior abertura de canais de Ca2+ voltagem-dependentes. O Ca2+ que entra nas células do músculo liso através de canais de Ca2+ voltagem-dependentes libera Ca2+ adicional a partir do retículo sarcoplasmático (RS) (chamado de liberação de Ca2+ induzida por Ca2+). Assim, o aumento do Ca2+ intracelular é parcialmente devido a entrada de Ca2+ através da membrana sarcolêmica e, em parte, devido à liberação de Ca2+ a partir de reservas intracelulares do RS. 2. Dois outros mecanismos podem contribuir para o aumento da concentração intracelular de Ca2+: os canais de Ca2+ dependentes de ligantes e os canais de liberação de Ca2+ dependentes de 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3). Os canais de Ca2+ dependentes de ligantes da membrana sarcolêmica podem ser abertos por diversos hormônios e neurotransmissores, permitindo maior influxo do íon vindo do LEC. Os canais de liberação de Ca2+ dependentes de IP3 na membrana do retículo sarcoplasmático podem ser abertos por hormônios e neurotransmissores. Esses dois mecanismos podem provocar o aumento da concentração intracelular de Ca2+, causado pela despolarização. 3. Aumento da concentração intracelular de Ca2+ faz com que esse íon se ligue à calmodulina. Como a troponina C na musculatura esquelética, a calmodulina se liga a quatro íons de Ca2+ de maneira cooperativa. O complexo Ca2+-calmodulina se liga à cinase da cadeia leve da miosina, ativando-a. 4. Quando ativada, a cinase da cadeia leve da miosina fosforila a cadeia leve da miosina. Quando a cadeia leve da miosina é fosforilada, a conformação da cabeça da molécula é alterada, aumentando, enormemente, sua atividade ATPase. (Diferentemente, a atividade ATPase da miosina da musculatura esquelética é sempre alta.) O aumento da atividade ATPase da miosina permite sua ligação à actina, iniciando o ciclo das pontes cruzadas e a produção de tensão. A quantidade de tensão é proporcional à concentração intracelular de Ca2+. 5. Complexo Ca2+-calmodulina, além de provocar os efeitos descritos anteriormente sobre a miosina, também atua sobre duas proteínas dos filamentos finos, a calponina e a caldesmona. Em baixas concentrações intracelulares de Ca2+, essas proteínas se ligam à actina, inibindo a atividade ATPase da miosina e impedindo sua interação com a actina e a miosina. Quando a concentração intracelular de Ca2+ aumenta, o complexo Ca2+-calmodulina provoca a fosforilação da calponina e da caldesmona, interrompendo a inibição da ATPase da miosina e facilitando a formação de pontes cruzadas entre a actina e a miosina. 6. Relaxamento da musculatura lisa ocorre quando a concentração intracelular de Ca2+ fica abaixo da necessária para a formação do complexo Ca2+- calmodulina. A redução da concentração intracelular de Ca2+ pode ser devida a diversos mecanismos, incluindo: hiperpolarização (que fecha os canais de Ca2+ dependentes de voltagem);

inibição direta dos canais de Ca2+ por ligantes, como o AMP cíclico e o GMP cíclico; inibição da produção de IP3 e redução da liberação de Ca2+ pelo retículo sarcoplasmático; e aumento da atividade Ca2+ ATPase no retículo sarcoplasmático. Além disso, o relaxamento da musculatura lisa pode envolver a ativação da fosfatase da cadeia leve da miosina, que desfosforila a cadeia leve da molécula, inibindo sua ATPase.

Mecanismos que Aumentam a Concentração Intracelular de Ca2+ na Musculatura Lisa A despolarização do músculo liso abre canais sarcolêmicos de Ca2+ voltagemdependentes, e o Ca2+ do LEC entra na célula. Como já discutido, essa é a única fonte de Ca2+ para a contração. O Ca2+ também pode entrar na célula através de canais dependentes de ligantes, presentes na membrana sarcolêmica ou ser liberado pelo retículo sarcoplasmático por mecanismos relacionados ao segundo mensageiro (IP3) (Fig. 1-30). (Diferentemente disso, lembre-se de que, na musculatura esquelética, o aumento da concentração intracelular de Ca2+ é causado, exclusivamente, pela liberação do íon pelo retículo sarcoplasmático — nesta o Ca2+ não entra na célula a partir do LEC.) Os três mecanismos envolvidos na entrada de Ca2+ na musculatura lisa são assim descritos:

FIGURA 1-30 Mecanismos para o aumento da concentração intracelular de Ca2+ na musculatura lisa. ATP, Trifosfato de adenosina; G, proteína ligante de GTP (proteína G); IP3, 1,4,5trifosfato de inositol; PIP2, 4,5-difosfato de fosfatidilinositol; PLC, fosfolipase C; R, receptor para hormônio ou neurotransmissor.

Os canais de Ca2+ voltagem-dependentes são canais sarcolêmicos que se abrem quando o potencial da membrana celular é despolarizado. Assim, os potenciais de ação, na membrana da célula muscular lisa, fazem os canais de Ca2+ abrirem, permitindo que o íon flua seguindo seu gradiente eletroquímico. Os canais de Ca2+ dependentes de ligante também estão presentes no sarcolema. Eles não são regulados pelas variações do potencial de membrana, mas por eventos mediados por receptores. Vários hormônios e neurotransmissores interagem com receptores específicos no sarcolema, acoplados por meio de proteína que liga o GTP (proteína G) aos canais de Ca2+. Quando o canal é aberto, os íons Ca2+ fluem para dentro da célula, de acordo com o seu gradiente eletroquímico. (Veja nos Capítulos 2 e 9 uma abordagem adicional das proteínas G.) Os canais de Ca2+ IP3-dependentes estão presentes na membrana do retículo sarcoplasmático. O processo é iniciado na membrana celular, mas a fonte de Ca2+ é o retículo sarcoplasmático, e não o LEC. Os hormônios e neurotransmissores interagem com receptores específicos na membrana sarcolêmica (p. ex., norepinefrina em receptores α1). Esses receptores são acoplados, por proteína G, à fosfolipase C (PLC). A fosfolipase C catalisa a hidrólise do 4,5-difosfato de fosfatidilinositol (PIP2) a IP3 e diacilglicerol (DAG). O IP3 então se difunde para o retículo sarcoplasmático, onde abre os canais de liberação de Ca2+ (similar ao mecanismo do receptor de rianodina na musculatura esquelética). Quando esses

canais de Ca2+ estão abertos, o íon flui de seu sítio de armazenamento, no retículo sarcoplasmático, para o LIC. (Veja no Capítulo 9 a discussão acerca da ação hormonal mediada por IP3.)

Alterações Independentes de Ca2+ na Contração da Musculatura Lisa Além dos mecanismos contráteis da musculatura lisa que dependem de alterações na concentração intracelular de Ca2+, o grau de contração pode também ser regulado por mecanismos independentes desse íon. Em presença de concentração intracelular constante de Ca2+, por exemplo, quando ocorre ativação da cinase da cadeia leve da miosina, maior o ciclo de pontes cruzadas e mais tensão é produzida (sensibilização por Ca2+); por outro lado, se ocorrer ativação da fosfatase da cadeia leve da miosina, o ciclo das pontes cruzadas é menor e menos tensão é produzida (dessensibilização por Ca2+).

Resumo A água, o principal componente do corpo, se distribui entre os dois compartimentos principais, o LIC e o LEC. O LEC se divide, ainda, entre o plasma e o líquido intersticial. As diferenças na composição do LIC e do LEC são criadas e mantidas por proteínas de transporte localizadas nas membranas celulares. O transporte pode ser ivo ou ativo. Quando o transporte ocorre ao longo de gradiente eletroquímico é ivo e não consome energia. Quando o transporte ocorre contra o gradiente eletroquímico é ativo. A energia usada no transporte ativo pode ser primária (usando ATP) ou secundária (usando a energia proveniente do gradiente de Na+). A osmose ocorre quando um soluto não permeável cria a diferença de pressão osmótica através da membrana que impulsiona o fluxo de água. Os canais iônicos são vias para a movimentação de solutos com carga elétrica através das membranas celulares. A condutância dos canais iônicos é controlada por comportas, que são reguladas pela voltagem ou por ligantes. A difusão de íon permeável, ao longo de gradiente de concentração, cria um potencial de difusão que, no equilíbrio eletroquímico, é calculado por meio da equação de Nernst. Quando diversos íons são permeáveis, cada um tenta levar o potencial de membrana em direção a seu potencial de equilíbrio. Os íons com maiores permeabilidades fazem as maiores contribuições ao potencial de membrana em repouso. Os potenciais de ação, em nervos e músculos, são compostos pela rápida despolarização (fase ascendente), seguida pela repolarização causada provocada pela abertura e fechamento dos canais iônicos. Os potenciais de ação são propagados pelas fibras nervosas e musculares, pela dispersão de correntes locais, sendo a velocidade de condução dependente das propriedades de cabo do tecido. A velocidade de condução é aumentada pelo maior calibre da fibra e pela

mielinização. As sinapses entre as células podem ser elétricas ou, mais comumente, químicas. O protótipo da sinapse química é a junção neuromuscular que usa a ACh como neurotransmissor. A ACh é liberada por terminais nervosos pré-sinápticos e se difunde pela sinapse, despolarizando a placa motora. Os neurotransmissores de outras sinapses podem ser excitatórios (causando despolarização) ou inibitórios (causando hiperpolarização). Nos músculos, os potenciais de ação precedem a contração. Os mecanismos que traduzem o potencial de ação em contração são denominados acoplamento excitação-contração. Nos músculos esqueléticos e lisos, o Ca2+ desempenha papel central no acoplamento. Na musculatura esquelética, o potencial de ação é carreado para o interior da célula pelos túbulos T, onde a despolarização libera Ca2+ da cisterna terminal do retículo sarcoplasmático adjacente. O Ca2+, então, se liga à troponina C dos filamentos finos, provocando alteração conformacional, que remove a inibição dos sítios de ligação da miosina. Quando a actina e a miosina se ligam, a ciclagem das pontes cruzadas é iniciada, produzindo a tensão. Na musculatura lisa, o Ca2+ entra na célula, durante o potencial de ação, através das comportas de Ca2+ voltagem-dependentes. O íon, então, se liga à calmodulina e o complexo formado ativa a cinase da cadeia leve da miosina, que fosforila a miosina. A miosina∼P pode ligar-se à actina, formar pontes cruzadas e gerar tensão. Outras fontes de Ca2+ intracelular, na musculatura lisa, são os canais dependentes de ligantes nas membranas sarcolêmicas, e os canais dependentes de IP3, nas membranas dos retículos sarcoplasmáticos.

D esafie a S i M esmo Responda a cada questão com uma palavra, frase, sentença ou solução numérica. Quando uma lista de possíveis respostas é dada junto com a questão, uma, mais de uma ou nenhuma das escolhas pode estar correta. As respostas corretas são dadas ao final do livro. 1. A Solução A contém 100 mM de NaCl, a Solução B contém 10 mM de NaCl e a membrana que as separa é permeável ao Cl − mas não ao Na +. Qual é a orientação da diferença de potencial que será estabelecida através da membrana? 2. A osmolaridade de uma solução de 50 mmol/L de CaCl 2 é próxima à osmolaridade de qual das seguintes: 50 mmol/L NaCl; 100 mmol/L de ureia; 150 mmol/L NaCl; ou 150 mmol/L de ureia? 3. Como muda concentração intracelular de Na + após a inibição da Na +-K+ ATPase? 4. Qual fase do potencial de ação neural é responsável pela propagação do potencial de ação aos sítios vizinhos? 5. Qual quantidade de acetilcolina (ACh) é necessária para a despolarização da placa motora de −80 mV para −70 mV, se o potencial de placa motora em miniatura (PPMM) é de 0,4 mV? 6. Um homem foi envenenado com curare. Qual dos seguintes agentes pioraria seu

estado: neostigmina, nicotina, toxina botulínica ou ACh? 7. Liste esses eventos na ordem temporal correta: potencial de placa motora (PPM); potencial de ação na fibra muscular; liberação de ACh do terminal pré-sináptico; PPMM; abertura dos canais iônicos dependentes de ligantes; abertura dos canais de Ca 2+ no terminal pré- -sináptico; ligação da ACh a receptores nicotínicos; potencial de ação na fibra nervosa. 8. Na musculatura esquelética, em comprimentos musculares inferiores ao que gera tensão ativa máxima, a tensão ativa é maior, menor ou aproximadamente igual à tensão total? 9. Qual dos seguintes neurotransmissores pode ser inativado por peptidases: ACh; substância P; dopamina; glutamato; GABA; histamina; vasopressina; óxido nítrico (NO)? 10. A Solução A contém 10 mmol/L de glicose e a Solução B contém 1 mmol/L de glicose. Se a concentração de glicose em ambas as soluções for dobrada, por quanto o fluxo de glicose entre elas será alterado (p. ex., metade, permanecer inalterado, duplicar, triplicar, quadruplicar)? 11. Os neurônios adrenérgicos sintetizam qual das seguintes substâncias: norepinefrina; epinefrina; ACh; dopamina; l -dopa; serotonina? 12. Qual efeito que cada um dos seguintes fatores tem sobre a velocidade de condução: aumento do diâmetro do nervo; aumento da resistência interna (Ri); aumento da resistência da membrana (Rm); diminuição da capacitância da membrana (Cm); aumento da constante de comprimento; aumento da constante de tempo? 13. Como a hipercalemia altera o potencial de membrana em repouso (despolariza, hiperpolariza ou não exerce efeito nenhum) e por que isso causa fraqueza muscular? 14. Durante quais dos seguintes os no ciclo das pontes cruzadas, na musculatura esquelética, o ATP se liga à miosina: rigor; alteração conformacional na miosina, reduzindo a afinidade pela actina; força? 15. Qual das seguintes classes de fármacos é contraindicada em paciente com miastenia grave: antagonista de receptores nicotínicos; inibidor da recaptação de colina; inibidor de acetilcolinesterase (AChE); inibidor da liberação de ACh? 16. A Solução A contém 100 mmol/L glicose e a Solução B contém 50 mmol/L NaCl. Assuma que gNaCl é 2,0, σglicose é 0,5 e σNaCl é 0,8. Se uma membrana semipermeável separasse as duas soluções, qual é a direção do fluxo de água através da membrana?

Leituras selecionadas Berne, R. M., Levy, M. N. Physiology, 5th ed. St Louis: Mosby; 2004. [section 1]. Gamble, J. L. Chemical Anatomy, Physiology and Pathology of Extracellular Fluid. Cambridge, Mass: Harvard University Press; 1958. Hille, B. Ionic Channels of Excitable Membranes. Sunderland, Mass: Sindauer Associates; 1984. Hodgkin, A. L., Huxley, A. F. A Quantitative Description of Membrane Current and its Application to

Conduction and Excitation in nerve. J Physiol. 1952; 117:500–544. Kandel, E. R., Schwartz, J. H. Principles of Neural Science, 4th ed. New York: Elsevier; 2000. Katz, B. Nerve, Muscle, and Synapse. New York: McGraw-Hill; 1966. Katz, B., Miledi, R. The Release of Acetylcholine from Nerve Endings by Graded Electrical Pulses. Proc Royal Soc London. 1967; 167:23–38. Singer, S. J., Nicolson, G. L. The Fluid Mosaic Model of the Structure of Cell Membranes. Science. 1972; 175:720–731.

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Sistema Nervoso Autônomo Organização e Características Gerais do Sistema Nervoso Autônomo Receptores Autônomos Resumo Desafie a Si Mesmo

O sistema nervoso motor (eferente) tem dois componentes: o somático e o autônomo. Esses dois sistemas são bastante diferentes, mas são diferenciados, principalmente, pelos tipos de órgãos efetores que inervam e pelos tipos de função que controlam. O sistema nervoso motor somático é um sistema motor voluntário que age sob controle consciente (mas também é acionado involuntariamente, de forma reflexa). Cada uma de suas vias é composta por motoneurônio único e as fibras musculares esqueléticas por ele inervadas. O corpo celular do motoneurônio fica localizado no sistema nervoso central (SNC), no tronco encefálico ou na medula espinal, e seus axônios estabelecem sinapses, diretamente, na musculatura esquelética, que é o órgão efetor. O neurotransmissor acetilcolina (ACh) é liberado pelos terminais présinápticos dos motoneurônios e ativa receptores nicotínicos localizados nas placas motoras da musculatura esquelética. Um potencial de ação, nos motoneurônios, produz potencial de ação na fibra muscular, fazendo com que o músculo se contraia. (Veja no Capítulo 1 a discussão completa acerca do sistema nervoso somático.) O sistema nervoso motor autônomo é um sistema involuntário que controla e modula as funções, primariamente, dos órgãos viscerais. Cada via do sistema nervoso autônomo é composta por dois neurônios: o neurônio pré-ganglionar e o neurônio pós-ganglionar. O corpo celular de cada neurônio pré-ganglionar está no SNC. Os axônios desses neurônios pré-ganglionares fazem sinapse com os corpos celulares dos neurônios pós-ganglionares em um dos diversos gânglios autônomos situados fora do SNC. Os axônios dos neurônios pós-ganglionares se dirigem, então, até a periferia, onde fazem sinapse com órgãos efetores viscerais, como o coração, os bronquíolos, a musculatura lisa vascular, o trato gastrointestinal, a bexiga e os órgãos genitais. Todos os neurônios pré-ganglionares do sistema nervoso autônomo liberam ACh. Os neurônios pós- ganglionares liberam ACh ou norepinefrina ou, ainda, em alguns casos, neuropeptídeos.

Organização e características gerais do sistema nervoso autônomo O sistema nervoso autônomo tem duas divisões principais, simpática e parassimpática, que, frequentemente, se complementam na regulação da função do sistema de órgãos. Uma terceira divisão do sistema autônomo, o sistema nervoso entérico, se localiza nos plexos do trato gastrointestinal. (O sistema nervoso entérico é discutido no Capítulo 8.) A organização do sistema nervoso autônomo é descrita na Figura 2-1 e na Tabela 2-1. As divisões simpática e parassimpática são incluídas, assim como o sistema nervoso motor somático, para comparação. Tabela 2-1 Organização do Sistema Nervoso Autônomo Características

Divisão Simpática

Divisão Parassimpática

Sistema Nervoso Motor Somático *

Origem dos neurônios préganglionares

Segmentos T1-L3 da medula espinal (toracolombar)

Núcleos dos NC III, VII, IX e X; segmentos S2-S4 da medula espinal (craniossacro)

—

Localização dos gânglios autônomos

Paravertebral e pré-vertebral

Em órgãos efetores ou próximos a eles

—

Comprimento dos axônios préganglionares

Curto

Longo

—

Comprimento dos axônios pósganglionares

Longo

Curto

—

Órgãos efetores

Musculatura lisa; músculo cardíaco; glândulas

Musculatura lisa; músculo cardíaco; glândulas

Musculatura esquelética

Junções neuroefetoras Difusas, ramificadas; os receptores Difusas, ramificadas; os receptores Discreto, organizado; os não estão concentrados em uma não estão concentrados em uma receptores de ACh se mesma região mesma região localizam na placa motora Tipo de neurotransmissor e receptor no gânglio

ACh/receptor nicotínico

ACh/receptor nicotínico

—

Neurotransmissor Norepinefrina (exceto em em órgãos efetores glândulas sudoríparas)

ACh

ACh

Tipos de receptores α 1, α 2, β 1, β 2 em órgãos efetores

Muscarínicos

Nicotínicos

ACh, Acetilcolina; NC, nervo craniano. *O sistema

nervoso motor somático está incluído para comparação.

FIGURA 2-1 Organização do sistema nervoso autônomo. O sistema nervoso motor somático é aqui incluído para comparação. ACh, Acetilcolina; M, receptor muscarínico; N, receptor nicotínico; NE, norepinefrina. *As glândulas sudoríparas têm inervação simpática colinérgica.

Terminologia Os termos simpático e parassimpático são, estritamente, anatômicos e se referem à origem anatômica dos neurônios pré-ganglionares no SNC (Tabela 2-1). Os neurônios pré-ganglionares da divisão simpática se originam na porção toracolombar da medula espinal. Os neurônios pré-ganglionares da divisão parassimpática são originários do tronco encefálico e da medula espinal sacra. Os termos adrenérgico e colinérgico são usados para descrever neurônios de ambas as divisões, de acordo com o neurotransmissor sintetizado e liberado. Os neurônios adrenérgicos liberam norepinefrina; os receptores de norepinefrina, nos órgãos efetores, são denominados adrenorreceptores. Os adrenorreceptores podem ser ativados por norepinefrina, que é liberada de neurônios adrenérgicos, ou por epinefrina, que é secretada na circulação pela medula suprarrenal. Neurônios colinérgicos liberam ACh; os receptores para a ACh são denominados colinorreceptores. (Um terceiro termo é não adrenérgico, não colinérgico, que descreve alguns neurônios pós-ganglionares parassimpáticos do trato gastrointestinal que liberam peptídeos [p. ex., substância P] ou outras moléculas [p. ex., óxido nítrico] como neurotransmissor, em vez de ACh.) Em resumo, quer localizados na divisão simpática ou na divisão parassimpática, todos os neurônios pré- ganglionares liberam ACh e, portanto, são denominados

colinérgicos. Os neurônios pós-ganglionares podem ser adrenérgicos (liberando norepinefrina) ou colinérgicos (secretando ACh). A maioria dos neurônios pósganglionares parassimpáticos é colinérgica; os neurônios pós-ganglionares simpáticos podem ser adrenérgicos (a maioria) ou colinérgicos.

Junções Neuroefetoras do Sistema Nervoso Autônomo As junções entre neurônios autônomos pós-ganglionares e seus efetores (tecidos-alvo), as junções neuroefetoras, são análogas às junções neuromusculares do sistema nervoso somático. Existem, porém, diversas diferenças estruturais e funcionais, entre esses dois tipos de junção. (1) A junção neuromuscular (discutida no Capítulo 1) apresenta disposição discreta, onde o “efetor ”, uma fibra de músculo esquelético, é inervado por um só motoneurônio. Por outro lado, no sistema nervoso autônomo, os neurônios pós-ganglionares que inervam os tecidos-alvo formam malhas ramificadas, difusas. Estruturas em formato de contas, ou varicosidades, estão presentes em tais ramos e são sítios de síntese, armazenamento e liberação de neurotransmissores. As varicosidades são, portanto, análogas aos terminais nervosos pré-sinápticos da junção neuromuscular. (2) Existe a sobreposição entre as redes ramificadas de diferentes neurônios pós-ganglionares, de modo que os tecidos-alvo podem ser inervados por vários deles. (3) No sistema nervoso autônomo, os receptores pós-sinápticos são amplamente distribuídos pelos tecidos-alvo, não ocupando uma região especializada, análoga à placa motora terminal da musculatura esquelética.

Sistema Nervoso Simpático A função principal do sistema nervoso simpático é mobilizar o corpo para a atividade. Ao extremo, quando a pessoa é submetida à situação estressante, o sistema nervoso simpático é ativado pela resposta conhecida como “luta ou fuga”, que inclui o aumento da pressão arterial, do fluxo sanguíneo para os músculos ativados, aumento da taxa metabólica, da concentração sanguínea de glicose, da atividade mental e do grau de alerta. Embora essa resposta ao estresse, por si só, seja raramente empregada, o sistema nervoso simpático opera continuamente modulando as funções de muitos órgãos, como o coração, os vasos sanguíneos, o trato gastrointestinal, os brônquios e as glândulas sudoríparas. A Figura 2-2 mostra a organização do sistema nervoso simpático, em relação à medula espinal, aos gânglios simpáticos e aos órgãos efetores da periferia. Os neurônios simpáticos pré-ganglionares são originários dos núcleos da medula espinal toracolombar, deixam a medula pelas raízes motoras ventrais e os ramos brancos e se projetam para os gânglios paravertebrais da cadeia simpática ou para vários gânglios pré-vertebrais. Assim, uma categoria de neurônios pré-ganglionares faz sinapse com neurônios pós-ganglionares na cadeia simpática. Essas sinapses podem ocorrer em gânglios do mesmo nível segmentar da cadeia, ou as fibras pré-ganglionares podem-se dirigir à direção cranial ou caudal e inervar gânglios em níveis superiores ou inferiores da cadeia, permitindo, assim, o estabelecimento de sinapses em múltiplos gânglios (o que é consistente com as características difusas das funções simpáticas). A outra

categoria de neurônios pré-ganglionares a pela cadeia simpática, sem formar sinapses, só as fazendo nos gânglios pré- vertebrais (celíaco, mesentérico superior e mesentérico inferior) que suprem os órgãos viscerais, as glândulas e o sistema nervoso entérico do trato gastrointestinal. Nos gânglios, os neurônios pré-ganglionares fazem sinapse com os neurônios pós-ganglionares que cursam para a periferia e inervam os órgãos efetores.

FIGURA 2-2 Inervação do sistema nervoso simpático. Os neurônios pré-ganglionares se originam nos segmentos torácicos e lombares da medula espinal (T1-L3).

As características do sistema nervoso simpático, discutidas nas seções seguintes, são

listadas na Tabela 2-1 e ilustradas na Figura 2-2.

Origem dos Neurônios Pré-ganglionares Os neurônios pré-ganglionares da divisão simpática são originários de núcleos localizados nos segmentos torácico e lombar da medula espinal, especificamente do primeiro segmento torácico ao terceiro segmento lombar (T1-L3). A divisão simpática, por isso, é denominada toracolombar. De modo geral, a origem dos neurônios pré-ganglionares, na medula espinal, é anatomicamente consistente com sua projeção periférica. Assim, as vias simpáticas para os órgãos torácicos (p. ex., o coração) apresentam neurônios pré-ganglionares originários da porção torácica superior da medula espinal. As vias simpáticas para os órgãos da pelve (p. ex., colo, genitais) têm neurônios pré-ganglionares que se originam na medula espinal lombar. Vasos sanguíneos, glândulas sudoríparas termorreguladoras e músculos pilomotores da pele apresentam neurônios préganglionares que estabelecem sinapses com múltiplos neurônios pós-ganglionares, acima e abaixo da cadeia simpática, refletindo sua ampla distribuição pelo corpo.

Localização dos Gânglios Autônomos Os gânglios do sistema nervoso simpático ficam localizados próximos à medula espinal, nos gânglios paravertebrais (conhecidos como cadeia simpática) ou gânglios pré-vertebrais. Novamente, a anatomia é lógica. O gânglio cervical superior se projeta para os órgãos da cabeça, como os olhos e as glândulas salivares. O gânglio celíaco se projeta para o estômago e intestino delgado. O gânglio mesentérico superior se projeta para os intestinos delgado e grosso, e o gânglio mesentérico inferior inerva a porção inferior do intestino grosso, o ânus, a bexiga e a genitália. A medula suprarrenal é, simplesmente, um gânglio simpático especializado, cujos neurônios pré-ganglionares se originam na medula espinal torácica (T5-T9), am pela cadeia simpática e pelo gânglio celíaco sem estabelecer sinapses e seguem, pelo nervo esplâncnico maior, até a suprarrenal.

Comprimento dos Axônios Pré-ganglionares e Pósganglionares Uma vez que os gânglios simpáticos ficam localizados próximos à medula espinal, os axônios dos neurônios pré-ganglionares são curtos e os axônios dos neurônios pósganglionares são longos (para que possam atingir órgãos efetores periféricos).

Neurotransmissores e Tipos de Receptores Os neurônios pré-ganglionares, da divisão simpática, são sempre colinérgicos. Esses neurônios liberam ACh, que interage com receptores nicotínicos nos corpos celulares dos neurônios pós-ganglionares. Os neurônios pós-ganglionares da divisão simpática são adrenérgicos em todos os órgãos efetores, exceto nas glândulas sudoríparas

termorreguladoras (que são colinérgicas). Os órgãos efetores inervados por neurônios simpáticos adrenérgicos têm um ou mais dos seguintes tipos de receptores: alfa1, alfa2, beta1 ou beta2 (α1, α2, β1 ou β2). As glândulas sudoríparas termorreguladoras são inervadas por neurônios simpáticos colinérgicos que têm colinorreceptores muscarínicos.

Varicosidades Simpáticas Adrenérgicas Como descrito acima, os neurônios pós-ganglionares simpáticos adrenérgicos liberam seus neurotransmissores pelas varicosidades nos tecidos-alvo (p. ex., a musculatura vascular lisa). As varicosidades simpáticas adrenérgicas contêm neurotransmissores clássicos (norepinefrina) e não clássicos (ATP e neuropeptídeo Y). O neurotransmissor clássico, a norepinefrina, é sintetizado, nas varicosidades, a partir da tirosina (Fig. 118), e armazenado em pequenas vesículas densas, prontas para ser liberadas; essas pequenas vesículas também contêm dopamina β-hidroxilase, que catalisa a conversão da dopamina à norepinefrina (o o final da via sintética) e ATP. Diz-se que o ATP está “colocalizado” com a norepinefrina. Um grupo separado de grandes vesículas densas contém neuropeptídeo Y. Quando os neurônios pós-ganglionares simpáticos adrenérgicos são estimulados, a norepinefrina e o ATP são liberados pelas pequenas vesículas densas. A norepinefrina e o ATP atuam como neurotransmissores na junção neuroefetora, ligando-se a receptores específicos em tecidos-alvo (p. ex., a musculatura lisa vascular), ativando-os. Na verdade, o ATP age primeiro, se ligando a receptores purinérgicos no tecido-alvo e provocando efeito fisiológico (p. ex., contração da musculatura lisa vascular). A ação da norepinefrina se segue à do ATP; a norepinefrina se liga a seus receptores no tecidoalvo (p. ex., receptores α1-adrenérgicos na musculatura lisa vascular), provocando a segunda contração, mais prolongada. Por fim, com a estimulação mais intensa ou com maior frequência, grandes vesículas liberam o neuropeptídeo Y, que se liga a seu receptor no tecido-alvo, causando a terceira fase de contração, mais lenta.

Medula Suprarrenal A medula suprarrenal é um gânglio especializado, na divisão simpática do sistema nervoso autônomo. Os corpos celulares de seus neurônios pré-ganglionares ficam localizados na medula espinal torácica. Os axônios desses neurônios pré-ganglionares trafegam pelo nervo esplâncnico maior até a medula suprarrenal, onde fazem sinapses com as células cromafins e liberam ACh, ativando receptores nicotínicos. Quando ativadas, as células cromafins da medula suprarrenal secretam catecolaminas (epinefrina e norepinefrina), na circulação geral. Diferentemente dos neurônios pósganglionares simpáticos, que liberam apenas norepinefrina, a medula suprarrenal secreta, principalmente, epinefrina (80%) e pequena quantidade de norepinefrina (20%). A razão para essa diferença é a presença de feniletanolamina-Nmetiltransferase (PNMT) na medula suprarrenal, mas não nos neurônios pósganglionares simpáticos adrenérgicos (Fig. 1-18). A PNMT catalisa a conversão da

norepinefrina em epinefrina, o que, interessantemente, requer cortisol vindo do córtex suprarrenal adjacente; o cortisol é disponibilizado para a medula suprarrenal pela efluência venosa do córtex da glândula. Tumor da medula suprarrenal, ou feocromocitoma, pode estar localizado na própria glândula, em suas proximidades ou, ainda, ser ectópico, distante (Quadro 2-1). Diferentemente da medula suprarrenal normal, o feocromocitoma secreta, principalmente, norepinefrina; esse fato é explicado pela grande distância entre o tumor e o córtex suprarrenal, impedindo o recebimento do cortisol requerido pela PNMT. Q uadr o 2- 1

F isiologia C línic a: F eoc romoc itoma

Descrição do caso Mulher de 48 anos consulta seu médico, queixando-se do que ela denomina “ataques de pânico”. A paciente relata apresentar taquicardia e que pode sentir (e, até mesmo, ver) o coração batendo no peito. Ela também se queixa de cefaleias pulsáteis, mãos e pés frios, calor, distúrbios visuais, náusea e vômito. No consultório médico, sua pressão arterial está bastante elevada (230/125). A paciente é internada para avaliação da hipertensão. O exame de urina de 24 horas revela níveis elevados de metanefrina, normetanefrina e ácido-3-metóxido- 4-hidroximandélico (VMA). Depois que o médico descarta outras causas de hipertensão, conclui que a paciente tem um tumor da medula suprarrenal, denominado feocromocitoma. A tomografia computadorizada do abdômen revela a presença de massa de 3,5 cm na medula suprarrenal direita. A paciente é tratada com antagonista α1- e submetida à cirurgia. A mulher se recupera completamente; sua pressão arterial volta ao normal, e os demais sintomas desaparecem.

Explicação do caso A mulher apresenta feocromocitoma clássico, tumor de células cromafins da medula suprarrenal. O tumor secreta quantidades excessivas de norepinefrina e de epinefrina que produzem todos os sintomas e elevam a concentração de metabólitos de catecolaminas na urina. Diferentemente da medula suprarrenal normal, que secreta, principalmente, epinefrina, os feocromocitomas liberam mais norepinefrina. Os sintomas da paciente podem ser interpretados pelo entendimento dos efeitos fisiológicos das catecolaminas. Qualquer tecido que apresente adrenorreceptores será ativado por níveis elevados de epinefrina e norepinefrina, que chegam trazidos pela circulação. Os sintomas mais proeminentes, apresentados pela paciente, eram cardiovasculares: palpitações, taquicardia, aumento da pressão arterial e frio em mãos e pés. Esses sintomas podem ser compreendidos pela consideração da função dos adrenorreceptores no coração e nos vasos sanguíneos. As maiores concentrações de catecolaminas circulantes ativam os receptores β1 do coração, aumentando a

frequência cardíaca e a contratibilidade (batimento cardíaco). A ativação dos receptores α1, na musculatura lisa vascular da pele, produziu vasoconstrição, causando o frio nas mãos e nos pés. A paciente sentiu calor, porém, porque essa vasoconstrição cutânea prejudicou a dissipação do calor. Sua pressão arterial, extremamente elevada, foi causada pela combinação entre as maiores frequência cardíaca, contratibilidade e constrição (resistência) dos vasos sanguíneos. A cefaleia era secundária ao aumento de pressão. Os demais sintomas apresentados pela paciente também podem ser explicados pela ativação de adrenorreceptores em outros sistemas de órgãos (i.e., os sintomas gastrointestinais de náusea e vômito e as alterações visuais).

Tratamento O tratamento da paciente consistiu na localização e excisão do tumor, removendo, assim, a fonte do excesso de catecolamina. Alternativamente, se o tumor não tivesse sido excisado, a paciente poderia continuar a ser tratada farmacologicamente, com combinação de antagonistas α1 (p. ex., fenoxibenzamina ou prazosin) e antagonistas β1 (p. ex., propranolol), para prevenção das ações das catecolaminas endógenas nos receptores.

Resposta de Luta ou Fuga O corpo responde ao medo, ao estresse extremo e ao exercício intenso com ação maciça e coordenada do sistema nervoso simpático, incluindo a medula suprarrenal. Essa ativação, a resposta de luta ou fuga, garante que o corpo possa responder adequadamente à situação estressante (p. ex., fazer prova difícil, correr de casa em chamas, lutar contra agressor). A resposta aumenta a frequência cardíaca, o débito cardíaco e a pressão sanguínea; redistribui o fluxo sanguíneo da pele, dos rins e das regiões esplâncnicas para a musculatura esquelética; aumenta a ventilação, dilatando as vias aéreas; diminui a motilidade e secreções gastrointestinais; e eleva a concentração de glicose no sangue.

Sistema Nervoso Parassimpático A função geral do sistema nervoso parassimpático é restauradora, de conservação de energia. A Figura 2-3 mostra a organização do sistema nervoso parassimpático, em relação ao SNC (tronco encefálico e medula espinal), os gânglios parassimpáticos e os órgãos efetores. Os corpos celulares dos neurônios pré-ganglionares da divisão parassimpática se localizam no tronco encefálico (mesencéfalo, ponte e bulbo) ou na medula espinal sacra. Os axônios pré-ganglionares se projetam para vários gânglios situados nos órgãos efetores ou próximos a eles.

FIGURA 2-3 Inervação do sistema nervoso parassimpático. Os neurônios pré-ganglionares se originam nos núcleos do tronco encefálico (mesencéfalo, ponte, medula) e nos segmentos sacrais (S2-S4) da medula espinal. NC, Nervo craniano.

As características seguintes do sistema nervoso parassimpático podem ser observadas e comparadas às do sistema nervoso simpático (Tabela 2-1 e Fig. 2-3).

Origem dos Neurônios Pré-ganglionares Os neurônios pré-ganglionares da divisão parassimpática são originários dos núcleos dos nervos cranianos (NC) III, VII, IX e X ou dos segmentos S2-S4 da porção sacral da medula espinal; a divisão parassimpática é, portanto, denominada craniossacra. Como na divisão simpática, a origem dos neurônios pré-ganglionares no SNC é consistente

com a projeção para os órgãos efetores da periferia. A inervação parassimpática, dos músculos dos olhos, por exemplo, é originária do núcleo de Edinger-Westphal, no mesencéfalo, e trafega até a periferia pelo NC III; a inervação parassimpática do coração, dos bronquíolos e do trato gastrointestinal é originária dos núcleos bulbares e trafega para a periferia pelo NC X (nervo vago); já a inervação parassimpática dos órgãos geniturinários é originária da medula espinal sacra e trafega até a periferia pelos nervos pélvicos.

Localização dos Gânglios Autônomos Diferentemente dos gânglios simpáticos, localizados próximos ao SNC, os gânglios do sistema nervoso parassimpático são encontrados nos órgãos efetores, ou ainda próximos a eles ou sobre eles (p. ex., ciliar, pterigopalatino, submandibular, ótico).

Comprimento dos Axônios Pré-ganglionares e Pósganglionares O comprimento relativo dos axônios neurônios pré-ganglionares e pós-ganglionares da divisão parassimpática é inverso à observada na divisão simpática. Essa diferença reflete a localização dos gânglios. Os gânglios parassimpáticos estão localizados próximos aos órgãos efetores ou em seu interior; os neurônios pré-ganglionares, portanto, têm axônios longos, enquanto os neurônios pós-ganglionares apresentam axônios curtos.

Neurotransmissores e Tipos de Receptores Como na divisão simpática, todos os neurônios pré-ganglionares são colinérgicos e liberam ACh que interage com receptores nicotínicos nos corpos celulares dos neurônios pós-ganglionares. A maioria dos neurônios pós-ganglionares da divisão parassimpática é também colinérgica. Os receptores de ACh, nos órgãos efetores, são muscarínicos e não nicotínicos. Assim, a ACh liberada por neurônios pré-ganglionares da divisão parassimpática ativa receptores nicotínicos, enquanto a ACh liberada por neurônios pós-ganglionares da divisão parassimpática ativa receptores muscarínicos. Esses receptores e suas funções são distinguidos pelos fármacos que os ativam ou inibem (Tabela 2-2).

Tabela 2-2 Protótipos de Agonistas e Antagonistas de Receptores Autônomos Receptor

Agonistas

Antagonistas

Adrenorreceptores α1

Norepinefrina Fenilefrina

Fenoxibenzamina Prazosin

α2

Clonidina

Ioimbina

β1

Norepinefrina Epinefrina Isoproterenol Dobutamina

Propranolol Metoprolol

β2

Epinefrina Propranolol Norepinefrina Butoxamina Isoproterenol Albuterol

Colinorreceptores Nicotínicos

ACh Nicotina

Curare (bloqueia o receptor neuromuscular N1) Hexametônio (bloqueia receptores ganglionares)

Muscarínicos ACh Muscarina

Atropina

ACh, Acetilcolina.

Varicosidades Parassimpáticas Colinérgicas Como já descrito, os neurônios pós-ganglionares parassimpáticos colinérgicos liberam seus neurotransmissores de varicosidades nos tecidos-alvo (p. ex., musculatura lisa). As varicosidades parassimpáticas colinérgicas liberam tanto o neurotransmissor clássico (ACh) quanto os neurotransmissores não clássicos (p. ex., peptídeo intestinal vasoativo [VIP], óxido nítrico [NO]). O neurotransmissor clássico, a ACh, é sintetizado nas varicosidades, a partir de colina e acetil CoA (Fig. 1-17), e armazenado em vesículas pequenas e claras. Um grupo distinto de grandes vesículas densas contém peptídeos, como o VIP. Por fim, as varicosidades contêm óxido nítrico sintase e podem sintetizar NO, conforme necessário. Quando neurônios pós-ganglionares parassimpáticos colinérgicos são estimulados, a ACh é liberada pelas varicosidades, ligando-se a receptores muscarínicos nos tecidos-alvo, o que determina sua ação fisiológica. Com a estimulação intensa e de alta frequência, as grandes vesículas densas liberam seus peptídeos (p. ex., VIP), que se ligam a receptores nos tecidos-alvo e aumentam as ações da ACh.

Inervação Autônoma dos Sistemas de Orgãos A Tabela 2-3 serve como referência à informação sobre o controle autônomo da função dos sistemas de órgãos. Essa tabela lista as inervações simpáticas e parassimpáticas

dos principais sistemas e os tipos de receptores encontrados em seus tecidos. A Tabela 2-3 é ainda mais valiosa, quando a informação mostrada é vista como um conjunto de temas recorrentes, e não como lista aleatória de ações e receptores.

Tabela 2-3 Efeitos do Sistema Nervoso Autônomo na Função dos Sistemas de Órgãos Simpático Órgão

Ação

Parassimpático Receptor Ação

Receptor

Coração Nodo SA, frequência cardíaca

↑

β1

↓

M

Condução no nodo AV

↑

β1

↓

M

Contratibilidade

↑

β1

↓ (apenas os átrios)

M

Pele; esplâncnica

Constrição

α1

Musculatura esquelética

Dilatação

β2

Musculatura esquelética

Constrição

α1 Liberação de EDRF

M

Musculatura lisa Vascular

Endotélio Bronquíolos

Dilatação

β2

Constrição

M

Musculatura lisa, parede

Relaxamento

α 2, β 2

Contração

M

Musculatura lisa, esfíncteres

Contração

α1

Relaxamento

M

Secreção de saliva

↑

β1

↑

M

Secreção de ácido gástrico

↑

M

Secreção pancreática

↑

M

Trato gastrointestinal

Bexiga Parede, músculo detrusor

Relaxamento

β2

Contração

M

Esfíncter

Contração

α1

Relaxamento

M

Genitália masculina

Ejaculação

α

Ereção

M

Olho Músculo radial, íris

Dilatação de pupila (midríase) α 1

Músculo esfíncter circular, íris Músculo ciliar

Constrição de pupila (miose) M Relaxamento (visão de longe)

β

Contração (visão de perto)

M

Secreção

M

Pele Glândulas sudoríparas, termorregulação ↑

M*

Glândulas sudoríparas, estresse

↑

α

Músculo pilomotor (arrepios)

Contração

α

Glândulas lacrimais Fígado

Gliconeogênese; glicogenólise

α, β 2

Tecido adiposo

Lipólise

β1

Rim

Secreção de renina

β1

AV, Atrioventricular; EDRF, fator relaxante derivado do endotélio; M, receptor muscarínico; SA, sinoatrial. *Neurônios

simpáticos colinérgicos.

Funções Recíprocas — Simpáticas e Parassimpáticas Muitos órgãos apresentam inervação simpática e parassimpática. Essas inervações operam recíproca ou sinergicamente, produzindo respostas coordenadas. O coração, por exemplo, tem inervações simpática e parassimpática que funcionam reciprocamente, regulando a frequência cardíaca, a velocidade de condução e a força de contração (contratibilidade). As paredes de musculatura lisa, do trato gastrointestinal e da bexiga, têm inervação simpática (que produz relaxamento) e parassimpática (que produz contração). Os músculos radiais da íris são responsáveis pela dilatação da pupila (midríase) e possuem inervação simpática; o músculo circular da íris é responsável pela contração da pupila (miose) e apresenta inervação parassimpática. Nesse exemplo do olho, diferentes músculos controlam o tamanho da pupila, mas os efeitos gerais da atividade simpática e parassimpática são recíprocos. Na genitália masculina, a atividade simpática controla a ejaculação, enquanto a parassimpática controla a ereção; ambas são responsáveis pela resposta sexual. Os três exemplos seguintes ilustram melhor a reciprocidade e a sinergia das divisões simpática e parassimpática. Nodo sinoatrial A inervação autônoma do nodo sinoatrial (SA) do coração é excelente exemplo de controle coordenado de função. O nodo SA é o marcao normal do coração e sua velocidade de despolarização controla a frequência cardíaca global. O nodo SA recebe inervações simpática e parassimpática que funcionam de forma recíproca na modulação da frequência cardíaca. Assim, o aumento da atividade simpática eleva a frequência cardíaca, enquanto o aumento da atividade parassimpática a diminui. Essas funções recíprocas são ilustradas da seguinte maneira: se ocorre a redução da pressão arterial, os centros vasomotores do tronco encefálico respondem a ela e produzem, simultaneamente, aumento na atividade simpática no nodo SA e decréscimo na atividade parassimpática. Cada uma dessas ações, dirigida e coordenada pelo centro vasomotor do tronco cerebral, aumenta a frequência cardíaca. As ações simpáticas e parassimpáticas não competem entre si, mas, sim, trabalham de forma sinérgica no aumento da frequência cardíaca (o que ajuda a restaurar a pressão arterial normal). Bexiga A bexiga é outro exemplo de inervações recíprocas pelas divisões simpática e parassimpática (Fig. 2-4). Em adultos, a micção, ou esvaziamento da bexiga, está sob controle voluntário porque o esfíncter externo é composto por músculo esquelético. O reflexo da micção, em si, é controlado pelo sistema nervoso autônomo. Esse reflexo ocorre quando a bexiga detecta que está “cheia”. O músculo detrusor da parede da bexiga e o esfíncter interno do órgão são compostos por músculos lisos, recebendo inervações simpática e parassimpática. A inervação simpática do músculo detrusor e do esfíncter interno é originária da medula espinal lombar (L1-L3), enquanto a inervação parassimpática tem origem na porção sacra da medula (S2-S4).

FIGURA 2-4 Controle autônomo da função vesical. Durante o enchimento da bexiga, o controle simpático é predominante, relaxando o músculo detrusor e contraindo o esfíncter interno. Durante a micção, o controle parassimpático é predominante, contraindo o músculo detrusor e relaxando o esfíncter interno. As linhas pontilhadas representam a inervação simpática; as linhas contínuas representam a inervação parassimpática. α1, Adrenorreceptor no esfíncter interno; β2, adrenorreceptor no músculo detrusor; L1-L3, segmentos lombares; M, colinorreceptor muscarínico no músculo detrusor e no esfíncter interno; S2-S4, segmentos sacros.

Quando a bexiga está enchendo-se com urina, ocorre o controle simpático. Essa atividade simpática relaxa o músculo detrusor, por meio de receptores β2, e contrai o músculo do esfíncter interno, via receptores α1. O esfíncter externo é, simultaneamente, fechado por ação voluntária treinada. Quando a musculatura da parede é relaxada e os esfíncteres são fechados, a bexiga pode ser enchida com urina. Quando a bexiga está cheia, essa plenitude é percebida por mecanorreceptores presentes na parede do órgão, e os neurônios aferentes transmitem essa informação para a medula espinal e, daí, para o tronco encefálico. O reflexo de micção é coordenado por centros localizados no mesencéfalo e, agora, o controle parassimpático é predominante. A atividade parassimpática contrai o músculo detrusor (para aumentar a pressão e ejetar a urina) e relaxa os esfíncteres internos. Simultaneamente, o esfíncter externo é relaxado pela ação voluntária. Claramente, as ações simpáticas e parassimpáticas sobre as estruturas vesicais são opostas, mas coordenadas: as ações simpáticas dominam o enchimento da bexiga, enquanto as parassimpáticas são responsáveis por seu esvaziamento. Pupila O tamanho da pupila é, reciprocamente, controlado por dois músculos da íris: o músculo dilatador (radial) e o músculo constritor (esfíncter) da pupila. O músculo dilatador da pupila é controlado pela inervação simpática, por receptores α1. A ativação desses receptores α1 causa a constrição do músculo radial, provocando a dilatação da pupila, ou midríase. O músculo constritor da pupila é controlado pela inervação

parassimpática, por meio de receptores muscarínicos. A ativação desses receptores muscarínicos contrai o músculo do esfíncter, levando à contração da pupila, ou miose. No reflexo pupilar à luz, por exemplo, a luz atinge a retina e, por meio de série de conexões no SNC, ativa neurônios pré-ganglionares simpáticos, no núcleo de EdingerWestphal; a ativação dessas fibras parassimpáticas leva à contração do músculo do esfíncter e da pupila. Na resposta de acomodação, imagem retiniana pouco nítida ativa neurônios pré-ganglionares parassimpáticos no núcleo de Edinger-Westphal, contraindo o músculo do esfíncter e a pupila. Ao mesmo tempo, o músculo ciliar se contrai, “arredondando” o cristalino e aumentando seu poder refrativo. Existem notáveis exceções à generalização da inervação recíproca. Diversos órgãos apresentam somente inervação simpática: glândulas sudoríparas, musculatura lisa vascular, músculos pilomotores da pele, fígado, tecido adiposo e rim.

Coordenação da Função dos Órgãos A coordenação da função dos sistemas de órgãos, como orquestrada pelo sistema nervoso autônomo, é outro tema fisiológico recorrente (Quadro 2-2). Q uadr o 2- 2

F isiologia C línic a: S índrome de H orner

Descrição do caso Um homem de 66 anos de idade que sofreu um AVC (Acidente Vascular Cerebral no lado direito) tem uma queda da pálpebra direita (ptose), constrição de sua pupila direita (miose) e falta de transpiração no lado direito de seu rosto (anidrose). Seu médico prescreveu um teste com colírio de cocaína. Quando uma solução de 10% de cocaína foi aplicada no olho esquerdo, provocou a dilatação da pupila (midríase). No entanto, quando a solução de cocaína foi aplicada no olho direito, não conseguiu provocar a dilatação dessa pupila.

Explicação de caso O homem tem um caso clássico da síndrome de Horner, sequela de seu AVC. Nessa síndrome, há uma perda da inervação simpática sobre o lado afetado da face. Assim, a perda da inervação simpática do músculo liso elevando a pálpebra direita causou ptose no lado direito. A perda da inervação simpática do músculo dilatador da pupila direita causou constrição da pupila direita. E a perda da inervação simpática das glândulas sudoríparas do lado direito da face causou anidrose no lado direito. Quando gotas de cocaína foram aplicadas no olho esquerdo (o lado não afetado), a cocaína bloqueou a recaptação de noradrenalina em nervos simpáticos que inervam o músculo dilatador da pupila; com os níveis de norepinefrina maiores nessas sinapses adrenérgicas, houve constrição do músculo radial da íris, conduzindo à dilatação prolongada da pupila. Quando gotas de cocaína foram aplicadas no olho direito, a dilatação pupilar não ocorreu, porque havia menos noradrenalina nessas sinapses.

Tratamento O tratamento da síndrome de Horner é tratar a causa subjacente (o AVC). Esse controle é bastante claro, por exemplo, ao considerarmos a função da bexiga. Nesse órgão, deve haver coordenação temporal entre a atividade do músculo detrusor da parede vesical e os esfíncteres (Fig. 2-4). Assim, a atividade simpática é dominante, quando a bexiga está se enchendo, relaxando a parede do órgão e, simultaneamente, contraindo o esfíncter vesical interno. A bexiga pode ser enchida, porque sua parede está relaxada; e o esfíncter, fechado. Durante a micção, a atividade parassimpática é dominante, contraindo a parede da bexiga e, simultaneamente, relaxando o esfíncter. Lógica similar pode ser aplicada ao controle do trato gastrointestinal: a contração da parede do trato gastrointestinal é acompanhada pelo relaxamento dos esfíncteres (parassimpático), permitindo que o conteúdo seja propelido para diante. O relaxamento da parede do trato gastrointestinal é acompanhado pela contração dos esfíncteres (simpática); o efeito combinado dessas ações é retardar ou interromper a movimentação do conteúdo.

Tipos de Receptores A inspeção da Tabela 2-3 permite algumas generalizações acerca dos tipos de receptores e de seus mecanismos de ação. Tais generalizações são: (1) Na divisão parassimpática, os órgãos efetores apresentam somente receptores muscarínicos. (2) Na divisão simpática, existem diversos tipos de receptores em órgãos efetores, incluindo os quatro adrenorreceptores (α1, α2, β1 e β2) e, nos tecidos com inervação simpática colinérgica, existem receptores muscarínicos. (3) Entre os adrenorreceptores simpáticos, o tipo de receptor está relacionado à função. Os receptores α1 contraem músculos lisos, como os vasculares, os esfíncteres gastrointestinais e vesicais, os pilomotores e o músculo radial da íris. Os receptores β1 estão envolvidos em funções metabólicas, como a gliconeogênese, a lipólise e a secreção de renina e em todas as funções cardíacas. Os receptores β2 relaxam a musculatura lisa dos bronquíolos, da parede da bexiga e da parede do trato gastrointestinal.

Centros do Hipotálamo e do Tronco Encefálico Os centros localizados no hipotálamo e no tronco encefálico coordenam a regulação autônoma das funções de sistemas orgânicos. A Figura 2-5 resume as localizações destes centros, que são responsáveis pela regulação da temperatura, pela sede, pela ingestão de alimentos (saciedade), pela micção, pela respiração e pela função cardiovascular (vasomotora). O centro vasomotor, por exemplo, recebe informações sobre a pressão arterial de barorreceptores localizados no seio carotídeo e as compara à pressão arterial ideal. Caso sejam necessárias correções, o centro vasomotor orquestra alterações na efluência das inervações simpática e parassimpática para o coração e os vasos sanguíneos, modificando a pressão arterial. Esses centros

autônomos superiores são discutidos, por todo este livro, no contexto de cada sistema de órgãos.

FIGURA 2-5 Centros autônomos no hipotálamo e no tronco cerebral. CI, Primeiro segmento cervical da medula espinal.

Receptores autônomos Como observado na discussão anterior, os receptores autônomos estão presentes na junção neuromuscular, nos corpos celulares de neurônios pós-ganglionares e nos órgãos efetores. O tipo de receptor e seu mecanismo de ação determinam a natureza da resposta fisiológica. Além disso, as respostas fisiológicas são específicas para o tecido e o tipo celular. Para ilustrar tal especificidade, compare o efeito da ativação de receptores β1 adrenérgicos, no nodo SA, ao efeito dessa mesma ativação no músculo ventricular.

Tanto o nodo SA, quanto o músculo ventricular, estão localizados no coração, e seus receptores adrenérgicos e mecanismos de ação são os mesmos. As ações fisiológicas resultantes, porém, são completamente diferentes. O receptor β1 do nodo sinoatrial está acoplado a mecanismos que aumentam a velocidade de despolarização espontânea e elevam a frequência cardíaca; a ligação de agonista, como a norepinefrina, a esse receptor β1 aumenta a frequência cardíaca. O receptor β1 do músculo ventricular está acoplado a mecanismos que aumentam a concentração intracelular de Ca2+ e a contratibilidade; a ligação de agonista, como a norepinefrina, a esse receptor β1 aumenta a contratibilidade, mas não exerce qualquer efeito direto sobre a frequência cardíaca. O tipo de receptor também prediz qual agonista ou antagonista farmacológico o ativa ou bloqueia. Os efeitos de tais fármacos podem ser facilmente previstos pelo entendimento das respostas fisiológicas normais. Espera-se que fármacos que são agonistas β1, por exemplo, aumentem a frequência cardíaca e a contratibilidade, enquanto os fármacos antagonistas β1 devem diminuir a frequência cardíaca e a contratibilidade. A Tabela 2-4 resume os receptores adrenérgicos e colinérgicos, seus tecidos-alvo e seus mecanismos de ação. A Tabela 2-2, que a acompanha, é disposta de forma similar, por tipo de receptor, e lista os fármacos prototípicos que ativam (agonistas) ou inativam (antagonistas) os receptores. Juntas, essas duas tabelas devem ser usadas como referência durante a discussão sobre os mecanismos de ação. Esses mecanismos, envolvendo as proteínas ligantes do trifosfato de adenosina (GTP) (proteínas G), a adenilil ciclase e o 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3), são discutidos no Capítulo 9, no contexto de ação hormonal.

Tabela 2-4 Localização e Mecanismo de Ação dos Receptores Autônomos Receptor

Tecido-alvo

Mecanismo de Ação

Adrenorreceptores α1

Musculatura lisa vascular, pele, rins e vísceras Trato gastrointestinal, esfíncteres Bexiga, esfíncter Músculo radial, íris

IP3, ↑ [Ca 2+] intracelular

α2

Trato gastrointestinal, parede Neurônios adrenérgicos pré-sinápticos

Inibição de adenilil ciclase, ↓ AMPc

β1

Coração Glândulas salivares Tecido adiposo Rim

Estimulação de adenilil ciclase, ↑ AMPc

β2

Musculatura lisa vascular de músculos esqueléticos Estimulação de adenilil ciclase, ↑ AMPc Trato gastrointestinal, parede Bexiga, parede Bronquíolos

Colinorreceptores Nicotínicos

Musculatura esquelética, placa motora Neurônios pós-ganglionares, SNS e SNP Medula suprarrenal

Muscarínicos Todos os órgãos efetores, SNP Glândulas sudoríparas, SNS

Abertura dos canais de Na + e K+ → despolarização

IP3, ↑ [Ca 2+] intracelular (M1, M3, M5) ↓ adenilil ciclase, ↓ AMPc (M2, M4)

AMPc, Monofosfato cíclico de adenosina; SNP, sistema nervoso parassimpático; SNS, sistema nervoso simpático.

Proteínas G Os receptores autônomos estão ligados a proteínas ligantes de GTP (proteínas G), sendo, portanto, denominados receptores ligados à proteína G. Esses receptores, incluindo os do sistema nervoso autônomo, são compostos por cadeia polipeptídica única que atravessa sete vezes a membrana celular, e, por isso, são conhecidos como receptores proteicos de sete agens transmembrânicas. O ligante (p. ex., ACh, norepinefrina) interage com o domínio extracelular desse receptor. O domínio intracelular do receptor se liga à proteína G. Essas proteínas G são heterotriméricas. Em outras palavras, apresentam três diferentes subunidades: α, β e γ. A subunidade α se liga ao difosfato de guanosina (GDP) ou ao trifosfato de guanosina (GTP). Quando o GDP está ligado, a subunidade α fica inativa; quando o GTP está ligado, a subunidade α é ativa. Assim, a ativação da proteína G reside na sua subunidade α e essa proteína alterna entre os estados ativo e inativo, de acordo com sua ligação com o GDP ou GTP. Quando a proteína G libera o GDP e se liga ao GTP, por exemplo, a do estado inativo ao ativo; quando o GTP é novamente convertido ao GDP, por meio da atividade intrínseca de GTPase da proteína G, o estado ativo a ao inativo.

As proteínas G são acopladas a receptores autônomos de enzimas que exercem ações fisiológicas. Essas enzimas são a adenilil ciclase e a fosfolipase C que, quando ativadas, geram um segundo mensageiro (monofosfato cíclico de adenosina [AMPc] ou IP3, respectivamente). O segundo mensageiro amplifica, então, a mensagem e executa a ação fisiológica final. Em alguns casos (p. ex., certos receptores muscarínicos), a proteína G altera, diretamente, a função de um canal iônico, sem a mediação do segundo mensageiro.

Adrenorreceptores Os adrenorreceptores são encontrados nos tecidos- alvo do sistema nervoso simpático e ativados pelas catecolaminas norepinefrina e epinefrina. A norepinefrina é liberada pelos neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso simpático. A epinefrina é secretada pela medula suprarrenal e chega aos tecidos-alvo pela circulação. Os adrenorreceptores são divididos em dois tipos, α e β, que são, ainda mais, diferenciados em α1, α2, β1 e β2. Cada um desses tipos de receptores tem um mecanismo de ação diferente (exceto os receptores β1 e β2, que têm o mesmo mecanismo de ação), provocando efeitos fisiológicos diversos (Tabelas 2-3 e 2-4).

Receptores α1 Os receptores α1 são encontrados na musculatura lisa vascular da pele, nos músculos esqueléticos e na região esplâncnica, nos esfíncteres do trato gastrointestinal e da bexiga e no músculo radial da íris. A ativação dos receptores α1 leva à contração de cada um desses tecidos. O mecanismo de ação envolve a proteína G denominada Gq e a ativação da fosfolipase C, ilustrada na Figura 2-6. Os números, circundados na figura, correspondem aos os discutidos, como a seguir.

FIGURA 2-6 Mecanismo de ação dos adrenorreceptores α1. No estado inativo, a subunidade αq da proteína Gq está ligada ao GDP. No estado ativo, com a norepinefrina ligada ao receptor α1, a subunidade αq está ligada ao GTP. αq, β e λ são subunidades da proteína Gq. Os números circundados correspondem aos os discutidos no texto. RE, Retículo endoplasmático; GDP, difosfato de guanosina; Gq, proteína G; GTP, trifosfato de guanosina; PIP2, 4,5difosfato de fosfatidilinositol; RS; retículo sarcoplasmático.

1. O receptor α1 está inserido na membrana celular, onde é acoplado, via proteína Gq, à fosfolipase C. No estado inativo, a subunidade αq da proteína Gq heterotrimérica está ligada ao GDP. 2. Quando um agonista, como a norepinefrina, se liga ao receptor α1 (o 1), ocorre alteração conformacional da unidade αq da proteína Gq. Essa alteração conformacional exerce dois efeitos (o 2): liberação do GDP da unidade αq, sua substituição por GTP e liberação da subunidade αq (ligada ao GTP) do restante da proteína Gq. 3. O complexo αq-GTP migra pela membrana celular e se liga à fosfolipase C, ativandoa (o 3). A atividade GTPase intrínseca, então, converte o GTP a GDP, e a subunidade αq retorna ao estado inativo (não mostrado). 4. A fosfolipase C ativada catalisa a liberação de diacilglicerol e IP3 do 4,5-difosfato de fosfatidilinositol (o 4). O IP3, que é gerado, provoca a liberação de Ca2+ armazenado nos retículos endoplasmáticos ou sarcoplasmáticos, aumentando a concentração intracelular de Ca2+ (o 5). Juntos, o Ca2+ e o diacilglicerol ativam a

proteína cinase C (o 6), que fosforila proteínas. Essas proteínas fosforiladas exercem as ações fisiológicas finais (o 7), como a contração de músculos lisos.

Receptores α2 Os receptores α2 são inibidores, localizados pré-sinapticamente e pós-sinapticamente, e são menos comuns do que os receptores α1. Esses receptores são encontrados em terminais nervosos pré-sinápticos adrenérgicos e colinérgicos e no trato gastrointestinal. Os receptores α são encontrados em duas formas, os autorreceptores e os heterorreceptores. Os receptores α2 presentes nos terminais nervosos simpáticos pós-ganglionares são denominados autorreceptores. Nessa função, a ativação de receptores α2 pela norepinefrina liberada por terminais nervosos pré-sinápticos inibe a liberação adicional da molécula pelas mesmas estruturas; esse negativo conserva a norepinefrina em estados de alta estimulação do sistema nervoso simpático. É interessante notar que a medula suprarrenal não tem receptores α2 e, portanto, não está sujeita a esse negativo; consequentemente, a medula suprarrenal pode ser depletada de catecolaminas, durante períodos de estresse prolongado. Os receptores α2, presentes em terminais nervosos pós-ganglionares parassimpáticos do trato gastrointestinal, são denominados heterorreceptores. A norepinefrina é liberada pelas fibras pós-ganglionares simpáticas, que fazem sinapse com essas fibras pós-ganglionares parassimpáticas. Quando ativados pela norepinefrina, os receptores α2 inibem a liberação de acetilcolina dos terminais nervosos pós-ganglionares parassimpáticos. Dessa forma, o sistema nervoso simpático inibe, indiretamente, a função gastrointestinal (i.e., pela inibição da atividade parassimpática). O mecanismo de ação destes receptores envolve a inibição da adenilil ciclase, descrita nos seguintes os: 1. O agonista (p. ex., norepinefrina) se liga ao receptor α2, que está acoplado à adenilil ciclase por proteína G inibidora, Gi. 2. Quando a norepinefrina está ligada, a proteína Gi libera o GDP e se liga ao GTP, e a subunidade αi se dissocia do complexo da proteína G. 3. A subunidade αi, então, se desloca pela membrana, se ligando à adenilil ciclase, a inibindo. Por causa disso, os níveis de AMPc diminuem, produzindo a resposta fisiológica final.

Receptores β1 Os receptores β1 são proeminentes no coração. Esses receptores são encontrados no nodo sinoatrial (SA), no nodo atrioventricular (AV) e no músculo ventricular. A ativação dos receptores β1, nesses tecidos, aumenta a frequência cardíaca, no nodo SA, elevando a velocidade de condução pelo nodo AV e a contratibilidade do músculo ventricular, respectivamente. Os receptores β1 também estão localizados nas glândulas

salivares, no tecido adiposo e nos rins (nestes últimos promovem a secreção de renina). O mecanismo de ação dos receptores β1 envolve a proteína Gs e a ativação da adenilil ciclase. Essa ação é ilustrada na Figura 2-7 e envolve os seguintes os que correspondem aos números circundados na figura:

FIGURA 2-7 Mecanismo de ação dos adrenorreceptores β. No estado inativo, a subunidade αs da proteína Gs é ligada ao GDP. No estado ativo, com a norepinefrina ligada ao receptor β, a subunidade αs está ligada ao GTP. Os receptores β1 e β2 têm o mesmo mecanismo de ação. Os números circundados correspondem aos os discutidos no texto. AMPc, Monofosfato cíclico de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; GDP, difosfato de guanosina; GTP, trifosfato de guanosina.

1. Da mesma forma que outros receptores autônomos, os receptores β1 estão inseridos na membrana celular. Esses receptores são acoplados, por meio da proteína Gs , à adenilil ciclase. No estado inativo, a subunidade as da proteína Gs está ligada ao GDP. 2. Quando um agonista, como a norepinefrina, se liga ao receptor β1 (o 1), ocorre alteração conformacional na unidade αs. Essa alteração conformacional exerce dois efeitos (o 2): liberação do GDP da unidade αs , sua substituição por GTP, e a liberação da subunidade αs ativada do complexo da proteína G. 3. O complexo αs -GTP migra pela membrana celular e se liga à adenilil ciclase, ativando-a (o 3). A atividade GTPase intrínseca, então, converte o GTP a GDP, e a

subunidade αs retorna a seu estado inativo (não mostrado). 4. A adenilil ciclase ativada catalisa a conversão do ATP a AMPc, que atua como segundo mensageiro (o 4). O AMPc, por meio de os que envolvem a ativação de proteínas cinases, inicia as ações fisiológicas finais (o 5). Como já mencionado, essas ações fisiológicas são específicas dos tecidos e dos tipos celulares. Quando receptores β1 são ativados no nodo SA, a frequência cardíaca aumenta; quando ativados no músculo ventricular, a contratibilidade aumenta; quando ativados nas glândulas salivares, a secreção é elevada; e nos rins, a renina é secretada.

Receptores β2 Os receptores β2 são encontrados na musculatura lisa vascular dos músculos esqueléticos, nas paredes do trato gastrointestinal e da bexiga e nos bronquíolos. A ativação dos receptores β2, nesses tecidos, provoca seu relaxamento ou dilatação. O mecanismo de ação dos receptores β2 é similar ao dos receptores β1: ativação da proteína Gs , liberação da subunidade αs , estimulação da adenilil ciclase e geração de AMPc (Fig. 2-7).

Respostas dos Adrenorreceptores à Norepinefrina e à Epinefrina Existem diferenças significativas nas respostas dos adrenorreceptores α1, β1 e β2 às catecolaminas norepinefrina e epinefrina. Essas diferenças são explicadas adiante, lembrando que a norepinefrina é a catecolamina liberada pelas fibras nervosas pósganglionares simpáticas adrenérgicas, enquanto a epinefrina é a principal catecolamina liberada pela medula suprarrenal: (1) A norepinefrina e a epinefrina têm quase a mesma potência nos receptores α1, sendo a última pouco mais potente. Quando comparados aos receptores β, porém os receptores α1 são relativamente insensíveis a catecolaminas. A ativação de receptores α1 requer concentrações maiores de catecolaminas do que a ativação de receptores β. Fisiologicamente, tais concentrações elevadas são, localmente, atingidas quando a norepinefrina é liberada pelas fibras nervosas pós-ganglionares simpáticas, mas não quando as catecolaminas são liberadas da medula suprarrenal. A quantidade de epinefrina (e norepinefrina) liberada pela medula suprarrenal, na resposta de luta ou fuga, por exemplo, é insuficiente para a ativação dos receptores α1. (2) A norepinefrina e a epinefrina têm a mesma potência nos receptores β1. Como mencionado antes, concentrações muito menores de catecolaminas são necessárias para a ativação dos receptores β1 do que a de receptores α1. Assim, a norepinefrina liberada pelas fibras nervosas simpáticas ou a epinefrina liberada pela medula suprarrenal ativa os receptores β1. (3) Os receptores β2 são, preferencialmente, ativados pela epinefrina. Assim, espera-se que a epinefrina, liberada da medula suprarrenal, mas não a norepinefrina, liberada das terminações

nervosas simpáticas, ative os receptores β2.

Colinorreceptores Existem dois tipos de colinorreceptores: nicotínicos e muscarínicos. Os receptores nicotínicos são encontrados na placa motora, em todos os gânglios autônomos e nas células cromafins da medula suprarrenal. Os receptores muscarínicos são encontrados em todos os órgãos efetores parassimpáticos e em alguns órgãos efetores da divisão simpática.

Receptores Nicotínicos Os receptores nicotínicos são encontrados em diversos locais importantes: na placa motora do músculo esquelético, em todos os neurônios pós-ganglionares dos sistemas nervosos simpático e parassimpático e nas células cromafins da medula suprarrenal. A ACh é seu agonista natural, sendo liberada pelos motoneurônios e por todos os neurônios pré-ganglionares. Não se sabe se o receptor nicotínico na placa motora é idêntico ao encontrado nos gânglios autônomos. Essa questão pode ser respondida pelo exame das ações dos fármacos que atuam como agonistas ou antagonistas nesses receptores. Os receptores nicotínicos dos dois locais são, certamente, similares: ambos são ativados pelos agonistas ACh, nicotina e carbacol, e antagonizados pelo fármaco curare (Tabela 2-2). Porém, outro antagonista do receptor nicotínico, o hexametônio, bloqueia os gânglios, mas não a placa motora. Assim, pode-se concluir que os receptores desses dois locais são similares, mas não idênticos, onde o receptor nicotínico da placa da extremidade do músculo esquelético é designado N1 e o receptor nicotínico nos gânglios autonômicos é designado N2. Segundo essa distinção farmacológica, fármacos, como o hexametônio, são agentes bloqueadores ganglionares, mas não são bloqueadores neuromusculares. Uma segunda conclusão pode ser obtida sobre agentes bloqueadores ganglionares, como o hexametônio. Esses agentes devem inibir receptores nicotínicos em gânglios simpáticos e parassimpáticos, e, assim, produzir efeitos disseminados da função autônoma. Para prever as ações de agentes bloqueadores ganglionares, em sistema orgânico dado, porém é necessário saber se, nesse sistema, o controle dominante é simpático ou parassimpático. A musculatura lisa vascular, por exemplo, apresenta apenas inervação simpática, causando vasoconstrição; assim, os agentes bloqueadores ganglionares relaxam a musculatura lisa vascular, provocando vasodilatação. (Devido a essa propriedade, os agentes bloqueadores ganglionares podem ser usados no tratamento da hipertensão.) Por outro lado, a função sexual masculina é acentuadamente prejudicada por agentes bloqueadores ganglionares, já que apresenta componentes simpáticos (ejaculação) e parassimpáticos (ereção). O mecanismo de ação dos receptores nicotínicos, seja na placa motora ou nos gânglios, é baseado no fato de que esse receptor de ACh é, também, um canal para Na+ e K+. Quando o receptor nicotínico é ativado pela ACh, o canal se abre, permitindo a

agem de Na+ e K+, determinada por seus respectivos gradientes eletroquímicos. A Figura 2-8 ilustra a função dos receptores/canais nicotínicos em dois estados: fechado e aberto. O receptor nicotínico é proteína integral da membrana celular, composta por cinco subunidades: duas α, uma β, uma delta (δ) e uma gama (γ). Essas cinco subunidades formam funil, ao redor do orifício central. Quando a ACh não está ligada, a entrada do canal está fechada. Quando a ACh está ligada a cada uma das duas subunidades α, ocorre mudança conformacional em todas as subunidades, resultando na abertura do centro do canal. Quando o centro do canal se abre, o Na+ e o K+ fluem, de acordo com seus respectivos gradientes eletroquímicos (Na+ para dentro da célula e K+ para fora), e cada íon tenta levar o potencial de membrana a seu equilíbrio. O potencial de membrana resultante é a média entre os potenciais de equilíbrio dos dois íons, aproximadamente 0 milivolt, o que corresponde ao estado despolarizado.

FIGURA 2-8 Mecanismo de ação dos colinorreceptores nicotínicos. O receptor nicotínico para acetilcolina (ACh) é canal iônico para Na+ e K+. O receptor tem cinco subunidades: duas α, uma β, uma δ e uma γ. (Modificado de Kandel ER, Schwartz JH: Principles of Neural Science, 4th ed. New York, Elsevier, 2000.)

Receptores Muscarínicos Os receptores muscarínicos estão localizados em todos os órgãos efetores do sistema nervoso parassimpático: no coração, no trato gastrointestinal, nos bronquíolos, na bexiga e nos órgãos sexuais masculinos. Esses receptores também são encontrados em certos órgãos efetores do sistema nervoso simpático, principalmente nas glândulas

sudoríparas. Alguns receptores muscarínicos (p. ex., M1, M3, and M5) apresentam o mesmo mecanismo de ação que os adrenorreceptores α1 (Fig. 2-6). Nesses casos, a ligação do agonista (ACh) ao receptor muscarínico provoca a dissociação da subunidade a da proteína G, a ativação da fosfolipase C e a geração de IP3 e diacilglicerol. O IP3 libera o Ca2+ armazenado e o aumento da concentração intracelular desse íon, associado à presença de diacilglicerol, produz as ações fisiológicas tecido-específicas. Outros receptores muscarínicos (p. ex., M4) atuam inibindo a guanilato ciclase e a diminuição dos níveis de AMPc intracelulares. Outros receptores muscarínicos (M2) alteram processos fisiológicos por meio da ação direta da proteína G. Nesses casos, não há envolvimento de segundo mensageiro. Os receptores muscarínicos do nodo SA do coração, por exemplo, quando ativados pela ACh, ativam a proteína Gi e liberam a subunidade αi, que se liga diretamente aos canais de K+ do nodo SA. Quando as subunidades ai se ligam aos canais de K+, estes se abrem, retardando a velocidade de despolarização no nodo SA e diminuindo a frequência cardíaca. Nesse mecanismo, não há estimulação ou inibição da adenilil ciclase ou da fosfolipase C, nem o envolvimento de segundo mensageiro; em vez disso, a proteína Gi age, diretamente, sobre o canal iônico (Quadro 2-3). Q uadr o 2- 3

F isiologia C línic a: T ratamento do E njoo por

M ovimento (C inetose) c om A ntagonista de R ec eptor M usc arínic o Descrição do caso Mulher que planeja realizar cruzeiro de 10 dias pede a seu médico que receite algo que previna o enjoo por movimento. O médico prescreve escopolamina, fármaco similar à atropina, e recomenda à paciente que ela tome a medicação durante toda a viagem. Tomando o fármaco, a mulher não tem náuseas ou vomita, como esperado. Ela apresenta, porém, secura na boca, dilatação das pupilas (midríase), aumento da frequência cardíaca (taquicardia) e dificuldade de micção.

Explicação do caso A escopolamina, como a atropina, bloqueia os receptores colinérgicos muscarínicos nos tecidos-alvo. Esse fármaco pode, de fato, ser usado, com sucesso, no tratamento do enjoo por movimento, cuja etiologia envolve receptores muscarínicos presentes no sistema vestibular. As reações adversas que a paciente apresentou, durante o tratamento com escopolamina, podem ser explicadas pelo entendimento da fisiologia dos receptores muscarínicos nos tecidos-alvo. A ativação dos receptores muscarínicos aumenta a salivação, contrai as pupilas, diminui a frequência cardíaca (bradicardia) e contrai a parede da bexiga durante a micção (Tabela 2-2). Portanto, é esperado que a inibição dos receptores muscarínicos,

pela istração de escopolamina, provoque sintomas relacionados à diminuição da salivação (boca seca), dilatação das pupilas (dada à influência não antagonizada do sistema nervoso simpático sobre o músculo radial), aumento da frequência cardíaca e micção lenta (causada pela perda do tônus contrátil da parede da bexiga).

Tratamento Interrupção da istração de escopolamina.

Resumo O sistema nervoso autônomo é composto por duas divisões principais, simpática e parassimpática, que operam de forma coordenada, para regular as funções involuntárias viscerais. A divisão simpática é toracolombar, tendo sua origem na medula espinal. A divisão parassimpática é craniossacra, sendo originária do tronco encefálico e da porção sacra da medula espinal. No sistema nervoso autônomo, as vias eferentes são compostas por neurônio préganglionar e neurônio pós-ganglionar, que fazem sinapse no gânglio autônomo. Os axônios dos neurônios pós-ganglionares, então, trafegam até a periferia para inervar os órgãos efetores. A medula suprarrenal é gânglio especializado da divisão simpática e, quando estimulada, secreta catecolaminas na circulação. Frequentemente, a inervação simpática e parassimpática dos órgãos ou dos sistemas de órgãos exerce efeitos recíprocos. Esses efeitos são coordenados por centros autônomos no tronco encefálico. Os centros autônomos do tronco encefálico controlam, por exemplo, a frequência cardíaca, modulando a atividade simpática e parassimpática no nodo SA. No sistema nervoso autônomo, os receptores para neurotransmissores são adrenérgicos (adrenorreceptores) ou colinérgicos (colinorreceptores). Os adrenorreceptores são ativados pelas catecolaminas norepinefrina e epinefrina. Os colinorreceptores são ativados por ACh. Os receptores autônomos são acoplados a proteínas G, que podem ser estimuladoras (Gs ) ou inibidoras (Gi). As proteínas G, por sua vez, ativam ou inibem enzimas que são responsáveis pelas ações fisiológicas finais. O mecanismo de ação dos adrenorreceptores pode ser explicado da seguinte maneira: os receptores α1 atuam através da ativação de fosfolipase C e a geração de IP3. Os receptores β1 e β2 atuam por meio da ativação de adenilil ciclase e a geração de AMPc. Os receptores α2 atuam pela inibição da adenilil ciclase. O mecanismo de ação dos colinorreceptores pode ser explicado da seguinte maneira: os receptores nicotínicos atuam como canais iônicos para Na+ e K+. Muitos receptores muscarínicos apresentam o mesmo mecanismo de ação de receptores α1; alguns receptores muscarínicos agem pela inibição da adenilato ciclase; em alguns receptores muscarínicos, ocorre ação direta da proteína G no mecanismo fisiológico.

D esafie a S i M esmo Responda a cada questão com uma palavra, frase, sentença ou solução numérica. Quando uma lista de possíveis respostas é dada junto com a questão, uma, mais de uma ou nenhuma das escolhas pode estar correta. As respostas corretas são dadas ao final do livro. 1. Qual(is) da(s) seguinte(s) ação(ões) é(são) mediada(s) por receptores β2: aumento da frequência cardíaca; contração de esfíncteres gastrointestinais; contração da musculatura lisa vascular; dilatação das vias aéreas; relaxamento da parede da bexiga? 2. Mulher que está tomando atropina, por apresentar doença gastrointestinal, nota que suas pupilas estão dilatadas. Isto ocorreu porque a atropina bloqueia os receptores ___________ do músculo __________ da íris. 3. Qual(is) da(s) seguinte(s) é(são) característica(s) do sistema nervoso parassimpático, mas não do sistema nervoso simpático: gânglios em tecidos-alvo ou próximos a eles; receptores nicotínicos em neurônios pós-ganglionares; receptores muscarínicos em alguns tecidos-alvo; receptores β1 em alguns tecidos-alvo; neurônios pré-ganglionares colinérgicos? 4. O propranolol diminui a frequência cardíaca por ______________ os receptores _________ no nodo sinoatrial do coração. 5. Qual(is) da(s) seguinte(s) ação(ões) é(são) mediada(s) pelo mecanismo da adenilil ciclase: efeito do sistema nervoso parassimpático para aumento da secreção gástrica ácida; efeito da epinefrina para aumento da contratibilidade cardíaca; efeito da epinefrina para aumento da frequência cardíaca; efeito da acetilcolina para redução da frequência cardíaca; efeito da acetilcolina para constrição das vias aéreas; constrição da musculatura lisa vascular nos vasos sanguíneos esplâncnicos? 6. Qual enzima é responsável pelo fato de a medula suprarrenal sintetizar mais epinefrina do que norepinefrina? 7. Homem teve feocromocitoma que causou grave elevação de sua pressão arterial. Antes da cirurgia para remoção do tumor, ele recebeu o fármaco errado, que elevou ainda mais sua pressão arterial. Diga duas classes de fármacos que podem ter sido erroneamente istradas e causado esta elevação. 8. A bexiga de um homem está cheia. Quando ele esvazia (micção) ______ receptores causam ___________ do músculo detrusor e_________ receptores causam ______ do esfíncter interno. 9. Na ação do receptor α1, qual é a ordem correta dos os: αq liga-se ao GDP, αq liga-se ao GTP, geração de IP3, liberação de Ca 2+ das reservas intracelulares, a ativação da proteína cinase, a ativação da fosfolipase C? 10. Qual das seguintes ações são mediadas por receptores muscarínicos? Desaceleração da velocidade de condução no nodo AV; secreção de ácido gástrico, midríase, contração de esfíncteres gastrointestinais, ereção, secreção de renina, suor em um dia quente.

Leituras selecionadas

Burnstock, G., Hoyle, C. H.V. Autonomic Neuroeffector Mechanisms. Newark, NJ: Harwood Academic Publishers; 1992. Changeux, J-P. The Acetylcholine Receptor: An “Allosteric” Membrane Protein. Harvey Lect. 1981; 75:85–254. Gilman, A. G. Guanine Nucleotide-binding Regulatory Proteins and Dual Control of Adenylate Cyclase. J Clin Invest. 1984; 73:1–4. Houslay, M. D., Milligan, G. G Proteins as Mediators of Cellular Signalling Processes. New York: John Wiley; 1990. Lefkowitz, R. J., Stadel, J. M., Caron, M. G. Adenylate Cyclase-coupled Beta- adrenergic Receptors: Structure and Mechanisms of Activation and Desensitization. Annu Rev Biochem. 1983; 52:159–186. Pick, J. The Autonomic Nervous System: Morphological, Comparative, Clinical and Surgical Aspects. Philadelphia: JB Lippincott; 1970.

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Neurofisiologia Organização do Sistema Nervoso Características Gerais dos Sistemas Sensoriais e Motores Sistemas Sensoriais Sistema Somatossensorial e Dor Visão Audição Sistema Vestibular Olfato Paladar Sistemas Motores Funções Superiores do Sistema Nervoso central Líquido Cerebrospinal (Liquor) Resumo Desafie a Si Mesmo

O sistema nervoso é uma rede complexa que permite a comunicação do organismo com seu ambiente. Essa rede contém componentes sensoriais, que detectam as alterações dos estímulos ambientais, componentes motores, que geram movimentos, contração dos músculos cardíaco e lisos, e secreções glandulares. Os componentes integrantes do sistema nervoso recebem, armazenam e processam a informação sensorial e, então, orquestram as respostas motoras adequadas.

Organização do sistema nervoso Para entender neurofisiologia, é necessário conhecer a organização do sistema nervoso e a disposição anatômica macroscópica de suas estruturas. Uma apresentação completa de neuroanatomia seria assunto para todo um outro texto. Assim, neste capítulo, a anatomia será brevemente descrita de acordo com o seu contexto fisiológico.

O sistema nervoso é composto por duas divisões: o sistema nervoso central (SNC), incluindo o encéfalo, o tronco encefálico e a medula espinal, e o sistema nervoso periférico (SNP), incluindo os receptores sensoriais, os nervos sensoriais e os gânglios externos ao SNC. O SNC e o SNP se comunicam extensivamente entre si. Maior distinção pode ser feita entre as divisões sensorial e motora do sistema nervoso. A divisão sensorial, ou aferente, traz a informação para o sistema nervoso, geralmente a partir de eventos ocorridos nos receptores sensoriais da periferia. Dentre esses receptores, estão os receptores visuais, auditivos e somatossensoriais (tato) e os quimiorreceptores. Essa informação aferente é, então, transmitida a níveis progressivamente superiores do sistema nervoso e, daí, para o córtex cerebral. A divisão motora, ou eferente, leva a informação do sistema nervoso para a periferia. Essa informação eferente resulta na contração da musculatura esquelética, lisa e cardíaca, ou na secreção de glândulas endócrinas ou exócrinas. Para ilustrar e comparar as funções das divisões sensoriais e motoras do sistema nervoso, considere o exemplo introduzido no Capítulo 2: a regulação da pressão arterial sanguínea. A pressão arterial é detectada por barorreceptores localizados nas paredes do seio carotídeo. Essa informação é transmitida pelo nervo glossofaríngeo (nervo craniano IX) ao centro vasomotor do bulbo do tronco encefálico — esse é o ramo sensorial ou aferente da regulação da pressão arterial. No bulbo, a pressão arterial detectada é comparada a valor predeterminado, e o centro vasomotor bulbar determina as alterações dos eferentes simpático ou parassimpático para o coração e os vasos sanguíneos, o que produz ajustes adequados da pressão arterial — esse é o ramo motor ou eferente da regulação da pressão arterial. O SNC é formado pelo encéfalo e pela medula espinal. A organização das principais estruturas do SNC é ilustrada nas Figuras 3-1 e 3-2. A Figura 3-1 mostra as estruturas em suas posições anatômicas corretas. Essas mesmas estruturas são esquematicamente mostradas na Figura 3-2, que pode ser uma referência melhor.

FIGURA 3-1 Corte sagital médio do cérebro. São mostradas as relações entre os lobos do córtex cerebral, o cerebelo, o tálamo e o hipotálamo, além do tronco encefálico e da medula espinal.

FIGURA 3-2 Diagrama esquemático do sistema nervoso central.

As principais divisões do SNC são a medula espinal, tronco encefálico (bulbo, ponte e mesencéfalo), cerebelo, diencéfalo (tálamo e hipotálamo) e os hemisférios cerebrais (córtex cerebral, substância branca, núcleos da base, formação hipocampal e amigdala).

Medula Espinal A medula espinal é a porção mais caudal do SNC, estendendo-se da base do crânio até a primeira vértebra lombar. A medula espinal é segmentada, com 31 pares de nervos espinais que contêm nervos sensoriais (aferentes) e motores (eferentes). Os nervos sensoriais conduzem a informação para a medula espinal, a partir da pele, das articulações, dos músculos e das vísceras da periferia, pela raiz dorsal e gânglios dos nervos cranianos. Os nervos motores conduzem a informação a partir da medula espinal até a periferia; dentre esses, incluem-se ambos os nervos motores somáticos, que inervam a musculatura esquelética, e os nervos motores do sistema nervoso autônomo, que inervam o músculo cardíacos, a musculatura lisa, as glândulas e as

células secretoras (Cap. 2). A informação também trafega subindo e descendo a medula espinal. As vias ascendentes da medula espinal conduzem a informação sensorial da periferia para os níveis superiores do SNC. As vias descendentes da medula espinal conduzem a informação motora dos níveis superiores do SNC para os nervos motores que suprem a periferia.

Tronco Encefálico O bulbo, a ponte e o mesencéfalo são, coletivamente, denominados tronco encefálico. Dez dos 12 nervos cranianos (CN III-XII) são originários do tronco encefálico. Esses nervos conduzem a informação sensorial para o tronco encefálico e, a partir dele, a informação motora. Os componentes do tronco encefálico são: O bulbo, que é a extensão rostral da medula espinal. Nele são encontrados os centros autônomos que regulam a respiração e a pressão sanguínea, bem como os centros que coordenam os reflexos de deglutição, tosse e vômito (Cap. 2, Fig. 2-5). A ponte, rostral ao bulbo e, junto com os centros bulbares, participa do equilíbrio e da manutenção da postura e da regulação da respiração. Além disso, a ponte transmite informações dos hemisférios cerebrais para o cerebelo. O mesencéfalo é rostral à ponte e participa do controle dos movimentos dos olhos. Nele também são encontrados os núcleos de relé dos sistemas auditivos e visuais.

Cerebelo O cerebelo é uma estrutura foliácea, ligada ao tronco encefálico, situada dorsal à ponte e ao bulbo. As funções do cerebelo são a coordenação dos movimentos, o planejamento e a execução dos movimentos, a manutenção da postura e a coordenação dos movimentos da cabeça e dos olhos. Assim, o cerebelo, convenientemente localizado entre o córtex cerebral e a medula espinal, integra a informação sensorial recebida da medula espinal sobre a posição do corpo, a informação motora do córtex cerebral e a informação sobre o equilíbrio vinda dos órgãos vestibulares da orelha interna.

Tálamo e Hipotálamo Juntos, o tálamo e o hipotálamo formam o diencéfalo, que significa “no meio do cérebro”. Esse termo faz referência à localização do tálamo e do hipotálamo entre os hemisférios cerebrais e o tronco encefálico. O tálamo processa quase toda a informação sensorial que chega ao córtex cerebral e quase toda a informação motora que vem do córtex cerebral e vai para o tronco encefálico e para a medula espinal. O hipotálamo está situado ventralmente ao tálamo e contém os centros que regulam a temperatura corporal, a ingestão de alimentos e o balanço hídrico. O hipotálamo é, também, glândula endócrina, que controla as secreções hormonais da hipófise. O hipotálamo secreta hormônios que estimulam ou inibem a secreção de outros

hormônios, pelo sistema sanguíneo porta-hipofisário, levando à liberação (ou não) de hormônios pela hipófise anterior. O hipotálamo também contém os corpos celulares dos neurônios da hipófise posterior que secretam o hormônio antidiurético (ADH) e a ocitocina.

Hemisférios Cerebrais Os hemisférios cerebrais são compostos pelo córtex cerebral, pela substância branca subjacente e por três núcleos profundos (núcleos da base, hipocampo e amigdala). Os hemisférios cerebrais são responsáveis pela percepção, pelas funções motoras superiores, pela cognição, pela memória e pelas emoções. Córtex cerebral. O córtex cerebral é a superfície convoluta dos hemisférios cerebrais e é composto por quatro lobos: frontal, parietal, temporal e occipital. Esses lobos são separados por sulcos e dobras. O córtex cerebral recebe e processa a informação sensorial e integra as funções motoras. Essas áreas sensoriais e motoras do córtex são ainda designadas “primárias”, “secundárias” e “terciárias”, dependendo de como lidam, diretamente, com o processamento sensorial ou motor. As áreas primárias são as mais diretas, tendo o menor número de sinapses; as áreas terciárias requerem processamento mais complexo, envolvendo grande número de sinapses. As áreas de associação (áreas secundárias e terciárias) integram informações diversas para ações determinadas. A área de associação límbica, por exemplo, está envolvida na motivação, na memória e nas emoções. Os exemplos a seguir ilustram a nomenclatura: (1) O córtex motor primário contém os motoneurônios superiores, que se projetam, diretamente, para a medula espinal e ativam os motoneurônios inferiores que inervam a musculatura esquelética. (2) Os córtices sensoriais primários são compostos pelo córtex visual primário, pelo córtex auditivo primário e pelo córtex somatossensorial primário e recebem informações de receptores sensoriais localizados na periferia, com somente algumas sinapses intervenientes. (3) As áreas sensoriais e motoras secundárias e terciárias ficam ao redor dessas áreas primárias e estão envolvidas em processamentos mais complexos, sendo chamadas também de áreas de associação. Núcleos da base, hipocampo e amigdala. Existem três núcleos profundos nos hemisférios cerebrais. Os núcleos da base são compostos pelo núcleo caudado, pelo putame e pelo globo pálido. Os núcleos da base recebem impulsos de todos os lobos do córtex cerebral e se projetam, por meio do tálamo, até o córtex frontal, onde participam da regulação do movimento. O hipocampo e a amigdala fazem parte do sistema límbico. O hipocampo participa da memória; a amigdala está envolvida com as emoções e se comunica com o sistema nervoso autônomo por meio do hipotálamo (p. ex., efeito das emoções sobre a frequência cardíaca, o tamanho da pupila e a secreção de hormônios hipotalâmicos).

Características gerais dos sistemas sensoriais e motores

Antes de prosseguir com discussões específicas acerca dos principais sistemas sensoriais e motores, algumas características organizacionais comuns serão consideradas. Embora os detalhes de cada sistema variem, essas características podem ser consideradas como um conjunto de temas recorrentes por toda a neurofisiologia.

Relés Sinápticos As sinapses mais simples são conexões únicas, compostas pelo elemento pré-sináptico (p. ex., um motoneurônio) e pelo elemento pós-sináptico (p. ex., uma fibra muscular esquelética). No sistema nervoso, porém, muitas sinapses são mais complicadas e usam núcleos relé para integrar a informação convergente. Os núcleos relé são encontrados por todo o SNC, mas são especialmente proeminentes no tálamo. Os núcleos relé contêm diversos tipos de neurônios, incluindo interneurônios locais e neurônios de projeção. Os neurônios de projeção estendem seus longos axônios para fora do núcleo, estabelecendo sinapses em outros núcleos relé ou no córtex cerebral. Quase toda a informação que chega ao córtex cerebral ou dele sai é processada nos núcleos relé do tálamo.

Organização Topográfica Uma das principais características dos sistemas nervosos sensoriais e motores é ter a informação codificada em mapas neurais. No sistema somatossensorial, por exemplo, o mapa somatotópico é formado pelo conjunto de neurônios que recebem a informação de e a mandam para locais específicos do organismo. A codificação topográfica é preservada em todos os níveis do sistema nervoso, até mesmo no córtex cerebral. Assim, no sistema somatossensorial, a informação topográfica é representada como o homúnculo sensorial no córtex cerebral (Fig. 3-11). No sistema visual, a representação topográfica é denominada retinotópica, no sistema auditivo é denominada tonotópica, e assim por diante.

Decussações Quase todas as vias sensoriais e motoras são bilateralmente simétricas e a informação cruza de um lado (ipsilateral) para o outro (contralateral) no cérebro ou na medula espinal. Assim, a atividade sensorial de um lado do corpo é transmitida para o hemisfério cerebral contralateral; da mesma maneira, a atividade motora de um lado do corpo é controlada pelo hemisfério cerebral contralateral. Mas não todas as vias, porém, se cruzam na mesma altura do SNC. Algumas vias se cruzam na medula espinal (p. ex., a via da dor) e muitas o fazem no tronco encefálico. Esses cruzamentos são denominados decussações. As áreas do cérebro que contêm somente axônios cruzados são denominadas comissuras; o corpo caloso, por exemplo, é a comissura que conecta os dois hemisférios cerebrais. Alguns sistemas são mistos, com vias que se cruzam e vias que não o fazem. No sistema visual, por exemplo, metade dos axônios de cada retina segue contralateralmente, enquanto a outra metade permanece ipsilateral. O cruzamento das

fibras visuais ocorre no quiasma óptico.

Tipos de Fibras Nervosas As fibras nervosas são classificadas de acordo com sua velocidade de condução, o que depende de seu calibre e da presença ou ausência de mielinização. Os efeitos do diâmetro da fibra e da mielinização, na velocidade de condução, foram explicados no Capítulo 1. Em resumo, quanto mais grossa a fibra, maior a velocidade de condução. A velocidade de condução é também aumentada pela presença da bainha de mielina ao redor da fibra nervosa. Assim, fibras grandes e mielinizadas apresentam as maiores velocidades de condução, enquanto fibras pequenas e não mielinizadas apresentam as menores velocidades de condução. Dois sistemas de classificação, baseados nas diferenças da velocidade de condução, são usados. O primeiro sistema, descrito por Erlanger e Gasser, se aplica às fibras nervosas sensoriais (aferentes) e motoras (eferentes) e usa como nomenclatura as letras A, B e C. O segundo sistema, descrito por Lloyd e Hunt, se aplica apenas às fibras sensoriais e usa os algarismos romanos I, II, III e IV. A Tabela 3-1 apresenta resumo dos tipos de fibras nervosas, em cada classificação, com exemplos e informações sobre o diâmetro da fibra, a velocidade de condução e a presença ou não de mielinização. Tabela 3-1 Classificação das Fibras Nervosas Classificação Sensorial e Motora

Somente Sensorial

Tipo de Fibra Nervosa

Exemplo

Diâmetro Relativo

Velocidade Relativa de Condução

Mielinização

A alfa (Aα)

Motoneurônios α

Grande

Rápida

Sim

A beta (Aβ)

Toque, pressão

Médio

Média

Sim

A gama (Aγ)

Motoneurônios γ dos fusos musculares (fibras intrafusais)

Médio

Média

Sim

A delta (Aδ)

Toque, pressão, temperatura, dor rápida

Pequeno

Média

Sim

B

Nervos autônomos pré-ganglionares

Pequeno

Média

Sim

C

Dor lenta; nervos autônomos pósganglionares; olfato

Muito pequeno

Lenta

Não

Ia

Aferentes dos fusos musculares

Maior

Rápida

Sim

Ib

Aferentes do órgão tendinoso de Golgi

Maior

Rápida

Sim

II

Aferentes secundários dos fusos musculares; toque, pressão

Médio

Média

Sim

III

Toque, pressão, dor rápida, temperatura

Pequeno

Média

Sim

IV

Dor, temperatura, olfato

Muito pequeno

Lenta

Não

Sistemas sensoriais

Vias Sensoriais Os sistemas sensoriais recebem informações do ambiente pelos receptores especializados, presentes na periferia, e as transmitem por meio de uma série de neurônios e relés sinápticos até o SNC. As seguintes etapas estão envolvidas na transmissão da informação sensorial (Fig. 3-3):

FIGURA 3-3 Diagrama esquemático das vias sensoriais do sistema nervoso. A informação é transmitida, por meio de uma série de neurônios, desde receptores localizados na periferia até o córtex cerebral. As sinapses ocorrem em núcleos relé entre os neurônios de primeira e segunda ordens, de segunda e terceira ordens e de terceira e quarta ordens. Os neurônios de segunda ordem cruzam a linha média, seja na medula espinal (mostrada) ou no tronco encefálico (não mostrado), de modo que a informação de um lado do corpo é transmitida para o tálamo e para o córtex cerebral contralaterais.

1. Receptores sensoriais. Os receptores sensoriais são ativados por estímulos ambientais. A natureza dos receptores varia entre as modalidades sensoriais. Nos

sistemas visual, gustativo e auditivo, os receptores são células epiteliais especializadas. Nos sistemas somatossensorial e olfatório, os receptores são neurônios de primeira ordem ou aferentes primários. Independentemente dessas diferenças, a função básica dos receptores é a mesma: converter um estímulo (p. ex., ondas sonoras, ondas eletromagnéticas ou pressão) em energia eletroquímica. Esse processo de conversão, denominado transdução sensorial, é mediado pela abertura ou fechamento de canais iônicos específicos. A abertura ou o fechamento de canais iônicos provoca a variação do potencial de membrana, seja despolarização ou hiperpolarização, do receptor sensorial. Essa alteração no potencial de membrana do receptor sensorial é denominada potencial receptor. Após a transdução e a geração do potencial receptor, a informação é transmitida para o SNC por meio de uma cadeia de neurônios sensoriais aferentes, designados neurônios de primeira, segunda, terceira e quarta ordem (Fig. 3-3). Os neurônios de primeira ordem são os mais próximos ao receptor sensorial, sendo os neurônios de maiores ordens os mais próximos do SNC. 2. Neurônios sensoriais aferentes de primeira ordem. O neurônio de primeira ordem é o aferente sensorial primário; em alguns casos (somatossensorial, olfato), é, também, a célula receptora. Quando o receptor sensorial é célula epitelial especializada, esta faz sinapse com um neurônio de primeira ordem. Quando o receptor é, também, o neurônio aferente primário, essa sinapse é desnecessária. O corpo do neurônio aferente primário, geralmente, está no gânglio da raiz dorsal da medula espinal. (As exceções são os sistemas auditivo, olfatório e visual.) 3. Neurônios sensoriais aferentes de segunda ordem. Os neurônios de primeira ordem fazem sinapse com os neurônios de segunda ordem em núcleos relé, localizados na medula espinal ou no tronco encefálico. De modo geral, muitos neurônios de primeira ordem fazem sinapse com um só neurônio de segunda ordem localizado no núcleo relé. Os interneurônios, também localizados nos núcleos relé, podem ser excitatórios ou inibitórios. Esses interneurônios processam e modificam a informação sensorial recebida dos neurônios de primeira ordem. Os axônios dos neurônios de segunda ordem deixam o núcleo relé e ascendem para o próximo relé, localizado no tálamo, onde fazem sinapse com neurônios de terceira ordem. Seguindo em direção ao tálamo, os axônios desses neurônios de segunda ordem se cruzam na linha média. A decussação, ou cruzamento, pode ocorrer na medula espinal (como ilustrado na Figura 3-3) ou no tronco encefálico (não mostrada). 4. Neurônios sensoriais aferentes de terceira ordem. Os neurônios de terceira ordem ficam nos núcleos relé do tálamo. Novamente, muitos neurônios de segunda ordem fazem sinapse com um só neurônio de terceira ordem. Os núcleos relé processam a informação que recebem, através de interneurônios locais, que podem ser excitatórios ou inibitórios. 5. Neurônios sensoriais aferentes de quarta ordem. Os neurônios de quarta ordem residem na área sensorial adequada do córtex cerebral. Na via auditiva, por exemplo, os neurônios de quarta ordem são encontrados no córtex auditivo primário, e assim por diante. Como já mencionado, existem áreas secundárias e

terciárias, chamadas áreas de associação, no córtex, e todas integram complexas informações sensoriais.

Receptores Sensoriais Considere, novamente, a primeira etapa da via sensorial, onde o estímulo ambiental é transduzido em sinal elétrico no receptor sensorial. Esta seção discute os diversos tipos de receptores sensoriais, os mecanismos de transdução sensorial, os campos receptivos dos neurônios sensoriais, a codificação sensorial e a adaptação dos receptores sensoriais.

Tipos de Receptores Os receptores são classificados pelo tipo de estímulo que os ativam. Os cinco tipos de receptores são mecanorreceptores, fotorreceptores, quimiorreceptores, termorreceptores e nociceptores. A Tabela 3-2 resume os receptores e dá exemplos e a localização de cada tipo. Tabela 3-2 Tipos e Exemplos de Receptores Sensoriais Tipo de Receptor

Modalidade

Mecanorreceptores Toque

Fotorreceptores

Pele

Audição

Célula ciliada

Órgão de Corti

Vestibular

Célula ciliada

Mácula, canal semicircular

Visão

Cones e bastonetes

Retina

Receptor olfatório

Mucosa olfatória

Botões gustativos

Língua

Paladar

Nociceptores

Localização

Corpúsculo de Pacini

Quimiorreceptores Olfato

Termorreceptores

Receptor

Po 2

Carótida e corpos aórticos

pH do líquido cerebrospinal

Bulbo ventrolateral

Temperatura

Receptores de frio

Pele

Receptores de calor

Pele

Extremos de dor e temperatura Nociceptores térmicos

Pele

Nociceptores polimodais Pele

Po2, Pressão parcial de oxigênio.

Os mecanorreceptores são ativados por pressão ou alterações de pressão. Dentre os mecanorreceptores, incluem-se os corpúsculos de Pacini do tecido subcutâneo, os corpúsculos de Meissner da pele não pilosa (tato), os barorreceptores do seio carotídeo (pressão arterial) e as células ciliadas do órgão de Corti (audição) e dos canais semicirculares (sistema vestibular). Os fotorreceptores são ativados pela luz e participam da visão. Os quimiorreceptores são ativados por substâncias químicas e estão envolvidos no olfato, no paladar e na detecção de oxigênio e de dióxido de carbono para o controle da respiração. Os termorreceptores são ativados pela

temperatura ou por alterações da temperatura. Os nociceptores são ativados por extremos de pressão e temperatura ou, ainda, por moléculas nocivas.

Transdução Sensorial e Potenciais Receptores Transdução sensorial é o processo pelo qual o estímulo ambiental (p. ex., pressão, luz, substâncias químicas) ativa o receptor e é convertido em energia elétrica. A conversão envolve a abertura ou o fechamento de canais iônicos na membrana do receptor, provocando fluxo de íons (fluxo de corrente) através dela. O fluxo de corrente leva, então, à alteração do potencial de membrana, denominado potencial receptor, aumentando ou diminuindo a probabilidade de ocorrência de potenciais de ação. A seguinte série de etapas é observada quando o receptor sensorial é ativado pelo estímulo: 1. O estímulo ambiental interage com o receptor sensorial e altera suas propriedades. Estímulo mecânico movimenta os mecanorreceptores (p. ex., as ondas sonoras movem as células ciliadas do órgão de Corti). Os fótons luminosos são absorvidos por pigmentos em fotorreceptores da retina, levando à fotoisomerização da rodopsina (molécula encontrada na membrana do fotorreceptor). Estímulos químicos reagem com quimiorreceptores, ativando proteínas Gs e adenilil ciclase. Em cada caso, ocorre a alteração do receptor sensorial. 2. Essas alterações fazem com que os canais iônicos da membrana dos receptores sensoriais abram ou fechem, alterando o fluxo de corrente. Se o fluxo iônico da corrente for de influxo (i.e., as cargas positivas entram na célula receptora), ocorre despolarização. Se o fluxo iônico de corrente for de efluxo (i.e., as cargas positivas saem da célula), há hiperpolarização. A resultante alteração do potencial de membrana, seja despolarização ou hiperpolarização, é denominada potencial receptor ou potencial gerador. O potencial receptor não é potencial de ação. Em vez disso, o potencial receptor aumenta ou diminui a probabilidade de ocorrência de potencial de ação, dependendo de sua natureza despolarizante ou hiperpolarizante. Os potenciais receptores são potenciais elétricos graduados, cuja amplitude está correlacionada à intensidade do estímulo. 3. Caso o potencial receptor seja despolarizante, ele leva o potencial de membrana em direção ao limiar, aumentando a probabilidade de ocorrência de potencial de ação (Fig. 3-4). Uma vez que potenciais receptores têm amplitude graduada, pequeno potencial receptor despolarizante pode ser sublimiar e, assim, insuficiente para a produção de potencial de ação. Estímulo maior, porém, produz potencial receptor despolarizante maior e, se esse alcançar o limiar ou excedê-lo, ocorrem potenciais de ação. Se o potencial receptor é hiperpolarizante (não ilustrado), o potencial de membrana se distancia do limiar, sempre diminuindo a probabilidade de ocorrência de potenciais de ação.

FIGURA 3-4 Potenciais receptores em células receptoras sensoriais. Os potenciais receptores podem ser despolarizantes (mostrados) ou hiperpolarizantes (não mostrados). A, Quando um potencial receptor despolarizante não traz o potencial de membrana até o limiar, não ocorre potencial de ação. B, Quando o potencial receptor despolarizante traz o potencial de membrana até o limiar, ocorre potencial de ação no receptor sensorial.

Campos Receptivos Um campo receptivo é definido como a área do corpo que, quando estimulada, altera a frequência de disparos do neurônio sensorial. A variação da frequência de disparos pode ser de aumento ou de diminuição; os campos receptivos, portanto, são descritos como excitatórios (produzindo aumento da frequência de disparos do neurônio sensorial) ou inibitórios (produzindo diminuição na frequência de disparos do neurônio sensorial). Existem campos receptivos para neurônios de primeira, segunda, terceira e quarta ordens. O campo receptivo de neurônio de segunda ordem, por exemplo, é a área de receptores periféricos que alteram a frequência de disparos dessa célula. Os campos receptivos têm tamanho variável (Fig. 3-5). Quanto menor o campo receptivo, maior a precisão com que a sensação pode ser localizada ou identificada. Caracteristicamente, quanto maior a ordem do neurônio do SNC, mais complexo o campo receptor, já que mais neurônios convergem em núcleos relé a cada nível. Assim, neurônios sensoriais de primeira ordem têm os campos receptivos mais simples, e os neurônios sensoriais de quarta ordem apresentam os campos receptivos mais complexos.

FIGURA 3-5 Tamanho dos campos receptivos nos neurônios sensoriais.

Como mencionado, os campos receptivos podem ser excitatórios ou inibitórios e esse padrão transmite informações adicionais ao SNC. A Figura 3-6 ilustra um desses padrões, para o neurônio de segunda ordem. O campo receptivo desse neurônio em especial, na pele, tem região central de excitação, ligada, a cada lado, a regiões de inibição. Toda a informação que chega é processada em núcleos relé, da medula espinal ou do tronco encefálico. As áreas de inibição atuam no fenômeno denominado inibição lateral, auxiliando a localização precisa do estímulo, definindo seus limites e aumentando o contraste entre suas bordas.

FIGURA 3-6 Campos receptivos excitatórios e inibitórios de neurônios sensoriais.

Codificação Sensorial Os neurônios sensoriais são responsáveis pela codificação dos estímulos do ambiente. A codificação é iniciada quando o estímulo é transduzido por receptores sensoriais e continua conforme a informação é transmitida em níveis progressivamente mais altos do SNC. Um ou mais aspectos do estímulo são codificados e interpretados. Ao ver uma bola vermelha, por exemplo, seu tamanho, localização, cor e profundidade são codificados. Dentre as características que podem ser codificadas, estão a modalidade sensorial, a localização espacial, a frequência, a intensidade, o limiar e a duração do estímulo. A modalidade é geralmente codificada por linhas rotuladas, que são compostas por vias de neurônios sensoriais dedicadas a essa modalidade. Assim, a via de neurônios dedicada à visão é iniciada por fotorreceptores localizados na retina. Essa via não é ativada por estímulos somatossensoriais, auditivos ou olfatórios. Essas modalidades têm suas próprias linhas rotuladas. A localização do estímulo é codificada pelo campo receptivo dos neurônios sensoriais e pode ser, como descrita antes, melhorada pela inibição lateral. O limiar é o estímulo mínimo que pode ser detectado. O limiar é mais bem compreendido no contexto do potencial receptor. Quando um estímulo é suficientemente intenso para produzir potencial receptor despolarizante que alcança o limiar, ele é detectado. Estímulos menores, sublimiares, não são detectados.

A intensidade do estímulo é codificada de três formas. (1) A intensidade pode ser codificada pelo número de receptores que são ativados. Assim, estímulos maiores ativam mais receptores e produzem respostas maiores do que estímulos menores. (2) A intensidade pode ser codificada por diferenças da frequência de disparos dos neurônios sensoriais da via. (3) A intensidade pode, até mesmo, ser codificada pela ativação de diferentes tipos de receptores. Assim, toque leve na pele pode ativar somente mecanorreceptores, enquanto estímulo intenso e danoso pode ativar mecanorreceptores e nociceptores. O estímulo intenso não só é detectado como maior, mas também como sendo de modalidade diferente. O estímulo também é codificado em mapas neurais, formados por conjuntos de neurônios que recebem informações de diferentes localidades do corpo (i.e., mapas somatotópicos) ou da retina (mapas retinotópicos) ou ainda de diferentes frequências sonoras (i.e., mapas tonotópicos). Outras informações sobre o estímulo são codificadas no padrão de impulsos nervosos. Alguns desses códigos são baseados na frequência média de disparos, enquanto outros se baseiam no padrão temporal de disparos. A frequência do estímulo pode ser codificada diretamente pelos intervalos entre as descargas dos neurônios sensoriais (denominados intervalos interpicos). A duração do estímulo é codificada pela duração do disparo de neurônios sensoriais. Durante estimulação prolongada, porém, os receptores se “adaptam” ao estímulo e alteram suas frequências de disparo. Os neurônios sensoriais podem ser de adaptação lenta ou rápida.

Adaptação dos Receptores Sensoriais Os receptores sensoriais se “adaptam” ao estímulo. A adaptação é observada quando estímulo constante é aplicado por período de tempo dado. Inicialmente, a frequência dos potenciais de ação é alta, mas com o ar do tempo essa frequência diminui, mesmo com a continuação da estimulação (Fig. 3-7). O padrão de adaptação difere entre os vários tipos de receptores. Alguns receptores são fásicos, o que significa que se adaptam rapidamente ao estímulo (p. ex., corpúsculos de Pacini), enquanto outros são tônicos, significando que sua adaptação é lenta (p. ex., receptor de Merkel).

FIGURA 3-7 Resposta de mecanorreceptores fásicos e tônicos.

A base fisiológica da adaptação é ilustrada na Figura 3-7. Dois tipos de receptores são mostrados: um receptor fásico e um receptor tônico. O estímulo (p. ex., pressão) é aplicado (ligado) e então é removido (desligado). Na presença do estímulo, o potencial receptor e a frequência de potenciais de ação são medidos. (Na figura, os potenciais de ação são mostrados como potenciais em ponta ou “espículas”.) Os receptores fásicos são ilustrados pelos corpúsculos de Pacini, que detectam rápidas alterações da estimulação, ou vibrações. Esses receptores se adaptam, com rapidez, à estimulação constante e primariamente detectam a aplicação e a retirada de um estímulo, e estímulos variáveis em intensidade. O receptor fásico responde, imediatamente, ao início da estimulação com potencial receptor despolarizante, que faz com que o potencial de membrana fique acima do limiar. A seguir, o potencial receptor apresenta ligeiro aumento. Depois disso, o potencial receptor diminui, ficando abaixo do limiar e, embora o estímulo continue, não ocorrem potenciais de ação (i.e., há silêncio). Quando o estímulo é desligado, o receptor é novamente ativado, conforme o potencial receptor despolariza até o limiar, causando um segundo aumento dos potenciais de ação. Os receptores tônicos são ilustrados por mecanorreceptores (p. ex., receptores de Merkel) da pele, que detectam a pressão constante. Quando comparados aos corpúsculos de Pacini (que detectam vibrações com sua rápida resposta de ligadesliga), os mecanorreceptores tônicos são projetados para codificar a duração e a intensidade do estímulo. O receptor tônico responde ao início do estímulo com potencial receptor despolarizante, que traz o potencial de membrana até o limiar, resultando em longa série de potenciais de ação. Diferentemente do corpúsculo de

Pacini, cujo potencial receptor rapidamente retorna ao basal, o potencial receptor, aqui, permanece despolarizado por mais tempo no período de estimulação, continuando os potenciais de ação. Uma vez que o potencial receptor começa a repolarizar, a frequência de potenciais de ação cai e, por fim, cessa. Os receptores tônicos codificam a intensidade do estímulo: quanto maior a intensidade, maior o potencial receptor despolarizante e maior a probabilidade de ocorrência dos potenciais de ação. Assim, os receptores tônicos também codificam a duração do estímulo: quanto mais longa a estimulação, maior o período em que o potencial receptor excede o limiar.

Sistema somatossensorial e dor O sistema somatossensorial processa a informação sobre tato, posição, dor e temperatura. Os receptores envolvidos na transdução dessas sensações são os mecanorreceptores, os termorreceptores e os nociceptores. Existem duas vias para a transdução da informação somatossensorial para o SNC: o sistema da coluna dorsal e o sistema anterolateral. O sistema da coluna dorsal processa as sensações de tato fino, pressão, discriminação de dois pontos, vibração e propriocepção (posição do membro). O sistema anterolateral processa as sensações de dor, temperatura e tato grosseiro.

Tipos de Receptores Somatossensoriais Os receptores somatossensoriais são categorizados de acordo com a sensação específica que codificam. Os principais grupos de receptores são os mecanorreceptores (de tato e propriocepção), termorreceptores (de temperatura) e nociceptores (para dor ou estímulos nocivos).

Mecanorreceptores Os mecanorreceptores são subdivididos em diferentes tipos de receptores, dependendo do tipo de pressão ou da qualidade proprioceptiva que codificam. Alguns tipos de mecanorreceptores são encontrados na pele não pilosa e outros na pele pilosa. Os mecanorreceptores são descritos na Tabela 3-3, de acordo com sua localização na pele ou na musculatura, o tipo de adaptação que exibem e a sensação que codificam são ilustrados na Figura 3-8.

Tabela 3-3 Tipos de Mecanorreceptores Tipo de Mecanorreceptor Localização

Adaptação

Sensação Evocada

Corpúsculo de Pacini

Subcutânea, intramuscular Muito rápida Vibração, batida leve

Corpúsculo de Meissner

Pele não pilosa

Rápida

Discriminação de pontos, batidas leves, ondulações

Folículos pilosos

Pele pilosa

Rápida

Velocidade, direção do movimento

Corpúsculo de Ruffini

Pele pilosa

Lenta

Estiramento, rotação de articulação

Receptores de Merkel

Pele não pilosa

Lenta

Indentação vertical da pele

Discos táteis

Pele pilosa

Lenta

Indentação vertical da pele

FIGURA 3-8 Tipos de mecanorreceptores encontrados na pele com ou sem pelos. (Modificado de Schmidt RF: Fundamentals of Sensory Physiology, 3rd ed. Berlin: Springer-Verlag, 1986.)

Característica importante de cada receptor é o tipo de adaptação que exibe. Entre os vários tipos de mecanorreceptores, a adaptação varia entre “muito rápida” (p. ex., corpúsculo de Pacini), “rápida” (p. ex., corpúsculos de Meissner e folículos pilosos) e “lenta” (p. ex., corpúsculo de Ruffini, receptores de Merkel e discos táteis). Os receptores de adaptação muito rápida e rápida detectam alterações do estímulo e, portanto, mudanças de velocidade. Os receptores de adaptação lenta respondem à intensidade e à duração do estímulo. Corpúsculo de Pacini. Os corpúsculos de Pacini são receptores encapsulados, encontrados nas camadas subcutâneas da pele pilosa, ou não, e nos músculos.

Esses são os mecanorreceptores de adaptação mais rápida. Devido à sua resposta rápida, podem detectar mudanças da velocidade do estímulo e codificam a sensação de vibração. Corpúsculo de Meissner. Os corpúsculos de Meissner também são receptores encapsulados, encontrados na derme da pele não pilosa, principalmente nas pontas dos dedos das mãos, nos lábios e em outros locais onde a discriminação tátil é especialmente acurada. Esses receptores têm pequenos campos receptivos e podem ser usados para a discriminação de dois pontos. Os corpúsculos de Meissner são receptores de adaptação rápida que codificam a discriminação entre dois pontos, a localização precisa, batidas leves e vibrações. Folículo piloso. Os receptores dos folículos pilosos são conjuntos de fibras nervosas dispostos ao redor dessas estruturas na pele com pelos. Quando o pelo é deslocado, excita os receptores dos folículos pilosos. Esses receptores são, também, de adaptação rápida e detectam a velocidade e a direção do movimento pela pele. Corpúsculo de Ruffini. Os corpúsculos de Ruffini estão localizados na derme da pele pilosa ou não e nas cápsulas articulares. Esses corpúsculos apresentam grandes campos receptivos e são estimulados quando a pele é esticada. O estímulo pode ser localizado a alguma distância dos receptores ativados. Os corpúsculos de Ruffini são de adaptação lenta. Quando a pele é esticada, os receptores rapidamente disparam e, então, lentamente se adaptam a novo nível de disparo, correspondente à intensidade do estímulo. Os corpúsculos de Ruffini detectam o estiramento e a rotação da articulação. Receptores de Merkel e discos táteis. Os receptores de Merkel são receptores de adaptação lenta, encontrados na pele não pilosa, tendo campos muito pequenos. Esses receptores detectam indentações verticais na pele e sua resposta é proporcional à intensidade do estímulo. Os discos táteis são similares aos receptores de Merkel, mas são encontrados na pele pilosa, não na pele glabra.

Termorreceptores Os termorreceptores são receptores de adaptação lenta que detectam alterações da temperatura cutânea. As duas classes de termorreceptores são os receptores de frio e os de calor (Fig. 3-9). Cada tipo de receptor funciona dentro de ampla gama de temperaturas, com alguma sobreposição em temperaturas moderadas (p. ex., a 36 °C, ambos receptores são ativados). Quando a pele é aquecida acima de 36 °C, os receptores frios se tornam quiescentes e, quando a pele é resfriada abaixo de 36 °C, os receptores de calor se tornam quiescentes.

FIGURA 3-9 Perfis de resposta dos receptores de temperatura cutânea.

Quando a temperatura cutânea é elevada em níveis danosos (acima de 45 °C), os receptores de calor são inativados; assim, esses receptores não sinalizam a dor causada pelo calor extremo. Em temperaturas acima de 45 °C, os nociceptores (receptores polimodais) são ativados. Igualmente, temperaturas extremamente baixas (congelantes) também ativam os mesmos nociceptores. A transdução das temperaturas quentes envolve os canais de potencial receptor transiente (TRP, do inglês transient receptor potencial) da família de receptores vaniloides (ou seja, TRPV). Esses canais são ativados por compostos da classe dos vaniloides, que inclui a capsaicina – um ingrediente da pimenta. A transdução das temperaturas frias envolve um canal diferente TRP, TRPM8, que também é aberto por compostos como o mentol (que dá sensação de frio).

Nociceptores Os nociceptores respondem a estímulos nocivos que podem produzir dano tecidual. Existem duas classes principais de nociceptores: térmicos ou mecânicos e polimodais. Os nociceptores térmicos ou mecânicos (canais de TRPV ou TRPM8) são supridos por fibras nervosas aferentes A-delta pouco mielinizadas e respondem a estímulos mecânicos, como a dor causada por objetos pontiagudos. Os nociceptores polimodais são supridos por fibras C não mielinizadas e respondem a estímulos mecânicos ou químicos, com alta intensidade, e a estímulos quentes ou frios. Nas lesões cutâneas, diversas substâncias químicas são liberadas, incluindo a bradicinina, as prostaglandinas, a substância P, K+ e H+, que iniciam a resposta inflamatória. Os vasos sanguíneos ficam permeáveis e, em decorrência disso, ocorre edema local e eritema cutâneo. Os mastócitos, próximos ao local da lesão, liberam histamina, que ativa, diretamente, os nociceptores. Além disso, os axônios dos nociceptores liberam substâncias que sensibilizam esses receptores a estímulos que, anteriormente, não eram nocivos ou dolorosos. Esse processo de sensibilização,

denominado hiperalgesia, é a base para diversos fenômenos, incluindo a redução do limiar à dor.

Vias Somatossensoriais Existem duas vias para a transmissão da informação somatossensorial para o SNC: o sistema da coluna dorsal e o sistema anterolateral ou espinotalâmico (Fig. 3-10). Cada via segue o padrão geral já descrito para os sistemas sensoriais.

FIGURA 3-10 Comparação entre os sistemas somatossensoriais da coluna dorsal (A) e anterolateral (B). O sistema da coluna dorsal cruza a linha média no tronco encefálico. O sistema anterolateral cruza a linha média na medula espinal.

1. O neurônio de primeira ordem da via somatossensorial é o neurônio aferente primário. Os corpos dos neurônios aferentes primários se localizam na raiz dorsal ou em gânglios cranianos, e suas fibras sensoriais periféricas formam os receptores somatossensoriais (p. ex., mecanorreceptores). O sinal é transduzido pelo receptor e transmitido ao SNC pelo neurônio aferente primário.

2. O neurônio de segunda ordem está localizado na medula espinal (sistema anterolateral) ou no tronco encefálico (sistema da coluna dorsal). Os neurônios de segunda ordem recebem informações de neurônios de primeira ordem e as transmitem ao tálamo. Os axônios dos neurônios de segunda ordem cruzam a linha média, seja na medula espinal ou no tronco encefálico, e ascendem até o tálamo. Essa decussação faz com que a informação somatossensorial de um lado do corpo seja recebida pelo tálamo contralateral. 3. O neurônio de terceira ordem fica localizado em um dos núcleos somatossensoriais do tálamo. O tálamo contém disposição somatotópica da informação somatossensorial. 4. O neurônio de quarta ordem fica localizado no córtex somatossensorial, denominado S1 e S2. Os neurônios de ordens superiores, encontrados no córtex somatossensorial e outras áreas corticais associativas, integram informações complexas. O córtex somatossensorial S1 tem a representação somatotópica, ou “mapa”, similar à observada no tálamo. Esse mapa corporal é denominado homúnculo somatossensorial (Fig. 3-11). As maiores áreas de representação do corpo são a face, as mãos e os dedos, que são densamente supridos por nervos somatossensoriais, apresentando grande sensibilidade. O homúnculo sensorial ilustra a codificação do “local” da informação somatossensorial.

FIGURA 3-11 O homúnculo somatossensorial.

(Modificado de Wilder P, Rasmussen T: The Cerebral Cortex of Man. New York: Macmillan, 1950. Reimpresso com permissão de The Gale Group.)

Sistema da Coluna Dorsal O sistema da coluna dorsal é usado na transmissão da informação somatossensorial sobre o tato discriminativo, a pressão, a vibração, a discriminação de dois pontos e a propriocepção. O sistema da coluna dorsal é composto, principalmente, por fibras nervosas dos grupos I e II. Os corpos dos neurônios de primeira ordem se localizam em gânglios da raiz dorsal ou gânglios cranianos e ascendem, ipsilateralmente, para o núcleo grácil (porção inferior do corpo) ou para o núcleo cuneiforme (porção superior do corpo) no bulbo do tronco encefálico. No bulbo, os neurônios de primeira ordem fazem sinapses com neurônios de segunda ordem, que cruzam a linha média. Os neurônios de segunda ordem ascendem até o tálamo contralateral, onde fazem sinapse com neurônios de terceira ordem, que ascendem para o córtex somatossensorial, fazendo sinapses com neurônios de quarta ordem.

Sistema Anterolateral

O sistema anterolateral (espinotalâmico) transmite a informação somatossensorial sobre dor, temperatura e o toque grosseiro. O sistema anterolateral é composto, principalmente, por fibras dos grupos III e IV. (Lembre-se de que as fibras do grupo IV apresentam as menores velocidades de condução dentre todos os nervos sensoriais.) No sistema anterolateral, os corpos dos neurônios de primeira ordem estão localizados no corno dorsal e fazem sinapse com termorreceptores e nociceptores da pele. Os neurônios de primeira ordem fazem sinapse com os neurônios de segunda ordem na medula espinal. Aí, os neurônios de segunda ordem cruzam a linha média e ascendem para o tálamo contralateral. No tálamo, os neurônios de segunda ordem fazem sinapse com os neurônios de terceira ordem, que ascendem até o córtex somatossensorial e fazem sinapse com neurônios de quarta ordem. A dor rápida (p. ex., causada por agulhas) é transmitida por fibras A delta e dos grupos II e III, tem início e fim abruptos e é precisamente localizada. A dor lenta (p. ex., queimadura) é transmitida por fibras C e caracterizada como sensação dolorosa, de queimadura ou pulsátil de localização imprecisa. A dor referida é de origem visceral. A dor é “referida”, de acordo com a regra do dermátomo, segundo a qual os sítios cutâneos são supridos por nervos que surgem nos mesmos segmentos da medula espinal que os que inervam os órgãos viscerais. Assim, de acordo com a regra do dermátomo, a dor cardíaca isquêmica é referida ao peito e aos ombros, a dor na vesícula biliar é referida ao abdome, e a dor renal é referida à porção inferior das costas e assim por diante.

Visão O sistema visual detecta e interpreta estímulos luminosos, que são ondas eletromagnéticas. O olho pode distinguir duas qualidades da luz: o brilho e o comprimento de onda. Para os humanos, os comprimentos de luz entre 400 e 750 nanômetros são denominados luz visível.

Estruturas do Olho As principais estruturas do olho são ilustradas na Figura 3-12. A parede do olho é composta por três camadas concêntricas: a camada externa, a camada média e a camada interna. A camada externa, fibrosa, inclui a córnea, o epitélio córneo, a conjuntiva e a esclera. Na camada média, vascular, estão a íris e a coroide. A camada interna, nervosa, contém a retina. As porções funcionais da retina cobrem toda a porção posterior do olho, com exceção do ponto cego, que é o disco óptico (a cabeça do nervo óptico). A acuidade visual é maior no ponto central da retina, denominada mácula; a luz é focada em depressão da mácula, denominada fóvea. No olho, também são encontrados o cristalino (que focaliza a luz), pigmentos (que absorvem a luz e reduzem a dispersão) e dois fluidos, os humores vítreo e aquoso. O humor aquoso enche a câmara anterior do olho, e o humor vítreo enche a câmara posterior do olho.

FIGURA 3-12 Estruturas do olho.

Os receptores sensoriais da visão são os fotorreceptores, localizados na retina. Existem dois tipos de fotorreceptores: os bastonetes e os cones (Tabela 3-4). Os bastonetes apresentam limiares baixos, são sensíveis à luz de baixa intensidade e funcionam bem no escuro. Os bastonetes apresentam baixa acuidade e não participam da visão em cores. Os cones apresentam mais alto limiar para luz do que os cones, operam melhor à luz do dia, têm alta acuidade visual e participam da visão de cores. Os cones não são sensíveis à luz de baixa intensidade.

Tabela 3-4 Propriedades de Cones e Bastonetes Fotorreceptor Sensibilidade à Luz Bastonetes

Limiar baixo

Acuidade Baixa acuidade

Adaptação à Escuridão Visão Colorida Adaptação tardia

Não

Adaptação precoce

Sim

Sensibilidade à luz de baixa intensidade Ausente na fóvea Visão noturna Cones

Limiar alto

Alta acuidade

Sensibilidade à luz de alta intensidade

Presente na fóvea

Visão diurna

A informação é recebida e transduzida por fotorreceptores, na retina, e, então, é transmitida ao SNC, por meio de axônios das células ganglionares retinianas. Alguns axônios dos nervos ópticos se cruzam no quiasma óptico, enquanto outros seguem ipsilateralmente. A principal via visual é pelo núcleo geniculado lateral do tálamo, que se projeta para o córtex visual.

Fotorrecepção Camadas da Retina A retina é um epitélio sensorial especializado que contém fotorreceptores e outros tipos celulares dispostos em camadas. Dentre as células da retina, são encontrados fotorreceptores, interneurônios (células bipolares, células horizontais e células amácrinas) e células ganglionares. As sinapses são formadas entre células, em duas camadas plexiformes, a interna e outra externa. As camadas da retina são descritas a seguir e correspondem aos números circulados na Figura 3-13:

FIGURA 3-13 Camadas da retina. As células que levam informação para fora da retina são as células ganglionares retinianas, cujos axônios formam os nervos ópticos. Os números circulados correspondem às camadas de retina descritas no texto. A, Células amácrinas; B, células bipolares; G, células ganglionares; H, células horizontais; R, fotorreceptores.

1. Camada de células pigmentadas. A retina começa dentro da coroide, com uma camada de epitélio pigmentado (Fig. 3-12). As células do epitélio pigmentado absorvem a luz e apresentam processos semelhantes a tentáculos, que se estendem até a camada fotorreceptora para impedir a dispersão da luz entre os fotorreceptores. As células pigmentadas também convertem o todo-trans-retinal a 11-cis-retinal e disponibilizam este para os fotorreceptores (veja as etapas da fotorrecepção). 2. Camada fotorreceptora. Os fotorreceptores são os cones e os bastonetes, que são compostos pelo corpo celular, pelo segmento externo, pelo segmento interno e terminal sináptico. Na figura, apenas os bastonetes são mostrados. 3. Camada nuclear externa. Os núcleos dos fotorreceptores (R) estão contidos na camada nuclear externa.

4. Camada plexiforme externa. A camada plexiforme externa é a camada sináptica que contém os elementos pré- e pós-sinápticos dos fotorreceptores e os interneurônios da retina. (Os corpos celulares dos interneurônios da retina são encontrados na camada nuclear interna.) As sinapses são feitas entre os fotorreceptores e os interneurônios e também entre estes. 5. Camada nuclear interna. A camada nuclear interna contém os corpos celulares dos interneurônios da retina, incluindo as células bipolares (B), as células horizontais (H) e as células amácrinas (A). 6. Camada plexiforme interna. A camada plexiforme interna é a segunda camada sináptica. Essa camada contém os elementos pré e pós-sinápticos dos interneurônios da retina. As sinapses são estabelecidas entre os interneurônios da retina e as células ganglionares. 7. Camada de células ganglionares. A camada de células ganglionares contém os corpos celulares das células ganglionares (G), que são as células de saída da retina. 8. Camada do nervo óptico. Os axônios das células ganglionares da retina formam a camada do nervo óptico. Esses axônios am pela retina (evitando a mácula), entram no disco óptico e deixam o olho pelo nervo óptico. Como mencionado, os cones e os bastonetes diferem quanto à acuidade, o que pode ser explicado pelas diferenças em seus circuitos retinianos (Tabela 3-4). Somente alguns cones fazem sinapses com uma só célula bipolar que, por sua vez, faz sinapse com uma só célula ganglionar. Essa disposição é responsável pela maior acuidade e menor sensibilidade dos cones. A acuidade é maior na fóvea, onde cada cone faz sinapse com uma célula bipolar, que faz sinapse com uma célula ganglionar. Por outro lado, muitos bastonetes fazem sinapse com uma célula bipolar. Essa disposição é responsável pela menor acuidade, mas maior sensibilidade dos bastonetes—a luz que atinge qualquer um dos bastonetes é capaz de ativar a célula bipolar.

Estrutura dos Fotorreceptores Os fotorreceptores, cones e bastonetes, ocupam diversas camadas da retina, como descrito. Os segmentos internos e externos dos fotorreceptores estão localizados na camada fotorreceptora, os núcleos na camada nuclear externa e os terminais sinápticos (em células bipolares e horizontais) são encontrados na camada plexiforme externa. As estruturas dos cones e bastonetes são mostradas na Figura 3-14.

FIGURA 3-14 Estrutura dos fotorreceptores. Os detalhes mostram os segmentos externos em aumento maior.

Os segmentos externos dos cones e bastonetes contêm rodopsina, pigmento sensível à luz (um fotopigmento). Nos bastonetes, os segmentos externos são longos e compostos por pilhas de discos flutuantes de dupla membrana que contêm grandes quantidades de rodopsina. Os cones têm segmentos externos curtos e cuneiformes, compostos por dobras da membrana superficial. Essa membrana dobrada também contém rodopsina, mas em quantidade menor do que a encontrada nos bastonetes. Quanto maior a quantidade de fotopigmento, maior a sensibilidade à luz, o que é, em parte, responsável pela maior sensibilidade à luz apresentada pelos bastonetes. Um só fóton de luz pode ativar um bastonete, enquanto centenas de fótons são necessárias à ativação de um cone. Os segmentos internos dos cones e bastonetes são conectados aos segmentos externos por cílio único. Os segmentos internos contêm mitocôndrias e outras organelas. A rodopsina é sintetizada nos segmentos internos e é então incorporada às membranas dos segmentos externos, da seguinte maneira: nos bastonetes, a rodopsina é inserida em novos discos de membrana, que se deslocam em direção ao segmento externo; por fim, esses discos são liberados e fagocitados por células do epitélio pigmentado, o que dá aos segmentos externos seu formato característico. Nos cones, a rodopsina é aleatoriamente incorporada em pregas da membrana, sem processo de eliminação.

Etapas da Fotorrecepção A fotorrecepção é o processo de transdução ocorrido em cones e bastonetes que converte a energia luminosa em energia elétrica. A rodopsina, um pigmento fotossensível, é composta por opsina (a proteína que pertence à superfamília dos receptores acoplados à proteína G) e retinal (aldeído da vitamina A). Quando a luz atinge os fotorreceptores, o retinal é quimicamente transformado no processo denominado fotoisomerização, que inicia o processo de transdução. As etapas da

fotorrecepção, discutidas adiante, correspondem aos números circulados, mostrados na Figura 3-15:

FIGURA 3-15 Etapas da fotorrecepção. Quando a luz atinge a retina, os fotorreceptores são hiperpolarizados. Os fotorreceptores, por sua vez, diminuem sua liberação de glutamato, levando à despolarização ou hiperpolarização das células bipolares ou horizontais. Os números circulados são correlacionados às etapas descritas no texto. GMP cíclico, Monofosfato de guanosina cíclico; GMP, monofosfato de guanosina.

1. A luz atinge a retina, iniciando a fotoisomerização da rodopsina. O 11-cis-retinal é convertido a todo-trans-retinal. A partir disso, a opsina a uma série de alterações

conformacionais, culminando na produção de metarrodopsina II. (A regeneração do 11-cis-retinal requer vitamina A; a deficiência dessa vitamina causa a cegueira noturna.) 2. A metarrodopsina II ativa uma proteína G denominada transducina, ou Gt. Quando ativada, a transducina estimula uma fosfodiesterase que catalisa a conversão do monofosfato de guanosina (GMP) cíclico a 5’-GMP. Consequentemente, ocorre aumento da degradação do GMP cíclico, reduzindo sua concentração. 3. e 4. Na membrana do fotorreceptor, os canais de Na+, que carreiam a corrente de influxo, são regulados pelo GMP cíclico. No escuro, ocorre aumento nos níveis de GMP cíclico, produzindo a corrente de influxo do Na+ (ou “corrente do escuro”) e despolarização da membrana do fotorreceptor. Na luz, ocorre a diminuição dos níveis de GMP cíclico, como descrito, que fecha os canais de Na+ na membrana do fotorreceptor, reduz a corrente de influxo do íon e produz hiperpolarização. 5. A hiperpolarização da membrana do fotorreceptor diminui a liberação de neurotransmissores excitatórios ou inibitórios dos terminais sinápticos do fotorreceptor. (Lembre-se da Figura 3-13, onde é mostrado que os fotorreceptores fazem sinapse com células bipolares e horizontais da camada plexiforme externa.) Se o neurotransmissor liberado for excitatório, a resposta da célula bipolar ou horizontal é a hiperpolarização. 6. Existem dois tipos de receptores de glutamato nas células bipolares e horizontais: receptores ionotrópicos, os quais são de despolarização (excitatório), e receptores metabotrópicos, que são hiperpolarizantes (inibitório). O tipo de receptor na célula bipolar ou horizontal determina se a resposta será despolarização (excitação) ou hiperpolarização (inibição). Assim, a diminuição da liberação de glutamato que interage com os receptores ionotrópicos resultará na inibição e hiperpolarização da célula bipolar ou horizontal (ou seja, a diminuição de excitação). E a diminuição da liberação de glutamato que interage com os receptores metabotrópicos resultará em despolarização e excitação da célula bipolar ou horizontal (ou seja, inibição diminuída causa excitação). Esse processo estabelece os padrões de ligadodesligado dos campos visuais.

Campos Receptivos Visuais Cada nível da via visual pode ser descrito por seus campos receptivos. Assim, existem campos receptivos para fotorreceptores, para células bipolares e horizontais, para células ganglionares, para células do núcleo geniculado lateral do tálamo e para células do córtex visual. A cada nível superior, os campos receptivos ficam mais complexos. Fotorreceptores, células horizontais e células bipolares Uma disposição simples dos campos visuais é ilustrada na Figura 3-16. A figura mostra os campos receptivos para três fotorreceptores, duas células bipolares e uma célula horizontal, localizada entre as células bipolares. Quando a luz atinge os fotorreceptores, estes são sempre hiperpolarizados e a liberação da quantidade de

glutamato diminui (lembre-se das etapas da fotorrecepção), como indicado pelo sinal de subtração. Os fotorreceptores fazem sinapse, diretamente, com as células bipolares da camada plexiforme externa da retina. O campo receptivo da célula bipolar é mostrado como dois círculos concêntricos: o círculo interno é denominado “centro”, enquanto o externo é denominado “periferia”. O centro do campo receptivo da célula bipolar representa conexões diretas dos fotorreceptores e pode ser excitado (ligado) ou inibido (desligado), dependendo do tipo de receptor de glutamato na célula bipolar, conforme descrito anteriormente. Se o centro do campo receptivo tem receptores de glutamato metabotrópicos, a célula bipolar é excitada (+); se o centro do campo receptivo tem receptores de glutamato ionotrópicos, então a célula bipolar é inibida (–). A periferia do campo receptivo da célula bipolar recebe impulsos de fotorreceptores adjacentes pelas células horizontais. A periferia do campo receptivo mostra a resposta oposta à do centro, já que as células horizontais são inibitórias (i.e., revertem a resposta direta do fotorreceptor em sua célula bipolar). Os dois padrões de campos receptivos das células bipolares são ilustrados na Figura 3-16 e explicados a seguir:

FIGURA 3-16 Campos receptivos visuais das células bipolares da retina. Dois padrões são mostrados: central e não central.

Centro ligado, periferia desligada (ou “centro ligado”). Esse padrão é ilustrado pela célula bipolar mostrada à esquerda da figura. O centro de seu campo receptivo é excitado (ligado) pela luz, enquanto a periferia é inibida (desligado) por ela. Como ocorre esse padrão? Como sempre, a luz que atinge os fotorreceptores produz hiperpolarização e diminui a liberação de glutamato. Esse fotorreceptor é conectado ao centro do campo receptivo da célula bipolar, e o glutamato se liga a um receptor metabotrópico. Assim, o centro do campo receptivo é excitado (i.e., a diminuição da inibição produz excitação). A luz também inibe o fotorreceptor adjacente, que se liga a um receptor ionotrópico na célula horizontal, inibindo assim a célula horizontal. A célula horizontal é conectada à periferia do campo receptivo da célula bipolar. Dada a inibição da célula horizontal, ocorre reversão da ação direta dos fotorreceptores na célula bipolar e produção de inibição na periferia. Centro desligado, periferia ligada (ou “centro desligado”). Esse padrão é ilustrado

pela célula bipolar mostrada à direita na figura. O centro de seu campo receptivo é inibido (desligado) pela luz e a periferia é excitada (ligada) por ela. Como ocorre esse padrão? Mais uma vez, a luz que atinge os fotorreceptores produz inibição. Esse fotorreceptor é conectado ao centro do campo receptivo da célula bipolar e se liga a um receptor ionotrópico. Assim, o centro do campo receptivo é inibido. A luz também inibe o fotorreceptor adjacente, que inibe a célula horizontal. A célula horizontal é conectada à periferia do campo receptivo da célula bipolar. Dada a inibição da célula horizontal, ocorre reversão da ação direta dos fotorreceptores na célula bipolar e produção de excitação na periferia. Células amácrinas As células amácrinas recebem impulsos de diferentes combinações de células bipolares de centro ligado ou desligado. Assim, os campos receptivos das células amácrinas são misturas de padrões de centros ligados e desligados. Células ganglionares As células ganglionares recebem impulsos de células bipolares e de células amácrinas (Fig. 3-13). Quando o impulso para as células ganglionares vem, primariamente, das células bipolares, há manutenção dos padrões de centros ligados ou desligados, estabelecidos por estas últimas. Já, quando o impulso para a célula ganglionar é, primariamente, derivado de células amácrinas, os campos receptivos tendem a ser difusos, pois ocorre, no nível destas últimas, mistura de impulsos. Células do núcleo geniculado lateral do tálamo As células do núcleo geniculado lateral do tálamo mantêm os padrões de centros ligados e desligados transmitidos pelas células ganglionares. Córtex visual Os neurônios do córtex visual detectam o formato e a orientação de imagens. Três tipos de células estão envolvidos nessa categoria de discriminação visual: as células simples, as células complexas e as células hipercomplexas. As células simples têm campos receptivos similares aos das células ganglionares e do núcleo geniculado lateral (i.e., centro ligado ou desligado), embora os padrões sejam barras alongadas, e não círculos concêntricos. As células simples apresentam melhor resposta a barras de luz que apresentam a posição e a orientação “corretas”. As células complexas apresentam melhor resposta a barras de luz em movimento ou a bordas luminosas em orientação correta. Já as células hipercomplexas respondem melhor a linhas de um dado comprimento e a curvas e ângulos.

Vias Ópticas As vias ópticas da retina ao SNC são mostradas na Figura 3-17. Os axônios das células ganglionares da retina formam os nervos ópticos, e os tratos ópticos fazem sinapse no núcleo geniculado lateral do tálamo e ascendem até o córtex visual pelo trato

geniculocalcarino.

FIGURA 3-17 Vias ópticas. As fibras dos campos visuais temporais se cruzam no quiasma óptico, mas as fibras dos campos visuais nasais não o fazem. (Modificado de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 20th ed. Norwalk, Conn: Appleton & Lange, 2001.)

Note que os campos visuais temporais se projetam para a retina nasal e que os campos nasais se projetam para a retina temporal. As fibras nervosas de cada hemirretina nasal se cruzam no quiasma óptico e ascendem contralateralmente. As fibras nervosas de cada hemirretina temporal não se cruzam e ascendem ipsilateralmente. Assim, as fibras da hemirretina nasal esquerda e as fibras da hemirretina temporal direita formam o trato óptico direito, fazendo sinapses com o

núcleo geniculado lateral direito. Por outro lado, as fibras da hemirretina nasal direita e as fibras da hemirretina temporal esquerda formam o trato óptico esquerdo, fazendo sinapses com o núcleo geniculado lateral esquerdo. As fibras do núcleo geniculado lateral formam o trato geniculocalcarino, que ascende até o córtex visual (área 17 do lobo occipital). As fibras do núcleo geniculado lateral direito formam o trato geniculocalcarino direito; as fibras do núcleo geniculado lateral esquerdo formam o trato geniculocalcarino esquerdo. Lesões em diversos pontos da via óptica causam déficits de visão, que podem ser previstos pelo rastreamento da via, como mostrado na Figura 3-18. A hemianopsia é a perda de visão em metade do campo visual de um ou de ambos os olhos. Se a perda ocorrer no mesmo lado do corpo que a lesão, é denominada ipsilateral; se a perda ocorrer no lado oposto à lesão, é denominada contralateral. As seguintes lesões correspondem às barras sombreadas e números circulados na figura:

FIGURA 3-18 Defeitos do campo visual produzidos por lesões em diversos níveis da via visual. Os números circulados se referem aos déficits e são explicados no texto. (Modificado de Ganong WF: Review of Medical Physiology, 20th ed. Norwalk, Conn: Appleton & Lange, 2001.)

1. Nervo óptico. A secção do nervo óptico causa cegueira do olho ipsilateral (do mesmo lado). Assim, a secção do nervo óptico esquerdo causa cegueira no olho esquerdo. Toda a informação sensorial vinda desse olho é perdida, já que o corte ocorre antes que as fibras cruzem o quiasma óptico. 2. Quiasma óptico. A secção do quiasma óptico causa hemianopsia heterônima (de ambos os olhos) bitemporal (de ambos os campos visuais temporais). Em outras palavras, toda a informação das fibras que se cruzam é perdida. Assim, a informação dos campos visuais temporais de ambos os olhos se perde porque suas fibras se cruzam no quiasma óptico. 3. Trato óptico. A secção do trato óptico causa hemianopsia homônima contralateral. Como mostrado na figura, o corte do trato óptico esquerdo leva à perda do campo visual temporal do olho direito (cruzado) e perda do campo visual nasal do olho esquerdo (não cruzado).

4. Trato geniculocalcarino. A secção do trato geniculocalcarino causa hemianopsia homônima contralateral, poupando a mácula (o campo visual da mácula fica intacto). A mácula é poupada, porque as lesões do córtex visual não destroem todos os neurônios que representam a mácula.

Audição A audição, o sentido do ouvir, envolve a transdução de ondas sonoras em energia elétrica, que é, então, transmitida ao sistema nervoso. O som é produzido por ondas de compressão e descompressão, que são transmitidas em meios elásticos como água ou ar. Essas ondas são associadas a aumentos (compressão) e diminuições (descompressão) da pressão. As unidades para expressão da pressão sonora são os decibéis (dB), que é uma medida relativa em escala log. A frequência sonora é medida em ciclos por segundo, em hertz (Hz). Um tom puro é resultante de ondas senoidais de frequência única. A maioria dos sons é a mistura de tons puros. A orelha humana é sensível a sons de tons com frequências entre 20 e 20.000 Hz, e muitos de nós somos sensíveis a sons entre 2.000 e 5.000 Hz. A referência, 0 dB, é o limiar médio para a audição a 1.000 Hz. A pressão do som, em dB, é calculada da seguinte forma:

onde dB= Decibel P= Pressão sonora sendo medida P0= Referência de pressão sonora na frequência limiar Portanto, se a pressão sonora for 10 vezes a pressão de referência, é igual a 20 dB (20 × log 10=20 × 1=20 dB). Se a pressão sonora for igual a 100 vezes a pressão de referência, equivale a 40 dB (20 × log 100=20 × 2=40 dB). A frequência normal da fala humana está entre 300 e 3.500 Hz, e a intensidade do som é de cerca de 65 dB. Intensidades sonoras superiores a 100 dB podem danificar o aparelho auditivo, enquanto as superiores a 120 dB podem provocar dor.

Estrutura da Orelha As estruturas das orelhas externa, interna e média são mostradas na Figura 3-19 e descritas a seguir:

FIGURA 3-19 Estruturas da orelha externa, média e interna. A cóclea foi ligeiramente deslocada para melhorar a visualização.

A orelha externa é composta pelo pavilhão auricular e o canal auditivo externo. A função da orelha externa é dirigir as ondas sonoras para o canal auditivo. A orelha externa é preenchida por ar. A orelha média é composta pela membrana timpânica e pela cadeia dos ossículos auditivos, denominados martelo, bigorna e estribo. A membrana timpânica separa a orelha externa da orelha média. Duas janelas, a oval e a redonda, se situam entre a orelha média e a orelha interna. O estribo tem uma plataforma que se insere na janela oval, formando interface entre a orelha média e a orelha interna. A orelha média é também preenchida por ar. A orelha interna é composta pelo labirinto ósseo e pelo labirinto membranoso. O labirinto ósseo é formado por três canais semicirculares (lateral, posterior e superior) e dois órgãos otolíticos (utrículo e sáculo). O labirinto membranoso é composto por série de ductos, denominados rampa vestibular, rampa timpânica e rampa média. A cóclea e o vestíbulo são formados pelos labirintos membranoso e ósseo. A cóclea, estrutura espiralada composta por três canais ou ductos tubulares, contém o órgão de Corti. O órgão de Corti contém as células receptoras e é o sítio da transdução auditiva. A orelha média é preenchida por um líquido e, em cada um dos ductos, a composição desse líquido é diferente. O líquido encontrado nas rampas vestibular e timpânica, é denominado perilinfa e é similar ao líquido extracelular. O líquido presente na rampa média é chamado endolinfa e apresenta alta concentração de potássio (K+) e baixa concentração de sódio (Na+). A endolinfa, assim, é incomum, já que apresenta composição similar ao líquido intracelular embora seja, tecnicamente, um líquido extracelular.

Transdução Auditiva A transdução auditiva é a transformação da pressão sonora em energia elétrica. Muitas das estruturas da orelha participam, direta ou indiretamente, desse processo de transdução. Lembre-se de que as orelhas externa e média são preenchidas por ar e que a orelha interna, contendo o órgão de Corti, é preenchida por líquido. Assim, antes que a transdução possa ocorrer, as ondas sonoras que se propagam pelo ar devem ser convertidas a ondas de pressão no líquido. A impedância acústica do líquido é muito maior do que a do ar. A combinação da membrana timpânica e dos ossículos atua como um dispositivo de equivalência de impedância que faz a conversão. A equivalência da impedância é conseguida pela relação entre a grande área de superfície da membrana timpânica e a pequena área da superfície da janela oval e da vantagem mecânica obtida com o sistema de alavanca dos ossículos. A orelha externa transmite as ondas sonoras para o canal auditivo, que as transmite para a membrana timpânica. Quando as ondas sonoras movimentam a membrana timpânica, a cadeia de ossículos também se move, empurrando a plataforma do estribo em direção à janela oval e deslocando o fluido no interior da orelha interna.

Cóclea e Órgão de Corti A cóclea contém o aparato de transdução sensorial, o órgão de Corti. As estruturas da cóclea e do órgão de Corti são mostradas na Figura 3-20.

FIGURA 3-20 Estruturas da cóclea e do órgão de Corti.

O corte transversal da cóclea mostra suas três câmaras: rampa vestibular, rampa média e rampa timpânica. Cada uma dessas câmaras é preenchida por líquido, a rampa vestibular e a rampa timpânica pela perilinfa, e a rampa média pela endolinfa. A rampa vestibular é separada da rampa média pela membrana de Reissner. A membrana basilar separa a rampa média da rampa timpânica. O órgão de Corti está situado sobre a membrana basilar da cóclea e é banhado pela

endolinfa presente na rampa média. As células ciliadas auditivas do órgão de Corti são os sítios de transdução auditiva. O órgão de Corti contém dois tipos de receptores: as células ciliadas internas e externas. Existem menos células ciliadas internas, dispostas em fileiras únicas. As células ciliadas externas são dispostas em fileiras paralelas e são mais numerosas do que as células ciliadas internas. Os cílios que se projetam das células ciliadas ficam embebidos na membrana tectorial. Assim, os corpos das células ciliadas fazem contato com a membrana basilar, e seus cílios fazem contato com a membrana tectorial. As fibras nervosas que servem ao órgão de Corti estão contidas no nervo vestibulococlear (NC VIII). Os corpos celulares dessas fibras estão localizados nos gânglios espirais, e seus axônios fazem sinapse na base das células ciliadas. Essas fibras transmitem a informação das células ciliadas auditivas para o SNC.

Etapas da Transdução Auditiva Diversas etapas importantes precedem a transdução das ondas sonoras pelas células ciliadas do órgão de Corti. As ondas sonoras se dirigem à membrana timpânica e, conforme esta vibra, os ossículos também vibram e o estribo é empurrado para dentro da janela oval. Esse movimento desloca o líquido presente na cóclea. A energia sonora é amplificada por dois efeitos: a ação em alavanca dos ossículos e a concentração das ondas sonoras, da grande membrana timpânica para a pequena janela oval. Assim, as ondas sonoras são transmitidas e amplificadas nas orelhas externa e média, cheias de ar, até a orelha interna, cheia de líquido. A transdução auditiva pelas células ciliadas do órgão de Corti ocorre a seguir, nessas etapas (Fig. 3-21):

FIGURA 3-21 os na transdução auditiva nas células ciliadas. Os números circundados correspondem aos os descritos no texto.

1. As ondas sonoras são transmitidas para a orelha interna, causando vibração do órgão de Corti. 2. As células ciliadas auditivas são mecanorreceptores, localizados no órgão de Corti (Fig. 3-20). A base das células ciliadas repousa sobre a membrana basilar, e seus cílios estão embebidos na membrana tectorial. A membrana basilar é mais elástica do que a membrana tectorial. Assim, a vibração do órgão de Corti provoca a curvatura dos cílios das células ciliadas, devido à força de cisalhamento, à medida que os cílios são empurrados em direção à membrana tectorial. 3. A curvatura dos cílios altera a condutância ao K+ na membrana da célula ciliada. A curvatura em uma direção aumenta a condutância ao íon, provocando

hiperpolarização; a curvatura na direção oposta diminui a condutância ao íon, provocando despolarização. 4. Essas alterações no potencial de membrana são os potenciais receptores das células auditivas. O potencial receptor oscilante é denominado potencial coclear microfônico. 5. Quando as células ciliadas são despolarizadas, seus canais de Ca2+ voltagemdependentes dos terminais pré-sinápticos são abertos. Em decorrência disso, o íon entra nos terminais pré-sinápticos e provoca a liberação de glutamato, que funciona aqui como neurotransmissor excitatório, causando potenciais de ação nos nervos cocleares aferentes responsáveis pela transmissão dessa informação ao SNC. Quando as células ciliadas são hiperpolarizadas, ocorrem eventos opostos, e a liberação do glutamato é diminuída. Assim, a oscilação entre potenciais receptores despolarizantes e hiperpolarizantes, nas células ciliadas, leva à liberação intermitente do glutamato, produzindo disparos intermitentes nos nervos cocleares aferentes.

Codificação do Som A codificação das frequências sonoras ocorre porque diferentes células ciliadas auditivas são ativadas por diferentes frequências. A frequência que ativa uma dada célula ciliada depende da posição dessa célula ao longo da membrana basilar, como mostrado na Figura 3-22. A base da membrana basilar é mais próxima ao estribo, sendo também estreita e rígida. As células ciliadas localizadas na base apresentam melhor resposta a altas frequências. O ápice da membrana basilar é amplo e complacente. As células ciliadas localizadas no ápice apresentam melhor resposta a frequências baixas. Assim, a membrana basilar age como analisador de frequências sonoras, com as células ciliadas posicionadas ao longo da membrana basilar, respondendo a diferentes frequências. Esse mapeamento especial de frequências gera um mapa tonotópico, que é, então, transmitido aos níveis superiores do sistema auditivo.

FIGURA 3-22 Respostas de frequência da membrana basilar.

Vias Auditivas A informação é transmitida das células ciliadas do órgão de Corti para os nervos cocleares aferentes. Os nervos cocleares fazem sinapse com neurônios dos núcleos cocleares dorsais e ventrais do bulbo, que enviam axônios que ascendem ao SNC. Alguns desses axônios cruzam para o lado contralateral e ascendem pelo lemnisco lateral (o trato auditivo primário) até o colículo inferior. Outros axônios permanecem ipsilaterais. Os dois colículos inferiores são conectados pela comissura do colículo inferior. As fibras dos núcleos do colículo inferior ascendem ao núcleo geniculado medial do tálamo. As fibras do tálamo ascendem ao córtex auditivo. O mapa tonotópico, gerado ao nível do órgão de Corti, é preservado em todos os níveis do SNC. A discriminação complexa de características (p. ex., a capacidade de reconhecer a sequência padronizada) é propriedade do córtex auditivo. Uma vez que algumas fibras auditivas são cruzadas e outras não, uma mistura de fibras ascendentes representa ambas as orelhas em todos os níveis do SNC. Assim, as lesões na cóclea de uma orelha provocam surdez ipsilateral. No entanto, lesões unilaterais mais centrais não causam surdez, porque algumas das fibras que transmitem a informação dessa orelha já cruzaram para o lado íntegro.

Sistema Vestibular

O sistema vestibular é usado na manutenção do equilíbrio, ou balanço, detectando acelerações angulares e lineares da cabeça. A informação sensorial do sistema vestibular é, então, usada para produzir uma imagem visual estável na retina (enquanto a cabeça se move) e para realizar ajustes posturais necessários à manutenção do equilíbrio.

Órgão Vestibular O órgão vestibular fica localizado no interior do osso temporal, adjacente ao aparelho auditivo (a cóclea). O órgão vestibular é composto pelo labirinto membranoso contido no labirinto ósseo (Fig. 3-23). O labirinto membranoso é composto por três canais semicirculares perpendiculares (horizontal, superior e posterior) e dois órgãos otolíticos (utrículo e sáculo). Os canais semicirculares e os órgãos otólitos são preenchidos de endolinfa e cercados por perilinfa de forma bastante similar ao órgão auditivo.

FIGURA 3-23 Estruturas do órgão vestibular, mostrando os três canais semicirculares perpendiculares e os dois órgãos otolíticos (utrículo e sáculo).

Os canais semicirculares, dispostos perpendicularmente uns aos outros, são usados na detecção da aceleração angular ou rotacional da cabeça. (A disposição perpendicular dos canais garante a cobertura dos três principais eixos de rotação da cabeça.) Cada canal, preenchido por endolinfa, tem, em uma das extremidades, uma dilatação, denominada ampola. Cada ampola contém as células ciliadas vestibulares, recobertas por massa gelatinosa denominada cúpula (Fig. 3-24). A cúpula, que expande a área transversal da ampola, apresenta a mesma gravidade específica que a endolinfa

presente no canal. Durante a aceleração angular da cabeça, a cúpula é deslocada, excitando ou inibindo as células ciliadas.

FIGURA 3-24 Estrutura da célula ciliada vestibular, mostrando sua função no canal semicircular horizontal. A rotação em sentido anti-horário (esquerda) da cabeça excita os canais semicirculares esquerdos e inibe os canais semicirculares direitos.

Os órgãos otolíticos, o utrículo e o sáculo, são usados na detecção da aceleração linear (p. ex., forças gravitacionais). No utrículo e no sáculo, a massa otolítica composta por mucopolissacarídeos e cristais de carbonato de cálcio recobre as células ciliadas vestibulares (como um “travesseiro”). Quando a cabeça é inclinada, as forças

gravitacionais agem sobre a massa otolítica, movimentando-a sobre as células ciliadas vestibulares. As células ciliadas podem ser excitadas ou inibidas, alertando o indivíduo da alteração da posição de sua cabeça.

Transdução Vestibular Canais Semicirculares A função dos canais semicirculares horizontais é a detecção da aceleração angular da cabeça, como mostrado na Figura 3-24. Nessa ilustração, os canais horizontais direito e esquerdo são mostrados com suas respectivas ampolas anexas. As ampolas contêm as células ciliadas vestibulares que estão mergulhadas na massa gelatinosa da cúpula. As células ciliadas vestibulares diferem das células ciliadas auditivas por terem maior cinocílio e um conjunto de estereocílios. As fibras nervosas aferentes das células ciliadas transmitem a informação vestibular para o SNC. Quando a cabeça é girada no sentido anti-horário (para a esquerda), por exemplo, os seguintes eventos ocorrem nos canais semicirculares horizontais: 1. Quando a cabeça é girada para a esquerda, os canais semicirculares horizontais e as ampolas a eles unidas também são girados para a esquerda. Inicialmente, a cúpula (ancorada à ampola) se move antes que a endolinfa comece a fluir. Assim, a cúpula é deslocada pela endolinfa, curvando os cílios das células ciliadas. Por fim, com a continuação da rotação, a endolinfa começa a se mover. 2. Se os estereocílios se curvam em direção ao cinocílio, a célula ciliada é despolarizada e ocorre aumento da frequência de disparo dos nervos vestibulares aferentes. Se os estereocílios se curvam na direção contrária ao cinocílio, a célula ciliada se hiperpolariza e ocorre diminuição da descarga nos nervos vestibulares aferentes. Portanto, durante o início da rotação para a esquerda, o canal horizontal desse lado é excitado, enquanto o canal horizontal direito é inibido. 3. Enquanto a cabeça ainda está girando para a esquerda, a endolinfa “alcança” o movimento da cabeça, da ampola e da cúpula. Os cílios agora retornam às suas posições originais e as células ciliadas não são despolarizadas nem hiperpolarizadas. 4. Quando a cabeça para de se mover, os eventos ocorrem ao contrário. Por breve período de tempo, a endolinfa continua a se mover, empurrando a cúpula e os cinocílios em direções opostas. Assim, se a célula ciliada foi despolarizada, no início da rotação, agora é hiperpolarizada, com inibição dos impulsos nervosos aferentes. Por outro lado, se a célula ciliada foi hiperpolarizada, no início da rotação, agora é despolarizada, com excitação dos impulsos nervosos aferentes. Dessa forma, quando a cabeça para de se mover para a esquerda, o canal horizontal esquerdo será inibido e o canal horizontal direito será excitado. Em resumo, a rotação da cabeça para a esquerda estimula os canais semicirculares esquerdos, e a rotação para a direita estimula os canais semicirculares direitos.

Órgãos Otolíticos

As máculas são sensíveis à aceleração linear (p. ex., aceleração resultante das forças gravitacionais). Lembre-se de que as células ciliadas das máculas estão inseridas na massa otolítica. Quando a cabeça é girada, as forças gravitacionais fazem com que a massa deslize sobre células ciliadas vestibulares, curvando os estereocílios de modo a aproximá-los ou a distanciá-los do quinocílio. A movimentação dos estereocílios, em direção ao cinocílio, provoca a despolarização da célula ciliada e sua excitação. A movimentação dos estereocílios na direção contrária ao cinocílio provoca a hiperpolarização da célula ciliar e sua inibição. Quando a cabeça está ereta, a mácula do utrículo e o sáculo estão orientados, respectivamente, nos planos horizontal e vertical. No utrículo, a inclinação da cabeça para frente ou para os lados excita o utrículo ipsilateral; a inclinação da cabeça para trás ou medialmente inibe o utrículo ipsilateral. O sáculo responde aos movimentos da cabeça em todas as direções. As células ciliadas do sáculo são excitadas por movimentos para frente e para trás (chamados “lançamentos”) e laterais e mediais (chamados “rolamentos”). O sáculo também responde aos movimentos de levantar e abaixar a cabeça. Devido à disposição bilateral dos órgãos otolíticos, todas as possíveis orientações da cabeça podem ser codificadas pela excitação ou inibição das células ciliadas vestibulares. Para cada posição da cabeça, existe um padrão único de atividade dos nervos aferentes que suprem os órgãos otolíticos, fornecendo informações detalhadas ao SNC.

Vias Vestibulares Os nervos aferentes das células ciliadas vestibulares terminam nos núcleos vestibulares do bulbo: superior, medial, lateral (núcleo de Deiter) e inferior. Os núcleos medial e superior recebem impulsos dos canais semicirculares e se projetam para nervos que suprem os músculos extraoculares pelo fascículo longitudinal medial. O núcleo vestibular lateral recebe impulsos dos utrículos e se projetam para motoneurônios da medula espinal pelo trato vestibuloespinal lateral. Projeções do núcleo vestibular lateral atuam na manutenção dos reflexos posturais. O núcleo vestibular inferior recebe impulsos dos utrículos, dos sáculos e dos canais semicirculares. Esse núcleo se projeta para o tronco encefálico, e o cerebelo, pelo fascículo longitudinal medial.

Reflexos Vestíbulo-Oculares Diversos reflexos vestibulares são produzidos em resposta à movimentação da cabeça. Um deles, chamado nistagmo, ocorre em resposta à aceleração angular ou rotacional da cabeça. Quando a cabeça é girada, os olhos, a princípio, se movem na direção oposta à rotação, tentando manter a direção constante do que se contempla. Essa movimentação inicial é o componente lento do nistagmo. Uma vez que os olhos atingem o limite de movimento lateral, ocorre rápido movimento dos olhos na mesma direção da rotação da cabeça. Esse movimento é o componente rápido do nistagmo, em que os olhos “pulam para a frente” para fixar uma nova posição no espaço. O

nistagmo é definido pela direção do componente rápido: O nistagmo se dá na direção da rotação da cabeça. Se a rotação é abruptamente interrompida, os olhos se movem na direção oposta à rotação original. Esse movimento ocular é denominado nistagmo pós-rotatório. Durante o período pós-rotatório, o indivíduo tende a cair na direção da rotação original (devido ao estímulo dos músculos extensores contralaterais) porque pensa que está girando na direção oposta.

Teste dos Reflexos Vestíbulo-Oculares A função vestibular pode ser testada usando os fenômenos do nistagmo e do nistagmo pós-rotatório. O teste de Bárány envolve a rotação do paciente, em cadeira especial, por 10 rotações. Em pessoa com função vestibular normal, a rotação para a direita causa nistagmo rotatório direito, o nistagmo pós-rotatório esquerdo e a queda para a direita durante o período pós-rotatório. Da mesma maneira, a rotação para a esquerda causa nistagmo rotatório esquerdo, nistagmo pós-rotatório direito e a queda para a esquerda durante o período pós-rotatório. O teste calórico envolve a estimulação térmica das orelhas internas, onde os canais semicirculares horizontais direito e esquerdo são separadamente estimulados. Nesse teste, a cabeça é girada por 60 graus, de modo que os canais horizontais am a ter orientação vertical. A colocação de água quente ou fria na orelha faz a endolinfa fluir, defletindo a cúpula como se a cabeça estivesse sendo girada. Ocorre nistagmo, que dura aproximadamente 2 minutos. A água quente produz nistagmo na direção do lado tratado; a água fria produz nistagmo na direção do lado não tratado.

Olfato Os sentidos químicos envolvem a detecção de estímulos químicos e a transdução desses estímulos em energia elétrica que pode ser transmitida pelo sistema nervoso. O olfato é um dos sentidos químicos. Nos seres humanos, o olfato não é necessário à sobrevivência, embora melhore a qualidade de vida e, até mesmo, nos proteja de perigos. A anosmia é a ausência do sentido do olfato; a hiposmia, sua diminuição e a disosmia, sua disfunção. Traumatismo craniano, infecções no trato respiratório superior, tumores da fossa anterior e exposição a substâncias tóxicas (que destroem o epitélio olfatório) podem prejudicar o olfato.

Epitélio Olfatório e Receptores As moléculas do odor, presentes na fase gasosa, atingem os receptores olfatórios na cavidade nasal: o ar entra nas narinas, cruza a cavidade nasal e sai pela nasofaringe. A cavidade nasal tem estruturas, denominadas conchas nasais; algumas delas são revestidas pelo epitélio olfatório, contendo as células receptoras olfatórias. (O restante

da cavidade nasal é revestido por epitélio mucoso.) As conchas nasais atuam como difusor, fazendo com que o fluxo de ar fique turbulento e, assim, atingindo as regiões mais superiores da cavidade nasal. O epitélio olfatório é composto por três tipos celulares: células de sustentação, células basais e células receptoras olfatórias (Fig. 3-25).

FIGURA 3-25 Vias olfatórias, mostrando o epitélio e o bulbo olfatórios.

As células de sustentação são células epiteliais colunares revestidas por microvilosidades em sua borda mucosa, contendo grânulos de secreção. As células basais ficam localizadas na base do epitélio olfatório e são células progenitoras não diferenciadas que originam as células receptoras olfatórias. Essas células progenitoras am por mitose, renovando, constantemente, as células

receptoras. As células receptoras olfatórias que, também, são neurônios aferentes primários são os sítios de ligação, detecção e transdução do odor. As moléculas de odor se ligam a receptores presentes nos cílios, que se estendem até a mucosa nasal. Os axônios das células receptoras olfatórias deixam o epitélio olfatório e seguem, centralmente, até o bulbo olfatório. Esses axônios devem ar pela lâmina crivosa, na base do crânio, até chegarem ao bulbo olfatório. Assim, fraturas na lâmina crivosa podem seccionar os neurônios olfatórios, causando disfunções do olfato (p. ex., anosmia). Os axônios do nervo olfatório não são mielinizados e estão entre as menores e mais lentas fibras do sistema nervoso (lembre-se das relações entre o diâmetro da fibra, sua mielinização e a velocidade de condução discutidas no Capítulo 1). Uma vez que as células receptoras olfatórias são, também, neurônios aferentes primários, a substituição contínua dessas células receptoras, a partir das células basais, indica a existência de neurogênese contínua.

Transdução Olfatória No sistema olfatório, a transdução envolve a conversão do sinal químico em sinal elétrico que pode ser transmitido ao SNC. As etapas da transdução olfatória são as seguintes (Fig. 3-26):

FIGURA 3-26 os na transdução olfatória. Os números circundados correspondem aos os descritos no texto. AMPc monofosfato de adenosina cíclico.

1. As moléculas de odor se ligam a proteínas receptoras olfatórias, localizadas nos cílios das células receptoras olfatórias. Existem, pelo menos, 1.000 diferentes proteínas receptoras olfatórias (membros da superfamília dos receptores ligados à proteína G), sendo cada uma codificada por um gene diferente e encontrada em célula receptora olfatória distinta. 2. As proteínas receptoras olfatórias são acopladas à adenilil ciclase, por meio da proteína G denominada Golf. Quando a molécula de odor se liga, a proteína Golf é ativada, o que ativa a adenilil ciclase. 3. A adenilil ciclase catalisa a conversão do ATP a AMPc. Os níveis intracelulares de AMPc aumentam, abrindo canais de Na+ na membrana celular do receptor olfatório que são permeáveis a Na+, K+ e Ca2+. 4. A membrana da célula receptora é despolarizada (i.e., o potencial de membrana é deslocado para um valor médio entre os potenciais de equilíbrio para os três cátions, que resulta em despolarização). Esse potencial receptor despolarizante aproxima o potencial de membrana do limiar e despolariza o segmento inicial do axônio do nervo olfatório. 5. Os potenciais de ação são, então, gerados e propagados pelos axônios do nervo

olfatório, em direção ao bulbo olfatório.

Codificação do Estímulo Olfatório Não se sabe, exatamente, como os estímulos olfatórios são codificados; ou seja, como reconhecemos o cheiro de uma rosa, uma gardênia ou uma pessoa especial, e como distinguimos a rosa da gardênia? A seguinte informação é conhecida: (1) As proteínas receptoras olfatórias não estão comprometidas com um só tipo de molécula de odor e cada uma responde a vários odores. (2) As proteínas receptoras olfatórias, porém, são seletivas, respondendo mais a algumas moléculas do que a outras ou mesmo não respondendo. (3) Diferentes proteínas receptoras olfatórias respondem diferentemente à mesma molécula de odor. A proteína receptora “A”, por exemplo, apresenta resposta muito mais forte à “maçã” do que a proteína receptora “B”. (4) Quando a resposta a dada molécula de odor é examinada por muitos receptores, diferentes padrões emergem para diferentes moléculas. Isto é denominado código de padrão interfibras. Cada molécula de odor produz um padrão único de atividade em população de receptores, que se projeta para glomérulos-alvo do bulbo olfatório (“mapa de odor ”). O SNC interpreta, então, esses mapas de odor (p. ex., uma rosa, uma gardênia ou uma pessoa especial).

Vias Olfatórias Como discutido antes, as células receptoras olfatórias são neurônios aferentes primários do sistema olfatório. Os axônios das células receptoras deixam o epitélio olfatório, am pela lâmina crivosa e fazem sinapse nos dendritos apicais das células mitrais (os neurônios de segunda ordem) no bulbo olfatório. Essas sinapses ocorrem em agrupamentos, denominados glomérulos (Fig. 3-25). Nos glomérulos, aproximadamente 1.000 axônios receptores olfatórios convergem sobre a célula mitral. As células mitrais estão dispostas em camada única no bulbo olfatório e apresentam dendritos laterais, além de dendritos apicais. O bulbo olfatório também contém células granulares e periglomerulares (não mostradas). As células granulares e periglomerulares são interneurônios inibitórios que fazem sinapses dendrodendríticas com células mitrais vizinhas. Os impulsos inibitórios desempenham a função similar às células horizontais da retina e podem causar inibição lateral que “refina” a informação olfatória projetada ao SNC. As células mitrais do bulbo olfatório se projetam para centros superiores do SNC. À medida que o trato olfatório se aproxima da base do cérebro, se divide em dois tratos principais, um lateral e um medial. O trato olfatório lateral faz sinapse com o córtex olfatório primário, que inclui o córtex pré-piriforme. O trato olfatório medial se projeta para a comissura anterior e para o bulbo olfatório contralateral.

Paladar O segundo sentido químico é o paladar. Para o sentido do paladar, substâncias

químicas denominadas moléculas de sabor são detectadas e transduzidas por quimiorreceptores localizados nos botões gustativos. Os sabores são misturas de cinco qualidades elementares: salgado, doce, ácido, amargo e umami (levemente salgado, incluindo o glutamato monossódico). As doenças associadas ao sentido do paladar não ameaçam a vida, mas podem prejudicar a qualidade da vida e o estado nutricional e aumentar a possibilidade de envenenamento acidental. Dentre elas, estão a ageusia (ausência de paladar), a hipogeusia (diminuição da sensibilidade do paladar), a hipergeusia (aumento da sensibilidade do paladar) e a disgeusia (distorção do paladar, incluindo sensação na ausência de estímulo palativo).

Botões Gustativos e Receptores As células receptoras gustativas estão localizadas em botões gustativos presentes na língua, no palato, na faringe e na laringe. Na língua, os botões gustativos são encontrados, às centenas, nas papilas gustativas. Os botões gustativos são anatomicamente similares ao epitélio olfatório e são compostos por três tipos celulares: células de sustentação, células basais e células receptoras (Fig. 3-27).

FIGURA 3-27 Estrutura de um botão gustativo.

As células de sustentação são encontradas entre as células receptoras gustativas. Essas células não respondem ao estímulo gustativo, e sua função é desconhecida. As células basais são células progenitoras não diferenciadas que atuam como precursoras das células receptoras gustativas (como as células basais são precursoras das células receptoras olfatórias). As células basais am por substituição contínua. Novas células geradas, aproximadamente, a cada 10 dias, migram em direção ao centro do botão gustativo e se diferenciam em células receptoras. As novas células receptoras são necessárias à substituição das que

descamam da língua. As células receptoras gustativas são os quimiorreceptores do sistema gustativo. Essas células revestem os botões gustativos e estendem microvilosidades até os poros gustativos. Essas microvilosidades aumentam a área da superfície para detecção do estímulo químico. Diferentemente do sistema olfatório (no qual as células receptoras são os neurônios aferentes primários), as células receptoras do sistema gustativo não são neurônios. São células epiteliais especializadas que funcionam como quimiorreceptores, transduzindo os estímulos químicos em sinais elétricos. Fibras aferentes inervam as células receptoras gustativas e transmitem essa informação ao SNC. Os botões gustativos da língua são organizados em papilas especializadas (Fig. 328). Três tipos de papilas contêm botões gustativos: circunvaladas, foliáceas e fungiformes.

FIGURA 3-28 Estrutura da papila gustativa recoberta por botões gustativos.

As papilas circunvaladas são as de maior tamanho, mas menos numerosas. Essas papilas são dispostas em fileiras, na base da língua. Cada papila circunvalada é cercada por uma vala; os botões gustativos se localizam dos dois lados da vala. Devido a seu tamanho, as papilas circunvaladas têm cerca de metade do número total de botões gustativos. As células receptoras gustativas das papilas circunvaladas são inervadas pelos NC VII e IX. As papilas foliáceas ficam localizadas nas bordas laterais da língua. Os botões gustativos se localizam nas pregas laterais dessas papilas. As papilas fungiformes ocorrem dispersas pela superfície dorsal da língua e são mais numerosas nas proximidades da extremidade anterior. Essas papilas têm formato de cogumelo (“fungiforme”) e cada uma contém entre três e cinco botões gustativos. As papilas fungiformes são translúcidas e apresentam denso

suprimento sanguíneo, o que faz com que tenham aparência avermelhada sobre a superfície da língua. As células gustativas, das papilas fungiformes, são exclusivamente inervadas pelo ramo da corda do tímpano do NC VII.

Transdução do Sabor A detecção das cinco qualidades básicas do sabor envolve diferentes sensibilidades de áreas da língua (Fig. 3-29). Enquanto as cinco qualidades podem ser detectadas em toda a superfície da língua, diferentes regiões do órgão apresentam limiares distintos. A ponta da língua é mais reativa ao doce, ao salgado e ao umami, enquanto sua porção posterior é mais reativa ao amargo, e as laterais respondem mais ao ácido.

FIGURA 3-29 Organização da papila gustativa na língua. As papilas circunvaladas, foliáceas e fungiformes e as substâncias químicas por elas detectadas são mostradas nessa ilustração.

Os sinais químicos das cinco qualidades do sabor são transduzidos pelos mecanismos mostrados na Figura 3-30. Na maioria dos casos, a transdução acaba por levar à despolarização da membrana do receptor gustativo (i.e., potencial gerador despolarizante). Essa despolarização gera potenciais de ação em nervos aferentes que suprem determinada porção da língua. Para a sensação amarga, as moléculas de sabor se ligam a receptores acoplados à proteína G, da membrana do receptor gustativo, e, pelo mecanismo do mediador 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3)/Ca2+, ocorre abertura dos canais de potenciais receptores transientes (TRP) e sua consequente despolarização.

Para as sensações de doce e umami, as moléculas se ligam à classe diferente de receptores acoplados à proteína G, na membrana da célula receptora gustativa, e, usando IP3/Ca2+, abrem canais TRP, provocando despolarização. Para sensação ácida (mediada por H+), o H+ entra no receptor gustativo por meio de canais epiteliais de Na+ (ENaC), conduzindo à despolarização. Para a sensação salgada (mediada por Na+), o íon entra no receptor gustativo por canais específicos, provocando, diretamente, a despolarização.

FIGURA 3-30 Mecanismos de transdução em células receptoras gustativas. ENaC, canal epitelial de Na+; IP3, 1,4,5-trifosfato de inositol; TRP, potencial receptor transiente.

Codificação do Estímulo Gustativo Não se sabe, exatamente, como as qualidades do sabor são codificadas no SNC. Segundo uma teoria, existe a codificação-padrão interfibras, em que cada fibra gustativa responde melhor a um estímulo, mas também responde, em menor grau, a outro estímulo. Assim, uma fibra gustativa aferente pode responder melhor ao salgado, mas também responde ao ácido. Dessa maneira, cada fibra gustativa aferente recebe estímulos de população de receptores gustativos, com padrão distinto de respostas. O padrão de resposta interfibras codifica, então, determinada sensação de paladar.

Vias do Paladar Como mencionado, o paladar é iniciado pela transdução de sinais químicos, nas células receptoras gustativas, localizadas nos botões gustativos. A transdução produz potenciais receptores despolarizantes, que causam potenciais de ação nos neurônios aferentes primários que inervam regiões específicas da língua. Diferentes regiões da

língua são inervadas por ramos de três nervos cranianos. O terço posterior da língua (onde as sensações amargas e ácidas são mais percebidas) é inervado pelo nervo glossofaríngeo (NC IX). Os dois terços anteriores da língua (onde as sensações doces, salgadas e de umami são mais percebidas) são inervados pelo nervo facial (NC VII). A parte de trás da garganta e a epiglote são inervadas pelo vago (NC X). Esses três nervos cranianos (NC VII, IX e X) entram no tronco encefálico, ascendem pelo trato solitário e terminam em neurônios de segunda ordem no núcleo solitário do bulbo. Os neurônios de segunda ordem se projetam, ipsilateralmente, para o núcleo posteromedial ventral do tálamo. Os neurônios de terceira ordem deixam o tálamo e terminam no córtex gustativo.

Sistemas motores A postura e o movimento dependem de uma combinação de reflexos involuntários e ações voluntárias, coordenados pela medula espinal e tronco encefálico e por centros cerebrais superiores.

Organização da Função Motora pela Medula Espinal A postura e o movimento dependem, em última análise, da contração de alguns músculos esqueléticos, enquanto ao mesmo tempo, outros músculos permanecem relaxados. Lembre-se de que a ativação e a contração dos músculos esqueléticos estão sob controle dos motoneurônios que o inervam. O sistema motor é projetado para executar essa resposta coordenada, principalmente por meio de reflexos integrados na medula espinal.

Unidades Motoras A unidade motora é definida como um único motoneurônio e as fibras musculares por ele supridas. O número de fibras musculares inervadas pode variar de algumas a muitas, dependendo da natureza da atividade motora. Assim, nos movimentos oculares que requerem controle fino, os motoneurônios inervam somente algumas fibras musculares. Nos músculos posturais envolvidos em movimentos amplos, os motoneurônios inervam milhares de fibras musculares. Cada conjunto de motoneurônios inerva fibras do mesmo músculo. A força de contração do músculo é graduada pelo recrutamento de unidades motoras (princípio do tamanho). Motoneurônios pequenos, por exemplo, inervam poucas fibras musculares e, por terem limiares menores, são os primeiros a disparar. Pequenos motoneurônios também geram as menores quantidades de força. Motoneurônios grandes, por outro lado, inervam muitas fibras musculares. Esses motoneurônios apresentam os maiores limiares de disparo de potenciais de ação; assim, são os últimos a disparar. Uma vez que os motoneurônios maiores inervam muitas fibras musculares, também geram as maiores quantidades de força. Segundo o princípio do tamanho, quanto mais unidades motoras são recrutadas, motoneurônios

cada vez maiores são envolvidos e mais tensão é gerada.

Tipos de Motoneurônios Existem dois tipos de motoneurônios: os motoneurônios α e os motoneurônios γ. Os motoneurônios α inervam fibras musculares esqueléticas extrafusais. Nesses motoneurônios, os potenciais de ação provocam outros potenciais de ação nas fibras musculares extrafusais que inervam, provocando sua contração (Cap. 1). Os motoneurônios γ inervam fibras musculares intrafusais especializadas, componentes dos fusos musculares. A função geral do fuso muscular é detectar o comprimento do músculo; a função do motoneurônio γ que o inerva é ajustar sua sensibilidade (para que possa responder, de forma adequada, à contração e ao encurtamento das fibras extrafusais). Os motoneurônios α e os motoneurônios γ são coativados (ativados simultaneamente), de modo que os fusos musculares permanecem sensíveis às variações do comprimento do músculo, mesmo que ele se contraia e encurte.

Tipos de Fibras Musculares Como discutido, existem dois tipos de fibras musculares: as fibras extrafusais e as fibras intrafusais. As fibras extrafusais formam a maior parte dos músculos esqueléticos, são inervadas por motoneurônios α e são usadas na geração de força. As fibras intrafusais são fibras especializadas, inervadas por motoneurônios γ, e são muito pequenas para gerar força significativa. As fibras intrafusais são encapsuladas em bainhas, formando os fusos musculares situados em paralelo às fibras extrafusais.

Fusos Musculares Os fusos musculares se distribuem entre as fibras musculares extrafusais e são especialmente abundantes nos músculos utilizados nos movimentos finos (p. ex., músculos dos olhos). Os fusos musculares são órgãos fusiformes compostos por fibras musculares intrafusais e são inervados por fibras nervosas sensoriais e motoras, como ilustrado na Figura 3-31. Os fusos musculares estão ligados ao tecido conjuntivo e dispostos em paralelo às fibras musculares extrafusais.

FIGURA 3-31 Estrutura do fuso muscular. É mostrada uma fibra muscular intrafusal com relação à fibra muscular extrafusal.

Fibras Musculares Intrafusais dos Fusos Musculares Existem dois tipos de fibras intrafusais presentes nos fusos musculares: as fibras de bolsa nuclear e as fibras de cadeia nuclear (Fig. 3-31). De modo geral, esses dois tipos de fibras são encontrados em todos os fusos musculares, mas as fibras de cadeia nuclear são mais numerosas do que as de bolsa nuclear. (Existem cinco ou seis fibras de cadeia nuclear por fuso muscular, mas apenas duas fibras de bolsa nuclear.) As fibras de bolsa nuclear são grandes, e seus núcleos se acumulam em uma região central (“bolsa”). As fibras de cadeia nuclear são menores e seus núcleos estão dispostos em fileiras (“cadeias”).

Inervação dos Fusos Musculares Os fusos musculares são supridos por nervos sensoriais (aferentes) e motores

(eferentes). A inervação sensorial do fuso muscular consiste em nervo aferente único do grupo Ia, que inerva a região central das fibras de bolsa ou cadeia nuclear, e nervos aferentes do grupo II, que suprem primariamente as fibras de cadeia nuclear. Lembre-se de que as fibras de grupo Ia estão entre os maiores nervos do corpo e, assim, apresentam as maiores velocidades de condução. Essas fibras formam as terminações primárias em terminal espiralado (ânulo-espiral), ao redor da região central das fibras de bolsa ou de cadeia nuclear. As fibras do grupo II apresentam diâmetros intermediários e velocidades de condução também intermediárias. Essas fibras formam terminações secundárias (em ramalhete), principalmente, nas fibras de cadeia nuclear. A inervação motora do fuso muscular é composta por dois tipos de motoneurônios γ: dinâmicos e estáticos. Os motoneurônios γ dinâmicos fazem sinapse nas fibras da bolsa nuclear em “placas terminais”. Os motoneurônios γ estáticos fazem sinapse em fibras de cadeia nuclear, em “terminações em trilha”, dispersas por distâncias maiores. Os motoneurônios γ são menores e mais lentos do que os motoneurônios α que inervam as fibras extrafusais. Novamente, a função dos motoneurônios γ (sejam eles estáticos ou dinâmicos) é regular a sensibilidade das fibras musculares intrafusais que inervam.

Função dos Fusos Musculares Os fusos musculares são receptores de estiramento, cuja função é corrigir as alterações do comprimento muscular, quando as fibras extrafusais são encurtadas (pela contração) ou estendidas (pelo estiramento). Assim, os reflexos do fuso muscular operam para fazer o músculo voltar a seu comprimento de repouso, após ser encurtado ou estirado. Para ilustrar a função do reflexo do fuso muscular, considere os eventos que ocorrem quando um músculo é estirado. 1. Quando um músculo é estirado, as fibras extrafusais são alongadas. Devido a seu arranjo paralelo, as fibras intrafusais também são alongadas. 2. O aumento do comprimento das fibras intrafusais é detectado pelas fibras sensoriais aferentes que as inervam. As fibras aferentes do grupo Ia (que inervam a região central das fibras de bolsa ou cadeia nuclear) detectam a velocidade da variação do comprimento, enquanto as fibras aferentes de grupo II (que inervam as fibras de cadeia nuclear) detectam o comprimento da fibra muscular. Assim, quando um músculo é estirado, o aumento do comprimento das fibras intrafusais ativa as fibras aferentes sensoriais dos grupos Ia e II. 3. A ativação das fibras aferentes do grupo Ia estimulam motoneurônios α da medula espinal. Esses motoneurônios α inervam fibras extrafusais no mesmo músculo (homônimo) e, quando ativados, provocam contração (i.e., encurtamento). Assim, o estiramento original é oposto quando o reflexo faz o músculo se contrair e encurtar. Os motoneurônios γ são coativados com os motoneurônios α garantindo que o fuso muscular permaneça sensível às alterações do comprimento muscular, mesmo durante a contração.

Reflexos da Medula Espinal Os reflexos da medula espinal são respostas motoras estereotipadas a tipos específicos de estímulos, como o estiramento do músculo. O circuito neuronal que dirige essa resposta motora é denominado arco reflexo. O arco reflexo inclui receptores sensoriais, nervos sensoriais aferentes (que levam a informação até a medula espinal), interneurônios da medula espinal e motoneurônios (que fazem o músculo se contrair ou relaxar). O reflexo de estiramento é o mais simples de todos os reflexos medulares, tendo apenas uma sinapse entre os nervos sensoriais aferentes e os nervos motores eferentes. O reflexo tendinoso de Golgi tem complexidade intermediária e duas sinapses. O reflexo medular mais complexo é o de flexão e retirada, que contém diversas sinapses. As características desses três tipos de reflexos medulares são resumidas na Tabela 3-5. Tabela 3-5 Reflexos Musculares

Tipo de Reflexo (Exemplo)

Número de Sinapses

Estímulo para o Reflexo

Fibras Sensoriais Aferentes

Respostas

Reflexo de estiramento (patelar) Um

Estiramento (alongamento) do músculo

Ia

Contração da musculatura

Reflexo tendinoso de Golgi (sinal do canivete)

Duas

Contração (encurtamento) do músculo

Ib

Relaxamento da musculatura

Reflexo de flexão e retirada (tocar um fogão quente)

Muitas

Dor; temperatura

II, III e IV

Flexão no lado ipsilateral; extensão no lado contralateral

Reflexo de Estiramento O reflexo de estiramento (miotático) é exemplificado pelo reflexo patelar (Fig. 3-32). As seguintes etapas são observadas nesse reflexo, que apresenta sinapse única entre os nervos sensoriais aferentes (do grupo Ia) e os nervos motores eferentes (motoneurônios α):

FIGURA 3-32 Operação do reflexo de estiramento. As linhas contínuas mostram as vias excitatórias; as linhas pontilhadas mostram as etapas inibitórias. Os neurônios abertos são excitatórios; os neurônios preenchidos são inibitórios.

1. Quando o músculo é estirado, as fibras aferentes do grupo Ia do fuso muscular são ativadas e sua frequência de disparos aumenta. Esses aferentes do grupo Ia entram na medula espinal e fazem sinapse diretamente com motoneurônios α, ativando-os. Esse conjunto de motoneurônios α inerva o músculo homônimo. 2. Quando esses motoneurônios α são ativados, provocam a contração do músculo que foi, originariamente, estirado (o músculo homônimo). Quando o músculo se contrai, encurta, diminuindo o comprimento do fuso muscular. O fuso muscular retorna à sua extensão original, e a frequência de disparo das fibras aferentes do grupo Ia retorna ao nível basal. 3. Simultaneamente, a informação é enviada, a partir da medula espinal, causando a contração dos músculos sinérgicos e o relaxamento dos músculos antagonistas. O reflexo de estiramento é ilustrado pelo reflexo patelar, iniciado por percussão no tendão patelar, levando ao estiramento do quadríceps. Quando o quadríceps e seus fusos musculares são estirados, as fibras aferentes do grupo Ia são estimuladas. Tais fibras fazem sinapse com motoneurônios α da medula espinal, ativando-os. Esses motoneurônios α inervam o quadríceps (o músculo inicialmente estirado), causando sua contração. Conforme o músculo quadríceps se contrai e encurta, força a porção inferior da perna a se estender no reflexo patelar característico.

Reflexo Tendinoso de Golgi O reflexo tendinoso de Golgi é reflexo bissináptico da medula espinal, também chamado reflexo miotático inverso (inverso ou oposto ao reflexo de estiramento).

O órgão tendinoso de Golgi é receptor de estiramento, encontrado em tendões, que detecta a contração (encurtamento) do músculo e ativa nervos aferentes do grupo Ib. Os órgãos tendinosos de Golgi são dispostos em série com as fibras musculares extrafusais (contrastando com o arranjo paralelo dos fusos musculares no reflexo de estiramento). As etapas do reflexo tendinoso de Golgi são mostradas na Figura 3-33 e descritas a seguir:

FIGURA 3-33 Operação do reflexo tendinoso de Golgi. As linhas contínuas mostram as vias excitatórias; as linhas pontilhadas mostram as etapas inibitórias. Os neurônios abertos são excitatórios; os neurônios preenchidos são inibitórios.

1. Quando o músculo se contrai, as fibras musculares extrafusais se encurtam, ativando os órgãos tendinosos de Golgi ligados a elas. As fibras aferentes do grupo Ib, que fazem sinapse com interneurônios inibitórios da medula espinal, são, por sua vez, ativadas. Esses interneurônios inibitórios fazem sinapse com os motoneurônios α. 2. Quando os interneurônios inibitórios são ativados (i.e., ativados para inibir), inibem o disparo dos motoneurônios α, relaxando o músculo homônimo (que, originalmente, foi contraído). 3. Com o relaxamento do músculo homônimo, o reflexo também faz com que os músculos sinérgicos relaxem e os antagonistas se contraiam. Forma exagerada do reflexo tendinoso de Golgi é ilustrada pelo reflexo do canivete. Esse reflexo é anormal e ocorre quando há aumento do tônus muscular (p. ex., hipertonicidade ou espasticidade do músculo). Quando uma articulação é ivamente flexionada, os músculos em oposição, inicialmente, resistem à

movimentação iva. Se a flexão continua, porém, a tensão no músculo em oposição aumenta, ativando o reflexo tendinoso de Golgi; esse reflexo provoca o relaxamento da musculatura em oposição e o rápido fechamento da articulação. A resistência inicial à flexão, seguida pela flexão rápida, é similar ao fechamento de um canivete de bolso: a princípio, o movimento contra a alta resistência é lenta, mas a seguir o fechamento é rápido.

Reflexo de Flexão e Retirada O reflexo de flexão e retirada é reflexo polissináptico que ocorre em resposta a estímulos táteis, dolorosos ou nocivos. As fibras aferentes somatossensoriais e de dor iniciam o reflexo de flexão que leva à retirada da porção afetada do corpo do estímulo doloroso ou nocivo (p. ex., tocar um fogão quente e retirar rapidamente a mão). O reflexo produz flexão ipsilateral (i.e., do lado do estímulo) e extensão contralateral (Fig. 3-34). As etapas envolvidas no reflexo de flexão e retiradas são explicadas a seguir:

FIGURA 3-34 Operação do reflexo flexor de retirada. As linhas contínuas mostram as vias excitatórias; as linhas pontilhadas mostram as etapas inibitórias. Os neurônios abertos são excitatórios; os neurônios preenchidos são inibitórios.

1. Quando um membro toca um estímulo doloroso (p. ex., a mão toca um fogão quente), as fibras aferentes do reflexo flexor (dos grupos II, III e IV) são ativadas. Essas fibras aferentes fazem sinapse com múltiplos interneurônios na medula espinal (i.e., o reflexo é polissináptico). 2. Ipsilateral ao estímulo doloroso, os reflexos que causam a contração dos músculos

flexores e o relaxamento dos músculos extensores são ativados. Essa parte do reflexo leva à flexão ipsilateral (p. ex., a retirada da mão do fogão quente). 3. Contralateral ao estímulo doloroso, são ativados os reflexos que provocam a contração dos músculos extensores e o relaxamento dos músculos flexores. Essa parte do reflexo produz extensão contralateral e é chamada reflexo de extensão cruzada. Assim, caso o estímulo doloroso ocorra no lado esquerdo, o braço e a perna esquerdos se flexionam ou são retirados, e o braço e a perna direitos se estendem, para manter o equilíbrio. 4. Uma descarga neural persistente, chamada pós-descarga, é observada nos circuitos dos reflexos polissinápticos. Devido à pós-descarga, os músculos contraídos assim permanecem por dado período após a ativação do reflexo.

Controle da Postura e da Movimentação pelo Tronco Encefálico As vias motoras descendentes (i.e., aquelas que descem do córtex cerebral e do tronco encefálico) são divididas entre o trato piramidal e o trato extrapiramidal. Os tratos piramidais são tratos corticoespinhais e corticobulbares que am pelas pirâmides bulbares e descem, diretamente, até motoneurônios inferiores localizados na medula espinal. Todos os demais são tratos extrapiramidais. Os tratos extrapiramidais se originam das seguintes estruturas do tronco encefálico: O trato rubroespinal é originário do núcleo rubro e se projeta para os motoneurônios na medula espinal lateral. A estimulação do núcleo rubro ativa os músculos flexores e inibe os músculos extensores. O trato reticuloespinal pontino é originário nos núcleos da ponte e se projeta para a medula espinal ventromedial. A estimulação tem efeito ativador generalizado nos músculos flexores e extensores, e predominante nos extensores. O trato reticuloespinal bulbar se origina na formação reticular bulbar e se projeta para motoneurônios na medula espinal. Sua estimulação tem efeito inibidor generalizado nos músculos flexores e extensores, e predominante nos extensores. O trato vestibuloespinal lateral se origina no núcleo vestibular lateral (núcleo de Deiter) e se projeta para motoneurônios ipsilaterais na medula espinal. A estimulação ativa os extensores e inibe os flexores. O trato tectoespinal se origina no colículo superior (“teto” do tronco encefálico) e se projeta para a porção cervical da medula espinal. Esse trato está envolvido no controle dos músculos do pescoço. Tanto a formação reticular da ponte quanto o núcleo vestibular lateral exercem potentes efeitos excitatórios sobre os músculos extensores. Lesões no tronco encefálico, acima da formação reticular da ponte e do núcleo vestibular lateral, mas abaixo do mesencéfalo, assim, provocam dramático aumento no tônus extensor, denominado rigidez de descerebração. As lesões acima do mesencéfalo não causam rigidez de descerebração.

Cerebelo

O cerebelo, ou “pequeno cérebro”, regula a movimentação e a postura, e atua em certos tipos de aprendizado motor. O cerebelo auxilia no controle da frequência do alcance, da força e da direção dos movimentos (coletivamente denominado sinergia). Lesões cerebelares levam à perda da coordenação. O cerebelo está localizado na fossa posterior, logo abaixo do lobo occipital. É conectado ao tronco encefálico por três pedúnculos cerebelares, que contêm fibras nervosas aferentes e eferentes. O cerebelo apresenta três divisões principais: o vestibulocerebelo, o espinocerebelo e o pontocerebelo. O vestibulocerebelo é dominado por impulsos vestibulares e controla o equilíbrio e os movimentos oculares. O espinocerebelo é dominado por impulsos da medula espinal e controla a sinergia dos movimentos. O pontocerebelo é dominado por impulsos cerebrais, por meio dos núcleos da ponte, e controla o planejamento e a iniciação do movimento.

Camadas do Córtex Cerebelar O córtex cerebelar apresenta três camadas descritas em relação a suas células de saída, as células de Purkinje (Fig. 3-35). As camadas do córtex cerebelar são as seguintes:

FIGURA 3-35 Estruturas do córtex cerebelar mostradas em corte transversal.

A camada granular é a mais interna. Contém células granulares, células de Golgi do tipo II e glomérulos. Nos glomérulos, os axônios das fibras musgosas dos tratos espinocerebelares e pontocerebelares fazem sinapse com os dendritos das células

granulares e de Golgi do tipo II. A camada de células de Purkinje é a média. Contém as células de Purkinje, e sua estimulação é sempre inibitória. A camada molecular é a mais externa. Contém as células estreladas externas, as células em cesto, dendritos das células de Purkinje e de Golgi do tipo II e axônios das células granulares. Esses axônios formam fibras paralelas, que fazem sinapse com os dendritos das células de Purkinje, das células em cesto, das células estreladas externas e das células de Golgi do tipo II.

Aferências do Córtex Cerebelar Dois sistemas levam impulsos excitatórios para o córtex cerebelar: o sistema das fibras trepadoras e o sistema das fibras musgosas. Cada sistema envia ramos colaterais diretamente aos núcleos cerebelares profundos, além de se projetar para o córtex cerebelar. As projeções excitatórias do córtex cerebelar ativam, então, circuitos secundários que modulam a informação que emerge dos núcleos cerebelares por meio das células de Purkinje. As fibras trepadoras se originam no núcleo olivar inferior do bulbo e se projetam diretamente para as células de Purkinje. Essas fibras estabelecem múltiplas conexões sinápticas ao longo dos dendritos das células de Purkinje, embora cada uma dessas células receba impulsos de uma só fibra trepadora. Essas conexões sinápticas são potentes! Um só potencial de ação de fibra trepadora pode provocar múltiplos pulsos de excitação, denominados picos complexos, nos dendritos da célula de Purkinje. Acredita-se que as fibras trepadoras “condicionem” as células de Purkinje e modulem sua resposta aos impulsos das fibras musgosas. As fibras trepadoras também podem participar do aprendizado cerebelar. As fibras musgosas constituem a maioria das vias aferentes cerebelares. Dentre essas fibras, encontram-se as aferentes vestibulocerebelares, espinocerebelares e pontocerebelares. As fibras musgosas se projetam para as células granulares, que são neurônios excitatórios localizados em grupos de sinapses denominados glomérulos. Os axônios dessas células granulares, então, ascendem até a camada molecular, onde se bifurcam e originam as fibras paralelas. As fibras paralelas das células granulares fazem contato com os dendritos de muitas células de Purkinje, produzindo um “feixe” de excitação ao longo da fileira dessas células. A árvore dendrítica de cada célula de Purkinje pode receber impulsos de até 250.000 fibras paralelas! Diferentemente dos impulsos das fibras trepadoras, nos dendritos das células de Purkinje (que produz picos complexos), os impulsos das fibras musgosas produzem potenciais de ação únicos, denominados picos simples. Essas fibras paralelas também fazem sinapse com interneurônios cerebelares (células em cesto, estreladas e de Golgi do tipo II).

Interneurônios do Cerebelo A função dos interneurônios cerebelares é modular a saída dos impulsos das células de Purkinje. À exceção das células granulares, todos os interneurônios cerebelares são

inibitórios. As células granulares emitem impulsos excitatórios para as células em cesto, estreladas, de Golgi II e de Purkinje. As células em cesto e as células estreladas inibem as células de Purkinje (por meio das fibras paralelas). As células de Golgi do tipo II inibem as células granulares, reduzindo seu efeito excitatório sobre as células de Purkinje.

Eferência do Córtex Cerebelar A única eferência do córtex cerebelar é pelos axônios das células de Purkinje. A saída das células de Purkinje é sempre inibitória, já que o neurotransmissor, liberado por essas sinapses, é o ácido γ-aminobutírico (GABA) (Cap. 1). Os axônios das células de Purkinje se projetam, topograficamente, para os núcleos cerebelares profundos e para os núcleos vestibulares laterais. Essa saída inibitória do córtex cerebelar regula a frequência, o alcance, a força e a direção do movimento (sinergia).

Distúrbios Cerebelares As lesões cerebelares provocam a anomalia do movimento denominada ataxia. A ataxia cerebelar é a ausência de coordenação, decorrente de erros na frequência, no alcance, na força e na direção do movimento. A ataxia pode-se apresentar de diversas formas. Pode ocorrer início tardio do movimento ou a má execução da sequência de um movimento, fazendo com que esse pareça incoordenado. O membro pode ultraar seu alvo ou parar antes de alcançá-lo. A ataxia pode ser expressa como disdiadococinesia, onde o indivíduo é incapaz de realizar movimentos rápidos e alternados. Os tremores de intenção podem ser perpendiculares à direção de movimento voluntário, aumentando próximo a seu fim. (Os tremores de intenção que são observados na doença cerebelar diferem dos tremores de repouso verificados na doença de Parkinson.) O fenômeno de rebote é a inabilidade de parar um movimento; se um indivíduo, com doença cerebelar, flexiona o antebraço contra uma resistência, por exemplo, pode ser que ele seja incapaz de interromper a flexão quando a resistência é removida.

Núcleos da Base Os núcleos da base são os núcleos profundos do telencéfalo: núcleo caudado, putame e globo pálido. Existem, também, núcleos associados, incluindo os núcleos ventrais anteriores e laterais do tálamo, o núcleo subtalâmico do diencéfalo e a substância negra do mesencéfalo. A principal função dos núcleos da base é influenciar o córtex motor, por meio de vias que am pelo tálamo. O papel dos núcleos da base é auxiliar no planejamento e na execução dos movimentos uniformes. Os núcleos da base também contribuem para as funções afetivas e cognitivas. As vias aferentes e eferentes dos núcleos da base são complexas, como ilustrado na Figura 3-36. Quase todas as áreas do córtex cerebral se projetam, topograficamente, para o estriado (caudado e putame), incluindo os críticos impulsos vindos do córtex

motor. O estriado se comunica, então, com o tálamo e, daí, o impulso volta ao córtex, por meio de duas vias diferentes.

FIGURA 3-36 Vias dos núcleos da base. É mostrada a relação entre o córtex cerebral, os núcleos da base e o tálamo. As linhas contínuas azuis mostram as vias excitatórias; as linhas marrons pontilhadas mostram vias inibitórias. O resultado final da via indireta é a inibição, enquanto o da via direta é a excitação. (Modificado de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM: Principles of Neural Science, 4th ed. New York: McGraw Hill, 2000.)

Via indireta. Na via indireta, o estriado inibe o segmento externo do globo pálido, o que inibe os núcleos subtalâmicos. Os núcleos subtalâmicos emitem impulsos excitatórios para o segmento interno do globo pálido e para a parte reticulada da

substância negra, que envia impulsos inibitórios para o tálamo. O tálamo, então, envia impulsos excitatórios de volta para o córtex motor. Nessa via, o neurotransmissor inibitório é o GABA, e o neurotransmissor excitatório é o glutamato. A eferência geral da via indireta é inibitória, como ilustrado no diagrama resumido na parte de baixo da figura. Via direta. Na via direta, o estriado envia impulsos inibitórios para o segmento interno do globo pálido (e para a parte reticulada da substância negra), que envia impulsos inibitórios para o tálamo. Como na via indireta, o tálamo envia impulsos excitatórios de volta para o córtex motor. Novamente, o neurotransmissor inibitório é o GABA, e o neurotransmissor excitatório é o glutamato. A eferência geral da via direta é excitatória, como ilustrado no diagrama resumido na parte inferior da figura. As eferências das vias indireta e direta, dos núcleos da base para o córtex motor são opostas e cuidadosamente balanceadas: a via indireta é inibitória, e a via direta é excitatória. Distúrbio em uma dessas vias prejudica o balanceamento do controle motor, aumentando ou diminuindo a atividade motora. Tal perda do balanço é característica de doenças dos núcleos da base. Além do circuito básico das vias direta e indireta, existe mais uma conexão, de vai e vem, entre o estriado e a parte compacta da substância negra. O neurotransmissor que faz a conexão de volta para o estriado é a dopamina. Essa outra conexão, entre a substância negra e o estriado, indica que a dopamina é inibitória (por meio de receptores D2) na via indireta, e excitatória (via receptores D1) na via direta.

Doenças dos Núcleos da Base Dentre as doenças dos núcleos da base, incluem-se a doença de Parkinson e a doença de Huntington. Na doença de Parkinson, as células da parte compacta da substância negra degeneram, reduzindo a inibição por meio da via indireta e diminuindo a excitação pela via direta. As características da doença de Parkinson são explicadas por disfunções nos núcleos da base: tremor de repouso, lentidão ou retardo de movimentos e marcha cambaleante. O tratamento da doença de Parkinson inclui a reposição de dopamina, por meio da istração de l-dopa (seu precursor) ou de agonistas de dopamina, como a bromocriptina. A doença de Huntington é doença hereditária, causada pela destruição de neurônios colinérgicos estriados e corticais e pela inibição de neurônios GABAérgicos. Os sintomas neurológicos da doença de Huntington são os movimentos coreicos (contorcidos) e a demência. Não há cura.

Córtex Motor Os movimentos voluntários são coordenados pelo córtex motor, por meio de vias descendentes. A motivação e as ideias necessárias à produção da atividade motora voluntária são, primeiramente, organizadas em múltiplas áreas associativas do córtex cerebral e, então, transmitidas aos córtices motores e pré-motores suplementares para o desenvolvimento do plano motor. O plano motor identifica os músculos específicos que precisam se contrair, a intensidade dessa contração e em qual sequência deve ser

feita. O plano é, então, transmitido a motoneurônios superiores do córtex motor primário e enviado, por vias descendentes, para os motoneurônios inferiores da medula espinal. Os estágios de planejamento e execução do plano são, também, influenciados pelos sistemas de controle motor do cerebelo e dos núcleos da base. O córtex motor é composto por três áreas: córtex motor primário, córtex motor suplementar e córtex pré-motor. O córtex pré-motor e o córtex motor suplementar (área 6) são as regiões do córtex motor responsáveis pela geração do plano de movimento, que é, então, transferido ao córtex motor primário para sua execução. O córtex motor suplementar programa sequências motoras complexas e é ativado durante o “ensaio mental” de um movimento, mesmo em sua ausência. O córtex motor primário (área 4) é a região do córtex motor responsável pela execução do movimento. Os padrões programados dos motoneurônios são ativados pelo córtex motor primário. Conforme os motoneurônios superiores do córtex motor são excitados, essa atividade é transmitida ao tronco encefálico e à medula espinal, onde motoneurônios inferiores são ativados e produzem a contração coordenada dos músculos adequados (i.e., o movimento voluntário). O córtex motor primário é topograficamente organizado e é descrito como homúnculo motor. Essa organização topográfica é dramaticamente ilustrada nas convulsões jacksonianas, eventos epilépticos originários do córtex motor primário. O evento epiléptico geralmente se inicia nos dedos de uma mão, progride para a mão e os braços e termina por se disseminar por todo o corpo (i.e., a “marcha jacksoniana”).

Funções superiores do sistema nervoso central Eletroencefalograma O eletroencefalograma (EEG) registra a atividade elétrica do córtex cerebral por meio de eletrodos aplicados ao crânio. As ondas do EEG são originárias de potenciais sinápticos excitatórios e inibitórios alternados, que produzem fluxo de corrente extracelular pelo córtex suficiente para a detecção por eletrodos superficiais. (As ondas do EEG não são potenciais de ação. Os eletrodos na superfície do crânio não são suficientemente sensíveis para detectar as pequenas alterações de voltagem dos potenciais de ação únicos.) O EEG normal (Fig. 3-37) é composto por ondas de diversas amplitudes e frequências. No adulto normal, acordado, com os olhos abertos, a frequência dominante registrada sobre os lobos parietal e occipital é o ritmo beta (13-30 Hz), composto por ondas dessincronizadas de baixa voltagem e alta frequência. Com os olhos fechados, a frequência dominante é o ritmo alfa (8-13 Hz), que apresenta ondas mais sincrônicas, de maior voltagem e frequência menor.

FIGURA 3-37 Eletroencefalograma de indivíduo acordado e de indivíduos nas Fases 1, 2, 4 e sono REM.

Conforme o indivíduo adormece, a pelas quatro fases do sono de ondas lentas. Na Fase 1, as ondas alfa, observadas no adulto acordado de olhos fechados, são intercaladas por ondas teta de baixa frequência. Na Fase 2, essas ondas de baixa frequência são intercaladas por explosões de alta frequência, denominadas fusos de sono, e potenciais grandes e lentos denominados complexos K. Na Fase 3 (não mostrado na figura), existem ondas delta de frequência muito baixa e alguns fusos de sono. A Fase 4 é caracterizada pelas ondas delta. A cada 90 minutos, aproximadamente, o padrão de sono de ondas lentas a para o sono de rápidos movimentos oculares (REM), onde o EEG fica dessincronizado, com ondas de baixa voltagem e alta frequência, que lembram as observadas em indivíduos acordados. O sono REM é ocasionalmente denominado sono paradoxal: embora o EEG seja mais similar ao do estado de vigília, é mais difícil (paradoxalmente) acordar o indivíduo. O sono REM é caracterizado pela perda do tônus muscular, notavelmente, nos músculos oculares, levando a rápidos movimentos dos olhos, perda da regulação de temperatura, constrição pupilar, ereção peniana e flutuações da frequência cardíaca, pressão arterial

e respiração. A maior parte dos sonhos ocorre durante o sono REM. A proporção entre o sono de ondas lentas e o sono REM varia conforme a idade. Neonatos am metade do sono em sono REM; adultos jovens am cerca de 25% do sono em sono REM; em idosos, há pouco sono REM.

Aprendizado e Memória O aprendizado e a memória são funções de nível elevado do sistema nervoso. O aprendizado é o mecanismo neural por meio do qual um indivíduo altera seu comportamento como resultado de experiências. A memória é o mecanismo de armazenamento do que é aprendido. O aprendizado é categorizado como não associativo ou associativo. No aprendizado não associativo, exemplificado pelo hábito, um estímulo repetido provoca uma resposta, mas essa, gradualmente, diminui conforme se “aprende” que o estímulo não é importante. Um recém-chegado à cidade de Nova York, por exemplo, pode, a princípio, ficar acordado à noite por causa do barulho da rua, mas acaba por ignorar os ruídos ao perceber que esses não são relevantes. O oposto do hábito é a sensibilização, onde um estímulo gera aumento de probabilidade de resposta subsequente, quando se aprende que é importante. No aprendizado associativo, ocorre uma relação consistente com o tempo de apresentação do estímulo. No condicionamento clássico, existe a relação temporal entre o estímulo condicionado e o estímulo não condicionado que provoca resposta não aprendida. Quando a combinação é repetida, desde que a relação temporal seja mantida, a associação é aprendida; uma vez aprendida (p. ex., pelo cão de Pavlov), o estímulo (p. ex., o sino), sozinho, provoca a resposta não aprendida (p. ex., a salivação). No condicionamento operante, a resposta ao estímulo é reforçada, positiva ou negativamente, tornando provável a mudança de resposta. A plasticidade sináptica é o mecanismo fundamental que baseia o aprendizado. Ou seja, a função sináptica é variável e depende do nível anterior de atividade ou “tráfego” pela sinapse. A responsividade de neurônios pós-sinápticos (denominada força sináptica) não é fixa, dependendo do nível anterior de tráfego sináptico. No fenômeno de potenciação, por exemplo, a ativação repetida de uma via neuronal aumenta a atividade dos neurônios pós-sinápticos dessa via. O período de maior atividade pode ser breve, durando apenas alguns milissegundos, ou longa, por dias ou semanas, (i.e., na potenciação a longo prazo). No hábito, por outro lado, a maior atividade sináptica diminui a atividade do neurônio pós-sináptico. O mecanismo da potenciação a longo prazo envolve vias sinápticas que usam o neurotransmissor excitatório glutamato e seu receptor N-metil-d-aspartato (NMDA). Quando os neurônios pré-sinápticos são ativados, liberam glutamato, que se difunde através da sinapse e ativam receptores NMDA nas membranas pós-sinápticas. Os receptores NMDA são canais de Ca2+ dependentes de ligante e, quando abertos, permitem a entrada do íon nas células pós-sinápticas. Com a estimulação de alta frequência (maior atividade da via), mais Ca2+ se acumula nas células pós-sinápticas; a maior concentração intracelular de Ca2+ aumenta a atividade das proteínas cinase e, por mecanismos não completamente entendidos, aumenta a atividade dessas sinapses.

Líquido cerebrospinal (liquor) O cérebro humano é composto por 80% de líquido, grande parte dele, liquor. O liquor é produzido na intensidade de 500 mililitros (mL) por dia, pelas células epiteliais do plexo coroide (localizado nos ventrículos laterais e nos terceiros e quartos ventrículos). Uma vez sintetizado pelo plexo coroide, o liquor flui para os ventrículos e os espaços subaracnoides que cercam o cérebro e a medula espinal. As regiões distendidas do espaço subaracnoide são denominadas cisternas subaracnoides. O fluido é transferido do liquor para o sangue venoso por fluxo unidirecional, retornando à circulação sistêmica. No estado de equilíbrio, a movimentação de fluido entre o liquor e o sangue venoso deve ser igual à intensidade de formação do primeiro (i.e., 500 mL por dia). Para fins diagnósticos, o liquor pode ser obtido por meio de punção lombar na cisterna lombar. As relações entre o suprimento de sangue arterial do cérebro, o plexo coroide e a barreira hematoencefálica são mostradas na Figura 3-38. Note que todas as substâncias podem ser trocadas entre as células cerebrais (que são banhadas por líquido intersticial), o líquido intersticial e o liquor.

FIGURA 3-38 Mecanismo de produção do liquor.

A barreira entre o sangue capilar cerebral e o liquor é o plexo coroide. Essa barreira é composta por três camadas: as células endoteliais capilares e a membrana basal, a membrana da neuroglia e as células epiteliais do plexo coroide. As células epiteliais do plexo coroide são similares às do túbulo distal renal e apresentam mecanismos de transporte que movem solutos e líquido do sangue capilar para o liquor. A barreira entre o sangue capilar cerebral e o fluido intersticial do cérebro é a

barreira hematoencefálica. Anatomicamente, a barreira hematoencefálica é composta por células endoteliais capilares e membrana basal, membrana da neuroglia e terminações podais da glia (projeções de astrócitos do lado cerebral da barreira). Funcionalmente, a barreira hematoencefálica difere, de duas formas, das barreiras análogas de outros tecidos: (1) As junções entre as células endoteliais do cérebro são tão “firmes” que poucas substâncias conseguem ar entre elas. (2) Poucas substâncias podem atravessar as células endoteliais: as moléculas lipossolúveis (p. ex., oxigênio e dióxido de carbono) podem cruzar a barreira hematoencefálica, mas as hidrossolúveis são excluídas.

Formação do Liquor O liquor é formado por células epiteliais do plexo coroide. Os mecanismos de transporte, nessas células, secretam algumas substâncias do sangue para o liquor (p. ex., Na+, Cl−, água) e absorvem outras substâncias do liquor para o sangue. Moléculas como proteínas e colesterol são excluídas do liquor, dado seu grande tamanho. Substâncias lipossolúveis, como o oxigênio e o dióxido de carbono, por outro lado, se movem livremente entre os dois compartimentos e se equilibram. Assim, dependendo dos mecanismos de transporte e das características da barreira, algumas substâncias são encontradas em maior concentração no liquor do que no sangue, algumas estão presentes aproximadamente na mesma concentração e outras ainda são encontradas em menor concentração no liquor do que no sangue. Muitas moléculas são facilmente trocadas entre o líquido intersticial cerebral e o liquor (Fig. 3-38); assim, as composições do líquido intersticial e do liquor são similares entre si, mas diferentes da do sangue. A Tabela 3-6 compara a composição do liquor e do sangue. Tabela 3-6 Composição do Liquor [Liquor] ≈ [Sangue] [Liquor] < [Sangue] [Liquor] > [Sangue] Na +

K+

Mg2+

Cl−

Ca 2+

Creatinina

HCO3−

Glicose

Osmolaridade

Aminoácidos pH Colesterol* Proteína *

*Insignificante

no liquor.

Funções do Liquor As funções do liquor são o fornecimento de um ambiente constante e controlado para as células cerebrais e a proteção do cérebro de toxinas endógenas e exógenas. O liquor

também impede a saída de neurotransmissores locais para a circulação geral. Dependendo de sua solubilidade lipídica, os fármacos atravessam a barreira hematoencefálica em intensidades variadas. Assim, os fármacos não ionizados (lipossolúveis) penetram no cérebro com facilidade, enquanto fármacos ionizados (não lipossolúveis) não o fazem. Inflamação, irradiação e tumores podem aumentar a permeabilidade da barreira hematoencefálica e permitir a entrada de substâncias que, em condições normais, seriam excluídas. Dentre tais substâncias, incluem-se quimioterápicos, antibióticos e marcadores radioativos.

Resumo Os sistemas sensoriais transmitem informações do ambiente para o SNC por meio de receptores especializados e a série de neurônios de primeira, segunda, terceira e quarta ordens. Dentre os receptores sensoriais, incluem-se mecanorreceptores, fotorreceptores, quimiorreceptores, termorreceptores e nociceptores. O estímulo (p. ex., luz) é convertido a energia elétrica nos receptores sensoriais, pelos processos de transdução, que resultam em potenciais receptores. Os sistemas somatossensoriais e de dor processam informações sobre tato, posição, dor e temperatura usando os sistemas anterolaterais e da coluna dorsal. O sistema visual detecta e interpreta os estímulos luminosos. Os fotorreceptores são bastonetes e cones da retina, que são hiperpolarizados em resposta à luz. Os fotorreceptores estabelecem sinapses em células bipolares e células horizontais da retina, onde produzem tanto excitação quanto inibição, dependendo do tipo de receptor nas células bipolares e horizontais. As células eferentes da retina são as células ganglionares, cujos axônios formam os nervos ópticos. Os nervos ópticos fazem sinapse com o núcleo geniculado lateral do tálamo. As fibras de cada hemirretina nasal cruzam o quiasma óptico e ascendem contralateralmente; as fibras de cada hemirretina temporal ascendem ipsilateralmente. O sistema auditivo envolve a transdução de ondas sonoras. Os mecanorreceptores são células ciliadas auditivas localizadas no órgão de Corti da orelha interna. A curvatura dos cílios das células ciliadas produz potencial receptor oscilante. A localização das células ciliadas na membrana basilar codifica a frequência. O sistema vestibular é usado para manter o equilíbrio. As células ciliadas vestibulares são mecanorreceptores localizados na ampola dos canais semicirculares e nos canais otolíticos. Os canais semicirculares detectam a aceleração angular da cabeça, enquanto os órgãos otolíticos detectam a aceleração linear. Os sentidos químicos são o olfato e o paladar. O epitélio olfatório contém células receptoras, que são também neurônios aferentes primários. Os axônios desses neurônios am pela lâmina crivosa e fazem sinapse nos glomérulos do bulbo olfatório. Os receptores gustativos estão localizados nos botões gustativos organizados em papilas. Os fusos musculares são compostos por fibras intrafusais e dispostos em paralelo com as fibras musculares extrafusais. Os fusos musculares são receptores de

estiramento que detectam alterações no comprimento muscular quando as fibras extrafusais são contraídas ou relaxadas. Dentre os reflexos da medula espinal, incluem-se o reflexo de estiramento (monossináptico), o reflexo tendinoso de Golgi (bissináptico) e o reflexo de flexão e retirada (multissináptico). As vias motoras descendentes do córtex cerebral e do tronco encefálico se dividem entre o trato piramidal e o trato extrapiramidal. Os tratos piramidais am pelo bulbo e fazem sinapse nos motoneurônios inferiores da medula espinal. Dentre os tratos extrapiramidais, são encontrados os tratos rubroespinal, reticuloespinal pontino, reticuloespinal bulbar, vestibuloespinal lateral e tectoespinal. O cerebelo regula o movimento, controlando a sinergia. O córtex cerebelar é formado por camada granular, camada de células de Purkinje e camada molecular. A saída do córtex cerebelar se dá por axônios das células de Purkinje e é sempre inibitória. As doenças cerebelares provocam ataxia. Os núcleos da base são núcleos profundos do telencéfalo, que estão envolvidos no planejamento e na execução de movimentos suaves. O córtex motor é formado pelos córtices pré-motor e suplementar, responsáveis pela geração do plano motor. O córtex motor primário é responsável pela execução do plano motor.

D esafie a S i M esmo Responda a cada questão com uma palavra, frase, sentença ou solução numérica. Quando uma lista de possíveis respostas é dada junto com a questão, uma, mais de uma ou nenhuma das escolhas pode estar correta. As respostas corretas são dadas ao final do livro. 1. A secção de qual das seguintes estruturas provocaria a cegueira total do olho direito: quiasma óptico; trato óptico esquerdo; trato óptico direito; nervo óptico direito; nervo óptico esquerdo? 2. Uma bailarina gira para a direita. Quando ela para de girar, repentinamente, para que lado seus olhos se movem? 3. Quantos motoneurônios existem em uma unidade motora? 4. Qual(is) dos seguintes reflexos envolve(m) apenas uma sinapse: reflexo patelar; reflexo tendinoso de Golgi; reflexo de estiramento; reflexo que ocorre quando um indivíduo retira a mão de um fogão quente? 5. Em qual tipo de receptor, fásico ou tônico, o potencial receptor cai abaixo do limiar, mesmo que o estímulo continue? 6. Liste esses eventos de fotorrecepção na ordem correta: liberação de neurotransmissor; diminuição do GMP cíclico; conversão da 11-cis-retinal a todo-trans-retinal; transducina; hiperpolarização; fechamento dos canais de Na+. 7. Um potencial receptor hiperpolarizante faz com que o potencial de membrana se ____________ (eleve ou reduza), ______________ (aumentando ou diminuindo) a probabilidade de ocorrência de potenciais de ação. 8. Indique se cada um dos seguintes é ativado (aumento), inibido (diminuição) ou permanece inalterado durante a operação do reflexo tendinoso de Golgi:

Órgãos tendinosos de Golgi Fibras aferentes Ia Fibras aferentes Ib Interneurônios inibitórios Motoneurônios α 9. Qual(is) do(s) seguinte(s) é(são) encontrado(s) em maior concentração no sangue do que no liquor: proteína; osmolaridade; Mg2+; glicose; Na +; K+? 10. Quando a cabeça é girada para a direita, qual canal semicircular horizontal (direito ou esquerdo) é ativado durante a rotação inicial? Quando a cabeça para de girar, qual canal (direito ou esquerdo) é ativado? 11. Comparado à base, o ápice da membrana basilar é _________________ (mais largo/mais estreito), _________________ (mais complacente/menos complacente) e responde a frequências ______________________ (mais altas/mais baixas).

Leituras selecionadas Adrian, E. D., Zotterman, Y. The Impulses Produced by Sensory Nerve Endings. Part 2. The response of a single end-organ. J Physiol. 1926; 61:151–171. Boyd, I. A. The Isolated Mammalian Muscle Spindle. Trends Neurosci. 1980; 3:258–265. Finger, T. E., Silver, W. L. Neurobiology of Taste and Smell. New York: John Wiley; 1987. Hille, B. Ionic Channels of Excitable Membranes, 2nd ed. Sunderland, Mass: Sinauer; 1991. Hubel, D. H., Wiesel, T. N. Brain Mechanisms of Vision. Sci Am. 1979; 242:150–162. Ito, M. The Cerebellumand Neural Control. NewYork: Raven Press; 1984. Kandel, E. R., Schwartz, J. H., Jessell, T. M. Principles of Neural Science, 4th ed. New York: McGraw-Hill; 2000. Katz, B., NerveMuscle and Synapse. New York: McGraw-Hill, 1966. Schnapf, J. L., Baylor, D. A. How Photoreceptor Cells Respond to Light. Sci Am. 1987; 256:40–47.

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Fisiologia Cardiovascular Circuito do Sistema Cardiovascular Hemodinâmica Eletrofisiologia Cardíaca Contração do Músculo Cardíaco Ciclo Cardíaco Relações entre o Débito Cardíaco e o Retorno Venoso Regulação da Pressão Arterial Microcirculação Circulações Especiais Regulação da Temperatura Funções Integrativas do Sistema Cardiovascular Resumo Desafie a Si Mesmo

A principal função do sistema cardiovascular é a distribuição do sangue para os tecidos, fornecendo nutrientes essenciais para as células para seu metabolismo e removendo os resíduos das células. O coração funciona como bomba, que, por meio de contração, gera a pressão para impulsionar o sangue por uma série de vasos sanguíneos. Os vasos que transportam o sangue do coração para os tecidos são as artérias, que estão sob alta pressão e contêm porcentagem relativamente pequena do volume de sangue. As veias, que transportam sangue dos tecidos de volta ao coração, estão sob baixa pressão e contêm a maior percentagem do volume sanguíneo. Nos tecidos, vasos sanguíneos de paredes finas, chamados capilares, estão interpostos entre as artérias e veias. A troca de nutrientes, resíduos e líquidos ocorre através das paredes capilares. O sistema cardiovascular também está envolvido em várias funções homeostáticas: participa na regulação da pressão sanguínea arterial; distribui hormônios reguladores das glândulas endócrinas para seus locais de ação, nos tecidos-alvo; participa da regulação da temperatura corporal e está envolvido nos ajustes homeostáticos para

estados fisiológicos alterados, tais como hemorragia, esforço e mudanças de postura.

Circuito do sistema cardiovascular Lados Esquerdo e Direito do Coração A Figura 4-1 é um diagrama esquemático do circuito do sistema cardiovascular. Os lados esquerdo e direito do coração e os vasos sanguíneos são mostrados em relação uns aos outros. Cada lado do coração tem duas câmaras, o átrio e o ventrículo, ligados por valvas unidirecionais, chamadas de valvas atrioventriculares (AV). As valvas AV são construídas de modo que o sangue só possa fluir em uma direção, do átrio para o ventrículo.

FIGURA 4-1 Diagrama esquemático mostrando o circuito do sistema cardiovascular. As setas indicam a direção do fluxo sanguíneo. As porcentagens representam o percentual (%) do débito cardíaco. Veja o texto para explicação sobre os números circulados.

O coração esquerdo e o coração direito têm funções diferentes. O coração esquerdo e as artérias capilares e veias sistêmicas são chamados coletivamente de circulação sistêmica. O ventrículo esquerdo bombeia o sangue para todos os órgãos do corpo, exceto para os pulmões. O coração direito e as artérias pulmonares, capilares e veias pulmonares são chamados, coletivamente, circulação pulmonar. O ventrículo direito bombeia sangue para os pulmões. O coração esquerdo e o coração direito funcionam em série, de maneira que o sangue seja bombeado, sequencialmente, a partir do coração esquerdo para a circulação sistêmica, para o coração direito, para a circulação pulmonar e depois de volta para o coração esquerdo. A intensidade com que o sangue é bombeado a partir de um ou de outro ventrículo é chamada de débito cardíaco. Como os dois lados do coração funcionam em série, o débito cardíaco do ventrículo esquerdo é igual ao débito cardíaco do ventrículo direito no estado estável. A velocidade com que o sangue é devolvido para os átrios, a partir das veias, é chamada de retorno venoso. Mais uma vez, pelo fato de o coração esquerdo e o coração direito funcionarem em série, o retorno venoso ao coração esquerdo é igual ao retorno venoso ao coração direito no estado estável. Finalmente, no estado estável, o débito cardíaco, a partir do coração, é igual ao retorno venoso para o coração.

Vasos Sanguíneos Os vasos sanguíneos têm várias funções. Servem como sistema fechado de condutos ivos que distribuem o sangue para e dos tecidos, e onde os nutrientes e os resíduos são trocados. Os vasos sanguíneos também participam, ativamente, da regulação do fluxo sanguíneo para os órgãos. Quando a resistência dos vasos sanguíneos, particularmente, das arteríolas, é alterada, o fluxo sanguíneo para o órgão é alterado.

Circuito As etapas do circuito completo pelo sistema cardiovascular são mostradas na Figura 41. Os números circulados na figura correspondem às etapas descritas aqui. 1. O sangue oxigenado enche o ventrículo esquerdo. O sangue que foi oxigenado, nos pulmões, retorna ao átrio esquerdo pela veia pulmonar. Esse sangue, então, flui do átrio esquerdo para o ventrículo esquerdo pela valva mitral (valva AV do coração esquerdo). 2. O sangue é ejetado do ventrículo esquerdo para a aorta. O sangue deixa o ventrículo esquerdo pela valva aórtica (a valva semilunar do lado esquerdo do coração), localizada entre o ventrículo esquerdo e a aorta. Quando o ventrículo esquerdo contrai, a pressão no ventrículo aumenta, fazendo com que a valva aórtica se abra e o sangue seja vigorosamente ejetado da aorta. (Como observado antes, a quantidade de sangue ejetada pelo ventrículo esquerdo, por unidade de tempo, é chamada débito cardíaco.) O sangue, então, flui pelo sistema arterial, impulsionado pela pressão criada pela contração do ventrículo esquerdo. 3. O débito cardíaco é distribuído entre vários órgãos. O débito cardíaco total do

coração esquerdo é distribuído entre os órgãos por meio de conjuntos de artérias paralelas. Assim, simultaneamente, 15% do débito cardíaco são distribuídos para o cérebro, pelas artérias cerebrais, 5% são distribuídos para o coração pelas artérias coronárias, 25% são distribuídos para os rins pelas artérias renais e assim por diante. Dada essa disposição paralela dos sistemas de órgãos, o fluxo sanguíneo sistêmico total deve ser igual ao débito cardíaco. No entanto, a distribuição percentual do débito cardíaco, entre os vários órgãos, não é fixa. Por exemplo, durante exercício extenuante, a porcentagem do débito cardíaco que vai para os músculos esqueléticos aumenta, em comparação com a porcentagem em repouso. Existem três mecanismos principais para realizar tal variação do fluxo sanguíneo para um órgão. No primeiro, o débito cardíaco mantém-se constante, mas o fluxo sanguíneo é redistribuído entre os diversos órgãos pela alteração seletiva da resistência arteriolar. Nesse cenário, o fluxo sanguíneo para um órgão pode ser aumentado em detrimento do fluxo sanguíneo para outros órgãos. No segundo mecanismo, o débito cardíaco aumenta ou diminui, mas o percentual de distribuição do fluxo sanguíneo entre os órgãos é mantido constante. Por fim, no terceiro mecanismo, ocorre combinação dos dois primeiros mecanismos, no qual tanto o débito cardíaco quanto o percentual de distribuição do fluxo sanguíneo são alterados. Esse terceiro mecanismo é usado, por exemplo, na resposta ao exercício extenuante: o fluxo sanguíneo, para o músculo esquelético, aumenta para atender ao aumento da demanda metabólica, por meio de combinação de aumento do débito cardíaco e de aumento do percentual de distribuição para o músculo esquelético. 4. O fluxo sanguíneo dos órgãos é coletado nas veias. O sangue que está deixando os órgãos é venoso e contém resíduos de produtos do metabolismo, como dióxido de carbono (CO2). Esse sangue venoso misto é coletado nas veias de calibre crescente e, finalmente, na maior veia, a veia cava. A veia cava leva sangue ao coração direito. 5. Retorno venoso para o átrio direito. Como a pressão na veia cava é maior do que no átrio direito, o átrio direito é preenchido com sangue, o retorno venoso. No estado estável, o retorno venoso para o átrio direito é igual ao débito cardíaco, que sai do ventrículo esquerdo. 6. O sangue venoso misto preenche o ventrículo direito. Sangue venoso misto flui do átrio direito para o ventrículo direito pela valva AV no coração direito, a valva tricúspide. 7. O sangue é ejetado do ventrículo direito para artéria pulmonar. Quando o ventrículo direito contrai, o sangue é ejetado, pela valva pulmonar (a valva semilunar do lado direito do coração) na artéria pulmonar, que o leva para os pulmões. Observe que o débito cardíaco ejetado pelo ventrículo direito é idêntico ao débito cardíaco que foi ejetado pelo ventrículo esquerdo. Nos capilares dos pulmões, oxigênio (O2) é adicionado ao sangue, a partir do gás alveolar, e CO2 é removido do sangue e adicionado ao gás alveolar. Assim, o sangue, que deixa os pulmões, tem mais O2 e menos CO2 do que o sangue que entrou nos pulmões. 8. O fluxo sanguíneo, nos pulmões, é retornado para o coração, pelas veias pulmonares. O sangue oxigenado é retornado ao átrio esquerdo pela veia pulmonar,

começando um novo ciclo.

Hemodinâmica O termo hemodinâmica designa os princípios que regem o fluxo do sangue no sistema cardiovascular. Esses princípios básicos da física são os mesmos aplicados ao movimento dos líquidos em geral. Os conceitos de fluxo, pressão, resistência e capacitância são aplicados para o fluxo sanguíneo que vai para o coração e que sai dele, e no interior dos vasos sanguíneos.

Tipos e Características dos Vasos Sanguíneos Os vasos sanguíneos são os canais pelos quais o sangue é levado do coração para os tecidos e dos tecidos de volta para o coração. Além disso, alguns vasos sanguíneos (capilares) têm paredes tão finas que pode ocorrer troca de substâncias através delas. O tamanho dos diferentes tipos de vasos sanguíneos e as características histológicas das suas paredes variam. Essas variações têm efeitos profundos em suas propriedades de resistência e capacitância. A Figura 4-2 é um desenho esquemático de um leito vascular. A direção do fluxo sanguíneo por esse leito vascular é da artéria para a arteríola, capilares, vênula, e veia. A Figura 4-3, figura companheira, é um gráfico que mostra a área total de corte transversal, o número de vasos sanguíneos a cada nível da vasculatura, bem como a porcentagem do volume de sangue contido em cada tipo de vaso.

FIGURA 4-2 Disposição dos vasos sanguíneos no sistema cardiovascular.

FIGURA 4-3 Área e volume contido nos vasos sanguíneos sistêmicos. Os vasos sanguíneos são descritos pelo número de cada tipo, área transversal total e porcentagem (%) de volume sanguíneo contido. (Vasos sanguíneos pulmonares não estão incluídos nesta figura.) *Número total inclui veias e vênulas.

Artérias. A aorta é a maior artéria da circulação sistêmica. Artérias de tamanho médio e pequeno se ramificam da aorta. A função das artérias é a de levar sangue oxigenado para os órgãos. As artérias são estruturas de paredes espessas, com tecido elástico muito desenvolvido, músculo liso e tecido conjuntivo. A espessura da parede arterial é característica importante: as artérias recebem sangue diretamente do coração e estão sob a maior pressão na vasculatura. O volume de sangue, contido nas artérias, é chamado volume estressado (que significa volume de sangue sob alta pressão). Arteríolas. As arteríolas são os menores ramos das artérias. Suas paredes têm músculo liso bem desenvolvido e são o local de maior resistência ao fluxo sanguíneo. O músculo liso, nas paredes das arteríolas, é tonicamente ativo (i.e., sempre contraído). É difusamente inervado por fibras dos nervos simpáticos adrenérgicos. Os receptores α1-adrenérgicos são encontrados nas arteríolas de diversos leitos vasculares (p. ex., da pele e na vasculatura esplâncnica). Quando ativados, esses receptores causam contração, ou constrição, do músculo liso vascular. A constrição produz diminuição do diâmetro das arteríolas, o que aumenta sua resistência ao fluxo sanguíneo. Menos comum, os receptores β2-adrenérgicos são encontrados em arteríolas do músculo esquelético. Quando ativados, esses receptores causam relaxamento do músculo liso vascular, o que aumenta o diâmetro e diminui a resistência dessas arteríolas ao fluxo sanguíneo. Assim, as arteríolas não são apenas o local de maior resistência na vasculatura, mas

também são o local onde a resistência pode ser variada por alterações da atividade nervosa simpática, pelas catecolaminas circulantes e por outras substâncias vasoativas. Capilares. Os capilares são estruturas de paredes finas, revestidas por camada única de células endoteliais, circundada pela lâmina basal. Capilares são o local onde os nutrientes, gases, água e solutos são trocados entre o sangue e os tecidos e, nos pulmões, entre o sangue e o gás alveolar. Substâncias lipossolúveis (p. ex., O2 e CO2) atravessam a parede do capilar por dissolução nas membranas de células endoteliais e por difusão. Em contrapartida, substâncias hidrossolúveis (p. ex., íons) atravessam a parede capilar ou através de fendas (espaços) cheias de água, entre as células endoteliais, ou através de grandes poros nas paredes de alguns capilares (p. ex., capilares fenestrados). Nem todos os capilares são perfundidos com sangue em todos os momentos. Em vez disso, ocorre perfusão seletiva dos leitos capilares, dependendo das necessidades metabólicas dos tecidos. Essa perfusão seletiva é determinada pelo grau de dilatação ou de constrição das arteríolas e esfíncteres pré-capilares (faixas musculares lisas, situadas “antes” dos capilares). O grau de dilatação ou de constrição é, por sua vez, controlado pela inervação simpática do músculo liso vascular e por metabólitos vasoativos produzidos nos tecidos. Vênulas e veias. Assim como os capilares, as vênulas são estruturas de paredes finas. As paredes das veias são compostas da camada usual de células endoteliais e de pequena quantidade de tecido elástico, músculo liso e tecido conjuntivo. Pelo fato de as paredes das veias conterem muito menos tecido elástico do que as artérias, as veias têm capacitância (capacidade para armazenar sangue) muito grande. Na verdade, as veias contêm o maior percentual de sangue no sistema cardiovascular. O volume de sangue, contido nas veias é chamado de volume não estressado (volume de sangue sob baixa pressão). O músculo liso, nas paredes das veias, é, como nas paredes das arteríolas, inervado por fibras nervosas simpáticas. Aumentos da atividade dos nervos simpáticos via receptores α1-adrenégicos causam contração das veias, o que reduz sua capacitância e, portanto, reduz o volume não estressado.

Velocidade do Fluxo Sanguíneo A velocidade do fluxo sanguíneo é a velocidade (ou intensidade) do deslocamento de sangue por unidade de tempo. Os vasos sanguíneos do sistema cardiovascular variam em termos de diâmetro e área em corte transversal. Essas diferenças do diâmetro e de área, por sua vez, têm efeitos profundos sobre a velocidade do fluxo. A relação entre a velocidade, fluxo e área transversal (que depende do raio ou diâmetro do vaso) é a seguinte:

onde v = Velocidade do fluxo sanguíneo (cm/s) Q = Fluxo (mL/s) A = Área de corte transversal (cm2) A velocidade do fluxo sanguíneo (v) é a velocidade linear e se refere à velocidade de deslocamento de sangue por unidade de tempo. Assim, a velocidade é expressa em unidades de distância por unidade de tempo (p. ex., cm/s). Fluxo (Q) é o fluxo de volume por unidade de tempo e é expresso em unidades de volume por unidade de tempo (p. ex., mL/s). Área (A) é a área de corte transversal do vaso sanguíneo (p. ex., aorta) ou de grupo de vasos sanguíneos (p. ex., todos os capilares). A área é calculada como A = πr2, onde r é o raio de vaso sanguíneo único (p. ex., aorta) ou o raio total (soma) de grupo de vasos sanguíneos (p. ex., todos os vasos capilares). A Figura 4-4 ilustra como as variações do diâmetro alteram a velocidade do fluxo pelo vaso. Nessa figura, três vasos sanguíneos são mostrados em ordem crescente de diâmetro e área transversal. O fluxo por cada um dos vasos sanguíneos é idêntico, 10 mL/s. No entanto, devido à relação inversa entre a velocidade do vaso e a área transversal, à medida que o diâmetro do vaso aumenta, diminui a velocidade do fluxo pelo vaso.

FIGURA 4-4 Efeito do diâmetro do vaso sanguíneo na velocidade do fluxo sanguíneo.

Esse exemplo pode ser extrapolado para o sistema cardiovascular. Imagine que o vaso menor representa a aorta, o vaso de tamanho médio representa todas as artérias, e o vaso maior representa todos os capilares. O fluxo sanguíneo total, a cada nível de vasos sanguíneos, é o mesmo e é igual ao débito cardíaco. Devido à relação inversa entre a velocidade e a área transversal total, a velocidade do fluxo sanguíneo será maior na aorta e menor nos capilares. Do ponto de vista da função capilar (i.e., troca de

nutrientes, solutos e água), a baixa velocidade do fluxo sanguíneo é vantajosa: maximiza o tempo de troca através da parede capilar.

Exemplo de problema Homem tem débito cardíaco de 5,5 L/min. Estima-se que o diâmetro da sua aorta seja de 20 mm e a área transversal total de seus capilares sistêmicos seja estimada em 2.500 cm2. Qual é a velocidade do fluxo sanguíneo na aorta, com relação à velocidade do fluxo sanguíneo nos capilares?

Solução Para comparar a velocidade do fluxo sanguíneo, na aorta, com a velocidade nos capilares, são necessários dois valores para cada tipo de vaso sanguíneo: o fluxo sanguíneo total (Q) e a área total de corte transversal (cm2). O fluxo total, em cada nível, é o mesmo e é igual ao débito cardíaco. A área total de corte transversal dos capilares é dada no problema, e a área transversal da aorta deve ser calculada a partir do seu raio, que é de 10 mm. Área = πr2 = 3,14 × (10 mm)2 = 3,14 × (1 cm)2 = 3,14 cm2. Desse modo,

Assim, a velocidade na aorta é 800 vezes a dos capilares (1.752 cm/min na aorta, em comparação com 2,2 cm/min nos capilares). Esses cálculos confirmam a discussão anterior sobre a velocidade do fluxo sanguíneo. A velocidade do fluxo deve ser a mais baixa nos vasos com a maior área total transversal (os capilares) e a mais alta nos vasos com a menor área transversal total (a aorta).

Relações entre Fluxo Sanguíneo, Pressão e Resistência

O fluxo sanguíneo pelo vaso sanguíneo ou por série de vasos sanguíneos é determinado por dois fatores: a diferença de pressão entre as duas extremidades do vaso (de entrada e saída) e da resistência oposta pelo vaso ao fluxo sanguíneo. A diferença de pressão é a força motriz para o fluxo sanguíneo, e a resistência é impedimento ao fluxo. A relação de fluxo, pressão e resistência é análoga à relação da corrente (I), voltagem (ΔV) e resistência (R) em circuitos elétricos, como expresso pela lei de Ohm (Lei de Ohm afirma que ΔV = I × R ou I = ΔV/R). O fluxo sanguíneo é análogo ao fluxo de corrente, a diferença de pressão ou força motriz é análoga à diferença de voltagem, e a resistência hidrodinâmica é análoga à resistência elétrica. A equação para o fluxo sanguíneo é expressa da seguinte maneira:

onde Q = Fluxo (mL/min) ΔP = Diferença de pressão (mmHg) R = Resistência (mmHg/mL/min) A intensidade do fluxo sanguíneo (Q) é diretamente proporcional ao valor da diferença de pressão (ΔP), ou gradiente de pressão. A direção do fluxo sanguíneo é determinada pela direção do gradiente de pressão e é, sempre, da pressão alta para a baixa. Por exemplo, durante a ejeção ventricular, o sangue flui do ventrículo esquerdo para a aorta e não em outra direção, porque a pressão no ventrículo é maior do que a pressão na aorta. Para outro exemplo, o sangue flui da veia cava para o átrio direito, pois a pressão na veia cava é ligeiramente mais alta do que no átrio direito. Além disso, o fluxo sanguíneo é inversamente proporcional à resistência (R). O aumento da resistência (p. ex., vasoconstrição arteriolar) diminui o fluxo, e a redução da resistência (p. ex., vasodilatação arteriolar) aumenta o fluxo. O principal mecanismo para mudar o fluxo sanguíneo, no sistema cardiovascular, é o de variar a resistência dos vasos sanguíneos, particularmente das arteríolas. A relação entre o fluxo, pressão e resistência também pode ser reorganizada para determinar a resistência. Se o fluxo sanguíneo e o gradiente de pressão forem conhecidos, a resistência é calculada como R = ΔP/Q. Essa relação pode ser usada para medir a resistência de toda a vasculatura sistêmica (i.e., a resistência periférica total) ou ela pode ser usada para medir a resistência em um único órgão ou vaso sanguíneo. Resistência periférica total. A resistência de toda a vasculatura sistêmica é chamada resistência periférica total (RPT) ou resistência vascular sistêmica (RVS). A RPT pode ser medida pela relação entre fluxo, pressão e resistência, substituindo o fluxo (Q) pelo débito cardíaco e ΔP pela diferença de pressão entre a aorta e a veia cava. Resistência em um único órgão. A relação fluxo, pressão e resistência também pode ser aplicada em menor escala para determinar a resistência de um único órgão.

Como ilustrado no exemplo de problema a seguir, a resistência da vasculatura renal pode ser determinada, substituindo o fluxo (Q) pelo fluxo sanguíneo renal e ΔP pela diferença de pressão entre a artéria renal e a veia renal.

Exemplo de problema O fluxo sanguíneo renal é medido por meio da colocação de medidor de fluxo na artéria renal esquerda de uma mulher. Simultaneamente, inserem-se sondas de pressão em sua artéria renal esquerda e veia renal esquerda para medir a pressão. O fluxo sanguíneo renal definido pelo medidor de fluxo é de 500 mL/min. As sondas de pressão medem a pressão arterial renal como 100 mmHg e a pressão venosa renal como 10 mmHg. Qual é a resistência vascular do rim esquerdo nessa mulher?

Solução O fluxo sanguíneo para o rim esquerdo, como medido pelo medidor de fluxo, é Q. A diferença de pressão entre a artéria renal e a veia renal é ΔP. A resistência ao fluxo na vasculatura renal é calculada pelo rearranjo da equação do fluxo sanguíneo:

Fazendo o rearranjo e resolvendo para R,

Resistência ao Fluxo Sanguíneo Os vasos sanguíneos e o sangue, em si, constituem a resistência ao fluxo sanguíneo. A relação entre a resistência, o diâmetro dos vasos sanguíneos (ou raio) e a viscosidade do sangue é descrita pela equação de Poiseuille. A resistência total, oferecida por conjunto de vasos sanguíneos, também depende de se os vasos estão dispostos em série (i.e., o sangue flui sequencialmente a partir de um vaso para o próximo) ou paralelamente (i.e., o fluxo sanguíneo total é distribuído, simultaneamente, entre os

vasos paralelos).

Equação de Poiseuille Os fatores que determinam a resistência de um vaso sanguíneo ao fluxo sanguíneo são expressos pela equação de Poiseuille:

onde R = Resistência η = Viscosidade do sangue l = Comprimento do vaso sanguíneo r4 = Raio do vaso sanguíneo elevado à quarta potência Os conceitos mais importantes, expressos na equação de Poiseuille, são os seguintes: Primeiro, a resistência ao fluxo é diretamente proporcional à viscosidade (η) do sangue; por exemplo, com o aumento da viscosidade (p. ex., se houver aumento do hematócrito), a resistência ao fluxo também aumenta. Segundo, a resistência ao fluxo é diretamente proporcional ao comprimento (l) do vaso sanguíneo. Terceiro, e mais importante, a resistência ao fluxo é inversamente proporcional à quarta potência do raio (r4) do vaso sanguíneo. Essa é uma relação forte, de fato! Quando o raio do vaso sanguíneo diminui, sua resistência aumenta, não de maneira linear, mas ampliada pela relação de quarta potência. Por exemplo, se o raio do vaso sanguíneo diminuir pela metade, a resistência não apenas dobra, ela aumenta 16 vezes (24)!

Exemplo de problema Um homem sofre acidente vascular cerebral, causado por oclusão parcial de sua artéria carótida interna esquerda. A avaliação da artéria carótida com uso de ressonância magnética (RM) mostra redução de 75% em seu raio. Supondo que o fluxo sanguíneo pela artéria carótida interna esquerda é de 400 mL/min, antes da oclusão, qual é o fluxo sanguíneo pela artéria após a oclusão?

Solução A variável nesse exemplo é o diâmetro (ou raio) da artéria carótida interna esquerda. O fluxo sanguíneo é inversamente proporcional à resistência da artéria (Q = ΔP/R) e a resistência é inversamente proporcional ao raio elevado à quarta potência (equação de Poiseuille). A artéria carótida interna está ocluída e seu raio é reduzido em 75%. Outra forma de expressar essa redução é dizer que o raio é reduzido para um quarto de seu tamanho original. A primeira questão é Quanto a resistência iria aumentar com 75% de oclusão da

artéria? A resposta é encontrada na equação de Poiseuille. Após a oclusão, o raio da artéria é um quarto seu raio original; assim, a resistência aumentou 1/(1/4)4 ou 256 vezes. A segunda questão é Qual seria o fluxo se a resistência aumentasse 256 vezes? A resposta encontra-se na relação fluxo, pressão, resistência (Q = ΔP/R). Como a resistência aumentou 256 vezes, então o fluxo diminuiu para 1/256, ou 0,0039, ou 0,39% do valor original. O fluxo é de 0,39% de 400 mL/min, ou 1,56 mL/min. Obviamente, essa é uma diminuição drástica do fluxo sanguíneo para o cérebro, completamente baseada na relação de quarta potência entre a resistência e o raio do vaso.

Resistências em Série e Paralelo Resistências no sistema cardiovascular, como nos circuitos elétricos, podem ser dispostas em série ou em paralelo (Fig. 4-5). Dependendo de se a disposição for em série ou paralelo, ela produz valores diferentes para a resistência total.

FIGURA 4-5 Disposição dos vasos sanguíneos em série e em paralelo. As setas mostram a direção do fluxo sanguíneo. R, Resistência (subscritos referemse às resistências individuais).

Resistência em série é ilustrada pela disposição de vasos sanguíneos em determinado órgão. Cada órgão é suprido de sangue por artéria principal e drenado por veia maior. Dentro do órgão, o sangue flui da artéria maior para as artérias menores, arteríolas, capilares, vênulas e veias. A resistência total do sistema organizado em série é igual à soma das resistências individuais, como mostrado na equação adiante e na Figura 4-5. Das várias resistências em série, a resistência arteriolar é de longe a maior. A resistência total de um leito vascular é determinada, portanto, em grande parte, pela resistência arteriolar. A resistência em série é expressa como segue:

Quando as resistências são dispostas em série, o fluxo total, a cada nível do sistema, é o mesmo. Por exemplo, o fluxo sanguíneo pela aorta é igual ao fluxo sanguíneo por todas as grandes artérias sistêmicas, igual ao fluxo sanguíneo por todas as arteríolas sistêmicas, igual ao fluxo sanguíneo por todos os capilares sistêmicos. Para outro exemplo, o fluxo sanguíneo pela artéria renal é igual a fluxo sanguíneo por todos os capilares renais, igual ao fluxo sanguíneo pela veia renal (menos o pequeno volume perdido na urina). Embora o fluxo total seja constante em cada nível da série, a pressão diminui progressivamente à medida que o sangue flui por cada componente sequencial (lembre-se de que Q = ΔP/R ou ΔP = Q × R). A maior diminuição da pressão ocorre nas arteríolas porque elas representam a maior parte da resistência. Resistência em paralelo é ilustrada pela distribuição do fluxo sanguíneo entre as várias artérias principais que se ramificam a partir da aorta (Figs. 4-1 e 4-5). Lembre-se de que o débito cardíaco flui pela aorta e é distribuído, com base porcentual, entre os vários sistemas orgânicos. Assim, ocorre fluxo sanguíneo paralelo, simultâneo, por cada uma das circulações (p. ex., renal, cerebral e coronária). O efluente venoso dos órgãos, em seguida, se acumula na veia cava e retorna ao coração. Como mostrado na equação adiante e na Figura 4-5, a resistência total na disposição em paralelo é menor a qualquer das resistências individuais. Os índices 1, 2, 3, e assim por diante, referem-se às resistências das circulações cerebral, coronariana, renal, gastrointestinal, dos músculos esqueléticos e da pele. A resistência em paralelo é expressa da seguinte maneira:

Quando o fluxo sanguíneo é distribuído, através de conjunto de resistências paralelas, o fluxo por cada órgão é fração do fluxo sanguíneo total. Os efeitos dessa disposição são que não ocorre perda de pressão nas artérias maiores e que a pressão média, em cada artéria maior, será aproximadamente a mesma que a pressão média na aorta. Outra consequência previsível da disposição em paralelo é que a adição de uma resistência ao circuito faz com que a resistência total diminua, em vez de aumentar. Matematicamente, isso pode ser demonstrado como segue: Quatro resistências, cada uma com valor numérico de 10, estão dispostas em paralelo. De acordo com a equação, a resistência total é 2,5 (1/Rtotal = 1/10 + 1/10 + 1/10 + 1/10 = 2,5). Se uma quinta resistência com valor de 10 é adicionada à disposição em paralelo, a

resistência total diminui para 2 (1/Rtotal = 1/10 + 1/10 + 1/10 + 1/10 + 1/10 = 2). Por outro lado, se a resistência de um dos vasos individuais em disposição em paralelo aumentar, então a resistência total aumenta. Isso pode ser demonstrado pelo retorno para disposição em paralelo de quatro vasos sanguíneos, onde cada resistência individual é de 10 e a resistência total é de 2,5. Se um dos quatro vasos sanguíneos estiver completamente ocluído, sua resistência individual a a ser infinita. A resistência total da disposição em paralelo, então, aumenta para 3,333 (1/Rtotal = 1/10 + 1/10 + 1/10 + 1/∞).

Fluxo Laminar e Número de Reynolds Idealmente, o fluxo sanguíneo, no sistema cardiovascular, é laminar ou alinhado na corrente (streamlined). No fluxo laminar, existe perfil parabólico da velocidade dentro do vaso sanguíneo, e a velocidade é maior no centro do vaso e mais baixa próximo às paredes dos vasos (Fig. 4-6). O perfil parabólico se desenvolve, porque a camada de sangue, junto à parede do vaso, adere à parede e, essencialmente, não se move. A próxima camada de sangue (em direção ao centro) desliza pela camada imóvel e movese pouco mais rapidamente. Cada camada sucessiva de sangue, em direção ao centro, move-se ainda mais rapidamente, com menor aderência às camadas adjacentes. Assim, a velocidade do fluxo, na parede do vaso, é zero e a velocidade, no centro da corrente, é máxima. O fluxo sanguíneo laminar se ajusta a esse perfil parabólico ordenado.

FIGURA 4-6 Comparação do fluxo laminar com o fluxo sanguíneo turbulento. O comprimento das setas mostra a velocidade aproximada do fluxo sanguíneo. O fluxo sanguíneo laminar tem perfil parabólico, com velocidade mais baixa na parede do vaso e mais alta no centro da corrente. O fluxo sanguíneo turbulento apresenta fluxo axial e radial.

Quando ocorre irregularidade no vaso sanguíneo (p. ex., nas valvas ou no local de um coágulo sanguíneo), o fluxo laminar é interrompido e o fluxo sanguíneo pode tornar-se turbulento. No fluxo turbulento (Fig. 4-6), as correntes líquidas não permanecem no perfil parabólico; em vez disso, as correntes se misturam radial e axialmente. Pelo fato de a energia ser desperdiçada, ao impulsionar o sangue radial e axialmente é necessária mais energia (pressão) para conduzir o fluxo sanguíneo turbulento do que para o fluxo sanguíneo laminar. O fluxo turbulento, frequentemente, é acompanhado por vibrações audíveis chamadas sopros (ruídos ou bulhas). O número de Reynolds é número adimensional usado para prever se o fluxo sanguíneo será laminar ou turbulento. Ele leva em conta uma série de fatores, como o diâmetro do vaso sanguíneo, a velocidade medida do fluxo e a viscosidade do sangue. Desse modo,

onde NR = Número de Reynolds ρ = Densidade do sangue d = Diâmetro do vaso sanguíneo v = Velocidade do fluxo sanguíneo η = Viscosidade do sangue Se o número de Reynolds (NR) for inferior a 2.000, o fluxo sanguíneo será laminar. Se o número de Reynolds for superior a 2.000, existe a crescente probabilidade de que o fluxo sanguíneo seja turbulento. Valores superiores a 3.000 sempre preveem fluxo turbulento. As maiores influências sobre o número de Reynolds no sistema cardiovascular são as alterações na viscosidade do sangue e alterações na velocidade do fluxo sanguíneo. A inspeção da equação mostra que reduções da viscosidade (p. ex., diminuição do hematócrito) causam aumento no número de Reynolds. De maneira semelhante, o estreitamento do vaso sanguíneo, que produz aumento na velocidade do fluxo sanguíneo, provoca aumento do número de Reynolds. O efeito de estreitamento do vaso sanguíneo (i.e., redução do diâmetro e raio) sobre o número de Reynolds é, inicialmente, intrigante, pois, de acordo com a equação, diminuições no diâmetro do vaso devem diminuir o número de Reynolds (diâmetro está no numerador). Lembre-se, no entanto, de que a velocidade do fluxo sanguíneo também depende do diâmetro (raio), de acordo com a equação anterior, v = Q/A ou v = . Assim, a velocidade (também no numerador da equação para o número de Reynolds) aumenta à medida que diminui o raio, elevado à segunda potência. Assim, a dependência do número de Reynolds à velocidade é mais forte do que a dependência ao diâmetro. Duas situações clínicas comuns, anemia e trombos, ilustram a aplicação do número de Reynolds na previsão de turbulência. A anemia está associada à diminuição do hematócrito (diminuição da massa de hemácias) e, devido ao fluxo sanguíneo turbulento, causa sopros funcionais. O número de Reynolds, o previsor da turbulência, é aumentado na anemia, devido à diminuição da viscosidade do sangue. Segunda causa do aumento do número de Reynolds, nos pacientes com anemia, é o débito cardíaco elevado, o que provoca aumento na velocidade do fluxo sanguíneo (v = Q/A). Trombos são coágulos de sangue na luz de um vaso. Os trombos estreitam o diâmetro do vaso sanguíneo, o que provoca aumento na velocidade do sangue no local do trombo, aumentando, assim, o número de Reynolds e produzindo turbulência.

Cisalhamento Cisalhamento é consequência do fato de que o sangue cursa em velocidades diferentes pelo vaso sanguíneo (Fig. 4-6). O cisalhamento ocorre se camadas adjacentes do sangue cursarem com diferentes velocidades; quando camadas adjacentes cursam na mesma velocidade, não ocorre cisalhamento. Assim, o cisalhamento é maior na parede

do vaso sanguíneo, de acordo com o seguinte raciocínio. Imediatamente junto à parede, existe camada imóvel de sangue (i.e., a velocidade é zero); a camada adjacente de sangue está movendo-se e, portanto, tem velocidade. A maior diferença relativa da velocidade do sangue é entre a camada imóvel de sangue imediatamente junto à parede e a próxima camada interna. O cisalhamento é o mais baixo no centro do vaso sanguíneo, onde a velocidade do sangue é a mais elevada, mas onde as camadas adjacentes de sangue estão se movendo essencialmente na mesma velocidade. A consequência do cisalhamento é que ele rompe os agregados de hemácias e diminui a viscosidade do sangue. Assim, na parede onde a intensidade do cisalhamento normalmente é mais elevada, a agregação de hemácias e a viscosidade são mais baixas.

Complacência dos Vasos Sanguíneos A complacência ou capacitância do vaso sanguíneo descreve o volume de sangue que o vaso pode conter sob determinada pressão. A complacência está relacionada à distensibilidade e é fornecida pela seguinte equação:

onde C = Complacência (mL/mmHg) V = Volume (mL) P = Pressão (mmHg) A equação para os estados de complacência mostra que quanto maior a complacência do vaso, maior será o volume que poderá conter sob determinada pressão. Ou, dito de maneira diferente, a complacência descreve como o volume de sangue contido no vaso varia a determinada alteração da pressão (ΔV/ΔP). A Figura 4-7 ilustra o princípio de complacência e mostra a complacência relativa de veias e artérias. Para cada tipo de vaso sanguíneo, o volume é colocado no gráfico como uma função da pressão. A inclinação de cada curva é a complacência. A complacência das veias é alta; em outras palavras, as veias mantêm grandes volumes de sangue sob baixa pressão. A complacência das artérias é muito mais baixa do que a das veias, e isso ocorre sob alta pressão.

FIGURA 4-7 Capacitância das veias e artérias. O volume é representado como função da pressão. As inclinações das curvas são as capacitâncias (C).

A diferença na complacência das veias e artérias fundamenta os conceitos de volume não estressado e estressado. As veias são mais complacentes e contêm volume não estressado (grande volume sob baixa pressão). As artérias são muito menos complacentes e contêm o volume estressado (baixo volume sob alta pressão). O volume total de sangue no sistema cardiovascular é a soma do volume não estressado e o volume estressado (mais qualquer volume contido no coração). Alterações na complacência das veias causam redistribuição do sangue entre as veias e as artérias (i.e., o sangue muda entre os volumes sem e com estresse). Por exemplo, se a complacência das veias diminuir (p. ex., devido à venoconstrição), ocorre diminuição do volume que as veias podem conter e, consequentemente, deslocamento de sangue das veias para as artérias: o volume não estressado diminui, e o volume estressado aumenta. Se a complacência das veias aumentar, ocorre aumento do volume que as veias podem conter e, consequentemente, deslocamento de sangue das artérias para as veias: o volume não estressado aumenta, e o volume estressado diminui. Essas redistribuições de sangue entre as veias e artérias têm consequências para a pressão arterial, como discutido adiante neste capítulo. A Figura 4-7 também ilustra o efeito do envelhecimento sobre a complacência das artérias. As características das paredes arteriais se modificam com o avanço da idade: as paredes ficam mais rígidas, menos elásticas e menos complacentes. Sob determinada pressão arterial, as artérias podem conter menos sangue. Outra maneira de pensar na diminuição da complacência, associada ao envelhecimento, é que, para

que uma “artéria velha” contenha o mesmo volume que uma “artéria jovem”, a pressão na “artéria velha” deve ser maior que a pressão na “artéria jovem”. Na verdade, as pressões arteriais estão aumentadas nos idosos, devido à diminuição da complacência arterial.

Pressões no Sistema Cardiovascular As pressões sanguíneas não são iguais em todo o sistema cardiovascular. Se fossem iguais, o sangue não fluiria, pois o fluxo exige uma força motriz (i.e., uma diferença de pressão). As diferenças de pressão, que existem entre o coração e os vasos sanguíneos, são a força motriz para o fluxo sanguíneo. A Tabela 4-1 apresenta resumo das pressões nas circulações sistêmica e pulmonar. Tabela 4-1 Pressões no Sistema Cardiovascular Localização

Pressão Média (mmHg)

Sistêmica Aorta

100

Grandes artérias

100 (sistólica, 120; diastólica, 80)

Arteríolas

50

Capilares

20

Veia cava

4

Átrio direito

0-2

Pulmonar Artéria pulmonar 15 (sistólica, 25; diastólica, 8) Capilares

10

Veia pulmonar

8

Átrio esquerdo*

2-5

*Pressões

no lado esquerdo do coração são difíceis de medir diretamente. No entanto, a pressão atrial esquerda pode ser medida pela pressão pulmonar em cunha. Com essa técnica, um cateter é inserido na artéria pulmonar e avançado em direção a ramo pequeno da artéria pulmonar. O cateter forma uma cunha e bloqueia todo o fluxo sanguíneo a partir desse ramo. Quando o fluxo é interrompido, o cateter detecta a pressão no átrio esquerdo, quase diretamente.

Perfil da Pressão na Vasculatura A Figura 4-8 é o perfil das pressões na vasculatura sistêmica. Em primeiro lugar, examine o perfil uniforme, ignorando as pulsações. A curva uniforme fornece a pressão média, que é a mais elevada na aorta e grandes artérias e diminui progressivamente, à medida que o sangue flui das artérias para as arteríolas, capilares, veias e de volta para o coração. Essa diminuição da pressão ocorre quando o sangue flui pela vasculatura, porque a energia é consumida, para superar as resistências ao

atrito.

FIGURA 4-8 Perfil da pressão na vasculatura. A curva contínua é a pressão média. As pulsações, quando presentes, são sobrepostas à pressão média.

A pressão média na aorta é elevada, com média de 100 mmHg (Tabela 4-1 e Fig. 4-8). Essa pressão arterial média alta é resultado de dois fatores: o grande volume de sangue bombeado pelo ventrículo esquerdo para a aorta (débito cardíaco) e a baixa complacência da parede arterial. (Lembre-se de que determinado volume provoca pressão maior quando a complacência do vaso é baixa.) A pressão continua alta nas grandes artérias, que se originam da aorta, devido à alta retração elástica das paredes arteriais. Assim, pouca energia é perdida, quando o sangue flui da aorta pela árvore arterial. A partir das pequenas artérias, a pressão arterial diminui, e a redução mais significativa ocorre nas arteríolas. Ao final das arteríolas, a pressão medida é de cerca de 30 mmHg. Essa redução drástica da pressão ocorre porque as arteríolas apresentam alta resistência ao fluxo. Como o fluxo sanguíneo total é constante, em todos os níveis do sistema cardiovascular, à medida que aumenta a resistência, a pressão deve,

necessariamente, cair (Q = ΔP/R ou ΔP = Q × R) à medida que o sangue circula por um número maior de vasos. Nos capilares, a pressão diminui ainda mais por dois motivos: resistência por atrito ao fluxo e pela filtração de líquido para fora dos capilares (consulte a discussão sobre microcirculação). Quando o sangue atinge as vênulas e veias, a pressão diminuiu ainda mais. (Lembre-se de que, pelo fato da complacência das veias ser muito elevada, as veias podem conter grandes volumes de sangue nessa baixa pressão.) A pressão na veia cava é de apenas 4 mmHg e, no átrio direito, é ainda mais baixa, 0 a 2 mmHg.

Pressão Arterial na Circulação Sistêmica Outro exame da Figura 4-8 revela que, embora a pressão média nas artérias seja alta e constante, ocorrem oscilações, ou pulsações, da pressão arterial. Essas pulsações refletem a atividade pulsátil do coração: ejeção de sangue durante a sístole, repouso durante a diástole, ejeção de sangue, repouso e assim por diante. Cada ciclo de pulsação nas artérias coincide com um ciclo cardíaco. A Figura 4-9 mostra uma versão expandida de duas destas pulsações em grande artéria.

FIGURA 4-9 Pressão arterial sistêmica durante o ciclo cardíaco. A pressão sistólica é a pressão mais alta medida durante a sístole. A pressão diastólica é a pressão mais baixa medida durante a diástole. A pressão de pulso é a diferença entre a pressão sistólica e a pressão diastólica. (Consulte texto para a discussão sobre a pressão arterial média.)

A pressão diastólica é a pressão arterial mais baixa medida, durante um ciclo cardíaco, e é a pressão, na artéria, durante o relaxamento ventricular, quando não

há sangue sendo ejetado pelo ventrículo esquerdo. A pressão sistólica é a maior pressão arterial medida durante um ciclo cardíaco. É a pressão na artéria após o sangue ter sido ejetado pelo ventrículo esquerdo durante a sístole. A “pequena redução” na curva de pressão arterial, chamada de incisura dicrótica, é produzida quando a valva aórtica se fecha. O fechamento da valva aórtica produz breve período de fluxo retrógrado da aorta de volta em direção à valva, reduzindo, brevemente, a pressão aórtica, abaixo do valor sistólico. Pressão de pulso é a diferença entre a pressão sistólica e diastólica. Se todos os outros fatores forem iguais, a grandeza da pressão de pulso reflete o volume de sangue ejetado do ventrículo esquerdo por um só batimento, ou o volume sistólico. A pressão de pulso pode ser usada como indicador do volume sistólico, devido às relações entre pressão, volume e complacência. Lembre-se de que a complacência do vaso sanguíneo é o volume que o vaso pode conter sob determinada pressão (C = V/P). Assim, supondo que a complacência arterial seja constante, a pressão arterial depende do volume de sangue que a artéria contém em qualquer momento no tempo. Por exemplo, o volume de sangue na aorta, em dado momento, é determinado pelo balanço entre o fluxo de entrada e o fluxo de saída de sangue. Quando o ventrículo esquerdo contrai, ele ejeta, rapidamente, o volume sistólico para a aorta e a pressão sobe, com grande velocidade, até seu nível mais elevado, a pressão sistólica. O sangue, em seguida, começa a fluir da aorta para o restante da árvore arterial. Agora, à medida que o volume na aorta diminui, a pressão também diminui. A pressão arterial atinge seu nível mais baixo, a pressão diastólica, quando o ventrículo está relaxado, e o sangue está retornando do sistema arterial para o coração. A pressão arterial média é a pressão média em ciclo cardíaco completo e é calculada da seguinte maneira:

Observe que a pressão arterial média não é a média aritmética simples das pressões diastólica e sistólica. Isso ocorre porque maior fração de cada ciclo cardíaco é despendida na diástole do que na sístole. Assim, o cálculo da pressão arterial média confere maior peso à pressão diastólica do que à pressão sistólica. Curiosamente, as pulsações nas grandes artérias são ainda maiores que as pulsações da aorta (Fig. 4-8). Em outras palavras, a pressão sistólica e a pressão de pulso são mais elevadas nas grandes artérias do que na aorta. A razão pela qual a pressão de pulso deve aumentar, nas artérias “corrente abaixo”, não está, imediatamente, clara. A explicação reside no fato de que, após ejeção de sangue pelo ventrículo esquerdo, a onda de pressão cursa na velocidade maior do que o próprio sangue (devido à inércia do sangue), aumentando a pressão corrente abaixo, nos ramos da aorta. Além disso, nos pontos de ramificação das artérias, ondas de pressão são refletidas, o que também

tende a aumentar a pressão nesses locais. (Como o sangue flui da aorta para as grandes artérias, pode parecer estranho que a pressão sistólica e a pressão de pulso sejam mais elevadas nas artérias menores. Sabemos que a direção do fluxo sanguíneo deve ser da pressão alta para a baixa, e não da maneira contrária! A explicação é que a força motriz para o fluxo sanguíneo nas artérias é a pressão arterial média, que é mais influenciada pela pressão diastólica do que pela pressão sistólica, porque maior proporção de cada ciclo cardíaco é despendida na diástole.) Observe na Figura 4-8 que, enquanto a pressão sistólica é maior nas grandes artérias do que na aorta, a pressão diastólica é menor; assim, a pressão arterial média é inferior nas grandes artérias do que na aorta. Embora a pressão sistólica e a pressão de pulso sejam maiores nas grandes artérias (em comparação com a aorta), a partir desse ponto, ocorre amortecimento das oscilações. A pressão de pulso ainda é evidente, mas reduzida, nas artérias menores; é praticamente ausente nas arteríolas; e completamente ausente nos capilares, vênulas e veias. Esse amortecimento e a perda da pressão de pulso ocorrem por duas razões. (1) A resistência dos vasos sanguíneos, especialmente das arteríolas, torna difícil a transmissão da pressão de pulso. (2) A complacência dos vasos sanguíneos, especialmente das veias, torna a pressão de pulso lenta — quanto mais complacente o vaso sanguíneo, mais volume pode ser adicionado a ele, sem causar aumento na pressão. Várias condições patológicas alteram a curva de pressão arterial de modo previsível (Fig. 4-10). Como observado anteriormente, a pressão de pulso é a alteração na pressão arterial que ocorre quando o volume sistólico é ejetado do ventrículo esquerdo para a aorta. Logicamente, então, a pressão de pulso será alterada caso o volume sistólico varie, ou caso a complacência das artérias mude.

FIGURA 4-10 Efeito da arteriosclerose e da estenose aórtica na pressão arterial.

Arteriosclerose (Fig. 4-10). Na arteriosclerose, depósitos de placas nas paredes arteriais diminuem o diâmetro das artérias e as tornam mais rígidas e menos complacentes. Pelo fato da complacência arterial ser reduzida, a ejeção do volume sistólico do ventrículo esquerdo provoca variação muito maior da pressão arterial do que provocaria nas artérias normais (C = ΔV/ΔP ou ΔP = ΔV/C). Assim, na arteriosclerose, a pressão sistólica, pressão de pulso e pressão média estão todas aumentadas. Estenose aórtica (Fig. 4-10). Se a valva aórtica estiver estenosada (estreitada), o tamanho da abertura através da qual o sangue pode ser ejetado pelo ventrículo esquerdo para a aorta é reduzido. Assim, o volume sistólico é reduzido e menos sangue entra na aorta a cada batimento. A pressão sistólica, a pressão de pulso e a pressão média serão reduzidas. Regurgitação aórtica (não mostrada). Quando a valva aórtica é incompetente (p. ex., devido à anomalia congênita), o fluxo sanguíneo normal em uma só via, a partir do ventrículo esquerdo para a aorta, é interrompido. Em vez disso, o sangue que foi ejetado para a aorta flui para trás em direção ao ventrículo. Esse fluxo retrógrado pode ocorrer, porque o ventrículo está relaxado (está sob baixa pressão) e porque a valva aórtica incompetente não pode impedi-lo, como faz normalmente.

Pressões Venosas na Circulação Sistêmica

Quando o sangue atinge as vênulas e veias, a pressão é inferior a 10 mmHg; a pressão irá diminuir, ainda mais, na veia cava e no átrio direito. A razão para continuar a redução da pressão agora é familiar: a resistência oferecida pelos vasos sanguíneos, a cada nível da vasculatura sistêmica, provoca queda da pressão. A Tabela 4-1 e a Figura 4-8 mostram os valores médios da pressão venosa na circulação sistêmica.

Pressões na Circulação Pulmonar A Tabela 4-1 também compara as pressões na circulação pulmonar com as pressões na circulação sistêmica. Como mostra a tabela, toda a vasculatura pulmonar está sob pressão muito inferior à da vasculatura sistêmica. Contudo, o padrão das pressões, dentro da circulação pulmonar, é análogo à circulação sistêmica. O sangue é ejetado do ventrículo direito para a artéria pulmonar, onde a pressão é maior. Posteriormente, a pressão diminui à medida que o sangue flui pelas artérias pulmonares, arteríolas, capilares, vênulas e veias e volta para o átrio esquerdo. Implicação importante dessas pressões mais baixas do lado pulmonar é que a resistência vascular pulmonar é muito menor que a resistência vascular sistêmica. Pode-se chegar a essa conclusão lembrando que o fluxo total, pelas circulações sistêmica e pulmonar, tem de ser igual (i.e., o débito cardíaco dos corações esquerdo e direito é igual). Pelo fato de as pressões, no lado pulmonar, serem muito menores do que as pressões no lado sistêmico, para produzir o mesmo fluxo, a resistência pulmonar deve ser inferior à resistência sistêmica (Q = ΔP/R). (A circulação pulmonar é discutida, de maneira mais detalhada, no Capítulo 5.)

Eletrofisiologia cardíaca A eletrofisiologia cardíaca inclui todos os processos envolvidos na ativação elétrica do coração: os potenciais de ação cardíacos, a condução dos potenciais de ação ao longo dos tecidos especializados de condução, a excitabilidade e os períodos refratários, os efeitos de modulação do sistema nervoso autônomo na frequência cardíaca, velocidade de condução e excitabilidade e o eletrocardiograma (ECG). Em última análise, a função do coração é bombear o sangue através da vasculatura. Para servir como uma bomba, os ventrículos devem ser eletricamente ativados e, em seguida, contrair. No músculo cardíaco, a ativação elétrica é o potencial de ação cardíaco, que normalmente é originado no nodo sinoatrial (SA). Os potenciais de ação iniciados no nodo SA são então conduzidos para todo o miocárdio em uma sequência específica e cronometrada. Em seguida, há contração, também em uma sequência específica. A “sequência” é especialmente crítica, porque os átrios devem ser ativados e contrair antes dos ventrículos, e os ventrículos devem contrair do ápice até a base para uma ejeção eficiente do sangue.

Potenciais de Ação Cardíacos Origem e Propagação da Excitação no Coração

O coração é composto por dois tipos de células musculares: células contráteis e células de condução. As células contráteis constituem a maioria dos tecidos atriais e ventriculares e são as células de trabalho do coração. Potenciais de ação nas células contráteis levam à contração e geração de força ou pressão. As células de condução compõem os tecidos do nodo SA, os tratos internodais atriais, o nodo AV, o fascículo atrioventricular e os ramos subendocárdicos. As células de condução são células musculares especializadas que não contribuem de maneira significativa para a geração de força; em vez disso, elas funcionam para propagar rapidamente os potenciais de ação sobre todo o miocárdio. Outra característica dos tecidos especializados de condução é a sua capacidade espontânea de gerar potenciais de ação. Exceto para o nodo SA, no entanto, essa capacidade, normalmente, é suprimida. A Figura 4-11 é um desenho esquemático que mostra as relações entre o nodo SA, átrios, ventrículos e tecidos de condução especializados. O potencial de ação se dispersa por todo o miocárdio na seguinte sequência:

FIGURA 4-11 Diagrama esquemático mostrando a sequência da ativação do miocárdio. O potencial de ação cardíaco é iniciado no nodo sinoatrial e se propaga por todo o miocárdio, como mostrado pelas setas.

1. Nodo SA. Normalmente, o potencial de ação do coração é iniciado no tecido especializado do nodo SA, que serve como marca-o. Após o potencial de ação ser iniciado no nodo SA, ocorre sequência temporal muito específica para a condução dos potenciais de ação para o restante do coração.

2. Tratos internodais atriais e átrios. O potencial de ação se propaga a partir do nodo SA para os átrios direito e esquerdo, por meio dos tratos internodais atriais. Simultaneamente, o potencial de ação é conduzido para o nodo AV. 3. Nodo AV. A velocidade de condução pelo nodo AV é consideravelmente mais lenta do que nos outros tecidos cardíacos. A condução lenta pelo nodo AV assegura tempo suficiente para que os ventrículos se encham de sangue, antes de serem ativados e contraírem. Os aumentos da velocidade de condução do nodo AV podem levar à diminuição do enchimento ventricular e redução do volume sistólico e débito cardíaco. 4. Fascículo atrioventricular, ramos subendocárdicos e ventrículos. A partir do nodo AV, o potencial de ação entra no sistema de condução especializado dos ventrículos. O potencial de ação é, primeiramente, conduzido para o fascículo atrioventricular por meio de feixe comum. Em seguida, ele invade os ramos direito e esquerdo do feixe e, depois, os ramos menores dos ramos subendocárdicos. A condução pelo fascículo atrioventricular e ramos subendocárdicos é extremamente veloz e rapidamente distribui o potencial de ação para os ventrículos. O potencial de ação também se estende de uma célula muscular do ventrículo para a próxima, por vias de baixa resistência entre as células. A condução rápida do potencial de ação, ao longo dos ventrículos, é essencial e possibilita contração e ejeção eficientes do sangue. O termo ritmo sinusal normal tem significado muito específico. Significa que o padrão e o momento da ativação elétrica do coração são normais. Para se qualificar o ritmo sinusal como normal, os três critérios a seguir devem ser atendidos: (1) O potencial de ação tem de se originar no nodo SA. (2) Os impulsos nodais SA devem ocorrer regularmente na frequência de 60 a 100 impulsos por minuto. (3) A ativação do miocárdio deve ocorrer na sequência correta e com o momento e atrasos corretos.

Conceitos Associados aos Potenciais de Ação Cardíacos Os conceitos aplicados aos potenciais de ação cardíacos são os mesmos conceitos que são aplicados aos potenciais de ação no nervo, músculo esquelético e músculo liso. A seção a seguir é resumo desses princípios, discutidos no Capítulo 1: 1. O potencial de membrana das células cardíacas é determinado pelas condutâncias relativas (ou permeabilidades) a íons e pelos gradientes de concentração para os íons permeantes. 2. Se a membrana da célula tiver alta condutância ou permeabilidade a um íon, esse íon irá fluir ao longo de seu gradiente eletroquímico e tentar levar o potencial de membrana em direção ao seu potencial de equilíbrio (calculado pela equação de Nernst). Se a membrana celular for impermeável a um íon, esse íon terá contribuição pequena ou nula para o potencial de membrana. 3. Por convenção, o potencial de membrana é expresso em milivolts (mV) e o potencial intracelular é expresso com relação ao potencial extracelular; por exemplo, o potencial de membrana de −85 mV significa 85 mV, interior celular negativo. 4. O potencial da membrana em repouso das células cardíacas é determinado,

principalmente, por íons potássio (K+). A condutância ao K+, em repouso, é alta e o potencial de membrana em repouso fica próximo do potencial de equilíbrio do K+. Como a condutância ao sódio (Na+), em repouso, é baixa, o Na+ contribui muito pouco para o potencial de membrana de repouso. 5. O papel da Na+-K+ ATPase é, principalmente, o de manter os gradientes de concentração de Na+ e K+, através da membrana celular, embora tenha pequena contribuição eletrogênica direta para o potencial de membrana. 6. Alterações no potencial de membrana são causadas pelo fluxo de íons para dentro ou para fora da célula. Para que ocorra o fluxo de íons, a membrana da célula deve ser permeável ao íon. Despolarização significa que o potencial de membrana ficou menos negativo. A despolarização ocorre quando acontece movimento efetivo de cargas positivas para dentro da célula, que é chamado de corrente de influxo. Hiperpolarização significa que o potencial de membrana ficou mais negativo, e ocorre quando há movimento efetivo de carga positiva para fora da célula, que é chamado de corrente de efluxo. 7. Dois mecanismos básicos podem produzir alteração no potencial de membrana. Em um mecanismo, ocorre alteração do gradiente eletroquímico para um íon permeante, o que altera o potencial de equilíbrio para esse íon. O íon permeante, então, irá fluir para dentro ou para fora da célula na tentativa de restabelecer o seu equilíbrio eletroquímico, e esse fluxo de corrente irá alterar o potencial de membrana. Por exemplo, considere o efeito da diminuição da concentração de K+ extracelular sobre o potencial de membrana de repouso da célula miocárdica. O potencial de equilíbrio do K+, calculado pela equação de Nernst, vai ficar mais negativo. Íons de K+ vão, então, fluir para fora da célula e ao longo do gradiente eletroquímico agora maior, conduzindo o potencial da membrana de repouso em direção ao novo potencial de equilíbrio de K+, mais negativo. No outro mecanismo, ocorre variação da condutância ao íon. Por exemplo, a permeabilidade de repouso das células ventriculares ao Na+ é bastante baixa, e Na+ contribui, minimamente, para o potencial de membrana em repouso. Contudo, durante a fase ascendente do potencial de ação ventricular, a condutância ao Na+ aumenta drasticamente, o Na+ flui para dentro da célula, na direção de seu gradiente eletroquímico, e o potencial de membrana é rapidamente conduzido ao potencial de equilíbrio de Na+ (i.e., é despolarizado). 8. Potencial limiar é a diferença de potencial em que existe uma corrente de influxo efetiva (i.e., a corrente de influxo fica maior que a corrente de efluxo). No potencial limiar, a despolarização fica autossustentada e dá origem à fase ascendente do potencial de ação.

Potenciais de Ação dos Ventrículos, Átrios e Ramos Subendocárdicos A base iônica para os potenciais de ação nos ventrículos, átrios e ramos subendocárdicos é idêntica. O potencial de ação, nesses tecidos, compartilha as seguintes características (Tabela 4-2):

Tabela 4-2 Comparação entre os Potenciais de Ação nos Tecidos Cardíacos Tecido Cardíaco Nodo sinoatrial

Duração do Potencial de Ação (ms) 150

Deflexão Ascendente

Platô

Despolarização da Fase 4

Corrente de influxo de Nenhum Ca 2+ Canais de Ca 2+

Corrente de influxo de Na + (If) Marca-o normal

Átrio

150

Corrente de influxo de Corrente de influxo de Na + Ca 2+ (corrente de influxo lenta) Canais de Ca 2+ do tipo L

Nenhuma

Ventrículo

250

Corrente de influxo de Corrente de influxo de Na + Ca 2+ (corrente de influxo lenta) Canais de Ca 2+ do tipo L

Nenhuma

Ramos Subendocárdicos

300

Corrente de influxo de Corrente lenta de Ca 2+ Na + (corrente de influxo lenta) Canais de Ca 2+ do tipo L

Marca-o latente

Longa duração. Em cada um desses tecidos, o potencial de ação tem longa duração. A duração do potencial varia de 150 ms, nos átrios, a 250 ms nos ventrículos, a 300 ms em fibras de Purkinje dos ramos subendocárdicos. Esses tempos podem ser comparados à duração breve do potencial de ação no nervo e no músculo esquelético (1 a 2 ms). Lembre-se de que a duração do potencial de ação determina também a duração dos períodos refratários: Quanto mais longo o potencial de ação for, mais tempo a célula será refratária ao desencadeamento de outro potencial de ação. Assim, células atriais, ventriculares e dos ramos subendocárdicos têm longos períodos refratários, se comparadas a outros tecidos excitáveis. Potencial de membrana estável de repouso. As células dos átrios, dos ventrículos e dos ramos subendocárdicos apresentam potencial de membrana de repouso estável ou constante. (Fibras nodais AV e dos ramos subendocárdicos podem desenvolver potenciais de membrana de repouso instáveis e, sob condições especiais, podem tornar-se o marca-o do coração, como discutido na seção sobre marca-os latentes.) Platô. O potencial de ação nas células dos átrios, dos ventrículos e dos ramos subendocárdicos é caracterizado por um platô. O platô é um período prolongado de despolarização, responsável pela longa duração do potencial de ação e, consequentemente, pelos longos períodos refratários. A Figura 4-12A e B ilustra o potencial de ação em fibra muscular ventricular e em fibra muscular atrial. O potencial de ação em fibra de Purkinje dos ramos

subendocárdicos (não mostrado) seria semelhante ao da fibra ventricular, mas sua duração seria pouco mais longa. As fases do potencial de ação são descritas em seguida e correspondem às fases numeradas, mostradas na Figura 4-12A e B. O potencial de ação ventricular também foi redesenhado na Figura 4-13, para mostrar as correntes iônicas responsáveis por cada fase. Algumas dessas informações também estão resumidas na Tabela 4-2.

FIGURA 4-12 Potenciais de ação cardíacos no ventrículo, no átrio e no nodo sinoatrial. A-C, Os números correspondem às fases do potencial de ação.

FIGURA 4-13 Correntes responsáveis pelo potencial de ação ventricular. O comprimento das setas mostra a amplitude relativa de cada corrente iônica. E, Potencial de equilíbrio; LEC, líquido extracelular; LIC, líquido intracelular.

1. Fase 0, fase ascendente. Nas fibras ventriculares, atriais e de Purkinje (ramos subendocárdicos), o potencial de ação começa com fase de despolarização rápida, a chamada deflexão ascendente. Como no nervo e músculo esquelético, essa deflexão ascendente é causada por aumento transitório da condutância ao Na+ (gNa ), produzido pela abertura, induzida pela despolarização, das comportas de ativação dos canais de Na+. Quando gNa aumenta, ocorre a corrente de influxo de Na+ (entrada de Na+ na célula), ou I Na , que impulsiona o potencial de membrana em direção ao potencial de equilíbrio do Na+ de, aproximadamente, +65 mV. O potencial de membrana não atinge o potencial de equilíbrio do Na+ porque, como no nervo, as comportas de inativação, nos canais de Na+, se fecham em resposta à despolarização (embora mais lentamente do que as comportas de ativação se abrem). Assim, os canais de Na+ se abrem brevemente e, depois, se fecham. No pico da deflexão ascendente, o potencial de membrana é despolarizado até o valor de cerca de +20 mV. A velocidade do aumento da deflexão ascendente é designada como dV/dT. dV/dT é a velocidade de variação do potencial de membrana como função do tempo, e suas

unidades são volts por segundo (V/s). dV/dT varia, dependendo do valor do potencial da membrana de repouso. Essa dependência é chamada de relação de reatividade. Assim, dV/dT é maior (a velocidade de aumento da deflexão ascendente é mais rápida), quando o potencial da membrana de repouso é mais negativo ou hiperpolarizado (p. ex., −90 mV), e dV/dT é mais baixa (a velocidade de aumento da deflexão ascendente é mais lenta), quando o potencial da membrana de repouso é menos negativo ou despolarizado (p. ex., −60 mV). Essa correlação se baseia na relação entre o potencial de membrana e a posição das comportas de inativação do canal de Na+ (Cap. 1). Quando o potencial da membrana de repouso está relativamente hiperpolarizado (p. ex., −90 mV), as comportas de inativação, dependentes da voltagem, estão abertas, e muitos canais de Na+ estão disponíveis para a deflexão ascendente. Quando o potencial da membrana de repouso é relativamente despolarizado (p. ex., −60 mV), as comportas de inativação de canais de Na+ tendem a estar fechadas e menos canais de Na+ estarão disponíveis para abrir durante a deflexão ascendente. dV/dT também se correlaciona com a amplitude da corrente de influxo (i.e., nas fibras ventriculares, atriais e dos ramos subendocárdicos, a intensidade da corrente de influxo de Na+). 2. Fase 1, repolarização inicial. Fase 1 nas fibras ventriculares, atriais e de Purkinje é um breve período de repolarização que ocorre, imediatamente, após a deflexão ascendente. Lembre-se de que, para ocorrer repolarização, deve existir corrente de efluxo. Existem duas explicações para a ocorrência da corrente de efluxo, durante a fase 1. Primeira, as comportas de inativação dos canais de Na+ fecham em resposta à despolarização. Quando essas comportas se fecham, gNa diminui e a corrente de influxo de Na+ (que provocou a deflexão ascendente) cessa. Segunda, existe corrente de efluxo de K+, causada pela grande força motriz sobre os íons K+: No pico da deflexão ascendente, tanto as forças motrizes químicas como elétricas favorecem o movimento de K+ para fora da célula (a concentração intracelular de K+ é superior à concentração extracelular de K+, e o interior da célula é eletricamente positivo). Pelo fato da condutância do K+ (gK) ser elevada, K+ sai da célula, ao longo desse íngreme gradiente eletroquímico. 3. Fase 2, platô. Durante o platô, ocorre longo período (150 a 200 ms) de potencial de membrana despolarizado relativamente estável, particularmente nas fibras ventriculares e de Purkinje. (Nas fibras atriais, o platô é mais curto do que nas fibras ventriculares.) Lembre-se de que, para o potencial de membrana ser estável, as correntes de influxo e de efluxo devem ser iguais, de maneira que não ocorra fluxo efetivo de corrente através da membrana. Como esse equilíbrio de correntes de influxo e de efluxo é atingido durante o platô? Ocorre aumento da condutância ao Ca2+ (gCa ), que resulta em corrente de influxo de Ca2+. A corrente de influxo do Ca2+ também é chamada corrente lenta de influxo, refletindo a cinética mais lenta desses canais (em comparação com os rápidos canais de Na+ rápidos da deflexão ascendente). Os canais de Ca2+, que se abrem durante o platô, são canais tipo L e são inibidos pelos bloqueadores do canal de Ca2+ nifedipina, diltiazem e verapamil. Para contrabalancear a corrente de influxo de Ca2+, ocorre a corrente de efluxo de K+, impulsionada pela força motriz eletroquímica sobre os

íons K+ (como descrito para a fase 1). Assim, durante o platô, a corrente de influxo de Ca2+ é contrabalançada pela corrente de efluxo de K+, e a corrente efetiva é zero e o potencial de membrana permanece em um valor despolarizado estável. (Veja a Figura 4-13, onde durante a fase 2 a corrente de influxo do Ca2+ é mostrada como igual em amplitude à corrente de efluxo de K+.) A importância da corrente de influxo de Ca2+ se estende além do seu efeito sobre o potencial de membrana. Essa entrada de Ca2+, durante o platô do potencial de ação, inicia a liberação de mais Ca2+, a partir de estoques intracelulares, para o acoplamento excitação-contração. Esse processo da chamada liberação de Ca2+ induzida por Ca2+ é discutido na seção sobre a contração do músculo cardíaco. 4. Fase 3, repolarização. A repolarização começa, gradualmente, ao final da fase 2 e, depois, ocorre repolarização rápida para o potencial de membrana em repouso durante a fase 3. Lembre-se de que a repolarização é produzida quando as correntes de efluxo são maiores que as correntes de influxo. Durante a fase 3, a repolarização resulta da combinação de redução na gCa (antes, aumentada durante o platô) e de aumento na gK (para níveis ainda mais elevados do que em repouso). A redução da gCa resulta em diminuição da corrente de influxo do Ca2+ e o aumento de gK resulta em aumento na corrente de efluxo do K+ (I K), e o K+ se move ao longo de íngreme gradiente eletroquímico (como descrito para a fase 1). No final da fase 3, a corrente de efluxo do K+ é reduzida, porque a repolarização traz o potencial de membrana para mais perto do potencial de equilíbrio de K+, diminuindo, assim, a força motriz sobre K+. 5. Fase 4, potencial de membrana em repouso, ou diástole elétrica. O potencial de membrana se repolariza, totalmente, durante a fase 3 e volta ao nível de repouso de cerca de −85 mV. Durante a fase 4, o potencial de membrana fica de novo estável, e as correntes de influxo e de efluxo são iguais. O potencial da membrana, em repouso, se aproxima do potencial de equilíbrio de K+, mas não o atinge por completo, refletindo a alta condutância de repouso para o K+. Os canais de K+ e a corrente resultante de K+, responsáveis pela fase 4, são diferentes dos responsáveis pela repolarização na fase 3. Na fase 4, a condutância ao K+ é chamada gK1 e a corrente de K+ é chamada, portanto, I K1. O potencial de membrana estável, na fase 4, significa que as correntes de influxo e de efluxo são iguais. A alta condutância ao K+ produz a corrente de efluxo de K+ (I K1), que já foi descrita. A corrente de influxo que contrabalança esta corrente de efluxo é transportada por Na+ e Ca2+ (Fig. 4-13), embora as condutâncias ao Na+ e ao Ca2+ sejam baixas em repouso. Pode surgir a seguinte pergunta: Como a soma das correntes de influxo do Na + e do Ca 2+ pode ter a mesma amplitude da corrente de efluxo do K+, dado que gNa e gCa são baixas e gK1 é alta? A resposta reside no fato de que, para cada íon, corrente = condutância × força motriz. Embora gK1 seja muito alta, a força motriz para o K+ é baixa, porque o potencial da membrana em repouso fica perto do potencial de equilíbrio de K+; assim, a corrente de efluxo do K+ é relativamente pequena. Por outro lado, gNa e gCa são ambas baixas, mas as forças motrizes do Na+ e Ca2+ são elevadas, porque o potencial de membrana em repouso está muito longe

dos potenciais de equilíbrio do Na+ e Ca2+; assim, a soma das correntes de influxo, transportadas pelo Na+ e Ca2+ é igual à corrente de efluxo transportada pelo K+.

Potenciais de Ação no Nodo Sinoatrial O nodo SA é o marca-o normal do coração. A configuração e a base iônica para seu potencial de ação diferem, em vários aspectos importantes, daqueles nas fibras atriais, ventriculares e dos ramos subendocárdicos (Fig. 4-12C). As seguintes características do potencial de ação do nodo SA diferem das encontradas das fibras atriais, ventriculares e dos ramos subendocárdicos: (1) O nodo SA apresenta automaticidade; ou seja, pode gerar, espontaneamente, potenciais de ação sem estímulo neural. (2) Tem potencial de membrana em repouso instável, em contraste direto com células nas fibras atriais, ventriculares e de Purkinje. (3) Não tem qualquer platô sustentado. As fases do potencial de ação do nodo SA são descritas aqui e correspondem às fases numeradas mostradas na Figura 4-12C. 1. Fase 0, fase ascendente. Fase 0 (como nas outras células cardíacas) é a deflexão ascendente do potencial de ação. Observe que a deflexão ascendente não é rápida ou tão acentuada como nos outros tipos de tecidos cardíacos. A base iônica para a deflexão ascendente no nodo SA também é diferente. Nas outras células do miocárdio, a deflexão ascendente resulta de um aumento da gNa e da corrente de influxo de Na+. Nas células do nodo SA, a deflexão ascendente resulta de um aumento na gCa e da corrente de influxo de Ca2+ transportado principalmente por canais de Ca2+ do tipo L. Há também os canais de Ca2+ do tipo T no nodo SA, que são, em parte, responsáveis pela despolarização devida à entrada de Ca2+. 2. Fases 1 e 2 estão ausentes. 3. Fase 3, repolarização. Como nos outros tecidos do miocárdio, a repolarização no nodo SA é causada por aumento da gK. Pelo fato de as forças motrizes eletroquímicas em K+ serem grandes (tanto as forças motrizes químicas como as elétricas favorecem a saída de K+ da célula), ocorre a corrente de efluxo de K+, que repolariza o potencial de membrana. 4. Fase 4, despolarização espontânea ou potencial do marca-o. A fase 4 é a parte mais longa do potencial de ação do nodo SA. Essa fase é responsável pela automaticidade das células do nodo SA (a capacidade de gerar espontaneamente potenciais de ação, sem impulso neural). Durante a fase 4, o valor mais negativo do potencial de membrana (chamado potencial diastólico máximo) é de cerca de −65 mV, mas o potencial de membrana não permanece nesse valor. Pelo contrário, ocorre lenta despolarização, produzida pela abertura dos canais de Na+ e por uma corrente de influxo de Na+, chamada If. O “f ”, que significa “estranha” (do inglês funny), denota que essa corrente de Na+ difere da rápida corrente de Na+, responsável pela deflexão ascendente nas células ventriculares. If é ativada pela repolarização (e não pela despolarização, o que explica a frase “corrente estranha”) do potencial de ação anterior, garantindo, assim, que cada potencial de ação, no nodo SA, será seguido por outro potencial de ação. Quando I f e a despolarização lenta levam o potencial de membrana ao limiar, os canais de Ca2+ do tipo T são abertos para a fase ascendente.

A velocidade da despolarização da fase 4 define a frequência cardíaca. Se a velocidade de despolarização da fase 4 aumentar, o limiar é atingido mais rapidamente, o nodo SA irá disparar mais potenciais de ação por unidade de tempo e a frequência cardíaca irá aumentar. Em contrapartida, se a velocidade de despolarização da fase 4 diminuir, o limiar é atingido mais lentamente, o nodo SA irá disparar menos potenciais de ação por unidade de tempo e a frequência cardíaca diminuirá. Os efeitos do sistema nervoso autônomo, sobre a frequência cardíaca, são baseados nessas mudanças na velocidade de despolarização da fase 4 e serão discutidos adiante no capítulo.

Marca-os Latentes As células do nodo SA não são as únicas células do miocárdio com automaticidade intrínseca; outras células, chamadas de marca-os latentes, também têm a capacidade de despolarização espontânea da fase 4. Os marca-os latentes incluem as células do nodo AV, do fascículo atrioventricular e os ramos subendocárdicos (fibras de Purkinje). Embora cada uma dessas células tenha potencial para a automaticidade, ele, normalmente, não é expresso. A regra é que o marca-o com a velocidade mais rápida de despolarização da fase 4 controle a frequência cardíaca. Normalmente, o nodo SA tem a velocidade mais rápida de despolarização da fase 4 e, portanto, ele define a frequência cardíaca (Tabela 4-3). Lembre-se, também, que, de todas as células do miocárdio, as células do nodo SA têm a duração mais curta do potencial de ação (i.e., os períodos refratários mais curtos). Portanto, as células do nodo SA recuperam-se mais rapidamente e estão prontas para disparar outro potencial de ação, antes que os outros tipos de células estejam prontos. Tabela 4-3 Frequência de Disparo de Nodo Sinoatrial e dos Marca-os Latentes no Coração Localização

Frequência Intrínseca de Disparo (impulsos/min)

Nodo sinoatrial

70-80

Nodo atrioventricular

40-60

Fascículo atrioventricular Ramos subendocárdicos

40 15-20

Quando o nodo SA conduz a frequência cardíaca, os marca-os latentes são suprimidos, um fenômeno chamado de supressão por estimulação (overdrive suppression), que é explicado da seguinte maneira: o nodo SA tem a mais rápida frequência de disparo de todos os potenciais marca-os, e os impulsos se propagam a partir do nodo SA para os outros tecidos do miocárdio, na sequência ilustrada na Figura 4-11. Embora alguns desses tecidos sejam marca-os potenciais, por si mesmos (nodo AV, fascículo atrioventricular, ramos subendocárdicos), como a sua frequência de disparo é a produzida pelo nodo SA, sua própria capacidade de se

despolarizar espontaneamente é suprimida. Os marca-os latentes têm a oportunidade de produzir o ritmo cardíaco somente se o nodo SA for suprimido ou se a frequência de disparo intrínseca do marca-o latente ficar mais rápida do que a do nodo SA. Como a frequência intrínseca dos marca-os latentes é mais lenta do que a do nodo SA, o coração irá bater em frequência mais lenta, se for controlado por marca-o latente (Tabela 4-3). De acordo com as seguintes condições um marca-o latente assume e a a ser o marca-o do coração, quando é chamado marca-o ectópico ou foco ectópico. (1) Se a frequência de disparo do nodo SA diminuir (p. ex., devido à estimulação vagal) ou parar completamente (p. ex., porque o nodo SA é destruído, removido ou suprimido por fármacos), então, um dos locais latentes irá assumir o papel do marca-o no coração. (2) Ou, se a frequência intrínseca de disparo de um dos marca-os latentes ar a ser mais rápida do que a do nodo SA, então, ele assumirá o papel do marcao. (3) Ou, se a condução dos potenciais de ação, a partir do nodo SA, para o restante do coração for bloqueada, devido à doença nas vias de condução, então, marca-o latente pode surgir além do nodo SA.

Velocidade de Condução Condução do Potencial de Ação Cardíaco No coração, a velocidade de condução tem o mesmo significado que tem nas fibras nervosas e do músculo esquelético: é a velocidade na qual os potenciais de ação são propagados no tecido. As unidades de velocidade de condução são metros por segundo (m/s). A velocidade de condução não é a mesma em todos os tecidos do miocárdio: é mais lenta no nodo AV (0,01 a 0,05 m/s) e mais rápida nos ramos subendocárdicos (2 a 4 m/s), conforme mostrado na Figura 4-14.

FIGURA 4-14 Sequência da ativação do miocárdio. Os números sobrepostos no miocárdio indicam o tempo cumulativo, em ms, a partir do início do potencial de ação no nodo sinoatrial.

A velocidade de condução determina quanto tempo demora para o potencial de ação se propagar para vários locais no miocárdio. Esses tempos, em milissegundos, são sobrepostos ao diagrama na Figura 4-14. O potencial de ação se origina no nodo SA, que é chamado tempo zero. Em seguida, leva um total de 220 ms para que o potencial de ação se propague pelos átrios, nodo AV, o fascículo atrioventricular e ramos subendocárdicos, até os pontos mais distantes nos ventrículos. A condução pelo nodo AV (chamado intervalo AV) exige quase a metade do tempo de condução total pelo miocárdio. A razão para o intervalo AV é que, de todos os tecidos do miocárdio, a velocidade de condução no nodo AV é mais lenta (0,01 a 0,05 m/s), tornando o tempo de condução mais longo (100 ms). Diferenças da velocidade de condução entre os tecidos cardíacos têm implicações para as suas funções fisiológicas. Por exemplo, a velocidade de condução lenta do nodo AV, garante que os ventrículos não sejam ativados muito cedo (i.e., antes que eles tenham tempo de se encher de sangue, a partir dos átrios). Por outro lado, a velocidade de condução rápida dos ramos subendocárdicos garante que os ventrículos possam ser ativados, rapidamente, e em sequência uniforme para a ejeção eficiente do sangue.

Mecanismo de Propagação do Potencial de Ação Cardíaco Assim como nas fibras nervosas e do músculo esquelético, a base fisiológica para a condução dos potenciais de ação cardíacos é a dispersão de correntes locais (Cap. 1). Os potenciais de ação em um local geram correntes locais, em locais adjacentes; os locais adjacentes são despolarizados até o limiar, como resultado desse fluxo de

corrente local e dos próprios potenciais de ação. Esse fluxo de corrente local é resultado da corrente de influxo da fase ascendente do potencial de ação. Lembre-se de que, nas fibras atriais, ventriculares e dos ramos subendocárdicos, essa corrente de influxo da fase ascendente é transportada pelo Na+ e, no nodo SA, a corrente de influxo da fase ascendente é transportada pelo Ca2+. A velocidade de condução depende da amplitude da corrente de influxo, durante a deflexão ascendente do potencial de ação. Quanto maior a corrente de influxo, mais rapidamente as correntes locais irão se espalhar para áreas adjacentes e despolarizálas até o limiar. A velocidade de condução também está correlacionada à dV/dT, a velocidade de elevação da despolarização rápida do potencial de ação, porque dV/dT também se correlaciona com a amplitude da corrente de influxo, como já discutido. A propagação do potencial de ação depende não apenas da corrente de influxo da deflexão ascendente, para estabelecer correntes locais, mas também das propriedades do cabo das fibras do miocárdio. Lembre-se de que essas propriedades do cabo são determinadas pela resistência da membrana celular (Rm) e resistência interna (Ri). Por exemplo, no tecido do miocárdio, Ri é particularmente baixa devido às conexões entre as células chamadas junções comunicantes. Assim, o tecido do miocárdio é especialmente adequado para condução rápida. A velocidade de condução não depende da duração do potencial de ação, ponto que pode ser confuso. Lembre-se, no entanto, de que a duração do potencial de ação é, simplesmente, o tempo que determinado local leva da despolarização até a completa repolarização (p. ex., duração do potencial de ação em célula ventricular é de 250 ms). A duração do potencial de ação não tem influência sobre o tempo que leva para o potencial de ação se disseminar para áreas circunvizinhas.

Excitabilidade e Períodos Refratários Excitabilidade é a capacidade das células miocárdicas de gerar potenciais de ação, em resposta à corrente de influxo de despolarização. Estritamente falando, excitabilidade é a quantidade de corrente de influxo necessária para levar a célula do miocárdio até o potencial limiar. A excitabilidade da célula do miocárdio varia ao longo do potencial de ação, e essas mudanças na excitabilidade são refletidas nos períodos refratários. A base fisiológica para os períodos refratários nas células do miocárdio é semelhante à das células nervosas. Lembre-se, do Capítulo 1, que comportas de ativação nos canais de Na+ se abrem quando o potencial de membrana é despolarizado até o limiar, possibilitando o rápido influxo de Na+ para a célula, o que causa maior despolarização em direção ao potencial de equilíbrio do Na+. Essa despolarização rápida é a deflexão ascendente do potencial de ação. No entanto, as comportas de inativação, nos canais de Na+, também fecham com a despolarização (embora mais lentamente do que as comportas de ativação abrem). Assim, durante as fases do potencial de ação, quando o potencial de membrana é despolarizado, parte dos canais de Na+ será fechada, porque as comportas de inativação estão fechadas. Quando os canais de Na+ são fechados, a corrente de influxo de despolarização não consegue fluir por eles, e não pode ocorrer a deflexão ascendente. Sem a deflexão ascendente, não

pode ocorrer um potencial de ação normal, e a célula fica refratária. Depois que ocorre a repolarização, as comportas de inativação, nos canais de Na+, são abertos, e a célula é novamente excitável. A Figura 4-15 é um diagrama familiar que mostra um potencial de ação no músculo ventricular, com períodos refratários agora sobrepostos sobre ele. Os seguintes períodos refratários refletem as diferenças de excitabilidade ao longo da duração do potencial de ação:

FIGURA 4-15 Períodos refratários do potencial de ação ventricular. O período refratário efetivo (PRE) inclui o período refratário absoluto (PRA) e a primeira metade do período refratário relativo (PRR). O PRR começa quando o período refratário absoluto acaba e inclui a última parte do período refratário efetivo. O período supranormal (PSN) começa quando o período refratário relativo termina.

Período refratário absoluto. Durante a maior parte do tempo da duração do potencial de ação, a célula ventricular é completamente refratária para disparar outro potencial de ação. Independentemente do tamanho do estímulo (i.e., corrente de influxo) que poderia ser aplicado, a célula é incapaz de gerar um segundo potencial de ação, durante o período refratário absoluto (PRA), porque a maior parte dos canais de Na+ está fechada. O período refratário absoluto inclui a deflexão ascendente, todo o platô e parte da repolarização. Esse período termina quando a célula já se repolarizou a aproximadamente −50 mV. Período refratário efetivo. O período refratário efetivo (PRE) inclui o período refratário absoluto e é ligeiramente mais longo que ele. Ao final do período refratário efetivo, os canais de Na+ começam a se recuperar (i.e., ficaram disponíveis para transportar a corrente de influxo). A distinção entre os períodos refratários

absoluto e efetivo é que absoluto significa absolutamente nenhum estímulo é suficientemente grande para gerar outro potencial de ação; efetivo significa que um potencial de ação conduzido não pode ser gerado (i.e., não existe corrente de influxo suficiente para conduzir para o próximo local). Período refratário relativo. O período refratário relativo (PRR) começa ao fim do período refratário absoluto e continua até que a membrana celular se repolarize totalmente. Durante o período refratário relativo, ainda mais canais de Na+ se recuperaram e é possível gerar segundo potencial, embora seja necessário estímulo maior que o normal. Se um segundo potencial de ação é gerado, durante o período refratário relativo, terá fase de platô encurtada. Período supranormal. O período supranormal (PSN) ocorre após o período refratário relativo. Ele começa quando o potencial de membrana é de −70 mV e continua até que a membrana fique totalmente repolarizada, de volta a −85 mV. Como o nome sugere, a célula é mais excitável que o normal, durante esse período. Em outras palavras, há necessidade de menos corrente de influxo para despolarizar a célula até o potencial limiar. A explicação fisiológica para esse aumento da excitabilidade é que os canais de Na+ são recuperados (i.e., as comportas de inativação estão abertas) e, pelo fato do potencial de membrana estar mais perto do limiar do que quando em repouso, fica mais fácil gerar um potencial de ação do que quando a membrana celular está no potencial da membrana em repouso.

Efeitos Autonômicos no Coração e Vasos Sanguíneos A Tabela 4-4 resume os efeitos do sistema nervoso autônomo sobre o coração e os vasos sanguíneos. Por comodidade, os efeitos autonômicos, sobre a frequência cardíaca, velocidade de condução, contratilidade do miocárdio e músculo liso vascular são combinados em uma tabela. Os efeitos sobre a eletrofisiologia cardíaca (i.e., frequência cardíaca e velocidade de condução) são discutidos nesta seção, e os outros efeitos autonômicos são discutidos em seções posteriores.

Tabela 4-4 Efeitos do Sistema Nervoso Autônomo sobre o Coração e os Vasos Sanguíneos Simpático Ação Frequência cardíaca

↑

Parassimpático

Receptor Mecanismo β1

↑ If

Ação ↓

Receptor Mecanismo M2

↓ If ↑ IK-Ach ↓ ICa

Velocidade de condução

↑

β1

↑ ICa

↓

M2

↓ ICa ↑ IK-Ach

Contratilidade

↑

β1

↑ ICa

↓ (átrios apenas)

M2

↓ ICa

Fosforilação do fosfolambano Músculo liso vascular (cutâneo, renal e esplâncnico)

Constrição

α1

Músculo liso vascular (músculo esquelético)

DilataçãoConstrição β 2 α1

↑ IK-Ach

—

Dilatação (libera EDRF)

M3

—

——

Dilatação (libera EDRF)

M3

—

AV, Atrioventricular; EDRF, fator relaxante derivado do endotélio; M, muscarínico.

Efeitos Autonômicos sobre a Frequência Cardíaca Os efeitos do sistema nervoso autônomo sobre a frequência cardíaca são chamados efeitos cronotrópicos. Os efeitos dos sistemas nervosos simpático e parassimpático, sobre a frequência cardíaca, estão resumidos na Tabela 4-4 e ilustrados na Figura 4-16. Resumidamente, a estimulação simpática aumenta a frequência cardíaca e a estimulação parassimpática a diminui.

FIGURA 4-16 Efeito da estimulação simpática e parassimpática no potencial de ação do nodo SA. A, É mostrado padrão de disparo normal do nodo SA. B, Estimulação simpática aumenta a velocidade da despolarização da fase 4 e aumenta a frequência dos potenciais de ação. C, Estimulação parassimpática reduz a velocidade da despolarização da fase 4 e hiperpolariza o potencial diastólico máximo para reduzir a frequência dos potenciais de ação.

A Figura 4-16A mostra o padrão de ativação normal do nodo SA. Lembre-se de que a despolarização da fase 4 é produzida pela abertura de canais de Na+, o que leva à lenta despolarização, a corrente de influxo de Na+, chamada I f. Quando o potencial de membrana é despolarizado até o potencial limiar, um potencial de ação é iniciado. Efeitos cronotrópicos positivos são aumentos da frequência cardíaca. O exemplo mais importante é o de estimulação do sistema nervoso simpático, como ilustrado

na Figura 4-16B. A norepinefrina, liberada pelas fibras nervosas simpáticas, ativa receptores β1 no nodo SA. Esses receptores β1 são acoplados à adenilil ciclase por meio de proteína Gs (veja, também, Capítulo 2). A ativação dos receptores β1, no nodo SA, produz aumento de If, que aumenta a velocidade de despolarização da fase 4. Além disso, há um aumento na I Ca , o que significa que existem mais canais funcionais de Ca2+ e assim é necessário menos despolarização para alcançar o limiar (ou seja, o potencial limiar é menor). O aumento da velocidade de despolarização da fase 4 e a diminuição do potencial limiar significa que o nodo SA é despolarizado até o potencial limiar com maior frequência e, como consequência, dispara mais potenciais de ação por unidade de tempo (i.e., aumento da frequência cardíaca). Efeitos cronotrópicos negativos são reduções da frequência cardíaca. O exemplo mais importante é o da estimulação do sistema nervoso parassimpático, ilustrado na Figura 4-16C. A acetilcolina (ACh), liberada pelas fibras nervosas parassimpáticas, ativa os receptores muscarínicos (M2) no nodo SA. A ativação dos receptores muscarínicos no nodo SA tem dois efeitos que se combinam para produzir a diminuição da frequência cardíaca. Primeiro, esses receptores muscarínicos são acoplados a um tipo de proteína Gi chamada GK que inibe a adenilil ciclase e produz redução de If. A redução de I f reduz a velocidade da despolarização da fase 4. Segundo, a GK aumenta, diretamente, a condutância do canal de K+ chamado K+-ACh e aumenta a corrente de efluxo de K+ (semelhante à I K1) chamada IK-ACh. O aumento dessa corrente de efluxo do K+ hiperpolariza o potencial diastólico máximo, de maneira que as células do nodo SA ficam mais longe do potencial limiar. Além disso, há uma diminuição na I Ca , o que significa que existem menos canais funcionais de Ca2+ e, portanto, é necessário haver mais despolarização para alcançar o limiar (ou seja, o limiar de potencial aumenta). Em suma, o sistema nervoso parassimpático diminui a frequência cardíaca por três efeitos sobre o nodo SA: (1) Retardando a velocidade da despolarização da fase 4, (2) Hiperpolarizando o potencial diastólico máximo, para que mais corrente de influxo seja necessária para atingir o potencial limiar e (3) Aumentando o potencial limiar. Como resultado, o nodo SA é despolarizado até o limiar com menos frequência e dispara menos potenciais de ação por unidade de tempo (i.e., redução da frequência cardíaca) (Quadro 4-1). Q uadr o 4- 1

F isiologia C línic a: B radic ardia S inusal

Descrição de caso Mulher de 72 anos, hipertensa, está sendo tratada com propranolol, agente bloqueador β-adrenérgico. Ela apresentou vários episódios de tonturas e síncope (desmaio). O ECG revela bradicardia sinusal: ondas P regulares, normais, seguidas de complexos QRS normais; porém, a frequência das ondas P é diminuída, para 45/min. O médico vai diminuindo o propranolol, gradualmente, e, em seguida, o

descontinua, e, então, muda a medicação da paciente para classe diferente de fármacos anti-hipertensivos. Após a interrupção do propranolol, a repetição do ECG mostra ritmo sinusal normal com frequência de ondas P de 80/min.

Explicação do caso A frequência cardíaca é determinada pela frequência das ondas P. Durante o tratamento com propranolol, sua frequência cardíaca foi de apenas 45 batimentos/min. A presença de ondas P, no ECG, indica que o coração está sendo ativado pelo nodo SA, que é o marca-o normal. Entretanto, a frequência de despolarização do nodo SA é muito menor do que a normal porque está sendo tratada com propranolol, agente de bloqueio β-adrenérgico. Lembre-se de que os agonistas β-adrenérgicos aumentam a velocidade de despolarização da fase 4 no nodo SA aumentando I f. Os antagonistas β-adrenérgicos, portanto, reduzem a despolarização da fase 4 e a frequência na qual as células do nodo SA disparam os potenciais de ação.

Tratamento A bradicardia sinusal da mulher foi efeito adverso do tratamento com propranolol. Quando o propranolol foi descontinuado, sua frequência cardíaca retornou ao normal.

Efeitos Autonômicos sobre a Velocidade de Condução no Nodo Atrioventricular Os efeitos do sistema nervoso autônomo sobre a velocidade de condução são chamados efeitos dromotrópicos. Aumentos da velocidade de condução são chamados efeitos dromotrópicos positivos, e reduções da velocidade de condução são chamadas efeitos dromotrópicos negativos. Os efeitos fisiológicos mais importantes do sistema nervoso autônomo sobre a velocidade de condução são os sobre o nodo AV, o que, de fato, altera a velocidade com que os potenciais de ação são conduzidos dos átrios para os ventrículos. Lembre-se, ao considerar o mecanismo desses efeitos autonômicos, de que a velocidade de condução se relaciona à amplitude da corrente de influxo da fase ascendente do potencial de ação e com a velocidade de elevação da fase ascendente, dV/dT. A estimulação do sistema nervoso simpático produz aumento da velocidade de condução pelo nodo AV (efeito dromotrópico positivo), que aumenta a velocidade com que os potenciais de ação são conduzidos dos átrios para os ventrículos. O mecanismo do efeito simpático é por aumento de I Ca , que é responsável pela fase ascendente do potencial de ação, no nodo AV (como o é no nodo SA). Assim, o aumento de I Ca significa aumento da corrente de influxo e aumento da velocidade de condução. A estimulação do sistema nervoso parassimpático produz diminuição da velocidade de condução pelo nodo AV (efeito dromotrópico negativo), o que diminui a velocidade com que os potenciais de ação são conduzidos dos átrios para os ventrículos. O

mecanismo do efeito parassimpático é a combinação de redução da lCa (redução da corrente de fluxo) e aumento da I K-ACh (aumento da corrente de efluxo de K+, o que reduz, ainda mais, a corrente efetiva de influxo). Além disso, o PRE das células nodo AV é prolongada. Se a velocidade de condução, pelo nodo AV, for retardada o suficiente (p. ex., por meio do aumento da atividade parassimpática ou por lesão ao nodo AV), alguns potenciais de ação podem não ser conduzidos a partir dos átrios para os ventrículos, produzindo bloqueio cardíaco. O grau de bloqueio cardíaco pode variar: nas formas mais brandas, a condução do potencial de ação, dos átrios para os ventrículos, é simplesmente retardada; em casos mais graves, os potenciais de ação podem não ser conduzidos para os ventrículos.

Eletrocardiograma O eletrocardiograma (ECG) é a medida de pequenas diferenças de potencial, na superfície do corpo, que refletem a atividade elétrica do coração. Resumidamente, essas diferenças de potencial, ou voltagens, são mensuráveis na superfície do corpo, devido ao tempo e à sequência da despolarização e repolarização do coração. Lembrese de que todo o miocárdio não é despolarizado de uma só vez: os átrios despolarizam antes dos ventrículos; os ventrículos despolarizam em sequência específica; os átrios repolarizam enquanto os ventrículos estão despolarizando; e os ventrículos repolarizam em sequência específica. Como resultado da sequência e o tempo de propagação da despolarização e repolarização, no miocárdio, diferenças de potencial são estabelecidas entre porções diferentes do coração, o que pode ser detectado por eletrodos colocados na superfície do corpo. A configuração do ECG normal é mostrada na Figura 4-17. A nomenclatura do ECG é como se segue: as várias ondas representam a despolarização ou repolarização de diferentes partes do miocárdio e recebem nomes de letras. Intervalos e segmentos entre as ondas também são nomeados. A diferença entre os intervalos e segmentos é que os intervalos incluem as ondas, e os segmentos, não. As seguintes ondas, intervalos e segmentos são observados no ECG:

FIGURA 4-17 Eletrocardiograma medido a partir de derivação II.

1. Onda P. A onda P representa a despolarização dos átrios. A duração da onda P se correlaciona com o tempo de condução, pelos átrios; por exemplo, se a velocidade de condução pelos átrios diminui, a onda P vai se dispersar. A repolarização atrial não é observada no ECG normal, porque está “mascarada” pelo complexo QRS. 2. Intervalo PR. O intervalo PR é o tempo desde a despolarização dos átrios até a despolarização inicial dos ventrículos. Assim, o intervalo PR inclui a onda P e o segmento PR, parte isoelétrica (plana) do ECG, que corresponde à condução pelo nodo AV. Pelo fato do intervalo PR incluir o segmento PR, ele também se correlaciona com o tempo de condução pelo nodo AV. Normalmente, o intervalo PR é de 160 ms, que é o tempo decorrido desde a primeira despolarização dos átrios até a primeira despolarização dos ventrículos (Fig. 4-14). O aumento da velocidade de condução pelo nodo AV reduz o intervalo PR (p. ex., devido à estimulação simpática), e as reduções da velocidade de condução pelo nodo AV aumentam o intervalo PR (p. ex., devido à estimulação parassimpática). 3. Complexo QRS. O complexo QRS é composto por três ondas: Q, R e S. Coletivamente, essas ondas representam a despolarização dos ventrículos. Observe

que a duração total do complexo QRS é semelhante à da onda P. Esse fato pode parecer surpreendente, pois os ventrículos são muito maiores do que os átrios; no entanto, os ventrículos se despolarizam tão rapidamente quanto os átrios porque a velocidade de condução, no fascículo atrioventricular e ramos subendocárdicos, é muito maior do que no sistema de condução atrial. 4. Onda T. A onda T representa a repolarização dos ventrículos. 5. Intervalo QT. O intervalo QT inclui o complexo QRS, o segmento ST e a onda T, e representa a primeira despolarização ventricular até a última repolarização ventricular. O segmento ST é trecho isoelétrico do intervalo QT, que se correlaciona ao platô do potencial de ação ventricular. A frequência cardíaca é medida pelo número de complexos QRS (ou de ondas R, uma vez que elas são mais proeminentes) por minuto. A duração do ciclo é o intervalo R-R (o tempo entre uma onda R e a seguinte). A frequência cardíaca está relacionada à duração do ciclo da seguinte maneira:

Exemplo de problema Se o intervalo R-R for de 800 ms (0,8 s), qual será a frequência cardíaca? Se a frequência cardíaca for de 90 batimentos/minuto, qual é a duração do ciclo?

Solução O intervalo R-R é a duração do ciclo. Se a duração do ciclo for de 0,8 s, então a frequência cardíaca = 1/duração do ciclo ou 1,25 batimentos/s ou 75 batimentos/min (1 batimento/0,8 s). Se a frequência cardíaca for de 90 batimentos/min, então a duração do ciclo = 1/frequência cardíaca ou 0,66 s ou 660 ms. A duração mais longa do ciclo significa frequência cardíaca mais lenta, e duração menor do ciclo significa frequência cardíaca mais rápida. Alterações da frequência cardíaca (e da duração do ciclo) alteram a duração do potencial de ação e, em consequência, alteram as durações dos períodos refratários e a excitabilidade. Por exemplo, se a frequência cardíaca aumenta (e a duração do ciclo diminui), ocorrerá diminuição da duração do potencial de ação. Não só haverá mais potenciais de ação por unidade de tempo, mas esses potenciais de ação terão duração mais curta e períodos refratários menores. Devido à relação entre a frequência cardíaca e o período refratário, aumentos da frequência cardíaca podem ser fator de produção de arritmias (ritmos cardíacos anormais). Conforme aumenta a frequência cardíaca e os períodos refratários encurtam, as células do miocárdio ficam excitáveis mais cedo e com mais frequência.

Contração do músculo cardíaco Estrutura da Célula Miocárdica Existem várias diferenças morfológicas e funcionais entre o músculo cardíaco e o músculo esquelético, mas a maquinaria contrátil básica dos dois tipos celulares é semelhante. Como no músculo esquelético, as células musculares cardíacas são formadas por sarcômeros. Os sarcômeros, que se estendem da linha Z à linha Z, são compostos por filamentos espessos e finos. Os filamentos espessos são de miosina, cujas cabeças globulares têm locais de ligação à actina e atividade de ATPase. Os filamentos finos são formados por três proteínas: actina, tropomiosina e troponina. A actina é proteína globular com um sítio de ligação à miosina, que, quando polimerizada, forma dois filamentos torcidos. A tropomiosina cursa pelo sulco dos filamentos torcidos de actina e funciona bloqueando o sítio de ligação da miosina. A troponina é proteína globular, formada por complexo de três subunidades; a subunidade de troponina C liga-se ao Ca2+. Quando Ca2+ está ligado à troponina C, ocorre alteração conformacional, que remove a inibição da tropomiosina da interação entre actina e miosina. Como no músculo esquelético, a contração ocorre de acordo com o modelo dos filamentos deslizantes que afirma que, quando se formam pontes cruzadas entre a actina e a miosina e, em seguida, elas se rompem, os filamentos espessos e finos deslizam uns sobre os outros. Como resultado desse ciclo das pontes cruzadas, a fibra muscular produz tensão. Os túbulos transversais (T) invaginam as células do músculo cardíaco nas linhas Z; são contínuos com as membranas celulares e funcionam levando potenciais de ação para o interior da célula. Os túbulos T formam díades com o retículo sarcoplasmático, que é o local de armazenamento e de liberação de Ca2+ para o acoplamento excitaçãocontração.

Acoplamento Excitação-Contração Como nos músculos esquelético e liso, o acoplamento excitação-contração no músculo cardíaco traduz o potencial de ação em produção de tensão. As seguintes etapas estão envolvidas no acoplamento excitação-contração no músculo cardíaco. Essas etapas se correlacionam com os números circulados mostrados na Figura 4-18.

FIGURA 4-18 Acoplamento excitação-contração nas células do miocárdio. Consulte o texto para explicação sobre os números circulados. RS, Retículo sarcoplasmático.

1. O potencial de ação cardíaco se inicia na membrana da célula miocárdica, e a despolarização se dissemina para o interior da célula pelos túbulos T. Lembre-se de que uma característica singular do potencial de ação cardíaco é o seu platô (fase 2), que resulta do aumento na gCa e da corrente de influxo de Ca2+, no qual o Ca2+ flui pelos canais de Ca2+ do tipo L (receptores de di-hidropiridina) do líquido extracelular (LEC) para o líquido intracelular (LIC). 2. Entrada de Ca2+ na célula miocárdica produz um aumento na concentração de Ca2+ intracelular. Esse aumento na concentração de Ca2+ intracelular não é suficiente, por si só, para iniciar a contração, mas ela provoca a liberação de mais Ca2+, a partir dos estoques no retículo sarcoplasmático pelos canais de liberação de Ca2+ (receptores

rianodina). Esse processo é chamado de liberação de Ca2+ induzida por Ca2+ e o Ca2+ que entra, durante o platô do potencial de ação, é chamado de Ca2+ desencadeador, ou gatilho. Dois fatores determinam quanto Ca2+ é liberado do retículo sarcoplasmático nessa etapa: a quantidade de Ca2+ previamente armazenada e a amplitude da corrente de influxo do Ca2+, durante o platô do potencial de ação. 3. e 4. Liberação de Ca2+ pelo retículo sarcoplasmático faz com que a concentração de Ca2+ intracelular aumente ainda mais. Ca2+, agora, se liga à troponina C, a tropomiosina é deslocada, e a interação de actina e miosina pode ocorrer. Actina e miosina se ligam, pontes cruzadas se formam e depois se rompem, os filamentos finos e espessos deslizam uns sobre os outros e é gerada tensão. O ciclo de pontes cruzadas continua enquanto a concentração de Ca2+ intracelular for suficientemente alta para ocupar os locais de ligação de Ca2+ na troponina C. 5. Conceito extremamente importante é que a intensidade da tensão desenvolvida, pelas células miocárdicas, é proporcional à concentração de Ca 2+ intracelular. Portanto, é razoável que se espere que os hormônios, neurotransmissores e fármacos que alteram a corrente de influxo do Ca2+, durante o platô do potencial de ação, ou que alteram os estoques de Ca2+ do retículo sarcoplasmático, alterem a quantidade de tensão produzida pelas células do miocárdio. O relaxamento ocorre quando o Ca2+ é reacumulado no retículo sarcoplasmático pela ação de Ca2+ ATPase. Esse novo acúmulo faz com que a concentração de Ca2+ intracelular diminua para os níveis de repouso. Além disso, Ca2+, o que entrou na célula, durante o platô do potencial de ação, é expulso da célula pela Ca2+ ATPase e pela troca de Ca2+-Na+ na membrana sarcolêmica. Esses transportadores sarcolêmicos bombeiam Ca2+ para fora da célula contra o seu gradiente eletroquímico, e a Ca2+ ATPase utiliza diretamente o ATP e o trocador Ca2+-Na+ utiliza energia do gradiente de Na+ dirigido para o interior.

Contratilidade A contratilidade, ou inotropismo, é a capacidade intrínseca das células do miocárdio de desenvolver força em determinado comprimento das células musculares. Diz-se que os agentes que produzem aumento na contratilidade têm efeitos inotrópicos positivos. Os agentes inotrópicos positivos aumentam tanto a velocidade do desenvolvimento de tensão como o pico de tensão. Diz-se que os agentes que produzem redução na contratilidade teriam efeitos inotrópicos negativos. Os agentes inotrópicos negativos diminuem tanto a velocidade do desenvolvimento de tensão como o pico de tensão.

Mecanismos para a Variação da Contratilidade A contratilidade se correlaciona, diretamente, à concentração intracelular de Ca2+ que, por sua vez, depende da quantidade de Ca2+ liberado dos estoques do retículo sarcoplasmático, durante o acoplamento excitação-contração. A quantidade de Ca2+ liberada pelo retículo sarcoplasmático depende de dois fatores: a amplitude da corrente de influxo de Ca2+, durante o platô do potencial de ação do miocárdio (a

quantidade do Ca2+ desencadeador [gatilho]), e a quantidade de Ca2+, previamente armazenada no retículo sarcoplasmático, para liberação. Portanto, quanto maior a corrente de influxo de Ca2+ e quanto maiores os estoques intracelulares, maior o aumento na concentração de Ca2+ intracelular e maior a contratilidade.

Efeitos do Sistema Nervoso Autônomo na Contratilidade Os efeitos do sistema nervoso autônomo na contratilidade estão resumidos na Tabela 4-4. Desses efeitos, o mais importante é o efeito inotrópico positivo do sistema nervoso simpático. Sistema nervoso simpático. A estimulação do sistema nervoso simpático e das catecolaminas circulantes tem efeito inotrópico positivo sobre o miocárdio (i.e., aumento da contratilidade). Esse efeito inotrópico positivo tem três características importantes: aumento do pico de tensão, aumento da velocidade ou intensidade de desenvolvimento de tensão e velocidade mais rápida de relaxamento. O relaxamento mais rápido significa que a contração (abalo) é mais curta, possibilitando mais tempo para reenchimento. Esse efeito, como o efeito simpático sobre a frequência cardíaca, é mediado pela ativação de receptores β1, acoplados por proteína Gs à adenilil ciclase. A ativação da adenilil ciclase leva à produção de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc), ativação da proteína cinase e fosforilação das proteínas que produzem o efeito fisiológico do aumento da contratilidade. Duas proteínas diferentes são fosforiladas para produzir o aumento da contratilidade. As ações coordenadas dessas proteínas fosforiladas, em seguida, produzem aumento da concentração de Ca2+ intracelular. (1) Ocorre fosforilação dos canais de Ca2+ sarcolêmicos que carregam corrente de influxo de Ca2+ durante o platô do potencial de ação. Como resultado, há aumento da corrente de influxo de Ca2+ durante o platô e aumento de Ca2+ desencadeador (gatilho), que aumenta a quantidade de Ca2+ liberado do retículo sarcoplasmático. (2) Há fosforilação de fosfolambano, proteína que regula o Ca2+ ATPase do retículo sarcoplasmático. Quando fosforilado, o fosfolambano estimula o Ca2+ ATPase, resultando em maior captação e armazenamento de Ca2+ pelo retículo sarcoplasmático. O aumento da captação de Ca2+, pelo retículo sarcoplasmático, tem dois efeitos: causa relaxamento mais rápido (i.e., a contração mais curta) e aumenta a quantidade do Ca2+ armazenado, para liberação em batimentos posteriores. Sistema nervoso parassimpático. A estimulação do sistema nervoso parassimpático e a ACh têm efeito inotrópico negativo sobre os átrios. Esse efeito é mediado por receptores muscarínicos, acoplados pela proteína Gi, chamada GK, à adenilil ciclase. Pelo fato da proteína G, nesse caso, ser inibidora, a contratilidade diminui (o oposto do efeito da ativação de receptores β1 pelas catecolaminas). Dois fatores são responsáveis pela diminuição da contratilidade atrial, causada pela estimulação parassimpática. (1) A ACh diminui a corrente de influxo de Ca2+, durante o platô do potencial de ação. (2) A ACh aumenta I K-ACh, encurtando, assim, a duração do potencial de ação e, indiretamente, diminuindo a corrente de influxo de Ca2+ (encurtando a fase de platô). Juntos, esses dois efeitos diminuem a quantidade de

Ca2+ que entra nas células atriais, durante o potencial de ação, diminuem o Ca2+ desencadeador e diminuem a quantidade de Ca2+ liberado pelo retículo sarcoplasmático.

Efeito da Frequência Cardíaca sobre a Contratilidade Talvez, surpreendentemente, alterações da frequência cardíaca produzem variações na contratilidade: Quando a frequência cardíaca aumenta, a contratilidade aumenta; quando a frequência cardíaca diminui, a contratilidade diminui. O mecanismo pode ser compreendido recordando que a contratilidade se correlaciona diretamente à concentração intracelular de Ca2+, durante o acoplamento de excitação-contração. Por exemplo, o aumento da frequência cardíaca produz um aumento da contratilidade, o que pode ser explicado da seguinte maneira: (1) Quando aumenta a frequência cardíaca, ocorrem potenciais de ação por unidade de tempo e aumento na quantidade total de Ca2+ desencadeador que entra na célula durante a fase de platô do potencial de ação. Além disso, se o aumento da frequência cardíaca for causado por estimulação simpática ou por catecolaminas, então a amplitude da corrente de influxo do Ca2+, a cada potencial de ação, também é aumentada. (2) Pelo fato de haver maior influxo de Ca2+ para a célula, durante os potenciais de ação, o retículo sarcoplasmático acumula mais Ca2+ para liberação subsequente (i.e., aumento do Ca2+ armazenado). Novamente, se o aumento da frequência cardíaca for causado por estimulação simpática, então o fosfolambano, que aumenta a captação de Ca2+ pelo retículo sarcoplasmático, será fosforilado, aumentando, ainda mais, o processo de captação. Dois exemplos específicos do efeito da frequência cardíaca sobre a contratilidade, o efeito de escada positivo e da potenciação pós-extrassistólica, estão ilustrados na Figura 4-19.

FIGURA 4-19 Exemplos do efeito da frequência cardíaca na contratilidade. A, Escada positiva; B, potenciação pós-extrassistólica. A tensão é usada como medida de contratilidade. A frequência das barras mostra a frequência cardíaca, e a altura das barras mostra a tensão produzida em cada batimento.

Efeito de escada positivo. O efeito de escada positivo também é chamado de escada de Bowditch ou fenômeno da escada (Fig. 4-19A). Quando a frequência cardíaca duplica, por exemplo, a tensão desenvolvida, a cada batimento, aumenta de

maneira gradual até valor máximo. Esse aumento da tensão ocorre porque existem mais potenciais de ação por unidade de tempo, mais Ca2+ total que entra na célula durante a fase de platô e mais Ca2+ acumulado pelo retículo sarcoplasmático (i.e., mais Ca2+ armazenado). Observe que o primeiro batimento após o aumento da frequência cardíaca não mostra qualquer aumento da tensão, porque o Ca2+ extra ainda não acumulou. Em batimentos subsequentes, o efeito sobre o acúmulo extra de Ca2+ pelo retículo sarcoplasmático fica evidente. A tensão sobe em etapas, como uma escada: A cada batimento, mais Ca2+ é acumulado pelo retículo sarcoplasmático, até o nível máximo de armazenamento ser atingido. Potenciação pós-extrassistólica. Quando ocorre extrassístole (um batimento anômalo “extra” gerado por marca-o latente), a tensão desenvolvida no batimento seguinte é maior do que a normal (Fig. 4-19B). Embora a tensão desenvolvida no batimento extrassistólico em si seja menor do que o normal, o próximo batimento exibe aumento da tensão. Quantidade inesperada, ou “extra” de Ca2+, entrou na célula durante a extrassístole e foi acumulada pelo retículo sarcoplasmático (i.e., aumento do Ca2+ armazenado).

Efeito dos Glicosídeos Cardíacos sobre a Contratilidade Os glicosídeos cardíacos são uma classe de fármacos que atuam como agentes inotrópicos positivos. Esses fármacos são derivados de extratos da planta dedaleira, Digitalis purpurea. O fármaco prototípico é a digoxina; outros fármacos, nessa classe, incluem digitoxina e ouabaína. A conhecida ação dos glicosídeos cardíacos é a inibição de Na+-K+ ATPase. No miocárdio, a inibição de Na+-K+ ATPase é subjacente ao efeito inotrópico positivo dos glicosídeos cardíacos, como explicado na Figura 4-20. Os números circulados na figura se correlacionam com as seguintes etapas:

FIGURA 4-20 Mecanismo do efeito inotrópico positivo dos glicosídeos cardíacos. Consulte o texto para explicação sobre os números circulados.

1. Na+-K+ ATPase está localizada na membrana celular da célula do miocárdio. Os glicosídeos cardíacos inibem a Na+-K+ ATPase no sítio extracelular de ligação ao K+. 2. Quando a Na+-K+ ATPase é inibida, menos Na+ é bombeado para fora da célula, aumentando a concentração de Na+ intracelular. 3. O aumento da concentração intracelular de Na+ altera o gradiente de Na+, através da membrana da célula miocárdica, alterando, assim, a função de trocador de Ca2+-Na+. Esse trocador bombeia Ca2+ para fora da célula contra seu gradiente eletroquímico, em troca por Na+, que se move em direção à célula por gradiente eletroquímico. (Lembre-se de que a troca Ca2+-Na+ é um dos mecanismos que expulsa o Ca2+ que entrou na célula durante o platô do potencial de ação de células do miocárdio.) A energia para o bombeamento de Ca2+, contra gradiente, vem do gradiente a favor de Na+ que, normalmente, é mantido pela Na+-K+ ATPase. Quando a concentração intracelular de Na+ aumenta, o gradiente de Na+ direcionado para o interior diminui. Como resultado, a troca de Ca2+-Na+ diminui, pois depende do gradiente de Na+ como fonte de energia. 4. Como menos Ca2+ é bombeado para fora da célula pelo trocador de Ca2+-Na+, a concentração de Ca2+ intracelular aumenta. 5. Como a tensão é diretamente proporcional à concentração intracelular de Ca2+, os glicosídeos cardíacos produzem aumento da tensão, aumentando a concentração intracelular de Ca2+ — um efeito inotrópico positivo. O principal uso terapêutico dos glicosídeos cardíacos está no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, condição caracterizada por redução da contratilidade da musculatura ventricular (i.e., inotropismo negativo). Quando ocorre falha no lado esquerdo do coração, o ventrículo esquerdo é incapaz de desenvolver a tensão normal

quando se contrai e é incapaz de ejetar volume sistólico normal para a aorta. Quando ocorre falha no lado direito do coração, o ventrículo direito é incapaz de desenvolver tensão normal e de ejetar volume sistólico normal para a artéria pulmonar. Qualquer uma das situações é grave e potencialmente fatal. Por meio do aumento da concentração de Ca2+ intracelular das células ventriculares, os glicosídeos cardíacos têm ação inotrópica positiva, que pode neutralizar o inotropismo negativo do ventrículo em falência.

Relação Comprimento-Tensão no Músculo Cardíaco Assim como no músculo esquelético, a tensão máxima que pode ser desenvolvida pela célula miocárdica depende do seu comprimento em repouso. Lembre-se de que a base fisiológica para a relação comprimento-tensão é o grau de sobreposição dos filamentos finos e espessos e o número de locais possíveis para a formação de pontes cruzadas. (A concentração de Ca2+ intracelular, então, determina qual a fração dessas possíveis pontes cruzadas irá realmente se formar e ciclar.) Nas células miocárdicas, o desenvolvimento de tensão máxima ocorre nos comprimentos dos sarcômeros de cerca de 2,2 µm, ou Lmáx. Nesse comprimento, ocorre sobreposição máxima dos filamentos espessos e finos; seja em comprimentos de células mais curtos ou mais longos, a tensão desenvolvida será inferior ao máximo. Além do grau de sobreposição dos filamentos espessos e finos, existem dois mecanismos adicionais, dependentes do comprimento no músculo cardíaco, que alteram a tensão desenvolvida: O aumento do comprimento muscular aumenta a sensibilidade ao Ca2+ da troponina C e o aumento do comprimento muscular aumenta a liberação de Ca2+ pelo retículo sarcoplasmático. A relação comprimento-tensão para células miocárdicas únicas pode ser estendida para a relação comprimento-tensão para os ventrículos. Por exemplo, considere o ventrículo esquerdo. O comprimento de uma só fibra muscular do ventrículo esquerdo, imediatamente anterior à contração, corresponde ao volume diastólico final do ventrículo esquerdo. A tensão de uma só fibra muscular do ventrículo esquerdo corresponde à tensão ou pressão desenvolvida pelo ventrículo esquerdo inteiro. Quando essas substituições são feitas, pode-se desenvolver curva que mostra a pressão ventricular durante a sístole como uma função do volume diastólico final ventricular (Fig. 4-21).

FIGURA 4-21 Curvas de pressão-volume sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo. A curva sistólica mostra a pressão sistólica ativa como função do volume diastólico final (comprimento da fibra). A curva diastólica mostra a pressão iva como função do volume diastólico final.

A curva superior é a relação entre a pressão ventricular desenvolvida durante a sístole e o volume diastólico final (ou comprimento da fibra diastólica final). Esse desenvolvimento de pressão é mecanismo ativo. No ramo ascendente da curva, a pressão aumenta acentuadamente com o aumento do comprimento da fibra, refletindo maiores graus de sobreposição dos filamentos espessos e finos, maior formação de pontes cruzadas e maior tensão desenvolvida. A curva, por fim, se estabiliza, quando a sobreposição é máxima. Se o volume diastólico final tiver de aumentar ainda mais, e as fibras forem esticadas até comprimentos mais longos, a sobreposição e a pressão diminuiriam (ramo descendente da curva). Ao contrário do músculo esquelético, que funciona ao longo de toda a curva comprimento-tensão (Cap. 1, Fig. 1-26), o músculo cardíaco, normalmente, só funciona no ramo ascendente da curva. A razão para essa diferença é que o músculo cardíaco é muito mais rígido do que o músculo esquelético. Assim, o músculo cardíaco tem alta tensão de repouso e pequenos aumentos no comprimento produzem grandes aumentos na tensão de repouso. Por essa razão, o músculo cardíaco é “mantido” sobre o ramo ascendente da sua curva comprimentotensão e é difícil estirar as fibras do músculo cardíaco além de Lmáx. Por exemplo, o “comprimento de trabalho” das fibras do músculo cardíaco (o comprimento no final da diástole) é de 1,9 µm (< Lmáx, que é de 2,2 µm). Esta relação pressão sistólica-volume (i.e., relação comprimento-tensão) para o ventrículo é a base para a relação de Frank-

Starling no coração. A curva inferior é a relação entre pressão e o volume ventricular durante a diástole, quando o coração não está contraindo. À medida que o volume diastólico final aumenta, a pressão ventricular aumenta por mecanismos ivos. A pressão, cada vez maior no ventrículo, reflete a crescente tensão das fibras musculares à medida que elas são esticadas para comprimentos maiores. Os termos “pré-carga” e “pós-carga” podem ser aplicados ao músculo cardíaco, assim como são aplicados ao músculo esquelético. A pré-carga para o ventrículo esquerdo é o volume diastólico final do ventrículo esquerdo ou o comprimento diastólico final da fibra, isto é, a pré-carga é o comprimento de repouso, a partir de onde o músculo se contrai. A relação entre pré-carga e a tensão ou a pressão desenvolvida, ilustrada na curva superior (sistólica) na Figura 4-21, baseia-se no grau de sobreposição dos filamentos espessos e finos. A pós-carga para o ventrículo esquerdo é a pressão aórtica. A velocidade de encurtamento do músculo cardíaco é máxima quando a pós-carga é zero, e a velocidade de encurtamento diminui à medida que aumenta a pós-carga. (A relação entre a pressão ventricular desenvolvida e a pressão aórtica ou pós-carga são discutidas, de maneira mais completa, na seção sobre as alças pressão ventricularvolume.)

Volume Sistólico, Fração de Ejeção e Débito Cardíaco A função dos ventrículos é descrita pelos seguintes três parâmetros: (1) volume sistólico é o volume de sangue ejetado pelo ventrículo a cada batimento; (2) fração de ejeção é a fração do volume diastólico final ejetado, em cada volume sistólico, que é medida da eficiência do ventrículo; e (3) débito cardíaco é o volume total ejetado pelo ventrículo por unidade de tempo.

Volume sistólico O volume de sangue ejetado em cada contração ventricular é o volume sistólico. O volume sistólico é a diferença entre o volume de sangue, no ventrículo antes da ejeção (volume diastólico final), e o volume restante no ventrículo após a ejeção (volume sistólico final). Tipicamente, o volume sistólico é de cerca de 70 mL. Desse modo,

onde

Fração de Ejeção A eficácia dos ventrículos em ejetar sangue é descrita pela fração de ejeção, que é a fração do volume diastólico final que é ejetada no volume sistólico. Normalmente, a fração de ejeção é de aproximadamente 0,55 ou 55%. A fração de ejeção é indicador de contratilidade, com os aumentos da fração de ejeção refletindo aumento na contratilidade e reduções na fração de ejeção refletindo redução na contratilidade. Desse modo,

Débito Cardíaco O volume total de sangue, ejetado por unidade de tempo, é o débito cardíaco. Assim, o débito cardíaco depende do volume ejetado em um batimento (volume sistólico) e o número de batimentos por minuto (frequência cardíaca). O débito cardíaco é de cerca de 5.000 mL/min em homem de 70 kg (baseado em volume sistólico de 70 mL e frequência cardíaca de 72 batimentos/min). Desse modo,

onde

Exemplo de problema

Homem com volume diastólico final de 140 mL, volume sistólico final de 70 mL, e frequência cardíaca de 75 batimentos/min. Qual é o seu volume sistólico, seu débito cardíaco e sua fração de ejeção?

Solução Esses cálculos são muito básicos e muito importantes. O volume sistólico é o volume ejetado do ventrículo esquerdo em um só batimento; portanto, é a diferença entre o volume no ventrículo antes e depois da contração. O débito cardíaco é o volume sistólico multiplicado pela frequência cardíaca. A fração de ejeção é a eficiência do ventrículo em ejetar sangue e é o volume sistólico dividido pelo volume diastólico final.

Relação de Frank-Starling A relação comprimento-tensão para a sístole ventricular já foi descrita. Essa relação, agora, pode ser entendida, utilizando os parâmetros do volume sistólico, da fração de ejeção e do débito cardíaco. O fisiologista alemão Otto Frank descreveu, pela primeira vez, a relação entre a pressão desenvolvida durante a sístole no ventrículo de sapo e o volume presente no ventrículo imediatamente antes da sístole. Com base nas observações de Frank, o fisiologista britânico Ernest Starling demonstrou, no coração isolado de cão, que o volume que o ventrículo ejetou na sístole foi determinado pelo volume diastólico final. Lembre-se de que o princípio subjacente a essa relação é a relação comprimentotensão nas fibras musculares cardíacas. A lei de Frank-Starling do coração, ou relação de Frank-Starling, baseia-se nesses experimentos de referência. Ela afirma que o volume de sangue ejetado pelo ventrículo depende do volume presente no ventrículo ao final da diástole. O volume presente no final da diástole, por sua vez, depende do volume retornado para o coração, ou retorno venoso. Portanto, o volume sistólico e o débito cardíaco se correlacionam, diretamente, com o volume diastólico final, que se correlaciona com o retorno venoso. A relação de

Frank-Starling rege a função ventricular normal e garante que o volume que o coração ejeta na sístole é igual ao volume que recebe pelo retorno venoso. Lembre-se da discussão anterior que, no estado estável, o débito cardíaco é igual ao retorno venoso. É a lei de Frank-Starling do coração que está subjacente e garante essa igualdade. A relação de Frank-Starling é ilustrada na Figura 4-22. O débito cardíaco e o volume sistólico são representados como função do volume diastólico final do ventrículo ou da pressão diastólica atrial direita. (Volume diastólico final pode ser substituído por pressão atrial direita, uma vez que ambos os parâmetros estão relacionados ao retorno venoso.) Existe relação curvilínea entre o volume sistólico ou o débito cardíaco e o volume diastólico final do ventrículo. À medida que o retorno venoso aumenta, o volume diastólico final aumenta e, devido à relação comprimento-tensão nos ventrículos, o volume sistólico aumenta em conformidade. Na faixa fisiológica, a relação entre o volume sistólico e volume diastólico final é quase linear. Somente quando o volume diastólico final fica elevado é que a curva começa a se dobrar: nesses níveis elevados, o ventrículo atinge seu limite e, simplesmente, não é capaz de “manter ” o retorno venoso.

FIGURA 4-22 Relação de Frank-Starling do coração. Os efeitos dos agentes inotrópicos positivos e negativos são mostrados com respeito à relação normal de Frank-Starling.

Também ilustrado na Figura 4-22 são os efeitos da variação sobre a contratilidade na relação de Frank-Starling. Agentes que aumentam a contratilidade têm efeito inotrópico positivo (curva superior). Os agentes inotrópicos positivos (p. ex., digoxina) produzem aumentos do volume sistólico e do débito cardíaco para determinado volume diastólico final. O resultado é que fração maior do volume diastólico final é ejetada por batimento, com aumento na fração de ejeção. Agentes que diminuem a contratilidade têm um efeito inotrópico negativo (curva inferior). Agentes inotrópicos negativos produzem diminuição do volume sistólico e do débito cardíaco para determinado volume diastólico. O resultado é que fração menor do volume diastólico final é ejetada por batimento, com redução na fração de ejeção.

Alças de Pressão-Volume Ventriculares Alça Pressão-Volume Ventricular Normal

A função do ventrículo esquerdo pode ser observada ao longo do ciclo cardíaco completo (diástole mais sístole), combinando as duas relações pressão-volume da Figura 4-21. Ao se ligar essas duas curvas pressão-volume, é possível construir a chamada alça pressão-volume ventricular (Fig. 4-23). Lembre-se de que a relação pressão sistólica-volume na Figura 4-21 mostra a máxima pressão ventricular desenvolvida para determinado volume ventricular. Para facilitar a compreensão, parte dessa curva sistólica de volume-pressão é sobreposta, como uma linha tracejada dourada, sobre a alça pressão ventricular-volume. A linha tracejada mostra a máxima pressão possível que pode ser desenvolvida para determinado volume ventricular, durante a sístole (i.e., quando o ventrículo está contraindo). Observe que o ponto 3 sobre a alça pressão-volume toca a curva pressão sistólica-volume (linha tracejada). Além disso, pode não ser evidente que a parte da alça entre os pontos 4 e 1 corresponde à parte da curva pressão diastólica-volume da Figura 4-21.

FIGURA 4-23 Alça pressão-volume do ventrículo esquerdo. É mostrado um ciclo completo do ventrículo esquerdo. (Consulte o texto para explicação completa.) A linha tracejada mostra uma parte da curva pressão-volume sistólica da Figura 4-21.

A alça pressão-volume ventricular descreve o ciclo completo de contração ventricular, ejeção, relaxamento e reenchimento do seguinte modo: Contração isovolumétrica (1 → 2). Comece o ciclo no ponto 1, que marca o final da diástole. O ventrículo esquerdo foi preenchido com sangue, vindo do átrio esquerdo e seu volume é o volume diastólico final, 140 mL. A pressão correspondente é muito baixa, porque o músculo ventricular está relaxado. Nesse ponto, o ventrículo é ativado, ele se contrai e a pressão ventricular aumenta drasticamente. Pelo fato de todas as valvas estarem fechadas, o sangue não pode ser ejetado pelo ventrículo esquerdo e o volume ventricular é constante, embora a pressão ventricular fique bastante elevada (ponto 2). Assim, essa fase do ciclo é

chamada de contração isovolumétrica. Ejeção ventricular (2 → 3). No ponto 2, a pressão ventricular esquerda fica mais alta que a pressão aórtica, fazendo com que a valva aórtica se abra. (Você pode perguntar por que a pressão no ponto 2 não atinge a curva pressão sistólica-volume mostrada pela linha tracejada dourada. A razão simples é que ela não precisa fazer isso. A pressão no ponto 2 é determinada pela pressão aórtica. Quando a pressão ventricular atinge o valor de pressão da aorta, a valva aórtica se abre, e o restante da contração é utilizado para a ejeção do volume sistólico pela valva aórtica aberta.) Quando a valva está aberta, o sangue é ejetado rapidamente, impulsionado pelo gradiente de pressão entre o ventrículo esquerdo e a aorta. Durante essa fase, a pressão ventricular esquerda continua elevada, porque o ventrículo ainda está contraindo. O volume ventricular diminui drasticamente, no entanto, à medida que o sangue é ejetado para a aorta. O volume restante no ventrículo, no ponto 3, é o volume sistólico final, 70 mL. A largura da alça pressão-volume é o volume de sangue ejetado ou o volume sistólico. O volume sistólico neste ciclo ventricular é de 70 mL (140 mL − 70 mL). Relaxamento isovolumétrico (3 → 4). No ponto 3, a sístole termina, e o ventrículo relaxa. A pressão ventricular diminui além da pressão aórtica, e a valva aórtica se fecha. Embora a pressão ventricular diminua rapidamente durante essa fase, o volume ventricular permanece constante (isovolumétrico) no valor sistólico final de 70 mL, pois todas as valvas estão novamente fechadas. Enchimento ventricular (4 → 1). No ponto 4, a pressão ventricular caiu para nível que já é inferior à pressão atrial esquerda, fazendo com que a valva mitral (AV) se abra. O ventrículo esquerdo se enche ivamente de sangue, a partir do átrio esquerdo e, também, ativamente como resultado da contração atrial do próximo ciclo. O volume ventricular esquerdo aumenta de volta ao volume diastólico final de 140 mL. Durante essa última fase, o músculo ventricular está relaxado, e a pressão aumenta apenas ligeiramente à medida que o ventrículo complacente se enche de sangue.

Alterações nas Alças Pressão-Volume Ventriculares Alças pressão-volume ventriculares podem ser usadas para visualizar os efeitos das alterações na pré-carga (i.e., alterações no retorno venoso ou no volume diastólico final), das alterações na pós-carga (i.e., alterações da pressão aórtica) ou das alterações na contratilidade (Fig. 4-24). As linhas contínuas representam um único ciclo ventricular normal e são idênticas à alça pressão-volume mostrada na Figura 4-23. As linhas tracejadas demonstram os efeitos das várias alterações em um só ciclo do ventrículo esquerdo (mas não incluem quaisquer respostas compensatórias que possam ocorrer mais tarde).

FIGURA 4-24 Variações na alça pressão do ventrículo esquerdo. A, pré-carga aumentada; B, pós-carga aumentada; C, contratilidade aumentada. O ciclo normal ventricular é mostrado pelas linhas contínuas, e o efeito da variação é mostrado pelas linhas tracejadas.

A Figura 4-24A ilustra o efeito do aumento da pré-carga no ciclo ventricular. Lembre-se de que a pré-carga é o volume diastólico final. Nesse exemplo, a précarga está aumentada, porque o retorno venoso está aumentado, o que aumenta o volume diastólico final (ponto 1). A pós-carga e a contratilidade permanecem constantes. À medida que o ventrículo prossegue por seu ciclo de contração, ejeção, relaxamento e reenchimento, o efeito desse aumento da pré-carga pode ser observado: volume sistólico, como medido pela largura da alça pressão-volume, aumenta. Esse aumento no volume sistólico baseia-se na relação de Frank-Starling, que afirma que quanto maior o volume diastólico final (comprimento da fibra diastólica final), maior o volume sistólico ejetado na sístole. A Figura 4-24B ilustra o efeito do aumento da pós-carga ou aumento da pressão aórtica no ciclo ventricular. Nesse exemplo, o ventrículo esquerdo deve ejetar sangue contra pressão maior do que a normal. Para ejetar o sangue, a pressão ventricular deve se elevar para nível maior que o normal durante a contração isovolumétrica (ponto 2) e durante a ejeção ventricular (i.e., 2 → 3). Consequência do aumento da pós-carga é que menos sangue é ejetado pelo ventrículo durante a sístole; assim, o volume sistólico diminui, mais sangue permanece no ventrículo, ao final da sístole e o volume sistólico final aumenta. Pode-se imaginar o efeito do aumento da pós-carga da seguinte maneira: se parte maior da contração for “gasta” na contração isovolumétrica, para coincidir com a maior pós-carga, então parte menor da contração é “residual” e disponível para ejeção do volume sistólico. A Figura 4-24C ilustra o efeito do aumento da contratilidade no ciclo ventricular. Quando aumenta a contratilidade, o ventrículo pode desenvolver maior tensão e pressão durante a sístole e ejetar maior volume de sangue que o normal. O volume sistólico aumenta, assim como a fração de ejeção; menos sangue permanece no ventrículo, ao final da sístole e, consequentemente, diminui o volume sistólico final (pontos 3 e 4).

Trabalho Cardíaco O trabalho é definido como força multiplicada pela distância. Em termos de função

miocárdica, “trabalho” é o trabalho sistólico ou o trabalho que o coração realiza a cada batimento. Para o ventrículo esquerdo, o trabalho sistólico é o volume sistólico multiplicado pela pressão da aorta, onde a pressão aórtica corresponde à força, e o volume sistólico corresponde à distância. O trabalho do ventrículo esquerdo também pode ser considerado como a área compreendida pela alça pressão-volume, como a alça ilustrada na Figura 4-23. O trabalho-minuto, ou força, é definido como o trabalho por unidade de tempo. Em termos da função miocárdica, o trabalho-minuto cardíaco é o débito cardíaco multiplicado pela pressão aórtica. Portanto, o trabalho-minuto cardíaco pode ser considerado como tendo dois componentes: o trabalho de volume (i.e., débito cardíaco) e o trabalho de pressão (i.e., a pressão aórtica). Às vezes, o componente do trabalho de volume é chamado de trabalho “externo” e o componente do trabalho de pressão é chamado de trabalho “interno”. Assim, aumentos no débito cardíaco (devido a aumento no volume sistólico e/ou um aumento da frequência cardíaca) ou aumentos da pressão aórtica vão aumentar o trabalho do coração.

Consumo de Oxigênio do Miocárdio O consumo de O2 do miocárdio se correlaciona diretamente com o trabalho-minuto cardíaco. Dos dois componentes do trabalho-minuto cardíaco, em termos de consumo de O2, o trabalho de pressão é muito mais dispendioso do que o trabalho de volume. Em outras palavras, o trabalho de pressão representa grande percentual do trabalho cardíaco total, e o trabalho de volume contribui com pequena porcentagem. Essas observações explicam por que o consumo total de O2 do miocárdio mal se correlaciona com o débito cardíaco: o maior percentual de consumo de O2 é para o trabalho de pressão (ou trabalho interno), que não é o débito cardíaco. Pode-se, também, concluir que, em condições em que porcentagem maior do que o normal do trabalho cardíaco total é trabalho de pressão, o custo, em termos de consumo de O2, aumenta. Por exemplo, na estenose aórtica, o consumo de O2 do miocárdio é muito maior, porque o ventrículo esquerdo deve desenvolver pressões extremamente altas para bombear o sangue pela valva aórtica estenosada (embora o débito cardíaco, na verdade, seja reduzido). Por outro lado, durante exercício extenuante, quando o débito cardíaco fica muito elevado, o trabalho de volume contribui com porcentagem acima do normal de trabalho cardíaco total (até 50%). Embora o consumo de O2 do miocárdio aumente durante o esforço, ele não aumenta tanto quanto quando o trabalho de pressão aumenta. Outra consequência do maior consumo de O2 pelo trabalho de pressão é que o ventrículo esquerdo deve trabalhar mais do que o ventrículo direito. Embora o débito cardíaco seja o mesmo em ambos os lados do coração, a pressão média da aorta (100 mmHg) é muito maior que a pressão média da artéria pulmonar (15 mmHg). Assim, o trabalho de pressão do ventrículo esquerdo é muito maior do que o trabalho de

pressão do ventrículo direito, embora o trabalho de volume seja o mesmo. Na verdade, a parede do ventrículo esquerdo é mais espessa que a parede do ventrículo direito, como mecanismo compensatório para a realização do trabalho de pressão. Em condições patológicas, como hipertensão sistêmica (pressão arterial elevada na circulação sistêmica), o ventrículo esquerdo deve realizar, ainda mais, trabalho de pressão do que o normal. Devido à elevação da pressão aórtica, a parede ventricular esquerda se hipertrofia (fica mais espessa) como compensação para o aumento da carga de trabalho. A maior espessura da parede ventricular esquerda normal e a hipertrofia compensatória da parede ventricular esquerda, na hipertensão arterial sistêmica, são mecanismos adaptativos para a realização de mais trabalho de pressão. Esses mecanismos adaptativos são explicados pela lei de Laplace. A lei de Laplace para a esfera (i.e., a forma aproximada do coração) afirma que a pressão se correlaciona, diretamente, à tensão e espessura da parede e se correlaciona, inversamente, ao raio. Desse modo,

onde P = Pressão H = Espessura (altura) T = Tensão r = Raio Em outras palavras, a lei de Laplace para a esfera afirma que quanto maior a espessura da parede da esfera (p. ex., o ventrículo esquerdo), maior será a pressão que pode ser desenvolvida. Ilustrando esse ponto, a parede do ventrículo esquerdo é mais espessa que a parede do ventrículo direito, porque o ventrículo esquerdo deve desenvolver maior pressão para ejetar sangue. Pode-se, ainda, concluir que a espessura da parede ventricular aumentará como mecanismo de compensação, caso o ventrículo tenha de bombear contra o aumento da pressão aórtica (p. ex., hipertensão). Assim, na hipertensão sistêmica, o ventrículo esquerdo se hipertrofia; na hipertensão pulmonar, o ventrículo direito se hipertrofia. Infelizmente, esse tipo de hipertrofia ventricular compensatória também pode levar à insuficiência ventricular e, eventualmente, ser prejudicial ou mesmo fatal.

Medida do Débito Cardíaco — Princípio de Fick O débito cardíaco foi, previamente, definido como o volume ejetado pelo ventrículo esquerdo por unidade de tempo e é calculado como produto do volume sistólico pela frequência cardíaca. O débito cardíaco pode ser medido utilizando o princípio de Fick, cujo pressuposto fundamental é que, no estado estável, o débito cardíaco dos

ventrículos direito e esquerdo são iguais. O princípio de Fick afirma que há conservação da massa, conceito que pode ser aplicado para a utilização de O2 pelo corpo. No estado estável, a intensidade do consumo de O2 pelo corpo deve ser igual à quantidade de O2 que deixa os pulmões na veia pulmonar, menos a quantidade de O2 que retorna aos pulmões pela artéria pulmonar. Cada um desses parâmetros pode ser medido. O consumo total de O2 pode ser medido diretamente. A quantidade de O2 nas veias pulmonares é o fluxo sanguíneo pulmonar multiplicado pelo teor de O2 do sangue venoso pulmonar. Da mesma forma, a quantidade de O2 que retornou aos pulmões, pela artéria pulmonar, é o fluxo sanguíneo pulmonar multiplicado pelo teor de O2 no sangue arterial pulmonar. Lembre-se de que o fluxo sanguíneo pulmonar é o débito cardíaco do coração direito e é igual ao débito cardíaco do coração esquerdo. Assim, declarando matematicamente essas igualdades,

ou, rearranjando para resolver para o débito cardíaco:

onde

O consumo total de O2 do corpo é, em geral, de 250 mL/min em homem de 70 kg. O conteúdo de O2 do sangue venoso pulmonar pode ser medido coletando sangue de artéria periférica (porque nada do O2 adicionado ao sangue, nos pulmões, ainda foi consumido pelos tecidos). O teor de O2 do sangue arterial pulmonar é igual ao do

sangue venoso misto, podendo ser coletado da artéria pulmonar ou do ventrículo direito.

Exemplo de problema Homem tem consumo de O2 em repouso de 250 mL de O2/min, conteúdo de O2 arterial femoral de 0,20 mL de O2/mL de sangue e teor de O2 arterial pulmonar de 0,15 mL de O2/mL de sangue. Qual é o seu débito cardíaco?

Solução Para o cálculo do débito cardíaco, usando o princípio de Fick, os seguintes valores são necessários: consumo total de O2 corporal, teor de O2 venoso pulmonar (nesse exemplo, o teor de O2 arterial femoral) e teor de O2 arterial pulmonar.

O princípio de Fick não só é aplicável para a medida do débito cardíaco (essencialmente, o fluxo sanguíneo para o corpo todo), mas também pode ser aplicado à medida do fluxo sanguíneo para os órgãos isolados. Por exemplo, o fluxo sanguíneo renal pode ser medido dividindo-se o consumo de O2 dos rins pela diferença no teor de O2 do sangue arterial renal e sangue venoso renal.

Ciclo cardíaco A Figura 4-25 ilustra os eventos mecânicos e elétricos que ocorrem durante um único ciclo cardíaco. O ciclo é dividido em sete fases (Fig. 4-25, letras de A a G) separadas por linhas verticais na figura. O ECG marca os eventos elétricos do ciclo cardíaco. A pressão e o volume ventricular esquerdo, as pressões aórtica e atrial esquerda, o pulso venoso e as bulhas cardíacas são todos colocados simultaneamente no gráfico. Os pontos em que as valvas mitral e aórtica abrem e fecham estão representados por setas.

FIGURA 4-25 Ciclo cardíaco. Os eventos mecânicos e elétricos que ocorrem durante um ciclo são mostrados. Sístole atrial (A); contração ventricular isovolumétrica (B); ejeção ventricular rápida (C); ejeção ventricular reduzida (D); relaxamento ventricular isovolumétrico (E); enchimento ventricular rápido (F); enchimento ventricular reduzido (diástase) (G).

A Figura 4-25 é mais bem analisada na vertical, uma fase de cada vez, de modo que todos os parâmetros cardiovasculares, em determinada fase do ciclo, podem ser correlacionados. O ECG pode ser usado como marcador de tempo/evento. O ciclo começa com a despolarização e contração dos átrios. A Tabela 4-5 pode ser utilizada, junto com a Figura 4-25, para se conhecer os eventos do ciclo cardíaco.

Tabela 4-5 Eventos do Ciclo Cardíaco Fase do Ciclo Cardíaco *

Eventos Principais

Eletrocardiograma Valvas

Bulhas

Sístole atrial (A)

Átrios contraem Fase final do enchimento ventricular

Onda P Intervalo PR

—

Quarta bulha

Contração ventricular isovolumétrica (B)

Ventrículos contraem Pressão ventricular aumenta Volume ventricular é constante (todas as valvas fechadas)

Complexo QRS

Valva mitral fecha

Primeira bulha

Ejeção ventricular rápida (C)

Ventrículos contraem Pressão ventricular aumenta e atinge o máximo Ventrículos ejetam sangue para as artérias Volume ventricular diminui Pressão aórtica aumenta e atinge o máximo

Segmento ST

Valva — aórtica abre

Ejeção ventricular reduzida (D)

Ventrículos ejetam sangue para as artérias Onda T (velocidade mais lenta) Volume ventricular atinge o mínimo Pressão aórtica começa a cair à medida que o sangue sai para as artérias

—

Relaxamento ventricular isovolumétrico (E)

Ventrículos relaxados Pressão ventricular é reduzida Volume ventricular é constante

—

Valva Segunda aórtica bulha fecha

Enchimento ventricular rápido (F)

Ventrículos relaxados Ventrículos enchem ivamente com sangue dos átrios Volume ventricular aumenta Pressão ventricular baixa e constante

—

Valva mitral abre

Terceira bulha

Enchimento ventricular reduzido, ou diástase (G)

Ventrículos relaxados Fase final do enchimento ventricular

—

—

—

*Fases

—

com letras do ciclo cardíaco correspondem às fases na Figura 4-25.

Sístole Atrial (A) A sístole atrial é a contração atrial. É precedida por onda P no ECG, que marca a despolarização dos átrios. A contração do átrio esquerdo provoca aumento da pressão atrial esquerda. Quando esse aumento da pressão atrial é refletido de volta para as veias, ele aparece no registro de pulso venoso como uma onda. O ventrículo esquerdo está relaxado durante essa fase e pelo fato de a valva mitral (valva AV do lado esquerdo do coração) estar aberta, o ventrículo está se enchendo de sangue a partir do átrio, mesmo antes da sístole atrial. A sístole atrial provoca mais aumento do volume ventricular, à medida que o sangue é ejetado ativamente do átrio esquerdo para o ventrículo esquerdo pela valva mitral aberta. A “variação” correspondente na pressão ventricular esquerda reflete esse volume adicional acrescentado ao ventrículo pela sístole atrial. A quarta bulha cardíaca (S4) não é audível nos adultos normais, embora possa ser auscultada na hipertrofia ventricular, onde a complacência ventricular está

diminuída. Quando presente, S4 coincide com a contração atrial. O som é causado pela contração do átrio contra, e tentando encher, o ventrículo rígido.

Contração Ventricular Isovolumétrica (B) A contração ventricular isovolumétrica começa durante o complexo QRS, que representa a ativação elétrica dos ventrículos. Quando o ventrículo esquerdo contrai, a pressão ventricular esquerda começa a aumentar. Logo que a pressão ventricular esquerda excede a pressão atrial esquerda, a valva mitral se fecha. (No coração direito, a valva tricúspide se fecha.) O fechamento das valvas AV produz a primeira bulha cardíaca (S1), que pode ser, às vezes, dupla pelo fato da valva mitral se fechar um pouco antes da valva tricúspide. A pressão ventricular aumenta, drasticamente, durante essa fase, mas o volume ventricular permanece constante, uma vez que todas as valvas estão fechadas (a valva aórtica permaneceu fechada desde o ciclo anterior).

Ejeção Ventricular Rápida (C) O ventrículo continua a se contrair e a pressão ventricular atinge seu valor mais alto. Quando a pressão ventricular fica maior do que a pressão aórtica, a valva aórtica abre. Agora, o sangue é rapidamente ejetado do ventrículo esquerdo para a aorta pela valva aórtica aberta, impulsionado pelo gradiente de pressão entre o ventrículo esquerdo e a aorta. A maior parte do volume sistólico é ejetada durante a ejeção ventricular rápida, diminuindo, drasticamente, o volume ventricular. Ao mesmo tempo, a pressão aórtica aumenta como resultado do grande volume de sangue que é, subitamente, adicionado à aorta. Durante essa fase, começa o enchimento atrial, e a pressão atrial esquerda aumenta lentamente à medida que o sangue é devolvido ao coração esquerdo, a partir da circulação pulmonar. Esse sangue será, obviamente, ejetado pelo coração esquerdo, no próximo ciclo. O final dessa fase coincide com o final do segmento ST (ou o início da onda T) no ECG e com o fim da contração ventricular.

Ejeção Ventricular Reduzida (D) Durante a ejeção reduzida do ventrículo esquerdo, os ventrículos começam a repolarizar, marcado pelo início da onda T no ECG. A pressão ventricular cai, porque os ventrículos não estão mais contraindo. Pelo fato de a valva aórtica ainda estar aberta, o sangue continua a ser ejetado pelo ventrículo esquerdo para a aorta, embora com velocidade reduzida; o volume ventricular também continua em queda, mas também com velocidade. Embora o sangue continue a ser adicionado à aorta, vindo do ventrículo esquerdo, o sangue está “fugindo” para a árvore arterial com velocidade bem maior, fazendo com que a pressão aórtica caia. A pressão atrial esquerda continua a aumentar, à medida que o sangue retorna ao coração esquerdo vindo dos pulmões.

Relaxamento Ventricular Isovolumétrico (E) O relaxamento isovolumétrico do ventrículo começa após os ventrículos serem

totalmente repolarizados, marcado pelo fim da onda T no ECG. Pelo fato de o ventrículo esquerdo estar relaxado, a pressão ventricular esquerda diminui drasticamente. Quando a pressão ventricular cai abaixo da pressão aórtica, a valva aórtica fecha. A valva aórtica fecha ligeiramente antes da valva pulmonar, produzindo a segunda bulha cardíaca (S2). A inspiração atrasa o fechamento da valva pulmonar e provoca duplicação da segunda bulha; ou seja, durante a inspiração, a valva pulmonar fecha, distintamente após a valva aórtica. O desdobramento ocorre durante a inspiração, pois a redução associada da pressão intratorácica produz aumento do retorno venoso para o lado direito do coração. O aumento resultante no volume diastólico final ventricular direito provoca aumento no volume sistólico ventricular direito pelo mecanismo de Frank-Starling e prolonga o tempo de ejeção ventricular direita; o prolongamento do tempo de ejeção atrasa o fechamento da valva pulmonar com relação à valva aórtica. No ponto em que a valva aórtica se fecha, a curva da pressão aórtica apresenta “irregularidade”, chamada de incisura dicrótica. Como todas as valvas são novamente fechadas, nenhum sangue pode ser ejetado do ventrículo esquerdo, nem o ventrículo esquerdo pode ser cheio com sangue dos átrios. Portanto, durante essa fase, o volume ventricular é constante (isovolumétrico).

Enchimento Ventricular Rápido (F) Quando a pressão ventricular cai para seu nível mais baixo (e, ligeiramente, abaixo da pressão atrial esquerda), a valva mitral se abre. Quando a valva mitral se abre, o ventrículo começa a se encher de sangue do átrio esquerdo e o volume ventricular aumenta rapidamente. Contudo, a pressão ventricular permanece baixa, porque o ventrículo ainda está relaxado e complacente. (O elevado grau de complacência do ventrículo significa que volume pode ser adicionado a ele sem alterar a pressão.) O rápido fluxo sanguíneo do átrio para os ventrículos produz a terceira bulha cardíaca (S3), que é normal em crianças, mas não é auscultada em adultos normais; em adultos de meia-idade ou idosos, a presença de S3 indica sobrecarga de volume, como na insuficiência cardíaca congestiva ou na regurgitação mitral ou tricúspide avançada. Durante essa fase (e para o restante do ciclo cardíaco), a pressão da aorta diminui à medida que o sangue se escoa da aorta para a árvore arterial, para as veias, e, depois, volta para o coração.

Enchimento Ventricular Reduzido (Diastase) (G) O enchimento ventricular reduzido, ou diástase, é a fase mais longa do ciclo cardíaco e inclui a porção final do enchimento ventricular, que ocorre em ritmo mais lento do que na fase anterior. A sístole atrial marca o final da diástole, ponto no qual o volume ventricular é igual ao volume diastólico final. As alterações do ritmo cardíaco alteram o tempo disponível para a diástase, uma vez que é a fase mais longa do ciclo cardíaco. Por exemplo, aumento da frequência cardíaca reduz o período de tempo antes da próxima onda P (i.e., o próximo ciclo) e reduz, ou mesmo elimina, essa parte final do enchimento ventricular. Se a diástase for reduzida

por esse aumento da frequência cardíaca, o enchimento ventricular ficará comprometido, o volume diastólico final será reduzido, e, como consequência, o volume de ejeção também será reduzido (lembre-se da relação de Frank-Starling).

Relações entre o débito cardíaco e o retorno venoso É necessário esclarecer, a partir da discussão anterior, que um dos fatores mais importantes que determina o débito cardíaco é o volume diastólico final do ventrículo esquerdo. Por sua vez, o volume diastólico final ventricular esquerdo depende do retorno venoso que, também, determina a pressão atrial direita. Assim, ocorre que existe não apenas relação entre o débito cardíaco e o volume diastólico final, mas, também, relação entre o débito cardíaco e a pressão atrial direita. O débito cardíaco e o retorno venoso podem ser examinados, separadamente, como função da pressão atrial direita. Essas relações separadas também podem ser combinadas em gráfico único para visualizar a inter-relação normal entre o débito cardíaco e o retorno venoso (Fig. 4-25). Os gráficos combinados podem ser usados para prever os efeitos de alterações em vários parâmetros cardiovasculares, no débito cardíaco, no retorno venoso e na pressão atrial direita.

Curva da Função Cardíaca A curva da função cardíaca ou curva do débito cardíaco, mostrada na Figura 4-26, se baseia na relação de Frank-Starling para o ventrículo esquerdo. A curva de função cardíaca é representação da relação entre o débito cardíaco do ventrículo esquerdo e a pressão atrial direita. Mais uma vez, lembre-se de que a pressão atrial direita está relacionada ao retorno venoso, ao volume diastólico final e ao comprimento diastólico final da fibra: à medida que aumenta o retorno venoso, aumenta a pressão atrial direita, e o volume diastólico final e o comprimento diastólico final da fibra aumentam. Aumentos no comprimento diastólico final da fibra produzem aumentos do débito cardíaco. Assim, no estado estável, o volume de sangue que o ventrículo esquerdo ejeta como débito cardíaco fica igual ou corresponde ao volume que recebe pelo retorno venoso.

FIGURA 4-26 Curvas de função cardíaca e vascular. A curva da função cardíaca é o débito cardíaco como função da pressão atrial direita. A curva da função vascular é o retorno venoso como função da pressão atrial direita. As curvas intersectam-se no ponto de funcionamento do estado estável (círculo cheio) onde o débito cardíaco e o retorno venoso são iguais.

Aumento no volume diastólico final (i.e., a pressão atrial direita) produz aumento do débito cardíaco pelo mecanismo de Frank-Starling. No entanto, essa “correspondência” ocorre apenas até certo ponto: quando a pressão atrial direita atinge valor de aproximadamente 4 mmHg, o débito cardíaco não pode mais se manter com o retorno venoso, e a curva função cardíaca se estabiliza. Esse nível máximo de débito cardíaco é de cerca de 9 L/min.

Curva da Função Vascular A curva de função vascular, ou curva de retorno venoso, mostrada na Figura 4-26, mostra a relação entre o retorno venoso e a pressão atrial direita. O retorno venoso é o fluxo sanguíneo pela circulação sistêmica e de volta para o coração direito. A relação inversa entre o retorno venoso e a pressão atrial direita é explicada da seguinte maneira: o retorno venoso de volta para o coração, como todo o fluxo sanguíneo, é impulsionado por um gradiente de pressão. Quanto menor a pressão no átrio direito, maior o gradiente de pressão entre as artérias sistêmicas e do átrio direito e maior o retorno venoso. Assim, conforme aumenta a pressão atrial direita, esse gradiente de pressão diminui, e o retorno venoso também diminui. O joelho (parte plana) da curva de função vascular ocorre em valores negativos da

pressão atrial direita. Nesses valores negativos, as veias entram em colapso, impedindo o fluxo sanguíneo de volta para o coração. Embora o gradiente de pressão tenha aumentado (i.e., à medida que a pressão atrial direita fica negativa), o retorno venoso se equilibra, porque as veias entraram em colapso.

Pressão Sistêmica Média O valor da pressão atrial direita, em que o retorno venoso é zero, é chamado de pressão sistêmica média. É o ponto em que a curva de função vascular intersecta o eixo X (i.e., onde o retorno venoso é zero, e a pressão atrial direita está no seu valor mais elevado). A pressão sistêmica média ou pressão circulatória média é a pressão que seria medida em todo o sistema cardiovascular se o coração estivesse parado. Sob essas condições, a pressão seria a mesma em toda a vasculatura e, por nossa definição, seria igual à pressão sistêmica média. Quando as pressões são iguais em toda a vasculatura, não ocorre fluxo sanguíneo e, portanto, o retorno venoso é zero (pois não existe gradiente de pressão ou força motriz). Dois fatores influenciam o valor da pressão arterial sistêmica média: (1) O volume sanguíneo; e (2) a distribuição do sangue entre o volume não estressado e o volume estressado. Por sua vez, o valor da pressão arterial sistêmica média determina o ponto de intersecção com o eixo X (fluxo zero) da curva de função vascular. A Figura 4-27 revisa os conceitos de volume não estressado e estressado e os relaciona com a pressão sistêmica média. O volume não estressado (considerado o volume de sangue que as veias podem conter) é o volume de sangue na vasculatura que não produz pressão. O volume estressado (considerado como o volume nas artérias) é o volume que gera pressão, pelo alongamento das fibras elásticas nas paredes dos vasos sanguíneos.

FIGURA 4-27 Efeito das variações do volume estressado sobre a pressão sistêmica média. O volume total de sangue é a soma do volume não estressado (nas veias) e o volume estressado (nas artérias). Aumentos do volume estressado produzem aumentos na pressão sistêmica média.

Considere o efeito da variação do volume de sangue sobre a pressão sistêmica média. Quando o volume sanguíneo varia de 0 a 4 L, todo o sangue estará no volume não estressado (as veias), não produzindo pressão e a pressão sistêmica média será zero. Quando o volume sanguíneo for maior do que 4 L, pouco do sangue estará no volume estressado (artérias) e produzirá pressão. Por exemplo, se o volume total de sangue for de 5 L, 4 L estarão no volume não estressado, não produzindo pressão, e 1 L estará no volume estressado, produzindo pressão de cerca de 7 mmHg (no gráfico, leia-se pressão arterial sistêmica média de 7 mmHg com volume de sangue de 5 L). É preciso esclarecer agora como as variações do volume sanguíneo podem alterar a pressão arterial sistêmica média (Fig. 4-26). Se o volume sanguíneo aumentar, a quantidade de sangue no volume não estressado não será afetado (se ele já estiver completo), mas a quantidade de sangue no volume estressado vai aumentar. Quando o volume estressado aumenta, a pressão sistêmica média aumenta, e a curva da função vascular e seu ponto de intersecção com o eixo X se deslocam para a direita. Se o volume sanguíneo diminuir, em seguida, o volume diminui, a pressão sistêmica média diminui e a curva da função vascular e seu ponto de intersecção com o eixo X se deslocam para a esquerda. A redistribuição de sangue entre o volume não estressado e o volume estressado também produz alterações da pressão sistêmica média. Por exemplo, se a complacência das veias diminui (p. ex., venoconstrição), as veias podem conter menos sangue, e o sangue a do volume não estressado para o volume estressado. Embora o volume total de sangue se mantenha inalterado, o deslocamento de sangue aumenta a pressão sistêmica média e desloca a curva da

função vascular para a direita. Em contrapartida, se a complacência das veias aumenta (p. ex., venodilatação), as veias podem conter mais sangue. Assim, o volume não estressado vai aumentar, o volume estressado e a pressão sistêmica média vão diminuir e a curva da função vascular se desvia para a esquerda. Em resumo, o aumento do volume do sangue e diminuição da complacência das veias produz aumento da pressão sistêmica média e desloca a curva da função vascular para a direita. A redução do volume sanguíneo e o aumento da complacência das veias produzem redução da pressão sistêmica média e desloca a curva de função vascular para a esquerda.

Inclinação da Curva da Função Vascular Se a pressão sistêmica média é fixa ou constante, a inclinação da curva de função vascular pode ser alterada por sua rotação. A inclinação da curva de função vascular é determinada pela resistência periférica total (RPT). Lembre-se de que a RPT é determinada, principalmente, pela resistência das arteríolas. O efeito da RPT sobre o retorno venoso e sobre a curva da função vascular é explicado da seguinte maneira (Fig. 4-26): A redução da RPT provoca a rotação no sentido horário da curva da função vascular. A rotação no sentido horário significa que, para determinada pressão atrial direita, o retorno venoso é aumentado. Em outras palavras, a redução da resistência das arteríolas (RPT reduzida) torna mais fácil o fluxo sanguíneo do lado arterial para o venoso da circulação e de volta ao coração. O aumento da RPT provoca a rotação no sentido anti-horário da curva de função vascular. A rotação anti-horária significa que, para determinada pressão atrial direita, o retorno venoso fica reduzido. Em outras palavras, o aumento da resistência das arteríolas (aumento de RPT) torna mais difícil o fluxo sanguíneo do lado arterial para o lado venoso da circulação e de volta ao coração.

Combinação das Curvas da Função Cardíaca e Vascular A interação entre o débito cardíaco e o retorno venoso pode ser visualizada pela combinação das curvas da função cardíaca e vascular (Fig. 4-26). O ponto em que as duas curvas se cruzam é o ponto único de funcionamento ou ponto de equilíbrio do sistema no estado estável*. No estado estável, o débito cardíaco e retorno venoso são, por definição, iguais no ponto de intersecção. Por que, então, as curvas de função cardíaca e vascular vão em direções opostas e por que elas têm relações opostas com a pressão atrial direita? As respostas são encontradas no modo como as duas curvas são determinadas. A curva de função cardíaca é determinada da seguinte maneira: à medida que a pressão atrial direita e o volume diastólico final são aumentados, ocorre aumento do comprimento da fibra ventricular, que leva a aumento do volume sistólico e débito cardíaco. Quanto maior a pressão atrial direita, maior o débito cardíaco — essa é a relação de Frank-Starling para o coração. A curva de função vascular é determinada da seguinte maneira: à medida que a

pressão atrial direita é reduzida, aumenta o retorno venoso, devido ao maior gradiente de pressão que leva o fluxo sanguíneo de volta para o coração. Quanto menor a pressão atrial direita, maior será o retorno venoso. Agora, para as perguntas! Estabelecemos que as curvas da função vascular e cardíaca têm relação oposta com a pressão atrial direita, mas como isso pode ser verdadeiro, se o débito cardíaco e o retorno venoso são sempre iguais? Quando o débito cardíaco e o retorno venoso são colocados em gráfico simultaneamente, como função da pressão atrial direita, eles se cruzam em valor único da pressão atrial direita (Fig. 4-26). Com esse valor de pressão de átrio direito, o débito cardíaco é igual ao retorno venoso e, por definição, é o ponto de funcionamento do estado estável do sistema. Esse valor de pressão de átrio direito satisfaz as relações do débito cardíaco e do retorno venoso. A combinação dessas curvas fornece instrumento útil para prever as alterações no débito cardíaco que irão ocorrer quando vários parâmetros cardiovasculares são alterados. O débito cardíaco pode ser alterado por variações da curva de função cardíaca, por alterações da curva de função vascular ou por alterações simultâneas em ambas as curvas. A premissa básica dessa abordagem é que, após essa mudança, o sistema vai ar para novo estado estável. Nesse novo estado estável, o ponto de funcionamento em que as curvas da função cardíaca e vascular cruzam terá mudado. Esse novo ponto de funcionamento diz que o novo débito cardíaco e o novo retorno venoso estão no novo estado estável. Alterações do débito cardíaco podem ser produzidas por qualquer um dos seguintes mecanismos: (1) efeitos inotrópicos positivos ou negativos que alteram a curva de função cardíaca; (2) mudanças do volume sanguíneo ou da complacência venosa que alteram a curva de função vascular, alterando a pressão sistêmica média; e (3) alterações da RPT que alteram tanto as curvas de função cardíaca como a vascular.

Efeitos Inotrópicos Os agentes inotrópicos alteram a curva da função cardíaca (Fig. 4-28). Lembre-se de que agentes inotrópicos positivos causam aumento na contratilidade para determinado volume diastólico final (ou pressão atrial direita) e agentes inotrópicos negativos produzem redução da contratilidade.

FIGURA 4-28 Efeitos de agentes inotrópicos positivos (A) e agentes inotrópicos negativos (B) sobre as curvas das funções cardíaca e vascular. As linhas contínuas mostram as relações normais, e as linhas tracejadas mostram as mudanças. O círculo que intersecta a linha tracejada mostra o novo ponto de funcionamento no estado estável.

O efeito de um agente inotrópico positivo (p. ex., ouabaína, digitálicos ou digoxina), na curva da função cardíaca, é mostrado na Figura 4-28A. Agentes inotrópicos positivos produzem aumento da contratilidade, aumento do volume sistólico e aumento do débito cardíaco para qualquer nível de pressão atrial direita. Assim, a curva da função cardíaca se desloca para cima, mas a curva de função vascular não é afetada. O ponto de intersecção (o ponto de estado estável) das duas curvas agora se deslocou para cima e para a esquerda. No novo estado estável, o débito cardíaco aumenta e a pressão atrial direita é reduzida. A redução na pressão atrial direita reflete o fato de que mais sangue é ejetado do coração a cada batimento, como resultado do aumento da contratilidade e aumento do volume sistólico. A Figura 4-28B mostra o efeito de um agente inotrópico negativo. O efeito é, exatamente, o oposto ao de agente inotrópico positivo: ocorre diminuição da contratilidade e diminuição do débito cardíaco para qualquer nível de pressão atrial direita. A curva da função cardíaca se desloca para baixo, e a curva da função vascular permanece inalterada. No novo estado estável, o débito cardíaco é reduzido, e a pressão atrial direita é aumentada. A pressão atrial direita é aumentada porque menos sangue é ejetado do coração a cada batimento, devido à redução da contratilidade e à redução do volume sistólico.

Efeitos das Alterações no Volume Sanguíneo As alterações do volume sanguíneo afetam a pressão sistêmica média e, assim, alteram a curva de função vascular (Fig. 4-29).

FIGURA 4-29 Efeitos do aumento do volume sanguíneo (A) e diminuição do volume sanguíneo (B) nas curvas de função cardíaca e vascular. As linhas contínuas mostram as relações normais, e as linhas tracejadas mostram as mudanças. O círculo que intersecta a linha tracejada mostra o novo ponto de funcionamento no estado estável.

Os efeitos do aumento do volume sanguíneo (p. ex., transfusão) são mostrados na Figura 4-29A. O aumento do volume sanguíneo aumenta a quantidade de sangue no volume estressado e, por conseguinte, aumenta a pressão sistêmica média. A pressão sistêmica média é o ponto na curva de função vascular onde o retorno venoso é zero. O aumento do volume sanguíneo muda esse ponto de intersecção para a direita e, portanto, desloca a curva para a direita de modo paralelo. (A mudança é paralela, pois não ocorre alteração simultânea da RPT, o que determina a inclinação da curva da função vascular.) No novo estado estável, as curvas da função cardíaca e vascular se cruzam em novo ponto em que o débito cardíaco é aumentado e a pressão atrial direita é aumentada. Os efeitos da redução do volume sanguíneo (p. ex., hemorragia) são mostrados na Figura 4-29B. A diminuição do volume sanguíneo diminui a quantidade de sangue no volume estressado e a pressão sistêmica média, o que desloca a curva de função vascular para a esquerda de modo paralelo. No novo estado estável, o débito cardíaco é reduzido, e a pressão atrial direita é reduzida. Alterações da complacência venosa produzem efeitos semelhantes aos produzidos por variações do volume sanguíneo. Reduções da complacência venosa causam deslocamento do sangue para fora do volume não estressado e para o volume estressado, produzindo alterações semelhantes às causadas pelo aumento do volume sanguíneo, o deslocamento paralelo para a direita. Da mesma forma, o aumento na complacência venosa causa desvio do sangue para o volume não estressado e para fora do volume estressado, produzindo alterações semelhantes às causadas pela redução do volume sanguíneo, deslocamento paralelo para a esquerda.

Efeitos das Alterações na Resistência Periférica Total

Alterações na RPT refletem as alterações no grau de constrição das arteríolas. Tais mudanças alteram o grau em que o sangue é “mantido” no lado arterial da circulação (i.e., no volume estressado). Assim, as alterações da RPT alteram tanto a pressão arterial como o retorno venoso ao coração. Por exemplo, o aumento na RPT, ao restringir o fluxo sanguíneo para fora das artérias, produz aumento da pressão arterial e, concomitantemente, diminuição do retorno venoso. Os efeitos das variações da RPT sobre as curvas da função cardíaca e vascular são, portanto, mais complicados do que os produzidos por variações da contratilidade ou do volume sanguíneo. As variações da RPT alteram ambas as curvas: a curva da função cardíaca se altera por causa de uma alteração na pós-carga (pressão arterial), e a curva da função vascular muda por causa de uma alteração no retorno venoso (Fig. 4-30).

FIGURA 4-30 Efeitos do aumento da resistência periférica total (RPT) (A) e diminuição da RPT (B) nas curvas de função cardíaca e vascular. As linhas contínuas mostram as relações normais, e as linhas tracejadas mostram as mudanças. O círculo que intersecta a linha tracejada mostra o novo ponto de funcionamento no estado estável.

Os efeitos do aumento da RPT (i.e., constrição das arteríolas) são mostrados na Figura 4-30A. (1) Aumento da RPT causa aumento na pressão arterial, por “manter ” o sangue nas artérias. Esse aumento da pressão arterial produz aumento da pós-carga no coração, o que diminui o débito cardíaco. A curva da função cardíaca se desvia para baixo, como resultado da pós-carga aumentada. (2) O aumento da RPT produz rotação no sentido anti-horário da curva da função vascular. Essa rotação significa que menos sangue retorna ao coração para determinada pressão atrial direita — o retorno venoso é reduzido. (3) A combinação dessas duas mudanças é mostrada na Figura 4-30A. As curvas se cruzam em um novo ponto de estado estável, no qual tanto o débito cardíaco quanto o retorno venoso estão reduzidos. Na figura, a pressão atrial direita é mostrada como inalterada. Na verdade, o efeito do aumento da RPT na pressão atrial direita não é facilmente previsível, pois a RPT

tem efeitos distintos nas curvas de função cardíaca e vascular. O aumento da RPT diminui o débito cardíaco, o que aumenta a pressão atrial direita (menos sangue é bombeado para fora do coração). E, o aumento de RPT diminui o retorno venoso, que diminui a pressão atrial direita (menos fluxo de volta para o coração). Dependendo da amplitude relativa dos efeitos sobre as curvas de função cardíaca e vascular, a pressão atrial direita pode ser ligeiramente aumentada, ligeiramente reduzida ou inalterada. A figura a mostra como inalterada — posição mais fácil. Os efeitos da redução da RPT (i.e., dilatação das arteríolas) são mostrados na Figura 4-30B. (1) Redução da RPT causa diminuição da pressão arterial e diminuição na pós-carga, fazendo com que a curva da função cardíaca se desvie para cima. (2) A redução da RPT produz rotação no sentido horário da curva de função vascular, o que significa que mais sangue retorna para o coração para determinada pressão atrial direita — o retorno venoso é aumentado. As curvas cruzam em novo ponto de estado estável, no qual tanto o débito cardíaco como o retorno venoso estão aumentados. Na figura, a pressão atrial direita é mostrada como inalterada. No entanto, o efeito final da redução da RPT sobre a pressão atrial direita não é previsível, porque a mudança na RPT tem diferentes efeitos direcionais nas curvas de função cardíaca e vascular. A redução da RPT aumenta o débito cardíaco, o que diminui a pressão atrial direita (mais sangue é bombeado para fora do coração). E a diminuição da RPT aumenta o retorno venoso, o que aumenta a pressão atrial direita (aumento do fluxo de volta para o coração). Dependendo da amplitude relativa desses efeitos, a pressão atrial direita pode ser ligeiramente aumentada, ligeiramente reduzida ou inalterada. Na figura, é mostrada como a mais fácil ou inalterada.

Regulação da pressão arterial A função geral do sistema cardiovascular é a de distribuir sangue para os tecidos, de modo que O2 e nutrientes possam ser fornecidos e os resíduos eliminados. O fluxo sanguíneo, para os tecidos, é impulsionado pela diferença de pressão entre os lados arterial e venoso da circulação. A pressão arterial média (Pa) é a força motriz para o fluxo sanguíneo e deve ser mantida em nível elevado e constante de, aproximadamente, 100 mmHg. Devido à disposição paralela das artérias com origem na aorta, a pressão na artéria principal que serve cada órgão é igual à Pa . (O fluxo sanguíneo para cada órgão é, então, regulado, de maneira independente, alterando a resistência das suas arteríolas, por meio de mecanismos locais de controle.) Os mecanismos que ajudam a manter a Pa em valor constante são discutidos nesta seção. A base para essa regulação pode ser observada examinando-se a equação para Pa :

onde Pa = Pressão arterial média (mmHg) Débito cardíaco = Débito cardíaco (mL/min) RPT = Resistência periférica total (mmHg/mL/min) Observe que a equação para Pa é simplesmente uma variação da equação familiar para pressão, fluxo e resistência utilizados antes neste capítulo. A inspeção da equação revela que Pa pode ser modificada, variando o débito cardíaco (ou qualquer de seus parâmetros), variando a RPT (ou qualquer de seus parâmetros) ou variando tanto a frequência cardíaca como a RPT. Fique ciente de que essa equação é enganosamente simples, porque o débito cardíaco e a RPT não são variáveis independentes. Em outras palavras, as variações da RPT podem alterar o débito cardíaco, e variações no débito cardíaco podem alterar a RPT. Portanto, não se pode afirmar que se a RPT duplica, a Pa também duplica. (Na verdade, quando a RPT duplica, o débito cardíaco é, simultaneamente, quase reduzido à metade, e a Pa vai aumentar apenas ligeiramente.) Da mesma maneira, não se pode afirmar que se o débito cardíaco for reduzido à metade, a Pa também será reduzida à metade. (Pelo contrário, se o débito cardíaco for reduzido à metade, ocorre aumento compensatório da RPT e a Pa irá diminuir, mas não será reduzida à metade.) Esta seção discute os mecanismos responsáveis pela manutenção do valor constante para a pressão arterial. Esses mecanismos monitoram, rigorosamente, a Pa e a comparam com o valor prefixado (ponto fixo) de, aproximadamente, 100 mmHg. Se a Pa aumenta acima do prefixado ou diminui abaixo dele, o sistema cardiovascular faz ajustes do débito cardíaco, na RPT, ou em ambos, na tentativa de retornar a Pa para o valor estabelecido. A Pa é regulada por dois sistemas principais. O primeiro sistema é neuromediado e conhecido como reflexo barorreceptor. O reflexo barorreceptor tenta restaurar a Pa para seu valor prefixado, em questão de segundos. O segundo sistema é hormonalmente mediado e inclui o sistema renina-angiotensina-aldosterona, que regula a Pa mais lentamente, principalmente, pelo seu efeito sobre o volume de sangue.

Reflexo Barorreceptor Os mecanismos barorreceptores são reflexos neuromediados rápidos que tentam manter a pressão arterial constante por variações dos efeitos dos sistemas nervosos simpático e parassimpático para o coração e para os vasos sanguíneos (Fig. 4-31). Sensores de pressão, os barorreceptores estão localizados nas paredes do seio carotídeo e do arco aórtico e transmitem informações sobre a pressão arterial para os centros vasomotores cardiovasculares no tronco encefálico. Os centros vasomotores, por sua vez, coordenam mudanças nos efeitos do sistema nervoso autônomo para realizar a correção desejada da Pa . Assim, o arco reflexo consiste em sensores de

pressão arterial, neurônios aferentes, que levam as informações para o tronco encefálico, centros do tronco encefálico, que processam as informações e coordenam a resposta adequada e neurônios eferentes, que direcionam as variações para o coração e os vasos sanguíneos.

FIGURA 4-31 Resposta do reflexo barorreceptor ao aumento da pressão arterial. O símbolo + indica aumento na atividade; o símbolo − indica redução na atividade; as linhas tracejadas mostram as vias inibitórias.

Barorreceptores Os barorreceptores ficam localizados nas paredes do seio carotídeo, onde a artéria carótida comum se bifurca, para formar as artérias carótidas interna e externa, e no arco aórtico. Os barorreceptores do seio carotídeo são reativos aos aumentos ou diminuições da pressão arterial, enquanto os barorreceptores do arco aórtico são principalmente sensíveis aos aumentos da pressão arterial. Os barorreceptores são mecanorreceptores, sensíveis à pressão ou ao estiramento. Assim, variações da pressão arterial causam maior ou menor estiramento nos mecanorreceptores, resultando em alteração do seu potencial de membrana. Variação como essa, no potencial de membrana, é chamada potencial receptor, que aumenta ou diminui a probabilidade de que os potenciais de ação sejam disparados nos nervos aferentes que trafegam dos barorreceptores para o tronco encefálico. (Se o potencial receptor for despolarizante, então a frequência do potencial de ação aumenta; se o potencial receptor for hiperpolarizante, a frequência do potencial de ação diminui.)

Aumento da pressão arterial causa aumento do estiramento dos barorreceptores e aumento da frequência de disparo dos nervos aferentes. Reduções na pressão arterial causam redução do estiramento nos barorreceptores e redução da frequência de disparo nos nervos aferentes. Embora os barorreceptores sejam sensíveis ao nível absoluto de pressão, eles são, ainda mais, sensíveis às variações de pressão e a velocidade de variação da pressão. O estímulo mais forte para o barorreceptor é a mudança rápida na pressão arterial! A sensibilidade dos barorreceptores pode ser alterada por doença. Por exemplo, na hipertensão arterial crônica (pressão arterial elevada), os barorreceptores não “veem” a pressão arterial elevada como anormal. Nesses casos, a hipertensão será mantida, em vez de corrigida, pelo reflexo barorreceptor. O mecanismo desse defeito é a diminuição da sensibilidade dos barorreceptores a aumentos na pressão arterial ou um aumento referenciado ponto fixo da pressão arterial, nos centros do tronco encefálico. Informações dos barorreceptores do seio carotídeo são transportadas para o tronco encefálico pelo nervo do seio carotídeo, que se junta ao nervo glossofaríngeo (nervo craniano [NC] IX). Informações dos barorreceptores do arco aórtico são transportadas para o tronco encefálico pelo nervo vago (NC X).

Centros Cardiovasculares do Tronco Cerebral Os centros cardiovasculares do tronco cerebral estão localizados na formação reticular da medula e no terço inferior da ponte. Esses centros funcionam de modo coordenado, recebendo informações sobre a pressão arterial dos barorreceptores e, em seguida, direcionando as alterações nos eferentes dos sistemas nervosos simpático e parassimpático, para corrigir a pressão arterial, conforme necessário. Como descrito, a pressão arterial é sentida por barorreceptores no seio carotídeo e arco aórtico. As informações aferentes, sobre a pressão arterial, são, então, enviadas ao bulbo pelos nervos glossofaríngeo (NC IX) e vago (NC X). Essas informações são integradas no núcleo do trato solitário, que, então, direciona as mudanças da atividade de vários centros cardiovasculares. Esses centros cardiovasculares são tonicamente ativos, e o núcleo do trato solitário, simplesmente, direciona, por esses centros, os aumentos ou diminuições no fluxo eferente dos sistemas nervosos simpático e parassimpático. O fluxo eferente parassimpático é o efeito parassimpático do nervo vago, no nodo SA, para diminuir a frequência cardíaca. O fluxo simpático tem quatro componentes: um efeito sobre o nodo SA, para aumentar a frequência cardíaca, um efeito sobre o músculo cardíaco para aumentar a contratilidade e volume sistólico, um efeito sobre as arteríolas, para produzir vasoconstrição e aumentar a RPT, e um efeito sobre as veias, para produzir venoconstrição e diminuir o volume não estressado. Os centros do tronco encefálico cardiovascular são os seguintes:

Função Integrada do Reflexo Barorreceptor A função do reflexo barorreceptor pode ser ilustrada por meio do exame de sua

resposta a aumento da pressão arterial, como se segue (Fig. 4-31): 1. O aumento da Pa é detectado pelos barorreceptores no seio carotídeo e no arco aórtico. Esse aumento da pressão resulta aumento da frequência de disparo do nervo do seio carotídeo (nervo glossofaríngeo, NC IX) e em fibras aferentes do nervo vago (NC X). 2. As fibras dos nervos glossofaríngeo e vago fazem sinapse no núcleo do trato solitário do bulbo, onde transmitem informações sobre a pressão arterial. Neste exemplo, a Pa detectada pelos barorreceptores é superior ao valor de referência da pressão no bulbo. 3. O núcleo do trato solitário orienta uma série de respostas coordenadas, utilizando os centros bulbares cardiovasculares para reduzir a Pa de volta ao normal. Essas respostas incluem um aumento no fluxo parassimpático para o coração e uma diminuição no fluxo simpático para o coração e os vasos sanguíneos. 4. O aumento da atividade parassimpática para o nodo SA (pelo nervo vago) resulta em redução da frequência cardíaca. A diminuição da atividade simpática para o nodo SA complementa o aumento da atividade parassimpática e, também, diminui a frequência cardíaca. A atividade simpática reduzida também diminui a contratilidade cardíaca. Juntos, a frequência cardíaca reduzida e a contratilidade cardíaca reduzida produzem diminuição do débito cardíaco, que tende a reduzir a Pa , de volta ao normal. (Lembre-se de que a Pa = Débito Cardíaco × RPT.) A redução da atividade simpática também afeta o tônus dos vasos sanguíneos. Primeiro, ocorre diminuição da constrição das arteríolas, ou vasodilatação arteriolar, o que diminui a RPT e reduz a Pa . (De novo, lembre-se de que a Pa = Débito Cardíaco × RPT.) Em segundo lugar, ocorre redução da constrição das veias, o que aumenta a complacência das veias, aumentando assim o volume não estressado. Quando o volume não estressado aumenta, o volume estressado diminui, o que contribui, ainda mais, para a redução na Pa . 5. Quando estes reflexos coordenados reduzem a Pa de volta para a pressão de referência (i.e., 100 mmHg), então, a atividade dos barorreceptores e dos centros do tronco encefálico cardiovasculares retornarão ao nível tônico (basal).

Resposta do Reflexo Barorreceptor à Hemorragia Um segundo exemplo do funcionamento do reflexo barorreceptor é a resposta à perda de volume sanguíneo, ou hemorragia. A hemorragia produz diminuição da Pa porque, à medida que diminui o volume sanguíneo, o volume estressado também diminui (Fig. 4-27). Em resposta à redução aguda da Pa , o reflexo barorreceptor é ativado e tenta restabelecer a pressão arterial de volta ao normal (Fig. 4-32).

FIGURA 4-32 Resposta do reflexo barorreceptor à hemorragia aguda. O reflexo é iniciado pela redução da pressão arterial média (Pa). As respostas compensatórias tentam aumentar a Pa de volta ao normal. RPT, Resistência periférica total.

As respostas do reflexo barorreceptor à redução da Pa são, exatamente, o oposto das descritas anteriormente para a resposta ao aumento da Pa . Reduções da Pa produzem redução do estiramento nos barorreceptores e diminuição da frequência de disparo do nervo do seio carotídeo. Essa informação é recebida no núcleo do trato solitário do bulbo, o que produz redução coordenada da atividade parassimpática no coração e aumento da atividade simpática para o coração e os vasos sanguíneos. A frequência cardíaca e a contratilidade aumentam, o que, em conjunto, produz aumento do débito cardíaco. Ocorre aumento da constrição das arteríolas, que produz aumento na RPT e aumento da constrição das veias, o qual diminui o volume não estressado. A constrição das veias aumenta o retorno venoso contribuindo para o aumento do débito cardíaco (mecanismo de Frank- Starling).

Teste do Reflexo Barorreceptor: Manobra de Valsalva A integridade do reflexo barorreceptor pode ser testada com a manobra de Valsalva, que consiste em expirar contra a glote fechada, como durante a tosse, a defecação ou o levantamento de peso. Quando a pessoa expira contra a glote fechada, ocorre aumento da pressão intratorácica, e diminui o retorno venoso para o coração. Essa diminuição do retorno venoso produz redução do débito cardíaco (mecanismo de Frank-Starling) e consequente redução da pressão arterial. Se o reflexo barorreceptor estiver intacto, a diminuição da pressão arterial é sentida pelos barorreceptores, e o núcleo do trato solitário comanda aumento do fluxo simpático e a diminuição do fluxo parassimpático para o coração e vasos sanguíneos. No teste, observa-se aumento da frequência cardíaca. Quando a pessoa interrompe a manobra, há aumento do rebote do retorno venoso, do débito cardíaco e da pressão arterial. O aumento da pressão arterial é sentido pelos barorreceptores e eles comandam a redução da frequência cardíaca.

Sistema Renina-Angiotensina Ii-Aldosterona O sistema renina-angiotensina II-aldosterona regula a Pa , principalmente pela regulação do volume sanguíneo. Esse sistema é muito mais lento do que o reflexo barorreceptor, por ser hormonalmente, e não neuralmente, mediado. O sistema renina-angiotensina II-aldosterona é ativado em resposta à diminuição da Pa . A ativação desse sistema, por sua vez, produz série de respostas que tentam restaurar a pressão arterial até o normal. Esse mecanismo, mostrado na Figura 4-33, tem as seguintes etapas:

FIGURA 4-33 Sistema renina-angiotensina II-aldosterona. O sistema é descrito em termos da resposta à diminuição da Pa. RPT, Resistência periférica total.

1. A diminuição da Pa causa diminuição da pressão da perfusão renal, percebida pelos mecanorreceptores nas arteríolas aferentes do rim. A diminuição da Pa faz com que a pró-renina seja convertida em renina, nas células justaglomerulares (por mecanismos ainda não totalmente compreendidos). A secreção de renina, pelas células justaglomerulares, também é aumentada por estimulação dos nervos simpáticos renais e por agonistas do β1 como o isoproterenol; a secreção de renina é reduzida pelos antagonistas de β1, como o propranolol. 2. A renina é uma enzima. No plasma, a renina catalisa a conversão de angiotensinogênio (substrato da renina) em angiotensina I, um decapeptídeo. A

angiotensina I tem pouca atividade biológica, além de servir como precursor para a angiotensina II. 3. Nos pulmões e rins, a angiotensina I é convertida em angiotensina II, catalisada pela enzima conversora de angiotensina (ECA). Inibidores da enzima conversora de angiotensina (iECA), como o captopril, bloqueiam a produção de angiotensina II e todas as suas ações fisiológicas. 4. A angiotensina II é um octapeptídeo, com as seguintes ações biológicas no córtex suprarrenal, músculo liso vascular, rins e cérebro, onde ativa receptores Tipo 1 de angiotensina II acoplados à proteína G (receptores AT1). Os inibidores dos receptores AT1, tais como losartan, bloqueiam as ações da angiotensina II ao nível dos tecidos-alvo. A angiotensina II atua sobre as células da zona glomerulosa do córtex suprarrenal, estimulando a síntese e a secreção de aldosterona. A aldosterona, em seguida, atua sobre as células principais do túbulo renal distal e ducto coletor aumentando a reabsorção de Na+ e, consequentemente, aumentando o volume de LEC e volume sanguíneo. As ações da aldosterona exigem a transcrição de genes e a síntese de novas proteínas no rim. Esses processos requerem horas ou dias para ocorrer e são responsáveis pelo longo tempo de resposta do sistema renina-angiotensina II-aldosterona. A angiotensina II também tem a sua própria ação direta sobre o rim, independente de suas ações por meio da aldosterona. A angiotensina II estimula a troca Na+-H+ no túbulo proximal renal proximal e aumenta a reabsorção de Na+ e de HCO3−. A angiotensina II atua sobre o hipotálamo, aumentando a sede e a ingestão de água. Ela também estimula a secreção do hormônio antidiurético, que aumenta a reabsorção de água nos ductos coletores. Ao aumentar a água corporal total, esses efeitos complementam o aumento da reabsorção de Na+ (causados pela aldosterona e pela troca de Na+-H+), aumentando o volume de LEC, o volume sanguíneo e a pressão arterial. A angiotensina II também atua diretamente sobre as arteríolas, ligando-se a receptores acoplados à proteína G e ativam um sistema de segundo mensageiro IP3/Ca2+ para provocar a vasoconstrição. O aumento resultante na RPT leva a um aumento na Pa . Em resumo, a diminuição da Pa ativa o sistema renina-angiotensina II-aldosterona, produzindo conjunto de respostas que tentam aumentar a Pa de volta ao normal. A mais importante dessas respostas é o efeito da aldosterona para aumentar a reabsorção renal de Na+. Quando a reabsorção de Na+ é aumentada, a concentração extracelular de Na+ aumenta, o que aumenta o volume de LEC e volume sanguíneo. O aumento do volume sanguíneo produz aumento do retorno venoso e, pelo mecanismo de Frank-Starling, aumento do débito cardíaco. O aumento do débito cardíaco produz aumento na Pa . Existe, também, efeito direto da angiotensina II na constrição das arteríolas, aumentando a RPT e contribuindo para o aumento da Pa (Quadro 4-2).

Q uadr o 4- 2

F isiologia C línic a: H ipertensão Vasc ular

R enal Descrição do caso Mulher de 65 anos procura seu médico, queixando-se de “não se sentir bem” e de diminuição da urina. Sua pressão arterial diastólica está elevada, em 115 mmHg, e ela tem sopros (sons) abdominais. Ela é imediatamente internada no hospital e é submetida a um exame para detecção de hipertensão. Os exames laboratoriais revelaram as seguintes informações: sua pressão sanguínea continua perigosamente elevada e sua filtração glomerular (FG) está significativamente reduzida, 30 mL/min. Há suspeita de doença renal vascular. A angiografia renal apresenta 90% de estenose da artéria renal direita. A atividade de renina plasmática está elevada, e os níveis de renina são muito mais elevados no sangue venoso renal direito do que no sangue venoso renal esquerdo. Tentativa de dilatar a artéria renal com angioplastia foi malsucedida. A mulher é tratada com captopril, um inibidor da ECA.

Explicação do caso A mulher tem estenose da artéria renal direita, o que reduz o fluxo sanguíneo para o rim direito. Os sopros abdominais são ouvidos porque o fluxo sanguíneo pela artéria renal estenosada é turbulento (i.e., o número de Reynolds está aumentado). Como resultado da diminuição do fluxo sanguíneo renal, sua FG e seu débito urinário são reduzidos. A hipertensão da mulher é secundária à redução do fluxo sanguíneo renal. A pressão de perfusão renal para o rim direito está significativamente diminuída. O rim direito “pensa” que a pressão arterial é baixa e que é necessário aldosterona. Assim, a secreção de renina, pelo rim direito, aumenta, o que resulta em níveis de renina na veia renal direita maiores do que na veia renal esquerda. O aumento da atividade de renina circulante resulta em aumento da produção de angiotensina II e de aldosterona. A angiotensina II causa vasoconstrição das arteríolas, o que eleva a RPT e a pressão arterial média. A aldosterona aumenta a reabsorção renal de Na+, elevando a concentração extracelular de Na+, o volume do LEC e o volume sanguíneo. O aumento do volume sanguíneo leva ao aumento da pressão arterial diastólica.

Tratamento Como a tentativa de dilatar a artéria renal estenosada não foi bem-sucedida, a mulher é tratada com um inibidor da ECA, para interromper o ciclo que produziu a hipertensão (i.e., para bloquear a conversão da angiotensina I em angiotensina II). Embora o rim direito continue a secretar altos níveis de renina e a atividade da renina plasmática continue a ser elevada, a angiotensina II não será produzida, se a enzima de conversão da angiotensina for inibida. Da mesma maneira, a secreção de aldosterona vai diminuir, e a reabsorção de Na+ também irá diminuir.

Outros Mecanismos Reguladores Além do reflexo barorreceptor e do sistema renina angiotensina II-aldosterona, outros mecanismos, que podem auxiliar na regulação da pressão arterial média, incluem quimiorreceptores para O2 nos corpos carotídeo e aórtico, quimiorreceptores para CO2 no cérebro, hormônio antidiurético e peptídeo natriurético atrial.

Quimiorreceptores Periféricos em Corpos Carotídeos e Aórticos Os quimiorreceptores periféricos para O2 estão localizados nos corpos carotídeos, próximos da bifurcação das artérias carótidas comuns e nos corpos aórticos, ao longo do arco aórtico. Os corpos carotídeos e aórticos têm fluxo arterial elevado e os seus quimiorreceptores são essencialmente sensíveis às reduções da pressão parcial de O2 (Po2). Os quimiorreceptores também são sensíveis aos aumentos da pressão parcial de CO2 (Pco2) e reduções do pH, principalmente quando Po2 é, simultaneamente, reduzida. Em outras palavras, a resposta dos quimiorreceptores periféricos à Po2 arterial é maior quando Pco2 está aumentada ou o pH está reduzido. Quando a Po2 arterial diminui, ocorre aumento da frequência de disparo dos nervos aferentes dos corpos carotídeo e aórtico que ativa os centros de vasoconstrição simpática. Como resultado, ocorre vasoconstrição arteriolar nos leitos vasculares do músculo esquelético, renais e esplâncnicos. Além disso, ocorre aumento do fluxo parassimpático para o coração que produz diminuição transitória da frequência cardíaca. Contudo, a redução da frequência cardíaca é apenas transitória porque esses quimiorreceptores periféricos são os principais envolvidos no controle da respiração (Cap. 5). A diminuição da Po2 arterial também produz aumento da ventilação que diminui, de modo independente, o fluxo parassimpático para o coração, o que aumenta a frequência cardíaca (reflexo da insuflação do pulmão).

Quimiorreceptores Centrais O cérebro é intolerante às reduções do fluxo sanguíneo e, portanto, não é de se estranhar que os quimiorreceptores estejam localizados no bulbo propriamente dito. Esses quimiorreceptores são mais sensíveis ao CO2 e ao pH e menos sensíveis ao O2. Mudanças da Pco2 ou do pH estimulam os quimiorreceptores bulbares que, então, direcionam as mudanças no fluxo de saída dos centros bulbares cardiovasculares. O reflexo que envolve os quimiorreceptores cerebrais funciona da seguinte maneira: Se o cérebro fica isquêmico (i.e., há diminuição do fluxo sanguíneo cerebral), a Pco2 cerebral, imediatamente, aumenta e o pH diminui. Os quimiorreceptores bulbares detectam essas mudanças e levam a aumento do fluxo simpático que provoca intensa vasoconstrição arteriolar em muitos leitos vasculares e aumento da RPT. O fluxo sanguíneo é, assim, redirecionado para o cérebro para manter sua perfusão. Como

resultado dessa vasoconstrição, Pa aumenta, drasticamente, até mesmo para níveis quase fatais. A reação de Cushing ilustra o papel dos quimiorreceptores cerebrais na manutenção do fluxo sanguíneo cerebral. Quando aumenta a pressão intracraniana (p. ex., tumores, ferimentos na cabeça), ocorre compressão das artérias cerebrais, o que resulta em diminuição da perfusão cerebral. Ocorre aumento imediato da Pco2 e decréscimo do pH, pois CO2, gerado a partir do tecido cerebral, não é adequadamente removido pelo fluxo sanguíneo. Os quimiorreceptores bulbares respondem a essas mudanças, na Pco2 e no pH, direcionando o aumento do fluxo simpático para os vasos sanguíneos. De novo, o efeito global das mudanças é aumentar a RPT e aumentar, drasticamente, a Pa .

Hormônio Antidiurético O hormônio antidiurético (ADH), hormônio secretado pelo lobo posterior da hipófise, regula a osmolaridade do líquido extracelular e participa da regulação da pressão arterial. Existem dois tipos de receptores de ADH: Receptores V1, presentes no músculo liso vascular, e receptores V2, presentes nas principais células dos ductos coletores renais. Quando ativados, os receptores V1 causam vasoconstrição das arteríolas e aumento da RPT. Os receptores V2 estão envolvidos na reabsorção de água, nos ductos coletores e na manutenção da osmolaridade do líquido extracelular. A secreção de ADH pela hipófise posterior é aumentada por dois tipos de estímulos: pelos aumentos da osmolaridade sérica e pela diminuição do volume de sangue e da pressão arterial. O mecanismo de pressão arterial é discutido neste momento, e a osmorregulação é discutida no Capítulo 6.

Barorreceptores Cardiopulmonares (Baixa Pressão) Além dos barorreceptores de alta pressão que regulam a pressão arterial (i.e., reflexo barorreceptor), existem também barorreceptores de baixa pressão localizados nas veias, átrios e artérias pulmonares. Esses chamados barorreceptores cardiopulmonares detectam as variações do volume sanguíneo ou a “plenitude” do sistema vascular. Eles estão localizados no lado venoso da circulação que é onde a maior parte do volume sanguíneo é mantida. Por exemplo, quando ocorre aumento do volume sanguíneo, o aumento resultante da pressão venosa e atrial é detectado pelos barorreceptores cardiopulmonares. A função dos barorreceptores cardiopulmonares é, então, coordenada para fazer retornar o volume sanguíneo ao normal, principalmente, pelo aumento da excreção de Na+ e água. As respostas ao aumento no volume de sangue incluem o seguinte: Aumento da secreção do peptídeo natriurético atrial (PNA). O PNA é secretado pelos átrios, em resposta ao aumento da pressão atrial. O PNA tem efeitos múltiplos, mas o mais importante é provocar o relaxamento da musculatura lisa vascular, do que resulta vasodilatação e diminuição da RPT. Nos rins, essa vasodilatação leva ao aumento da excreção de Na+ e água, diminuindo, assim, a

concentração extracelular de Na+, o volume de LEC e o volume sanguíneo. Redução da secreção de ADH. Receptores de pressão, nos átrios, também se projetam para o hipotálamo, onde os corpos celulares dos neurônios que secretam ADH estão localizados. Em resposta ao aumento da pressão atrial, a secreção de ADH é inibida e, como consequência, ocorre diminuição da reabsorção de água nos ductos coletores, resultando em aumento da excreção de água. Vasodilatação renal. Ocorre inibição da vasoconstrição simpática, nas arteríolas renais, levando à vasodilatação renal e ao aumento da excreção de Na+ e água, complementando a ação do ANP sobre os rins. Aumento da frequência cardíaca. Informações dos receptores atriais de baixa pressão trafegam pelo nervo vago, até o núcleo do trato solitário (assim como as informações dos receptores arteriais de alta pressão, envolvidos no reflexo barorreceptor). A diferença reside na resposta dos centros bulbares cardiovasculares para os receptores de baixa e alta pressão. Enquanto o aumento nos receptores arteriais de alta pressão produz diminuição da frequência cardíaca (tentando diminuir a pressão arterial de volta ao normal), o aumento da pressão nos receptores venosos de baixa pressão produz aumento da frequência cardíaca (reflexo de Bainbridge). Os receptores atriais de baixa pressão, sentindo que o volume sanguíneo está demasiado elevado, produzem aumento da frequência cardíaca e, portanto, aumento do débito cardíaco; o aumento do débito cardíaco leva ao aumento da perfusão renal e aumento da excreção de Na+ e de água.

Microcirculação O termo “microcirculação” refere-se às funções dos vasos sanguíneos menores, capilares e vasos linfáticos circunvizinhos. A distribuição do sangue, para e dos capilares, é extremamente importante porque os capilares são o local de troca de nutrientes e resíduos nos tecidos, bem como o local de troca de líquido entre os compartimentos vascular e intersticial. A anatomia dos leitos capilares foi discutida antes. Fazendo breve revisão, o sangue é distribuído para os leitos capilares pelas arteríolas. Os capilares se fundem com as vênulas, que transportam o sangue efluente dos tecidos para as veias. Os capilares são o local de troca de nutrientes, resíduos e líquidos. Os capilares têm paredes finas e são compostos por camada única de células endoteliais, com fissuras cheias de água entre as células. O grau de constrição ou relaxamento das arteríolas afeta, de maneira acentuada, o fluxo sanguíneo para os capilares (além de determinar a RPT). Os capilares, em si, se ramificam em metarteríolas; uma faixa de músculo liso, chamada esfíncter pré-capilar, precede os capilares. Os esfíncteres pré-capilares funcionam como “interruptores”: ao abrir ou fechar, esses interruptores determinam o fluxo de sangue para o leito capilar.

Troca de Substâncias através da Parede Capilar A troca de gases e solutos, através da parede capilar, ocorre por difusão simples.

Alguns solutos podem difundir-se, através das células endoteliais e outros devem difundir-se por entre as células. Em geral, a via para a difusão depende de se o soluto ou gás é lipossolúvel. Gases como o O2 e CO2 são altamente lipossolúveis. Esses gases atravessam, facilmente, a parede capilar por difusão, através das células endoteliais; a difusão é impulsionada pelo gradiente de pressão parcial do gás isoladamente. Lembre-se de que a intensidade da difusão depende da força motriz (no caso do O2 e CO2, a diferença de pressão parcial para o gás) e a área de superfície disponível para difusão. Assim, quanto maior o número de capilares abertos, maior será a área de superfície para difusão. As substâncias hidrossolúveis, como a própria água, íons, glicose e aminoácidos não são lipossolúveis; portanto, não podem atravessar as membranas das células endoteliais. A difusão de substâncias hidrossolúveis limita-se às fendas aquosas entre as células endoteliais; daí, a área de superfície para a sua difusão é muito menor do que para os gases lipossolúveis. De longe, o mais importante mecanismo para a transferência de líquidos, através da parede capilar, é a osmose, orientada por pressões hidrostática e osmótica. Essas pressões são chamadas pressões de Starling ou forças de Starling. As proteínas, geralmente, são demasiado grandes para atravessar as paredes capilares pelas fendas entre as células endoteliais e são retidas no compartimento vascular. Em alguns tecidos, como o cérebro, as fendas são particularmente “fechadas” e pouca proteína deixa esses capilares. No rim e no intestino, os capilares são fenestrados ou perfurados, o que permite a agem de quantidades limitadas de proteína. Em outros capilares, as proteínas podem atravessar por vesículas pinocitóticas.

Troca de Líquidos através dos Capilares O movimento de líquido, por osmose, é descrito no Capítulo 1. Resumidamente, o líquido irá fluir por osmose, através de membrana biológica (ou das paredes dos capilares) se a membrana tiver poros aquosos (i.e., possibilita a agem da água) e se houver diferença de pressão através da membrana. A diferença de pressão pode ser diferença de pressão hidrostática, diferença de pressão osmótica eficaz ou combinação de pressões hidrostáticas e osmóticas eficazes. Nos capilares, o movimento do líquido é impulsionado pela soma das pressões hidrostática e osmótica efetivas. Lembre-se de que solutos com coeficientes de reflexão de 1,0 contribuem mais para a pressão osmótica efetiva. Quando o coeficiente de reflexão é de 1,0, o soluto não consegue atravessar a membrana e exerce sua pressão osmótica total. No sangue capilar, apenas as proteínas contribuem para a pressão osmótica efetiva, pois é o único soluto cujo coeficiente de reflexão na parede capilar é de aproximadamente 1,0. A pressão osmótica efetiva contribuída pela proteína é chamada pressão coloidosmótica ou pressão oncótica.

Equação de Starling

O movimento do líquido, através da parede capilar, é impulsionado pelas pressões de Starling através dessa parede e é descrito pela equação de Starling como segue:

onde J v = Movimento do líquido (mL/min) Kf = Condutância hidráulica (mL/min • mmHg) Pc = Pressão hidrostática capilar (mmHg) Pi = Pressão hidrostática intersticial (mmHg) πc = Pressão oncótica capilar (mmHg) πi = Pressão oncótica intersticial (mmHg) A equação de Starling afirma que o movimento do líquido (J v) através da parede capilar é determinado pela pressão efetiva de líquido através da parede, que é a soma das pressões hidrostática e oncótica. A direção do movimento de líquidos pode ser para dentro ou para fora do capilar. Quando o movimento líquido efetivo é para fora dos capilares, em direção ao líquido intersticial, é chamado de filtração; quando o movimento líquido efetivo é a partir do interstício para o capilar é chamado de absorção. A intensidade do movimento do líquido é determinada pela condutância hidráulica, Kf (permeabilidade da água), da parede capilar. A condutância hidráulica determina a quantidade do movimento do líquido que será produzida para determinada diferença de pressão. A Figura 4-34 é representação pictórica das pressões de Starling. Cada uma das quatro pressões de Starling está representada por seta. A direção da seta indica se essa pressão favorece a filtração pelo capilar ou a absorção para o capilar. O tamanho da seta indica a magnitude relativa da pressão. O valor numérico da pressão, em mmHg, tem sinal de mais (+) se a pressão favorece a filtração e sinal de menos (−) se a pressão favorece a absorção.

FIGURA 4-34 Exemplos de pressões de Starling através da parede capilar. A, Pressão efetiva favorece a filtração; B, pressão efetiva favorece a absorção. Setas apontando para fora do capilar mostram as pressões que favorecem a filtração (+). Setas que apontam para o capilar mostram pressões de Starling que se opõem à filtração (−). Os números dão a amplitude de cada pressão.

A pressão efetiva, que é a força motriz efetiva, é a soma algébrica das quatro pressões. No exemplo da Figura 4-34A, a soma das quatro pressões de Starling é a pressão efetiva de +6 mmHg, indicando que haverá filtração efetiva para fora do capilar. No exemplo da Figura 4-34B, a soma das quatro pressões é a pressão efetiva de −5 mmHg, o que indica que haverá absorção efetiva para o capilar. Ao compreender como cada parâmetro da equação de Starling afeta o movimento dos líquidos através da parede capilar, é possível prever os efeitos das variações nesses parâmetros. Cada um dos parâmetros na equação de Starling é descrito da seguinte maneira: Kf, condutância hidráulica, é a permeabilidade à água da parede capilar. Isso varia entre os diferentes tipos de tecidos, dependendo das características anatômicas da parede capilar (p. ex., o tamanho das fissuras entre as células endoteliais; se os capilares são fenestrados). Portanto, a amplitude do movimento de líquido para determinada diferença de pressão é maior nos capilares com maior Kf (p. ex., capilares glomerulares) e é menor em capilares com o menor Kf (p. ex., capilares cerebrais). Kf não é influenciada por fatores como variações da resistência arteriolar, hipóxia ou acúmulo de metabólitos. No entanto, Kf é aumentada nas lesões capilares (p. ex., toxinas ou queimaduras). Esses aumentos de Kf vão aumentar a permeabilidade capilar à água e, também, vão resultar na perda de proteína do capilar. Pc, a pressão hidrostática capilar, é a força que favorece a filtração para fora do capilar. O valor de Pc é determinado, tanto pela pressão arterial como pela venosa (os capilares estão interpostos entre as artérias e veias), embora o valor de Pc seja mais próximo da pressão arterial do que da pressão venosa. Além disso, Pc é mais afetada por variações da pressão venosa do que por variações da pressão arterial. Exceto nos capilares glomerulares, Pc declina ao longo do comprimento do capilar, devido à filtração do líquido. Portanto, Pc é mais alta, na extremidade arteriolar do capilar, e a mais baixa, na extremidade venosa.

Pi, pressão hidrostática intersticial, é a força de oposição à filtração. Normalmente, Pi é quase zero, ou pode ser ligeiramente negativa. πc, a pressão oncótica capilar, é força de oposição à filtração. Como observado antes, πc é a pressão osmótica efetiva do sangue capilar, decorrente da presença de proteínas do plasma no líquido intersticial, e de acordo com a equação de van’t Hoff (Cap. 1) é determinada pela concentração de proteínas no sangue capilar. Portanto, aumentos na concentração de proteína do sangue causam aumentos em πc e reduzem a filtração, e reduções na concentração de proteína do sangue causam reduções na πc e aumentam a filtração. πi, a pressão oncótica intersticial, é força que favorece a filtração. πi, é determinada pela concentração de proteína no líquido intersticial. Normalmente, pelo fato de haver pouca perda de proteínas dos capilares, existe pouca proteína no líquido intersticial, tornando πi bastante baixa.

Exemplo de problema Em capilar do músculo esquelético, as seguintes pressões de Starling foram medidas:

Supondo que Kf é de 0,5 mL/min • mmHg, quais são a direção e a intensidade do movimento de líquidos através desse capilar?

Solução Existem duas abordagens para resolver esse problema. Uma delas é aplicar a equação de Starling diretamente, substituindo os valores para as pressões de Starling e Kf. A outra é usar a abordagem pictórica mostrada na Figura 4-34 para calcular a pressão líquida e determinar sua direção, e então multiplicar a pressão efetiva por Kf para obter a intensidade do movimento dos líquidos. A abordagem pictórica é preferida porque não há qualquer equação para memorizar, e o estudante deve entender como cada pressão afeta o movimento do líquido. Os valores numéricos para esse problema são idênticos ao da Figura 4-34A. Use a figura para resolver o problema pictoricamente. Se a pressão favorecer a filtração, a seta aponta para fora do capilar e atribui-se sinal de mais (+) ao valor numérico. Se a pressão favorecer a absorção, a seta aponta para o capilar e o valor numérico recebe

sinal de menos (−). Duas pressões, Pc e πi, recebem o sinal de mais (+), uma vez que favorecem a filtração. Duas pressões, πc e Pi, recebem o sinal de menos (−), pois favorecem a absorção. As quatro pressões são agora adicionadas algebricamente para calcular a pressão líquida de +6 mmHg (i.e., a pressão efetiva = + 30 − 1 − 26 + 3 mmHg = + 6 mmHg). A direção da pressão líquida favorece a filtração, uma vez que carrega sinal positivo. A amplitude do movimento do líquido é calculada como Kf multiplicado pela pressão líquida:

Alterações nas Forças de Starling Alterações nas forças de Starling podem influenciar a direção e amplitude do movimento dos líquidos através dos capilares. Por exemplo, considere as várias alterações que produziriam aumento de filtração para fora dos capilares. Em princípio, aumentos da filtração serão causados por aumento em qualquer uma das forças de Starling que favorecem a filtração, ou por uma diminuição de qualquer das forças de Starling que favoreçam a absorção. Assim, aumentos da filtração seriam produzidos por aumentos da Pc resultantes de aumentos da pressão arterial ou da pressão venosa (mas muito mais do aumento da pressão venosa). Aumentos na filtração também seriam produzidos por diminuições na πc resultantes da diluição da concentração de proteínas plasmáticas.

Linfa O sistema linfático é responsável pelo retorno do líquido intersticial e de proteínas para o compartimento vascular. Os capilares linfáticos se encontram no líquido intersticial, próximos dos capilares vasculares. Os capilares linfáticos têm valva com aberturas unidirecionais, que possibilitam que o líquido intersticial e proteínas entrem, mas não saiam dos capilares. Esses capilares se fundem em vasos linfáticos maiores e, por fim, no maior vaso linfático, o ducto torácico, que leva a linfa para as veias de grande porte. Os vasos linfáticos têm parede com músculo liso, com capacidade contrátil intrínseca. O fluxo linfático, de volta para o ducto torácico, é promovido pela contração da musculatura lisa dos vasos linfáticos e pela compressão dos vasos linfáticos, pela atividade do músculo esquelético circundante. O aumento do volume de líquido intersticial é chamado edema (inchaço). Por definição, o edema se forma quando o volume de líquido intersticial (devido à filtração

para fora dos capilares) excede a capacidade do sistema linfático para devolvê-lo à circulação. Assim, pode-se formar edema quando ocorre aumento da filtração ou quando a drenagem linfática está prejudicada (Tabela 4-6). Tabela 4-6 Causas e Exemplos de Formação de Edema Causa

Exemplos

↑ Pc (pressão hidrostática capilar) Dilatação arteriolar Constrição venosa Aumento da pressão venosa Insuficiência cardíaca Expansão do volume do líquido extracelular ↓ πc (pressão capilar oncótica)

Redução da concentração de proteínas plasmáticas Insuficiência hepática grave (falha em sintetizar proteína) Subnutrição proteica Síndrome nefrótica (perda de proteína na urina)

↑ Kf (condutância hidráulica)

Queimadura Inflamação (liberação de histamina; citocinas)

Drenagem linfática deficiente

Posição de pé (falta de compressão pelo músculo esquelético dos linfáticos) Remoção ou irradiação de linfonodos Infecção parasitária de linfonodos

Vários mecanismos de produção de aumento da filtração já foram discutidos neste capítulo (p. ex., aumento da Pc ; redução de πc ; aumento de Kf decorrente da destruição das paredes dos capilares). A drenagem linfática é prejudicada quando os linfonodos são cirurgicamente removidos ou irradiados (p. ex., em tumores malignos), na filaríase, infecção parasitária dos linfonodos ou quando ocorre falta de atividade muscular (p. ex., soldado de pé em posição de alerta).

Circulações especiais O fluxo do sangue é variável entre um órgão e outro, dependendo da demanda global de cada sistema orgânico (Fig. 4-1). Por exemplo, o fluxo sanguíneo para os pulmões é igual ao débito cardíaco, uma vez que todo o sangue deve ar através dos pulmões, possibilitando O2 ser adicionado a ele e ao CO2 para ser removido dele. Nenhum outro órgão recebe todo o débito cardíaco! Rins, trato gastrointestinal e músculo esquelético têm fluxo sanguíneo elevado, e cada um recebe cerca de 25% do débito cardíaco. Outros órgãos recebem porcentagens menores do débito cardíaco. Essas diferenças inter-órgãos, no fluxo de sangue, são resultado de diferenças na resistência vascular. Além disso, o fluxo sanguíneo para determinado órgão ou sistema de órgãos pode aumentar ou diminuir, dependendo de suas demandas metabólicas. Por exemplo, o esforço do músculo esquelético tem maior demanda de O2 do que a musculatura esquelética em repouso. Para atender à maior demanda de O2, o fluxo sanguíneo para o músculo esquelético deve aumentar, temporariamente, acima do nível de repouso.

Alterações no fluxo sanguíneo para um órgão individual são produzidas pela variação da resistência arteriolar. Os mecanismos que regulam o fluxo sanguíneo para os diversos órgãos são, em geral, classificados como controle local (intrínseco) e controle neural e hormonal (extrínsecos). O controle local do fluxo sanguíneo é o principal mecanismo utilizado para combinar o fluxo sanguíneo com as necessidades metabólicas de um tecido. O controle local é exercido pela ação direta de metabólitos locais sobre a resistência arteriolar. O controle neural ou hormonal do fluxo sanguíneo inclui mecanismos como a ação do sistema nervoso simpático sobre o músculo liso vascular e as ações de substâncias vasoativas como histamina, bradicinina e prostaglandinas.

Mecanismos de Controle do Fluxo Sanguíneo Regional Controle Local do Fluxo Sanguíneo Existem vários exemplos de controle local (intrínseco) do fluxo sanguíneo, incluindo autorregulação, hiperemia ativa e hiperemia reativa. Cada exemplo de controle local será discutido de maneira geral, seguido de explicação mais detalhada do mecanismo. Autorregulação é a manutenção do fluxo sanguíneo constante para um órgão, em face da alteração da pressão arterial. Vários órgãos apresentam autorregulação do fluxo sanguíneo, como rins, cérebro, coração e músculo esquelético. Por exemplo, se a pressão arterial em artéria coronária diminui subitamente, será feita tentativa para manter o fluxo sanguíneo constante por essa artéria coronária. Essa autorregulação pode ser produzida por vasodilatação compensatória imediata das arteríolas coronárias, diminuindo a resistência da vasculatura coronária e mantendo o fluxo constante, em face da redução da pressão. Hiperemia ativa ilustra o conceito de que o fluxo sanguíneo para um órgão é proporcional à sua atividade metabólica. Como observado antes, se a atividade metabólica no músculo esquelético aumenta como resultado de exercício extenuante, então o fluxo sanguíneo para o músculo vai aumentar, proporcionalmente, para atender à demanda metabólica aumentada. Hiperemia reativa é o aumento do fluxo sanguíneo em resposta a ou como reação a período anterior de diminuição do fluxo sanguíneo. Por exemplo, hiperemia reativa é o aumento do fluxo sanguíneo para um órgão que ocorre após período de oclusão arterial. Durante a oclusão, ocorre acúmulo do déficit de O2. Quanto maior o período de oclusão, maior o déficit de O2 e maior o aumento subsequente do fluxo sanguíneo acima dos níveis pré-oclusão. O aumento no fluxo sanguíneo continua até que o débito de O2 seja “reposto”. Dois mecanismos básicos são propostos para explicar os fenômenos de autorregulação e hiperemia reativa: a hipótese miogênica e a hipótese metabólica. Hipótese miogênica. A hipótese miogênica pode ser invocada para explicar a autorregulação, mas não explica a hiperemia ativa ou reativa. A hipótese miogênica afirma que, quando o músculo liso vascular é estirado, ele se contrai. Assim, se a pressão arterial for subitamente aumentada, as arteríolas são estiradas, e o

músculo liso vascular em suas paredes contrai em resposta a esse estiramento. A contração do músculo liso vascular arteriolar causa constrição (i.e., aumento da resistência), mantendo, assim, um fluxo constante em face do aumento de pressão (lembre-se de que Q = ΔP/R). Em contrapartida, se a pressão arterial diminuir subitamente, ocorre menor estiramento das arteríolas, levando-as a relaxar e a resistência arteriolar a diminuir. Assim, o fluxo constante pode ser mantido, em face do aumento ou diminuição da pressão arterial, ao se variar a resistência arteriolar. Pode-se, também, pensar sobre o mecanismo miogênico, em termos de manutenção da tensão da parede arteriolar. Os vasos sanguíneos, como as arteríolas, são construídos para ar as tensões da parede que normalmente “veem”. No exemplo de aumento súbito da pressão arterial, o aumento da pressão, se não encontrar oposição, provocará aumento da tensão da parede arteriolar. Esse aumento da tensão da parede é indesejável para a arteríola. Assim, em resposta ao estiramento, o músculo liso vascular arteriolar contrai, diminuindo o raio arteriolar e retornando a tensão na parede de volta ao normal. Essa relação é explicada pela lei de Laplace para um cilindro, que diz que T = P × r. Se a pressão (P) aumenta e o raio (r) diminui, então a tensão da parede (T) pode permanecer constante. (Obviamente, a outra consequência do raio diminuído, discutida antes, é o aumento da resistência arteriolar; em face do aumento da pressão, o aumento da resistência possibilita ao fluxo sanguíneo manter-se constante, ou seja, autorregulação.) Hipótese metabólica. A hipótese metabólica pode ser invocada para explicar cada um dos fenômenos de controle local do fluxo sanguíneo. A premissa básica dessa hipótese é que a distribuição de O2 para um tecido pode ser combinada com o consumo de O2 do tecido, alterando a resistência das arteríolas, o que, por sua vez, altera o fluxo sanguíneo. Como resultado da atividade metabólica, os tecidos produzem vários metabólitos vasodilatadores (p. ex., CO2, H+, lactato de K+ e adenosina). Quanto maior o nível de atividade metabólica, maior a produção de metabólitos vasodilatadores. Esses metabólitos produzem vasodilatação das arteríolas, o que diminui a resistência e, portanto, aumenta o fluxo para atender à demanda aumentada de O2. Os tecidos variam, dependendo de qual metabólito vasodilatador é o principal responsável pela vasodilatação; por exemplo, a circulação coronária é mais sensível à Po2 e à adenosina, enquanto a circulação cerebral é mais sensível à Pco2 (Tabela 4-7).

Tabela 4-7 Controle de Circulações Especiais Circulação

Controle Metabólico Local

Metabólitos Vasoativos

Controle Simpático

Efeitos Mecânicos

Coronariana

Mecanismo mais importante

Hipóxia Mecanismo menos importante Adenosina

Compressão mecânica durante a sístole

Cerebral

Mecanismo mais importante

CO2 H+

Aumento da pressão intracraniana reduz fluxo sanguíneo cerebral

Mecanismo menos importante

Músculo Mecanismo mais esquelético importante durante exercício

Lactato Mecanismo mais importante em + K repouso (receptores α 1, Adenosina vasoconstrição; receptores β 2, vasodilatação)

Atividade muscular comprime vasos sanguíneos

Pele

Mecanismo menos importante

—

Mecanismo mais importante para regulação da temperatura (receptores α 1, vasoconstrição)

—

Pulmonar

Mecanismo mais importante

Hipóxia contrai vasos

Mecanismo menos importante

Insuflação pulmonar

Renal

Mecanismo mais importante (miogênico; tubuloglomerular)

—

Mecanismo menos importante

—

Os dois exemplos seguintes ilustram como a hipótese metabólica explica hiperemia ativa: (1) O primeiro exemplo considera exercícios extenuantes. Durante o exercício extenuante, a atividade metabólica do músculo esquelético sob esforço aumenta, e a produção de metabólitos vasodilatadores, como o lactato, aumenta. Esses metabólitos causam vasodilatação local das arteríolas do músculo esquelético, o que aumenta o fluxo sanguíneo local e aumenta a distribuição de O2 para atender à demanda aumentada do músculo sob esforço. (2) O segundo exemplo considera o cenário no qual há aumento espontâneo na pressão arterial para o órgão. Inicialmente, a pressão aumentada vai aumentar o fluxo sanguíneo, o que irá distribuir mais O2 para a atividade metabólica e “lavar ” os metabólitos vasodilatadores. Como resultado dessa lavagem, haverá diluição local dos metabólitos vasodilatadores, que resulta em vasoconstrição arteriolar, aumento da resistência e uma redução compensatória do fluxo sanguíneo de volta para o nível normal.

Controle Neural e Hormonal do Fluxo Sanguíneo O exemplo mais importante de controle neural (extrínseco) do fluxo sanguíneo regional envolve a inervação simpática do músculo liso vascular em alguns tecidos. A densidade dessa inervação simpática varia amplamente de tecido para tecido. Por exemplo, os vasos sanguíneos da pele e do músculo esquelético têm alta densidade de

fibras nervosas simpáticas, enquanto os vasos coronários, pulmonares e cerebrais têm pouca inervação simpática. É importante observar se a inervação simpática está ausente ou presente e, também, quando presente, se produz vasoconstrição ou vasodilatação (Tabela 2-2). Na pele, a inervação simpática produz vasoconstrição, por meio dos receptores α1. No músculo esquelético, quando o sistema nervoso simpático é ativado, pode haver vasoconstrição (fibras nervosas simpáticas, receptores α1) ou vasodilatação (epinefrina, a partir da medula suprarrenal, receptores β2). Outras substâncias vasoativas incluem histamina, bradicinina, serotonina e prostaglandinas. A histamina é liberada em resposta a traumatismos e tem efeitos vasculares poderosos. Ao mesmo tempo, provoca a dilatação das arteríolas e constrição de vênulas, e o efeito final é grande aumento da Pc , o que aumenta a filtração dos capilares e edema local. A bradicinina, assim como a histamina, provoca a dilatação das arteríolas e constrição das vênulas, resultando em aumento da filtração para fora dos capilares e edema local. A serotonina é liberada em resposta à lesão do vaso sanguíneo e provoca vasoconstrição local (na tentativa de reduzir o fluxo sanguíneo e a perda de sangue). A serotonina tem sido implicada na fisiopatologia dos espasmos vasculares que ocorrem na enxaqueca. As prostaglandinas produzem vários efeitos sobre o músculo liso vascular. A prostaciclina e as prostaglandinas E são vasodilatadores, em muitos leitos vasculares. Tromboxano A2 e as prostaglandinsa F são vasoconstritores. Angiotensina II e vasopressina (via receptores V1) são vasoconstritores potentes, que aumentam a RPT. O peptídeo natriurético atrial é hormônio vasodilatador que é secretado pelos átrios, em resposta ao aumento da pressão atrial.

Circulação Coronária O fluxo sanguíneo pela circulação coronária é controlado, quase totalmente, pelos metabólitos locais, e a inervação simpática apenas desempenha papel secundário. Os fatores metabólicos locais mais importantes são a hipóxia e a adenosina. Por exemplo, se houver um aumento da contratilidade do miocárdio, ocorre aumento da demanda por O2 pelo músculo cardíaco e aumento do consumo de O2, causando hipóxia local. Essa hipóxia local causa vasodilatação das arteríolas coronárias, que, em seguida, produz aumento compensatório do fluxo sanguíneo coronariano e da distribuição de O2 para atender às demandas do músculo cardíaco (i.e., hiperemia ativa). Característica incomum da circulação coronariana é o efeito da compressão mecânica dos vasos sanguíneos, durante a sístole, no ciclo cardíaco. Essa compressão provoca breve período de oclusão e redução do fluxo sanguíneo. Quando o período de oclusão (i.e., a sístole) acaba, ocorre hiperemia reativa para aumentar o fluxo sanguíneo e a distribuição de O2 e para pagar o déficit de O2, contraído durante a compressão.

Circulação Cerebral A circulação cerebral é, quase totalmente, controlada pelos metabólitos locais e apresenta autorregulação e hiperemia ativa e reativa. O vasodilatador local mais

importante, na circulação cerebral, é CO2 (ou H+). O aumento da Pco2 cerebral (que produz aumento na concentração de H+ e diminuição do pH) provoca a vasodilatação das arteríolas cerebrais, o que resulta em aumento no fluxo sanguíneo para ajudar na remoção do excesso de CO2. É interessante que muitas substâncias vasoativas circulantes não afetam a circulação cerebral, porque seu grande tamanho molecular as impede de atravessar a barreira hematoencefálica.

Circulação Pulmonar A regulação da circulação pulmonar é discutida em detalhe no Capítulo 5. Em resumo, a circulação pulmonar é controlada pelo O2. O efeito do O2 na resistência arteriolar pulmonar é exatamente o oposto de seu efeito em outros leitos vasculares: na circulação pulmonar, a hipóxia provoca vasoconstrição. Esse efeito, aparentemente paradoxal, do O2 também é explicado no Capítulo 5. Resumidamente, regiões de hipóxia no pulmão causam vasoconstrição, o que efetivamente desvia o sangue para longe das áreas mal ventiladas, onde o fluxo sanguíneo seria “desperdiçado” e em direção às áreas bem ventiladas onde ocorrem as trocas gasosas.

Circulação Renal A regulação do fluxo sanguíneo renal é discutida em detalhe no Capítulo 6. Resumidamente, o fluxo sanguíneo renal é muito autorregulado, de modo que o fluxo permaneça constante, mesmo quando a pressão de perfusão renal varia. A autorregulação renal é independente da inervação simpática e é mantida mesmo quando o rim é denervado (p. ex., no rim transplantado). Presume-se que a autorregulação resulte de combinação de propriedades miogênicas das arteríolas renais e do tubuloglomerular (Cap. 6).

Circulação do Músculo Esquelético O fluxo sanguíneo para o músculo esquelético é controlado tanto pelos metabólitos locais como pela inervação simpática de seu músculo liso vascular. Casualmente, o grau de vasoconstrição das arteríolas do músculo esquelético é um dos principais determinantes da RPT, porque a massa do músculo esquelético é grande demais, quando comparada à de outros órgãos. Em repouso, o fluxo sanguíneo para o músculo esquelético é regulado, principalmente, pela sua inervação simpática. O músculo liso vascular nas arteríolas do músculo esquelético é densamente inervado por fibras nervosas simpáticas que são vasoconstritoras (receptores α1). Existem também receptores β2 no músculo liso vascular dos músculos esqueléticos que são ativados pela epinefrina e causam vasodilatação. Assim, a ativação de receptores α1 causa vasoconstrição, aumento da resistência e diminuição do fluxo sanguíneo. A ativação dos receptores β2 provoca vasodilatação, diminuição da resistência e aumento do

fluxo sanguíneo. Em geral, a vasoconstrição predomina porque a norepinefrina, liberada pelos neurônios adrenérgicos simpáticos, estimula, principalmente, os receptores α1. Por outro lado, a epinefrina, liberada pela glândula suprarrenal ou durante a resposta luta ou fuga ou durante esforço, ativa os receptores β2 e produz vasodilatação. Durante esforço o fluxo sanguíneo para o músculo esquelético é controlado, principalmente, por metabólitos locais. Cada um dos fenômenos de controle local é exibido: autorregulação e hiperemia ativa e reativa. Durante o esforço, a demanda por O2, no músculo esquelético, varia de acordo com o nível de atividade e, consequentemente, o fluxo sanguíneo é aumentado ou diminuído para distribuir O2 suficiente para atender à demanda. As substâncias vasodilatadoras locais, no músculo esquelético, são lactato, adenosina e K+. A compressão mecânica dos vasos sanguíneos, no músculo esquelético, também pode ocorrer durante o esforço e causar curtos períodos de oclusão. Quando o período de oclusão acaba, ocorrerá período de hiperemia reativa, o que aumenta o fluxo sanguíneo e a distribuição de O2 para pagar o déficit de O2.

Circulação da Pele A pele tem vasos sanguíneos com densa inervação simpática que controla o fluxo sanguíneo. A principal função da inervação simpática é alterar o fluxo sanguíneo para a pele, para a regulação da temperatura corporal. Por exemplo, durante o esforço, à medida que a temperatura do corpo aumenta, os centros simpáticos de controle do fluxo sanguíneo cutâneo são inibidos. Essa inibição seletiva produz vasodilatação nas arteríolas cutâneas, de modo que o sangue quente do interior do corpo possa ser desviado para a superfície da pele para a dissipação de calor. Os metabólitos vasodilatadores locais têm pouco efeito sobre o fluxo sanguíneo cutâneo. Os efeitos de substâncias vasoativas como a histamina foram discutidos anteriormente. Na pele, os efeitos da histamina sobre os vasos sanguíneos são visíveis. Traumatismo na pele libera histamina, que produz resposta tripla na pele: calor, rubor e pápula. A pápula é o edema local e resulta das ações histamínicas que vasodilatam arteríolas e vasocontraem as veias. Juntos, esses dois efeitos produzem aumento da Pc , aumento da filtração e edema local.

Regulação da temperatura Os seres humanos mantêm sua temperatura corporal normal em um ponto fixo de 37 °C. Pelo fato de as temperaturas ambientais variarem muito, o corpo tem mecanismos coordenados pelo hipotálamo anterior, tanto para geração de calor como para a perda de calor, para manter a temperatura do corpo constante. Quando a temperatura ambiente diminui, o organismo produz e conserva o calor. Quando a temperatura ambiente aumenta, o organismo reduz a produção de calor e o dissipa.

Mecanismos para Geração de Calor Quando a temperatura ambiente for inferior à temperatura corporal, são ativados mecanismos que aumentam a produção de calor e reduzem a perda de calor. Esses mecanismos incluem a estimulação do hormônio tireoidiano, ativação do sistema nervoso simpático e tremores. Os componentes comportamentais também podem contribuir reduzindo a exposição da pele ao frio (p. ex., envolvendo os braços em torno de si mesmo; enrolando-se em uma bola, colocando mais roupa).

Hormônios Tireóideos Os hormônios tireoidianos são termogênicos: suas ações sobre os tecidos-alvo resultam na produção de calor. As principais ações do hormônio da tireoide são a estimulação da Na+-K+ ATPase, aumento do consumo de O2, aumento da intensidade metabólica e aumento da produção de calor. Portanto, é lógico que a exposição às temperaturas frias ative os hormônios tireoidianos. O mecanismo para essa ativação não está totalmente claro, mas inclui aumento da conversão de tiroxina (T4) para a forma ativa, tri-iodotironina (T3), nos tecidos-alvo. Pelo fato de os hormônios da tireoide serem termogênicos, ocorre que excesso ou déficit de hormônios tireoidianos causaria distúrbios na regulação da temperatura corporal. No hipertireoidismo (p. ex., doença de Graves, tumor de tireoide), a intensidade metabólica aumenta, o consumo de O2 aumenta e a produção de calor aumenta. No hipotireoidismo (p. ex., tireoidite; remoção cirúrgica da tireoide; deficiência de iodo), ocorre diminuição da intensidade metabólica, diminuição do consumo de O2, diminuição da produção de calor e extrema sensibilidade ao frio. (Para discussão completa sobre este assunto, consulte o Capítulo 9.)

Sistema Nervoso Simpático As baixas temperaturas ambientais ativam o sistema nervoso simpático. Consequência dessa ativação é a estimulação de receptores β no tecido adiposo marrom, o que aumenta a intensidade metabólica e a produção de calor. Essa ação do sistema nervoso simpático é sinergística com as ações dos hormônios tireoidianos: para que os hormônios da tireoide produzam termogênese máxima, o sistema nervoso simpático deve ser ativado, simultaneamente, por temperaturas frias. Segunda consequência da ativação do sistema nervoso simpático é a estimulação de receptores α1 no músculo liso vascular dos vasos sanguíneos da pele, produzindo vasoconstrição. A vasoconstrição reduz o fluxo sanguíneo para a superfície da pele e, consequentemente, reduz a perda de calor.

Tremor O tremor, que envolve a contração rítmica do músculo esquelético, é o mecanismo mais potente para aumentar a produção de calor no corpo. As temperaturas ambientais frias ativam centros no hipotálamo posterior, que, em seguida, ativam os

motoneurônios α e γ que inervam o músculo esquelético. O músculo esquelético contrai ritmicamente, gerando calor e aumento da temperatura corporal.

Mecanismos para Dissipação de Calor Quando a temperatura ambiental aumenta, os mecanismos são ativados e resultam em aumento de perda de calor do corpo por radiação e convecção. Como o calor é subproduto normal do metabolismo, o corpo só deve dissipar esse calor para manter a temperatura corporal no ponto de referência. Quando a temperatura ambiente é maior, mais calor do que de costume deve ser dissipado. Os mecanismos de dissipação de calor são coordenados no hipotálamo anterior. O aumento da temperatura do corpo diminui a atividade simpática nos vasos sanguíneos cutâneos. Essa diminuição do tônus simpático resulta em aumento do fluxo sanguíneo pela pele e arteríolas e maior desvio de sangue para os plexos venosos próximos da superfície da pele. Com efeito, o sangue quente do interior do corpo é desviado para a superfície do corpo e o calor é, então, perdido por radiação e convecção. O desvio de sangue para a superfície é evidenciado por vermelhidão e calor da pele. Há, também, aumento da atividade das fibras simpáticas colinérgicas que inervam as glândulas sudoríparas de termorregulação produzindo aumento da sudorese (resfriamento). O componente comportamental, para dissipar o calor, inclui o aumento da exposição da pele ao ar (p. ex., remoção de roupas, uso de ventilador).

Regulação da Temperatura Corporal O centro regulador da temperatura está localizado no hipotálamo anterior. Esse centro recebe informações sobre a temperatura do ambiente dos termorreceptores na pele e temperatura central dos termorreceptores no próprio hipotálamo anterior. O hipotálamo anterior, então, organiza as respostas adequadas, que podem envolver mecanismos de geração de calor ou dissipação de calor. Se a temperatura central for inferior ao valor de referência para a temperatura, então os mecanismos de geração de calor e retenção de calor são ativados. Como discutido antes, esses mecanismos incluem o aumento da intensidade metabólica (hormônios da tireoide, sistema nervoso simpático), tremores e vasoconstrição dos vasos sanguíneos cutâneos (aumento do tônus simpático). Se a temperatura central estiver acima do valor de referência para temperatura, então mecanismos de dissipação de calor são ativados. Estes mecanismos incluem vasodilatação dos vasos sanguíneos cutâneos (diminuição do tônus simpático) e aumento da atividade das fibras colinérgicas simpáticas das glândulas sudoríparas.

Febre A febre é a elevação anormal da temperatura corporal. Os pirogênios produzem febre, aumentando a temperatura hipotalâmica de referência. O resultado dessa mudança do valor de referência é que a temperatura central normal é “vista” pelo centro do hipotálamo como muito baixa com relação ao novo valor de referência. O hipotálamo

anterior, em seguida, ativa os mecanismos geradores de calor (p. ex., tremores) para elevar a temperatura corporal até o novo ponto de referência. Em nível celular, o mecanismo de ação do pirogênio é o aumento da produção de interleucina-1 (IL-1) em células fagocíticas. IL-1, em seguida, atua sobre o hipotálamo anterior aumentando a produção local de prostaglandinas, o que aumenta a temperatura de referência. A febre pode ser reduzida pelo ácido acetilsalicílico, que inibe a enzima ciclooxigenase necessária para a síntese de prostaglandinas. Ao inibir a produção de prostaglandinas, o ácido acetilsalicílico (e outros inibidores da ciclo-oxigenase) interrompe a via que os pirogênios utilizam para elevar o valor de referência para a temperatura. Quando a febre é tratada com ácido acetilsalicílico, os sensores de temperatura no hipotálamo anterior agora “veem” a temperatura corporal como demasiado elevada com relação à temperatura de referência e desencadeiam os mecanismos de dissipação de calor, incluindo vasodilatação e sudorese.

Distúrbios de Regulação da Temperatura Pode ocorrer intermação, como consequência das respostas do corpo à temperatura elevada do ambiente. Em geral, a resposta ao aumento da temperatura inclui vasodilatação e sudorese a fim de dissipar o calor. No entanto, se a sudorese for excessiva, pode resultar na redução do volume de LEC, diminuição do volume sanguíneo, diminuição da pressão arterial e desmaio. A insolação ocorre quando a temperatura corporal aumenta até o ponto de ocorrer lesão tecidual. Se a resposta normal à temperatura ambiente elevada for prejudicada (p. ex., se a transpiração não ocorrer), então o calor não pode ser devidamente dissipado, e a temperatura central aumenta para níveis perigosos. A hipertermia maligna é caracterizada por aumento maciço da intensidade metabólica, aumento do consumo de O2 e aumento da produção de calor no músculo esquelético. Os mecanismos de dissipação de calor são incapazes de acompanhar a produção excessiva de calor, e, se a hipertermia não for tratada, a temperatura do corpo pode aumentar para níveis perigosamente elevados, ou mesmo fatais. Em indivíduos suscetíveis, a hipertermia maligna pode ser causada por anestésicos inalatórios.

Funções integrativas do sistema cardiovascular O sistema cardiovascular sempre funciona de maneira integrada. Assim, é impossível discutir a alteração apenas da função cardíaca (p. ex., variação na contratilidade) sem, então, considerar o efeito que uma mudança como essa teria sobre a pressão arterial, na hemodinâmica, sobre os reflexos que envolvem os sistemas nervosos simpático e parassimpático, no sistema renina-angiotensina II-aldosterona, na filtragem dos capilares e fluxo linfático e sobre a distribuição do fluxo sanguíneo entre os órgãos e sistemas. A melhor e mais duradoura maneira de entender as funções integrativas do sistema

cardiovascular é descrever suas respostas ao exercício, à hemorragia e às mudanças na postura.

Respostas ao Esforço As respostas cardiovasculares ao esforço envolvem a combinação dos mecanismos do sistema nervoso central (SNC) e locais. As respostas do SNC incluem o comando central do córtex motor cerebral, que direciona mudanças no sistema nervoso autônomo. As respostas locais incluem efeitos de metabólitos para aumentar o fluxo sanguíneo e distribuição de O2 para o músculo esquelético sob esforço. Alterações da Po2, Pco2, e pH arteriais, aparentemente, desempenham pequeno papel no direcionamento dessas respostas, uma vez que nenhum desses parâmetros varia, de maneira significativa, durante o exercício moderado.

Comando Central O comando central refere-se à série de respostas, controladas pelo córtex motor cerebral que são iniciadas pela antecipação do esforço. Esses reflexos são desencadeados por mecanorreceptores musculares e, possivelmente, quimiorreceptores musculares, quando o esforço é previsto ou iniciado. Não existem detalhes sobre o ramo aferente desse reflexo (i.e., informações que trafegam dos músculos para o SNC). No entanto, está claro que o ramo eferente do reflexo produz aumento do fluxo simpático para o coração e vasos sanguíneos e diminuição do fluxo parassimpático para o coração. Uma das consequências do comando central é o aumento do débito cardíaco. Esse aumento é resultado de dois efeitos simultâneos sobre o coração. (1) O aumento da atividade simpática (receptores β1) e a diminuição da atividade parassimpática cooperam para produzir aumento da frequência cardíaca. (2) O aumento da atividade simpática (receptores β1) produz aumento da contratilidade e, consequente, aumento do volume sistólico. Juntos, os aumentos da frequência cardíaca e do volume sistólico produzem aumento do débito cardíaco. O aumento do débito cardíaco é essencial para a resposta cardiovascular ao esforço. Ele assegura que mais O2 e nutrientes sejam distribuídos para o músculo esquelético sob esforço. (Se o débito cardíaco não aumentar, a única maneira de aumentar o fluxo sanguíneo para o músculo esquelético seria através da redistribuição do fluxo sanguíneo vindo de outros órgãos.) Lembre-se de que o débito cardíaco não pode aumentar sem aumento concomitante do retorno venoso (relação de Frank-Starling). Sob esforço, esse aumento concomitante do retorno venoso é realizado por dois efeitos sobre as veias: A contração do músculo esquelético, ao redor das veias, tem ação mecânica (compressão), e a ativação do sistema nervoso simpático produz venoconstrição. Juntos, esses efeitos sobre as veias diminuem o volume não estressado e aumentam o retorno venoso para o coração. Novamente, o aumento do retorno venoso torna possível o aumento do débito cardíaco.

Outra consequência do aumento do fluxo simpático, pelo comando central, é a vasoconstrição arteriolar seletiva. (1) Na circulação da pele, regiões esplâncnicas, rim e músculos inativos, a vasoconstrição ocorre por meio dos receptores α1, o que resulta em aumento da resistência e diminuição do fluxo sanguíneo para os órgãos. (2) No músculo esquelético sob esforço, contudo, os efeitos metabólicos locais substituem qualquer efeito de vasoconstrição simpática e ocorre vasodilatação arteriolar. (3) Outros locais onde não ocorre vasoconstrição são a circulação coronária (onde o fluxo sanguíneo aumenta para atender ao aumento do nível de consumo de O2 do miocárdio) e a circulação cerebral. (4) Na circulação cutânea, ocorre resposta bifásica. Inicialmente, ocorre vasoconstrição (devido ao aumento do fluxo simpático); mais tarde, no entanto, à medida que a temperatura corporal aumenta, ocorre inibição seletiva da vasoconstrição cutânea simpática (veja Regulação da Temperatura, páginas 170-172), resultando em vasodilatação e dissipação de calor através da pele. Em resumo, ocorre vasoconstrição em alguns leitos vasculares de maneira que o fluxo sanguíneo possa ser redistribuído para o músculo esquelético sob esforço e para o coração, e o fluxo sanguíneo é mantido em órgãos essenciais, como o cérebro.

Respostas Locais no Músculo O controle local do fluxo sanguíneo no músculo esquelético sob esforço é orquestrado pela hiperemia ativa. À medida que aumenta a intensidade metabólica do músculo esquelético, a produção de metabólitos vasodilatadores, como lactato, potássio e adenosina, também aumenta. Esses metabólitos agem, diretamente, sobre as arteríolas do músculo sob esforço, produzindo vasodilatação local. A vasodilatação das arteríolas resulta em aumento do fluxo sanguíneo para atender à crescente demanda metabólica do músculo. Essa vasodilatação, no músculo sob esforço, também produz redução global da RPT. (Se esses efeitos metabólicos locais no músculo sob esforço não ocorressem, a RPT aumentaria porque o comando central causaria aumento no fluxo simpático para os vasos sanguíneos, o que produz vasoconstrição.)

Respostas Globais ao Esforço Os dois componentes da resposta cardiovascular ao esforço, o comando central e os efeitos dos metabólitos locais, agora podem ser observados em conjunto (Tabela 4-8 e Fig. 4-35). O comando central direciona o aumento do fluxo simpático e diminuição do fluxo parassimpático. Isso produz aumento do débito cardíaco e vasoconstrição em vários leitos vasculares (excluindo as circulações do músculo esquelético sob esforço, coronariana e cerebral). O aumento do débito cardíaco tem dois componentes: aumento da frequência cardíaca e aumento da contratilidade. O aumento da contratilidade resulta em aumento do volume sistólico e é representado por aumento da pressão de pulso (aumento de volume é bombeado para as artérias de baixa complacência). O aumento do débito cardíaco é possível porque o retorno venoso aumenta (relação de Frank-Starling). O retorno venoso aumenta, porque ocorre constrição simpática das veias (o que reduz o volume não estressado) e, em

decorrência da ação de compressão, do músculo esquelético sob esforço sobre as veias. Tabela 4-8 Resumo das Respostas Cardiovasculares ao Exercício Parâmetro

Resposta ao Exercício

Frequência cardíaca

↑↑

Volume sistólico

↑

Pressão de pulso

↑ (volume sistólico aumentado)

Débito cardíaco

↑↑

Retorno venoso

↑

Pressão arterial média

↑ (ligeiramente)

Resistência periférica total (RPT) ↓↓ (vasodilatação no músculo esquelético) Diferença arteriovenosa de O2

↑↑ (aumento do consumo de O2 pelos tecidos)

FIGURA 4-35 Respostas cardiovasculares ao esforço. RPT, Resistência periférica total.

Porcentagem superior à normal desse débito cardíaco aumentado irá perfundir o músculo esquelético sob esforço devido às respostas metabólicas locais: metabólitos locais produzem vasodilatação. De modo geral, a RPT diminui, em decorrência dessa vasodilatação na musculatura esquelética, embora outros leitos vasculares apresentem vasoconstrição. Há aumento da pressão arterial sistólica e da pressão de pulso, devido ao aumento do volume sistólico. Entretanto, a pressão arterial diastólica permanece a mesma ou pode até diminuir, secundária à diminuição da RPT.

Respostas a Hemorragia Quando a pessoa perde grande quantidade de sangue, a pressão arterial cai rapidamente, seguida por série de respostas cardiovasculares compensatórias que tentam restaurar a pressão arterial de volta ao normal e manter a vida (Fig. 4-36 e Quadro 4-3). Q uadr o 4- 3

F isiologia C línic a: C hoque H ipovolêmic o

Descrição do caso Dois adolescentes, Adam e Ben, são envolvidos em acidente automobilístico e ambos sofrem perda significativa de sangue. Eles são levados para o centro para traumatismos mais próximo. Adam tem Pa de 55 mmHg, pressão de pulso de 20 mmHg e frequência cardíaca de 120 batimentos/min. Ele está ansioso, mas alerta, apresenta débito urinário ligeiramente reduzido e a pele fria e pálida. Ben tem Pa de 40 mmHg, pressão de pulso de difícil mensuração e frequência cardíaca de 160 batimentos/min. Ele está em coma, não apresenta débito urinário, está frio e cianótico. Adam é tratado com interrupção do sangramento e istração de solução de Ringer lactato por via intravenosa e transfusão de sangue. Os médicos estão preparados para istrar um agente inotrópico positivo, mas consideram desnecessário, já que Adam apresenta sinais de melhora. Durante as próximas 5 horas, a Pa de Adam volta ao normal e sua frequência cardíaca diminui, ao mesmo tempo, para o valor normal de 75 batimentos/min. Sua pele apresenta aquecimento gradual, com retorno da cor rosada normal. Ben é tratado da mesma forma que Adam, mas, apesar dos esforços da equipe médica, morre.

Explicação do caso Esses adolescentes ilustram duas respostas diferentes à perda significativa de sangue. No primeiro paciente, Adam, a perda de sangue levou à diminuição da Pa (redução do volume sanguíneo → redução da pressão sistêmica média → redução do retorno venoso → redução do débito cardíaco → redução da Pa ). A diminuição da Pa desencadeou o reflexo barorreceptor, resultando em maior fluxo simpático para o coração e os vasos sanguíneos. Como resultado do reflexo, a frequência cardíaca do paciente aumentou na tentativa de aumentar o débito cardíaco. Houve vasoconstrição de vários leitos vasculares (excluindo o coração e cérebro) e aumento da resistência periférica total (RPT). A vasoconstrição dos vasos sanguíneos cutâneos fez com que a pele ficasse fria e pálida. A terapia de e incluiu infusão endovenosa de solução salina tamponada e transfusão, possibilitando a recuperação total ao paciente. Agente inotrópico positivo poderia ter sido usado para aumentar o débito cardíaco; pelo fato de os próprios mecanismos reflexos do paciente aumentarem a contratilidade do miocárdio, não foi necessário. No segundo paciente, Ben, os mecanismos compensatórios falharam. Quando comparada a Adam, a Pa de Ben é menor, seu volume sistólico é muito menor (ele não tinha pressão de pulso), sua frequência cardíaca é muito maior, e a vasoconstrição é mais acentuada (sua pele estava fria). Seus rins não estão produzindo urina, o que pode explicar sua condição de deterioração. Obviamente, o reflexo barorreceptor é intensamente ativado porque sua frequência cardíaca é alta e existe intensa vasoconstrição periférica. A vasoconstrição reduz o fluxo sanguíneo para os órgãos não vitais, como a pele, a fim de preservar o fluxo sanguíneo para

órgãos vitais como o cérebro, o coração e os rins. Nesse paciente, a vasoconstrição, infelizmente, estendeu-se para os órgãos vitais, e os danos isquêmicos que os atingiu foram fatais. Nesse paciente, a isquemia do miocárdio e a isquemia renal foram, particularmente, devastadoras: sem oxigênio, seu coração não poderia funcionar de modo adequado como bomba; sem fluxo sanguíneo, o seu rim não poderia produzir urina.

Tratamento Apesar do tratamento, um paciente morre. O outro paciente responde bem ao tratamento, que inclui interrupção do sangramento e istração da solução de Ringer lactato e transfusão de sangue.

FIGURA 4-36 Efeito da hemorragia na pressão arterial média (Pa). Em algumas pessoas, as respostas compensatórias à perda de sangue retornam a Pa ao normal em período de algumas horas; em outras pessoas, a resposta compensatória falha e ocorrem choque irreversível e morte.

Pressão Arterial Reduzida — Evento Inicial O evento inicial na hemorragia é a perda de sangue e a diminuição do volume sanguíneo. Lembre-se, ao consultar a Figura 4-29B, como a diminuição do volume sanguíneo leva à diminuição da pressão arterial. Quando o volume sanguíneo diminui, a pressão sistêmica média diminui e a curva da função vascular se desvia para a esquerda. No novo estado estável, as curvas das funções cardíaca e vascular cruzam em novo ponto de equilíbrio, onde tanto o débito cardíaco como a pressão atrial direita estão diminuídos. Esses eventos também podem ser entendidos sem consulta aos gráficos. Considere

que, quando ocorre hemorragia, há diminuição do volume sanguíneo total. A diminuição do volume sanguíneo produz diminuição do retorno venoso para o coração e diminuição da pressão atrial direita. Quando o retorno venoso diminui, ocorre diminuição correspondente do débito cardíaco (mecanismo de Frank-Starling). A diminuição do débito cardíaco, então, leva à diminuição na Pa , uma vez que a Pa é produto do débito cardíaco pela RPT (Pa = débito cardíaco × RPT). Assim, o débito cardíaco e Pa diminuem, quase imediatamente, mas até aqui não houve nenhuma mudança da RPT (embora a RPT mude como resposta compensatória tardia). No período de algumas horas, de imediato após a hemorragia, a pressão arterial começa a aumentar, gradualmente em direção ao valor normal (pré-hemorrágico). Esse aumento da pressão arterial é resultado das respostas compensatórias, no sistema cardiovascular (Fig. 4-37 e Tabela 4-9; Fig. 4-36). Tabela 4-9 Resumo das Respostas Cardiovasculares à Hemorragia Parâmetro

Resposta Compensatória à Hemorragia *

Frequência de disparo do nervo do seio carotídeo ↓ Frequência cardíaca

↑

Contratilidade

↑

Débito cardíaco

↑

Volume não estressado

↓ (produz aumento do retorno venoso)

Resistência periférica total (RPT)

↑

Renina

↑

Angiotensina II

↑

Aldosterona

↑

Epinefrina circulante

↑ (secretada pela medula suprarrenal)

Hormônio antidiurético (ADH)

↑ (estimulado pelo volume sanguíneo reduzido)

*Estas

respostas compensatórias devem ser comparadas aos valores imediatamente após ocorrer hemorragia, não com os valores pré-hemorragia. Por exemplo, o aumento compensatório do débito cardíaco não significa que o débito cardíaco está maior do que é em pessoa normal: significa que o débito cardíaco está maior do que imediatamente após a ocorrência da hemorragia.

FIGURA 4-37 Respostas cardiovasculares à hemorragia. Pa, Pressão arterial média; Pc, pressão hidrostática capilar; RPT, resistência periférica total.

Em algumas pessoas, as respostas compensatórias falham, e, após breve subida, a pressão arterial média cai de maneira irreversível e ocorre morte (i.e., choque irreversível). Existem várias razões para esse processo irreversível, como vasoconstrição grave dos leitos vasculares essenciais e insuficiência cardíaca.

Respostas do Reflexo Barorreceptor Entre as respostas compensatórias para a diminuição da pressão arterial média estão as envolvidas no reflexo barorreceptor. Os barorreceptores do seio carotídeo detectam a redução da Pa e transmitem as informações para o bulbo pelo nervo do seio carotídeo. O bulbo coordena uma resposta que se destina a aumentar a Pa de volta ao normal: fluxo simpático para o coração e vasos sanguíneos aumenta, e fluxo parassimpático para o coração diminui. As quatro consequências desses reflexos autônomos são: (1) aumento da frequência cardíaca; (2) aumento da contratilidade; (3) aumento da RPT (devido à vasoconstrição arteriolar em muitos leitos vasculares, mas poupando os leitos vasculares coronariano e cerebral); e (4) constrição das veias, que

reduz o volume não estressado, aumenta o retorno venoso e aumenta o volume estressado. Observe que cada uma dessas quatro respostas cardiovasculares ocorre no sentido de aumentar a Pa . A constrição das veias (o que diminui a complacência ou capacitância) retorna mais sangue para o coração, aumenta o retorno venoso e o débito cardíaco e desvia o sangue do lado venoso para o arterial da circulação. O aumento da frequência cardíaca e o aumento da contratilidade resultam em aumento do débito cardíaco, que é possível devido ao maior retorno venoso. Por fim, a constrição das arteríolas e o aumento da RPT resultam em mais sangue sendo “mantido” no lado arterial (aumento de volume estressado e aumento da Pa ).

Respostas do Sistema Renina-Angiotensina II-Aldosterona Outro conjunto de respostas compensatórias à queda na pressão arterial média são as do sistema renina-angiotensina II-aldosterona. Quando a Pa diminui, a pressão de perfusão renal diminui, o que estimula a secreção de renina pelas células renais justaglomerulares. A renina, por sua vez, aumenta a produção de angiotensina I que é, então, convertida em angiotensina II. A angiotensina II tem duas ações principais: (1) Causa vasoconstrição arteriolar, reforçando e se somando ao aumento da RPT, pelo aumento do fluxo simpático para os vasos sanguíneos. (2) Estimula a secreção de aldosterona, que circula para os rins e causa aumento da reabsorção de Na+. Ao aumentar a concentração extracelular de Na+, a aldosterona aumenta o volume do LEC, aumentando, assim, o volume sanguíneo e reforçando o aumento do volume estressado, que resultou do desvio de sangue das veias para as artérias.

Respostas nos Capilares As respostas compensatórias à hemorragia incluem mudanças nas forças de Starling, através das paredes capilares. Essas alterações compensatórias favorecem a absorção de líquido pelos capilares da seguinte maneira: aumento do fluxo simpático para os vasos sanguíneos e aumento da angiotensina II produzem, ambos, vasoconstrição arteriolar. Como resultado dessa vasoconstrição, ocorre a diminuição da pressão hidrostática capilar (Pc), que se opõe à filtração para fora do capilar e favorece a absorção.

Respostas do Hormônio Antidiurético O hormônio antidiurético (ADH) é secretado em resposta à diminuição do volume sanguíneo, mediado por receptores de volume nos átrios. O ADH tem duas ações: (1) Aumenta a reabsorção de água pelos ductos coletores renais (receptores V2), o que ajuda a restaurar o volume sanguíneo. (2) Provoca vasoconstrição arteriolar (receptores V1), o que reforça os efeitos vasoconstritores da atividade simpática e da angiotensina II.

Outras Respostas na Hemorragia Se a pessoa fica hipoxêmica (apresenta redução da Po2) após hemorragia, os quimiorreceptores, nos corpos carotídeos e aórticos, sentem a redução da Po2 e respondem aumentando o fluxo simpático para os vasos sanguíneos. Como resultado, ocorre vasoconstrição, aumento da RPT e aumento da Pa . Esse mecanismo aumenta o reflexo barorreceptor (que detecta a diminuição da Pa , e não a diminuição da Po2). Se ocorrer isquemia cerebral após a hemorragia, ocorrerá aumento local da Pco2 e redução do pH. Essas mudanças ativam quimiorreceptores, no centro vasomotor bulbar, aumentando o fluxo simpático para os vasos sanguíneos, resultando em vasoconstrição periférica, aumento da RPT e aumento da Pa .

Respostas as Variações da Postura As respostas cardiovasculares à variação da postura (ou da gravidade) são ilustradas em pessoa que muda de posição supina (deitada) para posição ereta. A pessoa que se levanta de forma demasiadamente rápida pode apresentar breve hipotensão ortostática (i.e., redução da pressão arterial, ao se pôr de pé), tontura e, possivelmente, desmaio. Nas condições normais, ocorre série de respostas cardiovasculares, envolvendo o reflexo barorreceptor, para compensar essa breve redução inicial da Pa (Fig. 4-38 e Tabela 4-10). Tabela 4-10 Resumo das Respostas Cardiovasculares à Posição Ereta Parâmetro

Resposta Inicial à Posição Ereta

Resposta Compensatória

Pressão arterial média

↓

↑ (em direção ao normal)

Frequência cardíaca

—

↑

Volume sistólico

↓ (redução do retorno venoso)

↑ (em direção ao normal)

Débito cardíaco

↓ (redução do volume sistólico)

↑ (em direção ao normal)

Resistência periférica total (RPT) — Pressão venosa central

↑

↓ (acúmulo de sangue nas extremidades inferiores) ↑ (em direção ao normal)

FIGURA 4-38 Respostas cardiovasculares em pessoa que muda da posição supina para a ereta. RPT, Resistência periférica total.

Acúmulo de Sangue nas Extremidades — Evento Inicial Quando uma pessoa se move da posição supina para a posição ereta, o sangue se acumula nas veias das extremidades inferiores. A capacitância das veias possibilita que grandes volumes de sangue se acumulem. Quando o sangue se acumula nas veias, o retorno venoso para o coração diminui, e o débito cardíaco diminui (mecanismo de Frank-Starling), o que resulta em diminuição da pressão arterial média. O acúmulo venoso também provoca aumento da pressão hidrostática capilar, nas veias das pernas, o que resulta em aumento da filtração de líquido para o líquido intersticial, com perda de volume intravascular. Por exemplo, se a pessoa ficar de pé por período de tempo prolongado (p. ex., um soldado que está de pé em posição de sentido), a filtração, a partir dos capilares, pode exceder a capacidade do sistema linfático de retornar o líquido para a circulação, o que resulta na formação de edema

nas extremidades inferiores. O aumento da filtração de líquido, para fora dos capilares, contribui, ainda mais, para a redução do retorno venoso e para a redução da Pa . Se a diminuição da Pa for muito acentuada, então, a pressão sanguínea cerebral pode diminuir e causar desmaios.

Resposta do Reflexo Barorreceptor A resposta cardiovascular compensatória primária para a redução da pressão arterial média envolve o reflexo barorreceptor. À medida que o sangue acumula nas veias das extremidades inferiores e não retorna para o coração, tanto o débito cardíaco como a Pa diminuem. Os barorreceptores do seio carotídeo detectam essa diminuição da Pa e enviam essa informação para o centro vasomotor bulbar. O centro vasomotor promove o aumento do fluxo simpático para o coração e para os vasos sanguíneos, e diminuição no fluxo parassimpático para o coração, tentando aumentar a Pa de volta ao normal. Os resultados dessas mudanças autônomas já são familiares: aumento da frequência cardíaca, aumento da contratilidade, constrição das arteríolas (aumento da RPT) e constrição das veias (diminuição do volume não estressado e aumento do retorno venoso). Coletivamente, essas mudanças aumentam o débito cardíaco e aumentam a RPT na tentativa de restaurar a Pa de volta ao normal. O Quadro 4-4 descreve a insuficiência cardíaca e ilustra a natureza integrativa do sistema cardiovascular. Q uadr o 4- 4

F isiologia C línic a: I nsufic iênc ia C ardíac a

Descrição do caso Mulher de 60 anos é internada, após se queixar de fadiga extrema e fraqueza, falta de ar (dispneia) e inchaço dos tornozelos. Suas roupas não servem mais na cintura e ela ganhou 3 kg no mês ado. Ela acha que a respiração fica particularmente difícil quando se deita (ortopneia). Dormir apoiada sobre vários travesseiros já não lhe traz alívio. Ela tem história de dor no peito e falta de ar ao esforço. O exame físico revela cianose (tom de pele azul), respiração rápida, pulso rápido, veias do pescoço distendidas, ascite (líquido) no abdome, edema nos tornozelos e pele fria e pegajosa. Sua fração de ejeção ventricular é de 0,30. A pressão sistólica é de 100 mmHg, com pressão de pulso reduzida. Ela é tratada com digoxina e com diurético e é submetida à dieta com baixo teor de sódio.

Explicação do caso Os sinais e sintomas da mulher são uma apresentação clássica da insuficiência cardíaca. A história de angina (dor no peito) sugere que o bloqueio das artérias coronárias resultou em fluxo insuficiente de sangue para o coração. Com o fluxo sanguíneo coronariano insuficiente, ocorre distribuição inadequada de oxigênio para as células do miocárdio em funcionamento, e os ventrículos são incapazes de desenvolver as pressões normais para a ejeção de sangue durante a sístole.

Desenvolve-se estado inotrópico negativo nos ventrículos, que resulta em diminuição da contratilidade e diminuição do volume sistólico para determinado volume diastólico final (deslocamento para baixo da relação de Frank-Starling; Figura 4-21). O menor volume sistólico se reflete tanto na pressão de pulso diminuída como na fração de ejeção reduzida de 0,30 (valor normal é de 0,55): fração menor do que o normal do volume diastólico final é ejetada durante a sístole. Embora não seja afirmado explicitamente, o débito cardíaco também está reduzido. Cianose e cansaço fácil são sinais de fluxo sanguíneo inadequado para os tecidos e oxigenação inadequada do sangue. A paciente tem edema (acúmulo de líquido intersticial) nos pulmões, como evidenciado pela falta de ar, e nos tecidos periféricos. O líquido de edema acumulase quando a filtração, para fora dos capilares, ultraa a capacidade do sistema linfático. No caso em pauta, ocorre aumento da filtração dos capilares devido ao aumento da pressão venosa (observe as veias do pescoço distendidas). A pressão venosa aumenta, porque o sangue fica “retido” no lado venoso da circulação, pois os ventrículos não são capazes de ejetar, de modo eficiente, o sangue durante a sístole. Ambos os ventrículos direito e esquerdo, aparentemente, falharam, porque edema se formou nos pulmões (insuficiência cardíaca esquerda) e na periferia (insuficiência cardíaca direita). O reflexo barorreceptor é ativado em resposta à diminuição da Pa (Pa é reduzida porque o sangue desviou do lado arterial para o lado venoso da circulação, já que os ventrículos não o conseguiram bombear adequadamente). A frequência de pulso aumentada da paciente e a pele fria e pegajosa resultam do reflexo barorreceptor: redução da Pa ativa os barorreceptores, causando aumento do fluxo simpático para o coração e vasos sanguíneos (aumenta a frequência cardíaca e produz vasoconstrição cutânea) e diminuição do fluxo parassimpático para o coração (também aumenta a frequência cardíaca). A RPT, se medida, estaria aumentada, como resultado da vasoconstrição simpática de muitos leitos vasculares, além do da pele. O sistema renina-angiotensina II-aldosterona também é ativado pela baixa Pa , e o aumento dos níveis de angiotensina II contribuem para a vasoconstrição periférica. O aumento dos níveis de aldosterona aumenta a reabsorção de Na+, a concentração extracelular de Na e o volume de LEC, perpetuando o ciclo da formação de edema.

Tratamento O tratamento envolve duas estratégias: (1) aumentar a contratilidade das células miocárdicas, por meio da istração de um agente inotrópico positivo como a digoxina; e (2) reduzir a concentração de Na+ e o ciclo de formação de edema por meio da istração de diurético e restrição da ingestão de sódio.

Resumo O sistema cardiovascular é constituído pelo coração e pelos vasos sanguíneos. O coração, ao se contrair, bombeia o sangue pelas vasculaturas sistêmica e pulmonar.

Os vasos sanguíneos funcionam como condutos que distribuem sangue para os tecidos. Os capilares de paredes finas servem como local de troca de nutrientes e de resíduos. Hemodinâmica são os princípios que regem o fluxo sanguíneo: velocidade de fluxo, fluxo, pressão e relações de resistência e complacência dos vasos sanguíneos. A velocidade do fluxo sanguíneo é proporcional à intensidade do fluxo de volume e inversamente proporcional à área transversa. A velocidade é mais baixa nos capilares, que têm a maior área transversal. O fluxo sanguíneo é proporcional à amplitude do gradiente de pressão e inversamente proporcional à resistência dos vasos sanguíneos. A resistência ao fluxo sanguíneo é proporcional à viscosidade do sangue e ao comprimento do vaso e inversamente proporcional ao raio do vaso à quarta potência. As arteríolas são o local de maior resistência na vasculatura. As resistências podem ser dispostas em série ou em paralelo. A complacência é a relação entre volume e pressão: quanto maior a complacência do vaso sanguíneo, maior o volume contido sob determinada pressão. As veias têm grau elevado de complacência e mantêm grandes volumes de sangue (o volume não estressado) com baixa pressão. As artérias têm baixa complacência e mantêm pequenos volumes de sangue (o volume estressado) sob alta pressão. O potencial de ação cardíaco é iniciado no nodo SA, que se despolariza espontaneamente. O potencial de ação se propaga em sequência específica, em todo o miocárdio por meio do sistema de condução especializado. A condução é rápida, exceto pelo nodo AV, onde a condução lenta garante o tempo suficiente para o enchimento ventricular antes da contração. Nos átrios e ventrículos, a deflexão ascendente do potencial de ação é resultado de corrente de influxo de Na+. O potencial de ação, nos átrios e nos ventrículos apresenta um platô, que é resultado de corrente de influxo de Ca2+. Esse platô é responsável pela longa duração do potencial de ação e pelo longo período refratário. No nodo SA, a deflexão ascendente do potencial de ação é o resultado de corrente de influxo de Ca2+. O nodo SA apresenta lenta despolarização espontânea durante a fase 4, o que traz as células para o limiar, para gerar os potenciais de ação. A lenta despolarização é resultado de corrente de influxo de Na+ (I f). O acoplamento excitação-contração nas células do miocárdio é semelhante ao do músculo esquelético. Nas células do miocárdio, no entanto, o Ca2+ que entra na célula, durante o platô do potencial de ação, serve como um gatilho para a liberação de mais Ca2+ pelo retículo sarcoplasmático. O Ca2+, em seguida, se liga à troponina C para possibilitar a formação das pontes cruzadas. Inotropismo ou contratilidade é a capacidade da célula do miocárdio de desenvolver tensão sob determinado comprimento de célula: a [Ca2+] intracelular determina o grau do inotropismo, e agentes inotrópicos positivos aumentam a [Ca2+] intracelular e a contratilidade. As células do miocárdio e o miocárdio apresentam relação comprimento-tensão baseada no grau de sobreposição dos elementos contráteis. A lei de Frank-Starling

do coração descreve essa relação entre o débito cardíaco e o volume diastólico final. O volume diastólico final reflete o retorno venoso. Portanto, o débito cardíaco é determinado pelo retorno venoso e, no estado estável, o débito cardíaco e o retorno venoso são iguais. A Pa é o produto do débito cardíaco e da RPT. A Pa é cuidadosamente monitorada e mantida em seu valor normal de 100 mmHg. O reflexo barorreceptor é um mecanismo neural rápido que detecta alterações da Pa e orquestra alterações simpáticas do fluxo simpático e parassimpático para o coração, e vasos sanguíneos para restaurar a Pa de volta ao normal. O sistema renina-angiotensina IIaldosterona é um mecanismo hormonal mais lento que detecta mudanças na Pa e, por meio da aldosterona, restaura a Pa à normal, por meio de variações do volume sanguíneo. A troca de líquido através das paredes capilares é determinada pelo balanço das forças de Starling. A pressão de Starling efetiva determina se ocorrerá filtração para fora do capilar ou absorção para o capilar. Se a filtração do líquido exceder a capacidade do sistema linfático de devolvê-lo à circulação, então, ocorre edema. O fluxo sanguíneo para os sistemas de órgãos é porcentagem variável do débito cardíaco. O fluxo sanguíneo é determinado pela resistência arteriolar, que pode ser alterada por metabólitos vasodilatadores ou por inervação simpática.

D esafie a S i M esmo Responda cada pergunta com uma palavra, frase, sentença ou solução numérica. Quando uma lista de respostas possíveis for fornecida com a pergunta, uma, mais de uma, ou nenhuma das opções pode ser correta. As respostas corretas são fornecidas no final do livro. 1. Quais são as unidades da resistência hemodinâmica? 2. Se a frequência cardíaca for de 75 batimentos/minuto, qual será o intervalo R-R em unidades de milissegundos? 3. Qual é a ordem correta dos seguintes eventos: ligação de Ca 2+ à troponina C; tensão; liberação de Ca 2+ do retículo sarcoplasmático; potencial de ação ventricular; acúmulo de Ca 2+ pelo retículo sarcoplasmático? 4. Se a frequência cardíaca for de 85 batimentos/minuto, o volume diastólico final for de 150 mL e o volume sistólico for de 75 mL, qual será a fração de ejeção? 5. Qual parte do ciclo cardíaco tem o menor volume ventricular: sístole atrial ou relaxamento ventricular isovolumétrico? 6. De acordo com as curvas de função cardíaca e vascular, o aumento do volume sanguíneo leva a pressão atrial direita _______________ e débito cardíaco _______________. 7. Se o débito cardíaco for de 5,2 L/min, a frequência cardíaca for de 76 batimentos/minuto e o volume diastólico final for de 145 mL, qual será o volume sistólico final? 8. No capilar, se a Pc for de 35 mmHg, πc for de 25 mmHg, Pi for de 2 mmHg e πi for de 1 mmHg, ocorrerá absorção ou filtração efetiva, e qual será a intensidade da força motriz? 9. Quando a pessoa a rapidamente da posição deitada para a de pé, qual do(s)

seguinte(s) diminui(em): retorno venoso, débito cardíaco, pressão arterial (Pa )? 10. Qual o nome do volume contido no ventrículo esquerdo, imediatamente antes de sua contração? 11. Qual dos seguintes produz aumento da contratilidade: diminuição da frequência cardíaca; aumento da fosforilação de fosfolambano; aumento da duração do potencial de ação? 12. Durante qual fase do potencial de ação ventricular, a fase 0 ou fase 4, a corrente de influxo é maior que a corrente de efluxo? 13. Que termo é mais bem aplicado ao período refratário absoluto do potencial de ação ventricular: automaticidade, excitabilidade, velocidade de condução, potencial diastólico máximo? 14. Se, simultaneamente, ocorrer aumento da velocidade de despolarização da fase 4 e hiperpolarização do potencial limiar, haverá aumento, diminuição ou nenhuma mudança na frequência cardíaca? 15. Dentre as respostas que ocorrem após hemorragia, qual(is) do(s) seguinte(s) aumenta(m): volume não estressado; frequência cardíaca; resistência dos leitos vasculares cutâneos; frequência de disparo dos nervos do seio carotídeo; níveis de angiotensina II? 16. No mecanismo de autorregulação miogênica, de acordo com a lei de Laplace, o aumento da pressão leva a aumento, redução ou nenhuma alteração no raio do vaso sanguíneo? 17. Das seguintes, qual circulação recebe o maior percentual do débito cardíaco: renal; pulmonar; coronariana; muscular esquelético durante esforço intenso; pele durante esforço intenso? 18. Qual(is) do(s) seguinte(s) causa(m) aumento do volume sistólico do ventrículo esquerdo: aumento da contratilidade, diminuição do volume diastólico final, aumento da pressão aórtica? 19. Durante qual(is) parte(s) do ciclo cardíaco a valva aórtica se abre: sístole atrial; ejeção ventricular rápida, diástase? 20. De acordo com as curvas de função cardíaca e vascular, o aumento da RPT leva a _______ do retorno venoso e ___________ do débito cardíaco. 21. Que situação está associada à maior eficiência do consumo de oxigênio do miocárdio: aumento do débito cardíaco, secundário ao aumento da frequência cardíaca ou diminuição do débito cardíaco secundário ao aumento da pressão aórtica? 22. Três resistores, cada um com um valor de 10, estão dispostos em paralelo. Por quanto a resistência total varia se um quarto resistor com valor de 10 for adicionado em paralelo? 23. O vaso sanguíneo “A” tem área transversa de 1 cm2 e o vaso sanguíneo “B” tem área transversa de 10 cm2. Se o fluxo sanguíneo pelos dois vasos for o mesmo, em qual vaso a velocidade do fluxo sanguíneo será maior? 24. Onde estou? Para cada item na lista a seguir, dê o local correto no sistema cardiovascular. O local pode ser anatômico, um gráfico ou uma porção de um gráfico, uma equação ou um conceito. Incisura dicrótica Receptores β1

Lmáx Raio à quarta potência Fosfolambano Efeito dromotrópico negativo Pressão de pulso Automaticidade normal Fração de ejeção 25. Durante quais seções do ciclo cardíaco a valva mitral fica fechada? Sístole atrial, de ejeção ventricular rápida, relaxamento ventricular isovolumétrico, diástase. 26. Durante o exercício, qual dos seguintes diminuem? A frequência cardíaca, o retorno venoso, volume sistólico, diâmetro das arteríolas esplâncnicos, RTP. 27. De acordo com o ciclo pressão-volume ventricular, um aumento da pós-carga produz um aumento em qual das seguintes opções? Volume diastólico final, pressão diastólica final, volume sistólico final, volume sistólico. 28. Qual(is) das seguintes é/são mediadas por um aumento em Ica ? Efeito simpático para aumentar a frequência cardíaca, efeito parassimpático para diminuir a frequência cardíaca, efeito simpático para aumentar a contratilidade, efeito parassimpático para diminuir a velocidade de condução no nodo AV.

Leituras selecionadas Berne, R. M., Levy, M. N. Cardiovascular Physiology, 8th ed. St Louis: Mosby; 2001. Guyton, A. C., Hall, J. E. Textbook of Medical Physiology, 9th ed. Philadelphia: WB Saunders; 1996. Smith, J. J., Kampine, J. P. Circulatory Physiology, 3rd ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1990.

*Nota

da Revisão Científica: Entende-se estado estável como o estado em que o fluxo de energia é constante, não se alterando ou variando.

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Fisiologia Respiratória Estrutura do Sistema Respiratório Volumes e Capacidades Pulmonares Mecânica da Respiração Trocas Gasosas Transporte de Oxigênio no Sangue Transporte do Dióxido de Carbono no Sangue Relações Ventilação/Perfusão Controle da Respiração Funções Integrativas Hipoxemia e Hipóxia Resumo Desafie a Si Mesmo

A função do sistema respiratório é a troca de oxigênio e dióxido de carbono entre o ambiente e as células do corpo. Ar fresco é trazido para o interior dos pulmões durante a fase inspiratória do ciclo respiratório, oxigênio e dióxido de carbono são trocados entre o ar inspirado e o sangue capilar pulmonar, e o ar é, então, expirado.

Estrutura do sistema respiratório Vias Aéreas O sistema respiratório inclui os pulmões e a série de vias aéreas que conectam os pulmões ao ambiente externo. As estruturas do sistema respiratório são subdivididas na zona de condução (ou vias aéreas de condução), que traz o ar para dentro e para fora dos pulmões, e na zona respiratória revestida com os alvéolos, onde ocorrem as trocas gasosas. As funções das zonas de condução e respiratória diferem, e também as estruturas que as revestem (Fig. 5-1).

FIGURA 5-1 Estrutura das vias aéreas. O número das várias estruturas está descrito para os dois pulmões.

Zona de Condução A zona de condução inclui nariz, nasofaringe, laringe, traqueia, brônquios, bronquíolos e bronquíolos terminais. Essas estruturas funcionam levando ar para dentro e para fora da zona respiratória onde ocorre a troca gasosa com aquecimento, umidificação e filtragem do ar, antes que ele chegue à crítica região de trocas gasosas. A traqueia é a principal via condutora aérea. Ela se divide em dois brônquios, um para cada pulmão, que se dividem em brônquios menores, que se dividem de novo. Ao final, ocorrem 23 dessas divisões nas vias aéreas progressivamente menores. As vias de condução aérea são revestidas por células secretoras de muco e células ciliadas, que atuam na remoção de partículas inaladas. Embora partículas grandes geralmente sejam filtradas no nariz, pequenas partículas podem penetrar nas vias aéreas, onde são captadas por muco sendo então levadas para cima pelo batimento rítmico dos cílios. As paredes das vias condutoras aéreas contêm músculo liso. Esse músculo liso recebe inervação tanto simpática quanto parassimpática, com efeitos opostos sobre o diâmetro das vias aéreas. (1) Neurônios simpáticos adrenérgicos ativam receptores β2 na musculatura brônquica lisa que causa relaxamento e dilatação das vias aéreas. Além disso, o que é mais importante, esses receptores β2 são ativados por epinefrina circulante liberada pela medula suprarrenal e pelos agonistas β2 adrenérgicos como o isoproterenol. (2) Neurônios parassimpáticos colinérgicos ativam receptores

muscarínicos, causando contração e constrição das vias aéreas. Mudanças no diâmetro das vias condutoras aéreas resultam em alterações na sua resistência, o que produz mudanças no fluxo de ar. Dessa forma, os efeitos do sistema nervoso autônomo sobre os diâmetros das vias aéreas têm efeitos previsíveis sobre a resistência das vias aéreas e do fluxo de ar. Os efeitos mais notáveis são os dos agonistas β2-adrenérgicos (p. ex., epinefrina, isoproterenol e albuterol), que são usados para dilatar as vias aéreas no tratamento da asma.

Zona Respiratória A zona respiratória inclui as estruturas revestidas com os alvéolos e, dessa forma, participam das trocas gasosas: os bronquíolos respiratórios, os ductos alveolares e os sacos alveolares. Os bronquíolos respiratórios são estruturas de transição. À semelhança das vias aéreas, eles possuem cílios e musculatura lisa, mas são considerados parte da região de trocas gasosas porque brotam ocasionalmente alvéolos de suas paredes. Os ductos alveolares são completamente revestidos com alvéolos, mas não contêm cílios e apenas muito pouca musculatura lisa. Os ductos alveolares terminam nos sacos alveolares, que também são revestidos por alvéolos. Os alvéolos são evaginações, na forma de sacos, das paredes dos bronquíolos respiratórios, dos ductos alveolares e dos sacos alveolares. Cada pulmão tem, no total, aproximadamente, 300 milhões de alvéolos. O diâmetro de cada alvéolo é de cerca 200 µm. As trocas de oxigênio (O2) e dióxido de carbono (CO2) entre o gás alveolar e o sangue do capilar pulmonar podem ocorrer, rápida e eficientemente, através dos alvéolos, porque as paredes alveolares são delgadas, tendo grande área de superfície para a difusão. As paredes alveolares são circundadas com fibras elásticas e circundadas por células epiteliais, chamadas pneumócitos (ou células alveolares) tipo I e tipo II. Os pneumócitos tipo II sintetizam o surfactante pulmonar (necessário para a redução da tensão superficial dos alvéolos) e têm capacidade regenerativa para os pneumócitos tipo I e tipo II. Os alvéolos contêm células fagocíticas denominadas macrófagos alveolares. Os macrófagos alveolares mantêm os alvéolos livres de poeira e de refugos celulares, já que os alvéolos não contêm cílios para executar essa função. Os macrófagos se enchem com o refugo e migram para os bronquíolos, onde os batimentos dos cílios transportam esse refugo para as vias aéreas superiores e faringe, quando podem ser deglutidos ou expectorados.

Fluxo Sanguíneo Pulmonar O fluxo sanguíneo pulmonar é o débito cardíaco do lado direito do coração. Ele é ejetado do ventrículo direito e levado para os pulmões pela artéria pulmonar (Cap. 4, Fig. 4-1). As artérias pulmonares se ramificam em artérias progressivamente menores e cursam com os brônquios na direção às zonas respiratórias. As menores artérias se dividem em arteríolas e, daí, em capilares pulmonares, que formam densas redes ao

redor dos alvéolos. Devido a efeitos gravitacionais, o fluxo sanguíneo pulmonar não é distribuído uniformemente nos pulmões. Quando a pessoa está em postura ortostática, o fluxo sanguíneo é menor no ápice (parte superior) e maior na base (parte inferior) dos pulmões. Quando a pessoa está supina (deitada de costas), esses efeitos gravitacionais desaparecem. O significado fisiológico das variações regionais no fluxo sanguíneo será discutido adiante neste capítulo. Como em outros órgãos, a regulação do fluxo sanguíneo pulmonar é realizada pela alteração da resistência das arteríolas pulmonares. Mudanças da resistência arteriolar pulmonar são controladas por fatores locais, principalmente, O2. A circulação brônquica é o suprimento sanguíneo para as vias condutoras aéreas (que não participam nas trocas gasosas) e é fração muito pequena do fluxo sanguíneo pulmonar total.

Volumes e capacidades pulmonares Volumes Pulmonares Os volumes estáticos dos pulmões são medidos por espirometria (Tabela 5-1). Tipicamente, o sujeito fica sentado e respira para dentro e para fora do espirômetro, deslocando sua cúpula. O volume deslocado é registrado sobre papel calibrado (Fig. 52). Tabela 5-1 Abreviações e Valores Normais Associados à Fisiologia Respiratória Abreviação P

Significado

Valor Normal

Pressão do gás ou pressão parcial Fluxo sanguíneo

V

Volume do gás Intensidade do fluxo gasoso

F

Concentração fracional do gás

A

Gás alveolar

a

Sangue arterial

v

Sangue venoso

E

Gás expirado

I

Gás inspirado

P

Transpulmonar

TM

Transmural

Sangue Arterial Pressão parcial de O2 no sangue arterial

100 mmHg

Pressão parcial de CO2 no sangue arterial

40 mmHg

Sangue Venoso Misto Pressão parcial de O2 no sangue venoso

40 mmHg

Pressão parcial de CO2 no sangue venoso

46 mmHg

Pressão parcial de O2 no ar inspirado seco

160 mmHg

Pressão parcial de CO2 no ar inspirado seco

0 mmHg

Pressão parcial de O2 no ar alveolar

100 mmHg

Pressão parcial de CO2 no ar alveolar

40 mmHg

Ar Inspirado

Ar Alveolar

Volumes e Intensidades Respiratórias T

Capacidade pulmonar total

6,0 L

CRF

Capacidade residual funcional

2,4 L

CV

Capacidade vital

4,7 L

VC

Volume corrente

0,5 L

Ventilação alveolar

—

—

Frequência respiratória

15 respirações/min

VM

Espaço morto fisiológico

0,15 L

CVF

Capacidade vital forçada

4,7 L

VEF1

Volume da capacidade vital forçada expirado em 1 segundo

—

Pa tm ou Pb

Pressão atmosférica (barométrica)

760 mmHg (nível do mar)

Ph2o

Pressão do vapor de água

47 mmHg (37 °C)

TP

Condições padrão de temperatura e pressão, seco

273K, 760 mmHg

TS

Temperatura do corpo, pressão, saturada

310K, 760 mmHg, 47 mmHg

—

Solubilidade de O2 no sangue

0,003 mL O2/100 mL sangue/mmHg

—

Solubilidade de CO2 no sangue

0,07 mL CO2/100 mL sangue/mmHg

Constantes

Outros Valores —

Concentração de hemoglobina

15 g/100 mL sangue

—

Capacidade de ligação do O2 à hemoglobina

1,34 mL O2/g hemoglobina

Consumo de O2

250 mL/min

Produção de CO2

200 mL/min

R

Quociente de troca respiratória (produção de CO2/consumo de O2) 0,8

FIGURA 5-2 Volumes e capacidades pulmonares. As medidas dos volumes e das capacidades pulmonares são feitas por espirometria. O volume residual não pode ser medido por espirometria.

Primeiro, pede-se ao sujeito que respire calmamente. A respiração calma, normal, envolve a inspiração e expiração do volume corrente (Vc). O volume corrente é de cerca 500 mL e inclui o volume de ar que preenche os alvéolos somado ao volume de ar que preenche as vias aéreas. Então, o sujeito é solicitado a executar uma inspiração máxima, seguida por expiração máxima. Com essa manobra, outros volumes são revelados. O volume adicional que pode ser inspirado além do volume corrente é chamado volume inspiratório de reserva, aproximadamente, 3.000 mL. O volume adicional que pode ser expirado aquém do volume corrente é chamado de volume expiratório de reserva, aproximadamente, 1.200 mL. O volume restante de gás nos pulmões, após expiração forçada máxima é o volume residual (VR), aproximadamente, 1.200 mL e não pode ser medido por espirometria.

Capacidades Pulmonares Além desses volumes, existem algumas capacidades pulmonares: cada capacidade inclui dois ou mais volumes pulmonares. A capacidade inspiratória (CI) é composta pelo volume corrente mais o volume inspiratório de reserva, e equivale a cerca de 3.500 mL (500 mL + 3.000 mL). A capacidade residual funcional (CRF) é composta pelo volume expiratório de reserva (VER) mais o volume residual, ou cerca de 2.400 mL (1.200 mL + 1.200 mL). O CRF é o volume restante nos pulmões, após a expiração de volume corrente normal, e pode ser considerado como o volume de equilíbrio dos pulmões. A capacidade vital (CV) é composta pela capacidade inspiratória mais o volume expiratório de reserva, ou cerca de 4.700 mL (3.500 mL + 1.200 mL). A capacidade vital é o volume que pode ser expirado após inspiração máxima. Seu valor aumenta com o tamanho do corpo, gênero masculino e condicionamento físico, e declina com a idade. Finalmente, como a terminologia sugere, a capacidade pulmonar total (T) inclui todos os volumes pulmonares: é a capacidade vital mais o volume

residual ou 5.900 mL (4.700 mL + 1.200 mL). Como o volume residual não pode ser medido por espirometria, as capacidades que incluem o volume residual (CRF e T) também não podem ser medidas por esse método. Das capacidades pulmonares não mensuráveis por espirometria, a CRF (o volume que permanece nos pulmões após a expiração normal) é de grande interesse, já que é o volume de repouso ou de equilíbrio dos pulmões. São utilizados dois métodos para se medir a CRF: a diluição do hélio e a pletismografia corpórea. No método da diluição do hélio o sujeito respira quantidade conhecida de hélio, que tenha sido adicionado ao espirômetro. Como o hélio é insolúvel no sangue, após algumas respirações a concentração desse gás nos pulmões se torna igual à do espirômetro, que pode ser medida. A quantidade de hélio, que foi adicionada ao espirômetro, e sua concentração nos pulmões são usadas para “calcular de volta” o volume pulmonar. Se essa medida for feita após volume corrente normal ser expirado, o volume pulmonar sendo calculado é a CRF. A pletismografia corpórea emprega variante da lei de Boyle, que afirma que para um gás em temperatura constante a pressão gasosa multiplicada pelo volume do gás é constante (P × V = constante). Assim, se o volume aumenta, a pressão deve diminuir, e se o volume diminui, a pressão deve aumentar. Para medir a CRF, o sujeito senta-se em cabine espaçosa vedada ao ar, chamada pletismógrafo. Após expirar volume corrente normal, a boquilha que fornece o às vias aéreas do sujeito é fechada. O sujeito então tenta respirar. Enquanto tenta inspirar, o volume dos pulmões aumenta, e a pressão em seus pulmões diminui. Simultaneamente, o volume na cabine se reduz, e a pressão aumenta. O aumento da pressão na caixa pode ser medido e, a partir dele, o volume pré-inspiratório nos pulmões pode ser calculado, que é a CRF.

Espaço Morto Espaço morto é o volume das vias aéreas e pulmões que não participa nas trocas gasosas. O espaço morto é termo geral que se refere tanto ao espaço morto anatômico das vias aéreas condutoras quanto ao espaço morto funcional, ou fisiológico.

Espaço Morto Anatômico O espaço morto anatômico é o volume das vias condutoras aéreas, incluindo o nariz (e/ou boca), traqueia, brônquios e bronquíolos. Ele não inclui os bronquíolos respiratórios e alvéolos. O volume das vias aéreas condutoras é de cerca de 150 mL. Assim, por exemplo, quando o volume corrente de 500 mL é inspirado, o volume total não alcança os alvéolos para as trocas gasosas. Os 150 mL preenchem as vias condutoras aéreas (o espaço morto anatômico, onde nenhuma troca gasosa ocorre), e 350 mL preenchem os alvéolos. A Figura 5-3 mostra que, ao final da expiração, as vias condutoras aéreas ficam cheias com ar alveolar; isto é, eles são preenchidos com ar que já esteve nos alvéolos e trocaram gases com os capilares sanguíneos pulmonares. Com a inspiração do próximo volume corrente, esse ar alveolar é o primeiro a entrar no

alvéolo, embora não ará por trocas gasosas adicionais (“já ei por isso”). O próximo ar a entrar nos alvéolos é o ar fresco a partir do volume corrente inspirado (350 mL), que vai ar pelas trocas gasosas. O restante do volume corrente (150 mL) não chega até o alvéolo, mas permanece nas vias de condução aérea; esse ar não participará na troca gasosa e será o primeiro ar a ser expirado. (Um ponto relacionado se origina desta discussão: o primeiro ar expirado é o ar do espaço morto anatômico e que não sofreu troca gasosa. Para amostrar o ar alveolar, deve-se retirar uma amostra do ar ao final da expiração.)

FIGURA 5-3 Espaço morto anatômico. Um terço de cada volume corrente preenche o espaço morto anatômico. Vc, Volume corrente.

Espaço Morto Fisiológico O conceito de espaço morto fisiológico é mais abstrato que o conceito de espaço morto anatômico. Por definição, o espaço morto fisiológico é o volume total dos pulmões que não participa na troca gasosa. O espaço morto fisiológico inclui o espaço morto anatômico das vias condutoras aéreas mais o espaço morto funcional nos alvéolos. O espaço morto funcional pode ser imaginado como os alvéolos ventilados que não participam nas trocas gasosas. A causa mais importante pela qual os alvéolos não participam nas trocas gasosas é o descomo da ventilação e perfusão, ou o chamado defeito ventilação/perfusão, no qual alvéolos ventilados não são perfundidos por sangue capilar pulmonar. Em pessoas normais, o espaço morto fisiológico é, aproximadamente, igual ao espaço morto anatômico. Em outras palavras, a ventilação e a perfusão (fluxo sanguíneo) alveolares são, normalmente, bem combinadas, e o espaço morto funcional é pequeno. Em certas situações patológicas, no entanto, o espaço morto fisiológico pode tornar-se maior que o espaço morto anatômico, sugerindo defeito na ventilação/perfusão. A proporção entre o espaço morto fisiológico e o volume corrente

provê uma estimativa de quanta ventilação é “desperdiçada” (tanto nas vias de condução aérea, ou nos alvéolos não perfundidos). O volume do espaço morto fisiológico é estimado pelo método seguinte, que é baseado na medida da pressão parcial de CO2 (Pco2) e do ar expirado misturado ( ) e nas três hipóteses seguintes: (1) todo o CO2 no ar expirado é oriundo da troca do CO2 nos alvéolos funcionantes (ventilados e perfundidos); (2) não existe, essencialmente, nenhum CO2 no ar inspirado; e (3) o espaço morto fisiológico (vias aéreas e alvéolos não funcionantes) não troca nem contribui com qualquer CO2. Se o espaço morto fisiológico é zero, então, a

será igual à Pco2 alveolar (

). No

entanto, se existe espaço morto fisiológico, a será “diluída” pelo ar do espaço morto, e a será menor que a por um fator de diluição. Então, pela comparação da com a , o fator de diluição (o volume do espaço morto fisiológico) pode ser medido. Problema em potencial, na determinação do espaço morto fisiológico, é que o ar alveolar não pode ser amostrado de forma direta. Esse problema pode ser contornado, no entanto, pelo fato de o ar alveolar, normalmente, se equilibrar com o sangue capilar pulmonar (que se torna sangue arterial sistêmico). Assim, a Pco2 do sangue arterial sistêmico ( ) é igual à da Pco2 do ar alveolar ( ). Usando essa hipótese, o volume do espaço morto fisiológico é calculado pela seguinte equação:

onde VM = Espaço morto fisiológico (mL) VC = Volume corrente (mL) = do sangue arterial (mmHg) = do ar expirado mesclado (mmHg) Em palavras, a equação diz que o volume do espaço morto fisiológico é o volume corrente (volume inspirado em respiração única) multiplicado por uma fração. A fração representa a diluição da Pco2 alveolar pelo ar do espaço morto (que não contribui com qualquer CO2). Para melhor apreciar a equação e sua aplicação, considere dois exemplos extremos. No primeiro, supõe-se que o espaço morto fisiológico é zero; e, no segundo exemplo, que o espaço morto fisiológico seja igual a todo o volume corrente. No primeiro exemplo, que o espaço morto é zero, a Pco2 do ar expirado ( ) será a mesma que a Pco2 do sangue arterial (

), já que não existe qualquer ventilação “desperdiçada”.

A fração na equação é igual a zero. E no segundo exemplo, no qual o espaço morto é igual ao volume corrente inteiro, não existem trocas gasosas: dessa forma, a zero, e a fração será 1,0 e VM será igual a Vc.

será

Intensidade da Ventilação A intensidade de ventilação é o volume de ar movido para dentro e para fora dos pulmões por unidade de tempo. A intensidade da ventilação pode ser expressa tanto como a ventilação minuto, que é a intensidade total de ar movido para dentro e para fora dos pulmões, ou a ventilação alveolar, que a corrige para espaço morto fisiológico. Para calcular a ventilação alveolar, o espaço morto fisiológico deve primeiro ser medido, o que envolve a amostragem do sangue arterial sistêmico, como descrito na seção precedente. A ventilação minuto é dada pela seguinte equação:

A ventilação alveolar é a ventilação minuto corrigida para espaço morto fisiológico e a dada pela seguinte equação:

onde = Ventilação alveolar (mL/min) VC = Volume corrente (mL) VM = Espaço morto fisiológico (mL)

Exemplo de problema Homem com volume corrente de 550 mL está respirando na frequência de 14 respirações/min. A Pco2, em seu sangue arterial, é 40 mmHg, e a Pco2, no seu ar expirado, é 30 mmHg. Qual é sua ventilação minuto? Qual sua ventilação alveolar? Que porcentagem de cada volume corrente atinge os alvéolos funcionais? Que porcentagem de cada volume corrente é espaço morto?

Solução A ventilação minuto é o volume corrente vezes as respirações por minuto, ou:

A ventilação alveolar é a ventilação minuto corrigida para o espaço morto fisiológico, que deve ser calculado. Esse problema ilustra o método usual de se avaliar o espaço morto fisiológico, que representa as estruturas que são ventiladas, mas não estão trocando CO2.

Assim, a ventilação alveolar (

)é

Se o volume corrente é 550 mL e o espaço morto fisiológico é 138 mL, então, o volume de ar fresco que alcança os alvéolos funcionais, a cada respiração, é 412 mL, ou 75% de cada volume corrente. O espaço morto é, consequentemente, 25% de cada volume corrente.

Equação da Ventilação Alveolar A equação da ventilação alveolar é a relação fundamental da fisiologia respiratória e descreve a relação inversa entre a ventilação alveolar e a Pco2 alveolar ( ). A equação da ventilação alveolar é expressa como se segue:

ou, rearranjando,

onde = Ventilação alveolar (mL/min) = Taxa da produção de CO2 (mL/min) = Pco2 alveolar (mmHg) K = Constante (863 mmHg) A constante K é igual a 863 mmHg para as condições de TS e quando e são expressos na mesma unidade (p. ex., mL/min). A TS significa temperatura corpórea (37 °C), pressão ambiente (760 mmHg) e gás saturado com vapor de água. Usando a forma rearranjada da equação, a Pco2 alveolar pode ser prevista, se duas variáveis forem conhecidas: (1) a intensidade da produção de CO2 a partir de metabolismo aeróbico dos tecidos; e (2) a ventilação alveolar, que excreta esse CO2 no ar expirado. Ponto crítico a ser compreendido, a partir da equação da ventilação alveolar, é que, se a produção de CO2 for constante, então a PaCO2 é determinada pela ventilação alveolar. Para nível constante de produção de CO2, existe relação hiperbólica entre a (Fig. 5-4). Aumentos na ventilação alveolar causam redução na contrário, reduções na ventilação alveolar causam aumento na .

ea ; de modo

FIGURA 5-4 A Pco2 alveolar ou arterial em função da ventilação alveolar. A relação é descrita pela equação da ventilação alveolar. Quando a produção de CO2 é duplicada de 200 mL/min para 400 mL/min, a ventilação alveolar também deve duplicar para manter a

ea

a 40 mmHg.

Um ponto crítico adicional, que não é imediatamente evidente da equação, é que, porque o CO2 sempre se equilibra entre o sangue dos capilares pulmonares e gás alveolar, a arterial ( ) é sempre igual a alveolar ( ). Consequentemente, , que pode ser medido, pode ser substituído por na discussão anterior. Então, por que a arterial (e alveolar) varia inversamente com a ventilação alveolar? Para entender a relação inversa, primeiro perceba que a ventilação alveolar está retirando CO2 do sangue capilar pulmonar. A cada respiração, ar sem CO2 é trazido para dentro dos pulmões, o que gera um gradiente para a difusão de CO2 a partir de sangue capilar pulmonar no gás alveolar; o CO2 retirado do sangue capilar pulmonar, então, será expirado. Quanto maior a ventilação alveolar, mais CO2 é puxado para fora do sangue e menor a e a (porque o alveolar sempre se equilibra com a arterial). Quanto menor for a ventilação alveolar, menos CO2 é puxado para fora do sangue e maior e . Outra maneira de pensar sobre a ventilação alveolar é considerar como a relação entre a e a deveria ser alterada por variação da produção de CO2. Por

exemplo, se a produção de CO2, ou

, duplica (p. ex., durante exercício extenuante),

a relação hiperbólica entre a ea se desloca para a direita (Fig. 5-4). Sob essas condições, a única maneira para manter a nesse valor normal (aproximadamente 40 mmHg) é se a ventilação alveolar também duplicar. O gráfico mostra que se a produção de CO2 aumentar de 200 mL/min para 400 mL/min, a é mantida a 40 mmHg se, simultaneamente, aumentar de 5 L/min para 10 L/min.

Equação do Gás Alveolar A equação da ventilação alveolar descreve a dependência da Pco2 alveolar e arterial da ventilação alveolar. A segunda equação, a equação do gás alveolar, é usada para predizer a Po2 alveolar, baseada na Pco2 alveolar e é ilustrada pelo diagrama O2-CO2 na Figura 5-5. A equação do gás alveolar é expressa como

FIGURA 5-5 A Pco2 em função da Po2. A relação é descrita pela equação do gás alveolar. As variações da Po2 entre o ar inspirado e sangue venoso misto são muito maiores que as variações da Pco2.

onde = Po2 alveolar (mmHg) = Po2 no ar inspirado (mmHg) =

alveolar (mmHg)

R = Proporção da troca respiratória ou quociente respiratório (produção de CO2/consumo de O2). O fator de correção é pequeno e, geralmente, ignorado. No estado estável, R, a proporção das trocas respiratórias equivale ao quociente respiratório. De acordo com a equação da ventilação alveolar, apresentada antes, quando a ventilação cai pela metade, a duplica (porque menos CO2 é removido dos alvéolos). A segunda consequência de reduzir a ventilação alveolar pela metade é que a vai diminuir (diminuição na ventilação alveolar significa que menos O2 é trazido para o interior dos alvéolos). A equação do gás alveolar prevê que mudança da ocorrerá para cada dada mudança na . Como o valor normal para a relação das trocas respiratórias é 0,8, quando a ventilação cai pela metade, a redução da será ligeiramente maior que o aumento da . Para resumir, quando a cai pela metade, a é duplicada e a é pouco mais que sua metade. Subsequente inspeção da equação do gás alveolar revela que, se por alguma razão as proporções das trocas respiratórias mudam, a relação entre a ea também varia. Como dito, o valor normal da proporção das trocas respiratórias é 0,8. No entanto, a intensidade de produção de CO2 cai relativamente à do consumo de O2 (p. ex., se o quociente respiratório e a proporção das trocas respiratórias forem 0,6, em vez de 0,8), então a

vai diminuir relativamente à

.

Exemplo de problema Homem possui taxa de produção de CO2 que é 80% da taxa de consumo de O2. Se sua Pco2 arterial é 40 mmHg e a Po2 no ar umidificado traqueal for 150 mmHg, qual será sua Po2 alveolar?

Solução Para solucionar este problema, uma afirmação básica é que o CO2 equilibra-se entre o sangue arterial e o ar alveolar. Assim, a

(necessária para a equação do gás

alveolar) se equivale à (dada no problema). Usando a equação do gás alveolar, a pode ser calculada, a partir da , se o quociente respiratório e a Po2 de ar inspirado forem conhecidos. É afirmado que a produção de CO2 é 80% do consumo de O2; assim, o quociente respiratório é 0,8, que é valor normal. A como segue:

é calculada

Esse valor calculado para a PaO2 pode ser confirmado no diagrama O2-CO2 mostrado na Figura 5-4. O gráfico indica que o gás alveolar ou o sangue arterial com a Pco2 de 40 mmHg terá a Po2 de 100 mmHg, quando o quociente respiratório é 0,8 — exatamente o valor calculado pela equação do gás alveolar!

Volumes Expiratórios Forçados A capacidade vital é o volume que pode ser expirado após a inspiração máxima. Capacidade vital forçada (CVF) é o volume total de ar que pode ser forçadamente expirado após inspiração máxima, como mostrado na Figura 5-6. O volume de ar que pode ser forçadamente expirado, no primeiro segundo, é chamado VEF1. De modo semelhante, o volume cumulativo, expirado após 2 segundos, é chamado de VEF2, e o volume cumulativo expirado após 3 segundos é chamado VEF3. Normalmente, a capacidade vital pode ser forçadamente expirada em 3 segundos, então, não há necessidade para uma “VEF4”.

FIGURA 5-6 A CVF e a VEF1 em sujeitos normais e pacientes com doença pulmonar. Sujeitos inspiraram maximamente e, então, expiraram forçadamente. A-C, os gráficos mostram a fase de expiração forçada. O volume total que é forçadamente expirado é chamado de capacidade vital forçada (CVF). O volume expirado no primeiro segundo é chamado de VEF1.

A CVF e a VEF1 são índices úteis de doença pulmonar. Especificamente, a fração da capacidade vital que pode ser expirada, no primeiro segundo, VEF1/CVF, pode ser utilizada para diferenciar entre as doenças. Por exemplo, na pessoa normal, a VEF1/CVF é de cerca de 0,8, significando que 80% da capacidade vital podem ser expirados no primeiro segundo de expiração forçada (Fig. 5-6A). Em paciente com uma doença obstrutiva pulmonar, como a asma, tanto a CVF quanto a VEF1 ficam reduzidas, mas a VEF1 se reduz mais que a CVF. Dessa forma, VEF1/CVF ficará, também, diminuída, o que é típico da obstrução de vias aéreas com resistência aumentada ao fluxo aéreo (Fig. 5-6B). No paciente com doença pulmonar restritiva, como a fibrose, tanto a CVF e VEF1 ficam reduzidas, mas a VEF1 está menos diminuída que a CVF. Assim, na fibrose, VEF1/CVF ficará, na verdade, aumentada (Fig. 5-6C).

Mecânica da respiração Músculos Usados para Respirar Músculos da Inspiração O diafragma é o músculo mais importante para a inspiração. Quando o diafragma se contrai, os conteúdos abdominais são empurrados para baixo, e as costelas são elevadas para cima e para fora. Essas alterações produzem aumento do volume intratorácico, que reduz a pressão intratorácica e inicia o fluxo de ar para os pulmões. Durante o exercício, quando a frequência respiratória e o volume corrente aumentam, os músculos intercostais externos e músculos auxiliares podem, também, ser usados para inspiração mais vigorosa.

Músculos da Expiração A expiração, normalmente, é um processo ivo. O ar é conduzido para fora dos pulmões pelo gradiente reverso de pressão entre os pulmões e a atmosfera, até que o sistema alcance de novo seu ponto de equilíbrio. Durante o exercício, ou em doenças em que a resistência está aumentada (p. ex., asma), os músculos expiratórios podem auxiliar no processo. Os músculos expiratórios incluem os músculos abdominais, que comprimem a cavidade abdominal e empurram o diafragma para cima, e os músculos intercostais internos, que empurram as costelas para baixo e para dentro.

Complacência O conceito de complacência tem o mesmo significado no sistema respiratório que no cardiovascular: a complacência descreve a capacidade de distensão do sistema. No sistema respiratório, a complacência dos pulmões e da caixa torácica é de fundamental interesse. Relembre que a complacência é uma medida de como o volume varia como resultado de uma variação da pressão. Assim, a complacência pulmonar descreve a alteração do volume pulmonar para dada variação na pressão. A complacência dos pulmões e da caixa torácica é inversamente correlacionada com suas propriedades elásticas ou elastância. Para apreciar a correlação inversa entre a complacência e a elasticidade, considere dois elásticos de borracha, um grosso e outro fino. O elástico fino tem a menor quantidade de “tecido” elástico — ele é facilmente estirado, muito distensível e mais complacente. O elástico grosso tem a maior quantidade de “tecido” elástico — é difícil de estirar, menos distensível e menos complacente. Ainda mais, quando estirado, o elástico grosso, com sua maior elasticidade, “se retrai” com mais vigor que o elástico fino. Assim, quanto maior a quantidade de tecido elástico, maior a tendência para “se retrair ”, e maior a força de retração elástica, mas com menor complacência. Medir a complacência pulmonar envolve o registro simultâneo da pressão e do volume pulmonar. O termo “pressão” pode, no entanto, ser ambíguo já que pode significar pressão dentro dos alvéolos, pressão por fora dos alvéolos ou, até mesmo, pressão transmural, através das paredes dos alvéolos. A pressão transmural é a pressão através de uma estrutura. Por exemplo, a pressão transpulmonar é a diferença entre a pressão intra-alveolar e a pressão intrapleural (o espaço intrapleural entre os pulmões e a caixa torácica). Finalmente, as pressões pulmonares são sempre referidas à pressão atmosférica, que se supõe que seja “zero”. Pressões iguais às pressões atmosféricas consideradas como sendo zero, pressões maiores que as atmosféricas são positivas, e pressões menores são negativas.

Complacência dos Pulmões A relação pressão-volume no pulmão isolado está ilustrada na Figura 5-7. Para essa demonstração, o pulmão foi retirado e colocado em recipiente. O espaço por fora do pulmão é análogo à pressão intrapleural. A pressão fora do pulmão é modificada por bomba a vácuo para simular as alterações das pressões intrapleurais. Enquanto a

pressão externa ao pulmão é alterada, o volume do pulmão é medido por espirômetro. O pulmão é inflado, com pressão externa negativa e, então, desinflado pela redução dessa pressão negativa. A sequência de inflação seguida pela desinflação produz a curva pressão-volume. A inclinação de cada membro da curva pressão-volume é a complacência do pulmão isolado.

FIGURA 5-7 Complacência do pulmão. A relação entre o volume e a pressão pulmonares é obtida inflando e desinflando o pulmão isolado. A inclinação de cada curva é a complacência. No pulmão cheio de ar, a inspiração (inflar) e a expiração (desinflar) seguem curvas diferentes, o que é conhecido como histerese.

No experimento com o pulmão inflado por ar, as vias aéreas e os alvéolos estão abertos para a atmosfera, e a pressão alveolar fora do pulmão é tornada negativa com a bomba a vácuo, o pulmão se infla e seu volume aumenta. É essa pressão negativa externa que expande os pulmões, sendo então a pressão expansiva. Os pulmões se enchem com ar ao longo da região inspiratória da curva pressão-volume. À pressão de expansão máxima, quando os alvéolos estão cheios ao limite, eles se tornam rígidos e menos complacentes e a curva se achata. Uma vez que os pulmões estejam maximamente expandidos, a pressão fora dos pulmões é gradualmente tornada menos negativa, fazendo com que o volume se reduza ao longo da região de expiração da curva pressão-volume. Característica pouco comum da curva pressão-volume para o pulmão preenchido com ar é que as inclinações das relações para inspiração e expiração são diferentes, um

fenômeno chamado de histerese. Desde que a inclinação da relação pressão-volume é a complacência, segue-se que a complacência do pulmão, também, deve diferir para a inspiração e para a expiração. Para uma dada pressão, no lado externo, o volume do pulmão é maior durante a expiração do que durante a inspiração (i.e., a complacência é maior durante a expiração do que é durante a inspiração). Em geral, a complacência é medida na região da expiração da curva pressão-volume, desde que a região da inspiração é complicada pela redução na complacência nas pressões expansíveis máximas. Por que são diferentes as regiões de inspiração e expiração da curva de complacência pulmonar? Já que a complacência é propriedade intrínseca do pulmão que depende da quantidade de tecido elástico, poder-se-ia pensar que as duas curvas seriam iguais. A explicação para as diferentes curvas (i.e., histerese) depende da tensão superficial da interface ar-líquido do pulmão, cheio com ar: as forças intermoleculares atrativas, entre as moléculas dos líquidos que circundam o pulmão, são muito mais intensas que as forças entre o líquido e as moléculas de ar. Diferentes curvas são produzidas para a inspiração e para a expiração do pulmão cheio com ar pelo seguinte: Na região da inspiração, começa-se em baixos volumes pulmonares, onde as moléculas do líquido ficam muito perto entre si e as forças intermoleculares são mais intensas; para inflar o pulmão, deve-se primeiro romper essas forças intermoleculares. O surfactante, discutido em seção posterior, tem papel na histerese. Brevemente, o surfactante é fosfolipídio produzido pelas células alveolares tipo II e funciona como detergente para reduzir a tensão superficial e aumentar a complacência pulmonar. Durante a inflação do pulmão (região de inspiração), o surfactante produzido de novo pelas células alveolares tipo II surge na camada líquida que reveste os alvéolos e rompe essas forças intermoleculares para reduzir a tensão superficial. Na parte inicial da curva de inspiração, nos menores volumes pulmonares, a área da superfície está aumentando mais rapidamente do que o surfactante pode ser adicionado à camada líquida; dessa forma, a densidade do surfactante é baixa, a tensão superficial é alta, a complacência é baixa, e a curva é achatada. Enquanto se procede com a inflação, a densidade do surfactante aumenta, o que reduz a tensão superficial, aumenta a complacência e aumenta a inclinação da curva. Na região de expiração, começa-se com grandes volumes pulmonares, onde as forças entre as moléculas de água são baixas; não é necessário romper essas forças intermoleculares para desinflação do pulmão. Durante o desinflar do pulmão (região de expiração), a área de superfície diminui mais rápido do que a capacidade de remoção do surfactante do líquido margeante, e a densidade das moléculas de surfactante rapidamente aumenta, o que reduz a tensão superficial e aumenta a complacência; dessa forma, a porção inicial da região de expiração é achatada. Enquanto se procede com a expiração, o surfactante é removido do revestimento líquido e a densidade do surfactante permanece relativamente constante, como, também, a complacência do pulmão. Em resumo, para o pulmão cheio com ar, as curvas observadas da complacência são determinadas, em parte, pela complacência intrínseca do pulmão e, em parte, pela

tensão superficial da interface ar-líquido. O papel da tensão superficial é demonstrado pela repetição do experimento no pulmão cheio com salina. As áreas de inspiração e expiração são as mesmas quando a interface líquido-ar, e também a tensão superficial, é eliminada.

Complacência da Parede da Caixa Torácica A Figura 5-8 mostra a relação entre os pulmões e a parede da caixa torácica. As vias aéreas condutoras são representadas por tubo único, e a região de trocas gasosas é representada por alvéolo único. O espaço intrapleural, entre os pulmões e a parede do tórax, é mostrado muito maior do que o tamanho normal. Assim como os pulmões, a caixa torácica é complacente. Sua complacência pode ser demonstrada pela introdução de ar no espaço intrapleural, que cria um pneumotórax.

FIGURA 5-8 Diagrama esquemático do pulmão e do sistema pulmão-caixa torácica. O espaço intrapleural está exagerado e situado entre os pulmões e a caixa torácica.

Para compreender as consequências do pneumotórax deve-se, primeiro, lembrar que, normalmente, o espaço intrapleural tem pressão negativa (menor que a atmosférica). Essa pressão intrapleural negativa é criada por duas forças elásticas opostas atuando no espaço intrapleural: os pulmões, com suas propriedades elásticas, tendem a colapsar, e a caixa torácica, com suas propriedades elásticas, tende a se expandir (Fig. 5-9). Quando essas duas forças opostas atuam no espaço intrapleural, é criada pressão, ou vácuo, negativa. Por sua vez, essa pressão intrapleural negativa se opõe à tendência natural dos pulmões de colapsar e da caixa torácica de se expandir (i.e., evita o colapso dos pulmões e a expansão da caixa torácica).

FIGURA 5-9 Pressão intrapleural na pessoa normal e na pessoa com pneumotórax. Os números são pressões em cmH2O. As pressões são referidas à pressão atmosférica; assim, zero pressão significa igual à pressão atmosférica. As setas mostram forças elásticas se expandindo ou colapsando. Normalmente, no repouso, a pressão intrapleural é –5 cmH2O devido às forças iguais e opostas tentando colapsar os pulmões e expandindo a caixa torácica. Com o pneumotórax, as pressões intrapleurais se igualam à pressão atmosférica, fazendo com que os pulmões se colapsem, e a caixa torácica se expanda.

Quando objeto pontudo perfura o espaço intrapleural, ar é introduzido no interior desse espaço (pneumotórax), e a pressão intrapleural, repentinamente, se iguala à pressão atmosférica; dessa forma, em vez do seu valor negativo normal, a pressão intrapleural a a ser zero. Existem duas importantes consequências do pneumotórax (Fig. 5-9). Primeiro, sem a pressão intrapleural negativa para manter os pulmões abertos, eles colapsam. Segundo, sem a pressão intrapleural negativa, para impedir a expansão da parede da caixa torácica, essa se expande (se você está tendo problemas em imaginar o porquê de a caixa torácica querer se expandir, pense na caixa torácica como mola que você, normalmente, mantém contida entre seus dedos. É claro que a caixa torácica real está “contida” pela pressão intrapleural negativa, em vez da força de seus dedos. Se você libera seus dedos, ou elimina a pressão intrapleural negativa, a mola ou a caixa torácica se expandem).

Curvas Pressão-Volume para os Pulmões, Caixa Torácica e Pulmão e Caixa Torácica Combinados As curvas pressão-volume podem ser obtidas para os pulmões isolados (i.e., por um pulmão isolado em recipiente), para a caixa torácica isolada, e para o sistema combinado pulmão-caixa torácica, como mostrado na Figura 5-10. A curva para a caixa torácica isolada é obtida pela subtração da curva do pulmão isolado, a partir da curva combinada pulmão-caixa torácica, descrita adiante. A curva para o pulmão isolado é similar à mostrada na Figura 5-7, com a histerese, eliminada em prol da simplicidade. A curva para o pulmão-caixa torácica combinados é obtida pelo treinamento do sujeito

em respirar para dentro e para fora de espirômetro como se segue: o sujeito inspira e expira até dado volume. A válvula do espirômetro é fechada, e o sujeito relaxa seus músculos respiratórios, e a pressão das vias aéreas do sujeito são medidas (chamada de pressão de relaxamento). Dessa forma, valores para a pressão das vias aéreas são obtidos para uma série de volumes estáticos do pulmão e do sistema combinado pulmão-caixa torácica. Quando o volume é a capacidade residual funcional (CRF), a pressão nas vias aéreas é zero e se iguala à pressão atmosférica. Em volumes menores que a CRF, as pressões, nas vias aéreas, são negativas (menos volume, menos pressão). Em volumes maiores que a CRF, as pressões das vias aéreas são positivas (mais volume, mais pressão).

FIGURA 5-10 Complacência dos pulmões, da caixa torácica e do sistema combinado pulmão-caixa torácica. A posição de equilíbrio é a capacidade residual funcional (CRF), onde as forças expansivas na caixa torácica são exatamente iguais às forças colapsantes nos pulmões.

A inclinação para cada uma das curvas na Figura 5-10 é a complacência. A complacência da caixa torácica isolada é, aproximadamente, igual à da complacência dos pulmões isolados (notar que, no gráfico, as inclinações são semelhantes). No entanto, a complacência do sistema pulmão-caixa torácica é menor que a de cada estrutura isoladamente (i.e., a curva para o sistema pulmão-caixa torácica é “mais achatada”). Visualize um balão (os pulmões) dentro de outro balão (a caixa torácica). Cada balão é, em si, complacente, mas o sistema combinado é menos complacente e mais difícil de expandir. A maneira mais fácil de interpretar as curvas na Figura 5-10 é iniciar no volume da

CRF, que é o volume do repouso ou equilíbrio do sistema caixa torácica-pulmão. A CRF é o volume presente nos pulmões após a pessoa ter expirado volume corrente normal. Quando se compreender os gráficos à CRF, então, os compare a volumes menores que a CRF. Volume é CRF. Quando o volume for a CRF, o sistema combinado pulmão-caixa torácica está em equilíbrio. A pressão das vias aéreas é igual à pressão atmosférica, que é zero (quando o volume é a CRF, a curva combinada pulmão-caixa torácica intercepta o eixo X na pressão de vias áreas igual a zero). Na CRF, devido às suas estruturas elásticas, os pulmões “querem” colapsar, e a caixa torácica “deseja” se expandir. Se essas forças elásticas não tivessem oposição, essas estruturas fariam exatamente isso! No entanto, na CRF, a posição de equilíbrio, a força colapsante sobre os pulmões é exatamente igual à força expansiva da caixa torácica, como mostrada pelas setas equidistantes: o sistema pulmão-caixa torácica combinados não tem tendência nem a colapsar nem a expandir. Volume é menor que a CRF. Quando o volume, no sistema, é menor que a CRF (i.e., o sujeito realiza a expiração forçada no espirômetro), existe menos volume nos pulmões e a força colapsante (elástica) dos pulmões é menor. A força de expansão da caixa torácica é maior, mas, no entanto, o sistema combinado pulmão-caixa torácica “deseja” se expandir (notar no gráfico que em volumes menores que a CRF a força colapsante sobre os pulmões é menor que a força de expansão da caixa torácica, e que a pressão nas vias aéreas para o sistema combinado é negativa; assim, o conjunto combinado tende a se expandir, como o ar flui para dentro dos pulmões seguindo o gradiente de pressão). Volume é maior que a CRF. Quando o volume no sistema é maior que a CRF (i.e., o sujeito inspira do espirômetro), existe mais volume nos pulmões e a força colapsante (elástica) do pulmão é maior. A força de expansão da caixa torácica é menor, no entanto, e o sistema combinado pulmão-caixa torácica “deseja” colapsar (notar no gráfico que em volumes maiores que a CRF a força colapsante sobre os pulmões é maior que a força de expansão na parede do tórax, e que a pressão nas vias aéreas para o sistema combinado é positiva; sendo assim, o sistema como um todo tende a colapsar, como o ar flui para fora dos pulmões seguindo o gradiente de pressão). Em volumes pulmonares elevados, tanto os pulmões quanto a caixa torácica “desejam” colapsar [notar que a curva da caixa torácica cruzou o eixo vertical em volumes elevados], e existe força colapsante intensa sobre o sistema combinado.

Doenças da Complacência Pulmonar Se a complacência dos pulmões se modifica devido a doença, as inclinações das relações se alteram, e como resultado o volume do sistema combinado pulmão e caixa torácica também se altera, como ilustrado na Figura 5-11. Como referência, as relações normais da Figura 5-10 são mostradas no topo da Figura 5-11. Por conveniência, cada componente do sistema está mostrado em gráfico separado (i.e., caixa torácica isolada, pulmão isolado e combinado com a caixa torácica). A caixa torácica isolada está

incluída apenas para completar a figura, já que sua complacência não é afetada por essas doenças. As linhas sólidas, em cada um dos três gráficos, mostram a relação normal da Figura 5-10. As linhas tracejadas mostram o efeito das doenças.

FIGURA 5-11 Mudanças na complacência da caixa torácica (A), nos pulmões (B) e no sistema combinado pulmão-caixa torácica (C) no enfisema e na fibrose. O ponto de equilíbrio, a capacidade residual funcional (CRF) é aumentada no enfisema e reduzida na fibrose.

Enfisema (aumento na complacência pulmonar). O enfisema, um componente da doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), está associado à perda das fibras elásticas nos pulmões. Como resultado, a complacência dos pulmões aumenta (relembre a relação inversa entre complacência e elasticidade). O aumento na complacência está associado a maior (mais íngreme) inclinação da curva volumepressão para o pulmão (Fig. 5-11B). Como resultado, em dado volume, a força colapsante (retração elástica) dos pulmões fica aumentada. No valor original da CRF, a tendência dos pulmões a colapsar é menor que a tendência da caixa torácica em se expandir, e essas forças opostas não estarão mais balanceadas. Para que as forças opostas sejam balanceadas, deve ser adicionado volume aos pulmões para

aumentar a força colapsante. Assim, o sistema combinado pulmão-caixa torácica procura uma nova e maior CRF, onde as duas forças opostas possam ser balanceadas (Fig. 5-11C); o novo ponto de interseção, onde a pressão das vias aéreas é zero, está aumentado. Sabe-se que paciente com enfisema respira a volumes pulmonares mais altos (em reconhecimento à maior CRF) e com tórax com formato de barril. Fibrose (redução na complacência pulmonar). Fibrose, chamada doença restritiva pulmonar, está associada com o aumento da rigidez dos tecidos pulmonares e complacência reduzida. A redução da complacência produz diminuição da inclinação da curva volume-pressão para o pulmão (Fig. 5-11B). Na CRF normal, a tendência dos pulmões em colapsarem é maior que a tendência da caixa torácica em se expandir, e as forças opostas não estarão mais balanceadas. Para restabelecer o equilíbrio, o sistema pulmão-caixa torácica vai procurar uma nova e menor CRF (Fig. 5-11C); o novo ponto de intersecção, onde a pressão nas vias aéreas é zero, está reduzido.

Tensão Superficial dos Alvéolos O pequeno tamanho dos alvéolos apresenta problema especial para mantê-los abertos. Esse “problema” pode ser explicado como se segue: os alvéolos são revestidos internamente por delgada camada de líquido. As forças atrativas entre as moléculas adjacentes do líquido são mais fortes que as forças atrativas entre as moléculas do líquido e as moléculas do gás, nos alvéolos, o que cria a tensão superficial. Enquanto as moléculas do líquido são mantidas juntas por forças atrativas, a área da superfície se torna tão pequena quanto possível, formando uma esfera (como bolhas de sabão, no final de um tubo). A tensão superficial gera pressão que tende a colapsar essa esfera. A pressão gerada por tal esfera é dada pela lei de Laplace:

onde P = Pressão colapsante sobre o alvéolo (dina/cm2) ou Pressão necessária para manter os alvéolos abertos (dina/cm2) T = Tensão superficial (dina/cm) r = Raio do alvéolo (cm) A lei de Laplace diz que a pressão que tende a colapsar os alvéolos é, diretamente, proporcional à tensão superficial, gerada pelas moléculas de líquido, revestindo o alvéolo e inversamente proporcional ao raio (Fig. 5-12). Devido à sua relação inversa com o raio, o alvéolo grande (com grande raio) terá baixa pressão colapsante e, assim, vai necessitar apenas de pressão mínima para se manter aberto. Por outro lado, o

alvéolo pequeno (com pequeno raio) terá elevada pressão colapsante e necessitará de mais pressão para se manter aberto. Assim, pequenos alvéolos não são ideais, devido à sua tendência de colapsar. Por outro lado, do ponto de vista das trocas gasosas, os alvéolos necessitam ser tão pequenos quanto possível para aumentar a sua área total de superfície em relação ao volume. Esse conflito fundamental é resolvido pelo surfactante.

FIGURA 5-12 Efeitos do tamanho alveolar e do surfactante sobre a pressão colapsante. O tamanho das setas mostra a magnitude relativa da pressão colapsante.

Surfactante Da discussão do efeito sobre o raio na pressão colapsante, a questão levantada é Como os alvéolos pequenos permanecem abertos sob alta pressão colapsante? A resposta a essa questão é encontrada no surfactante, mistura de fosfolipídios que revestem o alvéolo e reduzem sua tensão superficial. Ao reduzir a tensão superficial, o surfactante reduz a pressão colapsante para um determinado raio. A Figura 5-12 mostra dois alvéolos pequenos, um contendo surfactante e o outro não. No sem surfactante, a lei de Laplace prevê que os alvéolos menores irão colapsar (atelectasia). Naquele com presença do surfactante, o mesmo raio pequeno irá permanecer aberto (inflado com ar) porque a pressão colapsante foi reduzida. O surfactante é sintetizado a partir de ácidos graxos pelas células alveolares do tipo II. A composição exata do surfactante permanece desconhecida, mas o constituinte mais importante é a dipalmitoil fosfatidilcolina (DPPC). O mecanismo pelo qual o DPPC reduz a tensão superficial é baseado na natureza anfipática da molécula fosfolipídica (i.e., hidrofóbica em uma extremidade e hidrofílica na outra). As moléculas da DPPC se alinham na superfície alveolar, com suas porções hidrofóbicas atraídas entre si e suas porções hidrofílicas repelidas. As forças intermoleculares entre as moléculas da DPPC rompem as forças de atração entre as moléculas do líquido que revestem o interior dos alvéolos (a responsável pela grande tensão superficial). Assim, quando o surfactante está presente, a tensão superficial e a pressão colapsante são reduzidas, e os pequenos alvéolos são mantidos abertos.

O surfactante promove outra vantagem na função pulmonar: ele aumenta a complacência pulmonar, que reduz o trabalho de expansão dos pulmões durante a inspiração (relembre da Figura 5-11 que aumentar a complacência dos pulmões reduz a força colapsante em qualquer dado volume, de forma que é mais fácil para os pulmões se expandirem). Na síndrome do sofrimento respiratório neonatal, o surfactante está ausente. No feto em desenvolvimento, a síntese do surfactante se inicia até na 24a semana gestacional e está quase sempre presente em torno da 35a semana. Quanto mais prematuro nasce o bebê, menor a chance de o surfactante estar presente. Bebês nascidos antes da 24a semana nunca terão surfactante, e aqueles nascidos entre a 24a e a 35a terão quantidade incerta de surfactante. As consequências para a falta do surfactante deveriam ser claras a essa altura: sem o surfactante, os pequenos alvéolos possuem tensão superficial e pressão aumentadas, e irão colapsar (atelectasia). Alvéolos colapsados não são ventilados e, assim, não podem participar nas trocas gasosas (isto é chamado de desvio, discutido adiante); consequentemente se desenvolve hipoxemia. Sem surfactante, a complacência pulmonar ficará diminuída, e o trabalho de inflar os pulmões, durante a respiração, estará aumentado.

Relações entre Fluxo de Ar, Pressão e Resistência A relação entre o fluxo de ar, a pressão e a resistência nos pulmões é análoga à relação no sistema cardiovascular. O fluxo aéreo é análogo ao fluxo sanguíneo, pressões gasosas são análogas a pressões dos líquidos, e a resistência das vias aéreas é análoga à resistência dos vasos sanguíneos. A seguinte relação é agora familiar:

onde Q = Fluxo aéreo (mL/min ou L/min) ΔP = Gradiente de pressão (mmHg ou cmH2O) R = Resistência das vias aéreas (cmH2O/L/s) Em palavras, o fluxo aéreo (Q) é diretamente proporcional à diferença de pressão (ΔP), entre a boca ou nariz e os alvéolos e é, inversamente, proporcional à resistência das vias aéreas (R). É importante compreender que a diferença de pressão é a força motriz — sem a diferença de pressão, o fluxo aéreo não pode ocorrer. Para ilustrar esse ponto, compare as pressões que existem nas diferentes fases do ciclo respiratório, no repouso (entre as respirações) e durante a inspiração. Entre as respirações, a pressão alveolar se iguala à pressão atmosférica; não existe gradiente de pressão, nenhuma força motriz e nenhum fluxo aéreo. Por outro lado, durante a inspiração, o diafragma se contrai para aumentar o volume pulmonar, o que reduz a pressão alveolar e estabelece o gradiente

de pressão que ativa o fluxo aéreo para os pulmões.

Resistência das Vias Aéreas No sistema respiratório, como no sistema cardiovascular, o fluxo é inversamente proporcional à resistência (Q = ΔP/R). A resistência é determinada pela lei de Poiseuille. Assim,

onde R = Resistência η = Viscosidade do ar inspirado l = Comprimento da via aérea r = Raio da via aérea Notar a potente relação que existe entre a resistência (R) e o raio (r) das vias aéreas à quarta potência. Por exemplo, se o raio das vias aéreas diminui por um fator de 2, a resistência não aumenta simplesmente, por duas vezes, ela aumenta 24, ou 16 vezes. Quando a resistência aumenta por 16 vezes, o fluxo aéreo se reduz por 16 vezes, um efeito dramático. Os brônquios de tamanho médio são os locais da maior resistência das vias aéreas. Poderia parecer que as menores vias aéreas proveriam as maiores resistências ao fluxo aéreo, baseado na relação inversa à quarta potência entre a resistência e o raio. No entanto, devido à sua disposição em paralelo, as menores vias aéreas não exercem a maior resistência coletiva. Relembre, quando os vasos sanguíneos são dispostos em paralelo, a resistência total é menor que as resistências individuais e a adição de um vaso sanguíneo em paralelo diminui a resistência total (Cap. 4). Esses mesmos princípios de resistências paralelas se aplicam às vias aéreas.

Mudanças na Resistência das Vias Aéreas A relação entre a resistência e o diâmetro (raio) das vias aéreas é potente, baseada na relação à quarta potência. Seria lógico, dessa forma, que variações do diâmetro das vias aéreas fossem os principais mecanismos para se alterar a resistência e o fluxo aéreo. O músculo liso, nas paredes das vias aéreas condutoras, é inervado por fibras nervosas autonômicas; quando ativadas, essas fibras produzem constrição ou dilatação das vias aéreas. Mudanças do volume pulmonar e da viscosidade do ar inspirado podem, também, mudar a resistência ao fluxo aéreo. Sistema nervoso autônomo. A musculatura lisa brônquica é inervada pelas fibras nervosas parassimpáticas colinérgicas e por fibras nervosas simpáticas adrenérgicas. A ativação dessas fibras produz constrição ou dilatação da

musculatura lisa brônquica, que diminui ou aumenta o diâmetro das vias aéreas como se segue. (1) Estimulação parassimpática produz constrição da musculatura lisa brônquica, diminuindo o diâmetro das vias aéreas e aumentando a resistência ao fluxo de ar. Esses efeitos podem ser simulados por agonistas muscarínicos (p. ex., muscarina ou carbacol), e podem ser bloqueados por antagonistas muscarínicos (p. ex., atropina). A constrição da musculatura lisa brônquica também ocorre na asma e em resposta a agentes irritantes. (2) Estimulação simpática produz relaxamento da musculatura lisa dos brônquios, via estimulação de receptores β2. O relaxamento da musculatura lisa brônquica resulta em aumento do diâmetro das vias aéreas e redução da resistência ao fluxo aéreo. Assim, agonistas β2 tais como epinefrina, isoproterenol e albuterol produzem relaxamento da musculatura lisa brônquica, o que justifica sua utilidade no tratamento da asma. Volume pulmonar. Mudanças do volume pulmonar alteram a resistência das vias aéreas, porque o parênquima pulmonar a seu redor exerce tração radial das vias aéreas. Volumes pulmonares elevados são associados às maiores trações, o que diminui a resistência da via aérea. Baixos volumes pulmonares são associados a menor tração, o que aumenta a resistência da via aérea, mesmo ao ponto das vias aéreas colapsarem. Pessoas com asma respiram elevados volumes pulmonares e parcialmente ajustam a resistência das vias aéreas por causa da sua doença (o maior volume mantido auxilia a reduzir a resistência das vias aéreas, como mecanismo de compensação). Viscosidade do ar inspirado (η). O efeito da viscosidade do ar inspirado sobre a resistência é claro pela relação de Poiseuille. Embora menos comuns, aumentos da viscosidade do gás (p. ex., como ocorre durante mergulho marinho profundo) produzem aumentos da resistência. Já a redução na viscosidade (p. ex., respirar um gás de baixa densidade como o hélio) produz diminuição na resistência.

Ciclo Respiratório O ciclo respiratório normal é ilustrado nas Figuras 5-13 e 5-14. Para os propósitos da discussão, o ciclo respiratório é dividido em fases: repouso (o período entre respirações), inspiração e expiração. Na Figura 5-13, três parâmetros são mostrados, graficamente, para descrever o ciclo respiratório: o volume do ar movido para dentro e para fora dos pulmões, a pressão intrapleural, e a pressão alveolar.

FIGURA 5-13 Volumes e pressões durante o ciclo respiratório normal. Pressão intrapleural e pressão alveolar são em referência à pressão atmosférica. Letras A a D correspondem a fases do ciclo respiratório na Figura 5-14.

FIGURA 5-14 Pressões durante o ciclo respiratório normal. Os números fornecem pressões em cmH2O em relação à pressão atmosférica (Patm). Os números sobre as setas amarelas dão a magnitude das pressões transmurais. A grande seta azul mostra o fluxo aéreo para dentro e para fora dos pulmões. A, Repouso; B, metade da inspiração; C, fim da inspiração; D, metade da expiração.

A Figura 5-14 mostra uma figura familiar dos pulmões (representada por um alvéolo) e a caixa torácica. As pressões, em cmH2O, são mostradas em diferentes pontos no ciclo respiratório. A pressão atmosférica é zero, e valores para a pressão alveolar e intrapleural são dados nos espaços apropriados. As setas amarelas mostram a direção e grandeza da pressão transmural através dos pulmões. Por convenção, a pressão transmural é calculada como a pressão alveolar menos a pressão intrapleural. Se a pressão transmural é positiva, é uma pressão de expansão no pulmão, e a seta amarela aponta para fora. Por exemplo, se a pressão alveolar é zero e a pressão intrapleural é −5 cmH2O, existe pressão expansiva sobre os pulmões de +5 cmH2O (0 − [−5 cmH2O] = +5 cmH2O). Se a pressão transmural é negativa, é pressão colapsante sobre o pulmão, e a

seta amarela aponta para dentro (não ilustrado nesta figura). Note que, para todas as fases do ciclo respiratório normal, apesar das variações das pressões alveolar e intrapleural, as pressões transmurais, através dos pulmões, são tais que eles sempre permanecem abertos. A grande seta azul mostra a direção do fluxo aéreo para o interior ou exterior dos pulmões.

Repouso Repouso é o período entre os ciclos respiratórios, quando o diafragma está na sua posição de equilíbrio (Figs. 5-13 e 5-14A). No repouso, nenhuma quantidade de ar está se movendo para dentro ou para fora dos pulmões. A pressão alveolar se iguala à pressão atmosférica, e como as pressões pulmonares são sempre referidas com relação à pressão atmosférica, a pressão alveolar é dita ser zero. Não existe fluxo de ar, no repouso, porque não existe diferença de pressão entre a atmosfera (boca ou nariz) e os alvéolos. No repouso, a pressão intrapleural é negativa, ou, aproximadamente, −5 cmH2O. A razão para isto já foi explicada acima: as forças opostas dos pulmões tentando colapsar e as da caixa torácica tentando se expandir criam pressão negativa no espaço intrapleural entre elas. Relembre, a partir do experimento com pulmão isolado num recipiente, que a pressão negativa externa (i.e., pressão intrapleural negativa) mantém os pulmões inflados ou expandidos. A pressão transmural, através dos pulmões, no repouso é +5 cmH2O (pressão alveolar menos pressão intrapleural), o que significa que essas estruturas estarão abertas. O volume presente nos pulmões no repouso é o volume do equilíbrio ou CRF que, por definição, é o volume remanescente nos pulmões, após expiração normal.

Inspiração Durante a inspiração, o diafragma se contrai, fazendo com que o volume do tórax aumente. Enquanto o volume pulmonar aumenta, a pressão nos pulmões deve diminuir (lei de Boyle diz que P × V é constante a qualquer temperatura). Na metade do processo da inspiração (Figs. 5-13 e 5-14B), a pressão alveolar cai abaixo da pressão atmosférica (−1 cmH2O). O gradiente de pressão, entre a atmosfera e os alvéolos, estimula o fluxo aéreo para o interior do pulmão. O ar flui para dentro dos pulmões até que, ao final da inspiração (Fig. 5-14C), a pressão alveolar fica novamente igual à pressão atmosférica; o gradiente de pressão entre a atmosfera e os alvéolos se dissipou, cessa o fluxo aéreo para dentro dos pulmões. O volume de ar inspirado em uma respiração é o volume corrente (Vc), que é, aproximadamente, 0,5 L. Assim, o volume, presente nos pulmões, ao final da inspiração normal, é a capacidade residual funcional mais um volume corrente (CRF + Vc). Durante a inspiração, a pressão intrapleural fica, até mesmo, mais negativa do que no repouso. Existem duas explicações para esse efeito: (1) enquanto o volume pulmonar aumenta, a pressão de recolhimento elástico dos pulmões também aumenta e puxa mais fortemente contra o espaço intrapleural, e (2) as pressões das vias aéreas e

alveolar se tornam negativas. Juntos, estes dois efeitos fazem com que a pressão intrapleural fique mais negativa, ou, de cerca de −8 cmH2O, ao final da inspiração. A extensão na qual a pressão intrapleural muda de pressão, durante a inspiração, pode ser usada para estimar a complacência dinâmica dos pulmões.

Expiração Normalmente, a expiração é um processo ivo. A pressão alveolar fica positiva (maior que a pressão atmosférica), porque as forças elásticas dos pulmões comprimem o maior volume de ar nos alvéolos. Quando a pressão alveolar aumenta, acima da pressão atmosférica (Figs. 5-13 e 5-14D), o ar flui para fora dos pulmões, e o volume nos pulmões retorna para a CRF. O volume expirado é o volume corrente. Ao final da expiração (Figs. 5-13 e 5-14A), todos os volumes e pressões retornam aos seus valores de repouso, e o sistema está pronto para iniciar o próximo ciclo respiratório.

Expiração Forçada Na expiração forçada, a pessoa deliberada e forçadamente respira para fora. Os músculos expiratórios são usados para fazer as pressões do pulmão e das vias aéreas mais positivas que as vistas na expiração normal, iva. A Figura 5-15 mostra exemplo das pressões, geradas durante uma expiração forçada; a pessoa com pulmão normal é comparada a outra tendo doença pulmonária obstrutiva crônica (DPOC).

FIGURA 5-15 Pressões através dos alvéolos e vias condutoras aéreas, durante a expiração forçada em pessoa normal e pessoa com enfisema. Os números fornecem as pressões em cmH2O e são expressos em relação à pressão atmosférica. Os números sobre as setas amarelas mostram a magnitude da pressão transmural. A direção das setas amarelas indica se a pressão transmural está expandindo (seta para fora) ou colapsando (seta para dentro). As setas azuis mostram o fluxo aéreo para dentro e para fora dos pulmões.

Na pessoa com pulmões normais, a expiração forçada torna as pressões muito positivas, nos pulmões e nas vias aéreas. Tanto as pressões das vias aéreas quanto as alveolares são aumentadas até valores muito maiores que os que ocorrem durante a expiração iva. Dessa forma, durante a expiração iva normal, a pressão alveolar é +1 cmH2O (Fig. 5-14D); nesse exemplo de expiração forçada, a pressão nas vias aéreas é +25 cmH2O e a pressão alveolar é +35 cmH2O (Fig. 5-15). Durante a expiração forçada, a contração dos músculos expiratórios também aumenta a pressão intrapleural, agora até valor positivo de 20 cmH2O. A questão importante é: Será que os pulmões e vias aéreas colapsam sob essas condições de pressão intrapleural positiva? Não, enquanto a pressão transmural permanecer positiva, as vias aéreas ficarão abertas. Durante expiração normal forçada, a pressão transmural, através das vias aéreas, é a pressão nas vias condutoras de ar, menos a pressão intrapleural, ou +5 cmH2O (+25 − [+20] = +5 cmH2O); a pressão transmural, através dos pulmões, é a pressão alveolar menos a pressão intrapleural, ou +15 cmH2O (+35 − [+20] = 15 cmH2O). Dessa maneira, tanto as vias aéreas quanto alvéolos permanecerão abertos, porque as pressões transmurais são positivas. A expiração será rápida e forçada, porque o gradiente de pressão entre os alvéolos (+35 cmH2O) e a atmosfera (0) é muito maior que o normal. Na pessoa com enfisema, no entanto, a expiração forçada pode fazer com que as vias

aéreas se colapsem. No enfisema, a complacência pulmonar aumenta, devido à perda da elasticidade. Durante a expiração forçada, a pressão intrapleural é aumentada para o mesmo valor que a pessoa normal, +20 cmH2O. No entanto, como as estruturas têm menor retração elástica, as pressões alveolar e das vias aéreas são menores que na pessoa normal. O gradiente da pressão transmural, através dos pulmões, permanece com pressão expansiva positiva, +5 cmH2O, e os alvéolos permanecem abertos. No entanto, as grandes vias aéreas colapsam, porque o gradiente de pressão transmural, através delas, se reverte, tornando-se pressão transmural negativa (colapsante) de −5 cmH2O. Obviamente, se as grandes vias aéreas colapsam, a resistência ao fluxo aéreo aumenta e a expiração é mais difícil. Pessoas com enfisema aprendem a expirar lentamente com lábios franzidos, o que aumenta a pressão nas vias aéreas, prevenindo a reversão do gradiente de pressão transmural, através das grandes vias aéreas, e, assim, evitando o colapso.

Trocas gasosas As trocas gasosas no sistema respiratório se referem à difusão do O2 e do CO2 nos pulmões e nos tecidos periféricos. O O2 é transferido do gás alveolar para o sangue capilar pulmonar e, em última instância, entregue aos tecidos, onde se difunde do sangue capilar sistêmico para dentro das células. O CO2 é entregue dos tecidos ao sangue venoso, para o sangue capilar pulmonar, sendo transferido para o gás alveolar para ser expirado.

Leis dos Gases Os mecanismos das trocas gasosas são baseados nas propriedades fundamentais dos gases e incluem seu comportamento em solução. Essa seção revisa esses princípios.

Lei Geral dos Gases A lei geral dos gases (familiar pelos cursos de química) diz que o produto da pressão vezes o volume de um gás é igual ao número de moles do gás multiplicado pela constante dos gases multiplicado pela temperatura. Assim,

onde P = Pressão (mmHg) V = Volume (L) n = Moles (mol) R = Constante dos gases

T = Temperatura (K) O único “truque” na aplicação da lei geral dos gases à fisiologia respiratória é saber que, na fase gasosa, usa-se TS, mas na fase líquida a TP é usada. O TS significa temperatura corpórea (37 °C ou 310K), pressão ambiente e gás saturado com vapor de água. Para os gases dissolvidos no plasma, a TP é usada, significando temperatura padrão (0 °C ou 273K), pressão padrão (760 mmHg) e gás seco. O volume gasoso nas BTPS pode ser convertido ao volume, na TP, pela multiplicação do volume (nas BTPS) por 273/310 × Pb − 47/760 (onde Pb é a pressão barométrica e 47 mmHg é a pressão de vapor de água a 37 °C).

Lei de Boyle A lei de Boyle é um caso especial da lei geral dos gases. Ela diz que, em dada temperatura, o produto da pressão vezes o volume para um gás é constante. Assim,

A aplicação da lei de Boyle ao sistema respiratório foi discutida em exemplo anterior. Relembre os eventos que ocorrem durante a inspiração, quando o diafragma se contrai para aumentar o volume pulmonar: para manter o produto da pressão vezes o volume constante, a pressão do gás nos pulmões deve diminuir, enquanto o volume pulmonar aumenta (é esse aumento da pressão do gás que representa a força motriz para o fluxo aéreo para o interior dos pulmões).

Lei de Dalton das Pressões Parciais A lei de Dalton das pressões parciais é aplicada, frequentemente, na fisiologia respiratória. Ela diz que a pressão parcial de um gás, em mistura de gases, é a pressão que aquele gás exerceria se ocue o volume total da mistura. Assim, a pressão parcial é a pressão total multiplicada pela concentração fracional do gás seco, ou

A relação para o gás umidificado é determinada pela correção da pressão barométrica, pela pressão do vapor de água. Assim,

onde Px = Pressão parcial do gás (mmHg) Pb = Pressão barométrica (mmHg) Ph2o = Pressão do vapor de água a 37 °C (47 mmHg) F = Concentração fracional do gás (nenhuma unidade) Segue-se, a partir da lei de Dalton das pressões parciais, que a soma das pressões parciais de todos os gases em uma mistura equivale à pressão total da mistura. Assim, a pressão barométrica (PB) é a soma das pressões parciais de O2, CO2, N2 e H2O. As porcentagens dos gases, no ar seco, à pressão barométrica de 760 mmHg (com os correspondentes valores de F entre parênteses), são as seguintes: O2, 21% (0,21); N2, 79% (0,79); e CO2, 0% (0). Já que o ar é umidificado nas vias aéreas, a pressão de vapor de água é, obrigatoriamente, igual a 47 mmHg a 37°C.

Exemplo de problema Calcule a pressão parcial do O2 (Po2) no ar inspirado seco e compare com o valor da Po2 no ar traqueal umidificado a 37°C. A concentração fracional de O2 no ar inspirado é 0,21.

Solução A Po2 do ar inspirado seco é calculada pela multiplicação da pressão da mistura de gases (i.e., a pressão barométrica) pela concentração fracional de O2, que é 0,21. Assim, no ar inspirado seco

A Po2, no ar traqueal umidificado, é menor que a Po2 do ar inspirado seco porque a pressão total deve ser corrigida pela pressão de vapor de água (ou 47 mmHg a 37°C). Assim, no ar umidificado traqueal,

A Lei de Henry para a Concentração dos Gases Dissolvidos A lei de Henry lida com gases dissolvidos em solução (p. ex., sangue). Tanto o O2 quanto o CO2 são dissolvidos no sangue (uma solução) indo para ou vindos dos pulmões. Para calcular a concentração gasosa, na fase líquida, a pressão parcial do gás é, inicialmente, convertida à pressão parcial na fase líquida; em seguida, a pressão parcial, no líquido, é convertida para a concentração no líquido. Ponto importante, mas não necessariamente evidente, é que no equilíbrio a pressão parcial de um gás na fase líquida é igual à pressão parcial na fase gasosa. Assim, se a pressão no ar alveolar tiver a Po2 de 100 mmHg, o capilar sanguíneo que se equilibra com o ar alveolar também terá a Po2 de 100 mmHg. A lei de Henry é usada para converter a pressão parcial do gás, na fase líquida, para a concentração do gás na fase líquida (p. ex., sangue). A concentração do gás em solução é expressa como a porcentagem em volume (%), ou volume do gás por 100 mL de sangue (mL gás/ 100 mL sangue). Assim, para o sangue,

onde Cx = Concentração do gás dissolvido (mL gás/100 mL sangue) Px = Pressão parcial do gás (mmHg) Solubilidade = Solubilidade do gás no sangue (mL gás/100 mL sangue/mmHg) Por fim, é importante compreender que a concentração de um gás em solução se aplica apenas ao gás dissolvido, quer dizer, livre em solução (calculado com a lei de Henry), e não inclui qualquer gás que esteja presente na forma ligada (p. ex., gás ligado à hemoglobina ou proteínas plasmáticas).

Exemplo de problema Se a Po2 do sangue arterial for 100 mmHg, qual é a concentração do O2 dissolvido no sangue, dado que a solubilidade do O2 é 0,003 mL/O2/100 mL sangue/mmHg?

Solução Para calcular a concentração do O2 dissolvido no sangue arterial, simplesmente, multiplique a Po2 pela solubilidade como segue:

A Difusão dos Gases — Lei de Fick A transferência dos gases, através de membranas celulares ou paredes capilares, ocorre por difusão simples, discutida no Capítulo 1. Para os gases, a taxa da transferência por difusão ( ) é diretamente proporcional à força motriz, ao coeficiente de difusão, e à área de superfície disponível para difusão; ela é inversamente proporcional à espessura da barreira de membrana. Assim:

onde = Volume do gás transferido por unidade de tempo D = Coeficiente de difusão do gás A = Área de superfície ΔP = Diferença na pressão parcial do gás Δx = Espessura da membrana Existem dois pontos especiais, com respeito à difusão dos gases. (1) A força motriz para a difusão de um gás é a diferença das pressões parciais do gás (ΔP), através da membrana, e não a diferença de concentração. Assim, se a Po2 alveolar é 100 mmHg e a Po2 do sangue venoso misto, que entra no capilar pulmonar, é 40 mmHg, então, a diferença de pressão parcial, ou força motriz, para O2, através da barreira capilar alveolar/capilar, é 60 mmHg (100 mmHg − 40 mmHg). (2) O coeficiente de difusão do gás (D) é uma combinação do coeficiente usual de difusão, que depende da massa molecular (Cap. 1), e da solubilidade do gás. O coeficiente de difusão do gás tem enormes implicações para sua taxa de difusão, como ilustrado por diferenças nas intensidades da difusão do CO2 e O2. O coeficiente de difusão, para o CO2, é

aproximadamente 20 vezes maior do que o coeficiente de difusão para o O2; como resultado, para dada diferença na pressão parcial, o CO2 se difunde cerca de 20 vezes mais rápido que o O2. Muitos dos termos na equação prévia para a difusão podem ser combinados em termo único chamado de capacidade difusional pulmonar (Dp). A Dp combina o coeficiente de difusão do gás, a área de superfície da membrana (A) e a espessura da membrana (Δx). A Dp também leva em consideração o tempo requerido para o gás se combinar com proteínas no capilar sanguíneo pulmonar (p. ex., ligação de O2 com a hemoglobina dos eritrócitos). A Dp pode ser medida com o monóxido de carbono (CO), porque a transferência do CO, através da barreira capilar alveolar/pulmonar, é limitada exclusivamente pelo processo de difusão. A Dpco é medida usando o método de uma só respiração, onde o sujeito respira mistura de gás contendo concentração baixa de CO; a velocidade de desaparecimento do CO da mistura gasosa é proporcional à Dp. Em várias doenças, a Dp muda de forma previsível. No enfisema, por exemplo, a Dp diminui porque a destruição dos alvéolos resulta em menor área de superfície para as trocas gasosas. Na fibrose ou edema pulmonar, a Dp diminui porque a distância de difusão (espessura da membrana ou volume intersticial) aumenta. Na anemia, a Dp diminui porque a quantidade de hemoglobina, nos eritrócitos, está reduzida (relembre que a Dp envolve o componente de ligação em proteínas da troca de O2). Durante o exercício, a Dp aumenta porque capilares adicionais são perfundidos com sangue, e aumenta a área de superfície para a troca gasosa.

Formas de Gases em Solução No ar alveolar, existe uma forma de gás, que é expressa como pressão parcial. No entanto, em soluções como sangue, gases são transportados em formas adicionais. Em solução o gás pode estar dissolvido, estar ligado a proteínas ou pode estar quimicamente modificado. É importante compreender que a concentração gasosa total na solução é a soma do gás dissolvido, mais o gás ligado, mais o gás quimicamente modificado. Gás dissolvido. Todos os gases em solução são transportados, em alguma quantidade, na forma dissolvida. A lei de Henry fornece a relação entre a pressão parcial do gás e sua concentração na solução; para dada pressão parcial, quanto maior a solubilidade do gás, maior a concentração do gás em solução. Em solução, apenas as moléculas de gás dissolvido contribuem para a pressão parcial. Em outras palavras, o gás ligado e o quimicamente modificado não contribuem para a pressão parcial. Dos gases encontrados no ar inspirado, o nitrogênio (N2) é o único que é carregado apenas na forma dissolvida, e nunca na forma ligada nem quimicamente modificada. Por essa simples característica, o N2 é usado para certas medidas na fisiologia respiratória. Gás ligado. O O2, CO2 e monóxido de carbono (CO) ligam-se a proteínas do sangue. O O2 e o CO ligam-se à hemoglobina, nos eritrócitos, e são transportados nessa

forma. O CO2 se liga à hemoglobina nos eritrócitos e às proteínas plasmáticas. Gás quimicamente modificado. O exemplo mais significativo de gás quimicamente modificado é a conversão do CO2 a bicarbonato (HCO3−) nos eritrócitos, por ação da anidrase carbônica. De fato, a maior parte do CO2 é transportada, no sangue, como HCO3−, mais do que CO2 dissolvido ou CO2 ligado.

Visão Geral — Transporte de Gases nos Pulmões Um alvéolo e um capilar próximo a ele são mostrados na Figura 5-16. O diagrama mostra que os capilares pulmonares são perfundidos com sangue, a partir do coração direito (o equivalente do sangue venoso misto). As trocas gasosas, então, ocorrem entre o gás alveolar e o capilar pulmonar: o O2 se difunde do gás alveolar para o interior do capilar pulmonar, e o CO2 se difunde do sangue, no capilar pulmonar, para o interior do gás alveolar. O sangue que deixa o capilar pulmonar é levado para o lado esquerdo do coração e se torna o sangue arterial sistêmico.

FIGURA 5-16 Diagrama esquemático de alvéolo e de capilar pulmonar próximo. O sangue venoso misto entra no capilar pulmonar; O2 é adicionado ao capilar sanguíneo pulmonar, e o CO2 é removido pela transferência através da barreira alveolar/capilar. O sangue arterial sistêmico deixa o capilar pulmonar.

A Figura 5-17 expande, adicionalmente, esse esquema, e os valores para a Po2 e Pco2 foram incluídos em vários locais: ar inspirado seco, ar traqueal umidificado, ar alveolar, sangue venoso misto entrando os capilares pulmonares, e sangue arterial sistêmico deixando os capilares pulmonares.

FIGURA 5-17 Valores para a Po2 e Pco2 no ar inspirado seco, ar traqueal umidificado, ar alveolar e capilar sanguíneo pulmonar. Os números são pressões parciais em mmHg. A , na realidade, é ligeiramente menor que 100 mmHg por causa do desvio fisiológico.

No ar inspirado seco, a Po2 é aproximadamente 160 mmHg, que é computada pela multiplicação da pressão barométrica vezes a concentração fracional de O2, 21% (760 mmHg × 0,21 = 160 mmHg). Por razões práticas, não há CO2 no ar inspirado seco, e a Pco2 é zero. No ar umidificado traqueal, supõe-se que o ar se torne completamente saturado com vapor de água. A 37 °C, a Ph2o é 47 mmHg. Assim, em comparação com o ar inspirado seco, a Po2 é reduzida, desde que o O2 é “diluído” pelo vapor de água. Novamente, lembre-se de que as pressões parciais no ar umidificado são calculadas pela correção da pressão barométrica para o vapor de água, então multiplicando pela concentração fracional do gás. Dessa forma, a Po2 do ar traqueal umidificado é 150 mmHg ([760 mmHg − 47 mmHg] × 0,21 = 150 mmHg). Como não existe CO2 no

ar inspirado, a Pco2 do ar umidificado traqueal é também zero. O ar umidificado entra no alvéolo, onde as trocas gasosas ocorrem. No ar alveolar, os valores para Po2 e Pco2 são alterados substancialmente, quando comparados ao ar inspirado (as notações para pressões parciais no ar alveolar usam o modificador “A”; Tabela 5-1). A é 100 mmHg, que é menor que no ar inspirado, e a é 40 mmHg, que é maior que no ar inspirado. Essas mudanças ocorrem porque o O2 deixa o ar alveolar e é adicionado ao capilar sanguíneo pulmonar, e o CO2 deixa o capilar sanguíneo pulmonar e entra no ar alveolar. Normalmente, as quantidades de O2 e CO2, transferidos entre os alvéolos e capilares sanguíneos pulmonares, correspondem às necessidades do corpo. Assim, diariamente, o O2 transferido do ar alveolar é igual ao consumo de O2 pelo corpo, e o CO2 transferido para o ar alveolar equivale à produção de CO2. O sangue que entra nos capilares pulmonares é essencialmente sangue venoso misto. Esse sangue foi retornado dos tecidos, pelas veias, para o lado direito do coração. Ele foi bombeado do ventrículo direito para o interior da artéria pulmonar, que o levou para os capilares pulmonares. A composição desse sangue venoso misto reflete a atividade dos tecidos: a Po2 está relativamente baixa, 40 mmHg, porque os tecidos captaram e consumiram o O2; a Pco2 é relativamente alta, 46 mmHg, porque os tecidos produziram CO2 e o adicionaram ao sangue venoso. O sangue que deixa os capilares pulmonares foi arterializado (oxigenado) e se tornará sangue arterial sistêmico (as notações para sangue arterial sistêmico usam o modificador “a”, Tabela 5-1). A arterialização é afetada pela troca de O2 e CO2 entre o ar alveolar e o sangue capilar pulmonar. Como a difusão dos gases, através da barreira alveolar/capilar, é rápida, o sangue, deixando os capilares pulmonares, normalmente, tem as mesmas Po2 e Pco2 do ar alveolar (i.e., ocorre equilíbrio completo). Assim, a é 100 mmHg e a é 40 mmHg, da mesma forma que a PaO2 é 100 mmHg e a é 40 mmHg. Esse sangue arterializado vai agora retornar ao lado esquerdo do coração, bombeado para fora do ventrículo esquerdo pela aorta, e iniciar um novo ciclo. Existe pequena discrepância entre o ar alveolar e o sangue arterial sistêmico: o sangue arterial sistêmico tem a Po2 levemente menor que o ar alveolar. Essa discrepância é o resultado do desvio fisiológico, que descreve a pequena fração de fluxo sanguíneo pulmonar que contorna os alvéolos e, dessa forma, não é arterializado. O desvio fisiológico tem duas fontes: o fluxo sanguíneo brônquico e a pequena porção do sangue venoso coronário que drena, diretamente, para o interior do ventrículo esquerdo, em vez de ir para os pulmões e ser oxigenado. O desvio fisiológico está aumentado em muitas condições patológicas (chamadas de defeito da ventilação/perfusão). Quando o tamanho do desvio aumenta, o equilíbrio entre o gás alveolar e o sangue capilar pulmonar não pode ocorrer adequadamente, e o sangue capilar pulmonar não é completamente arterializado. A diferença A − a, descrita adiante neste capítulo, expressa a diferença da Po2 entre o gás alveolar (“A”) e

o arterial sangue sistêmico (“a”). Se o desvio for pequeno (i.e., fisiológico), então, a diferença A − a é pequena e negligenciável; se o desvio é maior que o normal, então, a diferença A − a aumenta o grau em que o equilíbrio falha em acontecer. O diagrama, na Figura 5-17, enfatiza as mudanças da Po2 e Pco2 que ocorrem nos pulmões. Os processos de troca que ocorrem nos tecidos periféricos não são mostrados na figura, mas implícitos a partir das diferenças entre o sangue arterial sistêmico e o sangue venoso misto. O sangue arterial sistêmico é levado aos tecidos, onde o O2 se difunde dos capilares sistêmicos para os tecidos e é consumido, produzindo CO2, que se difunde dos tecidos para os capilares. Essa troca gasosa nos tecidos converte o sangue arterial sistêmico em sangue venoso misto, que, então, deixa os capilares, retorna ao coração direito, e é levado para os pulmões.

Trocas Gasosas Difusão-Limitadas e Perfusão-Limitadas As trocas gasosas, através da barreira alvéolo/capilar pulmonar, são descritas tanto como difusão-limitada quanto como perfusão-limitada. As trocas gasosas difusão-limitadas significam que a quantidade total de gás, transportada através da barreira alveolocapilar, é limitada por processos de difusão. Nesses casos, enquanto o gradiente de pressão parcial para o gás for mantido, a difusão continuará ao longo do comprimento do capilar. As trocas gasosas perfusão-limitadas significam que a quantidade total do gás transportado, através da barreira alveolocapilar, é limitada pelo fluxo sanguíneo (i.e., perfusão), pelos capilares pulmonares. Nas trocas perfusão-limitadas, o gradiente de pressão parcial não é mantido e, nesse caso, a única maneira de aumentar a quantidade de gás transportado é aumentando o fluxo sanguíneo. Exemplos de gases transferidos por trocas difusão-limitadas e perfusão-limitadas são usados para caracterizar esses processos (Fig. 5-18). Na figura, a linha vermelha contínua mostra a pressão parcial de um gás no capilar sanguíneo pulmonar (Pa) em função do comprimento ao longo do capilar. A linha verde tracejada no topo de cada fornece a pressão parcial do gás no ar alveolar (Pa). A área sombreada rosa fornece o gradiente de pressão parcial entre o gás alveolar e capilar sanguíneo ao longo do comprimento do capilar. Como o gradiente de pressão parcial é a força motriz para a difusão do gás, quanto maior for a área sombreada, maior será o gradiente e maior a transferência resultante do gás.

FIGURA 5-18 As trocas gasosas difusão-limitadas (A) e perfusão-limitadas (B) entre o ar alveolar e o sangue capilar pulmonar. A pressão parcial do gás, no sangue pulmonar, é mostrada em função do comprimento do capilar pela linha vermelha contínua. A linha verde tracejada, no topo da figura, mostra a pressão parcial do gás no ar alveolar (PA). A área sombreada rosa fornece o tamanho da diferença na pressão parcial entre o ar alveolar e o sangue capilar pulmonar, que é a força motriz para difusão do gás. CO, Monóxido de carbono; N2O, óxido nitroso.

Dois exemplos são mostrados: CO é gás difusão-limitado (Fig. 5-18A), e o óxido nitroso (N2O) é gás perfusão-limitado (Fig. 5-18B). O CO ou o N2O se difundem para fora do gás alveolar, em direção ao interior dos capilares sanguíneos, e, como resultado, a Pa para o gás aumenta ao longo do comprimento do capilar e se aproxima ou alcança o valor de Pa. Se o valor para Pa alcança o valor de Pa, então, ocorreu completo equilíbrio. Uma vez ocorrido o equilíbrio, não existe mais força motriz para a difusão (i.e., não existe mais gradiente de pressão parcial) e, a não ser que o fluxo sanguíneo aumente (i.e., mais eritrócitos entrando no capilar pulmonar), as trocas gasosas cessarão.

Troca Gasosa Difusão-Limitada A troca gasosa difusão-limitada é ilustrada pelo transporte de CO, através da barreira alvéolo/capilar pulmonar (Fig. 5-18A). Ela é também ilustrada pelo transporte de O2, durante exercício extenuante, e em condições patológicas, como o enfisema e a fibrose. A pressão parcial de CO, no ar alveolar (PaCO), mostrada pela linha tracejada, é constante ao longo do comprimento do capilar. No início do capilar pulmonar, não existe CO no sangue, já que nenhum foi transferido do ar alveolar, e a pressão parcial de CO no sangue capilar (PaCO) é zero. Assim, no início do capilar, existe o maior gradiente de pressão para CO e a maior força motriz para difusão do CO do ar alveolar

para o interior do sangue. Movendo-se ao longo do comprimento do capilar, enquanto o CO se difunde para o interior dos capilares sanguíneos pulmonares, a PaCO começa a subir. Como resultado, o gradiente de pressão parcial para a difusão diminui. No entanto, a PaCO aumenta apenas levemente ao longo do comprimento capilar, porque, no sangue capilar, o CO é avidamente ligado à hemoglobina dos eritrócitos. Quando o CO é ligado à hemoglobina, ele não fica livre em solução e, dessa forma, não está produzindo pressão parcial (relembre que apenas o gás dissolvido e livre causa aumento da pressão parcial). Assim, a ligação do CO à hemoglobina mantém baixa a concentração do CO livre e a pressão parcial, mantendo eficazmente o gradiente para a difusão ao longo de todo o comprimento do capilar. Em resumo, a difusão resultante do CO para os capilares pulmonares depende, ou é limitada pelo, tamanho do gradiente de pressão parcial, que é mantido pelo fato de o CO ser ligado à hemoglobina no capilar sanguíneo. No entanto, o CO não se equilibra ao final do capilar. De fato, se o capilar fosse maior, a difusão resultante continuaria indefinidamente, ou até que o equilíbrio fosse alcançado.

Troca Gasosa Perfusão-Limitada As trocas gasosas perfusão-limitadas são ilustradas pelo N2O (Fig. 5-18B), mas também pelo O2 (sob condições normais) e pelo CO2. O N2O é usado como exemplo clássico das trocas gasosas perfusão-limitadas porque ele não está ligado a nada no sangue, mas inteiramente livre em solução. Como no exemplo do CO, supõe-se que a PaN2O seja constante e a PaN2O seja zero no início do capilar pulmonar. Dessa forma, existe gradiente de pressão parcial intenso para o N2O, entre o gás alveolar e o capilar sanguíneo, e o N2O rapidamente se difunde para o interior dos capilares sanguíneos. Como todo o N2O permanece livre no sangue, todo ele cria pressão parcial. Consequentemente, a pressão parcial do N2O no sangue capilar pulmonar aumenta rapidamente e é completamente equilibrada com o gás alveolar na primeira quinta parte do capilar. Uma vez tendo ocorrido o equilíbrio, não existe mais gradiente de pressão parcial e, então, nenhuma força motriz para a difusão. A difusão resultante do N2O cessa, embora ainda restem quatro quintos do capilar. Compare a área sombreada para o N2O (Fig. 5-18B) com a do CO (Fig. 5-18A). A área sombreada muito menor para o N2O ilustra as diferenças entre os dois gases. Como ocorre o equilíbrio do N2O, o único modo de aumentar a difusão efetiva do N2O é aumentando o fluxo sanguíneo. Se mais sangue “novo” for levado ao capilar pulmonar, então, mais N2O total pode ser adicionado a ele. Assim, o fluxo sanguíneo, ou perfusão, determina, ou limita, a transferência efetiva do N2O descrita como perfusãolimitada.

O Transporte Perfusão-Limitado e Difusão-Limitado de O2 Sob condições normais, o transporte de O2, para os capilares pulmonares é perfusãolimitado, mas sob certas condições (p. ex., fibrose ou exercício extenuante), ele é

difusão-limitado. A Figura 5-19 ilustra ambas as condições.

FIGURA 5-19 Difusão do O2 ao longo do capilar pulmonar, em pessoas normais e pessoas com fibrose. A, Ao nível do mar; B, em altitude elevada.

Transporte perfusão-limitado de O2. Nos pulmões de pessoa normal em repouso, a transferência de O2 do ar alveolar para os capilares sanguíneos é perfusão-limitada (embora não ao extremo como é o transporte perfusão-limitado do N2O) (Fig. 519A). A é constante em 100 mmHg. No início do capilar, a é 40 mmHg, refletindo a composição do sangue venoso misto. Existe intenso gradiente de pressão parcial para o O2, entre o ar alveolar e o capilar sanguíneo, que estimula a difusão do O2 para o interior do capilar. Enquanto o O2 é adicionado ao sangue pulmonar, a aumenta. O gradiente de difusão é mantido, inicialmente, por causa da ligação do O2 com a hemoglobina, que mantêm a concentração de O2 livre e as pressões parciais baixas. O equilíbrio do O2 ocorre em torno de um terço da distância ao longo do capilar, ponto no qual a se torna igual à , e, a menos que o fluxo sanguíneo aumente, não pode haver mais qualquer difusão de O2. Então, sob condições normais, o transporte de O2 é perfusão-limitado. Outra maneira de descrever a troca de O2 perfusão-limitada é dizer que o fluxo sanguíneo pulmonar determina a transferência efetiva do O2. Dessa forma, o aumento do fluxo sanguíneo pulmonar (p. ex., durante exercício) aumenta a quantidade total de O2 transportada, e reduções no fluxo sanguíneo pulmonar diminuirão a quantidade total transportada. Transporte difusão-limitado de O2. Em certas condições patológicas (p. ex., fibrose)

e durante exercício extenuante, a transferência de O2 se torna difusão-limitada. Por exemplo, na fibrose, a parede alveolar ficará mais espessa, aumentando a distância de difusão para os gases e reduzindo a Dp (Fig. 5-19A). Esse aumento da distância de difusão retarda a taxa da difusão do O2 e evita o equilíbrio do O2 entre o ar alveolar e o sangue capilar pulmonar. Nesses casos, o gradiente de pressão parcial para O2 é mantido ao longo do comprimento total do capilar, convertendo-o em processo difusão-limitado (embora, não tão extremo quanto o exemplo do CO, Fig. 5-18A). Devido ao gradiente de pressão parcial ser mantido ao longo do comprimento total do capilar, pode parecer que a quantidade total de O2 transferido seria maior em pessoa com fibrose do que em pessoa com pulmões normais. Embora seja verdade que o gradiente de pressão parcial do O2 seja mantido por maior comprimento do capilar (porque a Dp é acentuadamente reduzida na fibrose), a transferência total de O2 ainda fica muito diminuída. Ao final do capilar pulmonar, o equilíbrio ainda não aconteceu; entre o ar alveolar e o sangue capilar pulmonar (

é menor que a

), o que será refletido em

reduzida no

sangue arterial sistêmico e reduzida no sangue venoso misto. O transporte de O2 nas altitudes elevadas. Ascender à altitude elevada altera alguns aspectos do processo de equilíbrio do O2. Em altitudes elevadas, a pressão barométrica está reduzida e, com a mesma fração de O2 inspirado, a pressão parcial do O2, no gás alveolar, ficará também reduzida. No exemplo, mostrado na Figura 519B, a é reduzida a 50 mmHg comparado ao valor normal de 100 mmHg. A Po2 do sangue venoso misto é 25 mmHg (em oposição ao valor normal de 40 mmHg). Dessa forma, nas altitudes elevadas, o gradiente de pressão parcial para O2 fica muito reduzido, comparado ao nível do mar (Fig. 5-19A). Mesmo no início do capilar pulmonar, o gradiente é somente 25 mmHg (50 mmHg − 25 mmHg), em vez do gradiente normal, em nível do mar de 60 mmHg (100 mmHg − 40 mmHg). Essa redução do gradiente de pressão parcial significa que a difusão do O2 será reduzida, o equilíbrio ocorrerá mais lentamente, ao longo do capilar, e o equilíbrio completo será alcançado em ponto mais tardio ao longo do capilar (dois terços do comprimento do capilar, em altitude elevada, comparado com um terço do comprimento, ao nível do mar). O valor equilibrado final para a é somente 50 mmHg porque a é somente 50 mmHg (é impossível para o valor equilibrado ser maior que 50 mmHg). O menor equilíbrio do O2, em altitude elevada, é exacerbado em pessoa com fibrose. O sangue do capilar pulmonar não atinge o equilíbrio ao final do capilar, resultando em valores para tão baixos quanto 30 mmHg, o que comprometerá seriamente a distribuição de O2 para os tecidos.

Transporte de oxigênio no sangue Formas de O2 no Sangue

O O2 é transportado sob duas formas no sangue: dissolvido e ligado à hemoglobina. Por si só, o O2 dissolvido é inadequado para suprir a demanda metabólica dos tecidos; dessa forma, o segundo modo de transporte de O2, combinado com a hemoglobina, é necessário.

O O2 Dissolvido O O2 dissolvido é livre em solução e responde por, aproximadamente, 2% do conteúdo total de O2 no sangue. Relembre que o oxigênio dissolvido é a única forma de O2 que produz pressão parcial que, por outro lado, estimula a difusão de O2 (em contraste, o O2 ligado à hemoglobina não contribui para a pressão parcial no sangue). Como descrito pela lei de Henry, a concentração do O2 dissolvido é proporcional à pressão parcial do O2; a constante de proporcionalidade é, simplesmente, a solubilidade do O2 no sangue, 0,003 mL O2/100 mL sangue/mmHg. Assim, para a normal de 100 mmHg, a concentração de O2 dissolvido é 0,3 mL O2/100 mL (100 mmHg × 0,003 mL O2 /100 mL sangue/mmHg). Nessa concentração, o O2 dissolvido é muitíssimo insuficiente para atender às demandas metabólicas dos tecidos. Por exemplo, na pessoa em repouso, o consumo de O2 é em torno de 250 mL O2/min. Se o O2 distribuído para os tecidos fosse baseado, estritamente, no componente dissolvido, então 15 mL O2/min seriam entregues aos tecidos (distribuição de O2 = débito cardíaco × concentração de O2 dissolvido, ou 5 L/min × 0,3 mLO2/100 mL = 15 mLO2/min). Claramente, essa quantidade é insuficiente para suprir as necessidades metabólicas de 250 mL O2/min. É necessário mecanismo adicional para transportar grandes quantidades de O2 no sangue — esse mecanismo é o O2 ligado à hemoglobina.

O O2 Ligado à Hemoglobina Os 98% remanescentes do conteúdo total de O2 no sangue são reversivelmente ligados à hemoglobina no eritrócito. A hemoglobina é proteína globular, consistindo de quatro subunidades. Cada subunidade contém um domínio heme, que é uma porfirina ligada ao íon ferro, e uma cadeia polipeptídica que é designada como α ou β. A hemoglobina, no adulto (hemoglobina A), é chamada α2β2; duas subunidades contêm cadeias α e duas cadeias β. Cada subunidade pode ligar-se a uma molécula de O2, para o total de quatro moléculas de O2 por molécula de hemoglobina. Quando a hemoglobina está oxigenada, ela é chamada oxiemoglobina; quando está desoxigenada, é chamada de desoxiemoglobina. Para as unidades se ligarem ao O2, o ferro, nos domínios heme, deve estar no estado ferroso (i.e., Fe2+). Existem muitas variantes da molécula de hemoglobina: Metemoglobina. Se o componente ferro do domínio permanece no estado férrico, ou Fe3+ (em vez do estado normal Fe2+), a hemoglobina é chamada metemoglobina.

A metemoglobina não se liga ao O2. A metemoglobinemia tem diversas causas, incluindo a oxidação do Fe2+ a Fe3+ por nitritos e sulfonamidas. Existe também variante congênita da doença na qual ocorre redução da metemoglobina redutase, enzima nos eritrócitos que, normalmente, mantém o ferro no seu estado reduzido. Hemoglobina fetal (hemoglobina F, HbF). Na hemoglobina fetal, as duas cadeias β estão substituídas por cadeias γ dando sua denominação de α2γ2. A consequência fisiológica dessa modificação é que a hemoglobina F tem maior afinidade por O2 do que a hemoglobina A, facilitando o movimento do O2 da mãe para o feto. A hemoglobina F é variante normal presente no feto, sendo substituída pela hemoglobina A no primeiro ano de vida. Hemoglobina S. A hemoglobina S é variante anormal da hemoglobina que causa a anemia falciforme (siclemia). Na hemoglobina S, as subunidades α são normais, mas as β são anormais, recebendo a denominação . Na forma desoxigenada, a hemoglobina S forma eritrócitos distorcidos, em formato de foice. Essa deformação pode resultar na oclusão de pequenos vasos sanguíneos. A afinidade por O2 da hemoglobina S é menor que a afinidade da hemoglobina A pelo O2.

Capacidade de Ligação com O2 e Conteúdo de O2 Considerando que a maioria do O2 transportado no sangue é reversivelmente ligada à hemoglobina, o conteúdo de O2 no sangue é primeiro determinado pela concentração de hemoglobina e por sua capacidade de ligação ao O2. A capacidade de ligação ao O2 é a quantidade máxima de O2 que pode ser ligada à hemoglobina, por volume de sangue, supondo-se que a hemoglobina fique 100% saturada (i.e., todos os quatro grupos heme e de cada molécula de hemoglobina estarão ligados a O2). A capacidade de ligação com o O2 é medida pela exposição do sangue a ar com Po2 muito alta (de maneira que a concentração seja 100% saturada), e pela correção da pequena quantidade de O2 presente na forma dissolvida (para corrigir pelo O2 dissolvido, lembre-se de que a solubilidade do O2 no sangue é 0,003 mL O2/100 mL sangue/mmHg). Outra informação necessária para calcular a capacidade de ligação de O2 é que 1 g de hemoglobina A pode se ligar a 1,34 mL O2 e que a concentração normal da hemoglobina A no sangue é 15 g/100 mL. A capacidade de ligação ao O2, no sangue, é então 20,1 mL O2/100 mL sangue (15 g/100 mL × 1,34 mL O2/g hemoglobina = 20,1 mL O2/100 mL sangue). O conteúdo de O2 é a quantidade total de O2 por volume do sangue. O conteúdo de O2 pode ser calculado a partir da capacidade de ligação do O2 à hemoglobina e da porcentagem de saturação da hemoglobina, somado a qualquer O2 dissolvido (relembre que a capacidade de ligação ao O2 da hemoglobina é determinada em 100% de saturação com todos os grupos heme ligados a O2 em todas as moléculas de hemoglobina).

onde Conteúdo de O2 = Quantidade de O2 no sangue (mL O2/100 mL sangue) Capacidade de ligação ao O2 = Máxima quantidade de O2 ligado à hemoglobina (mL O2/100 mL sangue) medido em 100% de saturação Porcentagem de saturação = % de grupos heme ligados à O2. O2 dissolvido = O2, não ligado, no sangue (mL O2/100 mL sangue)

Exemplo de problema Homem anêmico tem uma concentração baixa de hemoglobina, de 10 g/100 mL de sangue. Na hipótese de que o paciente tenha pulmões normais e que os valores da e da sejam normais a 100 mmHg, qual é o conteúdo de O2 de seu sangue, e como esse valor se compara ao valor normal? Suponha que, para a concentração normal de hemoglobina de 15 g/100 mL, a capacidade de ligação de O2 seja 20,1 mL O2/100 mL de sangue, e que essa hemoglobina esteja 98% saturada à PaO2 de 100 mmHg.

Solução (1) Primeiro, calcule a capacidade de ligação do O2 (a máxima quantidade de O2 que pode ser ligado à hemoglobina) à concentração da hemoglobina de 10 g/100 mL de sangue. É dado que na concentração normal de hemoglobina de 15 g/100 mL, a capacidade de ligação é 20,1 mL O2/100 mL sangue. Assim, na concentração de hemoglobina de 10 g/100 mL, a capacidade de ligação ao O2 é 10/15 do normal. Assim,

(2) A seguir calcule a real quantidade de O2 combinado com hemoglobina, através da multiplicação da capacidade de ligação do O2 pela porcentagem de saturação. Assim,

(3) Por fim determine o conteúdo total de O2 pelo cálculo do O2 dissolvido à PaO2 de 100 mmHg e adicione a quantidade de O2 ligado à hemoglobina. A solubilidade do O2 no sangue é 0,003 mL O2/100 mL/mmHg. Desta forma,

O conteúdo de O2 de 13,4 mL O2/100 mL sangue está gravemente diminuído. Compare esse valor ao conteúdo de 20,0 mL O2/100 mL sangue, calculado para a concentração normal de hemoglobina de 15 g/100 mL sangue e 98 % de saturação (O2 ligado é 20,1 mL O2/100 mL × 98% = 19,7 mL O2/100 mL, e o O2 dissolvido é 0,3 mL O2/100 mL. Então, o conteúdo normal total de O2 é a soma, ou 20,0 mL O2/100 mL sangue).

A Distribuição de O2 aos Tecidos A quantidade de O2, entregue aos tecidos, é determinada pelo fluxo sanguíneo e pelo conteúdo de O2 no sangue. Em termos da totalidade do organismo, o fluxo sanguíneo é considerado como sendo o débito cardíaco. O conteúdo de O2, no sangue, como descrito antes, é a soma do O2 dissolvido (2%) e do O2 ligado à hemoglobina (98%). Então, a distribuição de O2 é descrita como segue:

Curva de Dissociação da O2-Hemoglobina Como revisão, lembre que o O2 se combina, reversível e rapidamente, com hemoglobina, ligando-se aos grupos heme em cada uma das quatro subunidades da molécula de hemoglobina. Cada molécula de hemoglobina, então, tem a capacidade de se ligar a quatro moléculas de O2. Nessa configuração, a saturação é 100%. Se menos que quatro moléculas de O2 são ligadas aos grupos heme, então, a saturação é menor que 100%. Por exemplo, se, em média, cada molécula de hemoglobina contém três moléculas de O2 ligadas, então, a saturação é de 75%; se, em média, cada hemoglobina contém duas moléculas de O2 ligadas, a saturação será de 50%; e, se apenas uma molécula de O2 estiver ligada, a saturação será de 25%. A porcentagem de saturação da hemoglobina é função da Po2 do sangue, como descrito pela curva de dissociação da O2-hemoglobina (Fig. 5-20). A característica mais relevante dessa curva é seu formato sigmoide. Em outras palavras, a porcentagem de saturação dos sítios heme não aumenta linearmente quando a Po2 aumenta. Em vez disso, a porcentagem de saturação aumenta, de forma íngreme, quando a Po2 aumenta de zero até, aproximadamente, 40 mmHg, e ela então forma platô entre 50 e 100 mmHg. Por conveniência, a Tabela 5-2 fornece os valores da porcentagem de saturação de alguns valores correspondentes de Po2.

Tabela 5-2 Valores da Po2 e Correspondentes Porcentagens de Saturação da Hemoglobina Po2 (mmHg) Saturação (%) 10

25

20

35

25

50

30

60

40

75

50

85

60

90

80

96

100

98

A Po2 que corresponde a 50% de saturação da hemoglobina é chamada de P50.

FIGURA 5-20 Curva de dissociação da O2-hemoglobina. A P50 é a pressão parcial de O2 na qual a hemoglobina está 50% saturada.

Forma Sigmoide

A forma do trecho íngreme da curva é o resultado da mudança da afinidade dos grupos heme para cada molécula de O2 a que, sucessivamente, se combina: a ligação da primeira molécula de O2 a grupo heme aumenta a afinidade para a segunda molécula de O2; a ligação da segunda molécula aumenta a afinidade pela ligação da terceira e assim por diante. A afinidade pela quarta, e última, molécula de O2 é a maior e ocorre em valores entre cerca de 60 e 100 mmHg (onde a saturação é, aproximadamente, 100%, correspondendo a quatro moléculas de O2 por molécula de hemoglobina). Este fenômeno é descrito como cooperatividade positiva.

P50 Ponto significativo na curva de dissociação da O2-hemoglobina é a P50. A P50 é a Po2 na qual a hemoglobina está 50% saturada (i.e., onde dois dos quatro grupos heme estão ligados ao O2). A alteração do valor da P50 é indicador para a mudança da afinidade da hemoglobina pelo O2. Aumento na P50 reflete redução da afinidade, e redução na P50 reflete aumento da afinidade.

Carga e Descarga de O2 A forma sigmoide da curva de dissociação da O2-hemoglobina ajuda a explicar o porquê do O2 ser carregado para os capilares sanguíneos pulmonares, a partir do gás alveolar, e descarregado dos capilares sistêmicos para os tecidos (Fig. 5-21). Nos maiores valores da Po2 (i.e., sangue arterial sistêmico), a afinidade da hemoglobina pelo O2 é a mais alta; nos pequenos valores de Po2 (i.e., no sangue venoso misto), a afinidade pelo O2 é a mais baixa.

FIGURA 5-21 Saturação da hemoglobina em função da Po2 no sangue arterial sistêmico e no sangue venoso misto.

O ar alveolar, o capilar sanguíneo pulmonar e o sangue arterial sistêmico têm todos Po2 de 100 mmHg. No gráfico, a Po2 de 100 mmHg corresponde a quase 100% de saturação, com todos os grupos heme ligados ao O2, e a afinidade para O2, nesse maior valor, se deve à cooperatividade positiva. Por outro lado, o sangue venoso misto tem a Po2 de 40 mmHg (devido ao fato de o O2 ter difundido dos capilares sistêmicos para o interior dos tecidos). No gráfico, a Po2 de 40 mmHg corresponde a, aproximadamente, 75% de saturação e a menor afinidade da hemoglobina por O2. Dessa forma, o formato sigmoide da curva reflete mudanças da afinidade da hemoglobina por O2, e essas mudanças facilitam o carregamento do O2 nos pulmões (onde a Po2 e a afinidade são máximas) e o descarregamento de O2 nos tecidos (onde a Po2 e a afinidade são mínimas). Nos pulmões, a é 100 mmHg. A hemoglobina está, aproximadamente, 100% saturada (todos os grupos heme estão ligados ao O2). Devido à cooperatividade positiva, a afinidade é a maior e o O2 é mais avidamente ligado (a porção achatada da curva). A maior afinidade faz sentido, porque é importante ter tanto O2 quanto possível carregado no interior do sangue arterial nos pulmões. Também, como o O2 está tão avidamente ligado à hemoglobina nessa faixa, relativamente menos O2 está na forma dissolvida, para produzir a pressão parcial; ao manter a Po2 do sangue capilar pulmonar mais baixa que a Po2 do gás alveolar, a difusão do O2 para o

interior dos capilares vai continuar. A porção achatada da curva se estende de 100 mmHg a 60 mmHg, o que significa que humanos podem tolerar reduções substanciais da Po2 para 60 mmHg (p. ex., causado por reduções na pressão atmosférica) sem comprometer, significativamente, a quantidade de O2 transportado pela hemoglobina. Nos tecidos, a é de cerca de 40 mmHg, muito menor do que seu valor nos pulmões. Na Po2 de 40 mmHg a hemoglobina é apenas 75% saturada e a afinidade pelo O2 está reduzida. O O2 não está tão fortemente ligado nessa parte da curva, o que facilita o desligamento do O2 nos tecidos. O gradiente de pressão parcial para a difusão do O2, direcionada para o interior dos tecidos, é mantido de duas maneiras: primeiro, o tecido consome o O2, mantendo sua Po2 baixa. Segundo, a menor afinidade por O2 garante que o O2 será desligado mais prontamente da hemoglobina; o O2 desligado está livre no sangue, cria a pressão parcial, e a Po2 no sangue é mantida relativamente elevada. Como a Po2 dos tecidos é mantida relativamente baixa, o gradiente da pressão parcial, que motiva a difusão do O2 do sangue para os tecidos, é mantido.

Mudanças na Curva de Dissociação da O2-Hemoglobina A curva de dissociação da O2-hemoglobina pode ser deslocada para a direita ou para a esquerda, como ilustrado na Figura 5-22. Tal deslocamento reflete as variações da afinidade da hemoglobina pelo O2 e produz alterações da P50. Os deslocamentos podem ocorrer, sem que haja qualquer mudança na capacidade de ligação de O2, a curva pode deslocar-se para a esquerda ou para a direita, mas a forma da mesma permanece inalterada. Um deslocamento para a direita ou para a esquerda pode ocorrer, no qual a capacidade de hemoglobina em se ligar ao O2 também muda e, nesse caso, a forma da curva muda.

FIGURA 5-22 Desvio da curva de dissociação da O2-hemoglobina. A, Desvios para a direita são associados a P50 aumentada e redução da afinidade. B, Desvios para a esquerda são associados a P50 reduzida e aumento da afinidade.

Desvios para a Direita Os desvios da curva de dissociação da O2-hemoglobina para a direita ocorrem quando existe redução da afinidade da hemoglobina pelo O2 (Fig. 5-22A). Uma redução na afinidade é refletida como aumento da P50, que significa que 50% de saturação são conseguidos com valor de Po2 maior que o normal. Quando a afinidade é diminuída, a descarga do O2 nos tecidos é facilitada. Fisiologicamente, os fatores que causam a redução na afinidade e desvio para a direita da curva de dissociação da O2hemoglobina são compreensíveis: em cada caso, é vantajoso facilitar a descarga de O2 nos tecidos. Aumentos na Pco2 e reduções no pH. Quando a atividade metabólica dos tecidos acelera, a produção do CO2 é aumentada; a elevação da Pco2 tecidual causa aumento na concentração do H+ e redução do pH. Juntos, estes efeitos reduzem a afinidade da hemoglobina pelo O2, deslocam a curva da dissociação da O2-hemoglobina para a direita, e aumentam a P50, todos os quais facilitam a descarga do O2 da hemoglobina nos tecidos. Esse mecanismo ajuda a garantir que a oferta de O2 possa alcançar sua demanda (p. ex., no músculo esquelético). O efeito da Pco2 e do pH, sobre a curva da dissociação da O2-hemoglobina é chamado efeito Bohr. Aumento da temperatura. Os aumentos da temperatura podem, também, causar

deslocamento para a direita da curva de dissociação da O2-hemoglobina e aumento da P50. Considerando o exemplo do músculo esquelético em exercício, esse efeito é, também, lógico. Enquanto o aquecimento é produzido pelo músculo em trabalho, a curva de dissociação da O2-hemoglobina desloca-se para a direita, fornecendo mais O2 para os tecidos. Aumento na concentração do 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). O 2,3-DPG é um produto colateral da glicólise, nos eritrócitos, que se liga às cadeias β da desoxiemoglobina e reduz sua afinidade pelo O2. Essa redução da afinidade faz com que a curva de dissociação da O2-hemoglobina se desvie para a direita e facilite a descarga do O2 nos tecidos. A produção do 2,3-DPG aumenta em condições hipóxicas. Por exemplo, morar em altitude elevada causa hipoxemia, que estimula a produção de 2,3-DPG nos eritrócitos. Por si, os níveis aumentados do 2,3-DPG facilitam a entrega do O2 aos tecidos e representa mecanismo adaptativo.

Deslocamento para a Esquerda Os deslocamentos da curva de dissociação da O2-hemoglobina para a esquerda ocorrem quando ocorre aumento da afinidade da hemoglobina para o O2 (Fig. 5-22B). O aumento da afinidade é refletido pela redução na P50, que significa que 50% de saturação ocorrem em valor de Po2 menor que o normal. Quando a afinidade é aumentada, a descarga de O2, nos tecidos, é mais difícil (i.e., a ligação do O2 é mais intensa). Reduções da Pco2 e aumentos do pH. O efeito de reduções da Pco2 e aumentos do pH são, novamente, o efeito Bohr. Quando ocorre redução do metabolismo dos tecidos, existe diminuição da produção do CO2, concentração diminuída de H+ e pH aumentado, resultando no deslocamento para a esquerda da curva de dissociação da O2-hemoglobina. Dessa forma, quando a demanda para O2 é reduzida, o O2 ficará mais fortemente ligado à hemoglobina e menos liberado para os tecidos. Reduções da temperatura. Diminuições na temperatura têm efeito oposto aos aumentos — a curva se desloca para a esquerda. Quando o metabolismo tecidual diminui, menos calor é produzido e menos O2 é liberado nos tecidos. Reduções da concentração de 2,3-DPG. Reduções da concentração de 2,3-DPG também refletem metabolismo tecidual reduzido, causando desvio esquerdo na curva, e menos O2 liberado nos tecidos. Hemoglobina F. Como descrito antes, a hemoglobina F é a variante fetal da hemoglobina. As cadeias β da hemoglobina do adulto (hemoglobina A) são substituídas pelas cadeias γ em hemoglobina F. Essa modificação resulta em aumento da afinidade da hemoglobina por O2, deslocamento para a esquerda da curva de dissociação O2-hemoglobina, e menor P50. O mecanismo do deslocamento para a esquerda é baseado na ligação do 2,3-DPG. Ele não se liga, tão avidamente, às cadeias γ da hemoglobina F quanto o faz para as cadeias β da hemoglobina A. Quando há menos 2,3-DPG ligado, a afinidade por O2

aumenta, o que é benéfico ao feto, cuja PaO2 é baixa (aproximadamente, 40 mmHg).

Monóxido de Carbono Todos os efeitos da curva de dissociação da O2-hemoglobina, já discutidos, envolveram deslocamentos para a direita e para a esquerda. O efeito do monóxido de carbono é diferente: ele reduz o O2 ligado à hemoglobina e também causa deslocamento para a esquerda da curva de dissociação da O2-hemoglobina (Fig. 5-23).

FIGURA 5-23 Efeitos do monóxido de carbono sobre a curva de dissociação da O2hemoglobina. O monóxido de carbono reduz o número de sítios disponíveis para a ligação do O2 na hemoglobina e causa desvio para a esquerda na curva de dissociação da O2hemoglobina.

O CO liga-se à hemoglobina com afinidade 250 vezes maior que o O2 para formar a carboxiemoglobina. Em outras palavras, quando a pressão parcial do CO é apenas 1/250 da do O2, quantidades iguais de CO e O2 se ligarão à hemoglobina! Já que o O2 não consegue se ligar a grupos heme já ligados ao CO, a presença do CO reduz o número de sítios disponíveis para ligação do O2 na hemoglobina. No exemplo mostrado na Figura 5-23, a hemoglobina ligada ao O2 está reduzida a 50%, o que significa que metade dos sítios de ligação estaria disponível para O2. As implicações para o transporte de O2 são óbvias: só esse efeito reduziria o conteúdo sanguíneo e a

entrega de O2 aos tecidos em 50%. O CO também causa deslocamento para a esquerda da curva de dissociação da O2hemoglobina: os grupos heme não ligados ao CO têm afinidade aumentada pelo O2. Assim, a P50 é menor, dificultando a descarga de O2 aos tecidos. Juntos, esses dois efeitos do CO sobre a ligação do O2 à hemoglobina são catastróficos para a entrega de O2 aos tecidos. Não apenas haverá a redução na capacidade de ligação do O2 pela hemoglobina, mas o restante dos grupos heme ligarse-á mais avidamente ao O2 (Quadro 5-1). Q uadr o 5- 1

F isiologia C línic a: E nvenenamento por

M onóxido de C arbono Descrição de caso Em fria manhã de fevereiro em Boston, homem de 55 anos decide esquentar seu carro na garagem. Enquanto o veículo está esquentando, ele aguarda na oficina contígua à garagem. Cerca de 30 minutos depois, sua esposa o encontra trabalhando em sua bancada, confuso e respirando rapidamente. Ele é levado à emergência mais próxima onde recebeu 100% de O2 para respirar. Os seguintes valores para sangue arterial foram medidos:

Explicação do caso Esse homem inalou os gases da exaustão de seu automóvel e estava sofrendo de envenenamento agudo por monóxido de carbono (CO). Os valores obtidos do sangue arterial podem ser explicados pelos efeitos da ligação do CO à hemoglobina. O CO se liga avidamente à hemoglobina, com afinidade 250 vezes maior que a afinidade do O2 pela hemoglobina. Assim, os grupos heme que, normalmente, estariam ligados ao O2 estão agora ligados ao CO. A porcentagem de saturação da hemoglobina com O2 é medida como 60%, então 40% dos sítios devem estar ocupados pelo CO. Como a O2-hemoglobina é a principal forma de transporte do O2 aos tecidos, o primeiro efeito deletério do envenenamento do CO é a reduzida

capacidade de transporte de O2 no sangue. O segundo efeito deletério é o deslocamento da curva de dissociação da O2-hemoglobina para a esquerda, o que reduz a P50 e aumenta a afinidade da hemoglobina para o pouco O2 ligado. Como resultado, é mais difícil liberar o O2 nos tecidos. Juntos, esses dois efeitos do envenenamento por CO podem resultar em morte por falha de oferecer suficiente O2 aos tecidos críticos, como o encéfalo.

Tratamento O tratamento desse paciente consiste em mantê-lo respirando 100% de O2, no esforço de deslocar, rapidamente, tanto CO da hemoglobina quanto for possível. Notar o valor absurdamente alto da

, em 660 mmHg. Esse valor é plausível?

Na hipótese de que não há qualquer defeito ,a deveria ser igual à , já que existe equilíbrio entre o sangue capilar pulmonar com o gás alveolar. Assim, a melhor pergunta é Por que a é 660 mmHg? O valor esperado para a pode ser calculado a partir da equação do gás alveolar, se forem conhecidos os valores para a Po2 do ar inspirado para a e do quociente respiratório. A PiO2 pode ser calculada a partir da pressão barométrica (corrigida pelo vapor de água) e a porcentagem do O2 no ar inspirado (100%). A é igual à Supõe-se que o quociente respiratório seja 0,8. Assim,

, que é dada.

Novamente, supondo que o sangue arterial sistêmico tenha a mesma Po2 do gás

alveolar e que as proporções

sejam normais, os valores medidos para a

68

mmHg, calculado com a equação do gás alveolar. A extremamente elevada faz pouco para melhorar a entrega do O2 aos tecidos, já que a solubilidade do O2 no sangue é muito baixa (0,003 mL O2/100 mL sangue/mmHg). Assim, na de 660 mmHg, o conteúdo dissolvido do O2 é, apenas, 1,98 mL O2/100 mL de sangue.

Eritropoietina A eritropoietina (EPO) é uma glicoproteína fator de crescimento que é sintetizada nos rins (e em menor grau no fígado), e serve como o estímulo principal para a eritropoiese, promovendo a diferenciação dos proeritroblastos em células vermelhas do sangue. A síntese da EPO é induzida no rim em resposta à hipóxia nos os seguintes (Fig. 5-24).

FIGURA 5-24 A hipóxia induz à síntese de eritropoietina. Os números circulados correspondem às etapas numeradas no texto. EPO, eritropoietina; mRNA, RNA mensageiro.

1. Quando há uma redução na entrega de O2 para os rins (hipóxia), quer devido à diminuição da concentração de hemoglobina ou à diminuição de , há um aumento da produção da subunidade alfa do fator hipoxiainduzível 1 (fator 1α hipóxia induzível). 2. O fator 1α hipóxia induzível age sobre os fibroblastos no córtex e na medula renal para provocar a síntese de RNAm para a EPO. 3. O RNAm direciona o aumento da síntese de EPO. 4. A EPO atua então para causar diferenciação de proeritroblastos. 5. Os proeritroblastos submetem-se a outras etapas em desenvolvimento para formar eritrócitos maduros (células vermelhas do sangue). Esses os adicionais de maturação não necessitam de EPO. Curiosamente, os rins são um local ideal para a síntese de EPO, pois podem distinguir entre a diminuição do fluxo sanguíneo, como uma causa da diminuição do

fornecimento de O2 e a redução do teor de O2 no sangue arterial (p. ex., devido à diminuição da concentração de hemoglobina ou diminuição de ) como uma causa da diminuição do fornecimento de O2. Essa capacidade de distinção baseia-se no fato de que a diminuição do fluxo sanguíneo renal provoca diminuição da filtração glomerular, o que leva a uma diminuição da filtração e a reabsorção de Na+. Como o consumo de O2 nos rins está fortemente ligado à reabsorção de Na+, a diminuição do fluxo sanguíneo renal resulta tanto na redução da oferta de O2 quanto na diminuição do consumo de O2; portanto, a distribuição renal de O2 e o consumo renal de O2 permanecem compensados nesse cenário e, como é o caso, o rim não é alertado para a necessidade de mais eritrócitos. Se há uma redução do teor de O2 do sangue arterial, o rim é alertado para a necessidade de mais eritrócitos. A anemia comumente resulta da insuficiência renal crônica, pois a diminuição da massa renal funcional resulta na diminuição da síntese de EPO, diminuição da produção de eritrócitos e diminuição na concentração de hemoglobina que o acompanha. A anemia por insuficiência renal crônica pode ser tratada com EPO recombinante humana.

Transporte do dióxido de carbono no sangue Formas do CO2 no Sangue O CO2 é transportado no sangue sob três formas: como CO2 dissolvido, como carbaminoemoglobina (CO2 ligado à hemoglobina) e como bicarbonato (HCO3−) que é a forma quimicamente modificada do CO2. Sem dúvida, dessas formas o HCO3− é quantitativamente a mais importante.

CO2 Dissolvido Como o O2, parte do CO2 no sangue está na forma dissolvida. A concentração da solução de CO2 é dada pela lei de Henry, que afirma que a concentração de CO2 no sangue é a pressão parcial multiplicada pela solubilidade do CO2. A solubilidade do CO2 é 0,07 mL CO2/100 mL sangue/mmHg; dessa forma, a concentração de CO2 dissolvido no sangue arterial, como calculado pela lei de Henry, é 2,8 mL CO2/100 mL sangue (40 mmHg × 0,07 mL CO2/100 mL sangue/mmHg), que é, aproximadamente, 5% do conteúdo total de CO2 no sangue (relembre que, devido à menor solubilidade do O2, comparado ao CO2, o O2 dissolvido é apenas 2% do total do O2 no sangue).

Carbaminoemoglobina O CO2 liga-se aos grupos terminais amina nas proteínas (p. ex., hemoglobina e proteínas plasmáticas como albumina). Quando o CO2 está ligado à hemoglobina, é chamado de carbaminoemoglobina, que responde por cerca de 3% do total de CO2.

O CO2 se liga à hemoglobina em sítio distinto ao utilizado pelo O2. Como discutido acima, a ligação do CO2 à hemoglobina reduz a sua afinidade pelo O2 e causa deslocamento para a direita da curva de dissociação da O2-hemoglobina (efeito Bohr). Por outro lado, o O2 ligado à hemoglobina muda sua afinidade pelo CO2, e, quando existe menos O2 ligado, a afinidade da hemoglobina pelo CO2 aumenta (o efeito Haldane). Esses efeitos mútuos do O2 e CO2 sobre suas ligações à hemoglobina fazem sentido — nos tecidos, enquanto o CO2 é produzido e se liga à hemoglobina, sua afinidade pelo O2 é reduzida e ela libera O2 nos tecidos mais rapidamente; por outro lado, a liberação do O2 aumenta a afinidade da hemoglobina pelo CO2 que está sendo produzido nos tecidos.

HCO3− Quase todo o CO2 transportado no sangue está na forma quimicamente modificada, HCO3−, que responde por mais de 90% do total de CO2. As reações que produzem HCO3− a partir do CO2 envolvem a combinação do CO2 com a H2O, formando o ácido fraco H2CO3. Essa reação é catalisada pela enzima anidrase carbônica, presente na maior parte das células. Por outro lado, o H2CO3 se dissocia em H+ e HCO3−, ambas as reações sendo reversíveis, e a anidrase carbônica catalisa tanto a hidratação do CO2 quanto a desidratação da H2CO3. Assim,

Nos tecidos, o CO2 gerado pelo metabolismo aeróbico é adicionado ao sangue capilar sistêmico, convertido a HCO3− pelas reações antes descritas, e transportado até os pulmões. Nos pulmões, o HCO3− é reconvertido a CO2 e expirado. A Figura 5-25 mostra as etapas que ocorrem nos capilares sistêmicos. Os números nos círculos correspondem às seguintes etapas:

FIGURA 5-25 Transporte do dióxido de carbono (CO2) no sangue. O CO2 e a H2O são convertidos em H+ e HCO3− no interior das hemácias. O H+ é tamponado pela hemoglobina (Hb-H) no interior das hemácias. O HCO3− é trocado pelo Cl− transportado no plasma. Os números circulados correspondem às etapas enumeradas e discutidas no texto.

1. Nos tecidos, o CO2 é produzido a partir do metabolismo aeróbico. O CO2, então, se difunde, através das membranas celulares, e cruza a parede capilar para o interior do eritrócito. O transporte do CO2, através de cada uma destas membranas, ocorre por difusão simples, impelido pelo gradiente de pressão parcial do CO2. 2. A anidrase carbônica é encontrada em elevada concentração nos eritrócitos. Ela catalisa a hidratação do CO2 para formar H2CO3. Nas hemácias, as reações são deslocadas para a direita, por ação das massas, já que o CO2 está sendo fornecido pelo tecido. 3. Nas hemácias, o H2CO3 se dissocia em H+ e HCO3−. O H+ permanece nas hemácias e vai ser tamponado pela deoxiemoglobina, e o HCO3− é transportado para o plasma, por troca por Cl− (cloreto). 4. Se o H+ produzido nessas reações permanecesse livre em solução, ele iria acidificar as hemácias e o sangue venoso. Então, o H+ deve ser tamponado, de forma que o pH, nas hemácias (e no sangue), permaneça dentro da faixa fisiológica. O H+ é tamponado nas hemácias pela deoxiemoglobina e é transportado pelo sangue venoso nessa forma. É interessante que a deoxiemoglobina seja melhor tampão para o H+ que a oxiemoglobina: no momento que o sangue chega ao terminal venoso dos capilares, a hemoglobina está, convenientemente, na sua forma desoxigenada (forneceu seu O2 para os tecidos). Existe relação recíproca útil entre o tamponamento do H+ pela deoxiemoglobina e o

efeito Bohr. O efeito Bohr estabelece que o aumento da concentração de H+ cause o deslocamento para a direita da curva de dissociação da O2-hemoglobina, fazendo com que a hemoglobina libere, mais prontamente, O2 nos tecidos; então, o H+ gerado a partir do CO2 tecidual faz com que a hemoglobina libere O2 mais rapidamente para os tecidos. Por outro lado, a desoxigenação da hemoglobina a faz melhor tampão para H+. 5. HCO3− produzido nessas reações é trocado por Cl−, através da membrana da hemácia (para manter o balanço de cargas), e o HCO3− é transportado até os pulmões no plasma do sangue venoso. A troca Cl−-HCO3−, ou desvio do Cl−, é executada por proteína trocadora de ânions, chamada de proteína da banda três (devido à sua proeminência no perfil eletroforético do sangue). Todas as reações descritas anteriormente ocorrem no sentido reverso nos pulmões (não mostrado na Fig. 5-24). O H+ é liberado de seus sítios de tamponamento na deoxiemoglobina. O HCO3− penetra nas hemácias pela troca por Cl−, H+ e HCO3− se combinam para formar H2CO3, e esse se dissocia em CO2 e H2O. O CO2 regenerado e a H2O são expirados pelos pulmões.

Relações ventilação/perfusão Fluxo Sanguíneo Pulmonar Relações entre o Fluxo Sanguíneo, Pressão e Resistência Pulmonares O fluxo sanguíneo pulmonar é o débito cardíaco da parte direita do coração, que é igual ao débito cardíaco da parte esquerda. A diferença resulta da pequena quantidade de sangue venoso coronário que drena diretamente no ventrículo esquerdo, pelas veias mínimas (em vez de seguir para os pulmões, via artéria pulmonar). O fluxo sanguíneo pulmonar é diretamente proporcional ao gradiente de pressão entre a artéria pulmonar e o átrio esquerdo e é inversamente proporcional à resistência da vasculatura pulmonar (Q = ΔP/R). Quando comparado à circulação sistêmica, no entanto, a circulação pulmonar é caracterizada por pressões e resistências muito menores, embora o fluxo sanguíneo seja o mesmo. A razão de o fluxo sanguíneo pulmonar poder ser igual ao fluxo sanguíneo sistêmico é que as pressões e resistências pulmonares são proporcionalmente menores que as pressões e resistências periféricas (Cap. 4, Tabela 4-1).

Regulação do Fluxo Sanguíneo Pulmonar Como em outros leitos capilares, o fluxo sanguíneo pulmonar é regulado, primariamente, pela alteração da resistência das arteríolas. Tais alterações são realizadas pela variação do tônus da musculatura lisa arteriolar; na circulação pulmonar, essas mudanças são mediadas por substâncias vasoativas locais,

especialmente O2. Vasoconstrição hipóxica. Sem dúvida, o principal fator que regula o fluxo sanguíneo pulmonar é a pressão parcial do O2 no gás alveolar, . A redução da produz vasoconstrição pulmonar, isto é, vasoconstrição hipóxica. Inicialmente, esse efeito pode parecer contraintuitivo, porque, em vários leitos vasculares, as reduções da Po2 produzem o efeito exatamente oposto, vasodilatação (para aumentar a entrega de O2 aos tecidos). Nos pulmões, no entanto, a vasoconstrição hipóxica é mecanismo adaptativo, reduzindo o fluxo sanguíneo pulmonar para áreas mal ventiladas, onde o fluxo sanguíneo seria “desperdiçado”. Dessa forma, o fluxo sanguíneo pulmonar é direcionado para longe de regiões com alvéolos pouco ventilados, onde as trocas gasosas seriam inadequadas, em direção às regiões bem ventiladas do pulmão, onde as trocas gasosas serão melhores. Em certos tipos de doença pulmonar, a vasoconstrição hipóxica atua como papel protetor, porque dentro de certos limites o sangue pode ser redirecionado para os alvéolos bem oxigenados sem alterar, de forma geral, a resistência vascular pulmonar. Esse mecanismo compensatório falha, no entanto, se a doença pulmonar for generalizada (p. ex., pneumonia multilobar); se existirem áreas insuficientes de alvéolos bem ventilados, pode ocorrer a hipoxemia. O mecanismo da vasoconstrição hipóxica envolve a ação direta da Po2 alveolar sobre a musculatura lisa das arteríolas. Essa ação pode ser compreendida ao recapitularmos a proximidade dos alvéolos, em relação à microcirculação. As arteríolas e seus leitos capilares circundam densamente os alvéolos. O O2 é altamente solúvel em lipídios e, assim, é muito permeável, através das membranas celulares. Quando a é normal (a 100 mmHg), o O2 se difunde dos alvéolos para o interior das células musculares lisas arteriolares mais próximas, mantendo as arteríolas relaxadas e dilatadas. Se a for reduzida a valores entre 100 mmHg e 70 mmHg, o tônus vascular é minimamente afetado. No entanto, se a PaO2 cai abaixo de 70 mmHg, a musculatura lisa vascular detecta essa hipóxia, vasocontrai e reduz o fluxo sanguíneo pulmonar para a região. O mecanismo pelo qual a hipóxia alveolar causa a constrição da musculatura lisa vascular adjacente não é completamente conhecido. Acredita-se que a hipóxia cause a despolarização de células musculares lisas do vaso; essa despolarização abriria canais de Ca2+ regulados por voltagem, levando à entrada de Ca2+ na célula e à contração. Existem também evidências da relação entre a vasoconstrição hipóxica e a síntese de óxido nítrico (NO), nas células endoteliais da vasculatura pulmonar. Lembre-se de que o NO é o fator relaxante derivado do endotélio sintetizado a partir da larginina, pela ação do óxido nítrico sintetase. O NO ativa, então, a guanilato ciclase, levando à produção do monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) e ao relaxamento da musculatura lisa vascular. A inibição do óxido nítrico sintetase potencia a vasoconstrição hipóxica, e o NO inalado reduz, ou impede, a vasoconstrição hipóxica. Como descrito, a vasoconstrição hipóxica pode funcionar, localmente, para

redirecionar o fluxo sanguíneo para regiões bem ventiladas do pulmão. Ela pode, também, operar globalmente em todo o pulmão, e, nesse caso, a vasoconstrição produzirá aumento da resistência vascular pulmonar. Por exemplo, na altitude elevada ou em pessoas respirando mistura baixa de O2, a é reduzida, através do pulmão, não apenas em uma região. A baixa produz vasoconstrição generalizada das arteríolas pulmonares e aumento da resistência vascular pulmonar. Em resposta ao aumento da resistência, a pressão arterial pulmonar aumenta. Na hipóxia crônica, a pressão arterial pulmonar aumentada causa hipertrofia do ventrículo direito, que deve bombear contra essa sobrecarga excessiva. A circulação fetal é outro exemplo da vasoconstrição hipóxica. Como o feto não respira, a é muito menor no feto que na mãe, produzindo vasoconstrição nos pulmões fetais. Essa vasoconstrição aumenta a resistência vascular pulmonar e, consequentemente, reduz o fluxo sanguíneo pulmonar a, aproximadamente, 15% do débito cardíaco. Ao nascer, a primeira inspiração do neonato aumenta a a 100 mmHg, a vasoconstrição é reduzida, a resistência pulmonar vascular diminui e o fluxo sanguíneo pulmonar aumenta até, eventualmente, se igualar ao débito cardíaco do lado esquerdo do coração (como no adulto). Outras substâncias vasoativas. Além do O2, muitas outras substâncias alteram a resistência vascular pulmonar. O tromboxano A2, produto do metabolismo do ácido araquidônico (pela via da ciclo-oxigenase), nos macrófagos, leucócitos e células endoteliais é produzido em resposta a certos tipos de lesão pulmonar. O tromboxano A2 é poderoso vasoconstritor local, tanto das arteríolas quanto das veias. A prostaciclina (prostaglandina I2) é, também, produto do metabolismo do ácido araquidônico pela via da ciclo-oxigenase, e potente vasodilatador local. É produzida pelas células endoteliais pulmonares. Os leucotrienos, outro produto do metabolismo do ácido araquidônico (pela via da lipoxigenase), causam constrição das vias aéreas.

Distribuição do Fluxo Sanguíneo Pulmonar A distribuição do fluxo sanguíneo, no interior do pulmão, é desigual, e a distribuição pode ser explicada pelos efeitos da gravidade. Quando a pessoa está em decúbito dorsal (supino), o fluxo sanguíneo é aproximadamente uniforme, já que todo o pulmão está no mesmo nível gravitacional. No entanto, quando a pessoa está de pé, os efeitos gravitacionais não são uniformes, e o fluxo sanguíneo é menor no ápice (zona 1) e maior na base do pulmão (zona 3) (os efeitos gravitacionais aumentam mais a pressão hidrostática arterial na base que no ápice). Na Figura 5-26, o padrão de fluxo sanguíneo em três zonas pulmonares é ilustrado em uma pessoa na posição ereta. As pressões responsáveis pela propulsão do fluxo sanguíneo em cada zona são, também, mostradas na figura. Para a discussão a seguir, relembre que as pressões, na vasculatura pulmonar, são muito menores que na vasculatura sistêmica.

FIGURA 5-26 Variação do fluxo sanguíneo (perfusão) nas três zonas do pulmão. Pa, Pressão alveolar; Pa, pressão arterial; Pv, pressão venosa.

Zona 1. Como resultado do efeito gravitacional, a pressão arterial (Pa) no ápice do pulmão pode ser menor que a pressão alveolar (Pa), que é, aproximadamente, igual à pressão atmosférica. Se a Pa for menor que a Pa, os capilares pulmonares estarão comprimidos pela maior pressão alveolar por fora deles. Essa compressão fará com que os capilares se fechem, reduzindo o fluxo sanguíneo regional. Normalmente, na zona 1, a pressão arterial é a mínima suficiente para evitar esse fechamento, e a zona 1 é perfundida, embora sob intensidade baixa de fluxo. No entanto, se a pressão arterial for reduzida (p. ex., devido à hemorragia) ou se a pressão alveolar estiver aumentada (p. ex., por pressão inspiratória positiva), então, a Pa será maior que a Pa, e os vasos sanguíneos serão comprimidos e fecharão. Sob essas condições, a zona 1 será ventilada mas não perfundida. Não pode haver trocas gasosas se não existir perfusão, e a zona 1 se tornará parte do espaço morto fisiológico. Zona 2. Devido ao efeito gravitacional sobre a pressão hidrostática, a Pa é maior na zona 2 que na zona 1 e é maior que a Pa. A pressão alveolar é, no entanto, ainda

maior do que a pressão venosa pulmonar (Pv). Embora a compressão dos capilares não apresente problema na zona 2, o fluxo sanguíneo é ativado pela diferença entre as pressões arterial e a alveolar, e não apenas pela diferença arterial e venosa (como ocorre nos leitos capilares sistêmicos). Zona 3. Na zona 3, o padrão é mais familiar. O efeito gravitacional aumentou as pressões arterial e venosa, e, ambas, são agora maiores que a pressão alveolar. O fluxo sanguíneo, nessa zona, é ativado pela diferença entre as pressões arterial e venosa, como ocorre em outros leitos vasculares. Na zona 3, o número de capilares abertos é o maior possível, e o fluxo sanguíneo é o maior do pulmão.

Desvios Desvio se refere à fração do débito cardíaco, ou do fluxo sanguíneo que diverge ou é reorientado. Por exemplo, normalmente, a pequena fração do fluxo sanguíneo pulmonar evita os alvéolos (p. ex., fluxo sanguíneo brônquico), o que é chamado de desvio fisiológico. Diversas situações anormais também podem ocorrer quando existe desvio do sangue entre os lados direito e esquerdo do coração, por meio de defeitos septais. Desses defeitos, o desvio esquerda-direita é o tipo mais comum. Desvio fisiológico. Em torno de 2% do débito cardíaco, normalmente, evitam o alvéolo — existe desvio fisiológico direita-esquerda. Parte do desvio fisiológico é o fluxo sanguíneo brônquico, que serve às funções metabólicas dos brônquios. O outro componente desse desvio é a pequena quantidade de fluxo sanguíneo coronário que drena, diretamente, para o ventrículo esquerdo, por meio das veias mínimas e nunca perfunde os pulmões. Pequenos desvios fisiológicos estão sempre presentes, e a estará sempre ligeiramente menor que a . Desvios direita-esquerda. O desvio do sangue, a partir do lado direito do coração para o lado esquerdo, pode ocorrer se existir defeito na parede entre os ventrículos direito e esquerdo. Tanto quanto 50% do débito cardíaco poderão ir diretamente do ventrículo direito para o ventrículo esquerdo e nunca ser bombeado para os pulmões para arterialização. No desvio direita-esquerda, a hipoxemia sempre ocorre devido à significativa fração do débito cardíaco que não é levado aos pulmões para oxigenação. A porção do débito cardíaco que é levada aos pulmões para oxigenação é “diluída” pelo sangue derivado com baixo O2 (Fig. 5-27).

FIGURA 5-27 Desvio direito-esquerdo. DC, Débito cardíaco.

Uma característica diferencial da hipoxemia, causada pelo desvio direita-esquerda é que ela não pode ser corrigida, ao se fazer o paciente respirar mistura gasosa rica em O2 (p. ex., 100% O2), porque o sangue derivado nunca retorna ao pulmão para ser oxigenado. Ela continuará a diluir o sangue normalmente oxigenado, e, não importa quão elevada esteja a Po2 alveolar, não será possível corrigir esse efeito de diluição (e mais, desde que a saturação da hemoglobina esteja próxima a 100% nessa região, respirar O2 100% adiciona, principalmente, O2 dissolvido ao sangue capilar pulmonar, o que acrescenta pouco ao conteúdo total de O2 do sangue). No entanto, ter a pessoa com desvio direito-esquerdo respirando O2 100% é ferramenta útil de diagnóstico; a grandeza do desvio pode ser estimada a partir do grau da diluição do sangue oxigenado. Geralmente, o desvio direita-esquerda não causa aumento da (embora possa parecer que deveria fazê-lo, devido ao elevado conteúdo de CO2 do sangue derivado). A só altera minimamente pelo fato dos quimiorreceptores centrais serem muito sensíveis às mudanças na . Assim, pequeno aumento da causa aumento na frequência de ventilação, e o CO2 extra é espirado. Os quimiorreceptores, para O2, não são tão sensíveis quanto os do CO2 e não são ativados, até que a caia para menos que 60 mmHg. O fluxo de sangue através de um desvio da direita para a esquerda pode ser

calculado com a equação do desvio, em que o fluxo através do desvio é expresso como uma fração do fluxo sanguíneo pulmonar, débito cardíaco, ou, como se segue:

onde QS = fluxo de sangue através do desvio direita-esquerda (L/min) QT = débito cardíaco (L/min) Conteúdo de O2 (sangue “normal”) = conteúdo de O2 do sangue não desviado Conteúdo de O2 (sangue arterial) = conteúdo de O2 do sangue arterial sistêmico Conteúdo de O2 (sangue venoso misto) = conteúdo de O2 do sangue venoso misto Desvios esquerda-direita. Os desvios esquerda-direita são mais comuns e não causam hipoxemia. Entre as causas do desvio esquerda-direita estão a persistência do canal arterial (patent ductus arteriosus) e a lesão traumática. Se o sangue é desviado do lado esquerdo para o direito do coração, o fluxo sanguíneo pulmonar (débito cardíaco do lado direito do coração) fica maior que o fluxo sanguíneo sistêmico (débito cardíaco do lado esquerdo do coração). Com efeito, o sangue oxigenado, que acabou de retornar dos pulmões, é adicionado, diretamente, ao lado direito do coração sem que tenha sido distribuído aos tecidos sistêmicos. Como o lado direito do coração, normalmente, recebe sangue venoso misto, a Po2 do sangue no lado direito do coração ficará elevada.

Relações Ventilação-Perfusão A relação ventilação/perfusão

é a proporção entre a ventilação alveolar (

) e o

fluxo sanguíneo pulmonar . Combinar corretamente a ventilação à perfusão é criticamente importante para as trocas gasosas ideais: é inútil que alvéolos sejam ventilados, mas não perfundidos, ou que os alvéolos sejam perfundidos, mas não ventilados.

Valores Normais para (

)

O valor normal para é 0,8. Esse valor significa que a ventilação alveolar (L/min) é 80% do valor do fluxo sanguíneo pulmonar (L/min). O termo “normal” significa que se a frequência respiratória, volume corrente e débito cardíaco estiverem todos normais, a

será 0,8. Por outro lado, se a

for normal, então a PaO2 estará no valor

normal de 100 mmHg, e a estará no seu valor normal de 40 mmHg. Se a se modifica devido às alterações da ventilação alveolar, do fluxo sanguíneo pulmonar, ou

de ambos, então as trocas gasosas serão menores que o ideal e os valores para a serão alterados.

Distribuição da O valor de 0,8 para

e

no Pulmão é a média para o pulmão inteiro. De fato, nas três zonas do

pulmão, a é diferente, assim como o fluxo sanguíneo também o é. Essas variações na têm consequências na e no sangue que deixa essas zonas, como ilustrado na Figura 5-28. Como descrito antes, variações regionais, no fluxo sanguíneo pulmonar, são causadas por efeitos gravitacionais: a zona 1 tem o menor fluxo sanguíneo, e a zona 3 o maior. A ventilação alveolar também varia, na mesma direção, entre as zonas do pulmão. A ventilação é menor na zona 1 e maior na zona 3, novamente devido aos efeitos gravitacionais do pulmão ortostático. Para visualizar como a gravidade produz diferenças na ventilação regional, imagine o pulmão como um acordeão que é pendurado verticalmente. Entre as respirações (i.e., na CRF), o peso do acordeão (pulmão) comprime o ar para baixo, na base, e a maior parte da CRF enche o fole do ápice. Quando se faz a próxima respiração, a maior parte do espaço potencial a ser ventilado está na base do pulmão, dado que o ápice já está cheio. No entanto, variações regionais na ventilação não são tão intensas quanto as variações regionais do fluxo sanguíneo. Dessa forma, a proporção é a maior na zona 1 e menor na zona 3, com o valor médio para o pulmão todo sendo 0,8.

FIGURA 5-28 Variação na ventilação/perfusão ( Os efeitos das diferenças regionais da ( são mostrados.

) nas três zonas do pulmão.

) sobre a

ea

também

Essas diferenças regionais na produzem diferenças regionais na e na . O diagrama O2-CO2 derivado da equação do gás alveolar (Fig. 5-5) é repetido na Figura 5-29. Notar que as diferenças regionais na são muito maiores que as diferenças regionais na . Na zona 1, onde a é maior, a é também maior e a é menor. Na zona 3, onde a é menor, a é também menor e a é maior. Essas diferenças regionais estão presentes em pulmões saudáveis, e o sangue que deixa os pulmões, pela veia pulmonar (representando a soma de todas as zonas), tem um valor médio da

de 100 mmHg e da

de 40 mmHg.

FIGURA 5-29 Efeito das diferenças regionais na ventilação/perfusão ( ) sobre a Pco2 e Po2. As diferenças regionais da Po2 são muito maiores que as diferenças regionais na Pco2.

Defeitos na Ventilação/Perfusão Normalmente, como descrito antes, existe uma correta combinação da ventilação/perfusão: os alvéolos ventilados ficam próximos aos capilares perfundidos, e essa disposição fornece as trocas gasosas ideais. Embora existam variações regionais na proporção , o valor médio para o pulmão é, em torno, de 0,8. Descomo entre a ventilação e a perfusão, chamado de descomo

ou

defeito , resulta em trocas gasosas anormais. Defeito pode ser causado por ventilação de regiões pulmonares não perfundidas (espaço morto), perfusão de regiões pulmonares não ventiladas (derivações), todas as possibilidades intermediárias (Figs. 5-30 e 5-31). Em algumas doenças pulmonares, é observada a faixa completa de possíveis problemas .

FIGURA 5-30 Defeitos da ventilação/perfusão ( Os problemas na ( desvio.

) incluem espaço morto, (

). ) elevada, (

) baixa e

FIGURA 5-31 Efeito dos defeitos da ventilação/perfusão ( ) nas trocas gasosas pulmonares. Com a obstrução das vias aéreas, a composição do sangue arterial sistêmico se aproxima com aquela do sangue venoso misto. Com o êmbolo pulmonar, a composição do ar alveolar se aproxima com aquela do ar inspirado.

Espaço morto ( ) O espaço morto é a ventilação das regiões do pulmão que não são perfundidas. Essa ventilação é desperdiçada, ou “morta”. Nenhuma troca gasosa é possível no espaço morto porque não existe fluxo sanguíneo para receber o O2, a partir do gás alveolar, e para adicionar CO2 ao gás alveolar. O espaço morto é ilustrado pela embolia pulmonar, no qual o fluxo sanguíneo para uma região do pulmão (ou mesmo para todo o pulmão) é ocluído. Em regiões de espaço morto, como não ocorrem trocas gasosas, o gás alveolar tem a mesma composição do ar inspirado umidificado: é 150 mmHg e a é 0. elevada. Regiões de elevada têm alta ventilação, em relação à perfusão, em geral, porque o fluxo sanguíneo está diminuído. Diferente do espaço morto, que não tem qualquer perfusão, regiões com elevada recebem algum fluxo sanguíneo. Como a ventilação é alta com relação à perfusão, o fluxo sanguíneo capilar dessas regiões tem a Po2 elevada e Pco2 baixa. baixa. Regiões de baixa têm baixa ventilação, com relação à perfusão, em geral, porque a ventilação está reduzida. Diferente do desvio, que não tem qualquer ventilação, regiões com baixa têm alguma ventilação. Como a ventilação é baixa, em relação à perfusão, o fluxo sanguíneo capilar pulmonar

nessas regiões tem a Po2 baixa e Pco2 elevada. Desvio . Desvio direita-esquerda é a perfusão de regiões do pulmão que não são ventiladas. As trocas gasosas não são possíveis nas áreas de desvio, porque não ocorre ventilação para levar O2 ao sangue ou para remover o CO2 do sangue. O desvio é ilustrado pela obstrução de vias aéreas e pelo desvio cardíaco direitaesquerda. Como nenhuma troca gasosa pode ocorrer no desvio, o sangue capilar pulmonar dessas regiões tem a mesma composição do sangue venoso misto: a é 40 mmHg e a é 46 mmHg.

Controle da respiração O volume de ar inspirado e expirado, por unidade de tempo, é estritamente regulado, tanto com relação à frequência de respirações quanto ao volume corrente. A respiração é, também, regulada de forma que os pulmões mantenham a ea dentro da faixa normal, mesmo sob condições de variação como o exercício. A respiração é controlada por centros no tronco encefálico. Existem quatro componentes desse sistema de controle: (1) quimiorreceptores para O2, CO2 ou pH; (2) mecanorreceptores, nos pulmões e articulações; (3) centros de controle para a respiração no tronco encefálico (bulbo e ponte); e (4) músculos respiratórios, cuja atividade é controlada por centros no tronco encefálico (Fig. 5-32). O controle voluntário pode, também, ser exercido por comandos do córtex cerebral (p. ex., prender a respiração ou hiperventilação voluntária podem sobrepujar o tronco encefálico).

FIGURA 5-32 Controle da respiração pelo tronco encefálico. A informação aferente (sensorial) alcança o centro inspiratório bulbar via quimiorreceptores e mecanorreceptores centrais e periféricos. Informação eferente (motora) é enviada a partir do centro inspiratório para o nervo frênico, que inerva o diafragma. NC, Nervo craniano.

Controle da Respiração pelo Tronco Encefálico Respirar é um processo involuntário que é controlado pelo bulbo e pela ponte no tronco encefálico. A frequência da respiração normal e involuntária é controlada por três grupos de neurônios ou centros do tronco encefálico: o centro respiratório bulbar, o centro apnêustico e o centro pneumotáxico.

Centros Respiratórios do Bulbo O centro respiratório do bulbo está localizado na formação reticular e é composto por dois grupos de neurônios, diferenciados por sua localização anatômica: o centro inspiratório (grupo respiratório dorsal, GRD) e o centro expiratório (grupo respiratório ventral, GRV). O centro inspiratório. O centro inspiratório está localizado no grupo dorsal de neurônios respiratórios (GRD) e controla o ritmo básico para a respiração pelo ajuste da frequência da inspiração. Esse grupo de neurônios recebe aferência sensorial dos quimiorreceptores periféricos, pelos nervos glossofaríngeo (NC IX) e vago (NC X) e, também, de mecanorreceptores, no pulmão, por meio do nervo vago. O centro inspiratório envia informação de saída motora para o diafragma pelo nervo frênico. O padrão de atividade no nervo frênico inclui período de quiescência, seguido por conjunto de salvas de potenciais de ação que aumentam de frequência por alguns segundos, e então retorna à quiescência. A atividade do diafragma segue o mesmo padrão: quiescência, aumento de potenciais de ação até a frequência pico (levando à contração do diafragma) e quiescência. A inspiração pode ser encurtada por inibição do centro inspiratório, via centro pneumotáxico (como discutido adiante). O centro expiratório. O centro expiratório (não mostrado na Figura 5-32) está localizado nos neurônios respiratórios ventrais e é responsável, primariamente, pela expiração. Já que a expiração é, normalmente, processo ivo, esses neurônios estão inativos durante a respiração calma. No entanto, durante o exercício, quando a expiração se torna ativa, esse centro é ativado.

Centro Apnêustico Apneuse é o padrão de respiração anormal, produzido por inspirações arfantes prolongadas, seguidas por breve movimento expiratório. A estimulação do centro apnêustico produz esse padrão em experimentos. A estimulação desses neurônios, aparentemente, excita o centro inspiratório no bulbo, produzindo longo período de potenciais de ação no nervo frênico, e prolongamento acentuado da contração do diafragma.

Centro Pneumotáxico O centro pneumotáxico desliga a inspiração, limitando a salva de potenciais de ação, no nervo frênico. Com efeito, o centro pneumotáxico, localizado nos níveis mais altos da ponte, limita o volume corrente e regula, secundariamente, a frequência

respiratória. Ritmo normal da respiração persiste na ausência desse centro.

Córtex Cerebral Comandos do córtex cerebral podem, temporariamente, sobrepor-se aos centros automáticos do tronco encefálico. Por exemplo, a pessoa pode voluntariamente hiperventilar (aumenta a frequência e o volume respiratórios). A consequência da hiperventilação é a redução da , o que causa aumento do pH arterial. A hiperventilação é, no entanto, autolimitante porque a redução da produzirá inconsciência e a pessoa vai reverter para o padrão respiratório normal. Embora mais difícil, uma pessoa pode, voluntariamente, hipoventilar (i.e., ao prender a respiração). A hipoventilação causa redução da e aumento da , e ambos são poderosos estímulos para a ventilação. Período de breve hiperventilação pode prolongar, transitoriamente, a capacidade de prender a respiração.

Quimiorreceptores O tronco encefálico controla a respiração pelo processamento da informação sensorial (aferente) e enviando informação motora (eferente) ao diafragma. Da informação sensorial que chega ao tronco encefálico, a mais importante é a que concerne a o pH arterial.

,e

Os Quimiorreceptores Centrais Os quimiorreceptores centrais, localizados no tronco encefálico, são os mais importantes para o controle, minuto a minuto, da respiração. Esses quimiorreceptores estão localizados na superfície ventral do bulbo, próximo ao ponto de saída dos nervos glossofaríngeo (NC IX) e vago (NC X) e, apenas, a curta distância do centro inspiratório (GRD)no bulbo. Assim, quimiorreceptores centrais se comunicam diretamente com o centro inspiratório. Os quimiorreceptores do tronco encefálico são, especificamente, sensíveis às mudanças do pH do líquido cerebrospinal (LCE). Baixas do pH do LCE produzem aumento na frequência respiratória (hiperventilação), e as elevações do pH do LCE produzem reduções na frequência de respiração (hipoventilação). Os quimiorreceptores bulbares respondem, diretamente, às mudanças do pH do LCE e, indiretamente, às mudanças da Pco2 arterial (Fig. 5-33). Os números circulados na figura correspondem às seguintes etapas:

FIGURA 5-33 Resposta dos quimiorreceptores centrais ao pH. Os números circulados correspondem às etapas enumeradas discutidas no texto. LCE, líquido cerebrospinal.

1. No sangue, o CO2 se combina, reversivelmente, com H2O para formar H+ e HCO3− pelas reações já vistas. Como a barreira hematoencefálica é relativamente impermeável ao H+ e ao HCO3−, esses íons são retidos no compartimento vascular e não penetram no encéfalo. O CO2, no entanto, é muito permeável, através da barreira hematoencefálica, e penetra no líquido extracelular do encéfalo. 2. O CO2 é, também, permeável através da barreira encéfalo-LCE e penetra no LCE. 3. No LCE, o CO2 é convertido a H+ e HCO3−. Dessa forma, aumentos da Pco2 arterial produzem aumentos da Pco2 do LCE o que, também, resulta em elevação da concentração de H+ do LCE (redução no pH). 4. e 5. Os quimiorreceptores centrais estão muito próximos do LCE e detectam a redução do pH. A baixa do pH então sinaliza ao centro respiratório para aumentar a frequência respiratória (hiperventilação). Em resumo, o objetivo dos quimiorreceptores centrais é manter a Pco2 arterial dentro das faixas normais, se possível. Assim, aumentos da Pco2 arterial produzem aumentos na Pco2 no encéfalo e no LCE, o que reduz o pH do LCE. Isso é detectado por quimiorreceptores centrais para o H+ que instruem o GRD a aumentar a frequência respiratória. Quando a frequência respiratória aumenta, mais CO2 será expirado e a Pco2 arterial irá cair em direção ao normal.

Quimiorreceptores Periféricos Existem quimiorreceptores periféricos para O2, CO2 e H+ nos corpos carotídeos localizados na bifurcação das artérias carótidas comuns e nos corpos aórticos acima e abaixo dos arcos aórticos (Fig. 5-32). A informação sobre a Po2, o Pco2 e o pH arterial é transmitida aos centros inspiratórios bulbares via NC IX e NC X, que orquestram a variação apropriada da frequência respiratória. Cada uma das seguintes mudanças na composição do sangue arterial é detectada

por quimiorreceptores e produz um aumento da frequência respiratória: Reduções da Po2 arterial. A responsabilidade mais importante dos quimiorreceptores periféricos é detectar alterações da Po2 arterial. Surpreendentemente, no entanto, os quimiorreceptores periféricos são, relativamente, insensíveis às mudanças da Po2: eles respondem quando a Po2 cai a menos de 60 mmHg. Assim, se a Po2 arterial estiver entre 100 mmHg e 60 mmHg, a frequência respiratória fica, virtualmente, constante. No entanto, se a Po2 arterial cair para menos de 60 mmHg, a frequência respiratória aumenta de modo acentuado e linear. Nessa faixa de Po2, os quimiorreceptores periféricos são intensamente sensíveis ao O2; de fato, eles respondem tão rapidamente que a frequência de disparo dos neurônios sensoriais pode variar durante um só ciclo respiratório. Aumentos da Pco2 arterial. Os quimiorreceptores periféricos também detectam aumentos da Pco2, mas o efeito é menos importante que sua resposta às reduções de Po2. A detecção de variações da Pco2 pelos quimiorreceptores periféricos também é menos importante que a detecção de mudanças da Pco2 central pelos quimiorreceptores centrais. Reduções do pH arterial. Reduções do pH arterial também causam aumento da ventilação, mediado pelos quimiorreceptores periféricos para o H+. Esse efeito é independente de alterações da Pco2 arterial e é mediado, apenas, por quimiorreceptores dos corpos carotídeos (não pelos dos corpos aórticos). Assim, na acidose metabólica, em que ocorre redução do pH arterial, os quimiorreceptores são estimulados, diretamente, para aumentar a frequência ventilatória (a compensação para a acidose metabólica; Cap. 7).

Outros Receptores Além dos quimiorreceptores, muitos outros tipos de receptores estão envolvidos no controle da respiração, incluindo os receptores pulmonares de estiramento, receptores de articulações e músculos, receptores de estímulos irritativos e receptores justacapilares (J). Receptores pulmonares de estiramento. Mecanorreceptores estão presentes na musculatura lisa das vias aéreas. Quando estimulados pela distensão dos pulmões e das vias aéreas, os mecanorreceptores iniciam a redução reflexa na frequência respiratória, chamada reflexo Hering-Breuer. O reflexo reduz a frequência respiratória pelo prolongamento do tempo expiratório. Receptores das articulações e dos músculos. Os mecanorreceptores localizados nas articulações e nos músculos detectam o movimento das costelas e instruem os centros inspiratórios a aumentar a frequência respiratória. Informação das articulações e músculos é importante na resposta inicial (antecipatória) ventilatória ao exercício. Receptores de estímulos irritativos. Receptores para partículas e substâncias químicas nocivas estão localizados entre as células epiteliais que margeiam as vias

aéreas. A informação desses receptores vai até o bulbo pelo NC X e causa constrição reflexa da musculatura lisa brônquica e aumento na frequência respiratória. Receptores J. Receptores justacapilares (J) são localizados nas paredes alveolares e, dessa forma, estão próximos aos capilares. O alargamento dos capilares pulmonares com sangue e aumentos do volume do líquido intersticial pode ativar esses receptores e produzir aumento na frequência respiratória. Por exemplo, na falência do lado esquerdo do coração, o sangue “se acumula” na circulação pulmonar, e os receptores J mediam mudança no padrão respiratório, incluindo respiração superficial e dispneia (dificuldade em respirar).

Funções integrativas Como no sistema cardiovascular, as funções coordenadas do sistema respiratório são melhor apreciadas por meio de exemplos. Dois exemplos que ilustram muitos dos princípios apresentados neste capítulo são a resposta ao exercício e a adaptação à altitude elevada. Um terceiro exemplo, a doença pulmonar obstrutiva crônica é discutida no Quadro 5-2. Q uadr o 5- 2

F isiologia C línic a: D oenç a P ulmonar

O bstrutiva C rônic a (D P O C ) Descrição de caso Homem de 65 anos de idade fumou dois maços de cigarros por dia, por mais de 40 anos. Ele tem uma longa história de produção de escarro matinal, tosse e encurtamento progressivo da respiração durante esforço (dispneia). Durante a década ada, a cada outono e inverno, ele teve crises de bronquite com dispneia e chiado, que foram gradualmente piorando com os anos. Quando internado no hospital, ele estava com respiração curta e cianótico. Ele tem tórax em formato de barril. Sua frequência respiratória é de 25 respirações/min, com volume corrente de 400 mL. Sua capacidade vital é 80% do valor normal para homem de sua idade e tamanho, e a VEF1 é 60% do normal. Os seguintes valores do sangue arterial foram obtidos (valores normais estão entre parênteses): pH, 7,47 (normal, 7,4) , 60 mmHg (normal, 100 mmHg) , 30 mmHg (normal, 40 mmHg) Saturação da hemoglobina, 90% Concentração de hemoglobina, 14 g/L (normal, 15 g/L)

Explicação do caso O histórico do homem com tabagismo e bronquite sugere doença pulmonar severa.

Dos valores arteriais sanguíneos, o mais notavelmente anormal é a de 60 mmHg. A concentração de hemoglobina (14 g/L) está normal, e a saturação da hemoglobina de 90% está na faixa esperada para a Po2 de 60 mmHg (Fig. 5-20). O baixo valor para de 60 mmHg pode ser explicado em termos das trocas gasosas defeituosas nos pulmões. Esse déficit é mais bem compreendido pela comparação da (medida em 60 mmHg) com a (calculada com a equação do gás alveolar). Se as duas forem iguais, então as trocas estão normais e não existe déficit. Se a é menor que a (i.e., existe a diferença A − a), então, existe defeito na , com insuficientes quantidades de O2 sendo adicionadas ao sangue capilar pulmonar. A equação do gás alveolar pode ser utilizada para calcular a , se a PiO2, a e o quociente respiratório forem conhecidos. A PiO2 é calculada a partir da pressão barométrica (corrigida pela pressão do vapor de água) e da porcentagem de O2 no ar (21%). A é igual à , que é dada. Supõe-se que o quociente respiratório seja 0,8. Dessa forma,

Como a (60 mmHg) é muito menor que a calculada (113 mmHg), deve haver desajuste entre a ventilação e a perfusão. Algum sangue está perfundindo alvéolos não ventilados, diluindo acentuadamente o sangue oxigenado e reduzindo a Po2 arterial. A é menor que a normal, porque o paciente está hiperventilando e expirando mais CO2 do que seu corpo está produzindo. Ele está hiperventilando porque está hipóxico. Sua

está quase baixa o suficiente para estimular os

quimiorreceptores periféricos, que ativam os centros inspiratórios bulbares, para aumentar a frequência de ventilação. Seu pH arterial está levemente alcalino porque sua hiperventilação produziu leve alcalose respiratória. A VEF1 desse homem está mais reduzida que sua capacidade vital; assim, VEF1/CVF está reduzida, o que é consistente com doença pulmonar obstrutiva, na qual a resistência das vias aéreas está aumentada. Seu tórax em formato de barril é mecanismo compensatório para o aumento da resistência das vias aéreas: os volumes de seus pulmões exercem forças de tração positivas sobre as vias aéreas e reduzem a resistência das vias aéreas; ao respirar volume pulmonar maior, ele pode ajustar, parcialmente, a resistência das vias aéreas de sua doença.

Tratamento O homem foi avisado para interromper o tabagismo imediatamente. A ele foi dado um antibiótico para tratar uma suspeita infecção e uma forma inalante do albuterol (um agonista β2) para dilatar suas vias aéreas.

Respostas ao Exercício Físico A resposta do sistema respiratório ao exercício físico é incrível. Com o aumento da demanda do organismo por O2, mais O2 é suprido pelo aumento da frequência ventilatória: excelente combinação ocorre entre o consumo de O2, produção de CO2 e a frequência ventilatória. Por exemplo, quando um atleta treinado está se exercitando, seu consumo de O2 aumenta do valor do repouso de 250 mL/min para 4.000 mL/min, e sua ventilação pode aumentar de 7,5 L/min para 120 L/min. Tanto o consumo quanto a ventilação aumentam por mais que 15 vezes o valor de repouso! Questão interessante é: Que fatores asseguram que a ventilação irá suprir a demanda pelo O2? Nesse ponto, não existe resposta completamente satisfatória a essa questão. As respostas do sistema respiratório ao exercício estão resumidas na Tabela 5-3 e na Figura 5-34.

Tabela 5-3 Resumo das Respostas Respiratórias ao Exercício Parâmetro

Resposta ao Exercício

Consumo de O2

↑

Produção de CO2

↑

Frequência da ventilação

↑

Po 2 e Pco 2 arteriais

Nenhuma mudança

pH arterial

Nenhuma mudança durante exercício moderado ↓ Durante exercício extenuante

Pco 2 venosa

↑

Fluxo sanguíneo pulmonar e débito cardíaco ↑ Relação

Mais eficientemente distribuído pelo pulmão

Espaço morto fisiológico

↓

Curva de dissociação da O2 hemoglobina

Deslocada para a direita; ↑ P50; redução da afinidade

FIGURA 5-34 Respostas do sistema respiratório ao exercício.

A Po2 e a Pco2 Arteriais É notável que os valores médios para a Po2 e Pco2 arteriais não se alteram durante o exercício. Aumento na taxa da ventilação e eficiência das trocas gasosas garante que não ocorrerá nem a redução da Po2 arterial nem aumento da Pco2 arterial (o pH arterial pode diminuir, no entanto, durante exercício extenuante por causa da produção muscular de ácido lático). Relembrando que os quimiorreceptores periféricos e centrais respondem, respectivamente, às variações da e da , portanto, é ainda um mistério como a frequência de ventilação pode ser alterada de modo tão

preciso para alcançar o aumento da demanda, quando esses parâmetros parecem permanecer constantes. Uma hipótese diz que, embora o valor médio da Po2 e Pco2 arteriais não se altere, oscilações de seus valores realmente ocorrem durante o ciclo respiratório. Essas oscilações podem, via quimiorreceptores, produzir ajustes imediatos da ventilação, o que significa que os valores médios permaneceriam constantes.

Pco2 Venosa A Pco2 do sangue venoso misto deve aumentar durante o exercício, porque os músculos esqueléticos estão adicionando mais CO2 que o usual ao sangue venoso. No entanto, desde que a média da Pco2 arterial não se altera, a ventilação deve aumentar o suficiente para livrar o corpo do excesso de CO2 (i.e., o CO2 “extra” é expirado pelos pulmões e nunca alcança o sangue arterial).

Receptores Musculares e de Articulações Os receptores musculares e de articulações enviam informação ao centro inspiratório bulbar e participam da resposta coordenada ao exercício. Esses receptores são ativados no início do exercício, e o centro inspiratório é comandado a aumentar a ventilação.

Débito Cardíaco e Fluxo Sanguíneo Pulmonar O débito cardíaco aumenta durante o exercício, para atender à demanda tecidual pelo O2, como discutido no Capítulo 4. Como o fluxo sanguíneo pulmonar é o débito cardíaco do lado direito do coração, o fluxo sanguíneo pulmonar aumenta. Ocorre redução na resistência pulmonar, associada à perfusão de mais leitos capilares pulmonares, o que também melhora as trocas gasosas. Como resultado, o fluxo sanguíneo pulmonar a a ser mais igualitariamente distribuído pelos pulmões, e a relação fica mais “homogênea”, produzindo redução do espaço morto fisiológico.

Curva de Dissociação da O2-Hemoglobina Durante o exercício, a curva de dissociação da O2-hemoglobina se desvia para a direita (Fig. 5-22). Existem múltiplas razões para esse desvio, incluindo o aumento da Pco2 tecidual, redução do pH tecidual e aumento da temperatura. O desvio para a direita é vantajoso, é claro, desde que esteja associado a aumento da P50 e redução da afinidade da hemoglobina pelo O2, tornando mais fácil a liberação do O2 no músculo esquelético ativo.

Adaptação às Altitudes Elevadas Ascender à altitude elevada é uma das diversas causas de hipoxemia. As respostas

respiratórias, à altitude elevada, são ajustes adaptativos que a pessoa deve realizar para Po2 reduzida no ar inspirado e ar alveolar. A redução da Po2 das altitudes elevadas é explicada da seguinte forma: no nível do mar, a pressão barométrica é 760 mmHg; a 5.500 m acima do nível do mar, a pressão barométrica cai à metade desse valor, ou 380 mmHg. Para calcular a Po2 do ar inspirado umidificado, a 5.500 m acima do nível do mar, corrija a pressão barométrica do ar seco pela pressão do vapor de água de 47 mmHg, e multiplique pela concentração fracional do O2, que é 21%. Desta forma, a 5.500 m, a Po2 = 70 mmHg ([380 mmHg − 47 mmHg] × 0,21 = 70 mmHg). Cálculo simples para a pressão no pico do Monte Everest leva à Po2 do ar inspirado de apenas 47 mmHg! Apesar de severas reduções da Po2, tanto do ar inspirado quanto do ar alveolar, é possível viver em altitudes elevadas se as seguintes respostas adaptativas ocorrerem (Tabela 5-4 e Fig. 5-35); Tabela 5-4 Resumo das Respostas Respiratórias Adaptativas à Altitude Elevada Parâmetro

Resposta à Altitude Elevada

Po 2 alveolar

↓ (devido à redução na pressão barométrica)

Po 2 arterial

↓ (hipoxemia)

Frequência da ventilação

↑ (hiperventilação devido à hipoxemia)

pH arterial

↑ (alcalose respiratória devido à hiperventilação)

Concentração de hemoglobina

↑ (concentração aumentada de hemácias no sangue)

Concentração de 2,3 DPG

↑

Curva de dissociação da O2-hemoglobina Desloca para a direita; ↑ P50; afinidade reduzida Resistência vascular pulmonar

↑ (devido à vasoconstrição hipóxica)

Pressão na artéria pulmonar

↑ (secundária à resistência pulmonar aumentada)

FIGURA 5-35 Respostas do sistema respiratório à elevada altitude.

Hiperventilação A resposta mais significativa à altitude elevada é a hiperventilação, o aumento na taxa da ventilação. Por exemplo, se a Po2 alveolar for 70 mmHg, então o sangue arterial, que é quase perfeitamente equilibrado, terá também a Po2 de 70 mmHg, que não vai estimular os quimiorreceptores periféricos. No entanto, se a Po2 alveolar for 60 mmHg, o sangue arterial terá a Po2 de 60 mmHg, no caso em que a hipoxemia suficientemente é severa para estimular os quimiorreceptores periféricos nos corpos carotídeos e aórticos. Por sua vez, os quimiorreceptores instruem o centro inspiratório bulbar a aumentar a frequência ventilatória. Consequência da hiperventilação é que CO2 “extra” é expirado pelos pulmões e a Pco2 arterial baixa, produzindo alcalose respiratória. No entanto, a redução da Pco2 e o aumento resultante do pH irão inibir os quimiorreceptores centrais e periféricos, o que será contrário ao referido aumento da frequência. Esses efeitos contrários ao aumento, causados pelo CO2 e pelo pH, ocorrerão, inicialmente, mas, dentro de alguns dias, a excreção de HCO3− aumenta, o HCO3− deixa o LCE e o pH do LCE diminui em direção ao valor normal. Assim, em alguns dias, os efeitos nocivos são reduzidos, e a hiperventilação reaparece. A alcalose respiratória que ocorre como resultado de ascender às altitudes elevadas pode ser tratada com inibidores da anidrase carbônica (p. ex., acetazolamida). Esses fármacos aumentam a excreção HCO3−, criando leve acidose metabólica compensatória.

Policitemia Subir às altitudes elevadas produz aumento da concentração de hemácias (policitemia) e, como consequência, aumento da concentração de hemoglobina. O aumento da concentração de hemoglobina significa que a capacidade de transporte de O2 fica

aumentada, o que aumenta o conteúdo total de O2 no sangue, apesar da Po2 arterial ter sido diminuída. Policitemia é vantajosa em termos de transporte de O2 para os tecidos, mas é desvantajosa no que tange à viscosidade sanguínea. O aumento da concentração das hemácias eleva a viscosidade sanguínea e aumenta a resistência ao fluxo sanguíneo (Cap. 4, a equação de Poiseuille). O estímulo para a policitemia é a hipóxia, o que aumenta a síntese de eritropoetina nos rins. A eritropoetina (EPO) atua sobre a medula óssea para estimular a produção de hemácias.

O 2,3-DPG e a Curva de Dissociação da O2-Hemoglobina Uma das mais interessantes características da adaptação à altitude elevada é o aumento da síntese do 2,3-DPG pelas hemácias. O aumento na concentração do 2,3DPG faz com que a curva de dissociação da O2-hemoglobina seja desviada para a direita. Esse desvio é vantajoso nos tecidos, já que está associado ao aumento da P50, redução da afinidade, e maior liberação de O2. Contudo, o desvio para a direita é uma desvantagem nos pulmões, porque torna mais difícil a carga de O2 no sangue do capilar pulmonar.

Vasoconstrição Pulmonar Na altitude elevada, o gás alveolar tem baixa Po2, que tem efeito vasoconstritor direto sobre a vasculatura pulmonar (i.e., vasoconstrição hipóxica). Enquanto aumenta a resistência vascular pulmonar, a pressão arterial pulmonar também deve aumentar para manter o fluxo sanguíneo constante. O ventrículo direito deve bombear contra maior pressão arterial pulmonar e pode se hipertrofiar, em resposta à maior sobrecarga.

Doença Aguda da Altitude A fase inicial de ascensão à altitude elevada está associada à constelação de queixas, incluindo dor de cabeça, fadiga, tontura, náusea, palpitações e insônia. Os sintomas são atribuídos à hipóxia inicial e à alcalose respiratória, que são minimizadas, quando as respostas adaptativas são estabelecidas.

Hipoxemia e hipóxia A hipoxemia é definida como a diminuição da Po2 arterial. Hipóxia é a redução na oferta, ou menor utilização, de O2 nos tecidos. A hipoxemia é causa de hipóxia dos tecidos, embora não seja a única.

Hipoxemia A hipoxemia, ou a redução da Po2 arterial, tem múltiplas causas, que são resumidas na

Tabela 5-5. Tabela 5-5 Causas de Hipoxemia Gradiente A − a O2 Suplementar, Útil?

Causa Elevada altitude (↓ PB; ↓ PiO2)

Diminuída Normal

Sim

Hipoventilação (↓ PiO2)

Diminuída Normal

Sim

Efeito de difusão (p. ex., fibrose) Diminuída Aumentado

Sim

Defeito na

Diminuída Aumentado

Sim

Desvio direito-esquerdo

Diminuída Aumentado

Limitado

Instrumento útil para comparar as várias causas da hipoxemia é o gradiente A − a, ou diferença A − a. O gradiente A − a é a diferença entre a Po2 do gás alveolar ( )e a Po2 do sangue arterial sistêmico ( ). Como já explicado neste capítulo, nesse contexto o “A” representa Po2 alveolar e “a” a Po2 arterial sistêmica.

A

é calculada com a equação do gás alveolar e substituída como segue:

Brevemente, o gradiente A − a descreve se houve equilíbrio do O2 entre o gás alveolar e o capilar sanguíneo pulmonar (que se torna o sangue arterial sistêmico). Normalmente, o O2 se equilibra, através da barreira alveolar/capilar pulmonar, e o gradiente A − a é próximo a zero. Em algumas, mas não todas as causas da hipoxemia, o gradiente A − a está aumentado ou alargado, sinalizando defeito no equilíbrio do O2. Altitude elevada causa hipoxemia porque a pressão barométrica (Pb) está diminuída, o que reduz a Po2 do ar inspirado ( ) e do ar alveolar ( ). O equilíbrio do O2, através da barreira alveolar/capilar pulmonar, é normal, e o sangue arterial sistêmico consegue a mesma (baixa) Po2 que o ar alveolar. Como a ea

são praticamente iguais, o gradiente A − a é normal. Na altitude

elevada, respirar O2 suplementar aumenta a Po2 arterial, por elevar a Po2 inspirada e alveolar. A hipoventilação causa hipoxemia pela redução da Po2 alveolar (menos ar inspirado fresco é trazido para os alvéolos). O equilíbrio do O2 é normal, e o sangue arterial sistêmico alcança a mesma (e baixa) Po2 no ar alveolar. A ea são aproximadamente iguais, e o gradiente A − a é normal. Na hipoventilação, respirar O2 suplementar aumenta a Po2 arterial, por aumentar a Po2 alveolar. Problemas da difusão (p. ex., fibrose, edema pulmonar) causam hipoxemia, por aumentar a distância de difusão ou reduzir a área de superfície para a difusão. O equilíbrio do O2 é afetado, a é menor que a , e o gradiente A − a é aumentado. Com defeitos da difusão, respirar O2 suplementar aumenta a Po2 arterial pela elevação da Po2 alveolar e da força motriz para a difusão do O2. Problemas na podem causar hipoxemia e aumento do gradiente A − a. Relembre que os problemas na geralmente se apresentam como constelação de anormalidades que podem incluir regiões de espaço morto, elevado , baixo , e desvio. Relembre, também, que regiões de elevada têm Po2 elevada e baixa, Po2 baixa. A questão pode, então, surgir: Nos problemas regiões de elevada

não compensam as regiões de baixa

, por que as

, já que a Po2 deixando

os pulmões é normal? A resposta é que, enquanto regiões com elevada contêm sangue com Po2 elevada, o fluxo sanguíneo, para essas regiões, é baixo (i.e., relação elevada) e contribui muito pouco para o fluxo sanguíneo total. Regiões de baixa, onde a Po2 é baixa, recebem o maior fluxo sanguíneo e o maior efeito global sobre a Po2 do sangue que deixa os pulmões. Nos problemas , o O2 suplementar pode ser útil, principalmente, porque ele aumenta a Po2 das regiões com baixas , onde é maior o fluxo sanguíneo. Os desvios direita-esquerda (desvios cardíacos direito-esquerdo e desvios intrapulmonares) sempre causam hipoxemia e aumento do gradiente A − a. O sangue desviado evita completamente o alvéolo e não pode ser oxigenado (Fig. 527). Como o sangue desviado se mistura com, e dilui, o sangue normalmente oxigenado (sangue não desviado), a Po2 do sangue que deixa os pulmões deve ser menor que a normal. O O2 suplementar tem efeito limitado sobre a Po2 do sangue arterial sistêmico, porque pode, apenas, aumentar a Po2 do sangue normal não desviado; o sangue desviado continua a ter um efeito dilucional. Portanto, a capacidade de O2 suplementar para elevar a PO2 do sangue arterial sistêmico vai depender do tamanho do desvio: quanto maior for o desvio, menos eficaz o O2 suplementar. Outra característica do uso de O2 suplementar para tratar desvios direita-esquerda é que o gradiente A − a nunca é corrigido, de fato, à medida que o O2 suplementar é istrado, o gradiente A − a aumenta porque a PAO2 aumenta

mais rápido do que a PaO2.

Hipóxia A hipóxia é a redução da oferta de O2 aos tecidos. Como a entrega de O2 é produto do débito cardíaco e conteúdo sanguíneo de O2, a hipóxia é causada por redução do débito cardíaco (fluxo sanguíneo) ou redução da quantidade de O2 no sangue. Relembre que o conteúdo sanguíneo de O2 é determinado, primariamente, pela quantidade de O2-hemoglobina. As causas da hipóxia estão mostradas na Tabela 5-6. Tabela 5-6 Causas de Hipóxia Causa

Mecanismo

↓ Débito cardíaco

↓ Fluxo sanguíneo

—

Hipoxemia

↓ Pa o 2 ↓ Saturação de oxiemoglobina ↓ Conteúdo de O2 do sangue

↓

Anemia

↓ Concentração de hemoglobina ↓ Conteúdo de O2 do sangue

—

Envenenamento por monóxido de carbono ↓ Conteúdo de O2 do sangue — Desvio para a esquerdada curva de dissociação da oxiemoglobina Envenenamento por cianeto

↓ Utilização de O2 pelos tecidos

—

Redução do débito cardíaco e do fluxo sanguíneo regional (local) é, em si, evidente causa de hipóxia. A hipoxemia (devido a qualquer causa; Tabela 5-5) é a principal causa de hipóxia. A razão pela qual a hipoxemia causa hipóxia é que a reduzida reduz a porcentagem de saturação da hemoglobina (Fig. 5-20). A O2-hemoglobina é a principal forma de O2 no sangue; assim, a redução da quantidade de O2-hemoglobina significa redução no conteúdo total de O2. A anemia, ou redução na concentração de hemoglobina, também reduz a quantidade de O2-hemoglobina no sangue. O envenenamento por monóxido de carbono (CO) causa hipóxia, porque o CO ocupa os sítios de ligação da hemoglobina que, normalmente, são ocupados por O2; assim, o CO diminui o conteúdo de O2 do sangue. O envenenamento por cianeto interfere com a utilização de O2 pelos tecidos; ele é causa de hipóxia que não envolve redução do fluxo sanguíneo ou diminuição do conteúdo de O2 do sangue.

Resumo Os volumes e capacidades pulmonares são medidos com um espirômetro (exceto os volumes ou capacidades que incluem o volume residual). O espaço morto anatômico das vias aéreas e dos pulmões não participa nas trocas

gasosas. O espaço morto anatômico é o volume das vias aéreas condutoras. O espaço morto fisiológico inclui o espaço morto anatômico e, também, as regiões da zona respiratória que não participam nas trocas gasosas. A equação da ventilação alveolar expressa a relação inversa entre a ea ventilação alveolar. A equação do gás alveolar estende sua relação para a previsão da . Na respiração calma, os músculos respiratórios (diafragma) são utilizados apenas para a inspiração; a expiração é iva. A complacência dos pulmões e da caixa torácica é medida como a tangente da curva pressão-volume. Como resultado das suas forças elásticas, o tórax tem tendência a se expandir, e os pulmões de se colapsar. Na CRF, essas duas forças são exatamente balanceadas, e a pressão intrapleural é negativa. A complacência dos pulmões aumenta no enfisema e com a idade. A complacência se reduz na fibrose e quando o surfactante pulmonar está ausente. O surfactante, mistura de fosfolipídios produzidos pela célula alveolar tipo II, reduz a tensão superficial, de maneira que os alvéolos podem permanecer inflados apesar dos seus pequenos raios. A síndrome do sofrimento respiratório do recémnascido ocorre quando o surfactante está ausente. O fluxo aéreo, para dentro e para fora dos pulmões, é ativado pelo gradiente de pressão entre a atmosfera e os alvéolos e é inversamente proporcional à resistência das vias aéreas. A estimulação dos receptores b 2-adrenérgicos dilata as vias aéreas, e a estimulação dos receptores colinérgicos muscarínicos constringe as vias aéreas. A difusão do O2 e CO2, através da barreira alvéolo/capilar pulmonar, é governada pela lei de Fick e ativada pela diferença da pressão parcial do gás. O sangue venoso misto penetra nos capilares pulmonares e é “arterializado” enquanto O2 é adicionado a ele e o CO2 removido. O sangue, que deixa os capilares pulmonares, se tornará sangue arterial sistêmico. A troca gasosa difusão-limitada é ilustrada pelo CO e pelo O2 na fibrose pulmonar ou exercício extenuante. A troca gasosa perfusão-limitada é ilustrada pelo N2O, CO2 e O2, sob condições normais. O O2 é transportado, no sangue, na forma dissolvida e na ligada à hemoglobina. Uma molécula de hemoglobina pode se ligar a quatro moléculas de O2. A forma sigmoide da curva de dissociação da O2-hemoglobina reflete a afinidade aumentada para cada molécula sucessiva de O2 que é ligada. Desvio para a direita da curva de dissociação da O2-hemoglobina é associado à redução da afinidade, aumento da P50, e maior liberação do O2 para os tecidos. Desvio para a esquerda é associado à afinidade aumentada, redução da P50 e menor liberação de O2 para os tecidos. O CO reduz a capacidade de ligação do O2 com a hemoglobina e causa desvio para a esquerda. O CO2 é transportado no sangue, na forma dissolvida, como carbaminoemoglobina e como HCO3−. O HCO3− é produzido nos eritrócitos, a partir do CO2 e H2O,

catalisado pela anidrase carbônica. O HCO3− é transportado no plasma até os pulmões, onde as reações ocorrem para reverter e regenerar CO2, que é, então, expirado. O fluxo sanguíneo pulmonar é o débito cardíaco do lado direito do coração, e é igual ao do lado esquerdo. O fluxo sanguíneo pulmonar é regulado, primariamente, pela , com hipóxia alveolar produzindo vasoconstrição. O fluxo sanguíneo pulmonar é desigualmente distribuído nos pulmões de pessoa em postura ortostática: o fluxo sanguíneo é menor no ápice do pulmão e maior na base. A ventilação é distribuída de modo similar, embora variações regionais nas intensidades ventilatórias sejam menores que as do fluxo sanguíneo. Dessa forma, a é maior no ápice dos pulmões e menor na base, com valor médio de 0,8. Onde a tem o maior valor, a tem, também, o maior valor e a tem o menor. Os problemas na pioram as trocas gasosas. Se a ventilação está diminuída, em relação à perfusão, então a ea se aproximarão dos valores do sangue venoso misto. Se a perfusão está diminuída, com relação à ventilação, então a ea se aproximarão dos valores do ar inspirado. A respiração é controlada pelo centro respiratório bulbar, que recebe informação sensorial dos quimiorreceptores centrais, no tronco encefálico, de quimiorreceptores periféricos, nos corpos aórticos e carotídeos, e de mecanorreceptores, nos pulmões e nas articulações. Os quimiorreceptores centrais são especialmente sensíveis às mudanças do pH do LCE, com reduções no pH causando hiperventilação. Os quimiorreceptores periféricos são especialmente sensíveis ao O2, com a hipoxemia causando hiperventilação. Durante a atividade física, a frequência da ventilação e o débito cardíaco aumentam para atingir a necessidade corpórea por O2, de forma que os valores médios para a ea não se alterem. A curva da dissociação da O2-hemoglobina é desviada para a direita como resultado da Pco2 aumentada, do aumento da temperatura e da redução do pH nos tecidos. Na altitude elevada, a hipoxemia resulta de reduções da Po2 do ar inspirado. Respostas adaptativas à hipoxemia incluem a hiperventilação, alcalose respiratória, vasoconstrição pulmonar, policitemia, aumento da produção do 2,3-DPG e desvio para a direita da curva de dissociação da hemoglobina. A hipoxemia, ou redução da , é causada pela altitude elevada, hipoventilação, problemas da difusão, problemas da , e desvios direito-esquerdo. A hipóxia, ou redução na entrega de O2 aos tecidos, é causada por redução do débito cardíaco ou de quantidade diminuída de O2 no sangue.

D esafie a S i M esmo Responda cada questão com uma palavra, frase, sentença ou solução numérica.

Quando a lista de respostas possíveis for dada com a questão, uma, mais que uma ou nenhuma das respostas podem ser corretas. As respostas corretas são fornecidas ao final do livro. 1. Se o volume corrente é 500 mL, o volume inspiratório de reserva é 3 L e a capacidade vital, 5 L, qual é o volume expiratório de reserva? 2. Quais são as unidades da VEF1? 3. O ar ambiente é mistura de O2 e N2 saturado com vapor de H2O. Se a pressão barométrica é 740 mmHg e a concentração fracional de O2 é 21%, qual é a pressão parcial de N2? 4. Pessoa ao nível do mar respira mistura contendo 0,1% de monóxido de carbono (CO). A captação do CO foi medida utilizando o método de respiração única como sendo de 28 mL/minuto. Qual é a capacidade de difusão do pulmão para o CO (Dpco )? 5. Qual(is) do(s) seguinte(s) aumenta(m) a P50 da hemoglobina: concentração aumentada de H+, pH aumentado, Pco2 aumentada, concentração aumentada de 2,3 difosfoglicerato (DPG)? 6. Qual(is) do(s) seguinte(s) reduz(em) a capacidade de ligação da O2-hemoglobina: reduzir a concentração da hemoglobina, reduzir a para 60 mmHg, aumentar a Po2 arterial para 120 mmHg, desvio para a esquerda da curva de dissociação da O2hemoglobina? 7. Se a relação ventilação/perfusão ( ) de região do pulmão diminuir, como irão mudar a Po2 e a Pco2 no sangue dessa região? 8. Nas trocas O2 perfusão-limitadas, a Po2, ao final do capilar pulmonar, será próxima à ou ? 9. Qual(is) dos seguintes é(são) maior(es) na base do pulmão do que no ápice: fluxo sanguíneo, ( ), ventilação, Po2 ou Pco2? 10. Qual(is) causa(s) da hipoxemia é(são) associada(s) a aumento do gradiente A − a: altitude elevada, hipoventilação, respirar O2 10%, problemas na ( ), fibrose ou desvios direito-esquerdo? 11. Qual é o maior volume ou capacidade pulmonar que pode ser inspirado acima da CRF? 12. Qual(is) dos seguintes é(são) diminuído(s) tanto nas doenças pulmonares restritivas quanto obstrutivas: capacidade vital, VEF1, VEF1/CVF? 13. Se o volume corrente=450 mL, respirações/min=14/min, =45 mmHg, =55 mmHg, =100 mmHg, =25 mmHg, débito cardíaco=5L/min, qual é a ventilação alveolar? 14. Em pessoas com enfisema, para equilibrar a força colapsante dos pulmões com a força expansiva da caixa torácica, a capacidade residual funcional (CRF) é aumentada, diminui ou permanece inalterada? 15. Qual dos seguintes pares de pressão faz com que a estrutura colapse: pressão alveolar +5 cmH2O e pressão intrapleural = –5 cmH2O; pressão das vias aéreas = 0 e pressão intrapleural = –5 cmH2O; pressão das vias aéreas +15 cmH2O e pressão intrapleural

=+20 cmH2O? 16. Qual causa de hipóxia é melhor corrigida com O2 suplementar: anemia, redução do débito cardíaco, altitude elevada ou desvio direito-esquerdo? 17. Com a subida a regiões de elevada altitude, qual é a sequência correta desses eventos? Hiperventilação, redução da PaO2, redução da

, redução da

, redução da

, aumento do pH? 18. Onde estou? Para cada item na lista seguinte, dê a correta localização no sistema respiratório (a localização pode ser anatômica, gráfico ou porção de um gráfico, uma equação ou um conceito). VEF1 Pa > Pa Sobrecarga do ventrículo direito cadeias γ P50 Tangente da curva pressão-volume Pressão normalmente menor que a Pb Dp Po2 < 60 mmHg estimula a respiração 19. Em troca gasosa limitada pela perfusão a PO2 na extremidade do capilar pulmonar é: igual à PO2 venosa mista, maior que a PO2 alveolar, inferior à PO2 alveolar ou igual à PO2 arterial sistêmica? 20. Em pessoas com doença pulmonar restritiva, para equilibrar a força de colapso nos pulmões com a força de expansão na parede torácica, a capacidade residual funcional (CRF) aumenta, diminui ou permanece inalterada?

Leituras selecionadas Slonim, N. B., Hamilton, L. H. Respiratory Physiology, 5th ed. St Louis: Mosby; 1987. West, J. B. Pulmonary Pathophysiology, 5th ed. Baltimore: Lippincott, Williams & Wilkins; 1998. West, J. B. Respiratory Physiology—the Essentials, 6th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 2000.

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Fisiologia Renal Anatomia e Irrigação Sanguínea Líquidos Corporais Depuração Renal Fluxo Sanguíneo Renal Filtração Glomerular Reabsorção e Secreção Terminologia Associada ao Néfron Isolado Balanço do Sódio Balanço do Potássio Balanço de Fosfato, Cálcio e Magnésio Balanço Hídrico — Concentração e Diluição da Urina Resumo Desafie a Si Mesmo

Os rins desempenham diversas funções. Como órgãos excretores, asseguram que substâncias em excesso ou nocivas sejam excretadas na urina em quantidades apropriadas. Como órgãos reguladores, os rins mantêm a constância do volume e da composição dos líquidos corporais por meio de variações da excreção de água e de solutos. Finalmente, como órgãos endócrinos, os rins sintetizam e secretam três hormônios: renina, eritropoeitina e 1,25-di-hidroxicolecalciferol.

Anatomia e irrigação sanguínea Características Anatômicas Gerais do Rim Os rins são órgãos em forma de grão de feijão, encontrados na cavidade retroperitoneal do corpo. Em corte sagital, os rins apresentam três regiões principais (Fig. 6-1): (1) O córtex é a região mais externa, localizada logo abaixo da cápsula renal. (2) A medula é a região central e está dividida em zona externa e zona interna. A zona externa, por sua vez, apresenta uma estria externa e uma estria interna. (3) A papila é a

extremidade mais interna da medula renal interna e esvazia seu conteúdo em estruturas denominadas cálices maiores e menores, que são extensões do ureter. A urina de cada rim é drenada para o ureter e transportada para a bexiga para armazenamento e posterior eliminação.

FIGURA 6-1 Cortes sagital e coronal do rim.

Estrutura do Néfron As unidades funcionais dos rins são os néfrons. Cada rim contém, aproximadamente, 1 milhão de néfrons (Fig. 6-2). O néfron consiste no glomérulo e no túbulo renal. O glomérulo é a rede capilar glomerular que emerge da arteríola aferente. Capilares glomerulares estão envolvidos pela cápsula de Bowman (ou espaço de Bowman) que é contínuo com a primeira porção do néfron. O sangue é ultrafiltrado pelos capilares glomerulares para o espaço de Bowman, que é a primeira etapa na formação da urina. O restante do néfron é a estrutura tubular, revestida por células epiteliais que desempenha mais funções de reabsorção e secreção.

FIGURA 6-2 Segmentos do néfron cortical e do néfron justamedular.

O néfron, ou túbulo renal, contém os seguintes segmentos (começando com o espaço de Bowman): túbulo convoluto proximal, túbulo reto proximal, alça de Henle (com o segmento descendente fino, o segmento ascendente fino e o segmento ascendente espesso), túbulo convoluto distal e ductos coletores. Cada segmento do néfron é funcionalmente distinto, da mesma forma que as células epiteliais que revestem cada segmento têm ultraestrutura diferente (Fig. 6-3). Por exemplo, as células do túbulo convoluto proximal são únicas por ter microvilosidades profusamente desenvolvidas em sua superfície luminal, chamadas de borda em escova. A borda em escova provê ampla área de superfície para a função primordial de absorção do túbulo convoluto proximal. Outras correlações, entre ultraestrutura celular e função, serão enfatizadas ao longo do capítulo.

FIGURA 6-3 Diagrama esquemático do néfron. Características ultraestruturais dos principais segmentos do néfron.

Existem dois tipos de néfrons: os néfrons corticais superficiais e os néfrons justamedulares caracterizados pelo posicionamento de seus glomérulos dentro do rim. Os néfrons corticais superficiais têm seus glomérulos situados na porção mais externa do córtex renal. Esses néfrons apresentam alças de Henle relativamente curtas que descem, apenas, até a porção externa da medula renal. Os néfrons justamedulares têm seus glomérulos próximos à borda corticomedular. Os glomérulos dos néfrons justamedulares são maiores do que os dos néfrons corticais superficiais e, consequentemente, têm taxa de filtração glomerular mais alta. Os néfrons justamedulares são caracterizados por longas alças de Henle que descem, profundamente, na medula interna e papila, sendo essenciais para a concentração da

urina.

Vasculatura Renal O sangue entra nos rins pela artéria renal que se ramifica em artérias interlobares, artérias arqueadas e, em seguida, em artérias corticais radiais. As artérias menores se ramificam no primeiro conjunto de arteríolas, as arteríolas glomerulares aferentes. As arteríolas aferentes distribuem sangue para a primeira rede capilar, os capilares glomerulares, por meio dos quais ocorre o processo de ultrafiltração. O sangue deixa os capilares glomerulares, pelo segundo conjunto de arteríolas, as arteríolas glomerulares eferentes que levam o sangue para a segunda rede capilar, os capilares peritubulares. Os capilares peritubulares envolvem os néfrons. Água e solutos são reabsorvidos para os capilares peritubulares, enquanto poucos solutos são secretados por esses. O sangue dos capilares peritubulares flui para pequenas veias e então para a veia renal. O suprimento de sangue dos néfrons corticais superficiais difere do suprimento para os néfrons justamedulares. Nos néfrons superficiais, capilares peritubulares se ramificam das arteríolas eferentes e distribuem nutrientes para as células epiteliais. Esses capilares também servem como suprimento sanguíneo para a reabsorção e secreção. Nos néfrons justamedulares, os capilares peritubulares têm a especialização chamada de vasos retos que são longos vasos sanguíneos em forma de grampo que seguem o mesmo curso da alça de Henle. Os vasos retos servem como trocadores osmóticos para a produção de urina concentrada.

Líquidos corporais A água é o solvente do meio interno e representa alta porcentagem do peso corporal. Nesta seção, discutiremos a distribuição da água nos vários compartimentos corporais; os métodos de medição de volumes de líquidos nos compartimentos corporais; as diferenças de concentrações de cátions e ânions entre os compartimentos; e redistribuições de água, que ocorrem entre compartimentos corporais quando ocorre algum distúrbio fisiológico.

Distribuição de Água entre os Líquidos Corporais Água Corporal Total A água representa 50% a 70% do peso corporal, com valor médio de 60% (Fig. 6-4). A porcentagem de água corporal total varia dependendo do gênero e da quantidade de tecido adiposo no corpo. O conteúdo de água corporal está inversamente correlacionado ao conteúdo de gordura. Mulheres têm menor porcentagem de água do que os homens (devido às mulheres terem porcentagem de gordura mais alta). Por essas razões, homens magros têm as mais altas porcentagens de água em seu peso corporal (≈70%) e mulheres obesas têm as mais baixas (≈50%).

FIGURA 6-4 Compartimentos líquidos do corpo. A água corporal total está distribuída entre o líquido intracelular e o líquido extracelular. Está indicada a água como porcentagem do peso corporal nos principais compartimentos.

A relação entre o conteúdo de água e o peso corporal é clinicamente importante, pois alterações do peso corporal podem ser usadas para estimar variações no conteúdo de água corporal. Por exemplo, na ausência de outras explicações, a perda súbita de 3 kg de peso reflete a perda de 3 kg (≈3 L) de água corporal total. A distribuição de água entre os compartimentos corporais é mostrada na Figura 6-4. A água total corporal está distribuída entre dois compartimentos principais: líquido intracelular (LIC) e líquido extracelular (LEC). Aproximadamente, dois terços do conteúdo de água corporal estão no LIC e, por volta de um terço, no LEC. Quando expresso em porcentagem do peso corporal, 40% do peso corporal são LIC (dois terços de 60%) e 20% do peso corporal são LEC (um terço de 60%). (É útil saber a regra 60-4020: 60% do peso corporal são de água, 40% são de LIC e 20% são de LEC). O LEC é, por

sua vez, dividido entre dois compartimentos menores: o líquido intersticial e o plasma. Aproximadamente, três quartos do LEC são encontrados no compartimento intersticial e um quarto fica no plasma. Um terceiro compartimento de líquidos corporais, o compartimento transcelular (não mostrado na Figura 6-4), é, quantitativamente, menor e inclui os líquidos cerebroespinal, pleural, peritoneal e digestivo.

Líquido Intracelular O LIC é a água presente no interior das células, na qual todos os solutos intracelulares estão dissolvidos. Ele representa dois terços do conteúdo total de água corporal ou 40% do peso corporal. A composição do LIC é discutida no Capítulo 1. De maneira sucinta, os principais cátions são potássio (K+) e magnésio (Mg2+), e os principais ânions são as proteínas e os fosfatos orgânicos, como o trifosfato de adenosina (ATP), o difosfato de adenosina (ADP) e o monofosfato de adenosina (AMP).

Líquido Extracelular O LEC é a água presente por fora das células. Ele representa um terço do conteúdo total de água corporal ou 20% do peso corporal. O LEC está dividido em dois subcompartimentos: o plasma e o líquido intersticial. O plasma é o líquido que circula nos vasos sanguíneos, e o líquido intersticial banha as células. A composição do LEC difere, substancialmente, do LIC: o principal cátion do LEC é o sódio (Na+), e os principais ânions são o cloreto (Cl−) e o bicarbonato (HCO3−). O plasma é o componente aquoso do sangue. Ele é o líquido no qual as células sanguíneas ficam em suspensão. Em relação ao volume, o plasma representa 55% do volume sanguíneo, e as células sanguíneas (i.e., hemácias, leucócitos e plaquetas) representam os 45% restantes desse volume. A porcentagem do volume sanguíneo, ocupado pelas hemácias, é chamada de hematócrito, que é, em média, 0,45 ou 45%, e é maior em homens (0,48), do que em mulheres (0,42). Proteínas plasmáticas constituem cerca de 7% do volume plasmático; assim, somente 93% do volume plasmático são de água, correção que, geralmente, é ignorada. Líquido intersticial é um ultrafiltrado do plasma: Ele tem quase a mesma composição do plasma, exceto pelas proteínas plasmáticas e as células sanguíneas. Para entender por que o líquido intersticial contém poucas proteínas e nenhuma célula sanguínea, basta, simplesmente, relembrar que ele é formado pela filtração, através das paredes dos capilares (Cap. 4). Os poros, nas paredes dos capilares, permitem a livre agem de água e de pequenos solutos; porém, não são suficientemente grandes para permitir a agem das grandes moléculas de proteínas ou das células. Existem, também, pequenas diferenças da concentração de pequenos cátions e ânions entre o líquido intersticial e o plasma, que podem ser explicadas pelo efeito GibbsDonnan das proteínas plasmáticas com cargas negativas (Cap. 1). O efeito GibbsDonnan prediz que o plasma terá concentração ligeiramente mais alta de pequenos cátions (p. ex., Na+) do que o líquido intersticial e concentração ligeiramente mais baixa de pequenos ânions (p. ex., Cl−).

Determinação dos Volumes dos Compartimentos Hídricos Corporais Nos seres humanos, os volumes dos compartimentos hídricos corporais são medidos pelo método de diluição. O princípio básico subjacente a esse método é que uma substância marcadora será distribuída nos compartimentos hídricos corporais de acordo com suas características físicas. Por exemplo, açúcar de alto peso molecular como o manitol não pode cruzar membranas celulares, e será distribuído no LEC, mas não no LIC. Assim, o manitol é marcador de volume do LEC. Por outro lado, água pesada (i.e., D2O) será distribuída em todos os compartimentos e, por isto, é utilizada como marcador para a água corporal total. As seguintes etapas são utilizadas para se medir o volume dos compartimentos hídricos corporais pelo método de diluição: 1. Identificação de substância marcadora apropriada. Os marcadores são selecionados de acordo com suas características físicas (Tabela 6-1). Os marcadores da água corporal total são substâncias distribuídas em todos os locais onde exista água. Essas substâncias incluem água pesada (p. ex., D2O e água tritiada [THO]) e antipirina, substância muito lipossolúvel. Os marcadores para o volume do LEC são substâncias que se distribuem por todo o LEC, mas não cruzam membranas celulares. Essas substâncias incluem açúcares de alto peso molecular, como manitol e inulina e ânions de alto peso molecular como o sulfato. Marcadores do volume plasmático são substâncias que se distribuem no plasma, mas não no líquido intersticial, pois são grandes o bastante para não cruzarem as paredes dos capilares. Essas substâncias incluem albumina radioativa e azul de Evans, corante que se liga à albumina. Tabela 6-1 Resumo dos Compartimentos Hídricos Corporais Compartimento Líquido Corporal

Porcentagem (%) do Peso Corporal

Fração do ACT

Marcador

ACT

60%*

1,0

D2O; THO; antipirina

LEC

20%

⅓

Sulfato; manitol; inulina

LIC

40%

⅔

ACT-LEC

Plasma

4%

(¼ do LEC)

Líquido intersticial

16%

¼ (¾ do LEC)

Albumina sérica radioiodada (RISA); azul de Evans LEC-plasma

D2O, óxido de deutério; LEC, líquido extracelular; LIC, líquido intracelular; ACT, água corporal total; THO, água tritiada. *A faixa

normal para a água corporal total é de 50% a 70% do peso corporal.

Os volumes do LIC e do líquido intersticial não podem ser medidos diretamente, pois não existem marcadores específicos para estes compartimentos. Assim, os

volumes do LIC e do líquido intersticial são determinados indiretamente. O volume do LIC é a diferença entre o volume de água corporal total e o volume do LEC. O volume do líquido intersticial é a diferença entre o volume do LEC e o volume do plasma. 2. Injeção de quantidade conhecida da substância marcadora. A quantidade de substância injetada no sangue é medida em miligramas (mg), milimol (mmol) ou unidades de radioatividade (p. ex., milicurie [mCi]). 3. Equilibração e medida da concentração plasmática. O marcador é deixado se equilibrar (se distribuir) nos líquidos corporais, ajustes são feitos para perdas urinárias durante o período de equilibração, e a concentração do marcador é, então, medida no plasma. 4. Cálculo do volume do compartimento hídrico corporal. Como a quantidade de marcador presente no corpo é conhecida (i.e., a diferença entre a quantidade originalmente injetada e a quantidade excretada na urina) e a concentração é medida, o volume de distribuição da substância marcadora pode ser calculado da seguinte maneira:

onde Volume = Volume de distribuição (L) ou Volume do compartimento hídrico corporal (L) Quantidade = Quantidade de marcador injetado – Quantidade excretada (mg) Concentração = Concentração no plasma (mg/L)

Exemplo de problema Homem de 65 kg está participando de uma pesquisa para a qual é necessário que se saibam os volumes dos seus compartimentos líquidos corporais. Para medir esses volumes foram injetados 100 mCi de D2O e 500 mg de manitol. Durante período de 2 horas, no qual ocorre a equilibração, ele excretou 10% da D2O e 10% do manitol na sua urina. Após o equilíbrio, a concentração do D2O no plasma é de 0,213 mCi/100 mL e a concentração do manitol é de 3,2 mg/100 mL. Qual é a sua água corporal total, seu volume de LEC e seu volume de LIC? O volume de água corporal total desse homem é apropriado para o seu peso?

Solução A água corporal total pode ser calculada pelo volume de distribuição de D2O, e o volume do LEC pode ser calculado pelo volume de distribuição do manitol. O

volume do LIC não pode ser medido diretamente, mas pode ser calculado pela diferença entre o volume da água corporal total e o volume do LEC.

O volume da água corporal total desse homem é de 42,3 L, o que representa 65,1% do seu peso corporal (42,3 L são aproximadamente 42,3 kg; 42,3 kg/65 kg = 65,1%). Essa porcentagem está dentro da faixa normal de 50% a 70% do peso corporal.

Deslocamento de Água entre os Compartimentos Hídricos

Corporais A distribuição normal da água corporal total foi descrita antes, neste capítulo, e no Capítulo 1. Existem, entretanto, inúmeros distúrbios que, por alterarem o balanço do soluto ou de água, causam deslocamento da água, entre os compartimentos hídricos corporais. Entre os distúrbios a serem consideradas estão a diarreia, a desidratação severa, a insuficiência suprarrenal, a infusão de salina isotônica, a ingestão de altas concentrações de cloreto de sódio (NaCl) e a síndrome da secreção inadequada do hormônio antidiurético (SIADH). Esta seção apresenta abordagem sistemática para se entender os distúrbios mais comuns do balanço hídrico. Os seguintes princípios fundamentais são necessários para entender os deslocamentos de líquido entre os compartimentos hídricos corporais. Aprenda e entenda esses fundamentos! 1. O volume do compartimento hídrico corporal depende da quantidade de soluto que contém. Por exemplo, o volume do LEC é determinado por seu conteúdo total de soluto. Como o principal cátion do LEC é o Na+ (e seus ânions acompanhantes Cl− e HCO3−), o volume do LEC é determinado pela quantidade de NaCl e de bicarbonato de sódio (NaHCO3) que contém. 2. A osmolaridade é a concentração de partículas osmoticamente ativas, expressa em miliosmóis por litro (mOsm/L). Na prática, a osmolaridade é o mesmo que osmolalidade (mOsm/kgH2O), uma vez que 1 L de água é equivalente a 1 kg de água. O valor normal, para a osmolaridade dos líquidos corporais, é de 290 mOsm/L, ou, para simplificar, 300 mOsm/L. Pode-se fazer a estimativa da osmolaridade, a partir da concentração plasmática de Na+, da concentração de glicose no plasma e da concentração de ureia no sangue (BUN), que são os principais solutos do LEC e do plasma.

onde Osmolaridade do plasma = Osmolaridade do plasma (concentração osmolar total) em Osm/L Na+ = Concentração plasmática de Na+ em mEq/L Glicose = Concentração plasmática de glicose em mg/dL BUN = Concentração de nitrogênio da ureia no sangue em mg/dL A concentração de sódio é multiplicada por 2, pois o Na+ deve estar contrabalanceado por concentração igual de ânions. (No plasma, esses ânions são Cl− e HCO3−.) A concentração de glicose, em mg/dL, é convertida em mOsm/L, quando dividida por 18. A BUN, em mg/dL, é convertida em mOsm/L, quando dividida por 2,8. 3. No estado estável, a osmolaridade intracelular é igual à osmolaridade extracelular.

Em outras palavras, a osmolaridade é a mesma em todos os líquidos corporais. Para manter essa igualdade, a água se desloca, livremente, através das membranas celulares. Assim, se ocorrer distúrbio que altere a osmolaridade do LEC, a água se deslocará, através das membranas celulares, para fazer com que a osmolaridade do LIC fique igual à nova osmolaridade do LEC. Após breve período de equilibração (enquanto ocorre o deslocamento da água), novo estado estável será estabelecido, e as osmolaridades, novamente, ficarão iguais. 4. ite-se que solutos como o NaCl e o NaHCO3, e os açúcares com alto peso molecular, como o manitol, fiquem confinados ao LEC, por não atravessarem, com facilidade, as membranas celulares. Por exemplo, se a pessoa ingere grande quantidade de NaCl, essa substância será adicionada, apenas, ao LEC, e a quantidade do LEC aumentará. Seis distúrbios dos líquidos corporais são resumidos na Tabela 6-2 e ilustrados na Figura 6-5. Esses distúrbios são agrupados e nomeados segundo o envolvimento da contração ou da expansão de volume e segundo participam do aumento ou da diminuição da osmolaridade do líquido corporal. Tabela 6-2 Distúrbio dos Líquidos Corporais Tipo

Exemplo

Volume do LEC

Volume do LIC

Osmolaridade

Hematócrito

Plasma (proteína)

Contração isosmótica de volume

Diarreia; queimadura

↓

NA

NA

↑

↑

Contração hiperosmótica de volume

Suor; febre; diabetes insípido

↓

↓

↑

NA

↑

Contração hiposmótica de volume

Insuficiência suprarrenal

↓

↑

↓

↑

↑

Expansão isosmótica de volume

Infusão de NaCl isotônico

↑

NA

NA

↓

↓

Expansão hiperosmótica de volume

Ingestão elevada de NaCl

↑

↓

↑

↓

↓

Expansão hiposmótica de volume

SIADH

↑

↑

↓

NA

↓

LEC, líquido extracelular; LIC, líquido intracelular; NaCl, cloreto de sódio; NA, não altera; SIADH, síndrome da secreção inadequada do hormônio antidiurético.

FIGURA 6-5 Deslocamentos da água entre os compartimentos líquidos corporais. A osmolaridade normal do líquido extracelular (LEC) e do líquido intracelular (LIC) é mostrada pelas linhas contínuas. Alterações do volume e da osmolaridade em resposta a vários distúrbios são representadas pelas linhas tracejadas. SIADH, Síndrome da secreção inadequada do hormônio antidiurético.

Contração de volume significa diminuição do volume do LEC. Expansão de volume significa aumento do volume do LEC. Os termos isosmótico, hiperosmótico e hiposmótico se referem à osmolaridade do LEC. Assim, distúrbio isosmótico significa que não ocorreu variação da osmolaridade do LEC; o distúrbio hiperosmótico significa que ocorreu aumento da osmolaridade do LEC; e o distúrbio hiposmótico significa que ocorreu diminuição da osmolaridade do LEC. Para entender os eventos que ocorrem nesses distúrbios, pode ser empregada abordagem de três etapas. Primeira, identifique qualquer mudança no LEC (p. ex., Foi adicionado soluto ao LEC? Foi perdida água do LEC?). Segunda, decida se essa mudança produzirá aumento, diminuição ou não modificará a osmolaridade do LEC. Terceira, se houver alteração da osmolaridade do LEC, determine se a água se deslocará para dentro ou para fora das células, para restabelecer a igualdade entre as osmolaridades do LEC e do LIC. Se não houver alteração da osmolaridade do LEC, não haverá deslocamento de água. Se houver alteração na osmolaridade do LEC deverá,

então, ocorrer deslocamento de água.

Contração Isomótica de Volume — Diarreia A pessoa com diarreia perde grande volume de líquido, pelo sistema gastrointestinal. A osmolaridade do líquido perdido é, aproximadamente, igual à do LEC — ela é isosmótica. Assim, o distúrbio, na diarreia, é a perda do líquido isosmótico do LEC. Como resultado, o volume do LEC diminui; porém, não é acompanhado por qualquer variação da osmolaridade do LEC (pois o líquido que foi perdido é isosmótico). Como não ocorreu alteração da osmolaridade do LEC, não haverá necessidade de deslocamento de água, através das membranas celulares, e o volume de LIC permanecerá o mesmo. No novo estado estável, o volume de LEC diminuirá, e a osmolaridade do LEC e do LIC não será alterada. A diminuição do volume do LEC significa que o volume sanguíneo (componente do LEC) também foi reduzido, o que produz baixa da pressão arterial. Outras consequências da diarreia incluem hematócrito aumentado e concentração aumentada das proteínas plasmáticas, o que é explicado pela perda de líquido isosmótico do LEC. As hemácias e as proteínas que permanecem no componente vascular do LEC estão concentradas por essa perda de líquido.

Contração Hiperosmótica de Volume — Privação de Água A pessoa perdida no deserto, sem reposição adequada de água, perde tanto NaCl quanto água pelo suor. Informação importante, não imediatamente óbvia, é que o suor é hiposmótico em relação ao LEC; ou seja, comparado aos outros líquidos corporais o suor contém mais água que soluto. Uma vez que líquido hiposmótico é perdido pelo LEC, o volume do LEC diminui e sua osmolaridade aumenta. A osmolaridade do LEC é, transitoriamente, mais alta que a osmolaridade do LIC, e essa diferença de osmolaridade leva ao deslocamento de água do LIC para o LEC. A água se deslocará até que a osmolaridade do LIC aumente e se iguale à osmolaridade do LEC. Esse fluxo de água, para fora das células, diminui o volume do LIC. No novo estado estável, tanto o volume do LEC quanto o volume do LIC ficarão diminuídos, e as osmolaridades do LEC e do LIC terão aumentado e se igualado. Na contração hiperosmótica de volume, a concentração das proteínas plasmáticas aumenta, mas o hematócrito permanece inalterado. A explicação para o aumento da concentração de proteínas é direta: o líquido é perdido pelo LEC, e as proteínas plasmáticas remanescentes ficam mais concentradas. É menos óbvio, no entanto, por que o hematócrito permanece inalterado. A perda de líquido do LEC, por si só, causaria aumento da concentração de hemácias e aumento do hematócrito. No entanto, ocorre, também, deslocamento de líquido nesse distúrbio: a água se move do LIC para o LEC. Uma vez que as hemácias são células, água sai delas, diminuindo seu volume. Assim, aumenta a concentração de hemácias, mas seu volume diminui. Os dois efeitos se compensam um ao outro, e o hematócrito fica inalterado. Qual é o estado final do volume do LEC? Ele está diminuído (em decorrência da perda de volume do LEC pelo suor), aumentado (devido ao deslocamento da água do LIC para o LEC) ou

inalterado (devido à ocorrência de ambos os fenômenos)? A Figura 6-5 mostra que o volume do LEC fica mais baixo do que o normal, mas por quê? A determinação do volume do LEC no novo estado estável é um processo complexo, porque, apesar de se ter perdido volume do LEC pelo suor, a água também se desloca do LIC para o LEC. O exemplo de problema a seguir mostra como determinar o novo volume do LEC, para responder às questões antes propostas:

Exemplo de problema Mulher corre maratona em dia quente de verão, e não bebe líquidos para repor o volume perdido pelo suor. Determinou-se que ela perdeu 3 L de suor com osmolaridade de 150 mOsm/L. Antes da maratona, seu total de água corporal era de 36 L, seu volume do LEC era 12 L, seu volume do LIC era de 24 L e a osmolaridade dos seus líquidos corporais era de 300 mOsm/L. Suponha que novo estado estável tenha se estabelecido e que todo o soluto (i.e., NaCl) perdido por seu corpo veio do LEC. Qual será o volume do seu LEC e sua osmolaridade, após a maratona?

Solução Os valores obtidos antes da maratona serão designados de antigos e os valores após a maratona serão designados como novos. Para resolver esse problema, primeiro calcule a nova osmolaridade, uma vez que a osmolaridade será a mesma em todas os fluidos do organismo no novo estado estável. Então calcule o novo volume do LEC usando a nova osmolaridade. Para calcular a nova osmolaridade, calcule o número total de osmoles no corpo depois da perda de líquido pelo suor (osmoles novos = osmoles antigos – osmoles perdidos no suor). Então, divida os osmoles novos pela nova água corporal total para obter a nova osmolaridade. (Lembre-se de que a nova água corporal total é 36 L menos os 3 L perdidos no suor.)

Para calcular o novo volume do LEC, suponha que todo o soluto (NaCl) perdido no suor veio do LEC. Calcule os novos osmoles do LEC após essa perda, em seguida, divida pela nova osmolaridade (calculada antes), para obter o novo volume do LEC.

Para resumir os cálculos desse exemplo, após a maratona, a osmolaridade do LEC aumentou para 313,6 mOsm/L, porque foi perdida solução hiposmótica pelo corpo

(i.e., relativamente mais água do que soluto foi perdida no suor). Depois da maratona, o volume do LEC caiu para 10 L (dos 12 L originais). Por isso, parte do volume, mas não todo, perdido do LEC pelo suor foi reposta pelo deslocamento de água do LIC para o LEC. Se não ocorresse esse deslocamento, o volume do LEC poderia ser ainda mais baixo (i.e., 9 L).

Contração Hiposmótica de Volume — Insuficiência Suprarrenal Pessoa com insuficiência suprarrenal tem deficiência de vários hormônios incluindo a aldosterona, hormônio que, normalmente, promove a reabsorção de Na+ pelo túbulo distal e pelos ductos coletores. Como resultado da deficiência de aldosterona, o NaCl é excretado em excesso na urina. Devido ao NaCl ser soluto do LEC, a osmolaridade do LEC fica reduzida. Transitoriamente, a osmolaridade do LEC será menor do que a osmolaridade do LIC, o que levará ao deslocamento de água do LEC para o LIC, até que a osmolaridade do LIC diminua para os níveis da osmolaridade do LEC. No novo estado estável, as osmolaridades do LEC e do LIC estarão mais baixas do que o normal e iguais entre si. Em decorrência do deslocamento de água, o volume do LEC diminuirá, e o volume do LIC aumentará. Na contração hiposmótica, a concentração de proteínas plasmáticas e o hematócrito aumentarão devido à redução de volume do LEC. O hematócrito também aumentará em consequência do deslocamento de água para as hemácias, aumentando o volume celular.

Expansão Isosmótica de Volume — Infusão de NaCl Pessoa que recebe infusão isotônica de NaCl apresenta o quadro clínico contrário ao da pessoa que perde líquido isotônico por diarreia. Como o NaCl é soluto extracelular, toda solução isotônica de NaCl é adicionada ao LEC, promovendo aumento do volume do LEC, sem alterar sua osmolaridade. Não haverá deslocamento de água entre o LIC e o LEC, por não existir diferença de osmolaridade entre os dois compartimentos. Tanto a concentração de proteínas plasmáticas quanto o hematócrito diminuirão (i.e., serão diluídos) devido ao aumento do volume do LEC.

Expansão Hiperosmótica de Volume — Alta Ingestão de NaCl A ingestão de NaCl sólido (p. ex., quando se come um pacote de batatas fritas) aumentará a quantidade total de soluto no LEC. Como resultado, a osmolaridade do LEC aumentará. Transitoriamente, a osmolaridade do LEC ficará maior do que a do LIC, o que acarretará deslocamento da água do LIC para o LEC, reduzindo o volume do LIC e aumentando o volume do LEC. No novo estado estável, as osmolaridades do LIC e do LEC serão maiores do que as normais e iguais entre si. Em decorrência do deslocamento de água para fora das células, o volume do LIC diminuirá, e o volume do LEC aumentará.

Na expansão hiperosmótica de volume, tanto a concentração das proteínas plasmáticas quanto o hematócrito diminuirão devido ao aumento de volume do LEC. O hematócrito também diminuirá, devido ao deslocamento de água para fora das hemácias.

Expansão Hiposmótica de Volume — SIADH Uma pessoa com a síndrome da secreção inadequada do hormônio antidiurético (SIADH) secreta inadequadamente altos níveis do hormônio antidiurético (ADH), promovendo a reabsorção de água nos ductos coletores. Quando os níveis de ADH estão anormalmente elevados, muita água é reabsorvida, e o excesso de água é retido e distribuído pela água corporal total. O volume de água que é adicionado ao LEC e LIC é diretamente proporcional a seus volumes originais. Por exemplo, se 3 L extras de água são reabsorvidos pelos ductos coletores, 1 L será adicionado ao LEC e 2 L serão adicionados ao LIC (porque o LEC constitui um terço e o LIC constitui dois terços da água corporal total). Quando comparados ao estado normal, os volumes do LEC e do LIC estarão aumentados, enquanto suas osmolaridades estarão diminuídas. Na expansão hiposmótica de volume, a concentração das proteínas plasmáticas diminuirá por diluição. No entanto, o hematócrito não se modificará, como resultado de dois efeitos compensatórios: a concentração de hemácias diminuirá em decorrência da diluição, mas seu volume aumentará como consequência do deslocamento de água para o interior das células.

Depuração renal Depuração (ou clearance) é um conceito geral que descreve a velocidade pela qual substâncias são removidas (ou depuradas) do plasma. Assim, a depuração de todo o corpo significa a intensidade ou velocidade total resultante de remoção de uma substância, por todos os órgãos, a depuração hepática significa a intensidade de remoção pelo fígado, e a depuração renal significa a intensidade de remoção de substâncias pelos rins. O conceito de depuração renal está sendo introduzido, neste ponto, por ser utilizado em diversos conceitos básicos da fisiologia renal que serão abordados ao longo do capítulo. Para referência veja as tabelas das abreviaturas (Tabela 6-3) e das equações comumente utilizadas (Tabela 6-4).

Tabela 6-3 Abreviaturas Comumente Utilizadas em Fisiologia Renal Estrutura Rim Total

Néfron Isolado

Abreviatura

Significado

Unidades e/ou Valor Normal

D

Depuração

mL/min

[U]

Concentração urinária

mg/mL

[P]

Concentração plasmática

mg/mL

Intensidade de fluxo urinário

mL/min

TFG

Taxa de filtração glomerular

120 mL/min

FPR

Fluxo plasmático renal

660 mL/min

FSR

Fluxo sanguíneo renal

1.200 mL/min

[LT]

Concentração no líquido tubular

mg/mL

[LT/P] x

Concentração de x no líquido tubular relativa à concentração de x no plasma

Nenhum

[LT/P] inulina

Concentração de inulina no líquido tubular relativa à concentração de inulina no plasma

Nenhum

[LT/P] x/[LT/P] inulina Fração da carga remanescente no líquido tubular ou fração de excreção

Nenhum

Tabela 6-4 Equações Comumente Usadas em Fisiologia Renal Nome

Equação

Unidades

Comentários

Depuração

mL/min

Proporção da depuração

Nenhuma Também significa fração de excreção de x

Fluxo plasmático renal

mL/min

Fluxo plasmático renal efetivo

mL/min

Subestima o FPR em 10%; igual a DPAH

Fluxo sanguíneo renal

mL/min

1 – hematócrito é a fração do volume sanguíneo que é plasma

Taxa de filtração glomerular

mL/min

Igual à Dinulina

Fração de filtração

Nenhuma

Carga filtrada

Carga filtrada = TFG × [P] x

Taxa de excreção Reabsorção ou Taxa de secreção Depuração da água livre

x é qualquer substância

mg/min mg/min

Reabsorção ou secreção = Carga filtrada – Excreção

mg/min

Se positiva, a reabsorção efetiva Se negativa, a secreção efetiva

mL/min

Se positiva, a água livre é excretada Se negativa, a água livre é reabsorvida

Por definição, depuração renal é o volume de plasma completamente depurado pelos rins de uma substância por unidade de tempo. Quanto maior a depuração renal, mais plasma será depurado da substância. As substâncias com depurações renais mais altas podem ser completamente removidas em uma só agem do sangue pelos rins; substâncias com menores depurações renais não serão removidas em sua maior parte. A equação para a depuração renal é a seguinte:

Onde D = Depuração (mL/min) [U]x = Concentração urinária da substância X (mg/mL) = Fluxo de urina por minuto (mL/min) [P]x = Concentração plasmática da substância X (mg/mL) Assim, a depuração renal é a proporção entre a excreção urinária ([U]x ×

) e a

concentração plasmática de uma substância. Para determinada concentração plasmática, a depuração renal da substância aumenta, à medida que a excreção urinária aumenta. De novo, as unidades da depuração são unidades de volume por unidade de tempo (p. ex., mL/min; L/hora; L/dia), que significa o volume de plasma depurado da substância por unidade de tempo.

Depuração de Várias Substâncias A depuração renal pode ser calculada para qualquer substância. Dependendo das características da substância e de seu processamento pelos rins, a depuração renal pode variar de zero a valores maiores do que 600 mL/min. Por exemplo, a depuração renal da albumina é quase zero porque, normalmente, a albumina não é filtrada pelos capilares glomerulares. A depuração renal da glicose também é zero, embora seja por razão diferente: a glicose é filtrada e, depois, completamente reabsorvida de volta à corrente sanguínea. Outras substâncias como o Na+, a ureia, o fosfato e o Cl− têm depurações maiores do que zero, pois são filtradas e parcialmente reabsorvidas. A inulina, polímero da frutose, é um caso especial. A inulina é livremente filtrada pelos capilares glomerulares, mas não é reabsorvida nem secretada; por isso, sua depuração determina a taxa de filtração glomerular. Ácidos orgânicos, como o ácido para-aminohipúrico (PAH), têm as mais elevadas depurações entre todas as substâncias, por ser tanto filtrado quanto secretado.

Intensidade de Depuração A inulina tem propriedades muito específicas, que a tornam a única substância cuja depuração é exatamente igual à taxa de filtração glomerular (TFG). A inulina é livremente filtrada pelos capilares glomerulares, e, uma vez filtrada, não é reabsorvida, nem secretada. Assim, a quantidade de inulina filtrada será exatamente igual à quantidade de inulina excretada. Por essas razões, a inulina é a substância de referência, chamada marcador glomerular. A depuração de qualquer substância (x) pode ser comparada à depuração da inulina, e é expressa através da intensidade da depuração. Portanto,

Os significados dos vários valores das intensidades de depuração são os seguintes: Dx/Dinulina = 1,0. A depuração de x é igual à depuração da inulina. A substância pode ser também um marcador glomerular (a substância é filtrada, mas não é reabsorvida, nem secretada). Dx/Dinulina < 1,0. A depuração de x é mais baixa que a depuração da inulina. Ou a substância não é filtrada, ou ela é filtrada e subsequentemente reabsorvida. Por

exemplo, a albumina não é filtrada, e a depuração da albumina é menor do que a depuração da inulina. As depurações de Na+, Cl−, HCO3−, fosfato, ureia, glicose e aminoácidos também são menores do que a depuração da inulina, devido a essas substâncias serem filtradas e, depois, reabsorvidas. Dx/Dinulina > 1,0. A depuração de x é maior do que a depuração da inulina. A substância é filtrada e secretada. Exemplos de substâncias com depurações maiores do que a da inulina são os ácidos e bases orgânicos e, em algumas situações, o K+.

Exemplo de problema No período de 24h, 1,44 L de urina são coletados de homem, recebendo infusão de inulina. Na sua urina, a [inulina] é 150 mg/mL, e a [Na+] é 200 mEq/L. No plasma, a [inulina] é 1 mg/mL, e a [Na+] é 140 mEq/L. Qual é a proporção de depuração do Na +, e qual o significado desse valor?

Solução A proporção de depuração do Na+ é a depuração do Na+ relativa à depuração da inulina. A equação de depuração para qualquer substância é C = ([U] × /[P]. Todos os valores necessários estão disponíveis na discussão, embora o fluxo urinário ( ) deva ser calculado.

A proporção de depuração, calculada para o Na+, de 0,01 (ou 1%) fornece muita informação sobre o processamento renal do Na+. Como o Na+ é livremente filtrado, através dos capilares glomerulares, ele também deve ser intensamente reabsorvido pelo túbulo renal, fazendo com que sua depuração seja muito menor do que a depuração da inulina. Proporção de depuração de 0,01 significa que somente 1% do Na+ filtrado é excretado. Dito de outra forma, 99% do Na+ filtrado foram reabsorvidos.

Fluxo sanguíneo renal Os rins recebem cerca de 25% do débito cardíaco, o que é um dos maiores valores entre todos os órgãos. Desse modo, para a pessoa cujo débito cardíaco seja de 5 L/mim, o fluxo sanguíneo renal (FSR) é de 1,25 L/min, ou 1.800 L/dia! Valores tão altos de FSR não são surpreendentes, tendo em vista o papel fundamental desempenhado pelos rins na manutenção do volume e da composição dos líquidos corporais.

Regulação do Fluxo Sanguíneo Renal Como o fluxo sanguíneo em qualquer órgão, o FSR (Q) é diretamente proporcional ao gradiente de pressão (ΔP) entre a artéria e a veia renais, e é inversamente proporcional à resistência (R) da vasculatura renal. (Relembre, do Capítulo 4, que Q = ΔP/R. Relembre, também, que a resistência é gerada, principalmente, pelas arteríolas.) Contudo, os rins são órgãos incomuns por apresentarem dois conjuntos de arteríolas: o aferente e o eferente. O principal mecanismo, para as alterações do fluxo sanguíneo é por meio de variações da resistência arteriolar. No rim, isso pode ser produzido tanto por variações da resistência arteriolar aferente quanto por variações da resistência arteriolar eferente (Tabela 6-5).

Tabela 6-5 Vasoconstritores e Vasodilatadores Renais Vasoconstritores

Vasodilatadores

Terminações nervosas simpáticas (catecolaminas) PGE2 PGI2 Angiotensina II

Óxido nítrico

Endotelina

Bradicinina Dopamina Peptídeo natriurético atrial ou atriopeptina

PG, Prostaglandina.

Sistema nervoso simpático e catecolaminas circulantes. As arteríolas aferentes e eferentes são inervadas por fibras nervosas simpáticas que promovem vasoconstrição pela ativação de receptores α1. No entanto, como existem muito mais receptores α1 nas arteríolas aferentes, a atividade nervosa simpática aumentada provoca diminuição do FSR e da TFG. Os efeitos do sistema nervoso simpático sobre a resistência vascular renal podem ser avaliados considerando-se as resposta à hemorragia. Relembre do Capítulo 4 que a perda de sangue e a consequente queda da pressão arterial causam, por meio do mecanismo barorreceptor, aumento da atividade simpática sobre o coração e os vasos sanguíneos. Quando os receptores α1 renais são ativados, por esse aumento da atividade simpática, ocorre vasoconstrição das arteríolas aferentes, levando à diminuição do FSR e da TFG. Assim, o sistema cardiovascular tentará aumentar a pressão arterial, mesmo com redução do fluxo sanguíneo renal. Angiotensina II. A angiotensina II é potente vasoconstritor das arteríolas aferentes e eferentes. O efeito da angiotensina sobre o FSR é nítido: ela promove a contração dos dois grupos de arteríolas, aumenta a resistência e diminui o fluxo sanguíneo. No entanto, arteríolas eferentes são mais sensíveis à angiotensina II do que a arteríola aferente, e essa diferença de sensibilidade tem consequências para o seu efeito sobre a TFG (veja a discussão sobre a regulação da TFG). Resumindo, baixos níveis de angiotensina II produzem aumento da TFG, pela constrição das arteríolas eferentes enquanto altos níveis de angiotensina II produzem diminuição da TFG pela constrição das artérias aferentes e eferentes. Na hemorragia, o sangue perdido leva à diminuição da pressão arterial, o que ativa o sistema renina-angiotensinaaldosterona. O alto nível de angiotensina II, justo com o aumento da atividade nervosa simpática, provoca constrição das arteríolas aferentes e eferentes, causando diminuição do FSR e da TFG. Peptídeo natriurético atrial ou atriopeptina (PNA). PNA e substâncias relacionadas como peptídeo natriurético cerebral (PNC) provocam dilatação das arteríolas aferentes e constrição das arteríolas eferentes. Devido ao efeito dilatador do PNA nas arteríolas aferentes ser maior do que o efeito constritor nas arteríolas eferentes, há uma diminuição global da resistência vascular renal e aumento resultante do FSR. Tanto a dilatação das arteríolas aferentes quanto a constrição das arteríolas

eferentes levam ao aumento da TFG (ver discussão sobre a regulação da TFG). Prostaglandinas. Várias prostaglandinas (p. ex., a prostaglandina E2 e a prostaglandina I 2) são produzidas localmente nos rins e causam vasodilatação das arteríolas aferentes e eferentes. Os mesmos estímulos que ativam o sistema nervoso simpático e aumentam os níveis de angiotensina II, na hemorragia, também ativam a produção local de prostaglandinas renais. Embora essas ações pareçam contraditórias, os efeitos vasodilatadores das prostaglandinas têm nítido papel protetor para o FSR. Assim, as prostaglandinas modulam a vasoconstrição produzida pelo sistema nervoso simpático e pela angiotensina II. Sem oposição, essa vasoconstrição poderá provocar intensa redução do FSR, resultando em insuficiência renal. Os fármacos anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) inibem a síntese das prostaglandinas; por isso, interferem nos efeitos protetores das prostaglandinas sobre a função renal, após hemorragia. Dopamina. A dopamina, precursor da norepinefrina, tem ações seletivas sobre as arteríolas, em vários leitos vasculares. Em níveis reduzidos, a dopamina dilata as arteríolas cerebrais, coronárias, esplâncnicas e renais, e contrai as arteríolas do músculo esquelético e da pele. Assim, dose pequena de dopamina pode ser istrada no tratamento da hemorragia, devido a seu efeito protetor (vasodilatador) sobre o fluxo sanguíneo, em vários órgãos importantes, incluindo os rins.

Autorregulação do Fluxo Sanguíneo Renal O FSR é autorregulado dentro de ampla faixa de pressões arteriais médias (Pa ) (Fig. 66). A pressão arterial renal pode variar de 80 a 200 mmHg; ainda assim, o FSR se manterá constante. Somente quando a pressão arterial renal cai para menos de 80 mmHg é que o FSR diminui. O único modo de manter essa constância do fluxo sanguíneo, em face das alterações da pressão arterial, é pela variação da resistência das arteríolas. Assim, quando a pressão arterial renal aumenta ou diminui, a resistência renal deve aumentar ou diminuir, proporcionalmente (relembre que Q = ΔP/R).

FIGURA 6-6 Autorregulação do fluxo sanguíneo renal e da taxa de filtração glomerular. Pa, Pressão arterial.

Para a autorregulação renal, acredita-se que a resistência seja controlada, principalmente, no nível da arteríola aferente em vez de ser na arteríola eferente. O mecanismo de autorregulação não é entendido em sua totalidade. Claramente, o sistema nervoso autônomo não está envolvido, uma vez que o rim desnervado (p. ex., transplantado) se autorregula tão bem quanto o rim intacto. As principais teorias que explicam a autorregulação são o mecanismo miogênico e o tubuloglomerular. Hipótese miogênica. A hipótese miogênica postula que o aumento da pressão arterial estira os vasos sanguíneos, causando a contração reflexa do músculo liso das paredes vasculares, aumentando, consequentemente, a resistência ao fluxo sanguíneo (Cap. 4). O mecanismo da contração, induzida pelo estiramento, envolve a abertura de canais de cálcio ativados por estiramento (Ca2+), nas membranas celulares do músculo liso. Quando esses canais estiverem abertos, mais Ca2+ entra nas células do músculo liso vascular, levando à maior tensão nas paredes do vaso. A hipótese miogênica explica a autorregulação do FSR da seguinte maneira: aumentos da pressão arterial renal estiram as paredes das arteríolas aferentes que respondem se contraindo. A contração arteriolar aferente produz aumento da resistência arteriolar aferente. O aumento da resistência, então, contrabalança o aumento da pressão arterial, e o FSR é mantido constante. tubuloglomerular. O tubuloglomerular é, também, mecanismo de autorregulação (Fig. 6-7), explicado da seguinte maneira: quando a pressão arterial renal aumenta, tanto o FSR quanto a TFG aumentam. O aumento da TFG resulta em maior liberação de soluto e de água para a região da mácula densa da porção inicial do túbulo distal, que é sensível a algum componente da carga aumentada que chega a ela. A mácula densa, que é parte do aparelho justaglomerular, responde à liberação aumentada secretando substância vasoativa que causa constrição das arteríolas aferentes através de um mecanismo parácrino. A

vasoconstrição local das arteríolas aferentes, então, reduz o FSR e a TFG de volta a seus valores normais; ou seja, ocorre a autorregulação.

FIGURA 6-7 Mecanismo do tubuloglomerular. TFG, taxa de filtração glomerular; FSR, Fluxo sanguíneo renal.

Existem duas importantes questões não respondidas que dizem respeito ao mecanismo de tubuloglomerular: (1) Qual componente do líquido tubular é identificado pela mácula densa? Os candidatos mais prováveis são o Na+ e Cl− luminal. (2) Que substância vasoativa é liberada pelo aparelho justaglomerular para agir localmente nas arteríolas aferentes? Nesse caso, os candidatos são a adenosina, ATP e tromboxanos.

Determinação do Fluxo Plasmático Renal e do Fluxo Sanguíneo Renal Fluxo plasmático renal (FPR) pode ser estimado da depuração do ácido orgânico paraamino-hipúrico (PAH). O fluxo sanguíneo renal (FSR) é calculado a partir do FPR e do hematócrito.

Determinação do Fluxo Plasmático Renal Real — Princípio de Fick O princípio de Fick postula que a quantidade de substância que entra no órgão é igual à quantidade da substância que deixa esse órgão (itindo que a substância é aquela quantidade diminuída pelo órgão). Aplicado ao rim, o princípio de Fick afirma que a quantidade de substância que entra no rim, via artéria renal, é igual à quantidade de substância que deixa o órgão, via veia renal, mais a quantidade excretada na urina (Fig. 6-8).

FIGURA 6-8 Determinação do fluxo plasmático renal pelo princípio de Fick. PAH, Ácido para-amino-hipúrico; [AR], concentração na artéria renal; FPR, fluxo plasmático renal; [VR], concentração na veia renal; [U], concentração na urina.

O PAH é a substância usada para determinar o FSR, pelo princípio de Fick, e sua derivação é a seguinte:

Substituindo

Resolvendo para FPR,

onde FPR = Fluxo plasmático renal [U]PAH = [PAH] na urina = Velocidade (ou intensidade) do fluxo urinário [AR]PAH = [PAH] na artéria renal [VR]PAH = [PAH] na veia renal O PAH tem as seguintes características que o fazem a substância ideal para a medida do FPR: (1) o PAH não é metabolizado nem sintetizado pelos rins. (2) o PAH não altera o FPR. (3) Os rins extraem (removem) grande parte do PAH do sangue arterial renal, por combinação de filtração e secreção. Como resultado, quase todo o PAH que entra no rim, pela artéria renal, é excretado na urina, deixando quantidade pequena na veia renal. Como a concentração de PAH na veia renal é quase zero, o denominador da equação anterior ([AR]PAH – [VR]PAH) é grande e, por isso, pode ser determinado com precisão. Para esclarecer melhor essa questão, compare uma substância, como a glicose, que não é removida do sangue arterial renal. O sangue venoso renal terá a mesma concentração de glicose que o sangue arterial renal, e o denominador da equação será zero, o que não é, matematicamente, permitido. Evidentemente, a glicose não pode ser usada para medir o FPR. (4) Nenhum órgão, exceto o rim, extrai PAH; então a concentração de PAH na artéria renal é igual à concentração de PAH em qualquer veia periférica. O sangue venoso periférico pode ser

obtido facilmente, ao o que o sangue arterial renal não pode.

Determinação do Fluxo Plasmático Renal Efetivo — Depuração do PAH A seção anterior explicou como realizar a determinação do fluxo plasmático renal real, que envolve a infusão de PAH, amostragem de urina e amostragem de sangue da artéria e da veia renal. Em seres humanos é difícil, se não impossível, conseguir amostras dos vasos sanguíneos renais. Entretanto, baseado nas propriedades do PAH, certas simplificações podem ser aplicadas para determinar o FPR efetivo, que se aproxima do FPR real por cerca de 10%. A primeira simplificação é que a [VR]PAH é considerada sendo zero. Essa suposição é razoável, uma vez que a maior parte do PAH que entra no rim, pela artéria renal, é excretada na urina por processos combinados de filtração e secreção. A segunda simplificação é que a [AR]PAH é igual à concentração de PAH em qualquer veia periférica, o que pode ser facilmente determinado. Com essas modificações, a equação para FPR a a ser:

onde FPR efetivo = Fluxo plasmático renal efetivo (mL/min) [U]PAH = Concentração de PAH na urina (mg/mL) = Velocidade (ou intensidade)do fluxo urinário (mL/min) [P]PAH = Concentração plasmática de PAH (mg/mL) DPAH = Depuração de PAH (mL/min) Desse modo, na forma simplificada, o FPR efetivo é igual à depuração do PAH. O FPR efetivo subestima o FPR real por, aproximadamente, 10%, porque a [VR]PAH não é zero, mas quase zero. O [VR]PAH não é zero porque pequena fração do FPR supre o tecido renal que não está envolvido com a filtração e com a secreção do PAH (p. ex., o tecido adiposo renal; a cápsula renal). O PAH não será extraído dessa porção do FPR, e o PAH contido no sangue retorna à veia renal.

Determinação do Fluxo Sanguíneo Renal O FSR é calculado a partir do FPR e do hematócrito (Hct). A fórmula usada para calcular o FSR é a seguinte:

onde FSR = Fluxo sanguíneo renal (mL/min) FPR = Fluxo plasmático renal (mL/min) Hct = Hematócrito Assim, o FSR é o FPR dividido por 1 menos o hematócrito, onde o hematócrito é a fração do volume sanguíneo ocupado pelas hemácias e 1 – hematócrito é a fração do volume sanguíneo ocupado pelo plasma.

Exemplo de problema Homem com fluxo urinário de 1 mL/min tem a concentração plasmática de PAH igual a 1 mg%, a concentração urinária de PAH igual a 600 mg%, e o hematócrito de 0,45. Qual é seu FPR?

Solução Uma vez que não são dados os valores das concentrações arteriais e renais de PAH, o FPR verdadeiro (e o FSR verdadeiro) não pode ser calculado. Entretanto, o FPR efetivo pode ser calculado pela depuração do PAH. O FSR efetivo pode, então, ser calculado usando o hematócrito. Lembre, mg% significa mg/100 mL.

Filtração glomerular A filtração glomerular é a primeira etapa na formação da urina. Quando o fluxo sanguíneo renal chega aos capilares glomerulares, parte desse sangue é filtrada para o espaço de Bowman, a primeira parte do néfron. O líquido filtrado é semelhante ao líquido intersticial, designado como ultrafiltrado. O ultrafiltrado contém água e todos os pequenos solutos do sangue, mas não contém proteínas e células sanguíneas. As forças responsáveis pela filtração glomerular são semelhantes às forças que operam nos capilares sistêmicos — forças de Starling (Cap. 4). Entretanto, existem diferenças nas características e na área de superfície da barreira capilar glomerular, que fazem a intensidade da filtração glomerular muito mais alta do que a intensidade da filtração pelos capilares sistêmicos.

Características da Barreira da Filtração Glomerular As características físicas da parede capilar glomerular determinam tanto a velocidade de filtração glomerular quanto as características do filtrado glomerular. Essas características determinam o que é filtrado e quanto é filtrado para o espaço de Bowman.

Camadas do Capilar Glomerular A Figura 6-9 mostra importantes características do capilar glomerular, em aumento de 30.000 vezes. Começando do lúmen do capilar e movendo em direção ao espaço de Bowman, as três camadas, discutidas nas seções seguintes, constituem a parede capilar glomerular.

FIGURA 6-9 Estrutura da parede do capilar glomerular.

Endotélio

A camada de células endoteliais tem poros de 70 a 100 nanômetros (nm) de diâmetro. Como esses poros são relativamente grandes, líquidos, solutos dissolvidos e proteínas plasmáticas são todos filtrados por essa camada da barreira capilar glomerular. Por sua vez, os poros não são suficientemente grandes para que as células sanguíneas sejam filtradas. Membrana basal A membrana basal apresenta três camadas. A lâmina rara interna está aderida ao endotélio; a lâmina densa se localiza no meio da membrana basal; e a lâmina rara externa está aderida à camada de células epiteliais. A membrana basal, com essas múltiplas camadas, não permite a filtração das proteínas plasmáticas e, por isso, representa a barreira mais significativa do capilar glomerular. Epitélio A camada de células epiteliais consiste em células especializadas chamadas podócitos, que ficam presos à membrana basal, pelos processos pediculados (pedicelos). Entre os pedicelos adjacentes existem fendas de filtração, de 25 a 60 nm de diâmetro, que são fechadas por finos diafragmas. Devido ao tamanho relativamente pequeno das fendas de filtração, a camada epitelial (além da membrana basal) também é considerada importante barreira de filtração.

Carga Negativa da Barreira dos Capilares Glomerulares Além das barreiras à filtração, impostas pelos vários poros e fendas, outra característica da barreira glomerular é a presença de glicoproteínas com cargas negativas. Essas cargas negativas fixas estão presentes no endotélio, na lâmina rara interna e externa da membrana basal, nos podócitos, nos pedicelos e nas fendas de filtração do epitélio. Uma consequência da existência dessas cargas negativas fixas é que elas representam componente eletrostático adicional à filtração. Os solutos com cargas positivas são atraídos pelas cargas negativas da barreira e mais rapidamente filtrados; os solutos com cargas negativas são repelidos pelas cargas negativas da barreira e filtrados mais lentamente. Para pequenos solutos, como o Na+, K+, Cl− ou HCO3−, o efeito das cargas sobre a filtração dos solutos não é importante. Apesar de suas cargas, os pequenos solutos são livremente filtrados pela barreira glomerular. No entanto, para solutos com grandes dimensões como as proteínas plasmáticas, a carga afeta a filtração, uma vez que os diâmetros moleculares desses maiores solutos são semelhantes aos diâmetros dos poros e das fendas. Por exemplo, no pH fisiológico, as proteínas plasmáticas têm carga negativa efetiva, e a sua filtração será impedida devido ao seu tamanho molecular e pelas cargas negativas alinhadas na barreira glomerular. Em certas doenças glomerulares, as cargas negativas da barreira são perdidas, resultando em filtração aumentada de proteínas plasmáticas e proteinúria. Como exemplo, o efeito das cargas negativas sobre a filtração dos grandes solutos foi demonstrado, em ratos, pela medida da intensidade (ou velocidade) de filtração de

série de moléculas de dextrano de diversos tamanhos (raios moleculares) e com diferentes cargas. Para dado raio molecular, existe dextrano neutro, dextrano com carga negativa (aniônica) e dextrano com carga positiva (catiônica). Para qualquer raio molecular, os dextranos catiônicos são mais filtráveis, os dextranos aniônicos são menos filtráveis e os dextranos neutros estão em situação intermediária. Os cátions são atraídos pelas cargas negativas nos poros, os ânions são repelidos e as moléculas neutras não são afetadas.

Forças de Starling através dos Capilares Glomerulares Como nos capilares sistêmicos, as pressões que comandam o movimento dos líquidos, através da parede capilar glomerular, são as pressões de Starling, ou forças de Starling. Teoricamente, existem quatro pressões de Starling: duas pressões hidrostáticas (uma no capilar sanguíneo e outra no líquido intersticial) e duas pressões oncóticas (uma no capilar sanguíneo e outra no líquido intersticial). Quando essas pressões são aplicadas aos capilares glomerulares, ocorre pequena modificação: a pressão oncótica do espaço de Bowman, que é análoga à do líquido intersticial, é considerada nula, uma vez que a filtração de proteínas é desprezível.

Equação de Starling O movimento de líquidos através da parede dos capilares glomerulares é a filtração glomerular. Ela é impulsionada pelas forças de Starling, atuantes através da parede, com a suposição de que a pressão oncótica no espaço de Bowman seja nula, sendo descrita pela equação de Starling:

onde TFG = Taxa de filtração glomerular (mL/min) Kf = Condutância hidráulica (mL/min • mmHg) ou Coeficiente de filtração (mL/min • mmHg) PCG = Pressão hidrostática no capilar glomerular (mmHg) PEB = Pressão hidrostática no espaço de Bowman (mmHg) πCG = Pressão oncótica no capilar glomerular (mmHg) Cada um dos seguintes parâmetros da equação de Starling é descrito como aplicado aos capilares glomerulares: Kf, coeficiente de filtração, é a permeabilidade à água ou condutância hidráulica da parede capilar glomerular. Os dois fatores que contribuem para o Kf são a permeabilidade à água por unidade de área de superfície, e a área total da

superfície. O Kf, para os capilares glomerulares, é 100 vezes maior que o dos capilares sistêmicos (p. ex., os capilares do músculo esquelético), devido à combinação de maior área total da superfície com a elevada permeabilidade intrínseca à água. A consequência desse Kf extremamente alto é que muito mais líquido é filtrado pelos capilares glomerulares do que por outros capilares (i.e., a TFG é de 180 L/dia). A PCG, pressão hidrostática nos capilares glomerulares, é a força que favorece a filtração. Quando comparada à dos capilares sistêmicos a PCG é relativamente alta (45 mmHg). Nos capilares sistêmicos, a pressão hidrostática cai ao longo do comprimento do capilar; nos capilares glomerulares, ela permanece constante por toda sua extensão. A PEB, pressão hidrostática no espaço de Bowman, é a força que se opõe à filtração. A origem dessa pressão (10 mmHg) é o líquido presente no lúmen do néfron. A πCG, pressão oncótica nos capilares glomerulares, é outra força que se opõe à filtração. A πCG é determinada pela concentração de proteínas no sangue do capilar glomerular. A πCG não se mantém constante ao longo do comprimento do capilar; ao contrário, aumenta progressivamente à medida que o líquido vai sendo filtrado para fora do capilar. A πCG, finalmente, aumenta até o ponto em que a pressão efetiva de ultrafiltração se torne zero, cessando a filtração glomerular (o que se chama equilíbrio da filtração). Em outras palavras, a intensidade (ou velocidade) da filtração glomerular é o produto de Kf pela pressão efetiva da ultrafiltração. A pressão efetiva de ultrafiltração, a força impulsora, é a soma algébrica das três pressões de Starling (omitindo a pressão oncótica no espaço de Bowman). Para os capilares glomerulares, a pressão de ultrafiltração sempre favorece a filtração, e, dessa forma, o líquido sempre se move para fora dos capilares. Quanto maior a pressão, maior a filtração glomerular. A Figura 6-10 é a representação ilustrativa das três pressões de Starling, cada uma delas representada por uma seta. O sentido da seta indica se a pressão favorece a filtração ou a absorção capilar. O tamanho da seta indica a magnitude relativa da pressão. O valor numérico da pressão (em mmHg) tem sinal positivo se a pressão favorece a filtração, e sinal negativo se a pressão favorece a absorção. A pressão de ultrafiltração efetiva, a força impulsora, é a soma algébrica das três pressões.

FIGURA 6-10 Forças de Starling através dos capilares glomerulares. A, Filtração efetiva; B, Equilíbrio de filtração. As setas mostram a direção das pressões de Starling; os números são as amplitudes das pressões (mmHg); sinais + mostram as pressões que favorecem a filtração; sinais – mostram as pressões que se opõem à filtração. PCG, Pressão hidrostática no capilar glomerular; PEB, pressão hidrostática no espaço de Bowman; πCG, pressão oncótica no capilar glomerular.

A Figura 6-10A mostra o perfil das pressões de Starling, no início do capilar glomerular. No início do capilar glomerular, o sangue está chegando da arteríola aferente, e ainda não ocorreu qualquer filtração. O somatório das três pressões de Starling ou a pressão efetiva de ultrafiltração é + 16 mmHg; assim, a pressão de ultrafiltração favorece, de forma intensa, a filtração. A Figura 6-10B mostra as três pressões de Starling no final do capilar glomerular.

Nesse ponto, o sangue foi extensamente filtrado e está prestes a deixar o capilar glomerular para entrar na arteríola eferente. O somatório das três pressões de Starling agora é zero. Como a ultrafiltração efetiva é nula, não pode ocorrer mais filtração, e esse ponto é chamado de equilíbrio de filtração. Coincidentemente, o equilíbrio de filtração ocorre no fim do capilar glomerular. Questão importante é perguntar Por que ocorre o equilíbrio de filtração? Enunciado de forma diferente Que alterações da pressão de Starling devem ter ocorrido para que a pressão efetiva de ultrafiltração viesse a ser nula? Para responder essa questão, compare as pressões de Starling, no início do capilar glomerular, com as do final dos capilares. A única pressão que se modifica é a πCG, a pressão oncótica do sangue capilar glomerular. À medida que o líquido é filtrado para fora do capilar glomerular, a proteína é deixada para trás, e a concentração de proteínas e a πCG aumentam. Até o final do capilar glomerular, a πCG terá aumentado até o ponto em que a pressão de ultrafiltração a a ser nula. (Um ponto correlato é que esse sangue, que deixa os capilares glomerulares, se tornará sangue capilar peritubular. Assim, o sangue capilar peritubular terá alta pressão oncótica [πC], que se transforma em força impulsora para a reabsorção no túbulo proximal do néfron.) Não ocorre redução da PCG ao longo de todo o comprimento dos capilares glomerulares, como ocorre nos capilares sistêmicos. A diferença para os capilares glomerulares é a presença do segundo grupo de arteríolas, as eferentes. A constrição das arteríolas eferentes impede a queda de PCG que, de outra forma, ocorreria, à medida que o líquido fosse sendo filtrado, ao longo dos capilares glomerulares.

Alterações nas Pressões de Starling A TFG depende da pressão efetiva de ultrafiltração que, por sua vez, depende do somatório das pressões de Starling, através da parede do capilar glomerular. É importante ficar claro, portanto, que mudanças da TFG podem ser promovidas por alterações em qualquer uma das pressões de Starling (Tabela 6-6). Tabela 6-6 Efeito das Alterações nas Forças de Starling sobre o Fluxo Plasmático Renal, a Intensidade da Filtração Glomerular e a Fração de Filtração Efeito

FPR TFG Fração de Filtração (TFG/FPR)

Constrição da arteríola aferente

↓

↓

NA

Constrição da arteríola eferente

↓

↑

↑

Aumento da concentração plasmática de proteína

NA ↓

↓

Diminuição da concentração plasmática de proteína NA ↑

↑

Constrição do ureter

↓

NA ↓

TFG, Taxa de filtração glomerular; NA, nenhuma alteração; FPR, fluxo plasmático renal.

Alterações na PCG são produzidas por mudanças nas resistências das arteríolas

aferentes e eferentes. Por motivos que serão esclarecidos, mudanças na TFG ocorrerão em sentidos opostos, dependendo da arteríola que for afetada. O mecanismo por trás desse fenômeno é mostrado na Figura 6-11.

FIGURA 6-11 Efeitos da constrição das arteríolas aferentes (A) e eferentes (B) sobre o fluxo plasmático renal (FPR) e a taxa de filtração glomerular (TFG). PCG, Pressão hidrostática do capilar glomerular.

A Figura 6-11A mostra a constrição da arteríola aferente, na qual a resistência arteriolar aferente aumenta. Como esperado para qualquer constrição arteriolar, o FPR diminui. A TFG também é reduzida, pois com a diminuição do fluxo sanguíneo, pelo capilar glomerular, a PCG é reduzida, diminuindo a pressão efetiva

de ultrafiltração. Exemplos incluem os efeitos do sistema nervoso simpático e dos altos níveis de angiotensina II. A Figura 6-11B mostra a constrição da arteríola eferente, na qual a resistência arteriolar eferente aumenta. O efeito da constrição arteriolar sobre o FPR é o mesmo que a constrição da arteríola aferente (redução), embora o efeito sobre a TFG seja oposto (aumento). A TFG aumenta, pois o sangue é impedido de deixar o capilar glomerular promovendo aumento da PCG e da pressão efetiva de ultrafiltração. Exemplo é o efeito dos baixos níveis de angiotensina II. Os efeitos da angiotensina II sobre o FPR e a TFG têm importantes implicações. A angiotensina II contra tanto as arteríolas aferentes quanto as eferentes; porém, contrai preferencialmente as arteríolas eferentes. Assim, baixos níveis de angiotensina II têm alto efeito constritor sobre as arteríolas eferentes e pouco efeito constritor sobre as arteríolas aferentes, produzindo redução do FPR e aumento da TFG. Altos níveis de angiotensina II (como visto em resposta à hemorragia) têm efeito constritor pronunciado nas arteríolas eferentes e efeito constritor médio sobre as arteríolas aferentes, produzindo redução do FPR e leve redução da TFG. Dessa maneira, tanto em situações de baixos níveis quanto de altos níveis de angiotensina II, devido à sua ação preferencial sobre as arteríolas eferentes, a TFG é “protegida” ou “preservada” em situações de vasoconstrição. Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) bloqueiam a produção de angiotensina II e contrabalançam ou eliminam seu efeito protetor sobre a TFG. Alterações na πCG são produzidas por variações da concentração plasmática de proteínas. Assim, o aumento da concentração plasmática de proteínas promove aumento na πCG, o que reduz a intensidade efetiva da ultrafiltração e a TFG. Por outro lado, a redução da concentração plasmática de proteínas (p. ex., síndrome nefrítica, na qual grandes quantidades de proteínas são perdidas na urina) produz redução da πCG, o que aumenta tanto a pressão efetiva de ultrafiltração quanto a TFG. Alterações na PEB podem ser produzidas pela obstrução do fluxo urinário (p. ex., pedra no ureter ou constrição do ureter). Por exemplo, se o ureter tiver constrição, a urina não poderá fluir, por ele, para a bexiga, causando refluxo da urina de volta ao rim. Consequentemente, a pressão hidrostática, nos néfrons, aumentará até atingir o espaço de Bowman provocando aumento da PEB. O aumento da PEB diminuirá a pressão efetiva de ultrafiltração, reduzindo a TFG.

Determinação da Taxa de Filtração Glomerular A TFG é determinada pela depuração de um marcador glomerular. O marcador glomerular tem as seguintes três características: (1) Ele deve ser livremente filtrado, pelos capilares glomerulares, sem restrições de tamanho ou carga; (2) ele não pode ser reabsorvido ou secretado pelo túbulo renal; e (3) quando infundido, ele não pode alterar a TFG. Assim, as propriedades do marcador glomerular ideal diferem da substância marcadora usada para se determinar o FPR (i.e., PAH).

Depuração da Inulina O marcador glomerular ideal é a inulina, polímero da frutose com peso molecular aproximado de 5.000 dáltons. A inulina não é ligada às proteínas plasmáticas, nem tem carga, e sua massa molecular faz com que seja filtrada livremente, através da parede do capilar glomerular. Uma vez filtrada, a inulina é completamente inerte no túbulo renal: ela não é nem reabsorvida, nem secretada pelas células do túbulo renal. Desse modo, a quantidade de inulina filtrada pelos capilares glomerulares é exatamente igual à quantidade de inulina que é excretada na urina. A depuração da inulina é igual à TFG, como descrito na seguinte equação:

onde TFG = Taxa de filtração glomerular (mL/min) [U]inulina = Concentração de inulina na urina (mg/mL) [P]inulina = Concentração plasmática de inulina (mg/mL) = Velocidade ou intensidade do fluxo urinário (mL/min) Dinulina = Depuração de inulina (mL/min) Vários pontos adicionais sobre o uso da inulina para determinação da TFG devem ser levados em conta: (1) A inulina não é substância endógena e, portanto, deve ser infundida por via intravenosa. (2) O numerador da fração, [U]inulina × , é igual à intensidade da excreção de inulina. (3) Alterações na concentração de inulina plasmática não alteram a TFG, embora a análise da equação possa conduzir à conclusão oposta. Por exemplo, o aumento da concentração plasmática de inulina (pela infusão de mais inulina) não diminui a TFG, devido à seguinte lógica: quando a concentração plasmática de inulina aumenta, a quantidade de inulina filtrada também aumenta, o que aumenta a quantidade de inulina excretada (i.e., [U]inulina × ). Assim, tanto o numerador quanto o denominador aumentarão proporcionalmente e não afetarão o valor da TFG calculada. (4) A TFG (ou a depuração da inulina) também não será afetada por variações da intensidade do fluxo urinário, embora a análise da equação possa, novamente, conduzir à conclusão oposta. Quando a intensidade do fluxo urinário ( ) aumenta, a concentração de inulina na urina, [U]inulina , diminui, proporcionalmente, devido à diluição. Desse modo, o numerador ([U]inulina × ) e o valor da TFG calculada não serão afetados por essa variação na intensidade do fluxo urinário, como ilustrado no seguinte exemplo de problema:

Exemplo de problema

Mulher que consente em fazer estudos renais no Centro de Pesquisas Clínicas recebe infusão de inulina para se determinar sua TFG. No curso dessa medida, seu fluxo urinário é intencionalmente alterado pela promoção da ingestão de grande quantidade de água. A [P]inulina é mantida constante em 1 mg/mL por meio da infusão. Os valores do fluxo urinário e da [U]inulina , antes e após a ingestão de água, são os seguintes: Antes da ingestão de água Depois da ingestão de água [U] inulina = 100 mg/mL

[U] inulina = 20 mg/mL

Qual o efeito do aumento do fluxo urinário (produzido pela ingestão de água) sobre a TFG dessa mulher?

Solução Calcular a TFG a partir da depuração da inulina, antes e após a ingestão de água.

Embora o fluxo urinário tenha ficado acentuadamente diferente nas duas condições, a TFG permaneceu constante. Enquanto o fluxo urinário aumentou de 1 mL/min para 5 mL/min, a [U]inulina diminuiu (por diluição) de 100 mg/mL para 20 mg/mL (alteração proporcional).

Outros Marcadores de Taxa de Filtração Glomerular A inulina é o único marcador glomerular perfeito; nenhum outro marcador é perfeito.

A substância que mais se aproxima é a creatinina, que é livremente filtrada pelos capilares glomerulares, mas também secretada em pequenas quantidades. Assim, a depuração da creatinina superestima, ligeiramente, a TFG. A conveniência de usar a creatinina, no entanto, supera esse pequeno erro: a creatinina é substância endógena (a inulina não é), e ela não necessita ser infundida, a fim de se determinar a TFG. Tanto o nitrogênio ureico sanguíneo (BUN) quanto a concentração sérica de creatinina podem ser utilizados para estimar a TFG, pois a ureia e a creatinina são filtradas pelos capilares glomerulares. Por isso, cada substância depende da etapa de filtração para que seja excretada na urina. Quando ocorre a diminuição da TFG (p. ex., na insuficiência renal), a BUN e a creatinina sérica aumentam porque não são adequadamente filtradas. A contração de volume (hipovolemia) resulta em redução da perfusão renal e, como consequência, diminuição da TFG (azotemia pré-renal). Na azotemia pré- -renal, o BUN e a creatinina sérica estão aumentados, em função da redução da TFG. No entanto, como a ureia é reabsorvida e a creatinina não, o BUN aumenta mais do que a creatinina sérica; na contração de volume, ocorre aumento da reabsorção proximal de todos os solutos, inclusive da ureia, que é responsável pelo maior aumento da ureia no sangue. Indicador, portanto, da contração de volume (azotemia pré-renal) é o aumento da proporção BUN/creatinina para valores acima de 20. Por outro lado, a insuficiência renal, devido a causas renais (p. ex., insuficiência renal crônica), produz aumento de ureia e de creatinina no sangue, mas não produz aumento da proporção entre ureia e creatinina no sangue.

Fração de Filtração A fração de filtração expressa a relação entre a taxa de filtração glomerular (TFG) e o fluxo plasmático renal (FPR). A fração da filtração é dada pela seguinte equação:

Em outras palavras, a fração de filtração é a fração do FPR que é filtrada pelos capilares glomerulares. O valor da fração de filtração normalmente é de cerca de 0,20 ou 20%. Ou seja, 20% do FPR são filtrados, e 80% não são filtrados. Os 80% do FPR que não são filtrados deixam os capilares glomerulares pelas arteríolas eferentes e am a ser o fluxo sanguíneo capilar peritubular. Como exercício, pense sobre os efeitos das variações da fração de filtração sobre a concentração das proteínas e a pressão oncótica (πC) do sangue capilar peritubular. Se a fração de filtração aumentasse (Tabela 6-6), relativamente mais líquido seria filtrado para fora do sangue capilar glomerular, resultando em aumento maior do que o usual da concentração das proteínas do sangue capilar. Assim, aumentos da fração de

filtração produzem aumentos da concentração das proteínas e da πC do sangue capilar peritubular (que tem consequências para o mecanismo de reabsorção no túbulo proximal, discutida adiante neste capítulo).

Reabsorção e secreção A filtração glomerular resulta na produção de grandes quantidades (180 L/dia) de ultrafiltrado do plasma. Se esse ultrafiltrado fosse excretado sem modificações, as seguintes quantidades seriam perdidas, na urina, a cada dia: 180 L de água; 25.200 mEq de Na+; 19.800 mEq de Cl−; 4.320 mEq de HCO3− e 14.400 mg de glicose. Cada uma dessas perdas representa mais de 10 vezes a quantidade presente em todo o LEC. Felizmente, o mecanismo de reabsorção das células epiteliais, que revestem o túbulo renal, faz com que essas substâncias retornem à circulação e ao LEC. Além disso, os mecanismos de secreção das células epiteliais removem certas substâncias do sangue capilar peritubular e as adicionam à urina.

Determinação da Reabsorção e Secreção Os processos de filtração, reabsorção e secreção estão ilustrados na Figura 6-12. Um capilar glomerular é mostrado com suas arteríolas aferentes e eferentes. Também é mostrada a parte inicial do néfron (espaço de Bowman e o início do túbulo convoluto proximal), revestida com células epiteliais. Adjacente ao néfron está representado um capilar peritubular que emerge da arteríola eferente e faz o suprimento de sangue para o néfron.

FIGURA 6-12 Processos de filtração, reabsorção e secreção no néfron. O somatório dos três processos é a excreção.

Filtração. Um líquido de tipo intersticial é filtrado pelos capilares glomerulares para o espaço de Bowman. A quantidade de substância filtrada, para o espaço de Bowman, por unidade de tempo, é chamada de carga filtrada. O líquido, no espaço de Bowman e na luz do néfron, é chamado de líquido tubular ou líquido luminal. Reabsorção. Água e muitos solutos (p. ex., Na+, Cl−, HCO3−, glicose, aminoácidos, ureia, Ca2+, Mg2+, fosfato, lactato e citrato) são reabsorvidos do ultrafiltrado glomerular para o sangue capilar peritubular. Os mecanismos de reabsorção envolvem o transporte através das membranas das células epiteliais renais. Como enfatizado, se não ocorresse a reabsorção, muitos desses constituintes do LEC seriam, rapidamente, perdidos na urina. Secreção. Poucas substâncias (p. ex., ácidos orgânicos, bases orgânicas, K+) são secretadas do sangue capilar peritubular para o líquido tubular. Assim, além da filtração, a secreção fornece mecanismo para excretar substâncias na urina. Como ocorre na reabsorção, os mecanismos de secreção envolvem transportadores nas membranas das células epiteliais que revestem o néfron. Excreção. A excreção, ou a taxa de excreção, refere-se à quantidade de substância excretada por unidade de tempo. A excreção é o resultado, ou somatório, dos processos de filtração, reabsorção e secreção. A taxa de excreção pode ser comparada à carga filtrada, para determinar se a substância foi reabsorvida ou secretada. As seguintes equações são usadas para calcular a carga filtrada, a taxa de excreção e

as intensidades da absorção e da secreção:

Em palavras, a diferença entre a carga filtrada e a taxa de excreção é a taxa da reabsorção ou da secreção efetiva. Se a carga filtrada for maior que a intensidade da secreção, ocorre reabsorção efetiva da substância. Se a carga filtrada for menor que a intensidade da excreção, ocorre secreção efetiva da substância. Esse tipo de cálculo é mostrado na Figura 6-13; são dados exemplos de substância que é reabsorvida e de outra substância que é secretada.

FIGURA 6-13 Exemplos de substâncias que são reabsorvidas ou secretadas. A, Exemplo da reabsorção efetiva de Na+. O Na+ é filtrado e reabsorvido pelas células epiteliais renais; a excreção de Na+ é a diferença entre a carga filtrada e a intensidade da reabsorção. B, Exemplo da secreção efetiva de PAH (ácido paraamino-hipúrico). O PAH é filtrado e secretado pelas células epiteliais renais; a excreção de PAH é o somatório da carga filtrada e da intensidade de secreção. Os cálculos são mostrados para a carga filtrada, as intensidades da reabsorção e da secreção e a intensidade de excreção (mEq/dia). TFG, Taxa de filtração glomerular; PNa+, concentração plasmática de Na+; PPAH, concentração plasmática de PAH; UNa+, concentração de Na+ na urina; UPAH, concentração de PAH na urina.

A Figura 6-13A ilustra como o rim processa o Na+, soluto que é livremente filtrado e, subsequentemente, reabsorvido. Nesse exemplo, a carga filtrada do Na+ é de 25.200

mEq/dia (TFG × [P]Na+), e a taxa de excreção do Na+ é de 100 mEq/dia ( × [U]Na+). Como a carga filtrada do Na+ é maior que a taxa de excreção, deve ter ocorrido reabsorção efetiva do Na+. O rim reabsorve 25.100 mEq/dia, que são 99,4% de carga filtrada (25.100 mEq/25.200 mEq). A Figura 6-13B ilustra como o rim processa o PAH, soluto que é filtrado e, subsequentemente, secretado. Nesse exemplo, a carga filtrada de PAH é de 18 g/dia (TFG × [P]PAH) e a taxa de excreção do PAH é de 54 g/dia ( × [U]PAH). Como a carga filtrada do PAH é menor que a taxa de excreção, deve ter ocorrido secreção efetiva de PAH, elevando-se a 36 g/dia (taxa de excreção – carga filtrada). Nesse exemplo, a taxa de secreção de PAH é duas vezes maior que a carga filtrada original.

Glicose — Exemplo de Reabsorção A glicose é filtrada nos capilares glomerulares e reabsorvida pelas células epiteliais do túbulo convoluto proximal. A reabsorção da glicose é processo em duas etapas, envolvendo o cotransporte do Na+-glicose através da superfície luminal do epitélio e o transporte facilitado de glicose pela membrana peritubular. Como existe número limitado de transportadores de glicose, o mecanismo é saturável; ou seja, ele tem um transporte máximo ou T m.

Mecanismo Celular de Reabsorção de Glicose A Figura 6-14 mostra o mecanismo celular de reabsorção de glicose, na porção inicial do túbulo proximal. A membrana luminal das células epiteliais entra em contato com o líquido tubular (lúmen) e contém o cotransportador Na+-glicose. A membrana peritubular, ou membrana basolateral, dessas células está em contato com o sangue capilar peritubular e contém o Na+-K+ ATPase e o transportador de difusão facilitada de glicose. As seguintes etapas estão envolvidas na reabsorção da glicose do líquido tubular para o sangue capilar peritubular:

FIGURA 6-14 Mecanismo celular de reabsorção da glicose pelo trecho inicial do túbulo proximal.

1. A glicose se desloca do líquido tubular para o interior da célula epitelial por meio do cotransportador Na+-glicose (chamado TSG), situado na superfície luminal do epitélio. Dois íons Na+ e uma glicose se ligam à proteína cotransportadora, a proteína gira na membrana, e o Na+ e a glicose são liberados no LIC. Nessa etapa, a glicose é transportada contra um gradiente eletroquímico; a energia para esse transporte de glicose, contra seu gradiente, vem do movimento de Na+, a favor de seu gradiente eletroquímico. 2. O gradiente de Na+ é mantido pela Na+-K+ ATPase da membrana peritubular. Como o ATP é usado, diretamente, para fornecer energia à Na+-K+ ATPase e, indiretamente, para manter o gradiente do Na+, o cotransporte de Na+-glicose é chamado de transporte ativo secundário. 3. A glicose é transportada da célula para o sangue capilar peritubular por difusão facilitada. Nessa etapa, a glicose se move a favor de seu gradiente eletroquímico, e nenhuma energia é necessária. As proteínas envolvidas na difusão facilitada da glicose são chamadas de GLUT1 e GLUT2, e pertencem à grande família de transportadores de glicose.

Curva de Titulação de Glicose e Tm A curva de titulação da glicose demonstra a relação entre a concentração plasmática de glicose e a reabsorção de glicose (Fig. 6-15). Para comparação, a carga filtrada de glicose e a intensidade da excreção da glicose são mostradas no mesmo gráfico. A curva de titulação de glicose é obtida, experimentalmente, pela infusão de glicose e determinação da intensidade de reabsorção, à medida que sua concentração plasmática é aumentada. A curva de titulação de glicose é mais bem compreendida examinando-se cada relação separadamente, e, depois, considerando-se as três relações em conjunto.

FIGURA 6-15 Curva de titulação da glicose. A filtração, reabsorção e excreção de glicose são mostradas em função da concentração plasmática de glicose. Áreas hachuradas são as regiões de desvio da linearidade. Tm, Máximo transporte tubular.

Carga Filtrada. A glicose é livremente filtrada pelos capilares glomerulares, e a carga filtrada é o produto da TFG pela concentração de glicose no plasma (carga filtrada = TFG × [P]x). Assim, se a concentração de glicose no plasma aumenta, a carga filtrada aumenta linearmente. Reabsorção. Nas concentrações plasmáticas de glicose, menores que 200 mg/dL, toda a glicose filtrada pode ser reabsorvida, porque os cotransportadores Na+glicose são abundantes. Nessa faixa, a curva de reabsorção é idêntica à da filtração; ou seja, a reabsorção é igual à filtração. Contudo, o número de transportadores é limitado. Nas concentrações plasmáticas, acima de 200 mg/dL, a curva de reabsorção se inclina, porque parte da glicose filtrada não é reabsorvida. Nas concentrações plasmáticas acima de 350 mg/dL, os transportadores estão completamente saturados, e os níveis de reabsorção atingem seu valor máximo, T m. Excreção. Para entender a curva de excreção, compare as curvas de filtração e de reabsorção. Com concentrações plasmáticas de glicose abaixo de 200 mg/dL toda glicose filtrada é reabsorvida e nenhuma é excretada. Com concentrações plasmáticas de glicose acima de 200 mg/dL, os transportadores estão próximos do ponto de saturação. A maior parte da glicose filtrada é reabsorvida, mas pequena parte não é reabsorvida e é excretada. A concentração plasmática, na qual a glicose começa a ser excretada na urina, é chamada de limiar, que ocorre com concentração

do plasma mais baixa do que o Tm. Acima de 350 mg/dL é atingido o Tm, e os transportadores estão completamente saturados. A curva para excreção, agora, aumenta linearmente como uma função da concentração plasmática de glicose, paralela à curva de filtração. O Tm da glicose é atingido de forma gradual, e não abruptamente (Fig. 6-15), fenômeno conhecido como desvio da linearidade (splay), representado pelo trecho da curva de titulação onde a reabsorção se aproxima da saturação, mas ainda não está completamente saturada. Devido a esse desvio de linearidade, a glicose é excretada na urina (i.e., no limiar) antes que o nível de reabsorção atinja o valor de Tm. Existem duas explicações para o desvio de linearidade. A primeira explicação é baseada na baixa afinidade do cotransportador Na+-glicose. Dessa forma, próximo ao Tm, se a glicose se desliga de seu transportador, ela será excretada na urina porque existem poucos lugares remanescentes nos quais ela possa se religar. A segunda explicação para o desvio de linearidade é baseada na heterogeneidade dos néfrons. O Tm para todo o rim reflete a média do Tm de todos os néfrons, ainda que todos os néfrons não tenham exatamente os mesmos Tm. Alguns néfrons atingirão o Tm em concentrações plasmáticas menores do que outros, e a glicose será excretada na urina antes de ser atingido o Tm médio.

Glicosúria Em concentrações normais de glicose plasmática (70 a 100 mg/dL) toda glicose filtrada é reabsorvida, e nenhuma é excretada. Em algumas circunstâncias, entretanto, pode ocorrer glicosúria (excreção ou presença de traços de glicose na urina). As causas da glicosúria podem ser compreendidas considerando-se, novamente, a curva de titulação de glicose. (1) No diabetes mellitus não controlado, a falta de insulina provoca aumento da concentração plasmática de glicose em níveis anormalmente altos. Nessa condição, a carga de glicose filtrada excede a capacidade absortiva (i.e., concentração plasmática de glicose acima do Tm), e a glicose é excretada na urina. (2) Durante a gravidez, a TFG está aumentada, o que aumenta a carga filtrada de glicose a ponto de poder exceder a capacidade de absorção. (3) Várias anormalidades congênitas do cotransportador Na+-glicose estão associadas à diminuição do Tm, promovendo a excreção de glicose na urina, mesmo em condições, onde os níveis de glicose são mais baixos do que os níveis plasmáticos normais (Quadro 6-1). Q uadr o 6- 1

F isiologia C línic a: G lic osúria

Descrição do caso Mulher vai a seu médico, pois apresenta excesso de sede e excesso de micção. Na semana anterior, ela havia urinado de hora em hora, ao longo dos dias e de quatro a cinco vezes durante a noite. Seu médico testou sua urina, usando uma fita e detectou glicose. Ela foi orientada a fazer jejum durante a noite e retornar pela

manhã para teste de tolerância à glicose. Após ingerir solução de glicose, sua concentração de glicose no sangue aumentou de 200 para 800 mg/dL. Sua urina foi coletada a intervalos de tempo ao longo do teste, para se medir o volume urinário e a concentração de glicose. Sua taxa de filtração glomerular (TFG) foi estimada em 120 mL/min, pela depuração de creatinina endógena. Quando a intensidade da reabsorção de glicose foi calculada (carga filtrada de glicose – taxa de excreção de glicose), ela se mostrou constante no valor de 375 mg/min. O médico conclui que a causa da glicosúria dessa mulher é o diabetes mellitus tipo I (em vez de problema nos mecanismos renais de transporte de glicose).

Explicação do caso Existem duas possibilidades para explicar a glicosúria da paciente: (1) defeito no mecanismo renal de transporte de glicose; ou (2) carga filtrada de glicose aumentada que excede a capacidade absortiva do túbulo proximal. Para se determinar qual explicação é a correta, calcula-se a intensidade da reabsorção máxima de glicose (Tm) pela medida da intensidade da reabsorção, em função de concentrações crescentes de glicose. O valor de Tm de 375 mg/mL foi encontrado, o que é considerado normal. Assim, o médico conclui que a causa da glicosúria da paciente é a concentração anormalmente elevada de glicose, devido à insuficiência da secreção de insulina pelo pâncreas. Se a glicosúria tivesse sido causada por defeito renal, a Tm seria mais baixa do que o normal. Micção excessiva é causada pela presença de glicose não reabsorvida no líquido tubular. A glicose age como diurético osmótico, retém água e aumenta a produção de urina. A sede excessiva dessa mulher é, parcialmente, explicada pela produção excessiva de urina. Além disso, a alta concentração de glicose sanguínea aumenta a osmolaridade do sangue e estimula o centro da sede.

Tratamento A mulher é tratada com injeções regulares de insulina.

Ureia — Exemplo de Reabsorção iva A ureia é transportada na maior parte dos segmentos do néfron (Fig. 6-16). Ao contrário da glicose que é reabsorvida por mecanismos carreadores, a ureia é reabsorvida, ou secretada, por difusão (difusão simples e difusão facilitada). A taxa de reabsorção ou da secreção é determinada pela diferença da concentração de ureia entre o líquido tubular e o sangue, bem como pela permeabilidade das células epiteliais à ureia. Quando existe grande diferença de concentração e a permeabilidade é alta, a reabsorção de ureia é alta; quando a diferença de concentração é pequena e/ou a permeabilidade é baixa, a reabsorção de ureia é baixa.

FIGURA 6-16 Processamento da ureia no néfron. As setas mostram os locais de reabsorção ou de secreção de ureia; números são porcentagens da carga filtrada remanescente em vários pontos ao longo do néfron. UT1, Transportador de ureia 1; ADH, hormônio antidiurético.

A ureia é livremente filtrada pelos capilares glomerulares, e a concentração no filtrado inicial é idêntica à no sangue (i.e., inicialmente, não existe diferença de concentração, ou força impulsora, para a reabsorção de ureia). Entretanto, à medida que a água é reabsorvida ao longo do néfron, a concentração de ureia no líquido tubular aumenta, criando a força impulsora para a reabsorção iva de ureia. Portanto, a reabsorção de ureia segue, geralmente, o mesmo padrão da reabsorção da água — quanto maior a reabsorção de água, maior a reabsorção de ureia e menor a excreção de ureia. No túbulo proximal, 50% da ureia filtrada são reabsorvidos por difusão simples. Como a água é reabsorvida no túbulo proximal e a ureia nem tanto, isso causa um leve aumento da concentração de ureia no lúmen tubular em relação à ureia no sangue; essa diferença de concentração, então, promove a reabsorção iva de ureia. No final do túbulo proximal, 50% da ureia filtrada foram reabsorvidos, permanecendo, assim,

ainda 50% no lúmen. No segmento descendente fino da alça de Henle, a ureia é secretada. Por mecanismos que serão apresentados adiante, existe alta concentração de ureia no líquido intersticial da zona interna da medula. O segmento descendente fino da alça de Henle atravessa a zona interna, e a ureia se difunde do líquido intersticial, onde está em maior concentração, para o lúmen do néfron. Quantidade maior de ureia é secretada nos segmentos descendentes finos do que foi reabsorvida no túbulo proximal; assim, na curva da alça de Henle, 110% da carga filtrada de ureia estão presentes. O segmento ascendente espesso da alça de Henle, túbulo distal, e ductos coletores corticais e da zona externa medular são impermeáveis à ureia, de modo que nenhum transporte de ureia ocorre nesses segmentos. No entanto, em presença do hormônio antidiurético (ADH), a água é reabsorvida, no final do túbulo distal e nos ductos coletores corticais e da zona externa medular— consequentemente, nesses segmentos, a ureia é “deixada para trás” e sua concentração no líquido tubular atinge altos níveis. Nos ductos coletores da zona interna medular existem transportadores específicos para a difusão facilitada da ureia (transportador de ureia 1, UT1) que são ativados pelo ADH. Dessa maneira, em presença de ADH, a ureia é reabsorvida pelo UT1 a favor de seu gradiente de concentração do lúmen para o líquido intersticial da zona interna da medula. Na presença de ADH, aproximadamente 70% da ureia filtrada é reabsorvida pelo UT1, deixando 40% da ureia filtrada para ser excretada na urina. A ureia, que é reabsorvida para a zona interna, contribui para o gradiente osmótico corticopapilar no processo chamado reciclagem da ureia, que será discutido nas próximas seções.

Ácido Para-Amino-Hipúrico — Exemplo de Secreção O PAH foi introduzido como substância utilizada para se determinar o FPR. O PAH é um ácido orgânico que é filtrado pelos capilares glomerulares e secretado, a partir do sangue capilar peritubular, para o líquido tubular. Como ocorre com a glicose, a filtração, a secreção e a excreção do PAH podem ser representadas simultaneamente (Fig. 6-17). (Para o PAH, é representada a secreção em vez da reabsorção.)

FIGURA 6-17 Curva de titulação do PAH. A filtração, secreção e excreção de PAH (ácido para-amino-hipúrico) são mostradas em função da concentração plasmática de PAH. Tm, Transporte máximo tubular.

Carga filtrada. Noventa por cento do PAH sanguíneo estão ligados às proteínas plasmáticas, e somente a porção não ligada (livre) é filtrável pelos capilares glomerulares. A carga filtrada do PAH aumenta linearmente, à medida que a concentração da fração não ligada do PAH também aumenta (carga filtrada = TFG × [P]x). Secreção. Os transportadores de PAH (e outros ânions orgânicos) estão localizados nas membranas peritubulares das células do túbulo proximal. Esses carreadores têm capacidade finita de se ligar e transportar PAH, através da célula, do sangue

para o lúmen. Em baixas concentrações de PAH, muitos transportadores estão íveis, e a secreção aumenta linearmente com o aumento de sua concentração plasmática. Quando a concentração de PAH aumenta até o nível em que os transportadores estão saturados, o T m é alcançado. Após esse ponto, não importa quanto a concentração de PAH aumente, não ocorrerá mais qualquer aumento da taxa de secreção. O transportador de PAH é, também, responsável pela secreção de fármacos, como a penicilina, e é inibido pela probenecida. Incidentalmente, assim como ocorre a secreção de ácidos orgânicos como o PAH, existem mecanismos secretores paralelos para bases orgânicas (p. ex., quinina, morfina) no túbulo proximal. Esses mecanismos secretores para ácidos e bases orgânicos são relevantes para a discussão da difusão não iônica que virá a seguir. Excreção. Para uma substância secretada, como o PAH, a excreção é o somatório da filtração e da secreção. Em baixas concentrações de PAH (abaixo do Tm), a excreção aumenta acentuadamente, com o aumento da concentração plasmática de PAH, porque tanto a filtração quanto a secreção estão aumentadas. Em concentrações de PAH acima do Tm, a excreção aumenta de forma menos abrupta (e paralelamente à curva de filtração), porque apenas o componente de filtração aumenta com o aumento da concentração; a secreção já está saturada.

Ácidos Fracos e Bases Fracas — Difusão não Iônica Muitas das substâncias secretadas pelo túbulo proximal são ácidos fracos (p. ex., PAH, ácido salicílico) ou bases fracas (p. ex., quinina, morfina). Os ácidos fracos e as bases fracas existem em duas formas, com carga e sem carga, e a quantidade relativa de cada forma depende do pH (Cap. 7). Os ácidos fracos existem sob a forma ácida, HA e na forma de base conjugada A−. Em baixo pH, a forma HA, que não tem carga, predomina. Em alto pH, a forma A, que tem carga, predomina. Para as bases fracas, a forma básica é B, e seu ácido conjugado é BH+. Em baixo pH, a forma BH+, que tem carga, predomina. Em alto pH, a forma B, que não tem carga, predomina. Com respeito à excreção renal de ácidos fracos e bases fracas, os pontos relevantes são (1) as quantidades relativas das espécies com cargas e sem cargas dependem do pH urinário; e (2) somente as espécies sem carga (i.e., “não iônicas”) podem se difundir através das células. Para ilustrar o papel da difusão não iônica, na excreção renal de ácidos fracos e de bases fracas, considere a excreção de ácido fraco, o ácido salicílico (HA) e de sua base conjugada, salicilato (A−). No restante da discussão, ambas as formas serão referidas como “salicilato”. Como o PAH, o salicilato é filtrado pelos capilares glomerulares e secretado por mecanismo secretor de ácidos orgânicos no túbulo proximal. Em decorrência desses dois processos, a concentração urinária de salicilato é muito mais alta que sua concentração no sangue, estabelecendo-se gradiente de concentração através das células. Na urina, o salicilato existe nas formas HA e A−. A forma HA não tendo carga, pode se difundir através das células, da urina para o sangue, ao longo de seu gradiente de concentração; a forma A− tendo carga, não consegue se difundir. No pH ácido da urina, predomina HA, ocorrendo mais “difusão retrógrada” da urina para o sangue e diminuindo a excreção (e a depuração) de salicilato. No pH urinário

alcalino predomina A−, ocorre menos “difusão retrógrada” da urina para o sangue e aumenta a excreção (e a depuração) de salicilato. Essa relação é ilustrada na Figura 618, que mostra que a depuração de ácido fraco é maior em pH alcalino da urina e menor em pH ácido da urina. O princípio da difusão não iônica é a base para tratar a superdosagem de aspirina (salicilato) por meio da alcalinização da urina — em pH urinário alcalino, relativamente mais salicilato está na forma A−, que não se difunde de volta para o sangue, sendo excretado na urina.

FIGURA 6-18 Difusão não iônica. Depuração de ácido fraco ou de base fraca em função do pH da urina. D, Depuração de ácidos ou bases fracos; TFG, taxa de filtração glomerular.

O efeito da difusão não iônica sobre a excreção das bases fracas é a imagem especular de seu efeito sobre os ácidos fracos (Fig. 6-18). A base fraca é filtrada e secretada, o que resulta em concentração mais alta na urina que a concentração no sangue. Na urina, a base fraca existe nas formas BH+ e B. A forma B, não tendo carga, pode difundir-se através das células, da urina para o sangue, no sentido de seu gradiente de concentração; a forma BH+, tendo carga, não consegue se difundir. No pH urinário alcalino, predomina B, ocorre mais “difusão retrógrada” da urina para o sangue e diminui a excreção (e a depuração) da base fraca. No pH urinário ácido, predomina BH+, ocorre menos “difusão retrógrada” da urina para o sangue e aumenta a excreção (e a depuração) da base fraca.

Terminologia associada ao néfron isolado O restante deste capítulo diz respeito ao processamento renal de substâncias

específicas, tais como o Na+, Cl−, HCO3−, K+ e H2O. Certo grau de entendimento pode ser obtido a nível da função global do rim. Por exemplo, o Na+ é filtrado pelos capilares glomerulares, quase inteiramente reabsorvido, e apenas pequena fração da carga filtrada é excretada. No entanto, Quais são os detalhes do processo de reabsorção? O Na +é reabsorvido ao longo de todo o néfron ou apenas em alguns segmentos, e que mecanismos de transporte celular estão envolvidos? Para responder a essas questões mais sofisticadas, algumas técnicas foram desenvolvidas para estudar a função do néfron isolado. Na técnica de micropunção, amostras de líquidos são obtidas diretamente de néfrons individuais e analisadas. Na técnica dos néfrons isolados e perfundidos, segmentos de néfrons são removidos do rim e perfundidos com soluções artificiais in vitro. Na técnica da membrana isolada, vesículas são preparadas das membranas luminal ou basolateral das células epiteliais renais, para estudar suas propriedades bioquímicas e de transporte. Os termos associados ao funcionamento do néfron isolado são análogos aos usados para descrever toda a função renal. Por exemplo, “U” representa urina em toda terminologia renal e o termo paralelo empregado para néfron simples, “LT”, representa o líquido tubular. “TFG” representa a taxa de filtração glomerular global renal, e “FNI” é a intensidade de filtração de um néfron isolado. Um resumo de termos, abreviações e significados é apresentado na Tabela 6-3.

Proporção [LT/P]x A proporção [LT/P]x compara a concentração de uma substância no líquido tubular (LT) com a sua concentração plasmática (P) sistêmica. Usando a técnica de micropunção, a relação [LT/P]x pode ser determinada em vários pontos ao longo do néfron, começando no espaço de Bowman. As concentrações plasmáticas são itidas como constantes; assim, qualquer alteração do [LT/P]x refletirá as alterações da concentração do líquido tubular. Para entender como a relação [LT/P]x é aplicada, considere exemplo simples. Suponha que a relação [LT/P]Na+ foi determinada, no espaço de Bowman, como sendo 1,0. O valor 1,0 significa que a concentração de Na+ do líquido tubular é igual à concentração de Na+ no plasma. Esse valor faz perfeito sentido, com base no conhecimento da filtração glomerular: o Na+ é livremente filtrado pelos capilares glomerulares, para o espaço de Bowman, e a concentração de Na+, no filtrado, deve ser idêntica à concentração do plasma (com pequena correção de Gibbs-Donnan). Nenhuma reabsorção ou secreção ocorreu. A generalização que pode ser feita é que para qualquer substância livremente filtrada o [LT/P]x é 1,0 no espaço de Bowman (antes que alguma reabsorção ou secreção ocorra para modificá-la). As seguintes interpretações podem ser dadas para a [LT/P]x, onde x é qualquer soluto. Novamente, a concentração de x no plasma é itida como constante. [LT/P]x = 1,0. O valor 1,0 pode ter dois significados. O primeiro é ilustrado na experiência a seguir: No espaço de Bowman, o [LT/P]x para uma substância filtrada livremente é 1,0 porque ainda não ocorreu reabsorção nem secreção. O segundo

significado é mais complexo. Suponha que seja obtida amostra do líquido tubular no final do túbulo proximal, e o [LT/P]x encontrado seja 1,0. Isso significa que não ocorreu reabsorção ou secreção do soluto no túbulo proximal? Não necessariamente. Também é possível que a reabsorção do soluto tenha ocorrido, mas que a reabsorção de água tenha ocorrido exatamente na mesma proporção. Se o soluto e a água são proporcionalmente reabsorvidos, a concentração de soluto no líquido tubular não se modifica. Na verdade, isso é exatamente o que acontece no caso do Na+ no túbulo proximal: o Na+ é reabsorvido, mas a [LT/P]x permanece 1,0 ao longo de todo o túbulo proximal, porque há proporcionalidade entre as reabsorções do Na+ e da água. [LT/P]x < 1,0. Um valor menor do que 1,0 tem apenas um significado. A reabsorção do soluto deve ter sido maior do que a reabsorção de água, fazendo com que a concentração de soluto no líquido tubular se reduzisse a níveis abaixo dos níveis do plasma. [LT/P]x > 1,0. Um valor maior do que 1,0 tem dois possíveis significados. O primeiro significado possível é que tenha ocorrido reabsorção efetiva de soluto, sendo a reabsorção de soluto menor do que a reabsorção de água. Quando a reabsorção de soluto não é tão intensa quanto a da água, a concentração desse soluto aumenta no líquido tubular. O segundo significado possível é que tenha ocorrido secreção efetiva de soluto no líquido tubular, fazendo com que sua concentração aumentasse acima dos níveis do plasma.

[LT/P]inulina A discussão precedente sobre valores de [LT/P]x enfatiza como sua interpretação requer o conhecimento simultâneo sobre a reabsorção de água. Lembre-se de uma das questões levantadas: A [LT/P]x é igual a 1,0, porque houve filtração, mas não houve reabsorção nem secreção? Ou a [LT/P]x é igual a 1,0, porque houve reabsorção proporcional de soluto e água? Essas duas possibilidades muito distintas somente podem ser diferenciadas se a reabsorção de água for medida simultaneamente. A inulina, substância usada para a determinação da TFG, pode também ser utilizada para medir a reabsorção de água no néfron isolado. Lembre-se de que, uma vez filtrada pelos capilares glomerulares, a inulina é inerte — ou seja, ela não é reabsorvida nem secretada. Assim, a concentração de inulina, no líquido tubular, não é afetada por sua reabsorção ou secreção, mas somente pelo volume de água presente. Por exemplo, no espaço de Bowman, a concentração de inulina, no líquido tubular, é idêntica à concentração de inulina no plasma (devido ao fato de a inulina ser livremente filtrada). Como a água é reabsorvida ao longo do néfron, a concentração de inulina no líquido tubular aumenta de modo uniforme e se torna mais alta do que a concentração no plasma. A reabsorção de água pode ser calculada a partir do valor de [LT/P]inulina . Considere o exemplo no qual o líquido tubular é coletado e a medida de [LT/P]inulina = 2,0. Em outras palavras, isso significa que a concentração de inulina, no líquido tubular, é duas vezes

a concentração de inulina no plasma. A água deve ter sido reabsorvida nos segmentos anteriores do néfron para que a concentração de inulina no líquido tubular duplicasse. Quanta água deve ter sido reabsorvida para que a [LT/P]inulina atingisse esse valor? Esse exemplo simples pode ser analisado intuitivamente: se a concentração de inulina no líquido tubular duplicou, então 50% da água devem ter sido removidos (i.e., reabsorvida). Outros valores de [LT/P]inulina podem ser usados para medir a reabsorção de água, pela seguinte equação:

A equação pode ser entendida comparando-a à solução intuitiva para [LT/P]inulina = 2,0. Nesse exemplo, a fração de água filtrada reabsorvida = 1 – 1/2 = 0,5 = 50%. A solução matemática produz, exatamente, o mesmo resultado que a abordagem intuitiva, que também concluiu que 50% da água foram reabsorvidos. Outros valores de [LT/P]inulina não são tão fáceis de resolver intuitivamente, e talvez seja necessário usar a equação. Por exemplo, se a [LT/P]inulina = 100, a fração de água filtrada reabsorvida = 1 – 1/100 = 1 – 0,01 = 0,99 = 99%. Incidentalmente, esse é o valor de [LT/P]inulina que poderia existir no final dos ductos coletores, ponto no qual 99% da água filtrada já foram reabsorvidos de volta ao sangue.

[LT/P]X/[LT/P]inulina A proporção [LT/P]inulina nos fornece instrumento para a correção da [LT/P]x com relação à reabsorção de água. Com essa correção, pode-se saber, com precisão, se a substância foi reabsorvida, secretada ou sequer transportada. A expressão [LT/P]x/[LT/P]inulina é dupla proporção que realiza essa correção. O significado exato da dupla proporção é o seguinte: a fração da carga filtrada da substância x que permanece em qualquer ponto ao longo do néfron. Por exemplo, se [LT/P]x/[LT/P]inulina = 0,3, então 30% da carga filtrada de soluto permanecem no líquido tubular, em dado ponto do néfron, ou 70% foram reabsorvidos. Isso é, aproximadamente, a situação para o Na+, do final do túbulo proximal: [LT/P]Na+/[LT/P]inulina = 0,3, o que significa que 30% do Na+ filtrado permanecem nesse ponto e 70% foram reabsorvidos. Da discussão anterior, lembre-se de que ao final do túbulo proximal [LT/P]Na+ = 1,0; o que levava à confusão sobre a reabsorção do Na+ no túbulo proximal. Agora, usando a dupla proporção para corrigir para a absorção de água, a resposta é clara: grande proporção do Na+ filtrado foi reabsorvida, mas, como a água também é reabsorvida, junto com o Na+, a [LT/P]Na+ não se altera do seu valor no espaço de Bowman.

Balanço do sódio De todas as funções dos rins, a reabsorção do sódio (Na+) é a mais importante. Considere que o Na+ é o principal cátion do LEC, que consiste em plasma e líquido intersticial. A quantidade de Na+, no LEC, determina o volume do LEC que, por sua vez, determina o volume do plasma, o volume do sangue e a pressão sanguínea (Cap. 4). Portanto, os mecanismos renais, envolvidos na reabsorção de Na+ (i. e., retorno de Na+ para o LEC após filtração), são críticos para a manutenção dos valores normais do volume de LEC, do volume sanguíneo e da pressão sanguínea. Os rins são responsáveis pela manutenção do conteúdo normal de Na+. Diariamente, os rins devem garantir que a excreção de Na+ se iguale, exatamente, à sua ingestão, processo de ajuste chamado de balanço de Na+. Por exemplo, para se manter o balanço do Na+, a pessoa que ingere 150 mEq de Na+, a cada dia, deve excretar exatamente 150 mEq de Na+ por dia. Se a excreção de Na+ é menor do que sua ingestão, então a pessoa está em balanço positivo de Na+. Nesse caso, o excesso de Na+ é retido no corpo, principalmente, no LEC. Quando o conteúdo de Na+ no LEC aumenta, ocorre aumento do volume do LEC ou a expansão de volume do LEC; volume sanguíneo e pressão arterial também aumentam e podem ocasionar edema. Por outro lado, se a excreção de Na+ é maior do que sua ingestão, a pessoa está em balanço negativo de Na+. Quando excesso de Na+ é perdido pelo corpo, ocorre redução do conteúdo de Na+ no LEC, redução do volume do LEC ou contração do volume do LEC, e diminuição do volume sanguíneo e da pressão arterial. A distinção importante deve ser feita entre conteúdo corporal de Na+ (que determina o volume do LEC) e a concentração de Na+. A concentração de Na+ é determinada não somente pela quantidade de Na+ presente, mas também pelo volume de água. Por exemplo, uma pessoa pode ter um aumento do conteúdo de Na+, mas concentração normal de Na+ (se o conteúdo de água aumentar proporcionalmente). Ou, a pessoa pode ter um aumento na concentração de Na+ com conteúdo normal de Na+ (se o conteúdo de água for reduzido). Em quase todos os casos, as alterações da concentração de Na+ são causadas por alterações do conteúdo de água corporal, e não pelo conteúdo de Na+. Os rins têm mecanismos distintos para regular a reabsorção de Na+ e água.

Processamento Global do Na+ A Figura 6-19 mostra o processamento do Na+ no néfron. O Na+ é livremente filtrado pelos capilares glomerulares e, subsequentemente, reabsorvido por todo o néfron. As setas mostram a reabsorção, em vários segmentos do néfron, e os números representam as porcentagens aproximadas da carga filtrada reabsorvida, em cada segmento. A excreção de Na+ é menor que 1% da carga filtrada, correspondendo à reabsorção efetiva de mais de 99% da carga filtrada.

FIGURA 6-19 Processamento do Na+ no néfron. As setas mostram os locais de reabsorção do Na+; os números são as porcentagens da carga filtrada reabsorvida ou excretada.

Sem dúvida, a maior parte da reabsorção de Na+ ocorre no túbulo convoluto proximal, onde dois terços (ou 67%) da carga filtrada são reabsorvidos. No túbulo proximal, a reabsorção de água está sempre ligada à reabsorção de Na+ e o mecanismo é descrito como isosmótico. O segmento ascendente espesso da alça de Henle reabsorve 25% da carga filtrada de Na+. Ao contrário do túbulo proximal, onde a reabsorção de água está ligada à reabsorção de Na+, o segmento ascendente espesso da alça de Henle é impermeável à água. As porções terminais do néfron (o túbulo distal e os ductos coletores) reabsorvem, aproximadamente, 8% da carga filtrada. A porção inicial do túbulo convoluto distal reabsorve, aproximadamente, 5% da carga filtrada e, como o segmento ascendente espesso, é impermeável à água. A porção distal do túbulo convoluto distal e ductos coletores reabsorvem os 3% restantes da carga filtrada e são responsáveis pelo ajuste fino da reabsorção de Na+ que, por fim, assegura o balanço de Na+. Não é de

surpreender, portanto, que a porção distal do túbulo convoluto distal e a dos ductos coletores sejam locais de ação do hormônio regulador do Na+, a aldosterona. Como enfatizado, para a pessoa permanecer em balanço de Na+, a quantidade de Na+ excretado na urina (p. ex., mEq/dia) deve ser exatamente igual à ingestão diária de Na+. Com a média de ingestão de 150 mEq/dia, a excreção de Na+ deve ser de 150 mEq/dia para manter o balanço, o que é menos que 1% da carga filtrada. (Se a TFG é de 180 L/dia e a concentração plasmática de Na+, 140 mEq/L, então a carga filtrada de Na+ é de 25.200 mEq/dia. A excreção de 150 mEq/dia, portanto, é 0,6% da carga filtrada [150 mEq/dia divididos por 25.200 mEq/dia], como mostrado na Figura 6-19.) Em termos da manutenção do balanço global de Na+, cada segmento do néfron desempenha papel distinto. Dessa maneira, os segmentos serão discutidos, individualmente, em relação à quantidade de Na+ filtrado que é reabsorvido e os mecanismos de transporte celular. Para resumo das funções de cada segmento do néfron, ver Tabela 6-7.

Tabela 6-7 Resumo das Funções dos Principais Segmentos do Néfron Segmento/Tipo Celular Funções Principais Trecho Inicial do Túbulo Proximal

Reabsorção isosmótica de soluto e água

Mecanismos Celulares

Ações Hormonais

Ações dos Diuréticos

Cotransportes Na +-glicose, PTH inibe o cotransporte Na +-aminoácido, Na +Na +-fosfato fosfato

Diuréticos osmóticos

Trocador Na +-H+

Angiotensina II estimula a troca Na +-H+

Inibidores da anidrase carbônica

—

Diuréticos osmóticos

Trecho Final do Túbulo Proximal

Reabsorção isosmótica de soluto e água

Reabsorção de NaCl impulsionada pelo gradiente de Cl−

Ramo Ascendente Espesso da Alça de Henle

Reabsorção de NaCl sem água Diluição do líquido tubular Efeito Isolado da multiplicação por contracorrente Reabsorção de Ca 2+ e Mg2+ impulsionado pelo potencial lúmen-positivo

Cotransporte Na +-K+- -2Cl ADH estimula o − cotransporte Na +- -K+-2Cl−

Diuréticos de alça

Trecho Inicial do Túbulo Distal

Reabsorção de NaCl sem água Diluição do líquido tubular

Cotransporte Na +-Cl−

PTH estimula a reabsorção de Ca 2+

Diuréticos tiazídicos

Trecho Final do túbulo Distal e Ductos Coletores

Reabsorção de NaCl

Canais de Na + (CNaE)

Aldosterona estimula a reabsorção de Na +

Diuréticos poupadores de K+

(células principais)

Secreção de K+

Canais de K+

Aldosterona estimula a secreção de K+

Reabsorção variável de água

Canais de água AQP2

ADH estimula a reabsorção de água

H+-K+ATPase H+ ATPase

—

Trecho Final do Reabsorção de K+ Túbulo Distal e Secreção de H+ Ductos Coletores (células intercaladas α)

— Aldosterona estimula a secreção de H+

Diuréticos poupadores de K+

ADH, hormônio antidiurético; PTH, paratormônio; CNaE, canal de Na+ epitelial.

Túbulo Convoluto Proximal O túbulo convoluto proximal consiste na porção inicial e na porção final de túbulo convoluto. Os mecanismos de reabsorção de Na+, na porção inicial e final do túbulo, são diferentes, como pode ser observado nos ânions e outros solutos que acompanham o Na+. Na porção inicial do túbulo proximal, o Na+ é reabsorvido, primariamente, com o HCO3− e solutos orgânicos, como a glicose e aminoácidos. Na porção final do túbulo

proximal, o Na+ é reabsorvido, principalmente, com o Cl−, porém não com solutos orgânicos. Apesar dessas diferenças, várias afirmações podem ser feitas a respeito do túbulo proximal. (1) Todo o túbulo proximal reabsorve 67% do Na+ filtrado. (2) Todo o túbulo proximal também reabsorve 67% da água filtrada. O íntimo acoplamento entre a reabsorção de Na+ e de água é chamado reabsorção isosmótica. (3) A reabsorção em massa de Na+ e água (os principais constituintes do LEC) é extremamente importante para a manutenção do volume do LEC. (4) O túbulo proximal é o local do balanço glomerulotubular, mecanismo de acoplamento da reabsorção à TFG. As características das porções iniciais e finais do túbulo proximal são descritas primeiro, seguidas por discussão das propriedades gerais do túbulo.

Porção Inicial do Túbulo Convoluto Proximal A primeira metade do túbulo convoluto proximal é chamada de trecho inicial do túbulo proximal. Nesse segmento, os solutos mais essenciais são reabsorvidos, junto com o Na+: glicose, aminoácidos e HCO3−. Devido ao papel metabólico crítico da glicose e dos aminoácidos, bem como do papel tamponante do HCO3− o trecho inicial do túbulo proximal pode ser considerado desempenhando o trabalho reabsortivo “da mais alta prioridade”. Os mecanismos celulares de reabsorção no trecho inicial do túbulo proximal são mostrados na Figura 6-20. A membrana luminal contém múltiplos mecanismos de transporte ativo secundário que obtêm energia do gradiente transmembrana do Na+. Lembre-se, do Capítulo 1, que o transporte ativo secundário pode ser cotransporte, no qual todos os solutos se movem na mesma direção através da membrana, ou contratransporte ou antiporte, em que os solutos se movem em direções opostas.

FIGURA 6-20 Mecanismos celulares da reabsorção do Na+ no trecho inicial do túbulo proximal. A diferença de potencial transepitelial é a diferença entre o potencial no lúmen e o potencial no sangue, −4 mV. ATP, Trifosfato de adenosina.

Os mecanismos de cotransporte, presentes na membrana luminal do trecho inicial do túbulo proximal, são os transportadores Na+-glicose (TSG), Na+-aminoácido, Na+fosfato, Na+-lactato e Na+-citrato. Em cada caso, o Na+ se desloca, para dentro da célula e a favor do seu gradiente eletroquímico, acoplado com o movimento de glicose, aminoácido, fosfato, lactato ou citrato, para dentro da célula, contra seu gradiente eletroquímico. O Na+ é, então, removido da célula de volta ao sangue, pela Na+-K+ ATPase; a glicose e os outros solutos são expelidos por difusão facilitada. Existe mecanismo de contratransporte, ou antiporte, na membrana luminal do trecho inicial do túbulo proximal, o trocador Na+-H+. Os detalhes desse mecanismo são abordados em relação à fisiologia acidobásica no Capítulo 7. De maneira sucinta, o hidrogênio (H+) é transportado para o lúmen, em troca do Na+. O H+ se combina com o HCO3− filtrado, convertendo-o em dióxido de carbono (CO2) e água, que, então, se deslocará do lúmen para o interior das células. Dentro das células, o CO2 e a água são convertidos em H+ e HCO3−. O H+ é, então, novamente transportado pelo trocador Na+H+, enquanto o HCO3− é reabsorvido pela corrente sanguínea por difusão facilitada. O resultado desse ciclo é a reabsorção do HCO3− filtrado. Assim, no trecho inicial do túbulo proximal, o HCO3−, e não o Cl−, é o ânion que é reabsorvido com o Na+. Existe diferença de potencial do lúmen negativo, através das células do trecho inicial do túbulo proximal, que é criada pelo cotransporte de Na+-glicose e Na+-aminoácido. Esses transportadores trazem cargas positivas para o interior das células e deixam

cargas negativas no lúmen. Os outros transportadores são eletroneutros (p. ex., o trocador Na+-H+) e, portanto, não contribuem para a diferença de potencial transepitelial. Como resultado dos processos de transporte ativo secundário, o filtrado glomerular a pelas seguintes alterações, no momento que atinge a metade do túbulo proximal: (1) 100% da glicose e dos aminoácidos filtrados foram absorvidos; (2) 85% do HCO3− filtrado foram reabsorvidos; (3) a maior parte do fosfato, lactato e citrato foi absorvida; e (4) como a reabsorção de Na+ foi acoplada a cada um desses processos, ele também foi, em grande parte, absorvido.

Trecho Final do Túbulo Convoluto Proximal Como observado, o líquido tubular que deixa o trecho inicial do túbulo proximal difere, significativamente, do filtrado glomerular original. Toda a glicose e aminoácidos filtrados, bem como a maior parte do HCO3− filtrado, foram reabsorvidos. Dessa forma, o líquido que entra na porção final do túbulo proximal não contém glicose nem aminoácidos, contendo pouco HCO3−. Além disso, esse líquido tem alta concentração de Cl−, embora não seja imediatamente evidente o porquê disso. A concentração de Cl− é alta porque o HCO3− foi preferencialmente reabsorvido no trecho inicial do túbulo proximal deixando o Cl− no líquido tubular. Como a água é reabsorvida isosmoticamente junto com os solutos, a concentração de Cl− no líquido tubular aumenta e fica mais alta do que a concentração de Cl− no filtrado glomerular e no sangue. Ao contrário do trecho inicial do túbulo proximal, a porção final reabsorve, primariamente, NaCl (Fig. 6-21). A alta concentração de Cl− no líquido tubular é a força impulsora para sua reabsorção, realizada pela contribuição tanto de componentes celulares quanto paracelulares (por entre as células).

FIGURA 6-21 Mecanismos celulares da reabsorção de Na+ no trecho final do túbulo proximal. A diferença de potencial transepitelial é de + 4 mV. ATP, Trifosfato de adenosina.

O componente celular da reabsorção de NaCl é explicado a seguir: A membrana luminal das células tubulares da porção final desse túbulo contém dois mecanismos trocadores, incluindo o familiar trocador Na+-H+ e o trocador Cl−-formato, que é impelido pela alta concentração de Cl− no líquido tubular. As funções combinadas dos dois trocadores é transportar NaCl do lúmen para o interior da célula. O Na+ é, então, expelido no sangue pela Na+-K+ ATPase e o Cl− se desloca para o sangue por difusão. O componente paracelular também depende da alta concentração de Cl− no líquido tubular. As junções oclusivas entre as células do túbulo proximal não são, de fato, tão ocludentes: elas são muito permeáveis a pequenos solutos tais como o NaCl e a água. Assim, o gradiente de concentração de Cl− direciona a difusão do Cl− por entre as células, do lúmen para o sangue. Essa difusão de Cl− estabelece um potencial de difusão de Cl−, formando o lúmen positivo com relação ao sangue. A reabsorção de Na+ segue, impulsionada pela diferença de potencial positivo do lúmen. Como a via celular, o resultado efetivo da via paracelular é a reabsorção de NaCl.

Reabsorção Isosmótica A reabsorção isosmótica é a propriedade marcante da função do túbulo proximal: a reabsorção de soluto e água é acoplada e proporcional uma à outra. Assim, se 67% do soluto filtrado são reabsorvidos pelo túbulo proximal, então 67% da água filtrada também serão reabsorvidos. Que solutos estão incluídos no termo genérico “solutos”? O cátion principal é o Na+ com seus ânions acompanhantes HCO3− (na porção inicial do túbulo) e Cl− (na porção final

do túbulo). Ânions menos importantes são o fosfato, lactato e citrato. Outros solutos são a glicose e aminoácidos. Quantitativamente, entretanto, a maior parte dos solutos reabsorvidos pelo túbulo proximal é NaCl e NaHCO3. Uma das consequências da reabsorção isosmótica já foi mencionada: os valores de [LT/P]Na+ e [LT/P]osmolaridade = 1,0 ao longo de todo o túbulo proximal. Isso é notável visto que ocorre intensa reabsorção de Na+ e de solutos (osmoles) ao longo do túbulo proximal. O motivo pelo qual o valor dessas frações permanece 1,0 é que a reabsorção de água está acoplada, diretamente, à reabsorção tanto de Na+ quanto dos solutos. A Figura 6-22 é um diagrama esquemático dos mecanismos de reabsorção isosmótica. Questão fundamental a ser feita é A água segue junto com a reabsorção de soluto ou é o soluto que segue junto com a reabsorção de água? A resposta é que a reabsorção de soluto é o evento primário e a água segue ivamente, como explicado na Figura 6-22. As rotas de reabsorção de soluto e água são mostradas pelas linhas tracejadas, e os números circulados na figura estão relacionados às seguintes etapas:

FIGURA 6-22 Mecanismo de reabsorção isosmótica no túbulo proximal. As setas tracejadas mostram as vias de reabsorção. Veja o texto para explicação dos números circulados. πc, Pressão oncótica no capilar peritubular.

1. Na+ entra na célula através da membrana luminal por algum dos mecanismos descritos nas seções anteriores. Como a membrana luminal é permeável à água, ela segue o soluto para manter a osmolaridade. 2. O Na+ é bombeado para fora da célula pela Na+-K+ ATPase, localizada na membrana

peritubular ou na membrana basolateral. (“Basal” refere-se às membranas celulares voltadas para o capilar peritubular [2a], e “lateral” refere-se a membranas celulares voltadas para os espaços intercelulares laterais [2b].) Quando o Na+ é bombeado para fora da célula, a água o segue de forma iva. 3. O espaço intercelular lateral é via importante de reabsorção de soluto e de água. Líquido isosmótico se acumula nesses espaços, entre as células do túbulo proximal, como descrito na etapa 2. (Eletromicrografias mostram que os espaços realmente se distendem quando ocorre maior reabsorção no túbulo proximal.) Esse líquido isosmótico nos espaços intercelulares vai estar submetido, então, às forças de Starling dos capilares peritubulares. A principal força de Starling que comanda a reabsorção é a elevada pressão oncótica (πc) do sangue capilar peritubular. Relembre que a filtração glomerular aumenta a concentração das proteínas (e a πc ) do sangue capilar glomerular; esse sangue deixa os capilares glomerulares, para formar o sangue capilar peritubular. Desta maneira, a πc elevada é pressão que favorece a reabsorção do líquido isosmótico.

Índices TF/P ao Longo do Túbulo Proximal As funções do túbulo proximal podem ser vislumbradas através da representação gráfica das proporções de concentração de TF/P para diversas substâncias, como uma função do comprimento ao longo do túbulo proximal (Fig. 6-23). No início do túbulo proximal (i.e., o espaço de Bowman), a proporção TF/P para todas as substâncias livremente filtrada é de 1,0; já que nenhuma secreção ou reabsorção ocorreu ainda, as concentrações do soluto no fluido tubular é igual às suas concentrações no plasma. Mais adiante no túbulo proximal, os valores para [TF/P]osmolaridade [TF/P]Na permanecem em 1,0, porque ambos, Na+ e solutos totais, são reabsorvidos em proporção à água (ou seja, a reabsorção é isosmótica). Porque a reabsorção de glicose, aminoácidos, e HCO3 é proporcionalmente maior que a reabsorção de água no túbulo proximal inicial, o [TF / P]glicose , o [TF / P]aminoácidos e o [TF / P]HCO3- caem abaixo de 1,0. A reabsorção de Cl- é menor do que a reabsorção de água no túbulo proximal inicial (isto é, o HCO3- é preferido em relação Cl-), assim, o [TF/P]Cl- sobe acima de 1,0. Finalmente, o [TF/P]inulina aumenta de forma constante ao longo do túbulo proximal porque a inulina, uma vez filtrada, não é reabsorvida; o [TF/P]inulina aumenta porque, como a água é reabsorvida e a inulina é deixada para trás no lúmen, a concentração de inulina no fluido tubular aumenta. (Dois terços da água filtrada são reabsorvidos ao longo de todo o túbulo proximal, assim, a proporção do [TF/P]inulina é de cerca de 3,0 no final do túbulo proximal.)

FIGURA 6-23 Mudanças na proporção de concentração da TF/P para vários solutos ao longo do túbulo convoluto proximal.

Balanço Glomerulotubular O balanço glomerulotubular é o principal mecanismo regulador do túbulo proximal. Ele descreve o balanço entre a filtração (o glomérulo) e a reabsorção (o túbulo proximal), ilustrado no seguinte exemplo: Se a TFG teve aumento espontâneo de 1%, a carga filtrada de Na+ também aumentaria por 1% (carga filtrada = TFG × [P]x). Assim, se a TFG é de 180 L/dia e a [P]Na+ é de 140 mEq/L, a carga filtrada de Na+ será 25.200 mEq/dia. Um aumento de 1% da carga filtrada de Na+ corresponde a aumento de 252 mEq/dia. Se não ocorresse aumento simultâneo da reabsorção, então quantidade extra de 252 mEq/dia de Na+ seria excretada na urina. Uma vez que a quantidade total de Na+ no LEC é de apenas 1.960 mEq (14 L × 140 mEq/L), a perda de 252 mEq/dia é significativa. Contudo, essa perda de Na+ não ocorre por causa do mecanismo protetor do balanço glomerulotubular. O balanço glomerulotubular assegura que fração constante da carga filtrada é reabsorvida pelo túbulo proximal, mesmo que a carga filtrada aumente ou diminua. Essa fração constante (ou porcentagem) é normalmente mantida em 67% da carga filtrada (agora, um valor familiar). Como o glomérulo “se comunica” com o túbulo proximal de maneira a manter uma fração de reabsorção constante? O mecanismo do balanço glomerulotubular envolve a fração de filtração e as forças de Starling no sangue capilar peritubular (Fig. 6-22). No exemplo

anterior, foi dito que a TFG aumenta espontaneamente de 1%, sem alteração do FPR. Como resultado, a fração de filtração (TFG/FPR) aumentou significando que uma fração de líquido maior do que a usual foi filtrada do sangue capilar glomerular. Consequentemente, a concentração das proteínas e a pressão oncótica do sangue capilar glomerular aumentaram mais do que o normal. Esse sangue se torna sangue capilar peritubular, mas agora com uma πc maior do que a usual. Como a πc é a mais importante força impulsora para a reabsorção do líquido isosmótico no túbulo proximal, a reabsorção será aumentada. Resumindo, aumentos da TFG produzem aumentos da fração de filtração, o que leva ao aumento da πc e à maior reabsorção no túbulo proximal; diminuições da TFG produzem diminuições da fração de filtração, o que leva à diminuição da πc e à reabsorção diminuída. Portanto, a proporcionalidade entre a filtração e a reabsorção no túbulo proximal é mantida (i.e., ocorre o balanço glomerulotubular).

Variações do Volume do LEC O balanço glomerulotubular assegura que, normalmente, 67% do Na+ e da água serão reabsorvidos no túbulo proximal. Esse balanço é mantido, porque os glomérulos se comunicam com o túbulo proximal pelas variações de πc do sangue capilar peritubular. No entanto, o balanço glomerulotubular pode ser alterado pelas variações do volume do LEC. Os mecanismos que fundamentam essas alterações podem ser explicados pelas forças de Starling nos capilares peritubulares (Fig. 6-24).

FIGURA 6-24 Efeitos da expansão (A) e da contração (B) de volume do LEC sobre a reabsorção isosmótica no túbulo proximal. Alterações, nas forças de Starling, no sangue capilar peritubular são responsáveis pelos efeitos. πc, Pressão oncótica no capilar peritubular; Pc, pressão hidrostática no capilar peritubular.

A expansão do volume do LEC produz redução da fração de reabsorção no túbulo proximal (Fig. 6-24A). Quando o volume do LEC está aumentado (p. ex., pela

infusão de NaCl isotônico), a concentração plasmática das proteínas diminui por diluição, e a pressão hidrostática capilar (Pc ) aumenta. Para os capilares peritubulares, essas alterações resultam em diminuição da πc e em aumento da Pc . Ambas as alterações das forças de Starling nos capilares peritubulares produzem diminuição da fração de reabsorção do líquido isosmótico no túbulo proximal. Parte do líquido que deveria ter sido reabsorvido, em vez disso, retorna ao lúmen do túbulo (pelas junções fechadas) e é excretada. Essa alteração do balanço glomerulotubular é um dos vários mecanismos que auxiliam a excreção do excesso de NaCl e de água, quando ocorre aumento do volume do LEC. A contração do volume do LEC produz aumento da fração de reabsorção no túbulo proximal (Fig. 6-24B). Quando o volume do LEC está diminuído (p. ex., em virtude de diarreia ou vômito), a concentração plasmática das proteínas aumenta (é concentrada) e a pressão hidrostática capilar diminui. Como resultado, ocorre aumento da πc e diminuição da Pc do sangue capilar peritubular. Essas variações das forças de Starling, nos capilares peritubulares, resultam em aumento da fração de reabsorção do líquido isosmótico. Essa alteração do balanço glomerulotubular é, obviamente, mecanismo protetor, uma vez que os rins estão tentando restaurar o volume do LEC pela reabsorção de mais soluto e de água do que o normal. Além das forças de Starling, um segundo mecanismo contribui para a reabsorção aumentada no túbulo proximal que ocorre quando o volume do LEC está contraído. A diminuição do volume do LEC causa diminuição do volume sanguíneo e da pressão arterial, que ativa o sistema renina-angiotensina-aldosterona. A angiotensina II estimula a troca de Na+-H+ no túbulo proximal e assim estimula a reabsorção de Na+, de HCO3− e de água. Em decorrência do mecanismo da angiotensina II estimular, especificamente, a reabsorção do HCO3− (junto com o Na+ e água), a contração do volume do LEC provoca alcalose de contração (alcalose metabólica secundaria à contração do volume), discutida no Capítulo 7.

Alça de Henle A alça de Henle contém três segmentos: o ramo descendente fino, o ramo ascendente fino e o ramo ascendente espesso. Juntos, esses três segmentos são responsáveis pelo sistema multiplicador por contracorrente que é essencial para a concentração e para a diluição da urina. O sistema de contracorrente é discutido adiante, neste capítulo.

Ramos Descendente Fino e Ascendente Fino Os ramos descendente e ascendente finos da alça de Henle são caracterizados, principalmente, pela sua alta permeabilidade aos pequenos solutos e à água. O ramo descendente fino é permeável à água e aos pequenos solutos, como o NaCl e a ureia. Na multiplicação por contracorrente, a água é transportada para fora do ramo descendente fino, os solutos se movem para o interior desses ramos descendentes finos e o líquido tubular fica, progressivamente, hiperosmótico ao fluir por esses ramos. O ramo ascendente fino também é permeável ao NaCl, mas é impermeável à

água. Durante a multiplicação por contracorrente, o soluto se move para fora do ramo ascendente fino sem a água, e o líquido tubular fica progressivamente hiposmótico à medida que flui por ele.

Ramo Ascendente Espesso Diferentemente dos ramos finos, que apresentam apenas propriedades de permeabilidade iva, o ramo ascendente espesso reabsorve quantidade significativa de Na+ por mecanismo ativo. Normalmente, o ramo ascendente espesso reabsorve cerca de 25% do Na+ filtrado. O mecanismo de reabsorção é dependente da carga (propriedade semelhante à do túbulo distal). Dependente de carga significa que quanto mais Na+ for fornecido para o ramo ascendente espesso mais ele reabsorverá. Essa propriedade de dependência da carga explica o fato de que a inibição da reabsorção de Na+, no túbulo proximal, produz aumentos menores do que os esperados na excreção de Na+. Por exemplo, diurético que atue no túbulo proximal promove, somente, diurese branda. Apesar do diurético realmente inibir a reabsorção proximal de Na+, parte do Na+ “extra” que chega à alça de Henle é reabsorvida pelo mecanismo dependente de carga. Assim, a alça de Henle (e o túbulo distal) compensa, parcialmente, o efeito proximal do diurético. O mecanismo celular no ramo ascendente espesso é apresentado na Figura 6-25. Como mostra a figura, a membrana luminal contém um cotransportador Na+-K+- 2Cl− (um cotransportador de três íons). A energia para esse cotransportador é derivada do conhecido gradiente de Na+, que é mantido pela Na+-K+ ATPase, nas membranas basolaterais. Ocorre reabsorção efetiva de Na+, K+ e Cl− no ramo ascendente espesso, como descrito a seguir: todos os três íons são transportados para o interior da célula pelo cotransportador; o Na+ é expelido da célula pela Na+-K+ ATPase, e o Cl− e o K+ se difundem através de canais na membrana basolateral, diminuindo seus respectivos gradientes eletroquímicos. Como mostrado na figura, a maior parte, mas não todo o K+ que entra na célula pelo cotransportador tri-iônico, deixa a célula pela membrana basolateral. Parte do K+, no entanto, se difunde novamente para o lúmen do néfron. A consequência dessa reciclagem do K+ pela membrana luminal é que o cotransportador é eletrogênico: ele traz mais cargas negativas do que positivas para o interior das células. A propriedade eletrogênica do cotransportador Na+-K+-2Cl− resulta em diferença de potencial lúmen-positivo, nas células do ramo ascendente espesso. (O papel do potencial lúmen-positivo, na impulsão da reabsorção de cátions divalentes como o Ca2+, Mg2+, é discutido adiante, neste capítulo.)

FIGURA 6-25 Mecanismos celulares da reabsorção de Na+ no ramo ascendente espesso da alça de Henle. A diferença de potencial transepitelial é de + 7 mV. ATP, Trifosfato de adenosina.

O ramo ascendente espesso é o local de ação dos diuréticos mais potentes, os diuréticos de alça (p. ex., furosemida, bumetanida e ácido etacrínico). Os diuréticos de alça são ácidos orgânicos relacionados ao PAH. No pH fisiológico, os diuréticos de alça são ânions que se combinam com os sítios de ligação do Cl−, no cotransportador Na+K+-2Cl−. Quando o diurético se liga ao sítio do Cl−, o cotransportador tri-iônico é incapaz de completar o ciclo, e o transporte cessa. Em dosagens máximas, os diuréticos de alça inibem completamente a reabsorção de NaCl no ramo ascendente espesso e, teoricamente, podem causar excreções superiores a 25% do Na+ filtrado. As células do ramo ascendente espesso são impermeáveis à água, característica pouco comum, pois quase todas as outras membranas celulares são muito permeáveis à água. Como consequência da impermeabilidade à água, o NaCl é reabsorvido pelo ramo ascendente espesso, mas a água não é reabsorvida em toda a sua extensão. Por essa razão, esse ramo é também chamado de segmento diluidor: os solutos são reabsorvidos, mas a água não os acompanha, diluindo o líquido tubular. A prova dessa função diluidora é dada pelos valores da concentração de Na+ e da osmolaridade do líquido tubular. O líquido tubular, que deixa o ramo ascendente espesso, tem concentração de Na+ e osmolaridade mais baixas do que as do sangue, e, dessa forma, [LT/P]Na+ e [LT/P]osmolaridade < 1,0.

Túbulo Distal e Ducto Coletor O túbulo distal e o ducto coletor compõem o néfron terminal, e, juntos, absorvem 8% do Na+ filtrado. Como no ramo ascendente espesso, a reabsorção no néfron terminal é

dependente da carga, com considerável capacidade de reabsorver o Na+ extra que pode ter sido originado no túbulo proximal. O mecanismo de transporte do Na+ na porção inicial do túbulo distal difere da porção final do túbulo distal e do ducto coletor, e, assim, cada segmento é discutido separadamente.

Trecho Inicial do Túbulo Distal O trecho inicial do túbulo distal reabsorve 5% do Na+ filtrado. Em nível celular, o mecanismo é um cotransportador Na+-Cl− na membrana luminal, a energia para a qual deriva do gradiente de Na+ (Fig. 6-26). Ocorre reabsorção efetiva do Na+ e do Cl− no trecho inicial do túbulo distal, como explicado a seguir: os dois íons entram na célula pelo cotransportador Na+-Cl−; o Na+ é, então, eliminado da célula para o sangue pela Na+-K+ ATPase, e o Cl− se difunde para fora da célula, pelos canais de Cl−, na membrana basolateral.

FIGURA 6-26 Mecanismos celulares da reabsorção de Na+ no trecho inicial do túbulo distal. A diferença de potencial transepitelial é de –10 mV. ATP, Trifosfato de adenosina.

O cotransportador Na+-Cl− do trecho inicial do túbulo distal difere do cotransportador Na+-K+-2Cl−, do ramo ascendente espesso, nos seguintes aspectos: ele transporta dois íons (e não três), é eletroneutro (não eletrogênico) e é inibido por classe diferente de diuréticos, os diuréticos tiazídicos (p. ex., clorotiazida, hidroclorotiazida e metolazona). Como os diuréticos de alça, os tiazídicos são ácidos orgânicos, ânions no pH fisiológico. Os diuréticos tiazídicos se ligam ao local do Cl− no cotransportador Na+-Cl− e evitam que realize seu ciclo, inibindo, dessa forma, a

reabsorção do NaCl na porção inicial do túbulo distal. Como o ramo ascendente espesso, o trecho inicial do túbulo distal é impermeável à água. Assim, ele reabsorve o soluto deixando a água no túbulo, o que, por sua vez, dilui o líquido tubular. Por essa razão, o segmento inicial do túbulo distal é chamado de segmento diluidor cortical (“cortical” porque os túbulos distais ficam no córtex renal). Relembre que o líquido tubular, que entra no trecho inicial do túbulo distal, já está diluído (comparado ao sangue), devido à função do ramo ascendente espesso; o trecho inicial do túbulo distal o dilui ainda mais.

Trecho Final do Túbulo Distal e Ducto Coletor Anatomicamente e funcionalmente, o trecho final do túbulo distal e o ducto coletor são semelhantes e podem ser abordados em conjunto. Existem dois tipos principais de células interpostas ao longo desses segmentos: as células principais e as células intercaladas α. As células principais estão envolvidas na reabsorção de Na+, na secreção de K+ e na reabsorção de água; as células intercaladas α estão envolvidas na reabsorção de K+ e na secreção de H+. Nesta seção, a discussão enfocará a reabsorção de Na+ pelas células principais. (A reabsorção de água e de K+, bem como a secreção do K+, serão discutidas adiante, neste capítulo. A secreção de H+ será discutida no Capítulo 7.) O trecho final do túbulo distal e o ducto coletor reabsorvem 3% do Na+ filtrado. Essa quantidade é pequena, quando comparada às quantidades reabsorvidas no túbulo proximal, no ramo ascendente espesso, e, até mesmo, no trecho inicial do túbulo distal. O trecho final do túbulo distal e o ducto coletor, no entanto, são os últimos segmentos do néfron a influenciar a quantidade de Na+ que vai ser excretada (i.e., eles fazem os ajustes finais na reabsorção do Na+). O mecanismo de reabsorção de Na+ pelas células principais do trecho final do túbulo distal e do ducto coletor é mostrado na Figura 6-27. Em vez dos mecanismos de transporte acoplado, vistos em outros segmentos do néfron, a membrana luminal das células principais contém canais de Na+ (canais de Na+ epiteliais, CNaE). O Na+ se difunde do lúmen do néfron para as células por esses canais, diminuindo seu gradiente eletroquímico. O Na+, então, é eliminado da célula pela Na+-K+ ATPase, presente na membrana basolateral. O ânion que acompanha o Na+, em geral, é o Cl−, embora o mecanismo de transporte do Cl− ainda não tenha sido elucidado.

FIGURA 6-27 Mecanismos celulares da reabsorção de Na+ nas células principais do trecho final do túbulo distal e ducto coletor. A diferença de potencial transepitelial é de −50 mV. ATP, Trifosfato de adenosina.

Dado o papel crítico do trecho final do túbulo distal e do ducto coletor, nos ajustes finais da excreção do Na+, não é de surpreender que a reabsorção de Na+, nesses segmentos, seja regulada por hormônios. A aldosterona é o hormônio esteroide que age, diretamente, nas células principais para aumentar a reabsorção de Na+. A aldosterona é secretada pela zona glomerulosa do córtex suprarrenal, sendo levada pela circulação até as células principais, e difundindo-se para o interior das células pela membrana celular basolateral. Na célula, o hormônio é transferido para o núcleo, onde comanda a síntese de RNAs mensageiros (RNAm) específicos. Esses RNAm promovem a síntese de novas proteínas que participam da reabsorção de Na+ pelas células principais. As proteínas, induzidas pela aldosterona, incluem o próprio canal de Na+ da membrana luminal, a Na+-K+ ATPase e as enzimas do ciclo do ácido cítrico (p. ex., citrato sintase). A reabsorção de Na+, pelas células principais, é inibida pelos diuréticos poupadores de K+ (p. ex., amilorida, triantereno e espironolactona). A espironolactona, esteroide antagonista da aldosterona, impede a aldosterona de entrar no núcleo das células principais, bloqueando, assim, a síntese de RNAm e das novas proteínas. A amilorida e o triantereno se ligam aos canais de Na+ da membrana luminal e inibem a reabsorção de Na+ induzida pela aldosterona. Os diuréticos poupadores de K+ só produzem diurese moderada, pois inibem, apenas, pequena porcentagem da reabsorção total de Na+. No entanto, como o próprio nome sugere, o seu uso principal é em combinação com outros diuréticos, para inibir a secreção de K+ pelas células principais, como discutido na seção sobre o controle do K+. A reabsorção de água pelo trecho final do túbulo distal e do ducto coletor é variável,

como descrito adiante neste capítulo. A permeabilidade das células principais à água é controlada pelo ADH, secretado pelo lobo posterior da hipófise, de acordo com a necessidade de água do corpo. Quando os níveis de ADH estão baixos ou o ADH está ausente, a permeabilidade das células principais à água é baixa e quantidade mínima de água, se tanto, será reabsorvida, junto com o NaCl. Quando os níveis de ADH estão altos, canais de aquaporina 2 (AQP2) são inseridos nas membranas do lúmen das células principais, ativando assim sua permeabilidade à água, que é reabsorvida junto com o NaCl, na presença do ADH.

Regulação do Balanço de Na+ O Na+ e seus ânions associados Cl− e HCO3− são os principais solutos do LEC. Assim, o Na+, no LEC, determina o volume desse compartimento. Consequentemente, um aumento da quantidade de Na+, no organismo, leva a um aumento do volume do LEC, do volume sanguíneo e da pressão sanguínea; a diminuição da quantidade de Na+ leva à diminuição do volume do LEC, do volume sanguíneo e da pressão sanguínea. Conceito útil para se compreender a regulação do balanço de Na+ é o de volume de sangue arterial efetivo (VSAE). O VSAE é a porção do LEC contido nas artérias, e é o volume de sangue que “efetivamente” perfunde os tecidos. Em geral, alterações do volume do LEC produzem alterações do VSAE na mesma direção. Por exemplo, aumentos no volume do LEC estão associados a aumentos do VSAE, e reduções no volume do LEC estão associadas a diminuições do VSAE. Há exceções, no entanto, como durante o edema, no qual o aumento do volume do LEC está associado à redução do VSAE (devido à filtração excessiva de fluido para fora dos capilares em direção ao líquido intersticial). Os rins detectam alterações do VSAE por vários mecanismos, e promovem mudanças da excreção de Na+, que visam retornar o VSAE ao nível normal. Os mecanismos renais que regulam a excreção de Na+ incluem a atividade nervosa simpática, atriopeptina (peptídeo natriurético atrial ou atriopeptina [PNA]), forças de Starling, nos capilares peritubulares, e o sistema renina-angiotensina-aldosterona, como mostrado a seguir: 1. Atividade nervosa simpática. A atividade simpática é ativada pelo mecanismo dos barorreceptores em resposta à queda de pressão arterial e causa vasoconstrição das arteríolas aferentes e aumento da reabsorção de Na+, no túbulo proximal. 2. Atriopeptina (PNA). O PNA é secretado pelos átrios em resposta ao aumento do volume do LEC, causando vasodilatação das arteríolas aferentes, vasodilatação das arteríolas eferentes, aumento da TFG e diminuição da reabsorção de Na+ no trecho final do túbulo distal e ductos coletores. Outros peptídeos da família do PNA têm efeitos similares no aumento da TFG e na redução da reabsorção de Na+. Entre eles incluem-se a urodilatina, secretada pelos rins, e o peptídeo natriurético cerebral (PNC), secretado pelas células atriais cardíacas e pelo cérebro. 3. Forças de Starling nos capilares peritubulares. O papel das forças de Starling foi, previamente, discutido no contexto do balanço glomerulotubular. Resumidamente, aumentos do volume do LEC diluem πc e inibem a reabsorção de Na+, no túbulo proximal; reduções do volume do LEC concentram πc e estimulam a reabsorção de

Na+ no túbulo proximal. 4. Sistema renina-angiotensina-aldosterona. O sistema renina-angiotensinaaldosterona é ativado em resposta à redução da pressão arterial (i.e., redução da pressão de perfusão renal). Como descrito, a angiotensina II estimula a reabsorção de Na+, no túbulo proximal (trocador Na+-H+), e a aldosterona estimula a reabsorção de Na+ no trecho final do túbulo distal e ducto coletor. Consideraremos dois exemplos onde esses mecanismos são usados para restaurar o balanço de Na+: a resposta dos rins ao aumento de ingestão de Na+ e a resposta dos rins à redução da ingestão de Na+.

Resposta ao Aumento na Ingestão de Na+ Quando a pessoa ingere dieta rica em Na+, o fato do Na+ estar, em sua maior parte, distribuído no LEC, faz com que ocorra aumento do volume do LEC e do VSAE. O aumento do VSAE é detectado, e os rins promovem aumento da excreção de Na+, na tentativa de retornar o volume do LEC e do VSAE a seus valores normais (Fig. 6-28).

FIGURA 6-28 Respostas ao aumento da ingestão de Na+. ANP, Atriopeptina; VSAE, volume de sangue arterial efetivo; LEC, líquido extracelular; TFG, Taxa de filtração glomerular, πc, pressão oncótica peritubular.

Resposta à Diminuição na Ingestão de Na+ Quando a pessoa ingere dieta com baixos níveis de Na+, ocorre diminuição do volume

do LEC e do VSAE. A redução do VSAE é detectada, e os rins promovem a redução da excreção de Na+, tentando normalizar o volume do LEC e o SVAE (Fig. 6-29).

FIGURA 6-29 Respostas à redução da ingestão de Na+. ANP, Atriopeptina; VSAE, volume de sangue arterial efetivo; LEC, líquido extracelular; TFG, taxa de filtração glomerular, πc, pressão oncótica peritubular.

Balanço do potássio A manutenção do balanço do potássio (K+) é essencial para a função normal dos tecidos excitáveis (p. ex., nervos, músculo esquelético, músculo cardíaco). Relembre, dos Capítulos 1 e 4, que o gradiente de concentração do K+, através das membranas celulares excitáveis, estabiliza o potencial de repouso da membrana. Lembre-se, também, que as variações do potencial de repouso da membrana alteram a excitabilidade celular, abrindo ou fechando os canais de Na+, responsáveis pela rápida despolarização do potencial de ação. As alterações das concentrações intra e extracelular de K+ alteram o potencial de repouso e, como consequência, alteram a excitabilidade desses tecidos. A maior parte do K+ corporal total fica localizada no LIC: 98% do conteúdo total de K+ estão no compartimento intracelular e 2%, no compartimento extracelular. Consequência dessa distribuição é que a concentração de K+ intracelular (150 mEq/L) é muito mais alta do que a concentração extracelular (4,5 mEq/L). Esse grande gradiente de concentração do K+ é mantido pela Na+-K+ ATPase, presente em todas as

membranas celulares. Um desafio para se manter a baixa concentração de K+ extracelular é a grande quantidade de K+, presente no compartimento intracelular. Um pequeno deslocamento de K+, para dentro ou para fora das células, pode causar grandes alterações da concentração extracelular de K+. A distribuição de K+, através das membranas celulares, é chamada de balanço interno do K+. Hormônios, fármacos e vários estados patológicos alteram essa distribuição e, como consequência, podem alterar a concentração extracelular de K+. Outro desafio à manutenção da baixa concentração de K+ extracelular é a variação da ingestão de K+, na alimentação em seres humanos: a ingestão de K+, na dieta, pode variar do mínimo de 50 mEq/dia até o máximo de 150 mEq/dia. Para manter o balanço de K+, a excreção urinária de K+ deve ser igual à sua ingestão. Assim, diariamente, a excreção urinária de K+ deve ser capaz de variar de 50 a 150 mEq/dia. Os mecanismos renais que permitem essa variabilidade são chamados de balanço externo do K+.

Balanço Interno de K+ O balanço interno do K+ é a distribuição do K+, através das membranas celulares. Para reenfatizar, grande parte do K+ está presente no interior das células, e, até mesmo, pequenos deslocamentos do K+, através das membranas celulares, podem provocar grandes alterações da concentração de K+ no LEC e no sangue. Os efeitos de hormônios, fármacos e estados patológicos capazes de alterar essa distribuição do K+ estão resumidos na Figura 6-30 e na Tabela 6-8. O deslocamento do K+, para fora das células, produz aumento da concentração de K+ no sangue, o que é chamado de hipercalemia. O deslocamento do K+, para o interior das células, produz diminuição da concentração de K+ no sangue, chamada de hipocalemia. Tabela 6-8 Balanço Interno de K+ — Deslocamentos através das Membranas Celulares Causas dos Deslocamentos de K+ para Fora das Células → Hipercalemia

Causas dos Deslocamentos de K+ para dentro das Células → Hipocalemia

Deficiência de insulina

Insulina

Antagonistas β 2-adrenérgicos

Agonistas β 2-adrenérgicos

Agonistas α-adrenérgicos

Antagonistas α-adrenérgicos

Acidose

Alcalose

Hiperosmolaridade

Hiposmolaridade

Lise celular Exercício

FIGURA 6-30 Agentes que afetam o balanço interno de K+. As setas mostram as direções do movimento do K+ para dentro e para fora das células. LEC, Líquido extracelular; LIC, líquido intracelular.

Insulina A insulina estimula a captação de K+ pelas células, por aumentar a atividade da Na+-K+ ATPase. Fisiologicamente, esse efeito da insulina é responsável pela captação celular do K+ ingerido na alimentação, após a refeição. Assim, em resposta à ingestão de alimentos, a insulina é secretada pelo pâncreas endócrino. Efeito dessa insulina (além da estimulação da captação de glicose nas células) é o estímulo da captação de K+ pelas células. Essa ação assegura que o K+ ingerido não permaneça no LEC, produzindo hipercalemia. A deficiência de insulina, como ocorre no diabetes mellitus tipo I, produz o efeito contrário: captação diminuída de K+ pelas células e hipercalemia. Quando a pessoa com diabetes mellitus tipo I não tratado ingere refeição contendo K+, esse permanecerá no LEC, pois a insulina não estará disponível para promover sua captação pelas células. (De modo oposto, altos níveis de insulina podem produzir hipocalemia.)

Anormalidades Acidobásicas Anormalidades acidobásicas estão frequentemente associadas aos distúrbios relacionados ao K+. Um dos mecanismos que fundamentam o balanço interno de K+ envolve a troca H+-K+, através das membranas celulares. Essas trocas são úteis, porque

o LIC tem considerável capacidade de tamponamento para o K+. A fim de usar, vantajosamente, esses tampões, o H+ deve entrar ou deixar as células. Contudo, para preservar a eletroneutralidade, o H+ não pode entrar ou sair das células por ele mesmo; em vez disso, ele deve ser acompanhado por um ânion, ou ser trocado por outro cátion. Quando o H+ é trocado por outro cátion, esse cátion é o K+. Na alcalemia, a concentração de H+, no sangue, está diminuída: o H+ deixa as células e o K+ entra, produzindo hipocalemia. Por outro lado, na acidemia, a concentração de H+ no sangue está aumentada: o H+ entra nas células, e o K+ sai, produzindo hipercalemia. Os distúrbios acidobásicos nem sempre produzem o deslocamento do K+ através das membranas celulares, e é importante considerar as seguintes exceções: primeira, a acidose respiratória e a alcalose respiratória, tipicamente, não causam o deslocamento do K+ porque essas condições são causadas por distúrbio primário do CO2. Como o CO2 é lipossolúvel, ele atravessa, livremente, as membranas celulares e não necessita da troca com o K+, para preservar a eletroneutralidade. Segunda, várias formas de acidose metabólica são causadas por excesso de ácido orgânico (p. ex., ácido lático, cetoácidos ou ácido salicílico), que não necessitam do deslocamento de K+. Quando um ânion, como o lactato, está disponível para entrar na célula com o H+, a eletroneutralidade é preservada. (O Capítulo 7 aborda as condições em que o distúrbio acidobásico causa deslocamento de K+ e quando não causa.)

Agonistas e Antagonistas Adrenérgicos As catecolaminas alteram a distribuição do K+, através das membranas celulares, por meio de dois receptores e mecanismos distintos. A ativação dos receptores β2adrenérgicos por agonistas β2 (p. ex., albuterol), por meio do aumento da atividade da Na+-K+ ATPase, provoca o deslocamento de K+ para dentro das células, podendo causar hipocalemia. Por outro lado, a ativação dos receptores α-adrenérgicos promove o deslocamento do K+ para fora das células, podendo causar hipercalemia. Os efeitos dos antagonistas adrenérgicos sobre a concentração de K+, no sangue, também podem ser previstos: os antagonistas β2- -adrenérgicos (p. ex., propranolol) causam deslocamento de K+ para fora das células e os antagonistas α-adrenérgicos causam deslocamento de K+ para dentro das células.

Osmolaridade Hiperosmolaridade (osmolaridade aumentada do LEC) causa deslocamento de K+ para fora das células. O mecanismo envolve o fluxo de água, através das membranas celulares, que ocorre em resposta à alteração da osmolaridade do LEC. Por exemplo, se a osmolaridade do LEC for aumentada, a água irá fluir do LIC para o LEC, por causa do gradiente osmótico. Conforme a água deixa as células, a concentração de K+ intracelular aumenta, o que, então, impulsiona a difusão do K+ do LIC para o LEC. (Forma mais simples de visualizar esse mecanismo é considerar a água fluindo do LIC para o LEC, e “arrastando” o K+ com ela.)

Lise Celular A lise celular (destruição das membranas celulares) libera grande quantidade de K+ do LIC e causa hipercalemia. Exemplos de lise celular incluem queimaduras, rabdomiólise (destruição do músculo esquelético) e destruição de células cancerosas, durante quimioterapia.

Exercício O exercício promove perda de K+ pelas células; a depleção do ATP celular abre os canais de K + nas membranas celulares dos músculos e o K+ sai das células, seguindo seu gradiente eletroquímico. Nas condições usuais, essa saída é pequena, produzindo, apenas, aumento discreto da concentração sanguínea de K+, que é revertido durante o período de repouso seguinte. No entanto, em pessoa tratada com antagonistas β2adrenérgicos (que, independentemente, produzem deslocamentos de K+ para fora das células), ou nas com função renal prejudicada (nas quais o K+ não pode ser adequadamente excretado), exercícios extenuantes podem produzir hipercalemia. Devemos ainda considerar que o deslocamento de K+ para fora das células ajuda no controle local do fluxo sanguíneo para o músculo esquelético em exercício. Relembre que o fluxo sanguíneo para o músculo em exercício é controlado por metabólitos vasodilatadores, e um deles é o K+. Como o K+ é liberado pelas células durante o exercício, ele atua, diretamente, sobre as arteríolas do músculo esquelético dilatandoas e aumentando o fluxo sanguíneo local.

Balanço Externo do K+ — Mecanismos Renais A cada dia, a excreção urinária de K+ é exatamente igual ao K+ ingerido da dieta (menos as pequenas quantidades de K+ perdidas pelo corpo pelas vias extrarrenais, como o sistema gastrointestinal ou o suor). O conceito fisiológico de balanço é agora familiar. Uma pessoa está em balanço de K+ quando a excreção desse íon for igual à sua ingestão. Se a excreção de K+ for menor do que a ingestão, então a pessoa está em balanço positivo de K+, e pode ocorrer hipercalemia. Se a excreção de K+ for maior do que a ingestão, então a pessoa está em balanço negativo de K+, e pode ocorrer hipocalemia. A manutenção do balanço de K+ é um desafio individual porque a ingestão de K+, na alimentação, é variável (de 50 a 150 mEq/dia) de uma pessoa para outra, e na mesma pessoa em diferentes momentos. Assim, os mecanismos renais, responsáveis pelo balanço externo de K+, devem ser suficientemente dinâmicos para assegurar que a excreção de K+ se iguale à ingestão dentro de faixa bastante ampla. Para permitir que isso aconteça, o K+ é processado nos rins pela combinação de mecanismos de filtração, reabsorção e secreção (Fig. 6-31).

FIGURA 6-31 Processamento do K+ no néfron. As setas mostram os locais de reabsorção e secreção; os números são as porcentagens da carga filtrada reabsorvida, secretada ou excretada.

Filtração. O K+ não está ligado às proteínas plasmáticas e é livremente filtrado pelos capilares glomerulares. O túbulo convoluto proximal reabsorve cerca de 67% da carga filtrada de K+, como parte da reabsorção do líquido isosmótico. O ramo ascendente espesso reabsorve 20% adicionais da carga filtrada de K+. Relembre da discussão sobre a reabsorção de Na+ que o K+ entra nas células do ramo ascendente espesso pelo cotransportador Na+-K+-2Cl− e deixa a célula por uma das duas vias possíveis: o K+ pode difundir-se através da membrana basolateral, por meio dos canais de K+, para ser reabsorvido, ou o K+ pode difundir-se de volta ao lúmen, o que não resulta em reabsorção (mas cria a diferença de potencial lúmen-positivo, através das células do ramo ascendente espesso). O túbulo distal e ductos coletores são responsáveis pelos ajustes na excreção de K+, que ocorrem quando varia o K+ alimentar. Esses segmentos reabsorvem ou secretam K+, conforme a necessidade, a fim de manter o balanço de K+.

No caso de pessoa com baixa ingestão alimentar de K+, ocorre reabsorção adicional de K+ pelas células intercaladas α do trecho final do túbulo distal e dos ductos coletores. Com dieta com baixo teor de K+, a excreção urinária pode ser tão baixa quanto 1% da carga filtrada. Embora, mais comumente, em pessoas com alimentação normal ou rica em K+, o K+ é secretado pelas células principais do trecho final do túbulo distal e do ducto coletor. A intensidade dessa secreção de K+ é variável, dependendo da quantidade de K+ ingerida na alimentação e de vários outros fatores, incluindo a ação dos mineralocorticoides, o estado acidobásico e a intensidade do fluxo. A excreção urinária de K+ pode ser de até 110% da carga filtrada. Deve-se prestar muita atenção ao processamento do K+, no trecho final do túbulo distal e dos ductos coletores, porque esses segmentos executam o ajuste fino da excreção de K+, para manter seu balanço. (A reabsorção de K+, no túbulo convoluto proximal e no ramo ascendente espesso, é constante em muitas condições.)

Reabsorção de K+ pelas Células Intercaladas α Quando a pessoa tem dieta pobre em K+, o K+ pode ser reabsorvido nos segmentos terminais do néfron pelas células intercaladas α (Fig. 6-32A). Resumidamente, a membrana luminal dessas células contém a H+-K+ ATPase semelhante à H+-K+ATPase das células parietais gástricas. A H+-K+ ATPase é o mecanismo de transporte ativo primário principal, que bombeia H+ de dentro da célula para o lúmen e, simultaneamente, bombeia K+ do lúmen para dentro da célula. O K+, então, se difunde da célula para o sangue (é reabsorvido) via canais de K+. (Na Figura 6-32A, outra ATPase, a H+ ATPase também é mostrada na membrana luminal. Ela não está associada à função de reabsorção de K+, nas células intercaladas α, mas será discutida no balanço acidobásico no Capítulo 7.)

FIGURA 6-32 Mecanismos celulares da reabsorção de K+ nas células intercaladas α (A) e de secreção de K+ nas células principais (B) do trecho final do túbulo distal e ducto coletor. ATP, Trifosfato de adenosina.

Secreção de K+ pelas Células Principais A função das células principais é secretar K+, em vez de reabsorver. Assim, os mecanismos celulares nas células principais diferem daqueles presentes nas intercaladas α. O diagrama da célula principal na Figura 6-32B deve ser familiar, uma vez que esse tipo celular já foi previamente abordado com relação à reabsorção de Na+ (Fig. 6-27).

A secreção de K+ é a transferência efetiva de K+ do sangue para dentro do lúmen. O K+ é trazido para o interior da célula vindo do sangue pela Na+-K+ ATPase, que é responsável por manter a alta concentração de K+ intracelular. Tanto a membrana luminal quanto a membrana basolateral têm canais de K+, e assim, teoricamente, o K+ pode difundir-se para o lúmen do néfron (secreção) ou voltar para o sangue. A permeabilidade ao K+ e a magnitude do gradiente eletroquímico do K+ são mais elevados na membrana luminal; assim, grande parte do K+ se difunde através da membrana luminal, em vez de ser reciclado através da membrana basolateral para o sangue. (Para maior clareza, os canais de K+ basolaterais foram omitidos da figura.) O princípio mais importante para se compreender os fatores que alteram a secreção de K+ é que a magnitude da secreção de K+ é determinada pela magnitude do gradiente eletroquímico de K+ através da membrana luminal. Aplicando-se esse princípio, é fácil prever os efeitos da aldosterona, de distúrbios acidobásicos, do K+ ingerido na alimentação e da intensidade do fluxo (diuréticos). Qualquer fator que aumente a magnitude do gradiente eletroquímico do K+ através da membrana luminal aumentará a secreção de K+; de modo contrário, qualquer fator que diminua seu gradiente eletroquímico diminuirá a secreção de K+ (Tabela 6-9). Tabela 6-9 Regulação da Secreção de K+ pelas Células Principais Causas da Secreção Aumentada de K+ Causas da Secreção Diminuída de K+ Alimentação rica em K+

Alimentação pobre em K+

Hiperaldosteronismo

Hipoaldosteronismo

Alcalose

Acidose

Diuréticos tiazídicos

Diuréticos poupadores de K+

Diuréticos de alça Ânions luminais

K+ da dieta. Tem sido enfatizado que o mecanismo fundamental para manter o balanço externo de K+ envolve alterações da secreção de K+ pelas células principais. Sabendo-se disso, é fácil entender a resposta do organismo ao K+ aumentado da dieta: o K+ ingerido penetra nas células (auxiliado pela resposta da insulina à alimentação) e eleva o conteúdo e a concentração intracelulares de K+. Quando a concentração intracelular de K+ das células principais aumenta, a força impulsora para a secreção de K+, através da membrana luminal, também aumenta, e o K+ ingerido é excretado na urina. Ao contrário, quando a pessoa ingere alimentos com baixo teor de K+, as células principais ficam relativamente privadas de K+; a concentração intracelular de K+ diminui, o que diminui a força impulsora para a secreção de K+. Com alimentação de baixo teor de K+, além da secreção diminuída de K+ pelas células principais, ocorre aumento da reabsorção de K+ pelas células intercaladas α. Juntos, os dois efeitos são responsáveis pelas intensidades baixas de excreção de K+.

Aldosterona. A aldosterona aumenta a secreção de K+ pelas células principais. Relembre o efeito da aldosterona na reabsorção de Na+, que foi discutido antes: a aldosterona aumenta a reabsorção de Na+ pelas células principais, pela indução da síntese dos canais de Na+, da membrana luminal, e da Na+-K+ ATPase, da membrana basolateral. Essas ações sobre a reabsorção de Na+ estão relacionadas à secreção de K+, como discutido a seguir: primeiro, a aldosterona induz a síntese de mais canais de Na+ na membrana luminal, o que aumenta a entrada de Na+ na célula e provê mais Na+ para a Na+-K+ ATPase. Quanto mais Na+ é bombeado para fora da célula, mais K+ será, simultaneamente, bombeado para o interior da célula. Segundo, a aldosterona aumenta a quantidade de Na+-K+ ATPase, além de aumentar a quantidade de K+ bombeado para o interior da célula. Juntos, os dois efeitos elevam a concentração intracelular de K+, o que aumenta a força impulsora para a secreção de K+ da célula para o lúmen. Finalmente, como efeito distinto, a aldosterona aumenta o número de canais de K+, na membrana luminal, o que se soma à força impulsora para aumentar a secreção de K+. Essa discussão dos efeitos da aldosterona sobre a reabsorção de Na+ enfatiza a íntima relação entre a reabsorção de Na+ e a secreção de K+ pelas células principais. Como descrito, grande parte do efeito da aldosterona, na secreção de K+, é secundária ao seu efeito na reabsorção do Na+. Outras situações também demonstram essa relação, e dois exemplos estão aqui incluídos. O primeiro exemplo é o de pessoa que ingere alimentação com alto teor de Na+. Essa pessoa terá a excreção de Na+ aumentada, como esperado, para manter o balanço de Na+ e, também, excreção aumentada de K+. A explicação para a excreção aumentada de K+ é o aumento da chegada de Na+ às células principais. Quanto mais Na+ é fornecido às células principais, mais Na+ entra na célula, pela membrana luminal, mais Na+ é expulso das células pela Na+-K+ ATPase e mais K+ é bombeado para o interior da célula, o que aumenta a força impulsora para a secreção do K+. O segundo exemplo é de pessoa tratada com diuréticos. Os diuréticos de alça e os diuréticos tiazídicos inibem a reabsorção de Na+ “antes” das células principais, causando aumento do fornecimento de Na+ para as células principais. O mecanismo discutido, para a alimentação rica em Na+, pode ser aplicado, novamente, nesse caso: mais Na+ é fornecido às células principais, mais Na+ é reabsorvido e mais K+ é secretado (Quadro 6-2). Q uadr o 6- 2

F isiologia C línic a: H iperaldosteronismo

P rimário Descrição do caso Homem de 50 anos é encaminhado a seu médico para avaliação do quadro de fraqueza e hipertensão. No exame físico, suas pressões sanguíneas sistólica e diastólica estavam elevadas (160/110) na posição deitada. Os seguintes valores foram obtidos para o sangue e para a urina:

Sangue venoso

Urina

[Na +], 142 mEq/L [Na +], 60 mEq/L (normal) [K+], 2,1 mEq/L

[K+], 55 mEq/L (alto)

[Cl–], 98 mEq/L

Osmolaridade, 520 mOsm/L

Osmolaridade, 289 mOsm/L

Explicação do caso O exame físico do homem era notável pela hipertensão, o que sugere expansão de volume do LEC. O aumento do volume do LEC e o aumento do volume sanguíneo explicam os aumentos das pressões sistólica e diastólica. Como a [Na+] plasmática e a osmolaridade estão normais, pode-se concluir que seu conteúdo de água corporal está normal, em relação ao conteúdo de soluto. Portanto, o homem deve ter tido aumento do conteúdo de Na+ corporal total, com aumento proporcional do conteúdo de água. A combinação do aumento do conteúdo corporal de Na+ e de água é responsável pelo aumento do volume do LEC. O homem tem redução acentuada da concentração plasmática de K+, com aumento da excreção urinária de K+. Embora possa parecer que a excreção renal de K+ tivesse que ficar reduzida frente a tão baixos níveis de K+ plasmático, essas observações devem ser reconsideradas, concluindo-se que o baixo nível plasmático de K+ é causado pelo aumento da excreção urinária de K+. Todos os achados nesse paciente podem ser explicados pelo diagnóstico de tumor secretor de aldosterona na zona glomerulosa da glândula suprarrenal, resultando em hiperaldosteronismo primário (síndrome de Conn). Os altos níveis circulantes de aldosterona têm dois efeitos sobre as células principais do trecho final do túbulo distal e ductos coletores: aumento da reabsorção de Na+ e aumento da secreção de K+. As consequências do aumento na secreção de K+ são diretas: aumento da secreção de K+ pelas células principais causa aumento na excreção urinária de K+ e redução da [K+] plasmática. Contudo, a observação de níveis normais do Na+ excretado na urina é algo intrigante. O efeito direto da aldosterona nas células principais é o aumento da reabsorção de Na+, e a [Na+] excretada na urina deve estar diminuída. O aumento na reabsorção de Na+ pode, então, produzir aumento do conteúdo de Na+, no LEC, e aumento do volume do LEC. Existe, no entanto, segundo efeito da expansão do volume do LEC sobre o túbulo proximal: a expansão de volume do LEC inibe a reabsorção no túbulo proximal, que é chamada “escape da aldosterona” ou escape mineralocorticoide. Assim, devido ao “escape da aldosterona”, o Na+ urinário nesse homem é mais alto do que se a aldosterona apenas apresentasse o efeito direto sobre as células principais.

Tratamento A hipertensão do paciente pode ser tratada pela remoção do tumor da suprarrenal. Enquanto aguarda a cirurgia, ele é colocado sob a ação da espironolactona, antagonista de aldosterona e em dieta restritiva de Na+. A espironolactona bloqueia todos os efeitos da aldosterona sobre as células principais. A reabsorção de Na+ é

reduzida aos níveis normais (reduzindo o volume do LEC) e a secreção de K+ também é reduzida aos níveis normais (aumentando a [K+] plasmática). Após a cirurgia, sua pressão sanguínea retorna aos níveis normais, e as análises química, sanguínea e urinária retornam ao normal. Distúrbios acidobásicos. Os distúrbios acidobásicos podem exercer efeitos profundos sobre a concentração sanguínea de K+, atribuídos às alterações da secreção de K+ pelas células principais. Em geral, a alcalose aumenta a secreção de K+, e a acidose a diminui. A troca de íons H+ e K+, através da membrana celular basolateral, garante esses efeitos, conforme explicado adiante: Na alcalose, ocorre déficit de H+ no LEC. O H+ deixa as células para participar do tamponamento, e o K+ entra nas células para manter a eletroneutralidade. A concentração aumentada de K+ intracelular aumenta a força impulsora para a secreção de K+, causando hipocalemia. Na acidose, ocorre excesso de H+ no LEC. O H+ entra nas células para o tamponamento, e o K+ deixa as células para manter a eletroneutralidade. A concentração intracelular de K+ diminui, o que reduz a força impulsora para secreção de K+, causando hipercalemia. Diuréticos. Os diuréticos mais comumente usados, os diuréticos de alça e os diuréticos tiazídicos, provocam aumento da excreção de K+ ou caliurese. Dessa forma, um efeito colateral importante da terapia com diuréticos é a hipocalemia. A base para a excreção de K+, induzida por diuréticos, é a secreção aumentada de K+ pelas células principais, por meio do mecanismo explicado na seção anterior. Os diuréticos de alça e os diuréticos tiazídicos inibem a reabsorção de K+ “antes” do local da secreção de K+ (no ramo ascendente espesso e no trecho inicial do túbulo distal, respectivamente), fornecendo mais Na+ para as células principais. Quando mais Na+ chega às células principais, mais Na+ entra nas células através da membrana luminal e mais Na+ é expelido das células pela Na+-K+ ATPase. Simultaneamente, mais Na+ será bombeado para o interior das células, o que aumenta a concentração intracelular do íon e a força impulsora para a secreção de K+. O segundo fator que contribui para a secreção aumentada de K+ é a intensidade aumentada do fluxo produzida por esses diuréticos. Quando aumenta a intensidade do fluxo que a pelo trecho final do túbulo distal e pelos ductos coletores, a concentração de K+ luminal é diluída, o que aumenta a força impulsora para a secreção de K+. (A força impulsora, através da membrana luminal, pode ser aumentada tanto pelo aumento da concentração intracelular de K+ quanto pela diminuição da concentração luminal de K+.) Os diuréticos de alça (mas não os diuréticos tiazídicos) também causam aumento da excreção de K+, pela inibição do cotransportador Na+-K+-2Cl−, resultando na inibição da reabsorção de K+ no ramo ascendente espesso. Esse efeito direto no ramo ascendente espesso, combinado com a secreção aumentada de K+ pelas células principais, prevê que os diuréticos de alça produzirão intensa caliurese e hipocalemia. Os diuréticos poupadores de K+ (p. ex., espironolactona, amilorida e triantereno)

são os únicos diuréticos que não causam caliurese. Como já explicado, esses diuréticos inibem todas as ações da aldosterona nas células principais e, assim, inibem a secreção de K+. A principal aplicação dos diuréticos poupadores de K+ é em combinação com os diuréticos de alça ou com os diuréticos tiazídicos para compensar a caliurese e a hipocalemia produzida por estes fármacos. Ânions luminais. A presença de grandes ânions (p. ex., sulfato e HCO3−), no lúmen do túbulo distal e dos ductos coletores, aumenta a secreção de K+. Tais ânions não reabsorvíveis aumentam a eletronegatividade do lúmen e, dessa forma, aumentam a força eletroquímica para a secreção de K+.

Balanço de fosfato, cálcio e magnésio Fosfato O fosfato desempenha um papel fundamental no organismo, como constituinte dos ossos e como tampão urinário para o H+. Uma vez que os rins regulam a concentração de fosfato no sangue, os mecanismos renais merecem atenção especial. (A homeostasia global do fosfato e a sua regulação hormonal serão abordadas no Capítulo 9.) O fosfato está presente, em sua maior parte, na matriz óssea (85%), e o restante do fosfato do organismo está dividido entre o LIC (15%) e o LEC (< 0,5%). No LIC, o fosfato é um componente dos nucleotídeos (DNA e RNA), das moléculas de alta energia (p. ex., ATP) e de intermediários metabólicos. No LEC, o fosfato está presente na sua forma inorgânica e serve como tampão de H+. Cerca de 10% do fosfato no plasma estão ligados a proteínas. O processamento renal do fosfato é ilustrado na Figura 6-33. O fosfato que não está ligado às proteínas plasmáticas (90%) é filtrado pelos capilares glomerulares. Subsequentemente, cerca de 70% da carga filtrada são reabsorvidos no túbulo convoluto proximal e 15% da carga filtrada são reabsorvidos no túbulo reto proximal. Em nível celular, a reabsorção de fosfato é realizada por cotransportador Na+-fosfato, na membrana luminal das células do túbulo proximal (Fig. 6-20). De modo semelhante à reabsorção da glicose, a reabsorção do fosfato é saturável e exibe um Tm. Quando o Tm é alcançado, o fosfato que não foi reabsorvido será excretado. Afirmar que o fosfato é reabsorvido nos segmentos finais do néfron (p. ex., no túbulo distal) é discutível, mas parece depender do nível do fosfato ingerido na alimentação e do hormônio da paratireoide (paratormônio). Quando comparada a outras substâncias (p. ex., Na+, Cl−, HCO3− e glicose), a excreção de 15% da carga filtrada de fosfato é uma alta porcentagem. O nível comparativamente alto da excreção de fosfato é importante sob o ponto de vista fisiológico, porque o fosfato não reabsorvido servirá como tampão urinário de H+ (chamado ácido titulável; Capítulo 7).

FIGURA 6-33 Processamento do fosfato pelo néfron. As setas mostram os locais de reabsorção de fosfato; os números são as porcentagens da carga filtrada reabsorvida ou excretada. PTH, Paratormônio.

O paratormônio (PTH) regula a reabsorção do fosfato, no túbulo proximal, pela inibição do cotransportador Na+-fosfato e, como consequência, diminui o Tm para a reabsorção do fosfato. Quando o PTH inibe a reabsorção de fosfato, causa fosfatúria, a excreção urinária aumentada de fosfato. No contexto dessa ação, é significativo que pouca ou nenhuma reabsorção de fosfato ocorra além do túbulo proximal. O PTH inibe a reabsorção de fosfato no túbulo proximal, e o fosfato não reabsorvido é, então, excretado, uma vez que os segmentos adiante do túbulo proximal têm pouca ou nenhuma capacidade de reabsorção de fosfato. Em nível celular, o mecanismo de ação do PTH envolve a ligação do hormônio a receptor basolateral nas células do túbulo proximal, que está acoplado à adenilato

ciclase, via proteína Gs. Quando ativado, a adenilato ciclase catalisa a conversão do ATP em monofosfato cíclico de adenosina (AMPc), o segundo mensageiro. A seguir, o AMPc ativa série de proteinocinases que fosforilam os componentes da membrana luminal. A etapa final, nessa sequência, é a inibição do cotransporte Na+-fosfato. Além disso, a membrana luminal do túbulo proximal contém transportador para o AMPc, e assim o AMPc se difunde para o lúmen e é excretado. O AMPc urinário aumentado e a fosfatúria são as marcas registradas do PTH. Um defeito no receptor da proteína Gs ou no complexo da adenilato ciclase causa um distúrbio hereditário chamado pseudo-hipoparatireoidismo. Nesse distúrbio, as células renais são resistentes à ação do PTH. Embora os níveis de PTH circulante estejam elevados, o PTH não pode produzir seu efeito fosfatúrico característico, e tanto o fosfato urinário quanto o AMPc estão diminuídos.

Cálcio Como o fosfato, a maior parte do cálcio (Ca2+) do organismo está contida nos ossos (99%). O 1% restante está presente no LIC (majoritariamente, na forma ligada) e no LEC. A concentração total de Ca2+ no plasma é de 5 mEq/L ou 10 mg/dL. Do total de Ca2+ plasmático, 40% estão ligados às proteínas plasmáticas, 10% estão ligados a outros ânions como fosfato e citrato e 50% estão na forma ionizada livre. A concentração plasmática de Ca2+ é regulada pelo PTH, envolvendo interação complexa entre os ossos, o trato gastrointestinal e os rins. Como o fosfato, os mecanismos renais são parte integral na homeostasia global do Ca2+, como discutido no Capítulo 9. O processamento renal do Ca2+ é ilustrado na Figura 6-34. O padrão de reabsorção do Ca2+, ao longo do néfron, é bastante similar ao padrão da reabsorção do Na+ (Fig. 619). Como o Na+, mais de 99% do Ca2+ filtrado são reabsorvidos, deixando menos de 1% para ser excretado. A reabsorção de Ca2+ é fortemente acoplada à reabsorção de Na+ no túbulo proximal e na alça de Henle, e somente no túbulo distal a reabsorção desses dois íons é dissociada.

FIGURA 6-34 Processamento do Ca2+ pelo néfron. As setas mostram os locais de reabsorção do Ca2+; os números são as porcentagens da carga filtrada reabsorvida ou excretada. PTH, Paratormônio.

Filtração. O Ca2+ difere do Na+ na etapa de filtração. Qualquer Ca2+ ligado a proteínas do plasma (i.e., 40% do Ca2+ total) não pode ser filtrado pelos capilares glomerulares; portanto, somente 60% são ultrafiltráveis. Para se calcular a carga filtrada de Ca2+ é aplicada correção que considera a ligação desse íon a proteínas: Se a TFG é de 180 L/dia e o Ca2+ plasmático total é de 5 mEq/L, então a carga filtrada de Ca2+ é de 540 mEq/dia (180 L/dia × 5 mEq/L × 0,60). Túbulo proximal. O Ca2+ acompanha, paralelamente, a reabsorção de Na+ no túbulo proximal, pelo fato de que 67% da sua carga filtrada são reabsorvidos (exatamente a mesma porcentagem que a reabsorção de Na+). Na verdade, a reabsorção de Ca2+ está intimamente acoplada à reabsorção de Na+ no túbulo proximal. Por exemplo,

quando a reabsorção de Na+ é inibida pela expansão de volume, a reabsorção de Ca2+ é simultaneamente inibida; quando a reabsorção de Na+ é estimulada pela contração de volume, isso também ocorre com a reabsorção do Ca2+. Ramo ascendente espesso da alça de Henle. Como ocorre com o Na+, 25% da carga filtrada de Ca2+ são reabsorvidos pelo ramo ascendente espesso da alça de Henle. Nesse segmento, a reabsorção de Ca2+ ocorre por meio da via paracelular (entre células) e é fortemente acoplada à reabsorção de Na+. O mecanismo de acoplamento, no ramo ascendente espesso, depende da diferença de potencial lúmen-positivo, gerada pelo cotransportador Na+-K+-2Cl−. Esse potencial lúmenpositivo, normalmente, impulsiona a reabsorção de cátions divalentes como o Ca2+, pois cargas positivas se repelem. O acoplamento das reabsorções do Ca2+ e do Na+, no ramo ascendente espesso, tem importante implicação para a ação diurética: os diuréticos de alça, como a furosemida, inibem a reabsorção de Ca2+ no mesmo grau que inibem a reabsorção do Na+. O mecanismo é a inibição do cotransportador Na+K+-2Cl− e a eliminação do potencial lúmen-positivo, extinguindo, assim, a força impulsora de reabsorção paracelular do Ca2+. Essa ação dos diuréticos de alça fundamenta sua utilização no tratamento da hipercalcemia. Túbulo distal. O túbulo distal reabsorve cerca de 8% da carga filtrada de Ca2+. Embora essa seja uma quantidade menor do que a reabsorvida nos segmentos iniciais do néfron, o túbulo distal é o local da regulação da reabsorção do Ca2+. Os seguintes três pontos sobre a regulação no túbulo distal merecem ser destacados: (1) O túbulo distal é o único segmento do néfron no qual a reabsorção do Ca2+ não está diretamente acoplada à reabsorção do Na+. Em outras palavras, as reabsorções do Ca2+ e do Na+ no túbulo distal não são necessariamente semelhantes (como elas o são no túbulo proximal e no ramo ascendente espesso). O desacoplamento das reabsorções do Ca2+ e do Na+ é ilustrado pela ação dos diuréticos tiazídicos (item 3, a seguir). (2) Não somente a reabsorção distal do Ca2+ é desacoplada da reabsorção do Na+, como também ela tem seu próprio hormônio regulador, o PTH. No túbulo distal, o PTH aumenta a reabsorção de Ca2+ por meio de receptor na membrana basolateral, da ativação da adenilato ciclase e da geração de AMPc, como segundo mensageiro. Essa ação do PTH, no túbulo distal, é chamada sua ação hipocalciúrica. Assim, o PTH tem dois efeitos sobre o néfron, ambos mediados pelo AMPc: uma ação fosfatúrica, no túbulo proximal, e uma ação hipocalciúrica, no túbulo distal. (3) Devido ao desacoplamento das reabsorções distais do Ca2+ e do Na+, o efeito dos diuréticos tiazídicos, na reabsorção do Ca2+, difere totalmente dos efeitos dos diuréticos que agem no túbulo proximal ou no ramo ascendente espesso. Os diuréticos tiazídicos aumentam a reabsorção de Ca2+, enquanto as outras classes de diuréticos a diminuem. Relembre que os diuréticos tiazídicos inibem a reabsorção de Na+, no trecho inicial do túbulo distal, pela inibição do cotransporte Na+-Cl−, aumentando, assim, a excreção de Na+. No entanto, o efeito sobre a reabsorção do Ca2+ é o exato oposto: os diuréticos tiazídicos aumentam a reabsorção de Ca2+ e diminuem a excreção de Ca2+. Essa ação dos tiazídicos forma a base para sua utilização no tratamento da hipercalciúria idiopática (significando aumento da excreção urinária de Ca2+ de etiologia

desconhecida). A istração de diuréticos tiazídicos aumenta a reabsorção de Ca2+, reduz a excreção urinária e diminui a probabilidade de formação de cálculos de Ca2+.

Magnésio Em vários aspectos, o padrão de reabsorção do magnésio (Mg2+) difere dos padrões de reabsorção do Na+ e do Ca2+. A reabsorção global do Mg2+, pelo néfron, é de 95%, deixando 5% para a excreção, que é porcentagem mais alta do que para outras substâncias (Fig. 6-35). Vinte por cento do Mg2+ plasmático estão ligados a proteínas, e 80% são filtráveis pelos capilares glomerulares. No túbulo proximal, 30% da carga filtrada são reabsorvidos, porcentagem pequena se comparada ao Na+ e ao Ca2+ (67% para ambos). Ao contrário dos outros segmentos, o principal local de reabsorção de Mg2+ é o ramo ascendente espesso, onde 60% da carga filtrada são reabsorvidos. Como o Ca2+, a reabsorção de Mg2+ no ramo ascendente espesso é impulsionada pela diferença de potencial lúmen-positivo. Aqui, novamente, os diuréticos de alça inibem fortemente a reabsorção do Mg2+ e aumentam sua excreção, o que pode levar à hipomagnesemia. No túbulo distal, pequena porcentagem (5%) do Mg2+ é reabsorvida.

FIGURA 6-35 Processamento do Mg2+ pelo néfron. As setas mostram os locais de reabsorção do Mg2+; os números são as porcentagens da carga filtrada reabsorvida ou excretada.

Balanço hídrico — concentração e diluição da urina A osmolaridade dos líquidos corporais é mantida em cerca de 290 mOsm/L (por simplicidade, 300 mOsm/L) por processos chamados de osmorregulação. Até mesmo pequenos desvios da osmolaridade dos líquidos corporais produzem um conjunto de respostas hormonais que alteram a reabsorção de água pelos rins, na tentativa de retornar a osmolaridade a seus valores normais. Esses mecanismos renais de reabsorção de

água são responsáveis por manter constante a osmolaridade dos líquidos corporais. Como outros mecanismos regulatórios renais, o controle do balanço hídrico é realizado no nível do trecho final do túbulo distal e ducto coletor. Variações da reabsorção de água produzem variações da osmolaridade da urina. A osmolaridade da urina pode variar de valores baixos como 50 mOsm/L, até tão altos quanto 1.200 mOsm/L. Os seguintes termos são utilizados para descrever a osmolaridade da urina: Quando sua osmolaridade for igual à osmolaridade do sangue, ela será chamada de urina isosmótica. Quando a osmolaridade da urina for maior do que a osmolaridade do sangue, ela será chamada de urina hiperosmótica. Quando a osmolaridade da urina for menor que a osmolaridade do sangue, ela será chamada de urina hiposmótica.

Regulação da Osmolaridade dos Líquidos Corporais A regulação da osmolaridade dos líquidos corporais é mais bem ilustrada por dois exemplos muito comuns. O primeiro exemplo é a resposta do organismo à privação de água; o segundo é a resposta do organismo à ingestão de água.

Resposta à Privação de Água A Figura 6-36 mostra os eventos que ocorrem quando a pessoa é privada de beber água (p. ex., pessoa perdida no deserto por 12 horas, sem fonte de água potável). Os números em círculos na figura indicam as seguintes etapas:

FIGURA 6-36 Respostas à privação de água. Veja, no texto, a explicação dos números circulados. ADH, Hormônio antidiurético.

1. A água é continuamente perdida pelo corpo, no suor e no vapor de água liberado pela boca e pelo nariz (chamado de perda de água insensível). Se a água não é reposta por ingestão, a osmolaridade plasmática aumenta. 2. O aumento da osmolaridade estimula osmorreceptores no hipotálamo anterior, extremamente sensíveis e detectam aumentos na osmolaridade de menos de 1 mOsm/L. 3. A estimulação de osmorreceptores hipotalâmicos tem dois efeitos. Ela estimula a sede, que motiva o comportamento de ingestão de água. Ela também estimula a secreção de ADH pela glândula hipófise posterior. 4. A glândula hipófise posterior secreta ADH. O ADH circula no sangue e alcança os

rins, onde produz o aumento da permeabilidade à água, nas células principais do trecho final do túbulo distal e ducto coletor. 5. O aumento da permeabilidade à água resulta do aumento da reabsorção de água (5a) no trecho final do túbulo distal e ductos coletores. À medida que mais água é reabsorvida por esses segmentos, a osmolaridade da urina aumenta, e o volume da urina diminui (5b). 6. O aumento da reabsorção de água indica que mais água é levada de volta aos líquidos corporais. Acoplada ao aumento da sede e ao comportamento de ingestão de água, a osmolaridade plasmática é reduzida de volta a seu valor normal. Esse sistema é exemplo elegante do negativo, pela qual o distúrbio original (aumento da osmolaridade plasmática) promove conjunto de respostas compensatórias (secreção de ADH e aumento da reabsorção de água) que restauram a osmolaridade do plasma ao seu valor normal.

Resposta à Ingestão de Água A Figura 6-37 mostra a série de eventos que ocorrem quando a pessoa bebe água. Essas respostas serão fáceis de entender, uma vez que elas são exatamente o oposto das descritas para a privação de água. Novamente, os números circulados, na figura, correspondem às seguintes etapas:

FIGURA 6-37 Respostas à ingestão de água. Veja no texto a explicação dos números circulados. ADH, Hormônio antidiurético.

1. Quando a pessoa bebe água, a água ingerida é distribuída por todos os líquidos corporais. Como a quantidade de soluto, no corpo, não é alterada, a água adicionada diluirá os líquidos corporais, causando redução da osmolaridade plasmática. 2. A redução da osmolaridade plasmática inibe os osmorreceptores no hipotálamo anterior. 3. A inibição dos osmorreceptores tem dois efeitos. Reduz a sede e suprime o comportamento de ingestão de água. Também inibe a secreção de ADH pela hipófise posterior. 4. Quando a secreção de ADH é inibida, os níveis de ADH circulantes diminuem e menos ADH alcança os rins. Como resultado dos níveis mais baixos de ADH, ocorre

redução da permeabilidade das células principais do trecho final do túbulo distal e ductos coletores. 5. A redução da permeabilidade à água provoca a diminuição de sua reabsorção pelo trecho final do túbulo distal e ductos coletores (5a). A água que não é reabsorvida por esses segmentos é excretada, reduzindo a osmolaridade da urina e aumentando o débito urinário (5b). 6. Como menos água é reabsorvida, menos água retorna à circulação. Acoplada à inibição da sede e à supressão da ingestão de água, a osmolaridade plasmática aumenta de volta ao valor normal.

Gradiente Osmótico Corticopapilar Para entender como os rins participam da osmorregulação, é necessário, primeiro, apreciar a geração e o papel do gradiente osmótico corticopapilar. De modo descritivo, esse é o gradiente da osmolaridade, no líquido intersticial do rim, desde o córtex até a papila (veja a Figura 6-1 para as divisões anatômicas dos rins). A osmolaridade do córtex é de cerca de 300 mOsm/L, semelhante à osmolaridade de outros líquidos corporais. Indo do córtex para a zona externa da medula, a zona interna da medula e a papila, a osmolaridade do líquido intersticial aumenta progressivamente. Na extremidade da papila, a osmolaridade pode ser de até 1.200 mOsm/L. A questão que surge é sobre a origem do gradiente osmótico corticopapilar. Que solutos contribuem para o gradiente osmótico, e que mecanismos depositam esses solutos no líquido intersticial? As respostas podem ser encontradas em dois processos: o sistema multiplicador por contracorrente, uma função das alças de Henle, que levam NaCl para as regiões mais profundas do rim; e a reciclagem da ureia, função dos ductos coletores, na zona interna da medula dos rins, que deposita ureia.

Multiplicação por Contracorrente A multiplicação por contracorrente é função das alças de Henle. Seu papel na formação do gradiente osmótico corticopapilar é levar o NaCl, para o líquido intersticial das regiões profundas do rim. A Figura 6-38 mostra alça de Henle isolada e o processo de multiplicação por contracorrente, explicado, subsequentemente, de modo gradual. Por questões didáticas, a alça de Henle será, inicialmente, mostrada sem o gradiente corticopapilar, e a osmolaridade será de 300 mOsm/L ao longo de toda a alça e no líquido intersticial circundante. A multiplicação por contracorrente vai estabelecer o gradiente de osmolaridade no líquido intersticial por processo em duas etapas. A primeira é chamada de efeito único, e a segunda é o fluxo do líquido tubular.

FIGURA 6-38 Mecanismo de multiplicação por contracorrente na alça de Henle. Veja no texto a explicação dos números circulados; os números são as osmolaridades do líquido tubular e do líquido intersticial; as setas mostram o sentido da direção do fluxo de líquido; as linhas mais espessas indicam impermeabilidade à água no ramo ascendente.

Efeito isolado O efeito isolado refere-se à função do ramo ascendente espesso da alça de Henle. No ramo ascendente espesso, o NaCl é reabsorvido via cotransportador Na+-K+-2Cl−. Devido ao ramo ascendente espesso ser impermeável à água, essa não é reabsorvida junto com o NaCl, diluindo, dessa forma, o líquido tubular no ramo ascendente. O NaCl, que é transportado para fora do ramo ascendente, entra no líquido intersticial aumentando sua osmolaridade. Como o ramo descendente é permeável à água, esta flui para fora do ramo descendente, até sua osmolaridade aumentar ao nível do líquido intersticial adjacente. Assim, como resultado do efeito isolado, a osmolaridade do ramo ascendente diminui, e as osmolaridades do líquido intersticial e do ramo descendente aumentam. O ADH aumenta a atividade do cotransportador Na+-K+- -2Cl− e, portanto, amplifica o efeito isolado. Por exemplo, em condições onde os níveis circulantes de ADH são altos (p. ex., desidratação), o gradiente osmótico corticopapilar está aumentado; em condições onde os níveis circulantes de ADH são baixos (p. ex., diabetes insípido central), o gradiente osmótico corticopapilar está diminuído. Fluxo do líquido tubular O fato de a filtração glomerular ser processo sempre em andamento, o líquido flui, continuamente, pelo néfron. À medida que novo líquido entra no ramo descendente,

provindo do túbulo proximal, volume igual de líquido deve deixar o ramo ascendente e entrar no túbulo distal. O novo líquido, que entra o ramo descendente, terá osmolaridade de 300 mOsm/L, pois vem do túbulo proximal. Ao mesmo tempo, o líquido com alta osmolaridade do ramo descendente (gerado pelo efeito isolado) é empurrado em direção à curvatura da alça de Henle. O processo em duas etapas que estabelece o gradiente de osmolaridade corticopapilar é ilustrado na Figura 6-37. Novamente, na etapa inicial, a alça de Henle e o líquido intersticial circundante não apresentam o gradiente osmótico corticopapilar. Os números, em círculos, na figura correspondem às seguintes etapas envolvidas em gerar o gradiente: 1. Etapa 1 é o efeito isolado. Como o NaCl é reabsorvido para fora do ramo ascendente e depositado no líquido intersticial circundante, a água é deixada para trás, no ramo ascendente. Como resultado, a osmolaridade do líquido intersticial aumenta para 400 mOsm/L, e o líquido, no ramo ascendente, é diluído para 200 mOsm/L. O líquido, no ramo descendente, se equilibra com o líquido intersticial e sua osmolaridade também a a ser de 400 mOsm/L. 2. Etapa 2 é o fluxo do líquido. Novo líquido, com osmolaridade de 300 mOsm/L, entra no ramo descendente, vindo do túbulo proximal, e um volume igual de líquido é deslocado do ramo ascendente. Como resultado desse deslocamento de líquido, o líquido com alta osmolaridade do ramo descendente (400 mOsm/L) é “empurrado para baixo” em direção à curvatura da alça de Henle. Mesmo nesse estágio inicial, você pode ver que o gradiente osmótico corticopapilar começa a ser estabelecido. 3. Etapa 3 é novamente o efeito isolado. O NaCl é reabsorvido para fora do ramo ascendente e depositado no líquido intersticial, e a água permanece para trás no ramo ascendente. As osmolaridades do líquido intersticial e do líquido do ramo descendente aumentam, adicionando-se ao gradiente que estava estabelecido nas etapas anteriores. A osmolaridade do líquido do ramo ascendente diminui ainda mais (é diluída). 4. Etapa 4 é novamente o fluxo de líquido. Novo líquido com osmolaridade de 300 mOsm/L entra no segmento descendente, proveniente do túbulo proximal, que desloca o líquido do segmento ascendente. Como resultado da troca de líquidos, o líquido de alta osmolaridade, no ramo descendente, é levado para diante, em direção à curvatura da alça de Henle. O gradiente de osmolaridade é, agora, maior do que era na etapa 2. Essas duas etapas básicas são repetidas até que o gradiente corticopapilar total seja estabelecido. Como mostrado na Figura 6-38, cada repetição das duas etapas aumenta ou multiplica o gradiente. A magnitude do gradiente osmótico corticopapilar depende do comprimento da alça de Henle. Em seres humanos, a osmolaridade do líquido intersticial, na curvatura da alça de Henle, é de 1.200 mOsm/L, mas em espécies com alças de Henle mais longas (p. ex., roedores do deserto) a osmolaridade nessa curva pode chegar a até 3.000 mOsm/L.

Reciclagem da Ureia

A reciclagem da ureia pelos ductos coletores da medula interna é o segundo processo que contribui para o estabelecimento do gradiente osmótico corticopapilar. O mecanismo de reciclagem da ureia é explicado na Figura 6-39. Os números, em círculos, na figura correspondem às seguintes etapas:

FIGURA 6-39 Mecanismo de reciclagem da ureia nos ductos coletores da zona interna da medula. Veja no texto a explicação dos números circulados. ADH, Hormônio antidiurético; [LT], líquido tubular; UT1, transportador de ureia 1.

1. Nos ductos coletores corticais e da zona externa da medula, o ADH aumenta a permeabilidade da água, mas não aumenta a permeabilidade da ureia. Como resultado, a água é reabsorvida dos ductos coletores corticais e da zona externa da medula, mas a ureia permanece no líquido tubular. 2. O efeito diferencial do ADH sobre a permeabilidade da água e da ureia, nos ductos coletores corticais e da zona externa da medula, provoca o aumento da concentração de ureia no líquido tubular. 3. Nos ductos coletores da zona interna da medula, o ADH aumenta a permeabilidade da água e aumenta o transportador de difusão facilitada da ureia, UT1 (ao contrário de seu efeito específico sobre a permeabilidade da água, nos ductos coletores corticais e da zona externa da medula). 4. Como a concentração de ureia, no líquido tubular, foi elevada por reabsorção da

água, nos ductos coletores corticais e da zona externa da medula, grande gradiente de concentração se estabelece para a ureia. Em presença de ADH, os ductos coletores da zona interna da medula podem transportar a ureia, e a ureia se difunde a favor do seu gradiente de concentração para o líquido intersticial. A ureia que seria excretada é reciclada na zona interna da medula, onde é adicionada ao gradiente osmótico corticopapilar. Como subentendido nesse mecanismo, a reciclagem da ureia também depende do ADH. Quando os níveis de ADH estão altos, como na privação de água, os efeitos de permeabilidade diferencial ocorrem, e a ureia é reciclada para a zona interna da medula, somando-se ao gradiente de concentração corticopapilar. Quando os níveis de ADH estão baixos, como após a ingestão de água ou no diabetes insípido central, os efeitos da permeabilidade diferencial não ocorrem, e a ureia não é reciclada. O efeito positivo do ADH, sobre a reciclagem da ureia, é o segundo mecanismo pelo qual o ADH aumenta o gradiente de concentração corticopapilar (o primeiro é a estimulação do cotransportador Na+-K+-2Cl− e o efeito isolado de multiplicação por contracorrente). Assim, o gradiente de concentração corticopapilar é maior quando os níveis de ADH estão altos (p. ex., na privação de água; SIADH) do que quando os níveis de ADH estão mais baixos (p. ex., após a ingestão de água; diabetes insípido central).

Vasos Retos Os vasos retos são capilares que suprem a medula e a papila do rim. Os vasos retos seguem o mesmo trajeto das alças de Henle e têm o mesmo formato em grampo de cabelo (U). Somente 5% do fluxo sanguíneo renal vão para a medula, e o fluxo sanguíneo, pelos vasos retos, é, especialmente, reduzido. Os vasos retos participam da troca por contracorrente, que difere da multiplicação por contracorrente, como se segue: a multiplicação por contracorrente, como descrita, é processo ativo que estabelece o gradiente osmótico corticopapilar. A troca por contracorrente é, inteiramente, processo ivo, que ajuda na manutenção desse gradiente. As propriedades ivas dos vasos retos são as mesmas de outros capilares: eles são livremente permeáveis a solutos pequenos e à água. O fluxo sanguíneo pelos vasos retos é lento, e tanto o soluto quanto a água podem-se deslocar para dentro e para fora, permitindo troca eficiente por contracorrente. A troca por contracorrente é ilustrada, esquematicamente, na Figura 6-40. A figura mostra um vaso reto isolado, com seu ramo descendente e ascendente. O sangue que entra no ramo descendente tem osmolaridade de 300 mOsm/L. Como esse sangue flui para baixo, pelo ramo descendente, ele é exposto ao líquido intersticial com osmolaridade mais alta (o gradiente osmótico corticopapilar). Uma vez que os vasos retos são capilares, solutos pequenos, como o NaCl e a ureia, se difundem para dentro do ramo descendente, e a água se difunde para fora, permitindo que o sangue no ramo descendente dos vasos retos equilibre sua osmolaridade com a do líquido intersticial circundante. Na curvatura dos vasos retos, o sangue tem osmolaridade igual à do líquido intersticial na extremidade da papila, 1.200 mOsm/L. No ramo ascendente, ocorre o evento oposto. Como o sangue flui para cima no ramo ascendente, ele é

exposto ao líquido intersticial que tem osmolaridade decrescente. Os solutos pequenos se difundem para fora do ramo ascendente, e a água se difunde para seu interior; e o sangue no ramo ascendente dos vasos retos se equilibra com o líquido intersticial circundante.

FIGURA 6-40 Troca por contracorrente nos vasos retos (vasa recta). As setas contínuas em azul-escuro mostram o sentido do movimento de soluto; as setas tracejadas verdes mostram o sentido do movimento de água; as setas largas em azul claro mostram o fluxo sanguíneo através dos vasos retos; os números são as osmolaridades em mOsm/L.

Na Figura 6-40, observe que o sangue que deixa os vasos retos tem osmolaridade de 325 mOsm/L, ligeiramente mais alta que a osmolaridade do sangue original que neles entrou. Parte do soluto do gradiente osmótico corticopapilar foi captada e será levada de volta à circulação sistêmica. Com o tempo, esse processo poderia dissipar o gradiente osmótico corticopapilar. Contudo, o gradiente, normalmente, não se dissipa, porque os mecanismos de multiplicação por contracorrente e de reciclagem da ureia recolocam, continuamente, qualquer soluto que tenha sido levado pelo fluxo sanguíneo.

Hormônio Antidiurético Como descrito na seção anterior, o ADH tem três ações sobre o túbulo renal: (1) Ele aumenta a permeabilidade à água das células principais do trecho final do túbulo

distal e dos ductos coletores. (2) Ele aumenta a atividade do cotransportador Na+K+-2Cl−, no ramo ascendente espesso, aumentando a multiplicação por contracorrente e a amplitude do gradiente osmótico corticopapilar. (3) Ele aumenta a permeabilidade à ureia nos ductos coletores medulares internos (mas, não nos ductos coletores corticais e medulares externos), aumentando a reciclagem da ureia e a amplitude do gradiente osmótico corticopapilar. Dessas ações, o efeito sobre a permeabilidade à água das células principais é o mais conhecido e fisiologicamente o mais importante. Na ausência de ADH, as células principais são impermeáveis à água. Em presença do ADH, canais para a água ou aquaporinas, são inseridos na membrana luminal das células principais, tornando-as permeáveis à água. As seguintes etapas estão envolvidas na ação do ADH sobre as células principais (Fig. 6-41). Estas etapas correspondem aos números circulados na figura:

FIGURA 6-41 Mecanismo celular de ação do hormônio antidiurético na célula principal do trecho final do túbulo distal e ducto coletor. Veja no texto a explicação dos números circulados. AC, Adenilato ciclase; ADH, hormônio antidiurético; AQP2, aquaporina; ATP, trifosfato de adenosina; AMPc, monofosfato cíclico de adenosina ou AMP cíclico; Gs, proteína G estimulatória; R, receptor V2.

1. Quando os níveis circulantes de ADH são altos, o ADH é levado para as células principais pelo sangue capilar peritubular. Os receptores V2 para o ADH, presentes

na membrana basolateral estão acoplados à adenilato ciclase, via proteína G estimuladora (Gs ). 2. Quando o ADH se liga aos receptores, a adenilato ciclase é ativada e catalisa a conversão do ATP em AMPc. 3.e 4. O AMPc ativa a proteinocinase A. A proteinocinase A ativada produz, então, a fosforilação de estruturas intracelulares. A identidade dessas estruturas é incerta, embora as possibilidades incluam microtúbulos e microfilamentos, que estão envolvidos nos mecanismos intracelulares de transporte. 5.e 6. Após a etapa de fosforilação, vesículas contendo canais de água são transportadas e inseridas na membrana luminal da célula principal, aumentando sua permeabilidade à água. O canal de água específico, que é controlado pelo ADH, é a aquaporina 2 (AQP2). Utilizando microscopia eletrônica de fratura por congelamento, os canais de água na membrana luminal podem ser visualizados em aglomerados chamados partículas intramembranosas. A presença e o número de aglomerados de partículas intramembranosas se correlacionam à presença e a intensidade da permeabilidade à água nas células principais, sugerindo que os aglomerados de partículas sejam a representação anatômica dos canais de água.

Produção de Urina Hiperosmótica Por definição, a urina hiperosmótica ou concentrada tem osmolaridade mais alta que a osmolaridade do sangue. A urina hiperosmótica é produzida quando os níveis circulantes de ADH estão elevados, quando ocorre na privação de água ou na SIADH. Os mecanismos são mostrados na Figura 6-42.

FIGURA 6-42 Mecanismos de produção de urina hiperosmótica (concentrada), em presença do hormônio antidiurético (ADH). As setas mostram os locais de reabsorção de água; as linhas espessas mostram as porções do néfron impermeáveis à água; os números são a osmolaridade do líquido tubular ou líquido intersticial.

Etapas da Produção de Urina Hiperosmótica Antes de descrevermos o mecanismo em detalhes, alguns comentários gerais devem ser feitos a respeito da forma da Figura 6-42. Os números na figura representam os valores da osmolaridade em vários pontos ao longo do néfron e no líquido intersticial. As porções delineadas com linhas mais grossas, nos ramos ascendente espesso e proximal do túbulo distal, indicam que esses segmentos são impermeáveis à água. As setas representam a reabsorção da água em diferentes segmentos do néfron.

Observe que o filtrado glomerular, inicialmente, tem a mesma osmolaridade que o sangue, 300 mOsm/L, mas a osmolaridade da urina é muito mais alta (1.200 mOsm/L) do que a osmolaridade do sangue. Observe, ainda, que o gradiente osmótico corticopapilar foi estabelecido pelo processo contínuo da multiplicação por contracorrente e pela reciclagem da ureia. As duas questões básicas referentes à formação da urina hiperosmótica são Como o rim produz urina mais concentrada que o sangue e o que determina de quanto será a osmolaridade da urina? As etapas seguintes estão envolvidas na produção de urina hiperosmótica: 1. A osmolaridade do filtrado glomerular é idêntica à do sangue, 300 mOsm/L, porque a água e os pequenos solutos são livremente filtrados. A osmolaridade permanece em 300 mOsm/L, ao longo de todo o túbulo convoluto proximal, mesmo se volume significativo de água for reabsorvido. Isso ocorre porque a água é sempre reabsorvida na proporção exata do soluto; ou seja, o processo é isosmótico. O processo isosmótico também pode ser expresso em termos de [LT/P]osm: no filtrado glomerular, [LT/P]osm = 1,0, e permanece constante ao longo do túbulo proximal. 2. No ramo ascendente espesso da alça de Henle, o NaCl é reabsorvido por meio do cotransportador Na+-K+-2Cl−. No entanto, como as células do ramo ascendente espesso são impermeáveis à água, sua reabsorção não pode acompanhar a reabsorção do soluto. Como o soluto é reabsorvido isoladamente, a água permanece no túbulo, e o líquido tubular é diluído. A osmolaridade do líquido tubular que deixa esse segmento é de 100 mOsm/L. Portanto, o ramo ascendente espesso é chamado de segmento diluidor. 3. No trecho inicial do túbulo distal, o NaCl é reabsorvido pelo cotransportador Na+-Cl − . Da mesma forma que no ramo ascendente espesso, as células do trecho inicial do túbulo distal são impermeáveis à água, e a reabsorção da água não pode acompanhar a reabsorção do soluto. Aí, a osmolaridade do líquido tubular fica ainda menor (diluída), chegando a valores em torno de 80 mOsm/L. Assim, o trecho inicial do túbulo distal também é conhecido como segmento diluidor cortical (cortical porque o túbulo distal está localizado no córtex, em vez da medula, onde se localiza o ramo ascendente espesso). 4. No trecho final do túbulo distal, as células principais são permeáveis à água em presença de ADH. Lembre-se de que o líquido, que entra no trecho final do túbulo distal, está muito diluído, 80 mOsm/L. Uma vez que as células são agora permeáveis à água, essa flui para fora do líquido tubular por osmose impulsionada pelo gradiente osmótico, através das células (i.e., é reabsorvida). A reabsorção da água continuará até que o líquido tubular equilibre sua osmolaridade com a do líquido intersticial circundante. O líquido tubular que deixa o túbulo distal é equilibrado como líquido intersticial do córtex e tem osmolaridade de 300 mOsm/L. 5. Nos ductos coletores, o mecanismo é o mesmo que foi descrito para o trecho final do túbulo distal. As células principais dos ductos coletores são permeáveis à água em presença de ADH. Como o líquido tubular flui ao longo dos ductos coletores, ele é exposto ao líquido intersticial com osmolaridade crescente (i.e., o gradiente osmótico corticopapilar). A água será reabsorvida até que o líquido tubular se equilibre osmoticamente com o líquido intersticial circundante. A urina final

atingirá a osmolaridade observada na extremidade da papila, que nesse exemplo é de 1.200 mOsm/L. As duas questões a respeito da produção de urina hiperosmótica foram respondidas. Como a urina se torna hiperosmótica? A urina se torna hiperosmótica em presença de ADH, pela equilibração do líquido tubular, nos ductos coletores, com a alta osmolaridade do gradiente corticopapilar. O gradiente corticopapilar é estabelecido pela multiplicação por contracorrente, função das alças de Henle e pela reciclagem da ureia, função dos ductos coletores medulares internos. De quanto será a osmolaridade da urina? A osmolaridade da urina final, em presença de ADH, será igual à osmolaridade na curvatura da alça de Henle (na extremidade da papila).

SIADH Como previamente descrito, a resposta apropriada à privação de água é a produção de urina hiperosmótica. No entanto, na síndrome da secreção inadequada do ADH (SIADH), a urina hiperosmótica é produzida inapropriadamente (Tabela 6-10). Na SIADH, os níveis circulantes dos hormônios ADH estão anormalmente elevados, devido à excessiva secreção pelo lobo posterior da hipófise, após doença encefálica, ou à secreção de ADH por locais anormais, como nos tumores pulmonares. Nessas condições, o ADH é secretado de forma autônoma sem estímulo osmótico; em outras palavras, o ADH é secretado quando não é necessário. Na SIADH, os elevados níveis de ADH aumentam a reabsorção de água, no trecho final do túbulo distal e dos ductos coletores, fazendo com que a urina fique hiperosmótica e diluindo a osmolaridade do plasma. (Normalmente, a baixa osmolaridade do plasma inibe a secreção de ADH; no entanto, na SIADH, a inibição por não ocorre porque o ADH é secretado de forma autônoma.) O tratamento da SIADH consiste na istração de fármaco, como a demeclociclina, que inibe a ação do ADH nas células principais renais. Tabela 6-10 Hormônio Antidiurético: Exemplos de Fisiologia e Fisiopatologia

Exemplo

ADH Sérico

Osmolaridade do Plasma

Osmolaridade da Urina

Intensidade do Fluxo Urinário

Depuração da Água Livre (DH2O)

Privação de água ↑

Alta-normal

Hiperosmótica

Baixa

Negativa

SIADH

↑↑

Baixa (reabsorção Hiperosmótica excessiva de água)

Baixa

Negativa

Ingestão de água

↓

Baixa-normal

Hiposmótica

Alta

Positiva

Alta (excreção Hiposmótica excessiva de água)

Alta

Positiva

Diabetes insípido ↑ (estimulado pela alta Alta (excreção Hiposmótica nefrogênico osmolaridade plasmática) excessiva de água)

Alta

Positiva

Diabetes insípido ↓↓ central

ADH, Hormônio antidiurético; SIADH, síndrome da secreção inadequada do hormônio antidiurético.

Produção de Urina Hiposmótica Por definição, a urina hiposmótica (diluída) tem osmolaridade menor que a do sangue. É produzida urina hiposmótica quando ocorrem baixos níveis circulantes de ADH (p. ex., quando se ingere água ou no diabetes insípido central), ou quando o ADH é ineficaz (p. ex., no diabetes insípido nefrogênico). Os mecanismos para a produção da urina hiposmótica são mostrados na Figura 6-42.

Etapas na Produção da Urina Hiposmótica A forma da Figura 6-43 é semelhante à da Figura 6-42. Os números representam os valores da osmolaridade, e a seta mostra a reabsorção de água. A porção delineada pela linha espessa indica os segmentos do néfron que são impermeáveis à água, que agora incluem o ramo ascendente espesso e todo o túbulo distal e os ductos coletores. Repare que ainda existe o gradiente osmótico corticopapilar, mas menor que o existente na presença do ADH (Fig. 6-42). O menor gradiente pode ser entendido a partir dos efeitos positivos que o ADH tem sobre a multiplicação por contracorrente e a reciclagem da ureia. Na ausência de ADH, esses processos são reduzidos, e a amplitude do gradiente osmótico corticopapilar também está diminuída. As questões básicas sobre a formação de urina hiposmótica são Como o rim produz urina que é menos concentrada do que o sangue, e o que determina a osmolaridade tão baixa da urina? As etapas seguintes estão envolvidas na produção da urina hiposmótica:

FIGURA 6-43 Mecanismos de produção de urina hiposmótica (diluída) na ausência do hormônio antidiurético (ADH). A seta mostra o local de reabsorção de água; as linhas espessas mostram as porções do néfron impermeáveis à água; os números são a osmolaridade do líquido tubular ou líquido intersticial.

1. A reabsorção no túbulo proximal não é afetada pelo ADH. Assim, na ausência de ADH, o líquido é, de novo, reabsorvido isosmoticamente, a osmolaridade do líquido tubular é de 300 mOsm/L e o [LT/P]osm = 1,0. 2. No ramo ascendente espesso da alça de Henle, o NaCl é reabsorvido por meio do cotransportador Na+-K+-2Cl−. Contudo, a água não é reabsorvida, devido à impermeabilidade desse segmento, assim o líquido tubular fica diluído, e o líquido que deixa o ramo ascendente espesso tem osmolaridade de 120 mOsm/L. Observe que essa osmolaridade não é tão mais baixa do que em presença do ADH (Fig. 6-41),

porque a etapa de diluição está diminuída na ausência de ADH (o cotransportador Na+-K+-2Cl− está inibido). 3. No trecho inicial do túbulo distal, a diluição continua. O NaCl é reabsorvido pelo cotransportador Na+-Cl− mas as células são impermeáveis à água. Assim, o líquido tubular que deixa o trecho inicial do túbulo distal tem osmolaridade de 110 mOsm/L. 4. O trecho final do túbulo distal e os ductos coletores apresentam as maiores e mais importantes diferenças, quando o ADH está baixo ou ausente. Esses segmentos são agora impermeáveis à água: como o líquido tubular flui por eles, o equilíbrio osmótico não é possível. Embora o líquido tubular seja exposto à osmolaridade crescente do gradiente osmótico corticopapilar, a água não é reabsorvida, em resposta à força osmótica propulsora. A urina final, que não é equilibrada com a osmolaridade da extremidade da papila, tem valor osmótico de 75 mOsm/L. (A osmolaridade da urina final é ainda menor do que a osmolaridade do líquido tubular, no trecho final do túbulo distal, pois o trecho final do túbulo distal e os ductos coletores reabsorvem algum NaCl. De fato, o trecho final do túbulo distal e os ductos coletores também am a atuar como segmentos diluidores.) As duas questões sobre a produção da urina hiposmótica foram respondidas. Como a urina se torna hiposmótica? O líquido tubular é diluído nos “segmentos diluidores”, que reabsorvem NaCl sem a água. O equilíbrio osmótico não ocorre nos ductos coletores na ausência de ADH, e urina diluída é excretada. Quão baixa poderá ser a osmolaridade da urina? A osmolaridade da urina final refletirá as funções combinadas de todos os segmentos diluidores, incluindo o ramo ascendente espesso e o trecho inicial do túbulo distal, bem como o restante do túbulo distal e os ductos coletores. A urina hiposmótica é produzida como resposta normal à ingestão de água. Contudo, existem duas condições anormais nas quais a urina diluída é produzida inapropriadamente: no diabetes insípido central e no diabetes insípido nefrogênico. As características dessas condições estão resumidas na Tabela 6-10.

Diabetes Insípido Central O diabetes insípido central pode advir de traumatismo craniano, no qual o trauma acaba com os estoques de ADH da hipófise posterior. A hipófise posterior é, dessa forma, incapaz de secretar ADH em resposta ao estímulo osmótico. Como os níveis de ADH estão baixos ou iguais a zero, todo o túbulo distal o os ductos coletores ficam impermeáveis à água. Como consequência, grandes volumes de urina diluída são excretados (até 15 L/dia). A osmolaridade plasmática aumenta para níveis anormalmente altos, uma vez que volume excessivo de água foi excretado na urina (água que deveria ter sido reabsorvida, se o ADH estivesse presente). A alta osmolaridade plasmática, normalmente, estimularia a secreção de ADH, mas no diabetes insípido central não há ADH para ser secretado pela hipófise anterior. O tratamento consiste na istração de análogo do ADH, como a vasopressina 1desamino-8-D-arginina (dDAVP).

Diabetes Insípido Nefrogênico O diabetes insípido nefrogênico envolve defeito na resposta dos rins ao ADH. Embora a secreção de ADH pela hipófise posterior seja normal, defeito no receptor, na proteína Gs , ou na adenilato ciclase faz com que as células principais não respondam ao ADH. Como resultado, o ADH é incapaz de aumentar a permeabilidade à água, no trecho final do túbulo distal e nos ductos coletores. Da mesma forma que no diabetes insípido central, a água não pode ser reabsorvida por esses segmentos, e grandes volumes de urina diluída são excretados. A osmolaridade plasmática aumenta, o que estimula a hipófise posterior a secretar ainda mais ADH. Os níveis de ADH circulante ficam maiores do que o normal, no diabetes insípido nefrogênico, mas esses altos níveis de ADH ainda são ineficazes nas células principais. O diabetes insípido nefrogênico é tratado com diuréticos tiazídicos. (A istração de análogo do ADH como a dDAVP seria inútil, pois o defeito se encontra na resposta ao ADH.) Para compreender a fundamentação para o uso de diuréticos tiazídicos considere, primeiro, o problema fundamental do diabetes insípido nefrogênico: Como as células principais não são reativas ao ADH, ocorre excreção de grande volume de urina diluída. Os diuréticos tiazídicos são úteis da seguinte maneira: (1) Inibem o cotransporte de Na+-Cl− no início do túbulo distal, impedindo, assim, a diluição da urina nesse segmento. À medida que mais NaCl é excretado, a urina fica menos diluída do que estaria sem tratamento. (2) Os diuréticos tiazídicos produzem diminuição da TFG e, secundariamente à diminuição da reabsorção de Na+, produz diminuição do volume do LEC. A diminuição do volume do LEC causa aumento da reabsorção no túbulo proximal, por seus efeitos sobre as forças de Starling. A combinação de menos água filtrada e mais água reabsorvida no túbulo proximal significa que o volume total de água excretada diminui.

Depuração da Água Livre Água livre é definida como água destilada livre de solutos (ou água livre de solutos). No néfron, a água livre é produzida nos segmentos diluidores, onde o soluto é reabsorvido sem a água. Os segmentos diluidores do néfron são os segmentos impermeáveis à água: o ramo ascendente espesso e o trecho inicial do túbulo distal. A determinação da depuração da água livre (DH2O) proporciona método de avaliar a capacidade dos rins de diluir ou de concentrar a urina. Os princípios subjacentes a essa determinação são os seguintes: Quando os níveis de ADH são baixos, toda água livre, gerada no ramo ascendente e no trecho inicial do túbulo distal, é excretada (já que não pode ser reabsorvida pelos ductos coletores). A urina é hiposmótica, e a depuração da água livre é positiva. Quando os níveis de ADH são altos, toda água livre gerada no ramo ascendente e no trecho inicial do túbulo distal é reabsorvida pelo trecho final do túbulo distal e pelos ductos coletores. A urina é hiperosmótica, e a depuração de água livre é negativa.

Determinação da DH2O A depuração da água livre (DH2O) é calculada pela seguinte equação:

onde DH2O = Depuração da água livre (mL/min) = Fluxo urinário (mL/min) Dosm = Depuração de osmoles (mL/min) [U]osm = Osmolaridade da urina (mOsm/L) [P]osm = Osmolaridade do plasma (mOsm/L)

Exemplo de problema Homem tem fluxo urinário de 10 mL/min, osmolaridade da urina de 100 mOsm/L e osmolaridade plasmática de 290 mOsm/L. Qual será sua depuração de água livre, e qual é o seu significado?

Solução A depuração de água livre do homem é calculada da seguinte maneira:

A DH2O tem valor positivo, o que significa que água livre está sendo excretada. A água livre de soluto, produzida nos ramos ascendente e trecho inicial do túbulo distal, não é reabsorvida pelos ductos coletores, e é, então, excretada. Essa situação ocorre quando os níveis circulantes de ADH são baixos, como após a ingestão de

água ou de diabetes insípido central (ou, se o ADH é ineficaz, como no diabetes insípido nefrogênico).

Significado da DH2O A DH2O pode ser zero, positiva ou negativa. As explicações para esses valores são apresentadas a seguir. DH2O é zero. A DH2O é zero quando não há excreção de água livre de soluto. Sob essas condições, a urina é isosmótica com relação ao plasma (isostenúrica). É pouco usual a DH2O ser zero, mas pode ocorrer durante tratamento com diuréticos de alça, onde a reabsorção de NaCl é inibida no ramo ascendente espesso. Quando a reabsorção de soluto é inibida no ramo ascendente espesso, nenhuma água livre é produzida nesse local: se água livre não é produzida, ela não pode ser excretada. Portanto, a capacidade de diluir a urina, durante a ingestão de água, é impedida na pessoa que é tratada com diuréticos de alça. Da mesma forma, a capacidade de concentrar urina, durante a privação de água, é impedida devido à interferência dos diuréticos de alça com a geração do gradiente de concentração corticopapilar (inibindo o cotransporte Na+-K+-2Cl− e a multiplicação por contracorrente). DH2O é positiva. A DH2O é positiva quando os níveis de ADH são baixos ou quando o ADH é ineficaz e a urina é hiposmótica. A água livre de soluto, produzida no ramo ascendente espesso e no trecho inicial do túbulo distal, é excretada na urina, porque os túbulos distais e os ductos coletores são impermeáveis à água nessas condições (Quadro 6-3). Q uadr o 6- 3

F isiologia C línic a: D iabetes I nsípido

C entral Descrição do caso Mulher de 45 anos é itida em um hospital após sofrer traumatismo craniano. Ela tem poliúria (produzindo 1 L de urina a cada 2 horas) e polidipsia (ingestão de três a quatro copos de água a cada hora). Durante o período de 24 horas no hospital, a mulher produziu 10 L de urina, não contendo glicose. Ela é colocada sob restrição de água, durante a noite, para avaliação posterior. Na manhã seguinte, ela está fraca e confusa. Sua osmolaridade sérica é 330 mOsm/L, o Na+ plasmático é 164 mEq/L e a osmolaridade da urina é 70 mOsm/L. Ela é tratada com dDAVP por spray nasal. Dentro de 24 horas de tratamento inicial, sua osmolaridade plasmática atinge 295 mOsm/L, e sua osmolaridade da urina, 620 mOsm/L.

Explicação do caso Em seguida à restrição de água, durante a noite, a observação notável é que a mulher ainda está produzindo urina diluída (hiposmótica), apesar da osmolaridade do soro estar muito elevada. O diabetes mellitus foi descartado como causa de sua poliúria

porque nenhuma glicose foi encontrada na urina. O diagnóstico é que a mulher é portadora de diabetes insípido central secundário à lesão encefálica. O lobo posterior da hipófise dessa mulher não secreta ADH, mesmo com forte estímulo osmótico, como a osmolaridade sérica de 330 mOsm/L. Essa ausência de ADH resulta em grave distúrbio da reabsorção de água, e ela é incapaz de produzir urina concentrada. Seu túbulo distal e ductos coletores são impermeáveis à água, na ausência de ADH, nenhuma água pode ser reabsorvida por esses segmentos, e sua urina é hiposmótica (70 mOsm/L). Como ela está excretando quantidades excessivas de água livre, a osmolaridade sérica e a [Na+] sérica aumentam. A osmolaridade sérica elevada é forte estímulo para a sede, levando a mulher a beber água quase que continuamente.

Tratamento A mulher é tratada com dDAVP, análogo do ADH que ativa os receptores V2 nas células principais. Quando o ADH se liga aos receptores V2, a adenilato ciclase é ativada, é produzido AMPc e canais de água são inseridos na membrana luminal, restaurando a permeabilidade à água das células principais. Após o início da terapia com dDAVP, a mulher ou a produzir urina hiperosmótica, restaurando sua osmolaridade sérica aos valores normais. DH2O é negativa. A DH2O é negativa quando os níveis de ADH são altos e a urina é hiperosmótica. Toda a água livre de soluto, produzida no ramo espesso e no trecho inicial do túbulo distal (e mais), é reabsorvida no trecho final dos túbulos distais e ductos coletores. Como a DH2O negativa é termo incômodo, o sinal é invertido, e ela é chamada de reabsorção de água livre ou T cH2O (c significa ductos coletores).

Resumo A água total corporal está distribuída entre o LIC e o LEC. Como porcentagem do peso corporal, o conteúdo total de água do organismo corresponde a 60%, o conteúdo de LIC, 40%, e o conteúdo de LEC, 20%. O LEC consiste em plasma e líquido intersticial. O volume dos compartimentos corporais é medido pela diluição de substâncias marcadoras. As osmolaridades do LEC e do LIC sempre são iguais em condições de homeostasia. Quando ocorre distúrbio da osmolaridade de um líquido corporal, a água se desloca, através das membranas celulares, para restabelecer a igualdade de osmolaridade do LEC e do LIC. Esses deslocamentos produzem alterações do volume do LEC e do LIC. A depuração renal é o volume de plasma expurgado de uma substância por unidade de tempo, e é determinada pelo seu processamento nos rins. Substâncias com depurações mais altas são tanto filtradas quanto secretadas. Substâncias com depurações muito baixas não são filtradas ou são filtradas e, subsequentemente,

reabsorvidas. A inulina é o marcador glomerular cuja depuração se iguala à TFG. O FSR é autorregulado dentro de ampla faixa de pressões arteriais, pelas alterações na resistência das arteríolas aferentes. O FSR efetivo é determinado pela depuração do PAH, e o FSR é calculado do FPR. A TFG é determinada pela permeabilidade da barreira capilar glomerular (Kf) e pela pressão efetiva de ultrafiltração. A pressão efetiva de ultrafiltração é a soma das três pressões de Starling pelos capilares glomerulares: PCG, πCG e PEB. Se qualquer uma das pressões de Starling for alterada, a pressão de ultrafiltração efetiva e a TFG serão também alteradas. A reabsorção e a secreção modificam o ultrafiltrado que é produzido pela filtração glomerular. A intensidade de reabsorção ou da secreção de uma substância é a diferença entre a carga filtrada e a sua excreção. A glicose é reabsorvida por processo pela Tm: quando a carga filtrada de glicose excede o Tm, então a glicose é excretada na urina (glicosúria). O PAH é secretado por processo limitado pela Tm. A reabsorção de Na+ é maior do que 99% da carga filtrada e ocorre ao longo de todo o néfron. No túbulo proximal, 67% do Na+ filtrado são reabsorvidos isosmoticamente com a água. No início do túbulo proximal, o Na+ é reabsorvido pelo cotransporte Na+-glicose, cotransporte Na+-aminoácido e pelo trocador Na+-H+. No final do túbulo proximal, o NaCl é reabsorvido. A expansão de volume do LEC inibe a reabsorção no túbulo proximal, e a contração de volume estimula essa reabsorção. No ramo ascendente espesso da alça de Henle, segmento impermeável à água, 25% do Na+ filtrado são reabsorvidos pelo cotransporte Na+-K+-2Cl−. Os diuréticos de alça inibem os cotransportados Na+- -K+-2Cl−. No túbulo distal e nos ductos coletores, 8% do Na+ filtrado são reabsorvidos. No trecho inicial do túbulo distal, o mecanismo é o cotransporte Na+-Cl− que é inibido pelos diuréticos tiazídicos. No trecho final do túbulo distal e nos ductos coletores, as células principais têm canais de Na+ dependentes da aldosterona, que são inibidos pelos diuréticos poupadores de K+. O balanço de K+ é mantido pelo deslocamento de K+ através das membranas das células e por regulação renal. Os mecanismos renais para o balanço de K+ incluem a filtração, a reabsorção no túbulo proximal e no ramo ascendente espesso, e a secreção pelas células principais, no trecho final do túbulo distal e nos ductos coletores. A secreção pelas células principais é influenciada pelo K+ presente na dieta, pela aldosterona, pelo equilíbrio acidobásico e pela intensidade do fluxo. Em condições de baixa ingestão de K+, esse íon é reabsorvido pelas células intercaladas αdo túbulo distal. A osmolaridade dos líquidos corporais é mantida em nível constante por variações da reabsorção de água pelas células principais, presentes no trecho final do túbulo distal e nos ductos coletores. Durante a privação de água, o ADH é secretado e age nas células principais para aumentar a reabsorção de água. Durante a ingestão de água, a secreção de ADH é suprimida, e as células principais ficam impermeáveis à água.

D esafie a S i M esmo Responda cada pergunta com uma palavra, frase, sentença ou solução numérica. Quando for dada uma lista de possíveis respostas com a pergunta, podem estar corretas uma, mais de uma ou nenhuma das escolhas. As respostas corretas são fornecidas no final do livro. 1. A constrição de qual arteríola produz redução do fluxo plasmático renal (FPR) e aumento da taxa de filtração glomerular (TFG)? 2. Em qual porção ou em que ponto da curva de titulação de glicose a concentração de glicose, na veia renal, é igual à concentração de glicose na artéria renal? 3. O que acontece com a pressão oncótica do sangue do capilar peritubular, em resposta a aumento da fração de filtração? 4. Quando a depuração de PAH é usada para medir o FPR efetivo, a medida é feita em concentrações de PAH que estão acima ou abaixo do Tm para secreção? 5. Pessoa com volume do LEC de 14 L, volume do LIC de 28 L e osmolaridade plasmática de 300 mOsm/L bebe 3 L de água e ingere 600 mmoles de NaCl. No novo estado estável qual será a osmolaridade do plasma? 6. Se a TFG é constante e ocorre aumento na intensidade do fluxo urinário, como a concentração plasmática de inulina é alterada: aumenta, diminui ou fica inalterada? 7. O aumento do pH da urina causa que mudanças na excreção de ácido fraco: aumenta, diminui ou fica inalterada? 8. Durante a diurese da água, onde, no néfron, a [LT/P]inulina é mais baixa? 9. Onde, no néfron, a fração de excreção do Na + é mais alta? 10. Qual o efeito de um diurético de alça (inibidor do cotransportador Na +-K+-Cl −) sobre a osmolaridade máxima da urina durante a produção de urina hiperosmótica: aumento, diminuição ou nenhuma alteração? 11. Qual distúrbio de ADH é representado pelas seguintes alterações: aumento da osmolaridade plasmática, urina diluída e ADH reduzido? 12. Na pessoa que ingere pacote de batatas fritas (i.e., NaCl), o que acontece com o volume intracelular: aumenta, diminui, ou fica inalterado? 13. Quais são as unidades do Tm para glicose? 14. Qual o efeito da dilatação da arteríola eferente sobre a fração de filtração: aumenta, diminui ou fica inalterada? 15. Qual(is) dos seguintes causa(m) hipercalemia: falta de insulina, hiperaldosteronismo, diuréticos de alça, espironolactona, hiperosmolaridade, alcalose metabólica? 16. Considerando as ações do paratormônio (PTH) nos rins, qual(is) dos seguintes é(são) visto(s): inibição do cotransporte Na +-fosfato, diminuição da excreção urinária de fosfato, diminuição da excreção urinária de Ca 2+, diminuição do AMPc urinário? 17. A TFG é 120 mL/min, a concentração plasmática de X é 10 mg/mL, a concentração urinária de X é 100 mg/mL e a intensidade de fluxo urinário é 1,0 mL/min. Assumindo que X é livremente filtrado, ocorre reabsorção efetiva ou secreção efetiva de X, e qual sua intensidade? 18. Durante a produção de urina hiperosmótica, onde no néfron a [LT/P]osmolaridade é mais baixa?

19. Qual é a mais alta: a depuração do PAH abaixo do Tm, a depuração da glicose abaixo do limiar ou a depuração da inulina? 20. Coloque as seguintes substâncias na ordem de excreção fracional da alta para a mais baixa: inulina, Na +, glicose (abaixo do limiar), K+ em dieta muito rica em potássio, HCO3–.

Leituras selecionadas Koeppen, B. M., Stanton, B. A. Renal Physiology, 3rd ed. St Louis: Mosby; 2001. Seldin, D. W., Giebish, G. The Kidney: Physiology and Pathophysiology, 2nd ed. New York: Raven Press; 1992. Valtin, H., Schafer, J. A. Renal Function, 3rd ed. Boston: Little, Brown; 1995. Windhager, E. E. Handbook of Physiology: Renal Physiology. New York: American Physiological Society, Oxford University Press; 1992.

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Fisiologia Acidobásico pH dos Líquidos Corporais Produção de Ácidos no Organismo Tamponamento Mecanismos Renais no Balanço Acidobásico Distúrbios Acidobásicos Resumo Desafie a Si Mesmo

O balanço acidobásico está relacionado à manutenção da concentração normal de íons hidrogênio nos líquidos corporais. Esse balanço é atingido por meio da utilização dos tampões nos líquidos extra e intracelulares, por mecanismos respiratórios que excretam dióxido de carbono, e por mecanismos renais que reabsorvem bicarbonato e secretam íons hidrogênio.

pH dos líquidos corporais A concentração dos íons hidrogênio (H+) nos líquidos do organismo é extremamente baixa. No sangue arterial, ela é de 40 × 10−9 equivalentes por litro (ou 40 nEq/L), o que é mais de seis ordens de grandeza menor do que a concentração de sódio (Na+). Como é incômodo trabalhar com números tão pequenos, a concentração de H+ é, rotineiramente, expressa como a função logarítmica denominada pH:

A concentração normal de H+ de 40 × 10−9 Eq/L é convertida em pH, da seguinte forma:

Ao usar o pH em vez da concentração de H+, é preciso ter cuidado com duas questões. Primeira, devido ao sinal negativo (de menos), na expressão logarítmica, fazse necessário a reversão mental: quando a concentração de H+ aumenta, o pH diminui e vice-versa. Segunda, a relação entre a concentração de H+ e o pH não é linear, é logarítmica. Assim, a variação de pH não reflete a mesma variação na concentração de H+. A falta de linearidade é ilustrada na Figura 7-1, que mostra a relação entre a concentração de H+ e o pH, na faixa fisiológica dos líquidos corporais. O aumento do pH de 7,4 para 7,6 (0,2 unidade de pH) reflete diminuição da concentração de H+ de 15 nEq/L; o decréscimo do pH de 7,4 para 7,2 (também 0,2 unidades de pH) reflete aumento da concentração de H+ de 23 nEq/L. Em outras palavras, a determinada variação do pH na faixa ácida (pH < 7,4) reflete uma maior variação da concentração de H+ do que a mesma variação de pH na faixa alcalina (pH > 7,4).

FIGURA 7-1 Relação entre [H+] e o pH.

A faixa normal do pH arterial é de 7,37 a 7,42. Quando o pH arterial cai abaixo de 7,37, se chama acidemia. Quando o pH arterial está acima de 7,42 se chama alcalemia. A faixa de pH, compatível com a vida, é de 6,8 a 8,0. Os mecanismos que contribuem para a manutenção do pH, na faixa normal, incluem o tamponamento do H+, no líquido extracelular (LEC) e no líquido intracelular (LIC), e

as compensações respiratória e renal. Os mecanismos de tamponamento e a compensação respiratória ocorrem rapidamente, dentro de minutos a horas. Os mecanismos de compensação renal são mais lentos, necessitando de horas ou dias.

Produção de ácidos no organismo O pH arterial é ligeiramente alcalino (7,4), apesar da produção de grande quantidade de ácido a cada dia. Essa produção de ácidos tem duas formas: ácido volátil (dióxido de carbono, CO2) e ácidos não voláteis, ou fixos. Tanto os ácidos voláteis quanto os fixos são produzidos em grande quantidade e representam ameaça ao pH normalmente alcalino.

Co2 O CO2, ou ácido volátil, é o produto final do metabolismo aeróbico nas células, sendo gerado na taxa de 13.000 a 20.000 milimoles por dia (mmol/dia). O CO2, em si, não é ácido. Entretanto, quando reage com a água (H2O) é transformado no ácido fraco, o ácido carbônico H2CO3:

Essas reações mostram que o CO2 se combina, de modo reversível, com a H2O, formando o H2CO3, reação catalisada pela enzima anidrase carbônica. O H2CO3, se dissocia em H+ e HCO3−, e o H+, gerado por essa reação, deve ser tamponado. Lembrese de que o CO2, produzido pelas células, é adicionado ao sangue venoso, convertido em H+ e HCO3−, nas hemácias, e transportado para os pulmões. Nos pulmões, as reações ocorrem no sentido inverso: o CO2 é regenerado e expirado (por isso, o CO2 é chamado de ácido volátil). Assim, o tamponamento do H+, que vem do CO2, é problema apenas temporário para o sangue venoso.

Ácidos Fixos O catabolismo das proteínas e dos fosfolipídios resulta na produção de cerca de 50 mmol/dia de ácidos fixos. As proteínas que contém aminoácidos com enxofre (p. ex., metionina, cisteína e cistina) geram ácido sulfúrico quando são metabolizadas, e os fosfolipídios produzem ácido fosfórico. Ao contrário do CO2, que é volátil e será expirado pelos pulmões, os ácidos sulfúrico e fosfórico não são voláteis. Assim, os ácidos fixos têm, primeiro, que ser tamponados nos líquidos corporais, até que possam ser excretados pelos rins.

Além dos ácidos sulfúrico e fosfórico, produzidos por processos catabólicos normais, outros ácidos fixos podem ser produzidos em quantidades excessivas, em certos estados fisiopatológicos. Esses ácidos fixos incluem os ácidos β-hidroxibutírico e acetoacético, ambos gerados, no diabetes mellitus não tratado, e o ácido lático, que pode ser gerado durante o exercício extenuante ou quando os tecidos estão hipóxicos. Além desses, outros ácidos fixos podem ser ingeridos, como o ácido salicílico (por dosagem excessiva de aspirina), o ácido fórmico (pela ingestão de metanol) e os ácidos glicólico e oxálico (pela ingestão de etilenoglicol). A superprodução, ou a ingestão de ácidos fixos, causa acidose metabólica, discutida mais adiante neste capítulo.

Tamponamento Princípios de Tamponamento Uma solução-tampão (ou tampão) é a mistura de ácido fraco com sua base conjugada ou de base fraca com seu ácido conjugado. As duas formas do tampão são chamadas de par tampão. Na nomenclatura de Brønsted-Lowry, para o ácido fraco, a forma ácida é designada por HA e definida como doadora de H+. A forma básica é designada por A− e definida como receptora de H+. Da mesma maneira, para a base fraca, o doador de H+ é chamado de BH+, e o receptor de H+ é chamado de B. A solução-tampão resiste a alterações do pH. Assim, pode-se adicionar ou remover + H de solução-tampão, mas seu pH só se alterará minimamente. Por exemplo, quando se adiciona H+ à solução-tampão, ele se combina com a forma A− dessa solução, e se converte na forma HA. Ao contrário, quando se remove H+ da solução-tampão (ou se adiciona OH−), o H+ é liberado da forma HA do tampão, convertendo-a na forma A−. Os líquidos corporais contêm vários tipos de tampões que formam a primeira defesa importante contra as variações do pH. Robert Pitts demonstrou, experimentalmente, essa capacidade de tamponamento injetando 150 mEq de H+ (na forma de ácido clorídrico, HCl) em cão cuja água corporal total era de 11,4 L. Em experimento paralelo, Pitts adicionou 150 mEq de H+ a 11,4 L de água destilada. No cão, a adição de H+ fez com que o pH do sangue caísse de 7,44 para 7,14 — o cão estava acidêmico, mas vivo. Na água destilada, a adição da mesma quantidade de H+ fez com que o pH caísse de forma abrupta para 1,84, valor que teria sido instantaneamente fatal para o cão. Pitts concluiu que os líquidos corporais do cão continham soluções tampão que protegiam seu pH contra a adição de grandes quantidades de H+. O H+ adicionado se combinava com a forma A− desses tampões, e o ácido forte era transformado em fraco. A alteração do pH dos líquidos corporais do cão foi minimizada, embora não totalmente evitada. A água destilada não continha tampões nem tinha tais mecanismos protetores.

Equação de Henderson-Hasselbalch A equação de Henderson-Hasselbalch é usada para calcular o pH de solução tamponada. Essa equação é derivada do comportamento de ácidos (e de bases) fracos

em solução, descrita pela cinética das reações reversíveis:

Na reação para a direita (direta, ou para frente), a dissociação do HA em H+ e A− é caracterizada pela constante de velocidade K1, e a reação para a esquerda (inversa, ou para trás) pela constante K2. Quando as velocidades das reações direta e inversa ficam precisamente iguais, ocorre o estado de equilíbrio químico, no qual não há mais alteração efetiva das concentrações de HA ou A−. Como mostrado a seguir, a lei de ação das massas estabelece que no equilíbrio químico,

Rearranjando,

A proporção entre as constantes de velocidade pode ser combinada em uma só constante, K, chamada constante de equilíbrio, da seguinte maneira:

Novamente rearranjando para resolver para H+:

Para expressar [H+] como pH, toma-se –log10 (o valor negativo do logaritmo na base 10) de ambos os lados da desta equação. Então,

Lembre-se de que −log [H+] é igual ao pH, que −log K é igual a pK, e que menos log [HA/A−] é igual a mais log [A−]/[HA]. Desse modo, a forma final da equação de Henderson-Hasselbalch é a seguinte:

onde pH = − log10[H+] (unidades de pH) pK = − log10 K (unidades de pH) [A−] = Concentração da forma básica do tampão (mEq/L) [HA] = Concentração da forma ácida do tampão (mEq/L) Assim, o pH de solução tamponada pode ser calculado com as seguintes informações: o pK do tampão, a concentração da forma básica ([A−]) e a concentração da forma ácida ([HA]) do tampão. Inversamente, se for conhecido o pH da solução e o pK do tampão, é possível se calcular as concentrações relativas das formas A− e HA. O pK é valor característico do par tampão. Que fator (ou fatores) determina seu valor? Na dedução anterior, observe que a constante de equilíbrio (K) é a proporção entre a constante de velocidade da reação direta e a constante de velocidade da reação inversa. Portanto, ácidos fortes, como o HCl, são mais dissociáveis em H+ e A−, e têm constantes de equilíbrio (K) mais altas e pKs mais baixos (porque o pK é menos log10 da constante de equilíbrio). Por outro lado, os ácidos fracos, como o H2CO3, são menos dissociáveis e têm constantes de equilíbrio mais baixas e pKs mais altos.

Exemplo de problema O pK do par tampão HPO4−2/H2PO4− é 6,8. Responda a duas questões sobre esse

tampão. (1) No pH do sangue de 7,4, quais são as concentrações relativas das formas ácida e básica desse par? (2) Em qual pH as concentrações das formas ácida e básica seriam iguais?

Solução A forma ácida desse tampão é H2PO4−, e a básica é HPO4−2. As concentrações relativas das formas ácida e básica são determinadas pelo pH da solução e pelo pK característico. (1) Respondendo à primeira questão: as concentrações relativas das formas ácida e básica, no pH 7,4, são calculadas pela equação de Henderson-Hasselbalch. (Sugestão: no último o da solução, aplicar o antilog nos dois lados da equação!)

Portanto, no pH 7,4, a concentração da forma básica (HPO4−2) é, aproximadamente, o quádruplo daquela da forma ácida (H2PO4−). (2) Respondendo à segunda questão: o pH no qual ocorreriam concentrações iguais das formas ácida e básica também pode ser calculado pela equação de Henderson-Hasselbalch. Quando as formas ácida e básica têm concentrações iguais, .

O pH calculado é igual ao pK do tampão. Esse cálculo importante demonstra que quando o pH de uma solução é igual ao pK, as concentrações das formas ácida e básica do tampão são iguais. Como será discutido adiante neste capítulo, o tampão funciona melhor quando o pH da solução é igual (ou quase igual) ao pK, precisamente porque as concentrações das formas ácida e básica são iguais ou quase iguais.

Curvas de Titulação As curvas de titulação são representações gráficas da equação de HendersonHasselbalch. A Figura 7-2 mostra a curva de titulação de ácido fraco (HA) hipotético e sua base conjugada (A−) em solução. À medida que H+ é adicionado ou removido, o pH da solução é medido.

FIGURA 7-2 Curva de titulação de um ácido fraco (HA) e de sua base conjugada (A − ). Quando o pH é igual ao pK, as concentrações de HA e A− são iguais.

Como previamente mostrado pela equação de Henderson-Hasselbalch, as concentrações relativas de HA e A− dependem do pH da solução e do pK do tampão. O pK desse tampão em particular é 6,5. Em pH baixo (ácido), o tampão está, em sua maior parte, na forma HA. No pH alto (alcalino), o tampão está, majoritariamente, na forma A−. Quando o pH é igual ao pK, a solução apresenta concentrações iguais de HA e A−: metade do tampão está na forma HA e metade na forma A−. Característica marcante da curva de titulação é sua forma sigmoide. Na porção linear da curva só ocorrem pequenas alterações do pH quando se adiciona ou se remove H+; o tamponamento mais eficaz ocorre nessa faixa. A parte linear da curva se estende por 1,0 unidade de pH acima e 1,0 unidade abaixo do pK (pK ± 1,0). Portanto, os tampões fisiológicos mais eficazes terão pK dentro de 1,0 unidade de pH em torno de 7,4 (7,4 ± 1,0). Fora da faixa eficaz do tamponamento, o pH se altera, drasticamente, quando são adicionadas ou removidas pequenas quantidades de H+. Para esse tampão em particular, quando o pH estiver abaixo de 5,5, a adição de H+ provocará grande diminuição de pH; quando o pH estiver acima de 7,5, a remoção de H+ causará grande aumento de pH.

Tampões do Líquido Extracelular Os principais tampões do líquido extracelular (LEC) são o bicarbonato e o fosfato. Para o bicarbonato, a forma A− é o HCO3− e a forma HA é o CO2 (em equilíbrio com o

H2CO3). Para o fosfato, a forma A− é o HPO4−2, e a forma HA é o H2PO4−. As curvas de titulação desses tampões são mostradas na Figura 7-3.

FIGURA 7-3 Comparação entre as curvas de titulação para H2PO4−/HPO4−2 e para o CO2/HCO3−. LEC, Líquido extracelular.

Tampão HCO3−/CO2 O tampão extracelular mais importante é o HCO3−/CO2. Ele é utilizado como primeira linha de defesa, quando o organismo ganha ou perde H+. As seguintes características são responsáveis pela relevância do HCO3−/CO2 como tampão do LEC: (1) A concentração da forma A−, o HCO3−, é alta, de cerca de 24 mEq/L. (2) O pK do tampão HCO3−/CO2 é 6,1, que é, razoavelmente, próximo do pH do LEC. (3) O CO2, a forma ácida do tampão, é volátil e pode ser expirado pelos pulmões (Fig. 7-3). A função do HCO3−/CO2 foi ilustrada no exemplo anterior de injeção de HCl no cão. Para compreender esse exemplo, assuma que o LEC é a solução simples de NaHCO3, ignorando seus outros constituintes. Quando o HCl é adicionado ao LEC, o H+ se combina com parte do HCO3− para formar H2CO3. Assim, um ácido forte (HCl) é convertido a ácido fraco (H2CO3). O H2CO3, então, se dissocia em CO2 e H2O, ambos expirados pelos pulmões. O pH sanguíneo do cão diminui, mas não tão drasticamente

quanto se não houvesse tamponamento. As reações são as seguintes:

A equação de Henderson-Hasselbalch pode ser aplicada ao tampão HCO3−/CO2. A forma básica (A−) é o HCO3−, e a ácida (HA) é o H2CO3, que está em equilíbrio com o CO2. Na presença de anidrase carbônica, a maior parte do H2CO3 está sob a forma de CO2 (i.e., 400 CO2:1 H2CO3); assim, a concentração de H2CO3 é, em geral, tão baixa que é ignorada. O pH do sangue arterial pode ser calculado pela equação de HendersonHasselbalch, substituindo as concentrações normais de HCO3− e CO2, e conhecendo-se o pK. Note que devido aos valores de CO2 serem expressos como pressões parciais, a Pco2 deve ser convertida em concentração de CO2 multiplicando-se pela solubilidade do CO2 no sangue (0,03 mmol/L/mmHg). A forma final da equação é a seguinte:

Substituindo os seguintes valores normais, o pH do sangue arterial pode ser calculado da seguinte maneira:

Assim,

A equação de Henderson-Hasselbalch também pode ser representada no mapa acidobásico, que mostra a relação entre a Pco2, a concentração de HCO3− ([HCO3−]) e o pH (Fig. 7-4). As linhas partindo da origem do gráfico são chamadas de linhas isoídricas (significando linhas de mesma concentração de H+ ou de mesmo pH); cada linha isoídrica corresponde a todas as combinações de Pco2 e HCO3− que produzem o mesmo pH. A elipse no centro mostra os valores normais para o sangue arterial. Qualquer ponto do gráfico pode ser calculado substituindo-se os valores apropriados na equação de Henderson-Hasselbalch. Por exemplo, os cálculos anteriores mostram que a Pco2 de 40 mmHg e a [HCO3−] de 24 mEq/L gera pH de 7,4. O mapa acidobásico confirma que, quando a Pco2 é de 40 mmHg e a concentração de HCO3− é de 24 mEq/L, o pH é de 7,4.

FIGURA 7-4 Mapa acidobásico. As relações mostradas são entre os valores de Pco2, [HCO3−] e pH, no sangue arterial. A elipse no centro indica a faixa de valores normais. (Modificado de Cohen JJ, Kassirer JP: Acid/Base. Boston: Little, Brown, 1982)

É importante notar que combinações anormais de Pco2 e [HCO3−] podem produzir valores de pH normais (ou quase normais). Por exemplo, a combinação de Pco2 de 60 mmHg e a [HCO3−] de 36 mEq/L também gera pH de 7,4, embora tanto o Pco2 quanto a [HCO3−] estejam mais altos do que o normal. Outro exemplo, a combinação de Pco2 de 20 mmHg e [HCO3−] de 12 mEq/L também produz pH de 7,4, embora tanto o Pco2 quanto a [HCO3−] estejam mais baixos do que o normal. (Esse princípio importante constitui a base dos processos de compensação respiratória e renal que atuam para normalizar o pH, quando ocorre distúrbio acidobásico.) A importância do tampão HCO3−/CO2, na manutenção do pH, pode ser ilustrada ao se imaginar que 12 mmol/L de HCl são adicionados ao LEC. A concentração inicial de HCO3−, no LEC, é de 24 mmol/L. Assim, 12 mmol/L de H+ adicionado se combinará com 12 mmol/L de HCO3− para formar 12 mmol/L de H2CO3, que é convertido em 12 mmol/L de CO2 na presença da anidrase carbônica. Após ocorrer essa reação de

tamponamento, a nova concentração de HCO3− será 12 mmol/L em vez do valor original de 24 mmol/L. A nova concentração de CO2 será a concentração original de 1,2 mmol/L (i.e., 40 mmHg × 0,03) mais 12 mmol/L que foi gerado na reação de tamponamento. Assumindo por um momento que o CO2 adicional produzido não pode ser expirado pelos pulmões, o novo pH será:

É evidente que pH tão baixo (6,06) seria fatal! Todavia, existe um segundo mecanismo de proteção, a compensação respiratória, que evita que o pH caia até esse valor fatalmente baixo. A acidemia estimula quimiorreceptores, nos corpos carotídeos, que produzem aumento imediato da ventilação (hiperventilação): Todo o excesso de CO2, e ainda mais, é expirado pelos pulmões. Essa resposta, chamada de compensação respiratória, leva a Pco2 para valores abaixo dos valores normais (p. ex., para 24 mmHg). Substituindo esses valores na equação de Henderson-Halsselbalch, outro pH pode ser calculado:

A combinação do tamponamento pelo HCO3− e da compensação respiratória (i.e., hiperventilação) resulta em pH quase normal (normal = 7,4). Apesar da severa redução de HCO3− e da Pco2, o pH está quase normal. A restauração completa do balanço acidobásico depende dos rins. Eventualmente, devido a processos que serão descritos mais adiante neste capítulo, os rins secretarão H+ e sintetizarão HCO3− “novo” para substituir o HCO3− que foi consumido no tamponamento de H+ fixo adicionado.

Tampão HPO4−2/H2PO4− O fosfato inorgânico também serve como tampão. Sua curva de titulação pode ser

comparada à curva do HCO3− (Fig. 7-3). Lembre-se de que o pK para o HCO3−/CO2 é 6,1, com a faixa linear da curva de titulação indo do pH 5,1 ao pH 7,1; tecnicamente, a parte linear está fora da faixa de tamponamento para o pH de 7,4. Por outro lado, o pK do tampão HPO4−2 /H2PO4− é 6,8, com a porção linear da sua curva indo do pH 5,8 ao pH 7,8. Isto indicaria que o fosfato inorgânico é o tampão fisiológico mais importante do que o HCO3− devido à sua faixa de tamponamento eficaz ficar mais próxima de 7,4, o pH do sangue. Todavia, duas características do tampão HCO3−/CO2 fazem dele o tampão mais eficiente: (1) o HCO3− está em concentração bem mais alta (24 mmol/L) do que o fosfato (1 a 2 mmol/L). (2) a forma ácida do tampão HCO3−/CO2 é o CO2, que é volátil e pode ser expirada pelos pulmões.

Tampões do Líquido Intracelular Existem grandes quantidades de tampões intracelulares, incluindo fosfatos inorgânicos e proteínas. Para utilizar esses tampões do líquido intracelular (LIC) nos distúrbios acidobásicos, o H+ tem, primeiro, que atravessar a membrana celular por um dos três mecanismos seguintes: (1) Em condições onde ocorre excesso ou déficit de CO2, como nos distúrbios acidobásicos respiratórios, o próprio CO2 pode atravessar as membranas celulares. Por exemplo, na acidose respiratória, ocorre excesso de CO2, gerando H+ que precisa ser tamponado. O CO2 entra, rapidamente, nas células e o H+ produzido é neutralizado pelos tampões intracelulares. (2) Em condições onde ocorre excesso ou déficit de ácidos fixos, o H+ pode entrar ou sair da célula acompanhado por um ânion orgânico, como o lactato. Por exemplo, na acidose metabólica causada por níveis aumentados de ácido lático, o excesso de H+ é produzido junto com lactato, assim, H+ e lactato entram juntos nas células, preservando a neutralidade elétrica. (3) Em outros casos, quando houver excesso ou déficit de H+ fixo sem acompanhamento de ânion orgânico, ocorrerá troca de H+ por K+, para preservar a neutralidade elétrica. Apesar de não estarem presentes no LIC, as proteínas plasmáticas também tamponam o H+. Existe uma relação entre as proteínas plasmáticas, o H+ e o cálcio (Ca2+), que resulta em alterações da concentração de cálcio ionizado quando ocorre distúrbio acidobásico (Cap. 9, Fig. 9-34). O mecanismo é o seguinte: grupamentos com carga negativa, nas proteínas plasmáticas (p. ex., albumina), podem-se ligar ao H+ ou ao Ca2+. (A ligação das proteínas com o Ca2+ é extensa e retém 40% do Ca2+ total.) Na acidemia, ocorre excesso de H+ no sangue. Como mais H+ se liga às proteínas do plasma, menos cálcio é ligado, resultando em aumento da concentração de Ca2+ livre. Na alcalemia, ocorre déficit de H+ no sangue. Como menos H+ se liga às proteínas do plasma, mais cálcio é ligado, resultando em diminuição da concentração de Ca2+ livre (hipocalcemia). Ocorrem, com frequência, sintomas de hipocalcemia na alcalose respiratória, incluindo formigamento, adormecimento e tetania.

Fosfatos Orgânicos Os fosfatos orgânicos do LIC incluem o trifosfato de adenosina (ATP), o difosfato de adenosina (ADP), o monofosfato de adenosina (AMP), a glicose-1-fosfato e o 2,3-

difosfoglicerato (2,3-DPG). O H+ é tamponado pelo radical fosfato dessas moléculas orgânicas. Os pKs desses fosfatos orgânicos vão de 6,0 a 7,5, ideal para o tamponamento fisiológico eficaz.

Proteínas As proteínas intracelulares servem como tampões, pois contêm grande número de grupamentos ácidos ou básicos, como −COOH/ − COO− ou −NH3+/ − NH2. De todos os grupamentos dissociáveis nas proteínas, os com pKs na faixa fisiológica são o grupo imidazol da histidina (pK 6,4 a 7,0) e os grupos α-aminos (pK 7,4 a 7,9). O tampão intracelular mais significativo é a hemoglobina, presente em alta concentração nas hemácias. Cada molécula de hemoglobina tem o total de 36 radicais de histidina (nove em cada uma das quatro cadeias polipeptídicas). O pK da oxiemoglobina é 6,7, que está na faixa de tamponamento fisiológico eficaz. Entretanto, a desoxiemoglobina é tampão ainda mais eficiente, com pK de 7,9. A variação do pK da hemoglobina, quando libera oxigênio (O2), tem importância fisiológica. Quando o sangue a pelos capilares sistêmicos, a oxiemoglobina libera O2, para os tecidos e se transforma em desoxiemoglobina. Ao mesmo tempo, CO2 é adicionado ao sangue capilar sistêmico vindo dos tecidos. Esse CO2 se difunde para as hemácias e se combina com a H2O, formando H2CO3, que então se dissocia em H+ e HCO3−. O H+ gerado é tamponado pela hemoglobina, que agora está, convenientemente, em sua forma desoxigenada. A desoxiemoglobina, com certeza, deve ser excelente tampão: o pH do sangue venoso é 7,37, que é apenas 0,03 unidade de pH mais ácido do que o do sangue arterial, a despeito da grande quantidade de ácido, na forma de CO2.

Mecanismos renais no balanço acidobásico Os rins exercem dois papéis importantes na manutenção do balanço acidobásico normal: a reabsorção de HCO3− e a excreção de H+. Sua primeira função é a de reabsorver o HCO3− filtrado, de modo que esse importante tampão extracelular não seja excretado na urina. A segunda função dos rins é a de excretar H+ fixo, que é produzido pelo catabolismo das proteínas e dos fosfolipídios. Existem dois mecanismos para a excreção desse H+ fixo: (1) a excreção de H+ na forma de ácido titulável (i.e., tamponado por fosfato urinário) e (2) a excreção de H+ na forma de NH4+. A excreção de H+, por qualquer um desses mecanismos, é acompanhada pela síntese e pela reabsorção de HCO3− novo. O propósito da síntese e da reabsorção de HCO3− novo é o de restabelecer as reservas de HCO3− que foram usadas no tamponamento do H+ fixo.

Reabsorção de HCO3− Filtrado Quase 99,9% do HCO3− filtrado são reabsorvidos, garantindo que o principal tampão

extracelular seja conservado, e não excretado. A intensidade dessa reabsorção pode ser calculada (como explicado no Capítulo 6) pela comparação da carga filtrada de HCO3− com sua intensidade de excreção. Se a filtração glomerular (TFG) for de 180 L/dia e a concentração de HCO3−, no plasma, for de 24 mEq/L, então, a carga filtrada será de 4.320 mEq/dia (180 L/dia × 24 mEq/L). A intensidade de excreção de HCO3− é de apenas 2 mEq/dia. Assim, a intensidade da reabsorção do HCO3− é de 4.318 mEq/dia, que correspondem a 99,9% da carga filtrada. A maior parte da reabsorção do HCO3− ocorre no túbulo proximal. Pequenas quantidades são reabsorvidas na alça de Henle, no túbulo distal e nos dutos coletores.

Mecanismo de Reabsorção do HCO3− no Túbulo Proximal A Figura 7-5 é o diagrama de célula da porção inicial do túbulo proximal, onde o HCO3− filtrado é reabsorvido. Essa reabsorção envolve as etapas descritas adiante e inclui a conversão do HCO3− em CO2 no lúmen, a difusão do CO2 para a célula, a conversão de volta a HCO3−, na célula, e a reabsorção de HCO3−pelo sangue:

FIGURA 7-5 Mecanismo de reabsorção de HCO3−, filtrado pela célula do túbulo proximal. ATP, Trifosfato de adenosina.

1. A membrana luminal contém trocador Na+-H+ que é um dos diversos mecanismos de transporte ativo secundário, dependentes de Na+, na porção inicial do túbulo proximal. Quando o Na+ se move do lúmen para a célula, a favor do seu gradiente eletroquímico, o H+ vai da célula para o lúmen contra seu gradiente eletroquímico.

2. O H+ secretado para o lúmen se combina com o HCO3− filtrado, formando H2CO3 que, então, se decompõe em CO2 e H2O, reação catalisada pela anidrase carbônica da borda em escova. (Os inibidores da anidrase carbônica, como a acetazolamida, impedem a reabsorção do HCO3− filtrado, ao interferir com essa etapa.) O CO2 e a H2O formados nessa reação atravessam facilmente a membrana luminal e entram na célula. 3. Na célula, as reações ocorrem no sentido oposto. O CO2 e a H2O se combinam, formando H2CO3, reação catalisada pela anidrase carbônica intracelular. O H2CO3 é convertido em H+ e HCO3−. Os destinos do H+ e do HCO3− são diferentes: o H+ é secretado pelo trocador Na+-H+, auxiliando a reabsorção de outra molécula de HCO3− filtrada. O HCO3− é transportado, pela membrana basolateral, para o sangue (i.e., é reabsorvido) por dois mecanismos: o cotransporte de Na+-HCO3−; e a troca de Cl−HCO3−. As características especiais do mecanismo de reabsorção do HCO3− filtrado são as seguintes: Processo resulta em reabsorção efetiva de Na+ e HCO3−. Assim, parte do Na+, reabsorvido no túbulo proximal, está ligada, diretamente, à reabsorção do HCO3− filtrado. (O restante do Na+ reabsorvido está ligado à reabsorção de glicose, aminoácidos, Cl− e fosfato.) Por esse mecanismo não ocorre secreção efetiva de H+. Cada H+ secretado pelo trocador Na+-H+ na membrana luminal se combina com um HCO3− filtrado, formando CO2 e H2O, que entram na célula e são convertidos de volta em H+ e HCO3−. O H+ é reciclado, através da membrana luminal, pelo trocador Na+-H+ para reabsorver mais HCO3− filtrado. Como não ocorre secreção efetiva de H+ por esse mecanismo, ele produz pouca alteração do pH do líquido tubular.

Efeito da Carga Filtrada de HCO3− A carga filtrada de HCO3− é o produto da TFG pela concentração de HCO3− no plasma. Em toda a ampla faixa de cargas filtradas, praticamente, todo o HCO3− é reabsorvido. Todavia, quando a concentração de HCO3−, no plasma, é maior que 40 mEq/L, a carga filtrada fica tão grande que o mecanismo de reabsorção é saturado; qualquer HCO3− filtrado que não possa ser reabsorvido é excretado. Por exemplo, na alcalose metabólica, onde a concentração sanguínea de HCO3− é elevada, a restauração do balanço acidobásico normal requer a excreção do excesso de HCO3− na urina. Quando a concentração de HCO3− no sangue aumenta, a carga filtrada aumenta e excede a capacidade de reabsorção. O HCO3− não reabsorvido é excretado, diminuindo a concentração de HCO3− no sangue até o normal.

Efeito do Volume do Líquido Extracelular

A maior parte do HCO3− filtrado é reabsorvida no túbulo proximal, onde as variações do volume do LEC alteram a reabsorção isosmótica por meio de variações das forças de Starling nos capilares peritubulares (Cap. 6). Como o HCO3− faz parte dessa reabsorção isosmótica, variações do volume do LEC alteram, de modo previsível, a reabsorção de HCO3−. Por exemplo, a expansão do volume do LEC inibe a reabsorção isosmótica no túbulo proximal, e, portanto, inibe a reabsorção de HCO3−. Ao contrário, a contração do volume do LEC estimula a reabsorção isosmótica no túbulo proximal e a reabsorção de HCO3−. O segundo mecanismo, do qual participa a angiotensina II, atua na resposta de reabsorção de HCO3− à contração de volume do LEC. Lembre-se de que as diminuições do volume do LEC ativam o sistema renina-angiotensina II-aldosterona. A angiotensina II estimula a troca Na+-H+ no túbulo proximal, estimulando, desse modo, a reabsorção de HCO3− e aumentando sua concentração no sangue. Esse mecanismo explica o fenômeno da alcalose da contração que, literalmente, significa alcalose metabólica que ocorre em consequência da contração do volume do LEC. Ocorre alcalose de contração durante o tratamento com diuréticos de alça ou com diuréticos tiazídicos, e esse é fator de complicação na alcalose metabólica causada pelo vômito. A alcalose de contração é tratada pela infusão de NaCl isotônico para restabelecer o volume do LEC.

Efeito da Pco2 Variações crônicas da Pco2 alteram a reabsorção do HCO3− filtrado e explicam o fenômeno da compensação renal nos distúrbios acidobásicos respiratórios crônicos. Aumento da Pco2 aumenta a reabsorção de HCO3−, e diminuição da Pco2 a diminui. O mecanismo subjacente ao efeito do CO2 não é totalmente compreendido. A explicação, entretanto, envolve o suprimento de CO2 para as células renais. Na acidose respiratória, a Pco2 está aumentada. Como existe mais CO2 disponível nas células renais para gerar H+ para ser excretado pelo trocador Na+-H+, mais HCO3− pode ser reabsorvido. Assim, a concentração de HCO3− no plasma aumenta, o que eleva o pH arterial (compensação). Na alcalose respiratória, a Pco2 está diminuída. Como existe menos CO2 disponível nas células renais para gerar H+ para a excreção, menos HCO3− pode ser reabsorvido. Nesse caso, a concentração de HCO3− no plasma diminui, o que reduz o pH arterial (compensação).

Excreção de H+ na Forma de Ácido Titulável Por definição, ácido titulável é o H+ excretado com os tampões urinários. O fosfato inorgânico é o mais importante desses tampões, devido à sua concentração relativamente alta na urina e seu pK ideal. Relembre que existe significativa quantidade de fosfato na urina, pois somente 85% do fosfato filtrado são reabsorvidos; 15% do fosfato filtrado são deixados para ser excretados como ácido titulável.

Mecanismo de Excreção do Ácido Titulável O ácido titulável é excretado por todo o néfron, mas principalmente pelas células intercaladas α da porção final do túbulo distal e dos dutos coletores. O mecanismo celular desse processo está ilustrado na Figura 7-6, e é descrito a seguir:

FIGURA 7-6 Mecanismo de excreção de H+, na forma de ácido titulável. ATP, Trifosfato de adenosina.

1. A membrana luminal das células intercaladas α da porção final do túbulo distal e dos dutos coletores tem dois mecanismos principais de transporte ativo para a secreção de H+ para líquido tubular. O primeiro mecanismo para a secreção de H+ é a H+ ATPase estimulada pela aldosterona. A aldosterona não somente age nas células principais, estimulando a reabsorção de Na+ e a secreção de K+, mas, também, estimula a secreção de H+ pelas células intercaladas α. O outro mecanismo de secreção de H+ é a H+-K+ ATPase, o transportador responsável pela reabsorção de K+ nas células intercaladas α (Cap. 6). No lúmen, o H+ secretado se combina com a forma A- do tampão fosfato, HPO4−2, produzindo a forma HA desse tampão, H2PO4−. O H2PO4− é o ácido titulável que é excretado. Para que esse mecanismo seja útil, é essencial que a maior parte do fosfato filtrado esteja em forma que possa aceitar um H+ (i.e., na forma HPO4−2). E é assim que ocorre? Calculando-se as concentrações relativas de HPO4−2 e H2PO4−, no pH 7,4, podemos confirmar que a concentração de HPO4−2 é quase quatro vezes maior do que a concentração de H2PO4−, no filtrado glomerular (pH = pK + log HPO4−2/H2PO4−, onde pK = 6,8; em pH 7,4, HPO4−2/H2PO4− = 3,98).

2. O H+ secretado pela H+ ATPase é produzido nas células renais, a partir do CO2 e da H2O, que se combinam para formar o H2CO3 na presença da anidrase carbônica. O H2CO3 se dissocia em H+, que é secretado, e HCO3−, que é reabsorvido pelo sangue, via trocador Cl−-HCO3−. 3. Para cada H+ excretado como ácido titulável, novo HCO3− é sintetizado e reabsorvido. Esse novo HCO3− restaura os estoques extracelulares de HCO3− que haviam sido previamente esgotados durante o tamponamento de H+ fixo. Como a produção, ou síntese, de novo HCO3− é processo que se mantém em andamento, o HCO3− é continuamente substituído como se ele estivesse sendo utilizado para tamponar ácidos fixos produzidos pelo catabolismo de proteínas e fosfolipídios.

Quantidade de Tampão na Urina A quantidade de H+ excretado como ácido titulável depende da quantidade de tampões disponíveis na urina. Apesar de não ser imediatamente óbvio o porquê disso, o princípio subjacente é que o pH mínimo da urina é 4,4. Como o pH sanguíneo é 7,4, o pH da urina de 4,4 representa diferença de 1.000 vezes na concentração de H+, através das células dos túbulos renais. Essa diferença de 1.000 vezes é o mais alto gradiente de concentração contra o qual o H+ pode ser secretado pela H+ATPase. Quando o pH da urina é reduzido a 4,4, a secreção efetiva de H+ termina. Para entender esse princípio, é importante distinguir entre a quantidade de H+ excretado e o valor do pH da urina. Para ilustrar essa distinção, considere os dois exemplos a seguir: Primeiro, imagine que não existem tampões na urina. Nesse caso, os primeiros H+ secretados, não encontrando nenhum tampão na urina, estariam livres em solução e promoveriam a redução do pH até seu valor mínimo de 4,4, e, portanto, não permitiria secreção adicional de H+. A seguir, imagine a urina repleta de tampões urinários. Nesse caso, grandes quantidades de H+ poderiam ser secretadas e tamponadas na urina antes que o pH caísse até 4,4. Esse ponto é ainda mais ilustrado na Figura 7-7. A Figura 7-7A mostra a faixa de pH do líquido tubular (área sombreada) sobreposta à curva de titulação do fosfato. Comecemos com o filtrado glomerular, que tem pH de 7,4: tanto o HPO4−2 quanto o H2PO4− estão presentes, e a concentração de HPO4−2 é, consideravelmente, mais alta do que a de H2PO4−. À medida que o H+ é secretado para o líquido tubular, ele se combina com a forma HPO4−2 do tampão fosfato e o converte em H2PO4−. Na porção linear da curva de titulação (pH 7,8 a 5,8), a adição de H+ ao líquido tubular causa apenas modesta redução do pH. No entanto, uma vez que mais HPO4−2 é convertido em H2PO4−, isto faz com que a secreção adicional de H+ reduza, rapidamente, o pH para 4,4. Nesse ponto, não é possível ocorrer mais secreção de H+. A única maneira de haver secreção adicional de H+ seria fornecer mais HPO4−2. Assim, a quantidade de H+, excretado como ácido titulável, depende da quantidade de tampões disponíveis na urina.

FIGURA 7-7 Comparação da eficácia do fosfato (A) e da creatinina (B) como tampões urinários. O pK do tampão fosfato é 6,8; o do tampão creatinina é 5,0. As áreas sombreadas mostram a quantidade total de H+ que é secretado no líquido tubular entre o filtrado glomerular (pH 7,4) e a urina final (pH 4,4).

pK dos Tampões Urinários O pK dos tampões urinários também afeta a quantidade de H+ que é excretado. Robert Pitts demonstrou a importância do pK, comparando a eficiência da creatinina (com pK de 5,0), como tampão urinário, com a eficiência do fosfato (com pK de 6,8). Ele observou que para dada quantidade de tampão urinário mais H+ é excretado quando o tampão era o fosfato do que quando o tampão era a creatinina (Fig. 7-7). A diferença na quantidade de H+ excretado é atribuída aos diferentes pKs dos dois tampões. Lembre-se de que o fosfato é o tampão urinário quase ideal. A faixa linear de sua curva de titulação se sobrepõe, quase perfeitamente, à faixa de pH do líquido tubular. Na Figura 7-7A, a área sombreada sob a curva de titulação do fosfato representa a quantidade total de H+ secretado, à medida que o pH do líquido tubular diminui do pH 7,4, no filtrado glomerular, para o pH 4,4 na urina final. A Figura 7-7B mostra a curva de titulação da creatinina. Novamente, o pH do líquido tubular varia de 7,4 (no filtrado glomerular) até 4,4 na urina final. O pK da creatinina é de 5,0, próximo do pH mínimo da urina; portanto, a quantidade total de H+ que pode ser secretada (área sombreada), antes que o pH caia até 4,4, é muito menor do que a quantidade que pode ser secretada quando o fosfato é o tampão.

Excreção de H+ como NH4+ Se os ácidos tituláveis fossem o único mecanismo para excretar H+, a excreção de H+ fixo estaria limitada pela quantidade de fosfato na urina. Relembre que a produção de H+ fixo, a partir do catabolismo de proteínas e fosfolipídios, é de, aproximadamente, 50 mEq/dia. Em média, porém, somente 20 mEq/dia desse H+ fixo são excretados como ácido titulável. O restante 30 mEq/dia são excretados por um segundo mecanismo, o

NH4+.

Mecanismo de Excreção de H+ na Forma de NH4+ Três segmentos do néfron participam na excreção de H+ e NH4+: o túbulo proximal, o ramo ascendente espesso da alça de Henle e as células intercaladas α dos dutos coletores. No túbulo proximal, o NH4+ é secretado pelo trocador Na+-H+. No ramo ascendente espesso, o NH4+, previamente secretado pelos túbulos proximais, é reabsorvido e adicionado ao gradiente osmótico corticopapilar. Nas células intercaladas α do duto coletor, o NH3 e o H+ são secretados para o lúmen e se combinam para formar o NH4+ que é excretado. Túbulo proximal. Nas células do túbulo proximal, a enzima glutaminase metaboliza glutamina em glutamato e NH4+ (Fig. 7-8). O glutamato é metabolizado em α-cetoglutarato, o qual, em última análise, é metabolizado em CO2 e H2O e depois para HCO3-. O HCO3- é reabsorvido através da membrana basolateral para a corrente sanguínea através de Na+-HCO3- cotransportado. Semelhante ao mecanismo de ácido titulável, esse HCO3- é sintetizado de novo e ajuda a repor HCO3- armazenado no LEC. Para cada NH4+ gerado (e, finalmente excretados) um novo HCO3- é reabsorvido.

FIGURA 7-8 Mecanismo de excreção de H+ como NH4+. No túbulo proximal, o NH3 é produzido a partir da glutamina nas células renais, e o NH4+ é secretado pelo trocador Na+-H+ e NH3, e difunde-se para o lúmen. NH4+ é reabsorvido pelo Na +-K +-2Cl--cotransportador no ramo ascendente espesso da alça de Henle e depositado no fluido intersticial medular (não mostrado). Nos dutos coletores, o NH3 se difunde do interstício medular para o lúmen, se combina com o H+ secretado para o lúmen, e é secretado como NH4+. ATP, Trifosfato de adenosina.

O destino da NH4+ requer vários os adicionais. Na célula do túbulo proximal, o NH4+, está em equilíbrio com NH3 e H+. A forma de NH3, sendo solúvel em lípidos, difunde-se do seu gradiente de concentração a partir da célula para o lúmen, e o H+ é segregado para o lúmen pelo trocador Na+-H+. Uma vez dentro do lúmen, NH3 e

H+ recombinam em NH4+. O destino do NH4+, uma vez no lúmen do túbulo proximal, é como descrito a seguir. Uma parte do NH4+ é excretada, diretamente, na urina. O restante segue via tortuosa e é excretado, indiretamente: primeiro é reabsorvido pelo ramo ascendente espesso; depois, é transferido para o líquido intersticial medular, e, então, secretado, do líquido intersticial medular para dutos coletores, para a excreção final. Ramo ascendente espesso. Como notado, mas não mostrado na Figura 7-8, parte do NH4+ que é secretado no túbulo proximal e atinge a alça de Henle, é reabsorvida pelo ramo ascendente espesso. Em nível celular, o NH4+ é reabsorvido por substituição pelo K+ no cotransportador Na+-K+-2Cl−. Como resultado dessa substituição, o NH4+ participa da multiplicação por contracorrente (assim como o NaCl) e é concentrado no líquido intersticial da zona interna da medula e da papila renal. Duto coletor. Como descrito para o mecanismo do ácido titulável, a membrana luminal das células intercaladas α do duto coletor contém dois transportadores que secretam H+ no líquido tubular (Fig. 7-8): a H+ATPase e a H+-K+ATPase. A H+ATPase é estimulada pela aldosterona. Quando o H+ é secretado no líquido tubular, o NH3 se difunde do seu local de alta concentração no líquido intersticial medular para o lúmen do duto coletor, onde ele se combina com o H+ secretado, formando NH4+. A questão que surge é Por que somente a forma NH3 do tampão NH3/NH4+ se difunde do interstício medular? A resposta é que, embora tanto o NH3 quanto o NH4+ estejam presentes no interstício medular, apenas a forma NH3 é lipossolúvel e pode se difundir através das células dos dutos coletores para o líquido tubular. Uma vez no líquido tubular, o NH3 se combina com o H+ secretado, formando NH4+. O NH4+ não é lipossolúvel e, assim, é retido no líquido tubular e excretado. O processo global é denominado sequestro por difusão, pois a forma lipossolúvel do tampão (NH3) se difunde e a forma hidrossolúvel do tampão (NH4+) é retida e excretada. Note que a fonte do H+ secretado pelas células intercaladas α são o CO2 e a H2O. Para cada H+ produzido nas células e secretado, novo HCO3− é sintetizado e reabsorvido. Como no mecanismo do ácido titulável, esse novo HCO3− auxilia a restabelecer os estoques esgotados de HCO3−.

Efeito do pH Urinário sobre a Excreção de NH4+ À medida que o pH da urina diminui, a excreção de H+, como NH4+, aumenta. O efeito do pH urinário sobre a excreção de NH4+ é vantajoso: Na acidose, onde o pH da urina tende a ser baixo, existe grande quantidade de H+ para ser excretada. O mecanismo, subjacente ao efeito do pH da urina, está baseado no sequestro por difusão de NH3/NH4+. Quando o pH da urina diminui, fração maior do tampão urinário se encontra na forma de NH4+ e menos na forma de NH3. Quanto mais baixa a

concentração luminal de NH3, maior o gradiente para a difusão de NH3 do líquido intersticial medular para o líquido tubular. Assim, quanto mais baixo o pH do líquido tubular, maior será a difusão de NH3 e maior a quantidade de H+ excretado como NH4+.

Efeito da Acidose sobre a Síntese de NH3 A intensidade da síntese de NH3 varia, dependendo da quantidade de H+ que deve ser excretada. Na acidose crônica, ocorre aumento adaptativo da síntese de NH3 nas células do túbulo proximal. O mecanismo envolve a redução do pH intracelular, que induz a síntese de enzimas envolvidas no metabolismo da glutamina. Quando a síntese de NH3 é aumentada por esse meio, mais H+ é excretado como NH4+, e mais HCO3− novo é reabsorvido. Por exemplo, na cetoacidose diabética, a produção de ácidos fixos é aumentada. A capacidade dos rins de excretar o excedente da carga de ácido fixo é atribuível, em grande parte, ao aumento adaptativo da síntese de NH3.

Efeito da Concentração Plasmática de K+ sobre a Síntese de NH3 A concentração plasmática de K+ também influencia a síntese de NH3. A hipercalemia inibe a síntese de NH3 e reduz a capacidade de excretar H+ como NH4+, causando acidose tubular renal tipo 4 (ATR). A hipocalemia estimula a síntese de NH3 e aumenta a capacidade de excretar H+ como NH4+. Esses efeitos são, muito provavelmente, mediados pela troca de H+ e de K+ através das membranas celulares renais, que por sua vez alteram o pH intracelular. Na hipercalemia, o K+ entra nas células renais e o H+ as deixa. O aumento resultante do pH intracelular inibe a síntese de NH3, a partir da glutamina. Na hipocalemia, o K+ deixa as células renais, e o H+ entra. A diminuição resultante do pH intracelular estimula a síntese de NH3 a partir da glutamina.

Comparação da Excreção de Ácido Titulável com a Excreção de NH4+ Diariamente, H+ é excretado, tanto como ácido titulável, tanto como NH4+, de forma que, normalmente, todo o H+ fixo, produzido pelo catabolismo de proteínas e fosfolipídios, é eliminado do organismo (e todo HCO3− usado para tamponar o H+ fixo é substituído). A Tabela 7-1 resume e compara as intensidades de excreção de H+, como ácido titulável, e como NH4+, em pessoas normais e em pessoas com diferentes tipos de acidose metabólica (i.e., cetoacidose diabética e insuficiência renal crônica).

Tabela 7-1 Comparação entre a Excreção de H+ como Ácido Titulável e NH4+ Condição Normal

Produção Total de H+ Fixo (mEq/dia) 50

Excreção de H+ como Ácido Titulável (mEq/dia)

Excreção de H+ como NH4+ (mEq/dia)

20

30

Cetoacidose diabética 500

100

400

Insuficiência renal crônica

10

5

50

Em pessoas normais sob dieta relativamente rica em proteínas, cerca de 50 mEq de H+ fixo são produzidos diariamente. Os rins excretam todo (100%) o ácido fixo que é produzido: 40% são excretados como ácido titulável (20 mEq/dia) e 60% como NH4+ (30 mEq/dia) Em pessoas com cetoacidose diabética, a produção de ácido fixo pode estar aumentada por até 10 vezes, 500 mEq/dia. Para excretar essa carga adicional de ácido, a excreção, tanto de ácido titulável como de NH4+, é aumentada. A excreção de NH4+ é aumentada, pois a acidose induz enzimas envolvidas no metabolismo da glutamina, aumentando, assim, a síntese de NH3. Como mais NH3 é produzido pelas células renais, mais H+ é excretado como NH4+. Não está tão claro por que a excreção de ácido titulável é aumentada. Na cetoacidose diabética, o ácido β-OH butírico e o ácido acetoacético são produzidos em excesso, o que causa acidose metabólica. Os sais desses cetoácidos (i.e., butirato e acetoacetato) são filtrados e servem como tampões urinários, da mesma forma que o fosfato, aumentando assim a quantidade total de H+ excretado como ácido titulável. A insuficiência renal crônica é outra causa de acidose metabólica. Pessoa com insuficiência renal crônica que continua a ingerir dieta rica em proteína produzirá 50 mEq de ácido fixo por dia. Nessa doença, ocorre perda progressiva dos néfrons, e os mecanismos renais de excreção de ácido fixos ficam muito prejudicados por duas razões: (1) A excreção de ácido titulável é reduzida, porque a filtração glomerular é reduzida, o que reduz a carga filtrada de fosfato e, assim, a quantidade de fosfato que pode atuar como tampão urinário; (2) A excreção de NH4+ é reduzida, pois a síntese de NH3 está prejudicada nos néfrons doentes. Note que a excreção total de ácido fixo, na insuficiência renal crônica, é somente de 15 mEq/dia (10 mEq como ácido titulável e 5 mEq como NH4+), que é muito menos do que a quantidade de ácido fixo produzido pelo catabolismo das proteínas (50 mEq/dia). Na insuficiência renal crônica, a causa da acidose metabólica é, de fato, a incapacidade dos rins de excretar todo o ácido fixo produzido diariamente. Logicamente, pessoas com insuficiência renal crônica são submetidas à dieta pobre em proteínas, para reduzir a produção diária de ácido fixo e, assim, reduzir a demanda sobre os rins para excreção de ácido fixo e nova reabsorção de HCO3-.

Distúrbios acidobásicos Os distúrbios do balanço acidobásico estão entre as condições mais comuns em toda a clínica médica. Caracterizam-se por concentração anormal de H+ no sangue, refletida como pH anormal. A acidemia é o aumento da concentração de H+ no sangue ou a diminuição de pH, sendo causada pelo processo fisiopatológico referido como acidose. Por sua vez, a alcalemia é a diminuição da concentração de H+ no sangue ou aumento de pH, sendo causada pelo processo fisiopatológico referido como alcalose. Os distúrbios do pH sanguíneo podem ser causados por alteração primária da concentração de HCO3− ou por alteração primária da Pco2. Tais distúrbios são melhor entendidos se considerarmos a equação de Henderson-Hasselbalch para o tampão HCO3−/CO2. Lembre-se de que a equação afirma que o pH do sangue é determinado pela proporção entre as concentrações de HCO3− e de CO2. Assim, as alterações de uma ou de outra produzirão alteração do pH. Os distúrbios do balanço acidobásico são descritos como metabólicos ou respiratórios, dependendo de se a alteração primária é do HCO3− ou do CO2. Existem quatro distúrbios acidobásicos simples, onde simples significa que apenas um deles está presente. Quando há mais de um distúrbio acidobásico presente, a condição é denominada distúrbio acidobásico misto. Os distúrbios acidobásicos metabólicos são alterações primárias que envolvem o HCO3−. A acidose metabólica é causada pela diminuição de HCO3− que, de acordo com a equação de Henderson-Hasselbalch, leva à diminuição do pH. Esse distúrbio é causado pelo aumento do H+ fixo no organismo (pela superprodução, da ingestão ou da menor excreção de H+ fixo), ou pela perda de HCO3−. A alcalose metabólica é causada por aumento da concentração de HCO3− que, de acordo com a equação de Henderson-Hasselbalch, leva ao aumento do pH. Esse distúrbio é causado pela perda de H+ fixo, pelo organismo, ou pelo ganho de HCO3−. Os distúrbios acidobásicos respiratórios são alterações primárias do CO2 (i.e., distúrbios da respiração). A acidose respiratória é causada por hipoventilação, que resulta na retenção de CO2, aumento da Pco2 e diminuição do pH. A alcalose respiratória é a hiperventilação, que resulta em perda de CO2, diminuição da Pco2 e aumento do pH. Quando ocorre distúrbio acidobásico, diversos mecanismos são utilizados na tentativa de manter o pH do sangue em sua faixa normal. A primeira linha de defesa é o tamponamento no LEC e no LIC. Além do tamponamento, dois tipos de respostas compensatórias tentam normalizar o pH: a compensação respiratória e a compensação renal. Regra útil é a seguinte: se o distúrbio acidobásico for metabólico (i.e., alteração do HCO3−), então, a resposta compensatória é respiratória para ajustar a Pco2; se o distúrbio for respiratório (i.e., alteração do CO2), então, a resposta compensatória é renal (ou metabólica), para ajustar a concentração de HCO3−. Outra regra útil é: a resposta compensatória é sempre no mesmo sentido que o distúrbio original. Por exemplo, na acidose metabólica, o distúrbio primário é a diminuição da concentração

do HCO3− no sangue. A compensação respiratória é a hiperventilação, que diminui a Pco2. Na acidose respiratória, o distúrbio primário é o aumento da Pco2. A compensação renal aumenta a concentração do HCO3−. As respostas compensatórias de tamponamento e de compensação serão discutidas em detalhes quando for abordado cada um dos distúrbios acidobásicos. A Tabela 7-2 apresenta resumo dos quatro distúrbios acidobásicos simples e as respostas compensatórias que ocorrem em cada um. Tabela 7-2 Resumo dos Distúrbios Acidobásicos Distúrbio

CO2 + H2O ↔

H+

+

HCO3− Compensação Respiratória Compensação ou Correção Renal

Acidose Metabólica

↓

↑

↓

Hiperventilação

↑ reabsorção de HCO3− (correção)

Alcalose Metabólica

↑

↓

>↑

Hipoventilação

↑ excreção de HCO3− (correção)

Acidose Respiratória

↑

↑

↑

Nenhuma

↑ reabsorção de HCO3− (compensação)

Alcalose Respiratória ↓

↓

↓

Nenhuma

↓ reabsorção de HCO3− (compensação)

Setas em negrito indicam distúrbio inicial.

Hiato Aniônico do Plasma Medida útil para o diagnóstico dos distúrbios acidobásicos é o hiato aniônico plasmático (ou, simplesmente, hiato aniônico). O hiato aniônico é baseado no princípio da eletroneutralidade: para qualquer compartimento líquido do organismo, como o plasma, as concentrações de cátions e de ânions têm de ser iguais. Em análises de rotina do plasma, alguns cátions e ânions são dosados, e outros não. O cátion geralmente dosado é o Na+; os ânions comumente medidos são o HCO3− e o Cl−. Quando se compara a concentração do Na+ (em mEq/L) com o somatório das concentrações de HCO3− e Cl− (em mEq/L), surge um hiato aniônico; isto é, a concentração de Na+ é maior do que a soma das concentrações de HCO3− e Cl− (Fig. 79). Como a eletroneutralidade nunca é violada, o plasma deve conter ânions não medidos que perfazem esta diferença ou “hiato”. Os ânions não medidos do plasma incluem proteínas plasmáticas, fosfato, citrato e sulfato.

FIGURA 7-9 Hiato aniônico plasmático.

O hiato aniônico plasmático é calculado da seguinte maneira:

onde

A faixa de valores normais para o hiato aniônico plasmático é de 8 a 16 mEq/L. Este valor pode ser obtido substituindo os valores normais da concentração plasmática de Na+, HCO3− e Cl− na equação. Assim, se a concentração de Na+ é 140 mEq/L, a concentração de HCO3− é 24 mEq/L e a concentração de Cl− 105 mEq/L, então o hiato

aniônico plasmático é de 11 mEq/L. O hiato aniônico plasmático é útil, primariamente, para o diagnóstico diferencial da acidose metabólica. A acidose metabólica é, por definição, associada à redução da concentração plasmática de HCO3−. Assumindo que a concentração de Na+ permanece inalterada, a concentração de um ânion deve aumentar para substituir o HCO3− “perdido”, a fim de manter a eletroneutralidade do compartimento plasmático. O ânion pode ser um dos ânions não medidos, ou pode ser o Cl−. Se o HCO3− é substituído por ânions não medidos, o hiato aniônico plasmático calculado estará aumentado. Se o HCO3− é substituído pelo Cl−, o hiato aniônico plasmático calculado estará normal.

Hiato Aniônico Aumentado Em diversas formas de acidose metabólica, um ânion orgânico (p. ex., cetoácido, lactato, formiato ou salicilato) é acumulado. Nesses casos, a diminuição na concentração de HCO3− é contrabalançada pelo aumento da concentração de ânion orgânico, o qual não é medido. Desse modo, ocorre aumento do hiato aniônico, e esse tipo de acidose metabólica é chamado de acidose metabólica com aumento do hiato aniônico. São exemplos de tal tipo de acidose metabólica a cetoacidose diabética, a acidose láctica, a intoxicação por salicilato e por metanol e a insuficiência renal crônica. Em certas causas de acidose metabólica com aumento de hiato aniônico (i.e., intoxicação por metanol ou por etilenoglicol) também ocorre um hiato osmolar. O hiato osmolar é a diferença entre a osmolaridade plasmática medida e a osmolaridade plasmática estimada. (Lembre-se do Capítulo 6, de que a osmolaridade plasmática é estimada pela soma dos principais solutos no plasma; ou seja, Na+ [e seus ânions acompanhantes Cl− e HCO3−], glicose e ureia. Como explicado no Capítulo 6, a estimativa da osmolaridade plasmática = 2 × Na+ + glicose/18 + BUN/2,8.) Normalmente, existe pouca diferença entre a osmolaridade plasmática medida e a estimada, porque o método de estimativa leva em conta quase todos os solutos normalmente presentes. No entanto, no caso da intoxicação por metanol ou por etilenoglicol, como essas substâncias têm baixo peso molecular, ocorre acréscimo significativo de moles de soluto ao plasma, aumentando, desse modo, a osmolaridade plasmática medida. Como a osmolaridade plasmática estimada não leva em conta estes solutos pouco comuns, existirá um hiato osmolar. Teoricamente, outras substâncias causadoras de acidose metabólica, como o aumento do hiato aniônico (p. ex., cetoácidos, ácido lático, ácido salicílico) poderiam produzir hiato osmolar. No entanto, devido aos seus pesos moleculares relativamente altos, as concentrações tóxicas pouco contribuem para a osmolaridade total do plasma.

Hiato Aniônico Normal Em poucas ocasiões de acidose metabólica (p. ex., diarreia, acidose tubular renal) nenhum ânion orgânico fica acumulado. Nesses casos, a diminuição da concentração de HCO3− é contrabalançada pelo aumento na concentração de Cl−, que é um ânion

medido. Como um ânion medido (HCO3−) é substituído por outro ânion medido (Cl−), o hiato aniônico não é alterado. Esse tipo de acidose metabólica é denominado acidose metabólica hiperclorêmica com hiato aniônico normal (algumas vezes se diz “sem hiato aniônico”, mas esta expressão está errada. Nesses casos, o hiato aniônico ainda está presente, mas é normal, em vez de estar aumentado.)

Mapa Acidobásico Cada um dos quatro distúrbios acidobásicos simples está associado a uma faixa de valores de pH, Pco2 e concentração de HCO3−. Esses valores podem ser sobrepostos como áreas sombreadas no mapa acidobásico, como mostra a Figura 7-10. Esse mapa fornece um método conveniente de avaliar o estado acidobásico do paciente.

FIGURA 7-10 Valores para os distúrbios acidobásicos simples, sobrepostos ao mapa acidobásico. As áreas sombreadas mostram as faixas de valores geralmente observadas para cada um dos distúrbios acidobásicos simples. Existem duas áreas sombreadas para cada distúrbio respiratório: uma para a fase aguda e uma para a fase crônica.

Distúrbios metabólicos. Cada um dos distúrbios metabólicos simples tem uma faixa de valores esperados, pois a compensação respiratória da acidose ou da alcalose metabólica ocorre imediatamente. Distúrbios respiratórios. Cada um dos distúrbios respiratórios simples tem duas faixas de valores esperados, uma para o distúrbio agudo e outra para o crônico. O distúrbio agudo está presente antes de ter ocorrido a compensação renal e, portanto, os valores de pH do sangue tendem a ser mais anormais. O distúrbio crônico está presente quando ocorre a compensação renal, o que leva vários dias. Devido ao processo de compensação, os valores do pH sanguíneo tendem a ser mais normais na fase crônica. O mapa acidobásico é usado do seguinte modo: se os valores do paciente estiverem dentro da área sombreada, pode-se concluir que existe apenas um distúrbio acidobásico presente. Se os valores estiverem fora das áreas sombreadas (p. ex., entre duas áreas) então se pode concluir que mais de um distúrbio estão presentes (i.e., distúrbio misto). À medida que cada distúrbio acidobásico for descrito adiante, confira a Tabela 7-2 e o mapa acidobásico mostrado na Figura 7-10.

Regras para as Respostas Compensatórias O mapa acidobásico é útil como ilustração, mas pode ser inconveniente usá-lo na proximidade do paciente. Para isso, existem “fórmulas empíricas” ou “regras renais”, desenvolvidas para determinar se o pH, a Pco2 e a concentração de HCO3− são compatíveis com distúrbio acidobásico simples único. Essas regras estão resumidas na Tabela 7-3. Para cada distúrbio metabólico, as regras preveem a alteração compensatória esperada da Pco2 (i.e., compensação respiratória) para dada variação da concentração de HCO3−. Para cada distúrbio respiratório, as regras preveem alteração compensatória esperada da concentração de HCO3− (i.e., compensação renal) para dada variação da Pco2. Como no mapa acidobásico, para cada distúrbio respiratório existem dois conjuntos de previsões: um para a fase aguda e outro para a crônica.

Tabela 7-3 Regras Renais para Previsão das Respostas Compensatórias nos Distúrbios Acidobásicos Simples Distúrbio Acidobásico Acidose Metabólica

Distúrbio Primário ↓ [HCO3−]

Compensação Resposta Compensatória Prevista ↓ Pco 2

Decréscimo de 1 mEq/L do HCO3− → decréscimo de 1,3 mmHg da Pco 2

↑ [HCO3−]

↑ Pco 2

Aumento de 1 mEq/L do HCO3− → aumento de 0,7 mmHg da Pco 2

Aguda

↑ Pco 2

↑ [HCO3−]

Aumento de 1 mmHg da Pco 2 → aumenta de 0,1 mEq/L em HCO3−

Crônica

↑ Pco 2

↑ [HCO3−]

Aumento de 1 mmHg do Pco 2 → aumenta de 0,4 mEq/L da HCO3−

Aguda

↓ Pco 2

↓ [HCO3−]

Decréscimo de 1 mmHg da Pco 2 → decréscimo de 0,2 mEq/L do HCO3−

Crônica

↓ Pco 2

↓ [HCO3−]

Decréscimo de 1 mmHg da Pco 2 → decréscimo de 0,4 mEq/L do HCO3−

Alcalose Metabólica Acidose Respiratória

Alcalose Respiratória

Se os valores no sangue do paciente forem os mesmos que os previstos, existe apenas um só distúrbio acidobásico simples. Se forem diferentes do previsto, existe distúrbio misto.

Exemplo de problema Mulher, vomitando por 3 dias, foi levada ao setor de emergência, onde foram medidos os seguintes índices sanguíneos: pH 7,5; Pco2, 48 mmHg; e HCO3−, 37 mEq/L. Qual o seu distúrbio acidobásico? Será distúrbio acidobásico simples ou misto?

Solução A paciente tem pH sanguíneo aumentado (alcalino), bem como alta Pco2 e alta concentração de HCO3−. Todos esses valores são compatíveis com a alcalose metabólica. A alcalose metabólica se inicia com o aumento do HCO3−, o que leva ao aumento do pH. O aumento do pH, atuando através dos quimiorreceptores, provoca hipoventilação. A hipoventilação leva à retenção de CO2 e aumento da Pco2, que é a compensação respiratória para a alcalose metabólica. A questão da mulher ter alcalose metabólica simples ou distúrbio acidobásico misto pode ser respondida aplicando-se as regras renais (Tabela 7-3). Para a alcalose metabólica, as regras renais preveem aumento esperado na Pco2 para dado aumento da concentração de HCO3−. Se a Pco2 atual é a mesma que a Pco2 prevista, a pessoa tem alcalose metabólica simples. Se a Pco2 atual difere da Pco2 prevista, a pessoa tem uma alcalose metabólica combinada com outro distúrbio acidobásico (i.e., distúrbio misto). Neste exemplo, as regras renais são aplicadas da seguinte maneira: Aumento de HCO3−

Aumento previsto na Pco2

Para interpretar esse cálculo, na alcalose metabólica simples com a concentração de HCO3− de 37 mEq/L, espera-se que a hipoventilação compensatória eleve a Pco2 para 49,1 mmHg. A Pco2 atual da paciente é, praticamente, idêntica. Assim, ela tem o grau esperado de compensação respiratória para a alcalose metabólica simples, e não há outro distúrbio acidobásico presente.

Acidose Metabólica A acidose metabólica é causada pela diminuição da concentração de HCO3− no sangue. Pode resultar da produção aumentada de ácidos fixos, como os cetoácidos ou ácido lático; da ingestão de ácidos fixos, como o ácido salicílico; da incapacidade dos rins de excretarem os ácidos fixos produzidos pelo metabolismo normal; ou da perda de HCO3−, pelos rins ou pelo trato gastrointestinal (Tabela 7-4 e Quadro 7-1). O perfil do sangue arterial visto na acidose metabólica é: Q uadr o 7- 1

F isiologia C línic a: C etoac idose D iabétic a

Descrição do caso Mulher de 56 anos de idade com histórico de 15 anos de diabetes mellitus tipo 1, que tem sido controlado por cuidadoso monitoramento dietético e tratamento com injeções subcutâneas de insulina, duas vezes por dia. Recente enfermidade viral resultou em perda de apetite, febre e vômito. Ela apresentou dificuldade de respirar

e foi internada na unidade de tratamento intensivo do hospital. O exame físico revela que a mulher tem doença aguda. Suas mucosas estão secas, e ela apresenta turgor cutâneo reduzido. Ela respira profunda e rapidamente. O teste de urina mostra glicose e cetonas. Testes laboratoriais de seu sangue dão as seguintes informações: Sangue arterial

Plasma venoso

pH, 7,07

[Na +], 132 mEq/L

Pco 2, 18 mmHg

[Cl−], 94 mEq/L

[HCO3−], 5 mEq/L [K+], 5,9 mEq/L [Glicose], 650 mg/dL

A paciente recebe uma injeção de insulina e infusão intravenosa de solução salina isotônica. Seus índices sanguíneos e sua respiração retornam ao normal dentro de 12 horas após o início do tratamento.

Explicação do caso O diabetes mellitus da paciente estava bem controlado até que a enfermidade viral aguda precipitou episódio de cetoacidose diabética. Seu nível elevado de glicose sanguínea de 650 mg/dL (normal, 80 mg/dL) e a presença de glicose em sua urina são evidências de que seu diabetes mellitus não está controlado. Ela está excretando glicose em sua urina, porque a concentração de glicose no sangue está tão alta que a carga filtrada excedeu a capacidade reabsortiva do túbulo renal. Em sua chegada ao hospital, a mulher apresenta medidas do sangue arterial consistentes com a acidose metabólica: pH reduzido, [HCO3−] reduzido, e Pco2 reduzido. A acidose metabólica, no diabetes mellitus tipo 1 não controlado, é causada por produção excessiva dos ácidos fixos β-OH butírico e ácido acetoacético. A ausência de insulina causa lipólise (aumento da quebra de gordura); ácidos graxos, os produtos da lipólise, são, então, convertidos aos cetoácidos β-OH butírico e ácido acetoacético. (A presença de cetonas, em sua urina, reforça o diagnóstico de cetoacidose). Esse excesso de ácidos fixos é tamponado pelo HCO3− extracelular que reduz a [HCO3−] e o pH sanguíneo. A redução da Pco2 é o resultado da hiperventilação (respiração rápida e profunda), uma compensação respiratória para a acidose metabólica conhecida como respiração de Kussmaul. A paciente apresenta acidose metabólica simples (distúrbio acidobásico) ou um distúrbio acidobásico misto? Para responder essa questão, as regras empíricas são usadas para calcular as alterações previstas na Pco2 (compensação respiratória) para a alteração medida na [HCO3−] (veja a Tabela 7-3 para este cálculo). Para a acidose metabólica simples, as regras estabelecem que a diminuição da [HCO3−] de 1 mEq/L produzirá a redução de 1,3 mmHg na Pco2. A concentração de HCO3− da paciente é de 5 mEq/L que é uma redução de 19 mEq/L do valor normal de 24 mEq/L; assim, a alteração prevista da Pco2 para essa mudança na [HCO3−] é 25 mmHg (19 × 1,3). A alteração prevista da Pco2 agora é comparada ao valor atual da alteração na Pco2. A Pco2 da

paciente é de 18 mmHg, que é 22 mmHg mais baixa do que o valor normal de 40 mmHg. A alteração prevista na Pco2 (25 mmHg) e a alteração atual na Pco2 (22 mmHg) são próximas e sugerem que apenas um distúrbio acidobásico simples está presente, acidose metabólica. O hiato aniônico plasmático fornece informação útil para o diagnóstico diferencial da acidose metabólica. O hiato aniônico da paciente é calculado da seguinte maneira:

O valor normal para o hiato aniônico plasmático é de 8 a 16 mEq/L. Com valor de 33 mEq/L, o hiato aniônico da paciente está muito elevado, devido à presença de ânions não medidos. Em outras palavras, o HCO3−, o ânion medido, está reduzido e é substituído por ânions não medidos para que se mantenha a eletroneutralidade do compartimento plasmático. Considerando a história do diabetes mellitus da paciente e a presença de cetonas em sua urina, esses ânions não medidos, provavelmente, são o β-OH butirato e acetoacetato. A redução do turgor cutâneo e a secura das membranas mucosas indicam contração de volume do LEC. A causa da contração de volume do LEC é a perda de soluto e água na urina, devido à diurese osmótica da glicose. Em decorrência da alta glicose sanguínea da paciente, parte da glicose filtrada não pode ser reabsorvida. A glicose não reabsorvida atua, então, como um diurético osmótico, e o NaCl e água são excretados juntos com ela, provocando contração de volume do LEC. A hiponatremia ou diminuição da [Na+] sanguínea é, frequentemente, observada na cetoacidose diabética e pode ser explicada da seguinte maneira: devido à elevada [glicose] no LEC desta mulher, sua osmolaridade do LEC também está elevada (a glicose é soluto osmoticamente ativo). Como resultado dessa hiperosmolaridade do LEC, a água se desloca para fora das células a fim de estabelecer o equilíbrio osmótico entre o LEC e o LIC, diluindo os solutos no LEC e reduzindo a [Na+] no sangue. A paciente tem hipercalemia (aumento da [K+] no sangue). A relação entre o balanço acidobásico e o balanço de K+ é frequentemente complicado, mas, de modo particular, nos casos de cetoacidose diabética. A causa mais provável de sua hipercalemia é a ausência de insulina. Relembre, do Capítulo 6, que a insulina é o principal fator que provoca o deslocamento de K+ para as células. Na falta de insulina, o K+ se desloca para fora das células e produz hipercalemia. Outro fator que contribui para sua hipercalemia é a hiperosmolaridade, que, presumivelmente, é o resultado de seus altos níveis de glicose no sangue. Como a água se desloca para

fora das células para estabelecer o equilíbrio osmótico, ela carrega K+ consigo, promovendo, ainda mais, hipercalemia. A acidose metabólica, muito provavelmente, não é fator de causa da hipercalemia, pois, quando H+ entra nas células para ser tamponado, ele entra com os cetoânions; ele não precisa ser trocado por K+.

Tratamento O tratamento consiste de injeção de insulina que reduzirá o nível de glicose sanguínea da paciente, corrige sua cetoacidose e sua hipercalemia. Também recebe solução salina intravenosa para substituir as perdas de Na+ e água resultantes da diurese osmótica. Tabela 7-4 Causas da Acidose Metabólica Causa

Exemplos

Produção excessiva ou ingestão de H+ Cetoacidose diabética fixo

Perda de HCO3−

Comentários Acúmulo de ácido β-OH butírico e ácido acetoacético ↑ Hiato aniônico

Acidose láctica

Acúmulo de ácido lático durante hipóxia ↑ Hiato aniônico

Intoxicação por salicilato

Também causa alcalose respiratória ↑ Hiato aniônico

Intoxicação por metanol/formaldeído

Convertido a ácido fórmico ↑ Hiato aniônico ↑ Hiato osmolar

Intoxicação por etilenoglicol

Convertido aos ácidos glicólico e oxálico ↑ Hiato aniônico ↑ Hiato osmolar

Diarreia

Perda gastrointestinal de HCO3− Hiato aniônico normal Hipercloremia

Inabilidade de excretar H+ fixo

Acidose tubular renal tipo 2 (ATR tipo 2)

Perda renal de HCO3− (falha na reabsorção de HCO3−

Insuficiência renal crônica

↓ Excreção de H+ como NH4+

filtrado) Hiato aniônico normal Hipercloremia ↓ Hiato aniônico

Acidose tubular renal tipo 1 (ATR tipo 1)

↓ Excreção de H+ como ácido titulável e NH4+

Acidose tubular renal tipo 4 (ATR tipo 4)

Hipoaldosteronismo ↓ Excreção de NH4+

↓ Capacidade de acidificar a urina Hiato aniônico normal

Hipercalemia inibe a síntese de NH3 Hiato aniônico normal

A sequência de eventos que se segue ocorre na geração de acidose metabólica produzindo esse perfil sanguíneo. Embora a acidose metabólica possa ser causada por perda nítida de HCO3−, como na diarreia e na acidose tubular renal tipo 2, é, mais frequentemente, causada por excesso de ácidos fixos no organismo. 1. Ganho de H+ fixo. Excesso de H+ fixo é acumulado no organismo pelo aumento da produção ou da ingestão de ácidos fixos ou da redução da excreção de ácidos fixos. 2. Tamponamento. O excesso de H+ fixo é tamponado, tanto no LEC quanto no LIC. No LEC, o H+ é tamponado, principalmente, pelo HCO3−, o que produz diminuição de concentração do HCO3−. Essa diminuição causa a baixa do pH, como previsto pela equação de Henderson-Hasselbalch (pH = pK + log HCO3−/CO2). No LIC, o excesso de H+ é tamponado pelos fosfatos orgânicos e pelas proteínas. Para utilizar esses tampões intracelulares, o H+ deve, primeiro, entrar nas células. O H+ pode entrar nas células com um ânion orgânico, como cetoânion, lactato ou formiato, ou pode entrar nas células por troca por K+. Quando o excesso de H+ é trocado por K+, ocorre hipercalemia. 3. Compensação respiratória. O pH arterial diminuído estimula os quimiorreceptores periféricos nos corpos carotídeos, que respondem provocando hiperventilação. Esta, por sua vez, produz diminuição da Pco2, que é a compensação respiratória para a acidose metabólica. Para apreciar por que esta é resposta compensatória, examine a equação de Henderson-Hasselbalch:

O distúrbio primário é a diminuição da concentração de HCO3− que, por si só, causaria queda intensa no pH. A compensação respiratória, hiperventilação, diminui a Pco2, o que tende a normalizar a proporção HCO3−/CO2 e normalizar o pH. 4. Correção renal. O tamponamento e a compensação respiratória ocorrem rapidamente. Entretanto, a correção final da acidose metabólica (que irá retornar o status ácido-base da pessoa ao normal) ocorre nos rins e leva alguns dias. O excesso de H+ fixo vai ser excretado na forma de ácido titulável e de NH4+. Simultaneamente, mais HCO3− será sintetizado e absorvido pelos rins, para repor o que foi consumido, antes no tamponamento. Desse modo, a concentração de HCO3− no sangue voltará ao normal.

Alcalose Metabólica A alcalose metabólica é causada por aumento da concentração de HCO3− no sangue. É o resultado da perda de H+ fixo, pelo sistema gastrointestinal; da perda de H+ fixo, pelos rins (p. ex., hiperaldosteronismo); da istração de solução contendo HCO3−; ou da contração de volume do LEC (p. ex., istração de diuréticos) (Tabela 7-5 e Quadro 7-2). O perfil do sangue arterial visto na alcalose metabólica é: Q uadr o 7- 2

F isiologia C línic a: A lc alose M etabólic a

devido ao Vômito Descrição do caso Homem de 35 anos de idade foi itido ao hospital para avaliação de intensa dor epigástrica. Por vários dias antes de sua issão, ele teve náuseas e vômitos persistentes. No exame físico, tinha dor à apalpação na região epigástrica. Sua pressão arterial era de 120/80 mmHg deitado e de 100/60 mmHg em pé. A endoscopia gastrointestinal superior revelou úlcera pilórica com obstrução parcial da saída gástrica. Na issão, foram obtidos os seguintes valores sanguíneos: Sangue arterial

Sangue venoso

pH, 7,53

[Na +], 137 mEq/L

Pco 2, 45 mmHg

[Cl−], 82 mEq/L

[HCO3−], 37 mEq/L [K+], 2,8 mEq/L

O paciente foi tratado com solução salina isotônica e K+, e foi recomendada cirurgia.

Explicação do caso Nesse paciente, a úlcera pilórica criou obstrução da saída gástrica. Como o conteúdo gástrico não podia ar facilmente para o intestino delgado, o paciente começou a vomitar. Os valores do sangue arterial são compatíveis com alcalose metabólica: aumento do pH, da [HCO3−] e da Pco2. Ele vomitou e perdeu H+ do seu estômago, deixando para trás HCO3− no sangue. Note que sua concentração de Cl− no sangue está diminuída (normal, 100 mEq/L), porque é perdido H+ pelo estômago, na forma de HCl. Sua Pco2 estava elevada, em consequência da hipoventilação, que é a compensação respiratória esperada para a alcalose metabólica. O hiato aniônico é calculado em qualquer distúrbio acidobásico. O hiato aniônico plasmático do paciente está elevado, em 18 mEq/L:

Esse caso mostra que o aumento do hiato aniônico não significa, necessariamente, acidose metabólica. Nesse paciente, o distúrbio acidobásico é alcalose metabólica. Seu hiato aniônico está elevado, porque ele não se alimentou por vários dias. Os lipídios estão sendo catabolizados, e os ácidos graxos resultantes estão gerando os ácidos β-OH butírico e acetoacético, que são os ânions não medidos. O paciente tem hipotensão ortostática (sua pressão arterial cai quando ele fica de pé), o que é compatível com a contração de volume do LEC. Essa contração do LEC ativa o sistema renina-angiotensina II-aldosterona, o que agrava sua alcalose metabólica. O aumento da angiotensina II aumenta a reabsorção de HCO3−, por estimular a troca Na+-H+, e o aumento da aldosterona aumenta a secreção de H+. Juntos, esses dois efeitos sobre o túbulo renal exacerbam a alcalose metabólica. Para resumir esse ponto, a perda de H+, pelo estômago, gerou a alcalose metabólica, e a contração de volume a mantém, por não permitir que o excesso de HCO3− fosse excretado na urina. A hipocalemia tem diversas explicações. Primeira, parte do K+ é perdida no conteúdo gástrico. Segunda, na alcalose metabólica, o H+ se desloca para fora das células e o K+ para dentro, causando hipocalemia. Finalmente, o fator mais importante é que a contração de volume do LEC causou aumento da secreção de aldosterona. Esse hiperaldosteronismo secundário provocou aumento da secreção de K+ pelas células principais dos rins (Cap. 6), que levou a mais hipocalemia.

Tratamento O tratamento imediato consiste em solução salina venosa e K+. Para corrigir a alcalose metabólica, o volume do LEC tem de ser restaurado, mesmo se o vômito cessar.

Tabela 7-5 Causas da Alcalose Metabólica Causa Perda de H+

Exemplos Vômito

Comentários Perda de H+ gástrico HCO3− permanece no sangue Mantido por contração de volume Hipocalemia

Ganho de HCO3− Alcalose por contração de volume

Hiperaldosteronismo

Secreção de H+ aumentada pelas células intercaladas Hipocalemia

Ingestão de NaHCO3 Síndrome leite-álcali

Ingestão de grandes quantidades de HCO3− em conjunção com

Diuréticos de alça ou tiazídicos

↑ Reabsorção de HCO3−, devido a ↑ angiotensina II e aldosterona

insuficiência renal

A sequência de eventos a seguir ocorre na geração da alcalose metabólica para produzir esse perfil sanguíneo. Apesar de a alcalose metabólica poder ser causada pela istração de HCO3,− é, mais frequentemente, causada pela perda de ácido fixo pelo organismo. 1. Perda de ácido fixo. O exemplo clássico de alcalose metabólica é o vômito, no qual se perde HCl pelo estômago. As células parietais gástricas produzem H+ e HCO3−, a partir do CO2 e da H2O. O H+ é secretado junto com o Cl− para o lúmen do estômago, a fim de auxiliar na digestão, e o HCO3− se desloca para o sangue. Em pessoas normais, o H+ secretado se move do estômago para o intestino delgado, onde o pH baixo provoca a secreção de HCO3− pelo pâncreas. Assim, normalmente, o HCO3− adicionado ao sangue pelas células parietais é, mais tarde, removido pela secreção pancreática. Entretanto, quando ocorre vômito, o H+ é perdido pelo estômago e nunca atinge o intestino delgado. Portanto, as secreções de HCO3−, no intestino, não são estimuladas, e o HCO3− permanece no sangue, resultando em aumento da concentração de HCO3−. Esse aumento provoca elevação do pH, como previsto pela equação de Henderson-Hasselbalch (pH = pK + log HCO3−/CO2). 2. Tamponamento. Como na acidose metabólica, o tamponamento ocorre tanto no LEC quanto no LIC. Para utilizar os tampões do LIC, o H+ sai das células em troca de K+, resultando em hipocalemia. 3. Compensação respiratória. O aumento do pH arterial inibe os quimiorreceptores periféricos que respondem provocando hipoventilação. Esta, por sua vez, produz

aumento da Pco2, que é a compensação respiratória para a alcalose metabólica. Como antes, para se entender a compensação, examine a equação de HendersonHasselbalch:

O distúrbio primário, na alcalose metabólica, é o aumento da concentração de HCO3− que, por si só, causaria grande aumento do pH. A compensação respiratória, hipoventilação, aumenta a Pco2, o que tende a normalizar a proporção HCO3−/CO2 e o pH. 4. Correção renal. A correção da alcalose metabólica deveria ser a mais direta em todos os distúrbios acidobásicos. Como o distúrbio primário é o aumento da concentração de HCO3−, ocorrerá a restauração do balanço acidobásico quando o excesso de HCO3− for excretado pelos rins. Isso pode ser feito porque o túbulo renal tem capacidade finita de reabsorção do HCO3− filtrado. Quando a carga filtrada é maior do que a capacidade de reabsorção, o HCO3− é excretado na urina, o que leva à redução de sua concentração até o normal. Entretanto, a correção da alcalose metabólica nem sempre é tão direta. É complicada quando existe contração de volume do LEC associada (p. ex., devido ao vômito). A contração de volume do LEC produz três efeitos secundários nos rins, todos atuando para manter a alcalose metabólica (alcalose de contração), por não permitir que o excesso de HCO3− seja excretado na urina (Fig. 7-11): (1) A contração de volume do LEC, pelas forças de Starling, produz aumento da reabsorção de HCO3− no túbulo proximal; (2) Essa contração, via sistema renina-angiotensina II-aldosterona, produz aumento nos níveis de angiotensina II, o que estimula a troca de Na+ por H+ e promove a reabsorção do HCO3− filtrado; (3) Níveis aumentados de aldosterona estimulam a secreção de H+ e a reabsorção do “novo” HCO3−. Quando combinados, esses efeitos, todos eles secundários à contração de volume do LEC, aumentam a concentração de HCO3− e mantêm a alcalose metabólica, mesmo depois de ter cessado o vômito.

FIGURA 7-11 Produção e manutenção da alcalose metabólica com vômito. LEC, Líquido extracelular.

Acidose Respiratória A acidose respiratória é causada pela hipoventilação resultando na retenção de CO2. Essa retenção pode ser causada pela inibição do centro respiratório bulbar, paralisia dos músculos respiratórios, obstrução das vias aéreas ou falha na troca de CO2 entre o sangue dos capilares pulmonares e o gás alveolar (Tabela 7-6 e Quadro 7-3). O perfil do sangue arterial observado na acidose respiratória é: Q uadr o 7- 3

F isiologia C línic a: D oenç a P ulmonar

O bstrutiva C rônic a Descrição do caso Homem de 68 anos de idade fumou três maços de cigarro por dia durante 40 anos. Tem histórico de produção de escarro matinal, tosse, respiração curta (dispneia) e frequentes episódios de bronquite asmática. Foi itido ao hospital com febre baixa, dispneia e chiados. Seu exame físico indica que está cianótico e que tem tórax em forma de barril. Na issão, foram medidos no sangue os valores que seguem:

Sangue arterial

Sangue venoso

pH, 7,29

[Na +], 139 mEq/L

Pco 2, 70 mmHg

[Cl−], 95 mEq/L

PO2, 54 mmHg [HCO3−], 33 mEq/L

Explicação do caso O histórico de tabagismo do paciente, combinado com asma e bronquite, sugere doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Os valores no sangue arterial são compatíveis com acidose respiratória: diminuição do pH, aumento da Pco2, e aumento da [HCO3−]. Quando ocorre doença pulmonar obstrutiva, a ventilação alveolar fica inadequada. Assim, sua PO2 está bastante diminuída, em 54 mmHg (PO2 normal, 100 mmHg), por ocorrer transferência insuficiente de O2 do gás alveolar para o sangue do capilar alveolar. Do mesmo modo, sua Pco2 está muito elevada, por não ocorrer transferência suficiente de CO2 do sangue do capilar alveolar para o gás alveolar (i.e., acidose respiratória). A [HCO3−] está elevada devido ao efeito de ação das massas, e, possivelmente, além disso, devido à compensação renal. As regras empíricas podem ser usadas para determinar se ocorreu compensação renal, ou seja, se o paciente tem acidose respiratória aguda ou crônica. Lembre-se de que, na acidose respiratória, é prevista a variação da [HCO3−] para dada alteração da Pco2. Nesse homem, a Pco2 é de 70 mmHg, 30 mmHg acima do valor normal de 40 mmHg. Sua [HCO3−] é de 33 mEq/L, que é 9 mEq/L acima do valor normal de 24 mEq/L. Esse aumento da HCO3− é compatível com acidose respiratória aguda ou crônica? Para aumento de 30 mmHg da Pco2, as regras para a acidose respiratória aguda preveem aumento da [HCO3−] de 3 mEq/L; para a acidose respiratória crônica, a regra prevê aumento de 12 mEq/L. Assim, a alteração da [HCO3−] do paciente está mais próxima da prevista para a acidose respiratória crônica compensada (o paciente tem histórico de doença crônica pulmonar). Como a alteração da [HCO3−] não é, exatamente, o valor previsto pelas regras, pode estar presente um segundo distúrbio acidobásico que poderia ser acidose lática, devido à pobre oxigenação tecidual. O hiato aniônico é de 11 mEq/L (hiato aniônico = Na+ – Cl− – HCO3− = 139 – 95 – 33 = 11 mEq/L), que está dentro da faixa normal, sugerindo que se a acidose lática está presente ainda não seja significativa. O hiato aniônico deve ser, cuidadosamente, monitorado para o desenvolvimento de acidose lática, sobreposto a sua acidose respiratória crônica.

Tratamento O paciente é tratado com antibióticos, e seus pulmões são ventilados mecanicamente.

Tabela 7-6 Causas da Acidose Respiratória Causa

Exemplos

Comentários

Inibição do centro Opiáceos, barbitúricos, anestésicos respiratório bulbar Lesões do sistema nervoso central Apneia do sono de origem central Oxigenoterapia Distúrbios dos músculos respiratórios

Síndrome de Guillain-Barré, poliomielite, esclerose amiotrófica lateral (ALS), esclerose múltipla

Obstrução das vias aéreas

Aspiração Apneia obstrutiva do sono Laringoespasmo

Distúrbios de trocas de Síndrome da angústia respiratória aguda (SARA) gases Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) Pneumonia Edema pulmonar

Inibição dos quimiorreceptores periféricos

↓ Trocas de CO2 entre os capilares sanguíneos pulmonares e o gás alveolar

A seguinte sequência de eventos ocorre na geração da acidose respiratória para produzir este perfil sanguíneo: 1. Retenção de CO2. A hipoventilação causa retenção de CO2 e aumento da Pco2. Esse aumento é o distúrbio primário na acidose respiratória e, como previsto pela equação de Henderson-Hasselbalch, provoca a diminuição do pH (pH = 6,1 + log HCO3−/CO2). O aumento da Pco2, pelo efeito de ação das massas, também causa aumento da concentração de HCO3−. 2. Tamponamento. O tamponamento do excesso de CO2 ocorre, exclusivamente, no LIC, especialmente nas hemácias. Para utilizar esses tampões intracelulares, o CO2 se difunde através das membranas celulares. Dentro das células, o CO2 é convertido em H+ e HCO3−, e o H+ é tamponado pelas proteínas intracelulares (p. ex., hemoglobina) e pelos fosfatos orgânicos. 3. Compensação respiratória. Não há compensação respiratória para a acidose respiratória, pois a respiração é a causa desse distúrbio. 4. Compensação renal. A compensação renal da acidose respiratória consiste no aumento da excreção de H+ na forma de ácido titulável e de NH4+ e no aumento da síntese e reabsorção das novas moléculas de HCO3−. A reabsorção desse novo HCO3− aumenta sua concentração no sangue para valores até além dos produzidos apenas

pelo efeito de ação das massas. A equação de Henderson-Hasselbalch pode ser usada para se entender por que o aumento da concentração de HCO3− é a resposta compensatória. Assim,

Na acidose respiratória aguda, a compensação renal ainda não ocorreu, e o pH tende a ser muito baixo (ocorre aumento do valor do denominador na equação de Henderson-Hasselbalch, porém pequeno aumento do valor do numerador). Por outro lado, na acidose respiratória crônica, a compensação renal está ocorrendo, o que aumenta a concentração de HCO3− e tende a normalizar a proporção HCO3−/CO2 e o pH. A diferença entre a acidose respiratória aguda e a crônica está na compensação renal. De acordo com isso, com base na ausência ou na presença de compensação renal, as regras renais fornecem os diferentes cálculos para as variações esperadas da concentração de HCO3− que ocorrem na acidose respiratória aguda e na crônica (Tabela 7-3).

Alcalose Respiratória A alcalose respiratória é causada por hiperventilação, que resulta na perda excessiva de CO2. A hiperventilação pode ser causada pela estimulação direta do centro respiratório bulbar, por hipoxemia (que estimula os quimiorreceptores periféricos), ou pela ventilação mecânica (Tabela 7-7). O perfil sanguíneo arterial observado na alcalose respiratória é: Tabela 7-7 Causas da Alcalose Respiratória Causa Estimulação do centro respiratório bulbar

Exemplos

Comentários

Hiperventilação histérica Septicemia Gram-negativa Envenenamento por salicilato

Também causa acidose metabólica

Distúrbios neurológicos (tumor, derrame) Hipoxemia Ventilação mecânica

Alta altitude Pneumonia; embolismo pulmonar

Hipoxemia estimula quimiorreceptores periféricos

A seguinte sequência de eventos ocorre na geração da alcalose respiratória para produzir esse perfil sanguíneo: 1. Perda de CO2. A hiperventilação causa perda excessiva de CO2 e diminuição da Pco2. Essa diminuição é o distúrbio primário na alcalose respiratória e, como previsto pela equação de Henderson-Hasselbalch, provoca aumento do pH (pH = 6,1 + log HCO3−/CO2). A diminuição da Pco2, pelo efeito de ação das massas, também causa diminuição da concentração de HCO3−. 2. Tamponamento. O tamponamento ocorre, exclusivamente, no LIC, em especial nas hemácias. Nesse caso, o CO2 sai das células, e o pH intracelular aumenta. 3. Compensação respiratória. Como na acidose respiratória, não há compensação respiratória para a alcalose respiratória, pois a respiração é a causa deste distúrbio. 4. Compensação renal. A compensação renal da acidose respiratória consiste da diminuição da excreção de H+ na forma de ácido titulável e de NH4+, e na diminuição da síntese e da reabsorção de novas moléculas de HCO3−. A diminuição da reabsorção de HCO3− diminui sua concentração no sangue para valores até além dos produzidos apenas pelo efeito de ação das massas. A equação de HendersonHasselbalch pode ser usada para entender por que a diminuição de concentração de HCO3− é uma resposta compensatória:

Na alcalose respiratória aguda, a compensação renal ainda não ocorreu e o pH é bem alto (existe redução no valor do denominador na equação de HendersonHasselbalch, porém apenas pequena redução do valor do numerador). Na alcalose respiratória crônica, a compensação está ocorrendo, o que diminui, ainda mais, a concentração de HCO3− sanguíneo e tende a normalizar tanto a proporção HCO3−/CO2, quanto o pH. A diferença entre alcalose respiratória aguda e a crônica está na compensação renal. Novamente, com base na ausência ou na presença da compensação renal, as regras renais fornecem os diferentes cálculos para as variações esperadas da concentração do HCO3− que ocorre na alcalose aguda e na crônica (Tabela 7-3).

Exemplo de problema Paciente tem os seguintes valores para o sangue arterial: pH, 7,33; [HCO3−], 36 mEq/L; Pco2, 70 mmHg. Qual o distúrbio acidobásico do paciente? Ele é agudo ou crônico? Os valores sanguíneos são consistentes com distúrbio acidobásico simples ou misto?

Solução Com o pH em 7,33, o paciente está acidêmico. A [HCO3−] e a Pco2 são mais consistentes com acidose respiratória do que com a acidose metabólica. A Pco2 está elevada devido à hipoventilação primária. (Se fosse acidose metabólica, a Pco2 estaria reduzida devido à hiperventilação compensatória.) Se a acidose respiratória é aguda ou crônica, pode ser determinado comparandose os valores do paciente com as faixas sobre o mapa acidobásico. Usando o mapa acidobásico, podemos concluir que o paciente tem acidose respiratória crônica. As regras empíricas também podem ser usadas para distinguir entre acidose respiratória crônica e aguda, calculando-se a alteração prevista na [HCO3−] para a mudança na Pco2. A Pco2 do paciente é de 70 mmHg que está 30 mmHg acima do normal (Pco2 normal, 40 mmHg). A resposta compensatória é o aumento da [HCO3−]. A [HCO3−] do paciente está de 36 mEq/L, que é 12 mEq/L acima do normal ([HCO3−] normal, 24 mEq/L). A mudança da [HCO3−], relativa à alteração da Pco2 é, portanto, 12/30, ou 0,4 mEq/L/mmHg. A compensação é exatamente a prevista pela regra empírica para a acidose respiratória crônica. Pode-se concluir que o paciente tem acidose respiratória crônica simples, com o nível esperado de compensação renal.

Resumo O pH dos líquidos corporais é, normalmente, mantido em 7,4, apesar da produção diária de grandes quantidades de CO2 (ácido volátil) e de ácidos fixos (não voláteis). Os mecanismos que mantêm o pH constante incluem o tamponamento e as compensações respiratória e renal. O tamponamento representa a primeira linha de defesa da manutenção do pH. Uma solução tamponada é a mistura de ácido fraco com sua base conjugada. Os tampões fisiológicos mais eficientes têm pK próximo de 7,4. Os tampões extracelulares incluem HCO3−/CO2 (o mais importante) e HPO4−2/H2PO4−. Os tampões intracelulares incluem os fosfatos orgânicos e as proteínas (p. ex., desoxiemoglobina). Os mecanismos renais, no balanço acidobásico, incluem a reabsorção de quase todo o HCO3− filtrado e a excreção de H+ como acido titulável e como NH4+. Para cada H+ excretado como ácido titulável ou NH4+, nova molécula de HCO3− é sintetizada e reabsorvida. Os distúrbios acidobásicos simples podem ter origem metabólica ou respiratória. Os metabólicos correspondem à alteração primária da [HCO3−], causada por ganho

ou perda de H+ fixo. Quando ocorre ganho de H+ fixo, existe acidose metabólica; quando ocorre perda, existe alcalose metabólica. Os distúrbios respiratórios envolvem a alteração primária da Pco2, causada pela hipoventilação (acidose respiratória) ou pela hiperventilação (alcalose respiratória). A compensação dos distúrbios acidobásicos é respiratória ou renal. Quando o distúrbio primário é metabólico, a compensação é respiratória. Quando o distúrbio primário é respiratório, a compensação é renal (metabólica).

D esafie a S i M esmo Responda a cada pergunta com uma palavra, frase sentença ou solução numérica. Quando for dada lista de possíveis respostas com a pergunta, podem estar corretas uma, mais de uma ou nenhuma das escolhas. As respostas corretas são fornecidas no final do livro. 1. O ácido fraco “A” tem pK de 5,5, e o ácido fraco “B” tem pK de 7,5. No pH 7, qual ácido fraco estará predominantemente na sua forma A−? 2. Se o sangue arterial sanguíneo de uma pessoa tem pH de 7,22 e Pco2 de 20 mmHg, qual será a concentração de HCO3−? 3. Para a pessoa descrita na questão 2, a ventilação estará aumentada, diminuída ou inalterada (comparativamente como a normal)? 4. O sangue arterial sanguíneo de uma pessoa tem pH de 7,25, Pco2 de 24 mmHg e HCO3− de 10,2 mEq/L. Quais das seguintes opções poderiam causar esse padrão: diarreia, vômito, doença pulmonar obstrutiva, hiperventilação histérica, overdose de salicilato, insuficiência renal crônica? 5. Que classe(s) de diuréticos causa(m) alcalose metabólica: inibidores de anidrase carbônica, diuréticos de alça, diuréticos tiazídicos, diuréticos poupadores de K+? 6. Paciente é visto na sala de emergência com os seguintes valores sanguíneos: pH, 7,1; HCO3−, 10 mEq/L; Na +, 142 mEq/L; e Cl −, 103 mEq/L. Qual será o distúrbio acidobásico, e qual será o valor do hiato aniônico? 7. Quais as unidades do hiato osmolar? 8. Entre os pacientes com os seguintes distúrbios, quais estarão hipoventilando: diarreia, vômito, subida a grandes altitudes, overdose de morfina, doença pulmonar obstrutiva, hiperaldosteronismo, intoxicação por etilenoglicol, intoxicação por salicilato? 9. Qual é a sequência correta de eventos: troca Na +-H+, filtração de HCO3− através dos capilares glomerulares, difusão facilitada de HCO3−, conversão de H2CO3 a CO2 e H2O, conversão de H2CO3 a H+ e HCO3−, conversão de HCO3− a H2CO3? 10. Se, em um dia, 25 mEq/L de H+ forem excretados como H2PO4− e 45 mEq/L de H+ for excretado como NH4+, quanto é sintetizado de HCO3− novo? 11. Dois pacientes têm elevada Pco2 arterial de 70 mmHg. Um deles tem acidose respiratória aguda e o outro tem acidose respiratória crônica. Qual paciente tem concentração sanguínea de HCO3− mais alta? Que paciente tem o pH mais alto? 12. Paciente tem os seguintes valores sanguíneos: pH, 7,22; HCO3−, 18 mEq/L; e Pco2, 45 mEq/L. Esses valores são consistentes com distúrbio acidobásico simples? Se a

resposta for afirmativa, qual distúrbio? Se a resposta for negativa, que distúrbios acidobásicos estão presentes? 13. Na conversão da alcalose respiratória aguda para crônica, o que acontece com o pH sanguíneo? 14. Qual o melhor indicador da excreção total de H+ na urina: o pH da urina, a carga filtrada de H2PO4− ou a carga filtrada de NH3? 15. Em qual condição ocorre a maior excreção de NH4+: cetoacidose diabética, insuficiência renal crônica, vômito, hiperventilação histérica?

Leituras selecionadas Cohen, J. J., Kassirer, J. P. Acid/Base. Boston: Little, Brown; 1982. Davenport, H. W. The ABC of Acid-Base Chemistry, 6th ed. Chicago: University of Chicago Press; 1974. Rose, B. D. Clinical Physiology of Acid-Base and Electrolyte Disorders, 5th ed. New York: McGraw-Hill; 2000. Valtin, H., Gennari, F. J. Acid-Base Disorders. Boston: Little, Brown; 1987.

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Fisiologia Gastrointestinal Estrutura do Trato Gastrointestinal Inervação do Trato Gastrointestinal Peptídeos Gastrointestinais Motilidade Secreção Digestão e Absorção Líquido Intestinal e o Transporte de Eletrólitos Fisiologia do Fígado Resumo Desafie a Si Mesmo

As funções do trato gastrointestinal são a digestão e a absorção de nutrientes. Para atender a essas funções, existem quatro atividades principais do trato gastrointestinal. (1) A motilidade propele a comida ingerida desde a boca em direção ao reto, reduzindo o tamanho do alimento. A velocidade na qual a comida é propelida é regulada para otimizar o tempo para a digestão e a absorção. (2) As secreções das glândulas salivares do pâncreas e do fígado adicionam líquido, eletrólitos, enzimas e muco ao lúmen do trato gastrointestinal. Essas secreções auxiliam na digestão e absorção. (3) Após a ingestão, o alimento é digerido a moléculas absorvíveis. (4) Nutrientes, eletrólitos e água são absorvidos a partir do lúmen intestinal para a corrente sanguínea.

Estrutura do trato gastrointestinal O trato gastrointestinal está disposto, linearmente, na seguinte sequência: boca, esôfago, estômago, intestino delgado (incluindo o duodeno, jejuno e íleo), intestino grosso e ânus. Outras estruturas do trato gastrointestinal são as glândulas salivares, pâncreas, fígado e vesícula biliar, todas com funções secretórias. A parede do trato gastrointestinal tem duas superfícies, mucosa e serosa. A superfície mucosa é voltada para o lúmen, e a superfície serosa, para o sangue (Fig. 81). As camadas da parede gastrointestinal são do lúmen em direção ao sangue: a

camada mucosa consiste da camada de células epiteliais, a lâmina própria, e a muscular da mucosa. As células epiteliais são especializadas em executar funções absortivas e secretórias. A lâmina própria consiste, primariamente, de tecido conjuntivo, mas também inclui vasos sanguíneos e os linfáticos. A muscular da mucosa consiste em células musculares lisas; a contração da muscular da mucosa altera a forma e a área da superfície da camada de células epiteliais. Por fora da camada mucosa fica a camada submucosa, que consiste em colágeno, elastina, glândulas e vasos sanguíneos do trato gastrointestinal. A motilidade do trato gastrointestinal é dada por duas camadas de musculatura lisa, o músculo circular e o músculo longitudinal, que se interpõem entre a submucosa e a serosa. A camada de músculo longitudinal é fina e contém algumas fibras nervosas, enquanto a camada muscular circular é espessa e mais densamente inervada. Os neurônios não fazem verdadeiras sinapses nas fibras musculares lisas gastrointestinais, mas eles liberam transmissores de varicosidades ao longo do comprimento de seus axônios. Dois plexos, o plexo submucoso e o mioentérico, contêm o sistema nervoso do trato gastrointestinal. O plexo submucoso (plexo de Meissner) está entre a submucosa e o músculo circular. O plexo mioentérico (plexo de Auerbach) fica entre o músculo circular e o músculo longitudinal.

FIGURA 8-1 A estrutura da parede do trato gastrointestinal.

Inervação do trato gastrointestinal O trato gastrointestinal é regulado, em parte, pelo sistema nervoso autônomo, que tem

o componente extrínseco e o componente intrínseco. O componente extrínseco é a inervação simpática e parassimpática do trato gastrointestinal. O componente intrínseco é chamado sistema nervoso entérico. O sistema nervoso entérico está inteiramente contido nos plexos submucoso e mioentérico na parede do trato gastrointestinal; ele se comunica, extensivamente, com os sistemas nervosos simpático e parassimpático.

Inervação Parassimpática A inervação parassimpática é suprida pelo nervo vago (nervo craniano [NC] X) e pelo nervo pélvico (Cap. 2, Fig. 2-3). O padrão da inervação parassimpática do trato gastrointestinal é consistente com sua função. O nervo vago inerva o trato gastrointestinal superior, incluindo o músculo estriado do terço superior do esôfago, a parede do estômago, o intestino delgado e o colo ascendente. O nervo pélvico inerva o trato gastrointestinal inferior, incluindo o músculo estriado do canal anal externo e as paredes dos colos transverso, descendente e sigmoide. Relembre do Capítulo 2 que o sistema nervoso parassimpático contém fibras préganglionares longas que fazem sinapse nos gânglios dentro ou próximos aos órgãosalvo. No trato gastrointestinal, esses gânglios estão localizados nas paredes dos órgãos nos plexos mioentérico e submucoso. A informação transmitida pelo sistema nervoso parassimpático é coordenada nesses plexos e, então, é retransmitida para células musculares lisas, endócrinas e secretórias (Figs. 8-2 e 8-3).

FIGURA 8-2 O sistema nervoso extrínseco do trato gastrointestinal. Os neurônios eferentes do sistema nervoso simpático e parassimpático fazem sinapse nos plexos mioentérico e submucoso, na musculatura lisa e na mucosa. ACh, Acetilcolina; NE, norepinefrina.

FIGURA 8-3 Sistema nervoso intrínseco do trato gastrointestinal.

Os neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso parassimpático são classificados como colinérgicos ou peptidérgicos. Os neurônios colinérgicos liberam acetilcolina (ACh) como neurotransmissor. Os neurônios peptidérgicos libe ram um de vários peptídeos, incluindo a substância P e o peptídeo inibitório vasoativo (VIP); em alguns casos, o neuropeptídeo ainda não foi identificado. O nervo vago é um nervo misto no qual 75% das fibras são aferentes e 25% eferentes. As fibras aferentes conduzem informação sensorial a partir da periferia (p. ex., de mecanorreceptores e quimiorreceptores na parede do trato gastrointestinal) para o sistema nervoso central (SNC). As fibras eferentes levam informação motora do SNC para os tecidos-alvo na periferia (p. ex., células musculares lisas, secretórias e endócrinas) (Fig. 8-2). Dessa forma, os mecanorreceptores e os quimiorreceptores na mucosa gastrointestinal retransmitem informação aferente para o SNC via nervo vago, que ativa reflexos cuja parte eferente está também no nervo vago. Tais reflexos, nos quais tanto a parte aferente quanto a eferente estão contidas no nervo vago, são chamados de reflexos vagovagais.

Inervação Simpática As fibras pré-ganglionares do sistema nervoso simpático são relativamente curtas e fazem sinapse nos gânglios externos ao trato gastrointestinal (compare com as fibras pré-ganglionares do sistema nervoso parassimpático, que são longas e fazem sinapse

nos gânglios na parede do trato gastrointestinal). Quatro gânglios simpáticos inervam o trato gastrointestinal: celíaco, mesentérico superior, mesentérico inferior e hipogástrico (Cap. 2, Fig. 2-2). As fibras nervosas pós-ganglionares, que são adrenérgicas (liberam norepinefrina), deixam esses gânglios simpáticos e fazem sinapse nos gânglios dos plexos mioentérico e submucoso, ou inervam, diretamente, as células do músculo liso, endócrinas ou secretórias (Fig. 8-2). Aproximadamente, 50% das fibras nervosas simpáticas são aferentes e 50% são eferentes. Dessa forma, como acontece com a inervação parassimpática, a informação sensorial e motora é retransmitida indo e voltando entre o trato gastrointestinal e o SNC, coordenada pelos plexos submucoso e mioentérico.

Inervação Intrínseca O sistema nervoso intrínseco, ou sistema nervoso entérico, pode coordenar todas as funções do trato gastrointestinal, mesmo na ausência de inervação extrínseca. O sistema nervoso entérico fica localizado nos gânglios e nos plexos mioentérico e submucoso e controla as funções contrácteis, secretórias e endócrinas do trato gastrointestinal (Fig. 8-3). Como mostrado na Figura 8-2, esses gânglios recebem informação aferente pelos sistemas nervosos parassimpático e simpático, que modulam sua atividade. Esses gânglios também recebem informação sensorial, diretamente dos mecanorreceptores e quimiorreceptores da mucosa e mandam informação, também direta, para as células musculares, secretórias e endócrinas. A informação é, também, retransmitida entre os gânglios por interneurônios. Grande número de compostos neuroquímicos, ou neurócrinos, tem sido identificado nos neurônios do sistema nervoso entérico (Tabela 8-1). Algumas substâncias listadas são classificadas como neurotransmissores e algumas como neuromoduladores (i.e., elas modulam a atividade dos neurotransmissores). A maior parte dos neurônios do sistema nervoso entérico contém mais de uma substância neuroquímica, e, com a estimulação, eles podem secretar dois ou mais neurócrinos.

Tabela 8-1 Neurotransmissores e Neuromoduladores no Sistema Nervoso Entérico Substância

Fonte

Ações

Acetilcolina (ACh)

Neurônios colinérgicos

Contração do músculo liso da parede Relaxamento de esfíncteres ↑ Secreção salivar ↑ Secreção gástrica ↑ Secreção pancreática

Norepinefrina (NE)

Neurônios adrenérgicos

Relaxamento do músculo liso da parede Contração dos esfíncteres ↑ Secreção salivar

Peptídeo Intestinal Vasoativo (VIP)

Neurônios da mucosa e musculatura lisa

Relaxamento do músculo liso ↑ Secreção intestinal ↑ Secreção pancreática

Peptídeo Liberador de Gastrina (GRP) ou Bombesina

Neurônios da mucosa gástrica

↑ Secreção de gastrina

Encefalinas (opioides)

Neurônios da mucosa e musculatura lisa

Contração do músculo liso ↓ Secreção intestinal

Neuropeptídeo Y

Neurônios da mucosa e musculatura lisa

Relaxamento do músculo liso ↓ Secreção intestinal

Substância P

Cossecretado com ACh

Contração do músculo liso ↑ Secreção salivar

Peptídeos gastrointestinais Os peptídeos gastrointestinais, incluindo hormônios, neurócrinos e parácrinos, regulam as funções do trato gastrointestinal. Essas funções incluem a contração e o relaxamento da parede de musculatura lisa e os esfíncteres; secreção de enzimas para a digestão; secreção de líquido e eletrólitos; e efeitos tróficos (crescimento) nos tecidos do trato gastrointestinal. Além disso, alguns peptídeos gastrointestinais regulam a secreção de outros peptídeos gastrointestinais; por exemplo, a somatostatina inibe a secreção de todos os hormônios gastrointestinais.

Características dos Peptídeos Gastrointestinais Os peptídeos gastrointestinais são classificados como hormônios, parácrinos ou neurócrinos. A designação é baseada no fato do peptídeo ser liberado por célula endócrina ou por neurônio do trato gastrointestinal, e na via que o peptídeo leva para alcançar e atingir sua célula-alvo (Fig. 8-4).

FIGURA 8-4 Classificação dos peptídeos gastrointestinais como hormônios parácrinos ou neurócrinos. GI, Gastrointestinal; R, receptor.

Os hormônios são peptídeos liberados por células endócrinas do trato gastrointestinal. Eles são secretados para a circulação porta, am pelo fígado e chegam à circulação sistêmica. Esta, então, os entrega às células-alvo com receptores para esse hormônio. As células-alvo podem estar localizadas no próprio trato gastrointestinal (p. ex., gastrina atua sobre as células parietais do estômago e causam secreção ácida), ou localizadas em qualquer outro local do corpo (p. ex., peptídeo inibitório gástrico que atua sobre as células β do pâncreas, causando secreção de insulina). As células endócrinas da mucosa gastrointestinal não estão concentradas em glândulas, mas são células isoladas ou grupos de células dispersas por grandes áreas. Quatro peptídeos gastrointestinais são classificados como hormônios: gastrina, colecistocinina (CCK), secretina e peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (ou peptídeo inibitório gástrio, GIP). Os parácrinos, como os hormônios, são peptídeos secretados pelas células endócrinas do trato gastrointestinal. Em contraste com os hormônios, no entanto,

as parácrinas só atuam localmente no mesmo tecido que as secreta. As substâncias parácrinas atingem suas células-alvo por difusão por curtas distâncias, através do líquido intersticial, ou são transportados, por curtas distâncias, por capilares. Assim, para que a substância tenha ação parácrina, o sítio de secreção deve estar à curta distância do local de sua ação. O principal peptídeo gastrointestinal com a ação conhecida parácrina é a somatostatina, que exerce ações inibitórias sobre todo o trato gastrointestinal (histamina, outra substância parácrina, não é peptídeo). Os neurócrinos são peptídeos sintetizados em neurônios do trato gastrointestinal e liberados após um potencial da ação. Após a liberação, os neurócrinos se difundem pela sinapse e atuam sobre suas células- alvo. As substâncias neurócrinas do trato gastrointestinal incluem ACh, norepinefrina, peptídeo intestinal vasoativo (VIP), peptídeo liberador de gastrina (GRP) ou bombesina, encefalinas, neuropeptídeo Y e substância P. As fontes e ações dessas substâncias são mostradas na Tabela 8-1.

Hormônios Gastrointestinais Muitos critérios devem ser atendidos para que uma substância seja classificada como hormônio gastrointestinal: (1) A substância deve ser secretada em resposta a estímulo fisiológico, e ser carregada na corrente sanguínea até local distante, onde vai produzir ação fisiológica; (2) sua função deve ser independente de qualquer atividade neural; e (3) deve ter sido isolada, purificada, quimicamente identificada e sintetizada. Após aplicar esses critérios muito restritivos, apenas as seguintes quatro substâncias se qualificam como hormônios gastrointestinais: gastrina, CCK, secretina e GIP. Muitos outros candidatos a hormônio, incluindo a motilina, o polipeptídeo pancreático e o enteroglucagon, satisfazem alguns, mas não todos os critérios. A Tabela 8-2 descreve os quatro hormônios gastrointestinais “oficiais”, em relação à família hormonal, seu local de secreção, o estímulo para a produção de secreção e suas ações fisiológicas. Utilize a Tabela 8-2 como referência para as discussões, adiante no capítulo, sobre a motilidade, a secreção e a absorção.

Tabela 8-2 Resumo dos Hormônios Gastrointestinais Hormônio

Família Hormonal

Local de Secreção

Estímulo para a Secreção

Ações

Gastrina

Gastrina- CCK

Células G do estômago

Pequenos peptídeos ↑ Secreção gástrica de H+ e aminoácidos Estimula o crescimento da mucosa Distensão do gástrica estômago Estimulação vagal (GRP)

Colecistocinina (CCK)

Gastrina- CCK

Células I do duodeno e jejuno

Pequenos peptídeos ↑ Secreção enzimática pancreática e aminoácidos ↑ Secreção HCO3− pancreático Ácidos graxos Estimula a contração da vesícula biliar e relaxa o esfíncter de Oddi Estimula o crescimento do pâncreas exócrino e da vesícula biliar Inibe o esvaziamento gástrico

Secretina

Secretina- glucagon

Células S do duodeno

H+ no duodeno Ácidos graxos no duodeno

↑ Secreção HCO3− pancreático

Ácidos graxos Aminoácidos Glicose oral

↑ Secreção de insulina pelas células β pancreáticas ↓ Secreção gástrica H+

Peptídeo Insulinotrópico Glicose-dependente (GIP)

Secretina- glucagon

Duodeno e jejuno

↑ Secreção HCO3− biliar ↓ Secreção gástrica H+ Inibe o efeito trófico da gastrina sobre a mucosa gástrica

GRP, Peptídeo liberador de gastrina.

Gastrina As funções da gastrina são as de coordenar e promover a secreção do íon hidrogênio (H+) pelas células parietais gástricas. A gastrina, um peptídeo de cadeia linear com 17 aminoácidos, é secretada pelas células G (gastrina) no antro do estômago. A forma de 17 aminoácidos da gastrina, chamada de G17 ou “pequena” gastrina, é a forma da gastrina secretada em resposta à alimentação. Forma da gastrina com 34 aminoácidos, chamada G34 ou “grande” gastrina, é secretada durante o período interdigestivo (entre as refeições). Durante o período interdigestivo, a maior parte da gastrina sérica está na forma G34, que é secretada em níveis basais. A G34 não é dímero da G17, e nem a G17 é formada a partir da G34. Em vez disso, cada forma da gastrina tem sua própria via biossintética, iniciando com seu próprio precursor, a molécula da progastrina. O fragmento mínimo necessário para a atividade biológica da gastrina é o tetrapeptídeo C-terminal (Fig. 8-5) (a fenilalanina C-terminal contém um grupo NH2, que, simplesmente, significa que é fenilalanina). Embora o tetrapeptídeo C-terminal seja o fragmento mínimo necessário para atividade, ele tem apenas um sexto da atividade da molécula de gastrina inteira.

FIGURA 8-5 Estruturas da gastrina humana e colecistocinina suína (CCK). Os quadros azuis mostram os fragmentos necessários para mínima atividade biológica. Os quadros verdes mostram a porção da molécula de CCK que é idêntica à da gastrina. Glp, Resíduo piroglutamil.

Secreção de gastrina. Em resposta à alimentação ingerida, a gastrina é secretada pelas células G localizadas no antro do estômago. Os estímulos fisiológicos que iniciam a secreção de gastrina estão todos relacionados à ingestão de comida. Esses estímulos incluem os produtos da digestão proteica, (p. ex., pequenos peptídeos e aminoácidos), distensão do estômago pelo alimento e estimulação vagal. Entre os produtos da digestão proteica, os aminoácidos fenilalanina e triptofano são os mais potentes para a secreção de gastrina. Reflexos vagais locais também estimulam a secreção de gastrina. Nesses reflexos locais, o neurócrino liberado pelas terminações nervosas vagais nas células G é o peptídeo liberador de gastrina (GRP), ou bombesina. Além desses estímulos positivos, a secreção de gastrina é inibida pelo baixo pH do conteúdo gástrico e pela somatostatina. Ações da gastrina. A gastrina tem duas ações principais: (1) estimula a secreção de H+, pelas células parietais gástricas; e (2) estimula o crescimento da mucosa gástrica, efeito trófico. As ações fisiológicas da gastrina são, fidedignamente, demonstradas em condições de excesso ou deficiência desse hormônio. Por exemplo, em pessoas com tumores secretores de gastrina (síndrome de ZollingerEllison), a secreção de H+ está aumentada, e o efeito trófico da gastrina causa hipertrofia da mucosa gástrica. Por outro lado, em pessoas cujo antro gástrico foi retirado (que remove a fonte de gastrina, as células G), a secreção de H+ está diminuída, e a mucosa gástrica atrofia. A síndrome de Zollinger-Ellison é causada por tumor secretor de gastrina, ou gastrinoma, em geral, nas células não-β do pâncreas. Os sinais e sintomas da síndrome de Zollinger-Ellison são atribuíveis aos elevados níveis circulantes da gastrina: aumento da secreção de H+ pelas células parietais, hipertrofia da mucosa gástrica (o efeito trófico da gastrina), e as úlceras duodenais, causadas pela secreção excessiva de H+. A secreção aumentada de H+ também resulta em acidificação do lúmen intestinal, o que inativa a lipase pancreática, enzima

necessária para a digestão de lipídios. Como resultado, os lipídios da dieta não são adequadamente digeridos ou absorvidos, e o lipídio é excretado com as fezes (esteatorreia). O tratamento da síndrome de Zollinger-Ellison inclui a istração de fármacos bloqueadores do receptor H2 (p. ex., cimetidina); istração de inibidores da bomba de H+ (p. ex., omeprazol); remoção do tumor; ou, como última opção, a ressecção gástrica, que remove o tecido-alvo da gastrina.

Colecistocinina As funções da colecistocinina (CCK) são coordenadas para promover a digestão e a absorção de lipídios. A CCK é peptídeo com 33 aminoácidos que é estruturalmente relacionado à gastrina, fazendo parte da “família gastrina-CCK” (Fig. 8-5). Os cinco aminoácidos C-terminais (CCK-5) são idênticos aos da gastrina e incluem o tetrapeptídeo que é, minimamente, necessário para a atividade da gastrina. Assim, a CCK tem alguma atividade da gastrina. Os receptores CCKA são seletivos para a CCK, enquanto os CCKB são igualmente sensíveis à CCK e à gastrina. O fragmento mínimo necessário para sua atividade biológica é o heptapeptídeo C-terminal (sete aminoácidos [CCK-7]). A CCK é secretada pelas células I da mucosa do duodeno e do jejuno, em resposta a dois tipos de estímulos fisiológicos: (1) monoglicerídeos e ácidos graxos (mas não triglicerídeos); e (2) pequenos peptídeos e aminoácidos. Esses estímulos alertam as células I da presença de alimento contendo gordura e proteína, que devem ser digeridos e absorvidos. A CCK vai, então, assegurar que as enzimas pancreáticas e os sais biliares sejam secretados, para auxiliar nessa digestão e absorção. Existem cinco principais ações da CCK, e cada uma contribui para o processo geral de digestão e absorção de lipídios, proteínas e carboidratos. A contração da vesícula biliar, com o simultâneo relaxamento do esfíncter de Oddi, ejeta bile para o lúmen do intestino delgado. A bile é necessária para a emulsificação e solubilização dos lipídios da dieta. Secreção de enzimas pancreáticas. As lipases pancreáticas digerem os lipídios ingeridos em ácidos graxos, monoglicerídeos e colesterol, todos os quais podem ser absorvidos. A amilase pancreática digere os carboidratos, e as proteases pancreáticas digerem as proteínas. Secreção de bicarbonato (HCO3−) pelo pâncreas. Esse não é o principal efeito da CCK, mas potencializa os efeitos da secretina sobre a liberação de HCO3−. Crescimento do pâncreas exócrino e da vesícula biliar. Como os principais órgãosalvo para a CCK são o pâncreas exócrino e a vesícula biliar, seria lógico que a CCK também tivesse efeitos tróficos sobre esses órgãos. Inibição do esvaziamento gástrico. A CCK inibe, ou retarda, o esvaziamento gástrico e aumenta o tempo de esvaziamento gástrico. Essa ação é crítica para o processo da digestão e da absorção das gorduras, que necessita de considerável quantidade de tempo. A CCK retarda a entrega do quimo (comida parcialmente digerida) do estômago para o intestino delgado, garantindo o tempo adequado

para as subsequentes etapas digestivas e absortivas.

Secretina A secretina, peptídeo com 27 aminoácidos, é estruturalmente homóloga ao glucagon e é membro da família secretina-glucagon (Fig. 8-6). Quatorze dos 27 aminoácidos da secretina são idênticos e na mesma posição do glucagon. Em contraste à gastrina e à CCK, que tem fragmentos ativos, todos os 27 aminoácidos da secretina são necessários para sua atividade biológica. Para a atividade, a molécula inteira da secretina deve-se dobrar em estrutura terciária, uma α hélice.

FIGURA 8-6 Estruturas da secretina, peptídeo insulinotrópico glicose-dependente (GIP) e glucagon. Os fragmentos azuis (aminoácidos) mostram as porções do GIP e glucagon que são homólogas com as da secretina.

A secretina é liberada pelas células S (células de secretina) do duodeno, em resposta ao H+ e ácidos graxos no lúmen do intestino delgado. Assim, a secreção da secretina é iniciada quando o conteúdo gástrico ácido (pH < 4,5) chega ao intestino delgado. A função da secretina é a de promover a secreção de HCO3− pancreático e biliar que, então, neutraliza o H+ no lúmen do intestino delgado. A neutralização do H+ é essencial para a digestão das gorduras; as lipases pancreáticas têm pH ótimo entre 6 e 8, e são inativadas ou desnaturadas quando o pH é menor que 3. A secretina também inibe os efeitos da gastrina sobre as células parietais (secreção de H+ e crescimento).

Peptídeo Insulinotrópico Glicose-dependente O peptídeo insulinotrópico glicose-dependente (GIP), peptídeo com 42 aminoácidos é, também, membro da família secretina-glucagon (Fig. 8-6). O GIP tem nove aminoácidos em comum com a secretina e 16 com o glucagon. Em função de sua homologia, os níveis farmacológicos de GIP produzem a maioria das ações da

secretina. O GIP é secretado pelas células K da mucosa do duodeno e do jejuno. Ele é o único hormônio gastrointestinal que é secretado em resposta a todos os três tipos principais de nutrientes: glicose, aminoácidos e ácidos graxos. A principal ação fisiológica do GIP é a estimulação da secreção de insulina pelas células β do pâncreas; devido a essa ação, é classificada como uma incretina (ou seja, um hormônio gastrointestinal que promove a secreção de insulina). Essa ação explica a observação de que dose oral de glicose é utilizada pelas células mais rapidamente que doses intravenosas equivalentes. A glicose oral estimula a secreção de GIP, que produz a secreção de insulina (somado à ação estimulatória direta da glicose absorvida sobre as células β). A glicose, ministrada por via intravenosa, só estimula a secreção por ação direta sobre as células β. A outra ação do GIP é a inibição tanto da secreção gástrica de H+ quanto do esvaziamento gástrico.

Candidatos a Hormônios O trato gastrointestinal também secreta candidatos a hormônios, ou hormônios em potencial. Eles são considerados como candidatos, porque falham em preencher um ou mais critérios necessários para serem classificados como hormônios gastrointestinais “oficiais”. A motilina, peptídeo com 22 aminoácidos, não é membro da família gastrina-CCK ou da família secretina-glucagon. Ela é secretada pela parte superior do duodeno durante o estado de jejum. Acredita-se que a motilina aumente a motilidade gastrointestinal e, especificamente, inicie os complexos mioelétricos interdigestivos que ocorrem a intervalos de 90 minutos. O polipeptídeo pancreático é peptídeo de 36 aminoácidos, secretado pelo pâncreas, e em resposta à ingestão de carboidratos, proteínas ou lipídios. O polipeptídeo pancreático inibe a secreção pancreática de HCO3− e de enzimas, embora seu papel fisiológico seja incerto. O enteroglucagon é liberado pelas células intestinais em resposta à redução da concentração de glicose sanguínea. Então, direciona o fígado a aumentar a glicogenólise e a gliconeogênese. O peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) é produzido a partir da clivagem seletiva de proglucagon. É sintetizado e secretado pelas células L do intestino delgado. Como GIP, o GLP-1 é classificado como uma incretina, porque se liga a receptores nas células βpancreáticas e estimula a secreção de insulina. Em ação complementar, também inibe a secreção de glucagon, aumenta a sensibilidade das células β pancreáticas secretagogos, como a glicose, reduz o esvaziamento gástrico, e inibe o apetite (p. ex., aumenta a saciedade). Por essas razões, os análogos de GLP-1 têm sido considerados possíveis tratamentos para a diabetes mellitus tipo 2.

Parácrinos Como ocorre com os hormônios gastrointestinais, os parácrinos são sintetizados nas células endócrinas do trato gastrointestinal. Os parácrinos não entram na circulação

sistêmica, mas atuam localmente, atingindo suas células-alvo pela difusão por curtas distâncias. A somatostatina (tanto endócrina, quanto parácrina) é secretada pelas células D da mucosa gastrointestinal, em resposta às reduções do pH luminais. A somatostatina inibe a secreção de outros hormônios gastrointestinais e inibe a secreção gástrica de H+. Somada a essas funções no trato gastrointestinal, a somatostatina é secretada pelo hipotálamo e pelas células delta (δ) do pâncreas endócrino. A histamina é secretada por células do tipo endócrino da mucosa gastrointestinal, particularmente pela região do estômago secretora de H+. A histamina, junto com a gastrina e ACh, estimula a secreção de H+ pelas células parietais gástricas.

Neurócrinos Os neurócrinos são sintetizados nos corpos celulares dos neurônios gastrointestinais. Potenciais de ação no neurônio causam a liberação do neurócrino, que se difunde pela sinapse e interage com receptores na célula pós-sináptica. A Tabela 8-1 apresenta resumo dos neurócrinos, incluindo os não peptídeos como a ACh e a norepinefrina, e peptídeos como o VIP, o GRP, as encefalinas, o neuropeptídeo Y e a substância P. Os neurócrinos, mais bem conhecidos, são a ACh (liberada por neurônios colinérgicos) e norepinefrina (liberada por neurônios adrenérgicos). Os outros neurócrinos são liberados de neurônios parassimpáticos pós-ganglionares não colinérgicos (também chamados de neurônios peptidérgicos).

Saciedade Os centros que controlam o apetite e o comportamento alimentar estão localizados no hipotálamo. Um centro de saciedade, o qual inibe o apetite, mesmo na presença de alimentos, está localizado no núcleo ventromedial (VM) do hipotálamo, e um centro de alimentação situa-se na área hipotalâmica lateral (AHL). Informações alimentam esses centros a partir do núcleo arqueado do hipotálamo. O núcleo arqueado tem vários neurônios que se projetam sobre os centros de saciedade da alimentação. Neurônios anorexígenos liberam pró-opiomelanocortina (POMC) e causam diminuição de apetite; neurônios orexígenos liberam neuropeptídeo Y e causam aumento do apetite. As seguintes substâncias influenciam os neurônios anorexígenos e orexígenos do núcleo arqueado e, consequentemente, diminuem ou aumentam o apetite e o comportamento alimentar. Leptina. A leptina é secretada por células adiposas em proporção à quantidade de gordura armazenada no tecido adiposo. Assim, a leptina percebe os níveis de gordura corporal, é secretada na circulação, atravessa a barreira hematoencefálica, e atua sobre os neurônios do núcleo arqueado do hipotálamo. Ela estimula os neurônios anorexígenos e inibe os neurônios orexígenos, diminuindo o apetite e aumentando o gasto energético. Por detectar a gordura corporal armazenada, tem efeitos crônicos (de longo prazo) para diminuir o apetite. Insulina. A insulina tem ações semelhantes às da leptina, na medida em que estimula os neurônios anorexígenos, e inibe neurônios orexígenos, diminuindo

assim o apetite. Em contraste com a leptina, os níveis de insulina flutuam durante o dia, portanto, tem efeitos agudos (de curto prazo) para diminuir o apetite. GLP-1. Como discutido anteriormente, o GLP-1 é sintetizado e secretado pelas células L intestinais. Entre suas ações (como a leptina e a insulina) diminui o apetite. Grelina. A grelina é secretada por células gástricas imediatamente antes da ingestão de uma refeição. Atua em oposição à insulina e leptina para estimular os neurônios orexígenos e inibe neurônios anorexígenos, aumentando assim o apetite e a ingestão de alimentos. Períodos de fome e perda de peso estimulam fortemente a secreção de grelina. Peptídeo YY (PYY). PYY é secretado pelas células L intestinais após uma refeição. Ele atua diminuindo o apetite, tanto por meio de efeito direto sobre o hipotálamo quanto por inibir a secreção de grelina.

Motilidade Motilidade é termo geral que se refere à contração e relaxamento das paredes e dos esfíncteres do trato gastrointestinal. A motilidade tritura, mistura e fragmenta o alimento ingerido, para prepará-lo para a digestão e a absorção e, então, o propele ao longo do trato gastrointestinal. Todos os tecidos contráteis do trato gastrointestinal são de músculo liso, exceto os da faringe, do terço superior do esôfago e do esfíncter anal externo, que são músculos estriados. A musculatura lisa do trato gastrointestinal é do tipo unidade simples, na qual as células são eletricamente acopladas por vias de baixa resistência chamadas junções comunicantes (gap junctions). As junções comunicantes permitem a rápida dispersão célula a célula de potenciais de ação, o que produz contração coordenada e uniforme. Os músculos circulares e longitudinais do trato gastrointestinal exercem funções diferentes. Quando o músculo circular se contrai, isso resulta no encurtamento de anel de musculatura lisa, o que reduz o diâmetro desse segmento. Quando o músculo longitudinal se contrai, isso resulta no encurtamento na direção longitudinal, o que diminui o comprimento desse segmento. Contrações da musculatura lisa gastrointestinal podem ser tanto fásicas quanto tônicas. As contrações fásicas são contrações periódicas, seguidas pelo relaxamento. As contrações fásicas são encontradas no esôfago, no antro gástrico e no intestino delgado, todos tecidos envolvidos na mistura e na propulsão. As contrações tônicas mantêm nível de contração constante, ou tônus, sem períodos regulares de relaxamento. Eles são encontrados na região mais oral (superior) do estômago e nos esfíncteres esofágico inferior, ileocecal e anal interno.

Ondas Lentas Como em todos os músculos, a contração da musculatura lisa gastrointestinal é precedida por atividade elétrica, os potenciais de ação. Ondas lentas são característica

exclusiva do músculo liso gastrointestinal. Ondas lentas não são potenciais de ação, mas sim despolarização e repolarização oscilatória da membrana das células musculares lisas (Fig. 8-7). Durante a fase de despolarização da onda lenta, os potenciais de membrana ficam menos negativos e se deslocam em direção ao limiar; durante a fase de repolarização, os potenciais de membrana ficam mais negativos e se deslocam para longe do limiar. Se no platô, ou pico, das ondas lentas o potencial de membrana for completamente despolarizado até o limiar, então, potenciais de ação ocorrem no “topo” da onda lenta. Por exemplo, as ondas lentas, mostradas na Figura 8-7, alcançam o limiar, o que resulta em salvas de seis potenciais de ação no platô. Como em outros tipos de músculos, a resposta mecânica (contração ou tensão) segue a resposta elétrica. Na Figura 8-7, notar que a contração (ou tensão) ocorre ligeiramente após a salva de potenciais de ação.

FIGURA 8-7 Ondas lentas do trato gastrointestinal superpostas por potenciais de ação e contração. Uma salva de potenciais de ação é seguida pela contração. A, Atividade elétrica; B, atividades elétrica e mecânica.

Frequência das ondas lentas. O ritmo intrínseco, ou frequência, das ondas lentas varia ao longo do trato gastrointestinal, de três a 12 ondas lentas por minuto. Cada porção do trato gastrointestinal tem frequência característica, com o estômago com a menor taxa (três ondas lentas por minuto) e o duodeno a maior (12 ondas lentas por minuto). A frequência das ondas lentas ajusta a frequência dos potenciais de ação e, assim, a frequência das contrações (potenciais de ação não podem ocorrer, a menos que a onda lenta traga o potencial de membrana para o limiar). A frequência característica das ondas lentas não é influenciada por aferência neural ou

hormonal, embora as atividades neural e hormonal modulem realmente tanto a produção de potenciais de ação quanto a intensidade das contrações. Origem das ondas lentas. Acredita-se que as ondas lentas se originem das células intersticiais de Cajal, abundantes no plexo mioentérico. As despolarizações e repolarizações cíclicas ocorrem, espontaneamente, nas células intersticiais de Cajal e se dispersam, espontaneamente, para as células adjacentes pelas junções baixa resistência elétrica, as junções comunicantes (gap junctions). Assim como o nodo sinoatrial é o marca-o do coração, as células intersticiais de Cajal podem ser consideradas como o marca-o da musculatura lisa gastrointestinal. Em cada região do trato gastrointestinal, o marca-o determina a frequência das ondas lentas, o que determina a frequência com que os potenciais de ação e as contrações podem ocorrer. Mecanismos das ondas lentas. A fase de despolarização da onda lenta é causada pela abertura cíclica de canais de cálcio (Ca2+), produz corrente de Ca2+ para o interior da célula e despolariza as membranas celulares. Durante o platô das ondas lentas, os canais de Ca2+ se abrem, produzindo corrente desse íon para o interior que mantém a membrana em certo nível de despolarização. A fase de repolarização da onda lenta é causada pela abertura de canais de potássio (K+), que produzem corrente de K+ para fora da célula e repolariza a membrana. Relação entre as ondas lentas, os potenciais de ação e a contração. Na musculatura lisa gastrointestinal, mesmo as ondas lentas sublimiares produzem certo grau de contração. Assim, mesmo sem a ocorrência de potenciais de ação, o músculo liso nunca fica completamente relaxado, mas exibe contrações basais, ou contrações tônicas. No entanto, se as ondas lentas despolarizam o potencial da membrana até o limiar, então, os potenciais de ação ocorrem no topo das ondas lentas, seguidos por contrações muito mais fortes, ou contrações fásicas. Quanto maior o número de potenciais de ação, no topo das ondas lentas, maior a contração fásica. Em contraste com o músculo esquelético (onde o potencial de ação é seguido por contração ou encurtamento isolados), na musculatura lisa os potenciais de ação não são seguidos por encurtamentos distintos; em contraste, os encurtamentos se somam, resultando em longa contração (Fig. 8-7B).

Mastigação e Deglutição A mastigação e a deglutição são as primeiras etapas no processamento do alimento ingerido, sendo assim preparado para a digestão e a absorção.

Mastigação A mastigação tem três funções: (1) mistura o alimento com a saliva, lubrificando-o e facilitando a deglutição; (2) reduz o tamanho das partículas do alimento, o que facilita a deglutição (embora o tamanho das partículas deglutidas não tenha qualquer efeito sobre o processo digestivo); e (3) mistura os carboidratos ingeridos com a amilase salivar para iniciar neles a digestão. O mastigar tem componentes voluntários tanto quanto involuntários. Os

involuntários envolvem os reflexos iniciados pelo alimento na boca. A informação sensorial é retransmitida dos mecanorreceptores na boca para o tronco encefálico, que orquestra o padrão reflexo de atividade rítmica que envolve a mastigação. A mastigação voluntária pode se sobrepor à mastigação involuntária, ou reflexa, a qualquer momento.

Deglutição A deglutição é iniciada voluntariamente na boca, mas daí em diante ela estará sob o comando involuntário, ou reflexo. A porção reflexa é controlada pelo centro da deglutição, localizado no bulbo. A informação sensorial (p. ex., alimento na boca) é detectada por receptores somatossensoriais situados na faringe. Essa informação sensorial, ou aferente, é transportada, para o centro da deglutição bulbar, pelos nervos vago e glossofaríngeo. O bulbo coordena a informação sensorial e direciona a saída motora, ou eferente, para os músculos estriados da faringe e do esôfago superior (Fig. 8-8).

FIGURA 8-8 Estruturas do trato gastrointestinal superior. Faringe, esfíncter esofágico superior e terço superior do esôfago são compostos por músculos estriados. Os dois terços inferiores do esôfago e o esfíncter esofágico inferior são compostos por musculatura lisa.

O processo de deglutição consiste de três fases: oral, faríngea e esofágica. A fase oral é voluntária, e a faríngea e a esofágica são controladas por reflexos.

Fase oral. A fase oral é iniciada quando a língua força o bolo alimentar para trás em direção à faringe que contém alta densidade de receptores somatossensoriais. Como já dito, a ativação desses receptores inicia, então, o reflexo involuntário de deglutição no bulbo. Fase faríngea. O propósito da fase faríngea é o de propelir o bolo alimentar da boca através da faringe para o esôfago, nas etapas a seguir. (1) O palato mole é elevado, criando estreita agem para o alimento se deslocar para a faringe, de modo que não reflua para a nasofaringe. (2) A epiglote se move para cobrir a abertura da laringe, e a laringe se move para cima contra a epiglote, para evitar que o alimento penetre na traqueia. (3) O esfíncter esofágico superior se relaxa, permitindo que o alimento e da faringe para o esôfago. (4) Onda de contração peristáltica é iniciada na faringe e propele a comida pelo o esfíncter aberto. A respiração é interrompida durante a fase faríngea da deglutição. Fase esofágica. A fase esofágica da deglutição é controlada, em parte, pelo reflexo de deglutição e, em parte, pelo sistema nervoso entérico. Na fase esofágica, a comida é propelida pelo esôfago até o estômago. Uma vez que o bolo alimentar tenha ado pelo esfíncter esofágico superior, na fase faríngea, o reflexo da deglutição fecha esse esfíncter, de modo que o alimento não possa refluir para a faringe. Onda peristáltica primária, também coordenada pelo reflexo de deglutição, cursa para a parte inferior do esôfago (veja a discussão sobre peristalse), propelindo o alimento. Se a onda peristáltica primária não retirar toda a comida do esôfago, onda peristáltica secundária é iniciada pela distensão continuada do esôfago. A onda secundária é mediada pelo sistema nervoso entérico, se inicia no local da distensão e se desloca para baixo.

Motilidade Esofágica A função da motilidade do esôfago é a de propelir o bolo alimentar da faringe para o estômago (Fig. 8-8). Existe sobreposição entre a fase esofágica da deglutição e a motilidade esofágica. A agem do bolo alimentar pelo esôfago ocorre da seguinte forma: 1. O esfíncter esofágico superior se abre, mediado pelo reflexo de deglutição, permitindo que o bolo alimentar se mova da faringe para o esôfago. Uma vez que o bolo penetra no esôfago, o esfíncter esofágico superior se fecha, o que evita o refluxo para a faringe. 2. A contração peristáltica primária, também mediada pelo reflexo de deglutição, envolve uma série de contrações sequenciais (Fig. 8-9). Enquanto cada segmento do esôfago se contrai, ele cria área de alta pressão logo atrás do bolo, empurrando-o para baixo no esôfago. Cada contração sequencial empurra o bolo um pouco mais longe. Se a pessoa está sentada ou em pé, essa ação é, ainda, acelerada pela gravidade.

FIGURA 8-9 Pressões no esôfago durante a deglutição.

3. Quando a onda peristáltica e o bolo alimentar se aproximam do esfíncter esofágico inferior, este se abre. A abertura do esfíncter esofágico inferior é mediada por fibras peptidérgicas do nervo vago que liberam o VIP como neurotransmissor. O VIP promove o relaxamento da musculatura lisa do esfíncter esofágico inferior. Ao mesmo tempo em que o esfíncter esofágico inferior se relaxa, a região oral do estômago também se relaxa, fenômeno chamado de relaxamento receptivo. Este relaxamento reduz a pressão na região oral do estômago e facilita o movimento do bolo para o seu interior. Logo que o bolo penetra no estômago oral, o esfíncter esofágico inferior se contrai, retornando a seu elevado tônus de repouso. Nesse tônus de repouso, a pressão no esfíncter é maior que a pressão no esôfago ou no estômago oral. 4. Se a contração peristáltica primária não remover completamente a comida do interior do esôfago, a contração peristáltica secundária, mediada pelo sistema nervoso entérico, esvazia o esôfago de qualquer conteúdo alimentar remanescente. A contração peristáltica secundária se inicia no ponto de distensão e se dirige para baixo. Problema interessante é o da localização intratorácica do esôfago (apenas o esôfago inferior fica localizado no abdome). A localização torácica significa que a pressão intraesofágica é igual à pressão intratorácica, que é menor que a atmosférica. Isso também significa que a pressão intraesofágica é menor que a pressão abdominal. A baixa pressão intraesofágica cria dois problemas: (1) manter o ar fora do esôfago, na extremidade superior e (2) manter também os conteúdos gástricos fora na extremidade inferior. É função do esfíncter esofágico superior evitar que o ar penetre no esôfago superior bem como o é para o esfíncter inferior evitar que o conteúdo ácido gástrico penetre no esôfago inferior. Ambos os esfíncteres esofágicos ficam fechados, exceto quando o alimento está ando da faringe para o esôfago ou do esôfago para o estômago. As situações em que a pressão intra-abdonimal está aumentada (p. ex., gravidez ou obesidade mórbida) podem causar o refluxo gastroesofágico, em que o conteúdo gástrico pode refluir para o interior do esôfago.

Motilidade Gástrica Existem três componentes da motilidade gástrica: (1) relaxamento da região oral do estômago para receber o bolo alimentar vindo do esôfago; (2) contrações que reduzem o tamanho do bolo e o misturam com as secreções gástricas que iniciam a digestão; e (3) esvaziamento gástrico que propele o quimo para o intestino delgado. A intensidade da transferência do quimo é regulada por hormônios para garantir tempo adequado para a digestão e absorção dos nutrientes no intestino delgado.

Estrutura e Inervação do Estômago O estômago tem três camadas musculares: a externa longitudinal, a intermediária circular e a interna oblíqua, exclusiva para o estômago. A espessura da camada muscular aumenta do estômago proximal para o distal. A inervação do estômago inclui inervação extrínseca pelo sistema nervoso autônomo, e a inervação intrínseca dos plexos mioentérico e submucoso. O plexo mioentérico que inerva o estômago recebe inervação parassimpática pelo nervo vago e inervação simpática via fibras originadas no gânglio celíaco. A Figura 8-10 mostra as três divisões anatômicas do estômago: fundo, corpo e antro. Com base nas diferenças de motilidade, o estômago pode ser também dividido em duas regiões, oral e caudal. A região oral é proximal, contém o fundo e a porção proximal do corpo, e tem paredes finas. A região caudal é distal, contém a porção distal do corpo e o antro, e tem paredes espessas para gerar contrações muito mais fortes que a região oral. As contrações da região caudal misturam o alimento e o propelem para o interior do intestino delgado.

FIGURA 8-10 Desenho esquemático das três divisões principais do estômago: o fundo, o corpo e o antro. A região oral inclui o fundo e o corpo superior. A caudal inclui o corpo inferior e o antro.

Relaxamento Receptivo A região oral do estômago tem parede muscular fina. Sua função é receber o bolo alimentar. Como notado na discussão sobre a motilidade esofágica, a distensão do esôfago inferior pelo alimento produz o relaxamento do esfíncter esofagiano inferior e, simultaneamente, relaxamento do estômago oral, chamado relaxamento receptivo. O relaxamento receptivo reduz a pressão e aumenta o volume do estômago oral que, no seu estado relaxado, pode acomodar até 1,5 L alimento. O relaxamento receptivo é reflexo vagovagal, significando que tanto a parte aferente quanto a eferente é pelo nervo vago. Os mecanorreceptores detectam a distensão do estômago e retransmitem essa informação para o SNC via neurônios sensoriais. O SNC, então, manda a informação eferente à camada muscular lisa do estômago oral, fazendo com que relaxe. O neurotransmissor liberado por essas fibras nervosas pósganglionares peptidérgicas é o VIP. A vagotomia elimina o relaxamento receptivo.

Mistura e Digestão A região caudal do estômago tem a parede muscular grossa e produz as contrações necessárias para misturar e digerir a comida. Essas contrações quebram a comida em pedaços menores e os mistura com a secreção gástrica para iniciar o processo digestivo. As ondas de contração se iniciam, no meio do corpo do estômago, e se movem,

distalmente, ao longo do estômago caudal. Essas são contrações vigorosas que aumentam de intensidade ao se aproximarem do piloro. As contrações misturam o conteúdo gástrico e, periodicamente, propelem parte do conteúdo pelo piloro para o interior do duodeno. Muito do quimo não é, no entanto, injetado imediatamente no duodeno, porque a onda de contração também fecha o piloro. Dessa forma, a maior parte do conteúdo gástrico é propelida de volta ao estômago para misturas adicionais e maior redução do tamanho das partículas, processo chamado de retropropulsão. A frequência das ondas lentas no estômago caudal varia entre três e cinco por minuto. Relembre que as ondas lentas trazem o potencial de membrana para o limiar, de modo que os potenciais de ação possam ocorrer. Devido à frequência das ondas lentas determinarem a frequência máxima dos potenciais de ação e das contrações, o estômago caudal se contrai por três a cinco vezes por minuto. Embora as aferências neurais e a ação hormonal não influenciem a frequência das ondas lentas, elas, efetivamente, influenciam a frequência dos potenciais de ação e a força da contração. A estimulação parassimpática e os hormônios gastrina e motilina aumentam a frequência dos potenciais de ação e a força das contrações gástricas. A estimulação simpática e os hormônios secretina e GIP reduzem a frequência dos potenciais de ação e a força das contrações. Durante o jejum, ocorrem contrações gástricas periódicas, chamadas complexos mioelétricos migratórios, mediados pela motilina. Essas contrações ocorrem a intervalos de 90 minutos e funcionam removendo do estômago qualquer resíduo remanescente da alimentação anterior.

Esvaziamento Gástrico Após a refeição, o estômago contém cerca de 1,5 L, composto por sólidos, líquidos e secreções gástricas. O esvaziamento dos conteúdos gástricos para o duodeno leva cerca de 3 horas. A intensidade (ou velocidade) do esvaziamento gástrico deve ser precisamente regulada para prover o tempo adequado para a neutralização do H+ gástrico, no duodeno, e o tempo para a digestão e para a absorção dos nutrientes. Os líquidos se esvaziam mais rapidamente que os sólidos, e os componentes isotônicos se esvaziam mais rapidamente que os componentes hipotônicos ou hipertônicos. Para entrar no duodeno, os sólidos devem ser reduzidos a partículas de 1 mm3 ou menos; a retropropulsão no estômago continua até que as partículas sólidas de alimento sejam reduzidas ao tamanho adequado. Dois fatores principais retardam ou inibem o esvaziamento gástrico (i.e., causam aumento do tempo de esvaziamento): a presença de gordura e de íons H+ (baixo pH) no duodeno. O efeito da gordura é mediado pela CCK, que é secretada quando ácidos graxos chegam ao duodeno. Por sua vez, a CCK retarda o esvaziamento gástrico, garantindo que os conteúdos gástricos sejam entregues lentamente ao duodeno, e provendo tempo adequado para que as gorduras sejam digeridas e absorvidas. O efeito do H+ é mediado por reflexos ao sistema nervoso entérico. Os receptores de H+, na mucosa do duodeno, detectam o baixo pH dos conteúdos intestinais e retransmitem essa informação ao músculo liso gástrico, via interneurônios, no plexo

mioentérico. Esse reflexo também assegura que os conteúdos gástricos sejam entregues lentamente ao duodeno, dando tempo para a neutralização do H+ pelo HCO3− pancreático, como é necessário para a função ótima das enzimas pancreáticas.

Motilidade do Intestino Delgado As funções do intestino delgado são a digestão e a absorção de nutrientes. Nesse contexto, a motilidade do intestino delgado serve para misturar o quimo com as enzimas digestivas e com as secreções pancreáticas, expor os nutrientes à mucosa intestinal para sua absorção, e propelir o quimo não absorvido, ao longo do intestino delgado, em direção ao intestino grosso. No intestino delgado, como acontece com outras musculaturas lisas gastrointestinais, a frequência das ondas lentas determina a frequência com que os potenciais de ação e as contrações ocorrem. Ondas lentas são mais frequentes no duodeno (12 ondas por minuto) do que no estômago. No íleo, a frequência das ondas lentas diminui ligeiramente para nove ondas por minuto. Como no estômago, as contrações (chamadas complexos mioelétricos migratórios) ocorrem a cada 90 minutos, para limpar o intestino delgado de quimo residual. Existe inervação tanto parassimpática quanto simpática no intestino delgado. A inervação parassimpática é pelo nervo vago, e a simpática por fibras que se originam nos gânglios celíaco e mesentérico superior. A estimulação parassimpática aumenta a contração da musculatura lisa intestinal, e a atividade simpática reduz a contração. Embora muitos dos nervos parassimpáticos sejam colinérgicos (i.e., eles liberam ACh), alguns deles liberam outros neurócrinos (i.e., são peptidérgicos). Os neurócrinos, liberados pelos neurônios parassimpáticos peptidérgicos, no intestino delgado, incluem o VIP, as encefalinas e a motilina. Existem dois padrões de contração no intestino delgado: contrações de segmentação e contrações peristálticas. Cada padrão é coordenado pelo sistema nervoso entérico (Fig. 8-11).

FIGURA 8-11 Comparação entre as contrações de segmentação (A) e as contrações peristálticas (B) no intestino delgado. As contrações de segmentação misturam o quimo. O peristaltismo move o quimo na direção caudal. Para a contração peristáltica, por trás do bolo alimentar (oral), o músculo circular contrai e o músculo longitudinal relaxa, em frente do bolo alimentar (caudal), o músculo circular relaxa e contrai o músculo longitudinal.

Contrações de Segmentação As contrações de segmentação servem para misturar o quimo e expô-lo às enzimas e às secreções pancreáticas, como mostrado na Figura 8-11A. O o 1 mostra um bolo de quimo no lúmen intestinal. A região do intestino delgado se contrai, dividindo o quimo e deslocando-o tanto na direção oral quanto caudal (o 2). Essa região do

intestino, em seguida, se relaxa, permitindo que o bolo de quimo que fora dividido possa se fundir novamente (o 3). Esse movimento para trás e para frente serve para misturar o quimo, mas não o desloca, efetivamente, no sentido caudal do intestino delgado.

Contrações Peristálticas Em contraste com as contrações de segmentação, destinadas para misturar o quimo, as contrações peristálticas visam propelir o quimo, ao longo do intestino delgado, em direção ao intestino grosso (Fig. 8-11B). O o 1 mostra um bolo do quimo. A contração ocorre em certo ponto oral (atrás) do bolo; simultaneamente, a porção caudal do intestino (à frente) ao bolo se relaxa (o 2). O quimo é, dessa forma, deslocado na direção caudal. Onda de contrações peristálticas cursa para diante, pelo intestino delgado, repetindo a sequência de contração atrás do bolo e relaxamento adiante, que vai movendo o quimo (o 3). Para realizar tais movimentos de propulsão ao longo do intestino delgado, músculos circulares e longitudinais devem funcionar de forma oposta para complementar as ações do outro. (Recorde-se que a contração do músculo circular diminui o diâmetro desse pequeno segmento intestinal, enquanto a contração do músculo longitudinal diminui o comprimento desse pequeno segmento intestinal.) Para evitar o conflito que poderia ocorrer se os músculos circular e longitudinal contraíssem ao mesmo tempo, eles são reciprocamente inervados. Por conseguinte, quando o músculo circular de um segmento contrai, ao mesmo tempo relaxa o músculo longitudinal; quando o músculo longitudinal se contrai, relaxa o músculo circular simultaneamente. Portanto a onda peristáltica ocorre como se segue. O bolo alimentar no lúmen intestinal é detectado por células da mucosa intestinal enterocromafins, que libera serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT). A 5-HT se liga a receptores nos neurônios intrínsecos aferentes primários (IPANs) que, quando ativados, iniciam o reflexo peristáltico nesse segmento do intestino delgado. Atrás do bolo, transmissores excitatórios (p. ex., acetilcolina, substância P, neuropeptídeo Y) são liberados no músculo circular, enquanto, simultaneamente, essas vias são inibidas no músculo longitudinal; assim, esse segmento do intestino delgado estreita e se alonga. Na frente do bolo, as vias inibidoras (p. ex., o peptídeo intestinal vasoativo, óxido nítrico) são ativados no músculo circular, enquanto vias excitatórias são ativadas em músculo longitudinal; assim, esse segmento do intestino delgado aumenta e diminui.

Vômito O centro do vômito, no bulbo, coordena o reflexo do vômito. Informação aferente vai para o centro do vômito, vindo do aparelho vestibular, da região posterior da garganta, do trato gastrointestinal e da zona de disparo de quimiorreceptores no quarto ventrículo. O reflexo do vômito inclui os seguintes eventos na sua sequência temporal: peristaltismo reverso que se inicia no intestino delgado; relaxamento do estômago e piloro; inspiração forçada para aumentar a pressão abdominal; movimento da laringe

para cima e para a frente, relaxamento do esfíncter esofágico inferior; fechamento da glote e expulsão forçada do conteúdo gástrico e, algumas vezes, duodenal. Quando se tenta vomitar (mas, sem conseguir) o esfíncter esofágico superior permanece fechado, e, como o esfíncter esofágico inferior permanece aberto, o conteúdo gástrico retorna ao estômago quando essa tentativa termina.

Motilidade do Intestino Grosso O que não foi absorvido no intestino delgado penetra no intestino grosso. O conteúdo do intestino grosso, chamado fezes, é destinado à excreção. Depois que o conteúdo do intestino delgado a pelo ceco e colo proximal, o esfíncter ileocecal se contrai, evitando o refluxo para o íleo. O material fecal, então, se move do ceco pelos colos (i.e., colos ascendente, transverso, descendente e sigmoide) para o reto, e daí para o canal anal.

Contrações de Segmentação As contrações de segmentação ocorrem no ceco e colo proximal. Como no intestino delgado, essas contrações atuam para misturar o conteúdo do intestino grosso. No intestino grosso, as contrações são realizadas em segmentos em forma de bolsa, chamados saculações.

Movimentos de Massa Os movimentos de massa ocorrem no colo e funcionam movendo o conteúdo do intestino grosso por longas distâncias, como do colo transverso para o sigmoide. Os movimentos de massa ocorrem por uma a três vezes por dia. A absorção da água ocorre no colo distal, tornando o conteúdo fecal do intestino grosso semissólido e progressivamente mais difícil de se mover. O movimento de massa final propele o conteúdo fecal para o reto, onde ficará armazenado até que ocorra a defecação.

Defecação Quando o reto fica cheio de fezes, a parede de musculatura lisa do reto se contrai e o esfíncter anal interno se relaxa no reflexo reto-esfinctérico. A defecação não ocorrerá neste momento, no entanto, porque o esfíncter anal externo (composto por musculatura estriada e sob controle voluntário) ainda está tonicamente contraído. No entanto, uma vez que o reto chegue a 25% de sua capacidade, ocorre urgência em defecar. Quando for apropriado, o esfíncter anal externo é relaxado voluntariamente, a musculatura lisa do reto se contrai para criar pressão, e as fezes são forçadas através do canal anal. A pressão intra-abdominal, criada para a defecação, pode ser aumentada pela manobra de Valsalva (expirar contra a glote fechada).

Reflexo Gastrocólico A distensão do estômago pelo alimento aumenta a motilidade do colo e aumenta a

frequência dos movimentos de massa no intestino grosso. Esse longo arcorreflexo, chamado reflexo gastrocólico, tem sua região aferente no estômago, que é mediada pelo sistema nervoso parassimpático. A região eferente do reflexo, que produz o aumento de mobilidade do colo, é mediada pelos hormônios CCK e gastrina.

Secreção A secreção é a adição de líquidos, enzimas e muco ao lúmen do trato gastrointestinal. Essas secreções são produzidas pelas glândulas salivares (saliva), pelas células da mucosa gástrica (secreção gástrica), pelas células exócrinas do pâncreas (secreção pancreática) e pelo fígado (bile) (Tabela 8-3). Tabela 8-3 Resumo das Secreções Gastrointestinais Secreção Saliva

Características da Secreção Elevada [HCO3−]

Sono Desidratação Atropina

HCl

Gastrina Acetilcolina Histamina

H+ no estômago Quimo no duodeno Somatostatina Atropina Cimetidina Omeprazol

Pepsinogênio Fator intrínseco

Parassimpático

Pancreática Elevada [HCO3−] Isotônica

Bile

Fatores Que Reduzem a Secreção

Parassimpático (proeminente) Simpático

Elevada [K+] Hipotônico α-amilase e lipase lingual Gástrica

Fatores Que Aumentam a Secreção

Secretina Colecistocinina (CCK) (potencia a secretina) Parassimpático

Lipase pancreática, amilase, proteases

CCK Parassimpático

Sais biliares Bilirrubina Fosfolipídios Colesterol

CCK (contração da vesícula biliar e relaxamento do esfíncter de Oddi) Parassimpático

Ressecção ileal

Secreção Salivar A saliva, produzida pelas glândulas salivares na taxa de 1 L por dia, é secretada na boca. As funções da saliva incluem a digestão inicial do amido e dos lipídios pelas enzimas salivares; diluição e tamponamento do alimento ingerido, que poderiam, de outra forma, ser danosas; e lubrificação do alimento ingerido com muco para auxiliar seu movimento pelo esôfago.

Estrutura das Glândulas Salivares As três maiores glândulas salivares são as parótidas, as submandibulares e as sublinguais. Cada glândula é estrutura pareada que produz saliva e a entrega à boca por um ducto. As glândulas parótidas são compostas por células serosas e secretam líquido aquoso, composto por água, íons e enzimas. As glândulas submaxilares e as sublinguais são glândulas mistas, e têm tanto células serosas quanto mucosas. As células serosas secretam líquido aquoso, e as células mucosas secretam as glicoproteínas do tipo mucina para a lubrificação. Cada glândula salivar tem a aparência de um “cacho de uvas”, onde uma só “uva” corresponde a um ácino (Fig. 8-12). O ácino é o fundo cego dos ductos ramificados e é revestido por células acinares. As células acinares produzem uma saliva inicial, composta por água, íons, enzima e muco. Essa saliva inicial a por um curto segmento, chamado ducto intercalado e, então, pelo ducto estriado, que é revestido por células ductais. As células ductais modificam a saliva inicial para produzir a saliva final pela alteração das concentrações de vários eletrólitos. As células mioepiteliais estão presentes nos ácinos e nos ductos intercalados. Quando ativados por estímulos neurais, as células mioepiteliais se contraem para ejetar a saliva da boca.

FIGURA 8-12 Mecanismos da secreção salivar. A saliva inicial é produzida pelas células acinares (1) e, subsequentemente, modificada pelas células epiteliais ductais (2). ATP, de adenosina.

As células salivares acinares e ductais recebem tanto inervação parassimpática quanto simpática. Enquanto muitos órgãos têm essa inervação dupla, a característica

única das glândulas salivares é que a produção de saliva é estimulada por ambos os sistemas nervosos parassimpático e simpático (embora o controle parassimpático seja dominante). As glândulas salivares recebem surpreendentemente elevado fluxo sanguíneo, que aumenta quando a produção da saliva é estimulada. Quando corrigido para o tamanho do órgão, o fluxo sanguíneo máximo para as glândulas salivares é mais de 10 vezes o fluxo sanguíneo para a musculatura estriada esquelética em atividade física!

Formação da Saliva A saliva é uma solução aquosa, com volume muito elevado, considerando o pequeno tamanho das glândulas. A saliva é composta por água, eletrólitos, α-amilase, lipase lingual, calicreína e muco. Quando comparado ao plasma, a saliva é hipotônica (i.e., tem a menor osmolaridade), tem maiores concentrações de K+ e bicarbonato (HCO3−), e menores concentrações de Na+ e cloreto (Cl−). A saliva, dessa forma, não é um ultrafiltrado do plasma, mas é formada no processo de duas etapas que envolvem diversos mecanismos de transporte. A primeira etapa é a formação de solução isotônica semelhante ao plasma, pelas células acinares. A segunda etapa é a modificação dessa solução semelhante ao plasma pelas células ductais. As etapas acinar e ductal, na produção de saliva, são mostradas na Figura 8-12. Os números circulados na figura correspondem às seguintes etapas: 1. As células acinares secretam a saliva inicial, que é isotônica e têm, aproximadamente, a mesma composição eletrolítica do plasma. Dessa forma, a osmolaridade e a concentração de Na+, K+, Cl− e HCO3− da saliva inicial são similares às do plasma. 2. As células ductais modificam a saliva inicial. Os mecanismos de transporte envolvidos nessa modificação são complexos, mas podem ser simplificados se considerarmos, separadamente, os eventos das membranas luminal e basolateral e, então, pela determinação da resultante de todos os mecanismos de transporte. As membranas luminais das células ductais contêm três transportadores: o trocador Na+-H+, o trocador Cl−- -HCO3− e o trocador H+-K+. A membrana basolateral contém a Na+-K+ ATPase e canais de Cl−. A ação combinada desses transportadores, operando juntos, é a absorção de Na+ e Cl− e secreção de K+ e HCO3−. A absorção resultante do Na+ e Cl− faz com que as concentrações de Na+ e Cl− da saliva fiquem mais baixas que suas concentrações no plasma, e a secreção resultante de K+ e HCO3− faz com que as concentrações do K+ e HCO3−, na saliva, se tornem maiores do que as do plasma. Como mais NaCl é absorvido do que KHCO3 é secretado, ocorre efetivamente absorção de soluto. A questão é Como pode a saliva, que era inicialmente isotônica, se tornar hipotônica, enquanto flui através dos ductos? A resposta está na relativa impermeabilidade à água das células ductais. Como descrito, existe absorção efetiva do soluto, porque mais NaCl é absorvido do que KHCO3 é secretado. Devido a essa impermeabilidade das células ductais à água, ela não é absorvida juntamente com o soluto, tornando a saliva

final hipotônica. As células acinares também secretam constituintes orgânicos como α-amilase, lipase lingual, glicoproteínas mucinas, IgA (imunoglobulina A) e calicreína. A αamilase inicia a digestão dos carboidratos, e a lipase lingual a dos lipídios. O componente mucoso serve como lubrificante. A calicreína é enzima que cliva o cininogênio de alto peso molecular em bradicinina, potente vasodilatador. Durante períodos de elevada atividade da glândula salivar, a calicreína é secretada e produz bradicinina. Esta causa vasodilatação local, que explica o elevado fluxo sanguíneo salivar, durante os períodos de aumento de atividade salivar.

Efeitos da Intensidade do Fluxo sobre a Composição da Saliva A composição iônica da saliva muda quando ocorrerem alterações na intensidade do fluxo salivar (Fig. 8-13). Sob as maiores taxas de fluxo salivar (4 mL/min), a saliva final se assemelha mais ao plasma e à saliva inicial, produzida pelas células acinares. Sob as menores taxas de fluxo salivar (< 1 mL/min), a saliva final é a mais diferente em relação ao plasma (ela tem as menores concentrações de Na+ e Cl− e maior concentração de K+). O mecanismo fluxo-dependente das alterações nas concentrações é, principalmente, baseado no tempo que a saliva permanece em contato com as células ductais; nas intensidades elevadas de fluxo, as células ductais têm menos tempo para modificar a saliva; nas baixas taxas de fluxo, elas têm mais tempo para modificar a saliva. Sob condições de baixa intensidade de fluxo, e maior tempo de contato, mais Na+ e Cl− são absorvidos, o que reduz suas concentrações em relação à saliva inicial, e mais K+ é secretado, o que aumenta sua concentração.

FIGURA 8-13 Relação entre a composição da saliva e a intensidade do fluxo salivar. A composição iônica isotônica da saliva é comparada à do plasma.

O único eletrólito que não é descrito por essa explicação de “tempo de contato” é o HCO3−. Segundo a explicação de tempo de contato, sua concentração deveria ser maior nas baixas taxas de fluxo, por ser secretado pelas células ductais. No entanto, como

mostrado na Figura 8-13, a concentração de HCO3−, na saliva, é menor nas baixas intensidades de fluxo e maior nas altas. Isso ocorre porque a secreção de HCO3− é seletivamente estimulada quando a produção da saliva é estimulada (p. ex., por estimulação do parassimpático). Dessa forma, enquanto aumenta a intensidade do fluxo de saliva, a concentração de HCO3− também aumenta.

Regulação da Secreção Salivar Existem duas características pouco comuns na regulação da secreção salivar. (1) A secreção salivar está, exclusivamente, sob controle neural pelo sistema nervoso autônomo, enquanto as outras secreções gastrointestinais estão tanto sob controle neural quanto hormonal. (2) A secreção salivar é aumentada pela estimulação de ambos, parassimpático e simpático, embora a estimulação pelo parassimpático seja dominante (geralmente, o sistema nervoso parassimpático e o simpático exercem ações antagônicas). A regulação da secreção da saliva pelo sistema nervoso autônomo está resumida na Figura 8-14. Como ilustrado, existe inervação parassimpática e simpática das células acinares e ductais. A estimulação das células salivares resulta no aumento da produção de saliva, de HCO3− e das secreções enzimáticas e contração das células mioepiteliais.

FIGURA 8-14 Regulação da secreção salivar pelo sistema nervoso autônomo. ACh, Acetilcolina; β, receptores β; AMPc, monofosfato cíclico de adenosina; NC, nervo craniano; M, receptor muscarínico; NE, norepinefrina; T1-T3, segmentos torácicos.

Inervação parassimpática. A inervação parassimpática das glândulas salivares é mediada pelos nervos facial (NC VII) e glossofaríngeo (NC IX). Os neurônios pósganglionares parassimpáticos liberam ACh, que interage com receptores muscarínicos nas células acinares e ductais. Em nível celular, a ativação dos receptores muscarínicos leva à produção do inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) e aumento de cálcio intracelular, que produz a ação fisiológica do aumento da secreção salivar, principalmente aumentando o volume de saliva e o componente enzimático. Muitos fatores modulam a influência parassimpática sobre as glândulas salivares. A atividade parassimpática nas glândulas salivares é aumentada pelo alimento, cheiro e náusea por reflexos condicionados (p. ex., como demonstrado pelos cães salivadores de Pavlov). A atividade parassimpática é reduzida pelo medo, pelo sono e pela desidratação. Inervação simpática. A inervação simpática das glândulas salivares se origina dos

segmentos torácicos T1 a T3, com os nervos pré-ganglionares fazendo sinapse no gânglio cervical superior. Os neurônios simpáticos pós-ganglionares liberam norepinefrina, que interage com receptores β-adrenérgicos nas células acinares e ductais. A ativação desses receptores leva à estimulação da adenilato ciclase e produção de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc). A ação fisiológica do AMPc, bem como a do mecanismo parassimpático de IP3/Ca2+, é a de aumentar a secreção salivar. A estimulação simpática também ativa os receptores αadrenérgicos nas células acinares, embora a ativação dos receptores β-adrenérgicos seja considerada mais importante.

Secreção Gástrica As células da mucosa gástrica secretam um líquido conhecido como suco gástrico. Os quatro principais componentes do suco gástrico são o ácido clorídrico (HCl), pepsinogênio, fator intrínseco e muco. Juntos, o HCl e o pepsinogênio iniciam o processo da digestão proteica. O fator intrínseco é imprescindível para a absorção da vitamina B12, no íleo, e é o único componente essencial do suco gástrico. O muco protege a mucosa do estômago da ação corrosiva do HCl e, também, lubrifica o conteúdo gástrico.

Estrutura e Tipos Celulares da Mucosa Gástrica As divisões anatômicas do estômago (fundo, corpo e antro) foram discutidas na seção sobre a motilidade. Além dessas divisões anatômicas macroscópicas, a mucosa gástrica contém diversos tipos celulares que secretam vários componentes do suco gástrico. Os tipos celulares e seus produtos secretórios estão ilustrados na Figura 8-15.

FIGURA 8-15 Os produtos da secreção das várias células gástricas.

O corpo do estômago contém as glândulas oxínticas que drenam seus produtos secretórios, via ductos, para o interior do lúmen do estômago (Fig. 8-16). Essas

aberturas dos ductos na mucosa gástrica são chamadas criptas, que são revestidas com células epiteliais. Mais profundamente na glândula estão as células mucosas do colo, as células parietais (oxínticas) e as células principais (pépticas). As células parietais têm dois produtos de secreção, o HCl e o fator intrínseco. As células principais têm um só produto secretório, o pepsinogênio.

FIGURA 8-16 Estrutura de glândula oxíntica, mostrando os vários tipos celulares revestindo a glândula. Os ductos se abrem no interior das criptas na superfície da mucosa gástrica.

O antro do estômago contém as glândulas pilóricas, localizadas de forma semelhante às glândulas oxínticas, mas em criptas mais profundas. As glândulas pilóricas contêm dois tipos celulares: as células G e as células mucosas. As células G secretam gastrina, não no interior dos ductos pilóricos, mas na corrente sanguínea. As células mucosas do colo secretam muco, HCO3−, e pepsinogênio. Muco e HCO3− têm efeito protetor e neutralizante sobre a mucosa gástrica.

A Secreção de HCl A principal função das células parietais é a secreção de HCl que acidifica o conteúdo gástrico, até entre o pH 1 e 2. Fisiologicamente, a função desse baixo pH gástrico é a de converter o pepsinogênio inativo, secretado nas proximidades pelas células principais, em sua forma ativa, a pepsina, protease que inicia o processo da digestão proteica. O mecanismo celular da secreção do HCl pelas células parietais será descrito primeiro,

seguido pela discussão dos mecanismos que regulam a secreção de HCl e a patofisiologia da secreção do H+. Mecanismo celular O mecanismo celular de secreção de HCl pelas células parietais, é ilustrado na Figura 8-17. Como nas células renais, a membrana celular, voltada para o lúmen do estômago, é chamada membrana apical ou luminal, e a membrana celular, voltada para o fluxo sanguíneo, é chamada membrana basolateral. A membrana apical contém H+-K+ ATPase e canais de Cl−, e a membrana basolateral contém Na+-K+ ATPase e trocadores Cl−- -HCO3−. As células contêm anidrase carbônica.

FIGURA 8-17 Mecanismo de secreção do HCl por células gástricas parietais. ATP, trifosfato de adenosina.

A secreção de HCl é ilustrada na Figura 8-17 e é descrita a seguir: 1. No líquido intracelular, o dióxido de carbono (CO2) produzido pelo metabolismo aeróbico se combina com H2O para formar H2CO3, catalisado pela anidrase carbônica. O H2CO3 se dissocia em H+ e HCO3−. O H+ é secretado com Cl− para o interior do lúmen do estômago, e o HCO3− é absorvido para a corrente sanguínea, como descrito nas etapas 2 e 3, respectivamente. 2. Na membrana apical, o H+ é secretado para o lúmen do estômago, pela H+-K+ ATPase. A H+-K+ ATPase é processo ativo primário que transporta o H+ e K+ contra seus gradientes eletroquímicos (“morro acima”). A H+-K+ ATPase é inibida pelo fármaco omeprazol, usado no tratamento de úlceras, para reduzir a secreção de H+. O Cl− segue o H+ para o lúmen por difusão por canais de Cl−, na membrana apical.

3. Na membrana basolateral, HCO3− é absorvido da célula para a corrente sanguínea por meio de trocador Cl−-HCO3−. O HCO3− absorvido é responsável pela “onda alcalina” (elevado pH), que pode ser observada no sangue venoso gástrico após a refeição. Eventualmente, esse HCO3− será secretado de volta para trato gastrointestinal nas secreções pancreáticas. 4. Em combinação, os eventos que ocorrem nas membranas apical e basolateral das células gástricas parietais resultam na secreção de HCl e na absorção de HCO3−. Substâncias que alteram a secreção de HCl Três substâncias estimulam a secreção de H+ pelas células gástricas parietais: histamina (parácrino), a ACh (neurócrino) e gastrina (hormônio). Cada substância se liga a receptor diferente na célula parietal e tem um mecanismo celular de ação distinto (Fig. 8-18). Além disso, existem efeitos indiretos da ACh e gastrina através da estimulação da liberação de histamina.

FIGURA 8-18 Agentes que estimulam ou inibem a secreção gástrica de H+ pelas células gástricas parietais. ACh, acetilcolina; AMPc, monofosfato cíclico de adenosina; CCK, colecistocinina; ECL, células semelhantes às enterocromafins; IP3, 1,4,5 trifosfato de inositol; M, muscarínico.

A histamina é liberada por células semelhantes às enterocromafins (ECL, de

enterochromaffin-like) na mucosa gástrica e se difunde via mecanismo parácrino para as células parietais, nas proximidades, onde ela se liga aos receptores H2. O segundo mensageiro para a histamina é o AMPc. A histamina se liga aos receptores H2, acoplados à adenilato ciclase pela proteína GS . Quando a adenilato ciclase é ativada, ocorre produção aumentada de AMPc. Este, por sua vez, ativa a proteinocinase A, levando à secreção de H+ pelas células parietais. A cimetidina bloqueia os receptores H2 e, também, a ação da histamina sobre as células parietais. A ACh é liberada pelo nervo vago que inerva a mucosa gástrica e se liga aos receptores muscarínicos (M3) sobre as células parietais. O segundo mensageiro para a ACh é o IP3/Ca2+. Quando a ACh se liga aos receptores muscarínicos, a fosfolipase C é ativada. Essa fosfolipase libera o diacilglicerol e IP3, e o IP3, então, libera o Ca2+ de seus reservatórios intracelulares. O Ca2+ e o diacilglicerol ativam as proteinocinases que produzem a ação fisiológica final: a secreção do H+ pelas células parietais. A atropina bloqueia os receptores muscarínicos, nas células parietais e, assim, bloqueia a ação da ACh. A ACh também aumenta a secreção de H+ indiretamente, por estimulação das células ECL para liberar histamina, que então atua sobre as células parietais, como descrito anteriormente. A gastrina é secretada na circulação sanguínea pelas células G do antro do estômago. A gastrina atinge as células parietais por mecanismo endócrino, não por difusão local no interior do estômago. Dessa forma, a gastrina é secretada pelo antro do estômago na circulação sistêmica e é entregue de volta ao estômago pela própria circulação. A gastrina se liga aos receptores da colecistocinina B (CCKB) nas células parietais (o receptor CCKB tem igual afinidade pela gastrina e pela CCK, enquanto o receptor CCKA é específico para a CCK). Assim como a ACh, a gastrina estimula a secreção de H+ pelo sistema de segundo mensageiro do IP3/Ca2+. Os estímulos que ativam a secreção de gastrina, por meio das células G, serão discutidos, em detalhe, adiante. Resumidamente, esses estímulos são a distensão do estômago, a presença de pequenos peptídeos e aminoácidos, e a estimulação do nervo vago. Como ACh, a gastrina também estimula a secreção de H+ indiretamente, causando liberação de histamina a partir de células ECL. A intensidade da secreção de H+ é regulada por ações independentes da histamina, ACh e gastrina, assim como por interações entre esses três agentes. A interação é chamada potenciação, que se refere à capacidade de dois ou mais estímulos produzirem a resposta combinada que é maior que a soma das respostas individuais. A explicação para a potenciação nas células parietais é que cada agente estimula a secreção de H+, através de um receptor diferente e, no caso da histamina, até de um segundo mensageiro diferente. Outra explicação deriva do fato de que tanto a ACh quanto a gastrina estimulam a liberação de histamina pelas células ECL e induzem, de modo acentuado, a secreção de H+ por uma segunda rota, indireta. Esse fenômeno de potenciação tem consequências para a ação de vários fármacos que inibem a secreção de H+. Por exemplo, como a histamina potencia as ações da ACh e da gastrina, os

agentes bloqueadores do receptor H2, como a cimetidina, têm efeito maior do que seria esperado: eles bloqueiam as ações diretas da histamina, e bloqueiam os efeitos da ACh e gastrina que são potenciados pela histamina. Outro exemplo, a ACh potencia as ações da histamina e da gastrina. Consequência desta potenciação é que os agentes bloqueadores muscarínicos como a atropina, bloqueiam os efeitos diretos da ACh e os efeitos da histamina e da gastrina que são potenciados pela ACh. Estimulação da secreção de H+ Tendo-se estabelecido que a histamina, ACh e gastrina, estimulam a secreção de HCl pelas células parietais, o controle da secreção de HCl, em resposta ao alimento, pode agora ser discutido de modo integrado. A Figura 8-19 mostra as células gástricas parietais, secretoras de HCl, e as células G, secretoras da gastrina. O nervo vago inerva as células parietais, diretamente, onde liberam ACh como neurotransmissor. O nervo vago também inerva as células G, onde liberam GRP como neurotransmissor.

FIGURA 8-19 Regulação da secreção de HCl durante as fases cefálica e gástrica. ACh, Acetilcolina; GRP, peptídeo liberador de gastrina (bombesina).

Como mostrado na Figura 8-19, a segunda via, a via das células G, representa via indireta para a estimulação vagal das células parietais: a estimulação vagal libera a gastrina a partir das células G, e a gastrina penetra na circulação sistêmica, para ser levada, novamente, ao estômago e estimular a secreção de H+ pelas células parietais. A consequência dessa dupla ação da estimulação vagal é que os agentes bloqueadores muscarínicos, como a atropina, não bloqueiam, completamente, a secreção de HCl. A atropina vai bloquear os efeitos diretos da estimulação vagal sobre as células parietais, mediados pela ACh, mas não irão bloquear os efeitos vagais sobre a secreção de gastrina, já que o neurotransmissor nas sinapses com as células G é o GRP, não a ACh. A secreção gástrica de HCl é dividida em três fases: cefálica, gástrica e intestinal. As fases cefálica e gástrica são ilustradas na Figura 8-19. A fase cefálica responde por aproximadamente 30% do total do HCl secretado em resposta ao alimento. Os estímulos para a secreção de HCl, na fase cefálica, são o aroma e o gosto, a mastigação, a deglutição e os reflexos condicionados em antecipação de alimento. Dois mecanismos promovem a secreção do HCl na fase cefálica. O primeiro mecanismo é a estimulação direta das células parietais pelo nervo vago, que libera ACh. O segundo mecanismo é a estimulação indireta das células parietais pela gastrina. Na via indireta, o nervo vago libera GRP nas células G, estimulando a secreção de gastrina; esta cai na circulação e estimula as células parietais a secretar HCl. A fase gástrica responde por, aproximadamente, 60% do total de HCl secretado em resposta à comida. Os estímulos para a secreção de HCl, na fase gástrica, são a distensão do estômago e a presença de produtos da degradação das proteínas, dos aminoácidos e dos pequenos peptídeos. Quatro mecanismos básicos estão envolvidos na fase gástrica. Os dois primeiros, iniciados pela distensão do estômago, são semelhantes aos utilizados na fase cefálica: a distensão causa estimulação vagal direta e estimulação indireta das células parietais pela liberação de gastrina. O terceiro mecanismo é iniciado pela distensão do antro e envolve reflexos locais que estimulam a liberação de gastrina. O quarto mecanismo é efeito direto dos aminoácidos e dos pequenos peptídeos sobre as células G, para estimular a liberação de gastrina. Em adição a esses mecanismos fisiológicos, o álcool e a cafeína também estimulam a secreção gástrica de HCl. A fase intestinal responde por, apenas, 10% da secreção de HCl (não mostrada na Figura 8-19) e é mediada pelos produtos da digestão proteica. Inibição da secreção de HCl A secreção de HCl é inibida quando o HCl não é mais necessário para a ativação do pepsinogênio à pepsina (i.e., quando o quimo se moveu para o intestino delgado). De forma lógica, o principal controle inibitório da secreção de HCl é a redução do pH do conteúdo gástrico. Uma questão surge: Por que o pH do conteúdo gástrico diminui, quando o quimo se move para o intestino delgado? A resposta é que o alimento, em si, é tampão para o H+. Com o alimento no estômago, enquanto o H+ é secretado, muito dele é tamponado; o conteúdo gástrico é acidificado, mas não na intensidade que seria se não houvesse tampões. Quando a comida se move para o intestino delgado, a capacidade

de tamponamento é reduzida, e secreções adicionais de H+ reduzem o pH gástrico para valores ainda mais baixos. Esse menor pH, então, inibe a secreção de gastrina, o que reduz a secreção de H+. O principal mecanismo inibitório, para a secreção de H+ pelas células parietais, envolve a somatostatina (Fig. 8-18). A somatostatina inibe a secreção gástrica de H+ por via direta e por indireta. Na via direta, a somatostatina se liga aos receptores nas células parietais que são acoplados à adenilato ciclase via uma proteína Gi. Quando a somatostatina se liga ao seu receptor, a Gi é ativada, a adenilato ciclase é inibida, e os níveis de AMPc são reduzidos; dessa maneira, a somatostatina antagoniza o efeito estimulatório da histamina sobre a secreção do H+. Nas vias indiretas, a somatostatina inibe tanto a liberação da histamina a partir das células ECL quanto a liberação da gastrina a partir das células G; o efeito resultante dessas ações indiretas é a redução das ações estimulatórias da histamina e da gastrina. De modo similar à somatostatina, as prostaglandinas também antagonizam a ação estimulatória da histamina sobre a secreção do H+ pela ativação de proteína Gi e inibindo a adenilato ciclase (Fig. 8-18). Doença ulcerosa péptica Pode parecer que o epitélio da mucosa gástrica estaria em contato direto com o conteúdo luminal gástrico, potencialmente danoso — o conteúdo gástrico é muito ácido e contém a enzima digestiva pepsina, mas o que evita que o conteúdo gástrico eroda e digira as próprias células da mucosa epitelial? Primeiro, as células mucosas do colo secretam muco, que forma barreira protetora semelhante a gel entre as células e o lúmen gástrico. Segundo, as células epiteliais gástricas secretam HCO3−, que fica preso nesse muco. Se qualquer H+ penetrar no muco, ele é neutralizado pelo HCO3−, antes de alcançar as células epiteliais. E, ainda, se qualquer pepsina penetrar na barreira mucosa, ela será inativada pelo ambiente com pH relativamente alcalino (elevada concentração de HCO3−). A doença ulcerosa péptica é a lesão ulcerativa da mucosa duodenal gástrica. A ulceração é causada pela ação erosiva e digestiva do H+ e da pepsina na mucosa (normalmente protegida pela camada de muco e por HCO3−). Dessa forma, para que a úlcera péptica ocorra, deve haver (1) perda da barreira mucosa protetora; (2) secreção excessiva de H+ e de pepsina, ou (3) combinação dessas duas. Dito de forma diferente, a doença ulcerosa péptica é causada por falha no balanço entre os fatores que protegem a mucosa gastroduodenal e os fatores que a danificam (Fig. 8-20). Os fatores protetores, além do muco e do HCO3−, são as prostaglandinas, o fluxo sanguíneo duodenal e os fatores de crescimento. Os fatores lesivos, além do H+ e da pepsina, são a infecção com o Helicobacter pylori (H. pylori), fármacos anti-inflamatórios não esteroide (AINEs), estresse, fumo e consumo de álcool. As úlceras pépticas são classificadas como gástricas ou duodenais, dependendo da localização. As características das úlceras gástricas, das úlceras duodenais e da síndrome de ZollingerEllison estão resumidas na Tabela 8-4.

Tabela 8-4 Problemas Associados à Secreção Gástrica de H+ Secreção de H+

Problema

Níveis de Gastrina

Comentários

Úlcera gástrica

↓

↑ (devido à reduzida secreção de H+)

Causa dano à barreira protetora da mucosa gástrica

Úlcera duodenal

↑

↑ (resposta de Aumento da massa das células parietais devido aos maiores níveis de gastrina à ingestão gastrina de comida)

Síndrome de Zollinger- Ellison

↑↑

↑↑

A gastrina é secretada por tumor pancreático. O aumento da massa das células parietais deve-se ao efeito trófico dos níveis aumentados de gastrina

FIGURA 8-20 Balanço dos fatores protetores e lesivos sobre a mucosa gastroduodenal. H. pylori, Helicobacter pylori; AINEs, fármacos anti-inflamatórios não esteroides.

Úlceras gástricas. As úlceras gástricas se formam, principalmente, porque a barreira mucosa é deficiente, o que permite que o H+ e a pepsina atuem digerindo parte da mucosa. Um fator causa importante das úlceras gástricas é a bactéria Gramnegativa H. pylori. Na produção da úlcera gástrica, a causa é muito direta. O H. pylori coloniza o muco gástrico (geralmente no antro), se liga às células epiteliais, e libera citotoxinas (p. ex., toxina cagA) que rompem a barreira mucosa protetora e as células logo abaixo. O H. pylori é capaz de colonizar no muco gástrico por conter a enzima urease, que converte a ureia em NH3. A NH3 gerada alcaliniza o ambiente local, permitindo que a bactéria sobreviva no (de outra forma ácido) lúmen gástrico. Como o ambiente local é hospedável, a bactéria se liga ao epitélio gástrico em vez de ser descamada. Fator lesivo adicional é o NH4+ que está em equilíbrio com o NH3. Teste diagnóstico para o H. pylori é baseado na sua atividade de urease. No teste, o paciente bebe solução contendo 13C-ureia, que é convertida a 13CO2 e NH3 no estômago; o 13CO2 é absorvido no sangue e expirado pelos pulmões, e detectado num teste expiratório. Surpreendentemente, em pessoas com úlceras

gástricas, a intensidade secretória de H+ é menor que a normal porque parte do H+ secretado vaza pela mucosa danificada. Na doença ulcerativa gástrica, a intensidade de secreção de gastrina está aumentada como resultado da secreção diminuída efetiva de H+ (relembre que a secreção da gastrina é inibida pelo H+). Úlceras duodenais. As úlceras duodenais são formas mais comuns que as úlceras gástricas, porque a intensidade da secreção de H+ é maior que a normal. Se excesso de H+ é entregue ao duodeno, ele pode sobrepujar a capacidade do HCO3− no suco pancreático. Atuando com a pepsina, esse H+ excessivo digere e danifica a mucosa duodenal. A infecção com H. pylori também causa úlcera duodenal, mas seu papel é indireto (Se a bactéria coloniza a mucosa gástrica, como ela pode causar úlcera duodenal?). (1) Como descrito, o H. pylori coloniza o muco gástrico. Consequência dessa colonização é a de inibir a secreção de somatostatina pelas células D no antro gástrico. Como a somatostatina, normalmente, inibe a secreção gástrica das células G, a “inibição da inibição” resulta em secreção aumentada de gastrina, o que causa a maior secreção de H+ pelas células gástricas parietais. Dessa forma, ocorre aumento da carga de H+ entregue ao duodeno. (2) A infecção gástrica com o H. pylori se espalha ao duodeno e inibe a secreção duodenal de HCO3−. Normalmente, o HCO3− duodenal é suficiente para neutralizar a carga de H+ advinda do estômago. No entanto, nesse caso, não apenas haverá excesso de H+ entrando no duodeno, mas também menor HCO3− secretado para neutralizá-lo. Em suma, a neutralização do H+ no duodeno é insuficiente, o conteúdo duodenal a a ser anormalmente ácido e ocorre a ação erosiva do H+ e da pepsina sobre a mucosa duodenal. Em pessoas com úlceras duodenais, os níveis basais de gastrina podem ser normais, mas a secreção de gastrina em resposta ao alimento está aumentada. Esse maior nível de gastrina também exerce efeito trófico no estômago, que aumenta a massa de células parietais. Síndrome de Zollinger-Ellison (gastrinoma). Elevada secreção de H+ é vista na síndrome de Zollinger-Ellison, na qual um tumor (geralmente, no pâncreas) secreta grande quantidade de gastrina. Os elevados níveis de gastrina exercem dois efeitos diretos: secreção aumentada de H+ pelas células parietais e massa aumentada de células parietais. A entrega de quantidades excessivas de H+ ao duodeno sobrepuja a capacidade tamponante do HCO3− do suco pancreático, erode a mucosa e produz a úlcera. A entrega de quantidades aumentadas de H+ ao duodeno também causa esteatorreia porque o baixo pH duodenal inativa as enzimas pancreáticas necessárias para a digestão da gordura. Como a secreção de gastrina não é inibida por do H+ (como acontece com a secreção fisiológica de gastrina, pelas células G), ela continua inabalada. O tratamento da síndrome de Zollinger-Ellison inclui inibidores da secreção de H+ tais como a cimetidina e omeprazol e remoção cirúrgica do tumor.

Secreção de Pepsinogênio O pepsinogênio, o precursor inativo da pepsina, é secretado pelas células principais e pelas células mucosas nas glândulas oxínticas. Quando o pH do conteúdo gástrico é

reduzido pela secreção de H+ pelas células parietais, o pepsinogênio é convertido a pepsina, iniciando o processo da digestão proteica. Nas fases cefálica e gástrica da secreção de H+, a estimulação vagal é o mais importante estímulo para secreção de pepsinogênio. O H+ também ativa os reflexos locais, que estimulam as células principais a secretar o pepsinogênio. Esses reflexos complementares garantem que o pepsinogênio será secretado, apenas, quando o pH gástrico for baixo o suficiente para ser convertido a pepsina.

Secreção do Fator Intrínseco O fator intrínseco, a mucoproteína, é o “outro” produto secretório das células parietais. O fator intrínseco é necessário para a absorção da vitamina B12 no íleo, e sua ausência causa anemia perniciosa. O fator intrínseco é a única secreção essencial do estômago. Assim, após a gastrectomia (remoção do estômago), os pacientes devem receber injeções de vitamina B12 para evitar o defeito da absorção causado pela perda do fator intrínseco gástrico.

Secreção Pancreática O pâncreas exócrino secreta, aproximadamente, 1 L de líquido por dia, para o interior do lúmen do duodeno. A secreção consiste do componente aquoso, com altos níveis de HCO3− e do componente enzimático. A porção aquosa contendo HCO3− tem a função de neutralizar o H+ entregue ao duodeno, vindo do estômago. A porção enzimática tem como função a digestão de carboidratos, proteínas e lipídios em moléculas absorvíveis.

Estrutura das Glândulas do Pâncreas Exócrino O pâncreas exócrino constitui, aproximadamente, 90% do pâncreas. O restante do tecido pancreático é o pâncreas endócrino (2%), vasos sanguíneos, e líquido intersticial (o pâncreas endócrino é discutido no Capítulo 9). O pâncreas exócrino é organizado de forma muito semelhante às glândulas salivares. Ele lembra um cacho de uvas, em que cada “uva” corresponde a um só ácino (Fig. 8-21). O ácino, que é o fundo cego de sistema de ductos ramificados, é revestido pelas células acinares que secretam a porção enzimática da secreção pancreática. Os ductos são revestidos pelas células ductais. As células epiteliais ductais se estendem para uma região especial de células centroacinares no ácino. As células centroacinares e ductais secretam o componente contendo HCO3− da secreção pancreática.

FIGURA 8-21 Mecanismos da secreção pancreática. O componente enzimático é produzido pelas células acinares, e o componente aquoso, pelas células centroacinares e ductais. ATP, Trifosfato de adenosina.

O pâncreas exócrino é inervado pelo sistema nervoso parassimpático e pelo simpático. A inervação pelo simpático é provida pelos nervos pós-ganglionares dos plexos celíaco e mesentérico superior. A inervação parassimpática é provida pelo nervo vago; as fibras parassimpáticas pré-ganglionares fazem sinapse com o sistema nervoso entérico, e as fibras pós-ganglionares fazem sinapse no pâncreas exócrino. A atividade parassimpática estimula a secreção pancreática, e a atividade simpática inibe a secreção pancreática (diferença do pâncreas exócrino para com as glândulas salivares em que ambos, simpático e parassimpático, têm atividade estimulatória).

Formação da Secreção Pancreática Os componentes enzimáticos e aquosos da secreção pancreática são produzidos por mecanismos distintos. As enzimas são secretadas pelas células acinares, e o componente aquoso é secretado pelas células centroacinares e, então, modificado pelas células ductais. A secreção pancreática ocorre nas seguintes etapas, como ilustrado na Figura 8-21: 1. Componente enzimático da secreção pancreática (células acinares). A maior parte das enzimas, necessárias para a digestão de carboidratos, proteínas e lipídios, é secretada pelo pâncreas (Tabela 8-5). A amilase e lipases pancreáticas são secretadas como enzimas ativas. As proteases pancreáticas são secretadas como formas inativas e convertidas às suas formas ativas no lúmen do duodeno; por exemplo, o pâncreas secreta tripsinogênio, que é convertido no lúmen intestinal a sua forma

ativa, a tripsina. As funções das enzimas pancreáticas são discutidas adiante no capítulo, na seção sobre digestão de nutrientes. Tabela 8-5 Fontes de Enzimas Digestivas Grupo de Nutrientes Saliva

Estômago Pâncreas

Mucosa Intestinal

Carboidratos

Amilase

—

Amilase

Sacarase Maltase Lactase Trealase α-dextrinase

Proteínas

—

Pepsina

Tripsina Quimotripsina Carboxipeptidase Elastase

Amino-oligopeptidase Dipeptidase Enterocinase

Lipídios

Lipase lingual —

Lipase-colipase — Fosfolipase A2 Hidrolase do éster de colesterol

As enzimas pancreáticas são sintetizadas no retículo endoplasmático rugoso das células acinares. Elas são transferidas para o complexo de Golgi e, então, condensadas em vacúolos, onde são concentradas em grânulos de zimogênio. As enzimas são armazenadas em grânulos de zimogênio, até que o estímulo (p. ex., atividade parassimpática ou CCK) ative sua secreção. 2. Componente aquoso da secreção pancreática (células centroacinares e ductais). O suco pancreático é solução isotônica, contendo Na+, Cl−, K+, e HCO3− (além das enzimas). As concentrações de Na+ e K+ são as mesmas das do plasma, mas as concentrações de Cl− e HCO3− variam com a intensidade de fluxo pancreático. As células centroacinares e as ductais produzem a secreção aquosa inicial, que é isotônica e contém Na+, K+, Cl− e HCO3−. Essa secreção inicial é, então, modificada por processos de transporte, nas células epiteliais ductais, como segue: a membrana apical das células ductais contém trocador Cl−-HCO3−, e a membrana basolateral contém Na+-K+ ATPase e o trocador Na+-H+. Na presença da anidrase carbônica, o CO2 e H2O se combinam nas células para formar H2CO3. O H2CO3 se dissocia em H+ e HCO3−. O HCO3− é secretado no suco pancreático pelo trocador Cl−-HCO3− pela membrana apical. O H+ é transportado para o sangue pelo trocador Na+-H+ na membrana basolateral. A resultante, ou soma, desses processos de transporte é a secreção de HCO3− no suco pancreático e a absorção de H+; a absorção de H+ causa a acidificação do sangue venoso pancreático.

Efeito da Intensidade do Fluxo na Composição do Suco Pancreático Quando a intensidade do fluxo pancreático varia, as concentrações de Na+ e K+ no suco

pancreático permanecem constantes, enquanto as concentrações de HCO3− e Cl− se alteram (Fig. 8-22). (Relembre que a relação similar, mas não idêntica, é observada entre a composição da saliva e a intensidade do fluxo salivar.) No suco pancreático, existe relação recíproca entre as concentrações de Cl− e HCO3−, mantidas pelo trocador Cl−-HCO3− na membrana apical das células ductais (Fig. 8-21). Nas maiores intensidades do fluxo (mais que 30 mL/min • g), a concentração de HCO3−, no suco pancreático, é maior (e muito mais elevada que a do HCO3− do plasma), e a concentração de Cl− é menor. Sob as menores intensidades do fluxo, o HCO3− tem o menor valor, e o Cl− tem o maior.

FIGURA 8-22 Relação entre a composição do suco pancreático e a intensidade do fluxo pancreático. A composição iônica do suco pancreático é comparada à do plasma.

A relação entre a intensidade do fluxo e as concentrações relativas de Cl− e HCO3− é explicada como se segue: sob baixa intensidade (basal) da secreção pancreática, as células pancreáticas secretam solução isotônica composta, principalmente, por Na+, Cl− e H2O. No entanto, quando estimulado (p. ex., pela secretina), as células centroacinares e ductais secretam quantidades ainda maiores de solução isotônica com composição diferente, principalmente Na+, HCO3− e H2O.

Regulação da Secreção Pancreática A secreção pancreática exerce duas funções: (1) secretar as enzimas necessárias para a digestão dos carboidratos, das proteínas e dos lipídios; a porção enzimática da secreção pancreática executa essas funções digestivas; e (2) neutralizar o H+ do quimo chegado ao duodeno do estômago. A porção aquosa da secreção pancreática contém HCO3−, que executa a função de neutralização. Assim, logicamente, as porções enzimática e aquosa são reguladas separadamente: a secreção aquosa é estimulada pela chegada de H+ no duodeno, e a enzimática é estimulada pelos produtos da

digestão (pequenos peptídeos, aminoácidos e ácidos graxos). Como a secreção gástrica, a secreção pancreática é dividida nas fases cefálica, gástrica e intestinal. No pâncreas, as fases cefálica e gástrica são menos importantes que a fase intestinal. Em resumo, a fase cefálica é iniciada pelo cheiro, gosto e condicionamento e é mediada pelo nervo vago. A fase cefálica produz principalmente a secreção enzimática. A fase gástrica é iniciada pela distensão do estômago e é, também, mediada pelo nervo vago. A fase gástrica produz, principalmente, secreção enzimática. A fase intestinal é a fase mais importante e responde por, aproximadamente, 80% da secreção pancreática. Durante essa fase, tanto a secreção enzimática quanto a aquosa são estimuladas. A regulação hormonal e neural das células acinares e ductais, na fase intestinal, é mostrada na Figura 8-23.

FIGURA 8-23 Regulação da secreção pancreática. ACh, Acetilcolina; AMPc, monofosfato cíclico de adenosina; CCK, colecistocicina; IP3, 1,4,5 trifosfato de inositol.

Células acinares (secreção enzimática). As células acinares têm receptores para a CCK (receptores CCKA) e receptores muscarínicos para ACh. Durante a fase intestinal, a CCK é o estimulante mais importante para a secreção enzimática. As células I são estimuladas a secretarem CCK, pela presença de aminoácidos, pequenos peptídeos e ácidos graxos no lúmen intestinal. Dos aminoácidos que estimulam a secreção da CCK, os mais potentes são fenilalanina, metionina e triptofano. Além disto, a ACh estimula a secreção enzimática e potencia a ação da CCK por reflexos vagovagais. Células ductais (secreção aquosa do Na+, HCO3−, e H2O). As células ductais pancreáticas têm receptores para a CCK, ACh e secretina. A secretina, que é liberada pelas células S do duodeno, é o principal estimulante da secreção rica em HCO3−. A secretina é liberada em resposta ao H+ do lúmen do intestino que sinaliza a chegada do quimo ácido do estômago. Para garantir que as lipases pancreáticas estarão ativas (já que são inativadas em baixo pH), o quimo ácido requer rápida neutralização pelo suco pancreático contendo HCO3−. Os efeitos da secretina são potencializados pela CCK e pela ACh.

Secreção Biliar A bile é necessária para a digestão e a absorção dos lipídios no intestino delgado. Comparados aos carboidratos e proteínas, os lipídios apresentam necessidades especiais para a digestão e absorção, por serem insolúveis em água. A bile, a mistura de sais biliares, pigmentos biliares e colesterol, atende a esse problema de insolubilidade. A bile é produzida e secretada pelo fígado, armazenada na vesícula biliar e ejetada para o lúmen do intestino delgado quando a vesícula biliar é estimulada a se contrair. No lúmen do intestino, os sais biliares emulsificam os lipídios para prepará-los para a digestão e, então, solubilizam os produtos da digestão lipídica em pacotes chamados micelas.

Visão Geral do Sistema Biliar Os componentes do sistema biliar são o fígado, a vesícula biliar, o ducto colédoco, duodeno e a circulação porta, como ilustrado na Figura 8-24. Visão geral do sistema é apresentada nesta seção, com descrições detalhadas das etapas em seções posteriores.

FIGURA 8-24 Secreção e circulação êntero-hepática dos sais biliares. As setas em azul-claro mostram a via do fluxo de bile; as setas amarelas mostram o movimento dos íons e água. CCK, Colecistocinina.

No fígado, os hepatócitos sintetizam e secretam, continuamente, os componentes da bile (Etapa 1). Esses componentes são os sais biliares, colesterol, fosfolipídios, pigmentos biliares, íons e água. A bile flui, para fora do fígado, pelos ductos e preenche a vesícula biliar, onde é armazenada (Etapa 2). A vesícula biliar, então, concentra os sais biliares pela absorção da água e íons. Quando o quimo alcança o intestino delgado, a CCK é secretada. A CCK tem duas ações distintas, mas coordenadas, sobre o sistema biliar: estimula a contração da vesícula biliar e o relaxamento do esfíncter de Oddi, fazendo com que a bile flua da vesícula para o duodeno (Etapa 3). No intestino delgado, os sais biliares emulsificam e solubilizam os lipídios da dieta. Quando a absorção dos lipídios é completada, os sais biliares são recirculados para o fígado pela circulação êntero-hepática (Etapa 4). As etapas, envolvidas na circulação êntero-hepática, incluem a absorção dos sais biliares do íleo para o interior da circulação porta, entrega de novo ao fígado, e extração dos sais biliares da circulação porta pelos hepatócitos (Etapa 5). A recirculação dos sais biliares para o fígado reduz a demanda de síntese de novos sais biliares. O fígado deve repor, apenas, a pequena porcentagem do conjunto de sais biliares que é excretado nas fezes.

Composição da Bile Como dito, a bile é secretada, continuamente, pelos hepatócitos. Os constituintes orgânicos da bile são os sais biliares (50%), os pigmentos biliares como a bilirrubina

(2%), o colesterol (4%) e os fosfolipídios (40%). A bile também contém eletrólitos e água, secretados pelos hepatócitos que se alinham nos ductos biliares. Sais biliares (incluindo os ácidos biliares) constituem 50% do conteúdo orgânico da bile. O conjunto total de sais biliares é de, aproximadamente, 2,5 g, que inclui os sais biliares no fígado, nos ductos biliares, na vesícula biliar e no intestino. Como mostrado na Figura 8-25, os hepatócitos sintetizam dois ácidos biliares primários do colesterol: ácido cólico e ácido quenodesoxicólico. Quando esses ácidos primários são secretados para o intestino, parte de cada é desidratada no carbono C-7 por bactérias intestinais formando os ácidos biliares secundários, ácido desoxicólico e ácido litocólico. Assim, no total, quatro ácidos biliares estão presentes, e na seguinte proporção relativa: ácido cólico > ácido quenodesoxicólico > ácido desoxicólico > ácido litocólico.

FIGURA 8-25 Vias biossintéticas para a secreção dos ácidos biliares. O fígado conjuga ácidos biliares primários e secundários com glicina ou taurina aos seus respectivos sais biliares. O sal biliar resultante é nomeado de acordo ao ácido biliar e ao aminoácido conjugado (p. ex., o ácido glicodesoxicólico é o ácido desoxicólico conjugado com glicina).

O fígado conjuga os ácidos biliares com os aminoácidos glicina ou taurina para formar os ácidos biliares. Consequentemente, existe total de oito sais biliares, cada um nomeado segundo o ácido biliar original e o aminoácido conjugado (p. ex., ácido glicocólico; ácido taurinocólico). Essa etapa de conjugação muda os pKs dos ácidos biliares e faz com que se tornem muito mais solúveis em água, o que é explicado como se segue: o pH do conteúdo duodenal varia entre 3 e 5. Os ácidos biliares têm pKs de, aproximadamente, 7. Assim, no pH duodenal, a maior parte dos ácidos biliares estará na forma não ionizada, HA, que é insolúvel na água. Por

outro lado, os sais biliares têm pKs variando entre 1 e 4. No pH duodenal, a maior parte dos sais biliares estará na forma ionizada, A-, que é solúvel em água. Dessa discussão, segue que os sais biliares são mais solúveis que os ácidos biliares no conteúdo aquoso duodenal (veja Capítulo 7 para discussão de pH e pK). A propriedade crítica dos sais biliares é que eles são anfipáticos, o que significa que as moléculas contêm tanto porções hidrofílicas (solúveis em água) quanto hidrofóbicas (solúveis em lipídios). Os grupos hidrofílicos, negativamente carregados, apontam para fora a partir do núcleo esteroide hidrofóbico, de modo que na interface óleo-água a porção hidrofílica de uma molécula de sal biliar se dissolve na fase aquosa, e a hidrofóbica na fase oleosa. A função dos sais biliares que depende de suas propriedades anfipáticas é a de solubilizar os lipídios da dieta. Sem os sais biliares, os lipídios seriam insolúveis na solução aquosa do lúmen intestinal e menos propícios à digestão e à absorção. Nesse aspecto, o primeiro papel dos sais biliares é o de emulsificar os lipídios da dieta. Os sais biliares, negativamente carregados, englobam os lipídios, criando pequenas gotas lipídicas no lúmen intestinal. As cargas negativas dos sais biliares se repelem mutuamente, de modo que as gotículas se dispersam, em vez de coalescer, aumentando, enormemente, a área de superfície para a ação das enzimas digestivas (sem a emulsificação, os lipídios da dieta iriam coalescer em grandes “massas” com relativamente pequena área de superfície para a digestão). O segundo papel dos sais biliares é o de formar micelas com os produtos de digestão lipídica, incluindo monoglicerídeos, lisolecitina e ácidos graxos. O núcleo das micelas contém esses produtos lipídicos, e sua superfície está alinhada com os sais biliares. As porções hidrofóbicas das moléculas de sais biliares ficam dissolvidas no núcleo lipídico da micela, e as porções hidrofílicas são dissolvidas na solução aquosa no lúmen intestinal. Dessa forma, os produtos da digestão lipídica são dissolvidos em ambiente aquoso que, de outra forma, seria “hostil”. Os sais biliares primários contendo mais grupos de hidróxilo do que os sais biliares secundários são mais eficazes na solubilização de lipídios. Fosfolipídios e colesterol são, também, secretados na bile pelos hepatócitos, e são incluídos nas micelas com os produtos da digestão lipídica. Como os sais biliares, os fosfolipídios são anfipáticos e ajudam os sais biliares na formação de micelas. As porções hidrofóbicas dos fosfolipídios apontam para o interior da micela, e as porções hidrofílicas se dissolvem na solução aquosa intestinal. A bilirrubina, subproduto de cor amarelada, proveniente do metabolismo da hemoglobina, é o principal pigmento da bile. As células do sistema reticuloendotelial degradam a hemoglobina, formando a bilirrubina, que é transportada no sangue ligada à albumina. O fígado extrai a bilirrubina do sangue e a conjuga com o ácido glucurônico formando a bilirrubina glucuronídea, que é secretada na bile e é o responsável pela sua cor amarelada. A bilirrubina glucuronídea, ou a bilirrubina conjugada, é secretada no intestino como componente da bile. No lúmen intestinal, a bilirrubina glucuronídea é convertida de volta à bilirrubina, que é, então, convertida a urobilinogênio, pela ação das bactérias intestinais. Parte do urobilinogênio é recirculado ao fígado, outra é

excretada na urina, e outra, ainda, é oxidada à urobilina e estercobilina, os pigmentos que fornecem às fezes sua cor escura. Íons e água são secretados na bile pelas células epiteliais ao redor dos ductos biliares. Os mecanismos secretórios são os mesmos que os das células ductais pancreáticas. A secretina estimula a secreção de água e os íons pelos ductos biliares da mesma forma com que o faz nos ductos pancreáticos.

Função da Vesícula Biliar A vesícula biliar serve para as três funções seguintes: ela armazena a bile, concentra a bile e, quando estimulada a se contrair, ela ejeta a bile no intestino delgado. Preenchimento da vesícula biliar. Como já descrito, os hepatócitos e as células ductais produzem continuamente a bile. Como a bile é produzida no fígado, ela flui pelos ductos biliares para a vesícula biliar, onde é armazenada, para liberação posterior. Durante os períodos interdigestivos, a vesícula biliar pode se encher porque estará relaxada; e o esfíncter de Oddi, fechado. Concentração da bile. As células epiteliais da vesícula biliar absorvem íons e água de modo isosmótico, similar ao processo absortivo isosmótico, no túbulo proximal dos rins. Como os componentes orgânicos da bile não são absorvidos, eles são concentrados, enquanto o fluido isosmótico é removido. Ejeção da bile. A ejeção da bile, pela vesícula biliar, se inicia 30 minutos após a ingestão de alimento. O principal estímulo para a ejeção da bile é a CCK, secretada pelas células I, em resposta a aminoácidos, pequenos peptídeos e ácidos graxos. Como notado, a CCK exerce dois efeitos simultâneos que resultam na ejeção da bile pela vesícula biliar: (1) contração da vesícula biliar; e (2) relaxamento do esfíncter de Oddi (espessamento da musculatura lisa do ducto colédoco na sua entrada pelo duodeno). A bile é ejetada em “surtos” pulsáteis, e não em fluxo contínuo. O padrão pulsátil é causado pelas contrações rítmicas do duodeno. Quando o duodeno está relaxado e sua pressão é baixa, a bile é ejetada; quando o duodeno está contraído e a pressão duodenal é maior, a bile é retida pela pressão elevada.

Circulação Êntero-Hepática dos Sais Biliares Normalmente, a maior parte dos sais biliares secretados é recirculada para o fígado, via circulação êntero-hepática (significando circulação entre o intestino e o fígado), em vez de ser excretada nas fezes. As etapas envolvidas na circulação êntero-hepática são como se segue (Fig. 8-24); 1. No íleo, os sais biliares são transportados, do lúmen intestinal para o sangue porta, pelos cotransportadores Na+-sais biliares (Etapa 4, Fig. 8-24). A etapa de recirculação está, significativamente, localizada no intestino delgado terminal (íleo), de maneira que os sais biliares estão presentes, em elevada concentração, pelo comprimento total do intestino delgado para maximizar a digestão lipídica e a absorção. 2. O sangue porta transporta os sais biliares para o fígado (Etapa 5, Fig. 8-24). 3. O fígado extrai os sais biliares do sangue porta e o adiciona ao conjunto dos sais

biliares/ácidos biliares hepáticos. Assim, o fígado deve repor, por síntese, apenas a pequena porcentagem de sais biliares que não é recirculada (i.e., excretada pelas fezes). A perda fecal é em torno de 600 mg/dia (sobre o conjunto total de sais biliares de 2,5 g). O fígado “sabe” quanto de novos ácidos biliares sintetizar por dia porque a síntese de ácidos biliares está sob controle de negativo pelos sais biliares. A enzima limitante, na via biossintética, a colesterol 7α-hidroxilase, é inibida pelos sais biliares. Quando grandes quantidades de sais biliares são recirculadas para o fígado, existe demanda diminuída para a síntese, e a enzima é inibida. Quando menores quantidades dos sais biliares são recirculadas, ocorre demanda aumentada para a síntese, e a enzima é estimulada. A recirculação dos sais biliares para o fígado, também, estimula a secreção biliar, o que é chamado efeito colerético. Em pessoas portadoras de ressecção ileal (remoção do íleo), a recirculação dos sais biliares é interrompida, e grandes quantidades de sais biliares são excretadas nas fezes. A perda fecal diminui o conjunto total de sais biliares/ácidos biliares porque a síntese, mesmo sendo fortemente estimulada, não consegue compensar a perda. Consequência da menor quantidade de sais biliares é a absorção afetada dos lipídios da dieta e esteatorreia (Quadro 8-1). Q uadr o 8- 1

F isiologia C línic a: R essec ç ão do Íleo

Descrição do caso Mulher de 36 anos de idade teve 75% de seu íleo ressecado, após perfuração causada por doença de Crohn severa (doença inflamatória crônica do intestino). Seu tratamento pós-cirúrgico inclui injeções mensais de vitamina B12. Após a cirurgia, ela experimentou diarreia e, notadamente, gotículas de óleo em suas fezes. Sua médica prescreveu o fármaco colestiramina, para controlar sua diarreia, mas a paciente continuou a ter esteatorreia.

Explicação do caso A doença de Crohn severa dessa paciente causou perfuração intestinal, que necessitou de ilectomia subtotal, remoção da porção terminal do intestino delgado. As consequências da remoção do íleo incluem a diminuída recirculação dos ácidos biliares e a reduzida absorção do complexo fator intrínseco-vitamina B12. Em pessoas normais, com o íleo intacto, 95% dos ácidos biliares, secretados na bile, são retornados ao fígado, via circulação êntero-hepática, em vez de serem excretados nas fezes. Essa recirculação diminui a demanda sobre o fígado pela síntese de novos ácidos biliares. Em paciente submetido à ilectomia, a maior parte dos ácidos biliares será perdida nas fezes, aumentando a demanda pela síntese desses compostos. O fígado é incapaz de atender tal demanda, causando diminuição no conjunto total de ácidos biliares. Como esse conjunto fica reduzido, quantidades inadequadas de ácidos biliares são secretadas no intestino delgado, e tanto a emulsificação dos lipídios da dieta para a digestão quanto à formação de micelas

para a absorção dos lipídios ficam comprometidas. Como resultado, os lipídios da dieta são excretados nas fezes, vistos como gotículas de óleo nas fezes (esteatorreia). Essa paciente perdeu outra função importante do íleo, a absorção da vitamina B12. Normalmente, o íleo é o local de absorção do complexo fator intrínseco-vitamina B12. O fator intrínseco é secretado pelas células gástricas parietais, forma complexo estável com a vitamina B12 da dieta, e esse complexo é absorvido no íleo. A paciente não consegue absorver a vitamina B12 e deve receber injeções mensais, ando ao largo da via de absorção intestinal. A diarreia é causada, em parte, pelas elevadas concentrações dos ácidos biliares no lúmen do colo (por não estarem sendo recirculados). Os ácidos biliares estimulam a secreção AMPc-dependente de Cl− pelas células epiteliais colônicas. Quando a secreção de Cl− é estimulada, o fluxo de Na+ e água segue o Cl− para o lúmen, produzindo a diarreia secretória (chamada, algumas vezes, de diarreia dos ácidos biliares).

Tratamento O fármaco colestiramina, usado para tratar a diarreia dos ácidos biliares, se liga aos ácidos biliares no colo. Na forma ligada, os ácidos biliares não estimulam a secreção de Cl− e nem causam diarreia. No entanto, a paciente ainda continua a ter esteatorreia.

Digestão e absorção A digestão e a absorção são as principais funções do trato gastrointestinal. A digestão é a degradação química dos alimentos ingeridos até moléculas absorvíveis. As enzimas digestivas são secretadas nos sucos salivar, gástrico e pancreático e estão também presentes na membrana apical das células do epitélio intestinal. As fontes das várias enzimas digestivas são resumidas na Tabela 8-5, e as funções digestivas e absortivas estão na Tabela 8-6. Tabela 8-6 Resumo dos Mecanismos de Digestão e Absorção de Nutrientes Nutriente

Produtos de Digestão

Local de Absorção

Mecanismo

Carboidratos

Glicose Galactose Frutose

Intestino delgado

Cotransporte Na +-glicose Cotransporte Na +-galactose Difusão facilitada

Proteínas

Aminoácidos Dipeptídeos Tripeptídeos

Intestino delgado

Cotransporte Na +-aminoácidos Cotransporte H+-dipeptídeo Cotransporte H+-tripeptídeo

Lipídios

Ácidos graxos Intestino Monoglicerídios delgado Colesterol

Sais biliares das micelas no intestino delgado Difusão dos ácidos graxos, monoglicerídios e colesterol para o interior das células intestinais Reesterificação na célula para triglicerídios e fosfolipídios Quilomícrons se formam na célula (necessitando de apoproteínas) e são transferidos para a linfa

Vitaminas lipossolúveis

Intestino delgado

Micelas se formam com sais biliares e produtos da digestão de lipídios Difusão para o interior de células intestinais

Vitaminas hidrossolúveis

Intestino delgado

Cotransporte Na +-dependente

Vitamina B12

Íleo

Fator intrínseco

Sais biliares

Íleo

Cotransporte Na +-sais biliares

Ca 2+

Intestino delgado

Proteína ligante de Ca 2+ dependente de vitamina D

Intestino delgado

Liga-se à apoferritina na célula intestinal Liga-se à transferrina no sangue

Fe2+

Fe3+ reduzido para Fe2+

A absorção é o movimento dos nutrientes, da água e dos eletrólitos do lúmen do intestino para o sangue. Existem duas vias para absorção, a via celular e a paracelular. Na via celular, a substância deve cruzar a membrana apical (luminal), entrar na célula gástrica epitelial, e, então, ar por extrusão da célula, através da membrana basolateral, para o interior da corrente sanguínea. Os transportadores nas membranas apicais e basolaterais são os responsáveis pelos processos absortivos. Na via paracelular, a substância se move pelas junções ocludentes (junções fechadas), entre as células epiteliais intestinais, entre espaços intercelulares e para o sangue.

A estrutura da mucosa intestinal é idealmente apropriada para a absorção de grande quantidade de nutrientes. Características estruturais, chamadas microvilosidades, aumentam a área de superfície do intestino delgado, maximizando a exposição dos nutrientes às enzimas digestivas e criando grande superfície absortiva. A superfície do intestino delgado é disposta em dobras longitudinais, chamadas de dobras de Kerckring. Vilosidades semelhantes a dedos se projetam para fora dessas dobras. Essas vilosidades são mais longas no duodeno, onde ocorre a maior parte da digestão e absorção, e são mais curtas no íleo. As superfícies das vilosidades são recobertas por células epiteliais (enterócitos) entremeadas por células secretoras de muco (células caliciformes). A superfície apical das células epiteliais é, em si, expandida por pequenos dobramentos chamados microvilosidades. Essa superfície microvilar é chamada borda em escova devido à sua aparência de “escova” sob microscopia óptica de luz. Juntas, as dobras de Kerckring, as vilosidades e as microvilosidades aumentam a área da superfície total, em cerca de 600 vezes! As células epiteliais do intestino delgado têm velocidades de renovação (reciclagem) maiores que qualquer outra célula do corpo — elas são renovadas a cada 3 a 6 dias. A elevada renovação das células da mucosa intestinal as torna particularmente susceptíveis aos efeitos da irradiação e da quimioterapia.

Carboidratos Os carboidratos constituem cerca de 50% da dieta de países como os Estados Unidos. Os carboidratos ingeridos são polissacarídeos, dissacarídeos (sacarose, lactose, maltose e trealose) e pequenas quantidades de monossacarídeos (glicose e frutose).

Digestão dos Carboidratos Apenas os monossacarídeos são absorvidos pelas células epiteliais. Dessa forma, para serem absorvidos, todos os carboidratos devem ser digeridos até os monossacarídeos glicose, galactose ou frutose. As vias, para a digestão de carboidratos, são mostradas na Figura 8-26. O amido é, primeiro, digerido a dissacarídeos, e esses, então, são digeridos a monossacarídeos.

FIGURA 8-26 Digestão dos carboidratos no intestino delgado.

A digestão do amido se inicia com a α-amilase. A amilase salivar começa o processo da digestão do amido na boca; ela executa, no entanto, papel pequeno na digestão geral porque é inativada pelo baixo pH do conteúdo gástrico. A amilase pancreática digere as ligações 1,4-glicosídicas do interior da molécula do amido, formando três dissacarídeos, dextrina α-limitada, maltose e maltotriose. Esses dissacarídeos são digeridos a monossacarídeos, pelas enzimas da borda em escova intestinal, a αdextrinase, maltase e a sacarase. O produto final de cada uma destas etapas digestivas é a glicose. Glicose, um monossacarídeo, pode ser absorvida pelas células epiteliais. Os três dissacarídeos no alimento são a trealose, a lactose e a sacarose. Eles não necessitam da etapa digestiva da amilase, pois já estão na forma dissacarídica. Cada molécula do dissacarídeo é digerida a duas moléculas de monossacarídeos pelas enzimas trealase, lactase e sacarase. Assim, a trealose é digerida pela trealase a duas moléculas de glicose; a lactose é digerida pela lactase a glicose e galactose; e a sacarose é digerida pela sacarase a glicose e frutose. Para resumir, existem três produtos finais da digestão dos carboidratos: glicose, galactose e frutose; todos são absorvíveis pelas células epiteliais intestinais.

A Absorção dos Carboidratos O mecanismo de absorção de monossacarídeos pelas células epiteliais intestinais é mostrado na Figura 8-27. A glicose e a galactose são absorvidas por mecanismos envolvendo cotransporte Na+-dependente. A frutose é absorvida por difusão facilitada.

FIGURA 8-27 Mecanismo de absorção de monossacarídeos pelas células epiteliais do intestino delgado. ATP, Adenosina trifosfato.

A glicose e a galactose são absorvidas, através da membrana apical, por mecanismos de transporte ativo secundário similar ao encontrado no túbulo contorcido proximal. Ambas, glicose e galactose, se movem do lúmen intestinal para o interior da célula, por meio do cotransportador Na+-glicose (SGLT 1), contra gradiente eletroquímico. A energia para essa etapa não vem, diretamente, do trifosfato de adenosina (ATP), mas de gradiente através da membrana; o gradiente de Na+, é claro, criado e mantido pela Na+-K+ ATPase, na membrana basolateral. A glicose e a galactose são expelidas a partir da célula para a corrente sanguínea, atravessando a membrana basolateral, por difusão facilitada (pelo transportador GLUT 2). A frutose é manipulada de forma diferente da glicose e da galactose. Sua absorção não envolve a etapa dependente de energia ou cotransportador na membrana apical. Em vez disso, a frutose é transportada, através da membrana apical e basolateral, por difusão facilitada; na membrana apical, transportador específico para frutose é chamado GLUT 5, e na membrana basolateral a frutose é transportada pelo GLUT 2.

Como apenas a difusão facilitada está envolvida, a frutose não pode ser absorvida contra gradiente eletroquímico (em contraste com a glicose e galactose).

Distúrbios da Digestão e da Absorção de Carboidratos A maior parte dos distúrbios da absorção dos carboidratos é resultado da falha na degradação dos carboidratos ingeridos até forma absorvível (i.e., até monossacarídeos). Se os carboidratos não absorvíveis (p. ex., dissacarídeos) permanecem no lúmen gastrointestinal, eles “seguram” quantidade equivalente de água para manter os conteúdos intestinais isosmóticos. A retenção desse soluto e da água no intestino causa diarreia. A intolerância à lactose, causada pela deficiência de lactase, é exemplo comum da falha na digestão de um carboidrato até forma absorvível. Nesse distúrbio, a lactase da borda em escova é deficiente ou ausente, e a lactose não é digerida à glicose e galactose. Se a lactose é ingerida, no leite ou em produtos lácteos, a lactose permanece não digerida no lúmen do intestino. A lactose, dissacarídeo, não é absorvível, e mantém água no lúmen, causando diarreia osmótica. Pessoas com intolerância à lactose podem evitar a ingestão dos produtos lácteos ou podem ingerir produtos lácteos suplementados com lactase (Quadro 8-2). Q uadr o 8- 2

F isiologia C línic a: I ntolerânc ia à L ac tose

Descrição do caso Estudante de faculdade de 18 anos de idade reporta à sua médica a queixa de diarreia, inchaço e gás quando bebe leite. O paciente relata constante dificuldade na digestão do leite. A médica suspeita que ele tenha intolerância à lactose, e solicita que não consuma nenhum produto lácteo por período de 2 semanas e anote a presença de diarreia ou gás excessivo. Nenhum sintoma é percebido neste período.

Explicação do caso O paciente apresenta deficiência de lactase, ausência total ou parcial dessa enzima na borda em escova intestinal. A lactase é importante para a digestão da lactose da dieta (dissacarídeo presente no leite) em glicose e galactose. Quando a lactase é deficiente, a lactose não consegue ser digerida, na forma de monossacarídeos absorvíveis, e a lactose intacta permanece no lúmen intestinal. Lá, ela se comporta como soluto osmoticamente ativo: retém água isosmoticamente e produz diarreia osmótica. O excesso de gás é causado pela fermentação da lactose não digerida e não absorvida, resultando em metano e hidrogênio.

Tratamento Aparentemente, esse defeito é específico, apenas, para a lactase; as outras enzimas na borda em escova (p. ex., α-dextrinase, maltase, sacarase e trealase) são normais nesse paciente. Dessa forma, apenas a lactose deve ser eliminada de sua dieta, e

produtos lácteos devem ser evitados. Alternativamente, tabletes de lactase podem ser ingeridos, junto com leite, para garantir a digestão adequada da lactose a monossacarídeos. Nenhum teste ou tratamento adicional é necessário.

Proteínas As proteínas da dieta são digeridas por proteases no estômago e no intestino delgado, até formas absorvíveis (aminoácidos, dipeptídeos e tripeptídeos) e, então, absorvidas para a corrente sanguínea. As proteínas contidas nas secreções gastrointestinais (p. ex., enzimas pancreáticas), são similarmente digeridas e absorvidas.

Digestão de Proteínas A digestão de proteínas se inicia no estômago com a ação da pepsina e é completada no intestino delgado pelas proteases pancreática e da borda em escova (Figs. 8-28 e 829). As duas classes de proteases são as endopeptidases e as exopeptidases. As endopeptidases hidrolisam as ligações peptídicas do interior das proteínas. As endopeptidases do trato gastrointestinal são a pepsina, tripsina, quimotripsina e elastase. As exopeptidases hidrolisam um aminoácido por vez da extremidade C-terminal das proteínas e peptídeos. As exopeptidases do trato gastrointestinal são carboxipeptidases A e B.

FIGURA 8-28 Ativação das proteases no estômago (A) e intestino delgado (B). A tripsina catalisa sua própria ativação e a ativação das outras pró-enzimas.

FIGURA 8-29 Digestão de proteínas no estômago (A) e intestino delgado (B).

Como notado, a digestão das proteínas se inicia com a ação da pepsina no estômago. As células gástricas principais secretam o precursor inativo da pepsina, o pepsinogênio. No baixo pH gástrico, o pepsinogênio é ativado à pepsina. Existem três isozimas da pepsina, cada uma com pH ótimo, variando entre 1 e 3; acima do pH 5, a pepsina é desnaturada e inativada. Dessa forma, a pepsina é ativada no baixo pH do estômago, e suas ações são finalizadas no duodeno, onde as secreções pancreáticas de HCO3− neutralizam o H+ gástrico e aumentam o pH. Surpreendentemente, a pepsina não é essencial para a digestão proteica normal. Em pessoas, cujo estômago foi removido ou pessoas que não secretam H+ gástrico (e não conseguem ativar o pepsinogênio em pepsina), a digestão e a absorção proteicas são normais. Esses exemplos demonstram que as proteases pancreáticas e da borda em escova, sozinhas, podem, adequadamente, digerir a proteína ingerida. A digestão proteica continua no intestino delgado, pelas ações combinadas das proteases pancreáticas e da borda em escova. Cinco proteases pancreáticas principais são secretadas na forma de precursores inativos: tripsinogênio, quimitripsinogênio, proelastase, procarboxipeptidase A e procarboxipeptidase B (Fig. 8-28). A primeira etapa intestinal da digestão de proteínas é a ativação do tripsinogênio da

sua forma ativa, tripsina, pela enzima enterocinase da borda em escova. Inicialmente, pequena quantidade de tripsina é produzida que, então, catalisa a conversão de todos os seus precursores inativos em suas enzimas ativas. Mesmo o tripsinogênio remanescente é autocatalisado pela tripsina para formar mais tripsina. As etapas de ativação formam cinco enzimas ativas para a digestão de proteínas: tripsina, quimiotripsina, elastase, carboxipeptidase A e carboxipeptidase B. Essas proteases pancreáticas hidrolisam as proteínas da dieta a aminoácidos, dipeptídeos, tripeptídeos e peptídeos maiores chamados oligopeptídeos. Apenas os aminoácidos, dipeptídeos e tripeptídeos são absorvíveis. Os oligopeptídeos são, subsequentemente, hidrolisados pelas proteases da borda em escova, formando moléculas menores e absorvíveis (Fig. 8-29). Por fim, as proteases pancreáticas se autodigerem umas às outras!

A Absorção de Proteínas Como descrito, os produtos da digestão proteica são aminoácidos, dipeptídeos e tripeptídeos. Todos podem ser absorvidos pelas células epiteliais intestinais. Note o especial contraste entre as proteínas e os carboidratos: os carboidratos só são absorvíveis na forma de monossacarídeos, enquanto as proteínas são absorvíveis em unidades maiores. Os l-aminoácidos são absorvidos por mecanismos análogos à absorção dos monossacarídeos (Fig. 8-30). Os aminoácidos são transportados do lúmen para o interior das células pelos cotransportadores Na+- -aminoácidos da membrana apical, energizados pelo gradiente de Na+. Existem quatro tipos distintos de cotransportadores: um para cada tipo de aminoácido: neutro, ácido, básico ou imino. Os aminoácidos são, então, transportados através da membrana basolateral para a corrente sanguínea, por difusão facilitada; de novo, por mecanismos distintos para os aminoácidos neutros, ácidos, básicos ou imino.

FIGURA 8-30 O mecanismo de absorção dos aminoácidos, dipeptídeos e tripeptídeos no intestino delgado. ATP, Trifosfato de adenosina.

A maior parte das proteínas é absorvida pelas células do epitélio intestinal nas formas de dipeptídeo e tripeptídeo, em vez de aminoácidos livres. Cotransportadores Na+-aminoácidos distintos, na membrana apical, transportam os dipeptídeos e tripeptídeos do lúmen intestinal para o interior da célula, utilizando o gradiente iônico de Na+, criado pelo trocador Na+-H+ na membrana apical (não mostrado na Figura 830). Uma vez na célula, a maior parte dos dipeptídeos e tripeptídeos é hidrolisada a aminoácidos por peptidases citosólicas, produzindo aminoácidos que deixam a célula por difusão facilitada; os dipeptídeos e tripeptídeos remanescentes são absorvidos na forma inalterada.

Distúrbios da Digestão e da Absorção Proteica Ocorrem problemas na digestão ou na absorção de proteínas quando existe deficiência das enzimas pancreáticas ou defeito nos transportadores das células epiteliais intestinais. Nas doenças do pâncreas exócrino, como a pancreatite crônica e a fibrose cística, existe deficiência de todas as enzimas pancreáticas, incluindo as proteases. A proteína da dieta não pode ser absorvida se ela não for digerida pelas proteases a aminoácidos, dipeptídeos e tripeptídeos. A ausência da tripsina por si só faz parecer que todas as outras enzimas pancreáticas estão ausentes, já que a tripsina é necessária para a ativação de todos os precursores enzimáticos (incluindo a própria tripsina) em suas formas enzimáticas ativas (Fig. 8-28). Muitas doenças são causadas por defeito ou ausência do cotransportador Na+-

aminoácido. A cistinúria é a doença genética na qual o transportador para os aminoácidos dibásicos cistina, lisina, arginina e ornitina está ausente tanto no intestino delgado quanto no rim. Como resultado dessa deficiência, nenhum desses aminoácidos é absorvido pelo intestino ou reabsorvido pelos rins. Os problemas intestinais resultam da falha da absorção dos aminoácidos que são excretados nas fezes. Os defeitos renais resultam na excreção aumentada desses aminoácidos específicos e dão à doença sua denominação, cistinúria ou excesso de excreção de cistina.

Lipídios Os lipídios da dieta incluem os triglicerídeos, o colesterol e os fosfolipídios. Fator que complica muito a digestão e a absorção dos lipídios é sua insolubilidade em água (sua hidrofobicidade). Como o trato gastrointestinal é cheio de líquido aquoso, os lipídios devem ser, de alguma forma, solubilizados para serem, então, digeridos e absorvidos. Assim, os mecanismos para processamento dos lipídios são mais complexos que os dos carboidratos e das proteínas solúveis em água.

Digestão dos Lipídios A digestão dos lipídios da dieta se inicia no estômago, pela ação das lipases lingual e gástrica, e completada no intestino delgado, com as ações das enzimas pancreáticas lipase, da hidrolase dos ésteres do colesterol e da fosfolipase A2 (Fig. 8-31).

FIGURA 8-31 Digestão de lipídios no intestino delgado.

Estômago A função do estômago na digestão lipídica é misturar e homogeneizar, por agitação, os lipídios da dieta e iniciar a digestão enzimática. A ação de mistura mecânica rompe os lipídios em gotículas menores, aumentando a área de superfície para as enzimas digestivas. No estômago, as gotículas de lipídios são emulsificadas (mantidas separadas) pelas proteínas da dieta (os ácidos biliares, os agentes emulsificantes primários no intestino delgado, não estão presentes no conteúdo gástrico). As lipases

lingual e gástricas iniciam a digestão hidrolisando, aproximadamente, 10% dos triglicéridos ingeridos a glicerol e ácidos graxos livres. Uma das mais importantes contribuições do estômago, na digestão (e absorção) geral dos lipídios, é que ele drena lentamente o quimo no intestino delgado, permitindo o tempo adequado para que as enzimas pancreáticas façam a digestão dos lipídios. A velocidade do esvaziamento gástrico, crítica para as etapas digestivas e absortivas subsequentes, é retardada pela CCK. A CCK é secretada logo que os lipídios chegam ao intestino delgado. Intestino delgado A maior parte da digestão lipídica ocorre no intestino delgado, onde as condições são mais favoráveis que no estômago. Os sais biliares são secretados para o lúmen do intestino delgado. Esses sais, em associação com a lisolecitina e os produtos da digestão proteica, englobam e emulsificam os lipídios da dieta. A emulsificação produz pequenas gotículas de lipídios dispersas na solução aquosa do lúmen intestinal, criando grande área de superfície para a ação das enzimas pancreáticas. As enzimas pancreáticas (lipase pancreática, hidrolase dos ésteres de colesterol e fosfolipase A2) e proteína especial (colipase) são secretadas no intestino delgado para concluir o trabalho digestivo (Fig. 8-31). A lipase pancreática é secretada como enzima ativa. Hidrolisa moléculas de triglicerídeos a molécula de monoglicerídeo e duas moléculas de ácidos graxos. O problema em potencial, na ação da lipase pancreática, é que ela é inativada pelos sais biliares. Os sais biliares deslocam a lipase pancreática da interface água-lipídio das gotículas de gordura emulsificadas. Esse “problema” é resolvido pela colipase. A colipase é secretada, no suco pancreático, em forma inativa, procolipase, ativada no lúmen intestinal pela tripsina. A colipase, então, desloca os sais biliares da interface água-lipídio e liga-se à lipase pancreática. Com o deslocamento dos sais biliares inibitórios, a lipase pancreática pode continuar com suas funções digestivas. A hidrolase dos ésteres do colesterol é secretada como enzima ativa e hidrolisa os ésteres de colesterol a colesterol livre e ácidos graxos. Também hidrolisa as ligações esterificadas dos triglicéridos, formando glicerol. A fosfolipase A2 é secretada como proenzima e, como muitas outras enzimas pancreáticas, é ativada pela tripsina. A fosfolipase A2 hidrolisa os fosfolipídios em lisolecitina e ácidos graxos. Os produtos finais da digestão de lipídios são monoglicerídeos, ácidos graxos, colesterol, lisolecitina e glicerol (da hidrólise das ligações éster dos triglicerídeos). Com exceção do glicerol, todos os produtos finais são hidrofóbicos e, logo, não são solúveis em água. Agora, os produtos digestivos hidrofóbicos devem ser solubilizados nas micelas e transportados para a membrana apical das células intestinais para absorção.

Absorção dos Lipídios A absorção dos lipídios ocorre em uma série de etapas, ilustradas na Figura 8-32 e

descritas a seguir. Os números circulados na figura se correlacionam às seguintes etapas:

FIGURA 8-32 Mecanismo de absorção de lipídios no intestino delgado. Os números circulados correspondem às etapas descritas no texto. Apo B, βlipoproteína; Col, colesterol; Col E, éster de colesterol; AGL, ácido graxo livre; LisoPL, lisolecitina; MG, monoglicerídeos; FL, fosfolipídios; TG, triglicerídeos.

1. Os produtos da digestão lipídica (colesterol, monoglicerídeos, lisolecitina e ácidos graxos livres) são solubilizados, no lúmen intestinal, em micelas mistas, exceto o glicerol, que é hidrossolúvel. As micelas mistas são discos em forma cilíndrica, com diâmetro médio de 50 Å. Como discutido antes, o núcleo das micelas contém produtos da digestão lipídica, e o exterior é revestido por sais biliares, que são anfipáticos. A porção hidrofílica das moléculas de sais biliares se dissolve na solução aquosa do lúmen intestinal, solubilizando, assim, os lipídios do centro das micelas. 2. As micelas se difundem para a membrana apical (borda em escova) das células epiteliais intestinais. Na membrana apical, os lipídios são liberados das micelas e se difundem, seguindo seu gradiente de concentração para dentro da célula. No entanto, as micelas per se não penetram na célula, e os sais biliares são deixados para trás, no lúmen intestinal, para serem absorvidos mais abaixo no íleo. Como a maior parte dos lipídios ingeridos é absorvida no jejuno médio, o “trabalho” dos sais biliares estará completo muito antes de serem retornados ao fígado via circulação êntero-hepática. 3. Dentro das células epiteliais intestinais, os produtos da digestão de lipídios são reesterificados com os ácidos graxos livres, no retículo endoplasmático liso, para formar os lipídios originais ingeridos, triglicerídeos, ésteres de colesterol e fosfolipídios. 4. Nas células, os lipídios reesterificados são empacotados, com as apoproteínas, em partículas transportadoras de lipídios chamadas quilomícrons. Os quilomícrons, com diâmetro médio de 1.000 Å, são compostos por triglicerídeos e colesterol no

centro e fosfolipídios e apoproteínas na face externa. Os fosfolipídios cobrem 80% da face externa da superfície dos quilomícrons, e os 20% restantes são cobertos por apoproteínas. As apoproteínas, sintetizadas pelas células epiteliais intestinais, são essenciais para a absorção dos quilomícrons. A falha na síntese da Apo B (ou βlipoproteína) resulta em abetalipoproteinemia, a condição em que a pessoa é incapaz de absorver os quilomícrons e, dessa forma, é, também, incapaz de absorver os lipídios da dieta. 5. Os quilomícrons são empacotados em vesículas secretórias no complexo de Golgi. As vesículas secretoras migram para as membranas basolaterais, onde ocorre a exocitose dos quilomícrons. Os quilomícrons são muito grandes para penetrar nos capilares vasculares, mas eles podem entrar nos capilares linfáticos (lacteais) por se deslocarem entre as células endoteliais, que formam os lacteais. A circulação linfática transporta os quilomícrons para o ducto torácico, que deságua na corrente sanguínea.

Distúrbios da Digestão e Absorção Lipídicas Os mecanismos para digestão e absorção lipídicas são mais complexos e envolvem mais etapas que os dos carboidratos e proteínas. Assim, existem mais etapas nas quais pode ocorrer distúrbio da digestão ou da absorção. Cada etapa no processo normal é essencial: a secreção e o funcionamento das enzimas pancreáticas, secreção dos ácidos biliares, emulsificação, formação das micelas, difusão dos lipídios para as células epiteliais intestinais, formação dos quilomícrons e transferência dos quilomícrons para a linfa. A anormalidade, em qualquer uma dessas etapas, irá interferir na absorção lipídica e resultará em esteatorreia (excreção de gordura nas fezes). Insuficiência pancreática. Doenças do pâncreas exócrino (p. ex., pancreatite crônica e fibrose cística) resultam na falha em secretar quantidades adequadas das enzimas pancreáticas, incluindo as envolvidas na digestão lipídica, lipase pancreática e colipase, colesterol éster hidrolase e fosfolipase A2. Por exemplo, na ausência da lipase pancreática, os triglicerídeos não podem ser digeridos a monoglicerídeos e ácidos graxos livres. Triglicerídeos não digeridos não são absorvíveis e são excretados nas fezes. Acidez do conteúdo duodenal. Se o quimo ácido, entregue ao duodeno, não for adequadamente neutralizado pelas secreções pancreáticas contendo HCO3−, então as enzimas pancreáticas permaneceriam inativadas (i.e., o pH ótimo para a lipase pancreática é 6). O quimo gástrico, que chega ao duodeno, tem pH variando entre 2, no piloro, e 4, no bulbo duodenal. O HCO3− deve ser secretado, pelo suco pancreático, para neutralizar o H+ e aumentar o pH para a faixa em que as enzimas pancreáticas funcionam otimamente. Existem duas razões pelas quais todo o H+, entregue do estômago, poderia não ser neutralizado: (1) as células parietais podem estar secretando quantidades excessivas do H+, causando sobrecarga no duodeno; ou (2) o pâncreas pode falhar em secretar quantidades suficientes de HCO3− no suco pancreático. A primeira razão é ilustrada pela síndrome Zollinger-Ellison, na qual um tumor secreta

grandes quantidades de gastrina (Quadro 8-3). Os elevados níveis de gastrina estimulam a secreção excessiva do H+ pelas células parietais gástricas, e esse elevado H+ é entregue ao duodeno, ultraando a capacidade dos sucos pancreáticos de neutralizá-lo. A segunda razão é ilustrada por distúrbios do pâncreas exócrino (p. ex., pancreatite), onde existe a secreção reduzida de HCO3− (somado à secreção enzimática deficiente). Q uadr o 8- 3

F isiologia C línic a: a S índrome de Z ollinger-

E llison Descrição do caso Homem de 52 anos de idade visita seu médico, com queixa de dor abdominal, náuseas, perda de apetite, eructações constantes e diarreia. O homem relata que sua dor é pior durante a noite e, algumas vezes, é aliviada pela ingestão de comida ou por antiácidos contendo HCO3−. A endoscopia gastrointestinal revela a úlcera no bulbo duodenal. Amostras de fezes são positivas para sangue e gordura. Como se suspeita da síndrome de Zollinger-Ellison para esse paciente, seu nível sérico de gastrina é avaliado e encontrado acentuadamente elevado. Tomografia computadorizada (TC) revela massa de 1,5 cm na cabeça do pâncreas. O paciente é encaminhado a cirurgião. Enquanto espera pela cirurgia, o paciente é tratado com o fármaco omeprazol, que inibe a secreção gástrica de H+ pelas células parietais. Durante a laparotomia, o tumor pancreático é localizado e extirpado. Após a cirurgia, os sintomas do paciente diminuem, e endoscopia subsequente mostra que a úlcera duodenal cicatrizou.

Explicação do caso Todos os sintomas e manifestações clínicas do paciente são causados, direta ou indiretamente, pelo tumor secretante de gastrina no pâncreas. Na síndrome de Zollinger-Ellison, o tumor secreta grande quantidade de gastrina na circulação. A célula-alvo para a gastrina é a célula gástrica parietal, onde estimula a secreção de H+. As células G gástricas, a fonte fisiológica da gastrina, estão sob controle por negativo. Assim, normalmente, a secreção gástrica e a secreção do H+ são inibidas quando o conteúdo gástrico é acidificado (quando nenhum H+ é necessário). Na síndrome de Zollinger-Ellison, no entanto, esse mecanismo de negativo não funciona: a secreção de gastrina pelo tumor não é inibida, quando o conteúdo gástrico é acidificado. Dessa forma, a secreção de gastrina continua inalterada, como acontece com a secreção de H+ pelas células parietais. A diarreia do paciente é causada pela grande quantidade de líquido entregue pelo estômago (estimulada pela gastrina) para o intestino delgado; o volume é tão grande que sobrepuja a capacidade intestinal de absorvê-lo. A presença de gordura nas fezes (esteatorreia) é anormal, já que os mecanismos

no intestino delgado, normalmente, asseguram que os lipídios da dieta sejam completamente absorvidos. A esteatorreia está presente na síndrome de ZollingerEllison, por duas razões: (1) o excesso de H+ entregue pelo estômago ao intestino delgado ultraa a capacidade tamponante dos sucos pancreáticos, contendo HCO3−. O conteúdo duodenal permanece acidificado, em vez de ser neutralizado, e o pH ácido neutraliza a lipase pancreática. Quando a lipase pancreática é inativada, ela não pode digerir os triglicerídeos da dieta a monoglicerídeos e ácidos graxos. Os triglicerídeos não são absorvíveis pelas células epiteliais intestinais e são, então, excretados nas fezes; (2) a acidez do conteúdo duodenal danifica a mucosa intestinal (evidenciado pela úlcera duodenal) e reduz a área da superfície microvilar para a absorção dos lipídios.

Tratamento Enquanto o paciente aguardava a cirurgia para a remoção do tumor secretante de gastrina, foi tratado com omeprazol, que bloqueia, diretamente, a H+-K+ ATPase na membrana apical das células parietais gástricas. Essa ATPase é responsável pela secreção gástrica de H+. Espera-se que o fármaco reduza a secreção e a carga de H+ no duodeno. Mais tarde, o tumor secretante de gastrina foi removido cirurgicamente. Deficiência de sais biliares. A deficiência de sais biliares interfere na capacidade de formar as micelas, necessárias para a estabilização dos produtos da digestão lipídica. A ressecção ilear (remoção do íleo) interrompe a circulação êntero-hepática dos sais biliares que são, então, excretados nas fezes, em vez de serem retornados ao fígado. Como a biossíntese de novos sais biliares não consegue acompanhar a perda fecal, o conjunto total dos sais biliares é reduzido. Supercrescimento bacteriano. O supercrescimento bacteriano reduz a efetividade dos sais biliares, desconjugando-os. Em outras palavras, a ação das bactérias é a de remover a glicina e a taurina dos sais biliares, convertendo-os a ácidos biliares. Relembre que, no pH intestinal, os ácidos biliares estão, principalmente, na forma não ionizada (já que seus pKs são maiores que o pH intestinal); a forma não ionizada é lipossolúvel e prontamente absorvida por difusão pelas células epiteliais intestinais. Por essa razão, os ácidos biliares são absorvidos “muito cedo” (antes de alcançar o íleo), antes que a formação das micelas e a absorção lipídica sejam completadas. Similarmente, o pH diminuído, no lúmen intestinal, promove absorção “antecipada” dos ácidos biliares por sua conversão a formas não ionizadas. Reduzida absorção pelas células intestinais. Em condições como o espru tropical, o número de células epiteliais está diminuído, o que reduz a área da superfície microvilar. Como a absorção lipídica pela membrana apical ocorre por difusão, que depende da área de superfície, a redução dessa área faz com que a absorção dos lipídios seja prejudicada. Falha na síntese de apoproteínas. A falha, na síntese da Apo B (β-lipoproteína),

causa abetalipoproteinemia. Nessa doença, os quilomícrons não se formam ou são incapazes de ser transportados para fora das células intestinais e para o interior dos vasos linfáticos. Em ambos os casos, ocorre redução da absorção dos lipídios para a corrente sanguínea e acúmulo de lipídios nas células intestinais.

Vitaminas As vitaminas são necessárias, em pequenas quantidades, para atuar como coenzimas ou cofatores para várias reações metabólicas. Como as vitaminas não são sintetizadas no corpo, elas devem ser obtidas da dieta e absorvidas pelo trato gastrointestinal. As vitaminas são categorizadas como lipossolúveis ou hidrossolúveis.

Vitaminas Lipossolúveis As vitaminas lipossolúveis são as vitaminas A, D, E e K. O mecanismo para a absorção das vitaminas lipossolúveis é facilmente compreendido: são processadas da mesma maneira que os lipídios da dieta. No lúmen intestinal, as vitaminas lipossolúveis são incorporadas a micelas e transportadas para a membrana apical das células intestinais. Elas se difundem através da membrana apical e, depois, são incorporadas a quilomícrons e, então, são expelidas para o interior do sistema linfático, que as entrega para a circulação geral.

Vitaminas Hidrossolúveis As vitaminas hidrossolúveis incluem as vitaminas B1, B2, B6, B12, C, biotina, ácido fólico, ácido nicotínico e ácido pantotênico. Na maior parte dos casos, a absorção das vitaminas hidrossolúveis ocorre via cotransporte Na+--dependente, no intestino delgado. A exceção é a absorção da vitamina B12 (cobalamina), que é mais complicada que a absorção das outras vitaminas hidrossolúveis. A absorção da vitamina B12 necessita do fator intrínseco e ocorre nas seguintes etapas: (1) A vitamina B12 da dieta é liberada do alimento pela ação digestiva da pepsina no estômago. (2) A vitamina B12 livre se liga a proteínas R, que são secretadas no suco salivar. (3) No duodeno, as proteases pancreáticas degradam as proteínas R, fazendo com que as vitaminas B12 sejam transferidas para o fator intrínseco, glicoproteína secretada pelas células gástricas parietais. (4) O complexo vitamina B12-fator intrínseco é resistente às ações de degradação das proteases pancreáticas e chega até o íleo, onde existe mecanismo de transporte específico para sua absorção. Consequência da gastrectomia é a perda da fonte do fator intrínseco, as células parietais. Assim, após gastrectomia, os pacientes apresentam falha na absorção da vitamina B12 do íleo e, eventualmente, podem ficar deficientes na vitamina B12, podendo desenvolver a anemia perniciosa. Para evitar essa anemia, a vitamina B12 deve ser istrada por injeção; vitamina B12 suplementada, oralmente, não conseguirá ser absorvida na ausência do fator intrínseco.

Cálcio O Ca2+ é absorvido no intestino delgado e depende da presença da forma ativa da vitamina D, 1,25-di-hidroxicolecalciferol, que é produzida como se segue: a vitamina D3 (colecalciferol) é inativa. No fígado, o colecalciferol é convertido a 25hidroxicolecalciferol, que também é inativo, mas é a principal forma circulante da vitamina D3. Nos túbulos proximais dos rins, o 25-hidroxicolecalciferol é convertido em 1,25-di-hidroxicolecalciferol pela 1α-hidroxilase. O 1,25-di-hidroxicolecalciferol, o metabólito ativo da vitamina D, tem ações sobre o intestino, os rins e os ossos. O papel do 1,25-di-hidroxicolecalciferol, na homeostasia do cálcio, é discutido no Capítulo 9. Resumidamente, sua ação mais importante é a de promover a absorção de Ca2+, no intestino delgado, pela indução da síntese da proteína ligante de Ca2+ dependente da vitamina D (calbindina D-28 K), nas células epiteliais intestinais. Na deficiência da vitamina D ou quando existir a falha na conversão da vitamina D a 1,25-di-hidroxicolecalciferol (como ocorre na insuficiência renal crônica), existe absorção inadequada de Ca2+ no trato gastrointestinal. Em crianças, a absorção inadequada de Ca2+ causa raquitismo, e em adultos, osteomalácia.

Ferro O ferro é absorvido, através da membrana apical das células epiteliais intestinais, como ferro livre (Fe2+) ou como ferro do grupo heme (i.e., ligado à hemoglobina ou à mioglobina). Nas células intestinais, o ferro do heme é digerido por enzimas lisossômicas, resultando em ferro livre. O ferro livre, então, se liga à apoferritina e é transportado, através da membrana basolateral, para a corrente sanguínea. Na circulação, o ferro está ligado a uma β-globulina, chamada transferrina, que o transporta do intestino delgado para os sítios de armazenamento no fígado. Do fígado, o ferro é transportado para a medula óssea, onde é liberado e utilizado na síntese de hemoglobina.

Líquido intestinal e o transporte de eletrólitos O trato gastrointestinal absorve grande quantidade de líquido e eletrólitos. Juntos, os intestinos delgado e grosso absorvem, aproximadamente, 9 L de líquido por dia, quantidade quase igual ao volume de todo o líquido extracelular! Qual é a fonte deste grande volume de líquido que é absorvido? A Figura 8-33 mostra que existe pouco mais que 9 L de líquido no lúmen do trato gastrointestinal, que é o volume de líquido na dieta (2 L), somado ao volume combinado das secreções salivar, gástrica, pancreática, biliar e intestinal (7 L). Desses 9 L, a maior parte é absorvida pelas células epiteliais do intestino delgado e colo. O pequeno volume remanescente, que não é absorvido (100 a 200 mL), é excretado nas fezes. Claramente, distúrbio dos mecanismos absortivos pode levar à perda excessiva de líquido do trato gastrointestinal (diarreia). O potencial da perda corporal de água e de eletrólitos totais na diarreia é enorme.

FIGURA 8-33 Comparação do volume do fluido ingerido e secretado que é absorvido pelo intestino. A área hachurada mostra a pequena quantidade de fluidos excretada nas fezes.

O intestino delgado e o colo não apenas absorvem grande quantidade de eletrólitos (Na+, Cl−, HCO3− e K+) e água, mas as células epiteliais que circundam as criptas do intestino delgado também secretam líquido e eletrólitos. Essa secreção adicional contribui para o volume já presente no lúmen intestinal, que, então, deve ser absorvido. Os mecanismos para absorção de líquido e de eletrólitos, no intestino, envolvem vias celulares e paracelulares. A permeabilidade das junções ocludentes (junções fechadas) entre as células epiteliais determina se os líquidos e os eletrólitos vão se mover pela via paracelular ou pela via celular. As junções ocludentes, no intestino delgado, são “vazadoras” (têm baixa resistência) e permitem significativo movimento paracelular, enquanto as junções ocludentes no colo são “rígidas” (têm alta resistência) e não permitem o movimento paracelular.

Absorção Intestinal As células epiteliais intestinais que revestem as vilosidades absorvem grandes volumes de líquido. A primeira etapa, nesse processo, é a absorção do soluto, seguido pela absorção de água. O fluido absorvido é sempre isosmótico, significando que a absorção do soluto e da água ocorre proporcionalmente entre si. O mecanismo da absorção isosmótica é similar ao do túbulo renal proximal. Os mecanismos de absorção de soluto variam ao longo do jejuno, do íleo e do colo.

Jejuno O jejuno é o principal local para a absorção de Na+ no intestino delgado (Fig. 8-34). Os mecanismos para o transporte de eletrólitos, no jejuno, são idênticos aos do túbulo proximal do rim e são mostrados na Figura 8-34A. O Na+ entra nas células epiteliais do jejuno por meio de diferentes transportadores Na+-dependentes acoplados entre si. A membrana apical contém cotransportadores Na+-monossacarídeos (Na+-glicose e Na+galactose), cotransportadores Na+-aminoácido, e trocadores Na+-H+. Depois do Na2+ entrar na célula, com seu transportador acoplado, ele é expelido, através da membrana basolateral, via Na+-K+ ATPase. Note que a fonte de H+ para o trocador Na+-H+ é o CO2 intracelular e H2O, que são convertidos a H+ e HCO3− em presença da anidrase carbônica. O H+ é secretado no lúmen pelo trocador Na+-H+, e o HCO3− é absorvido pelo sangue.

FIGURA 8-34 Mecanismos de transporte de eletrólitos no jejuno (A) e no íleo (B). ATP, Trifosfato de adenosina.

Íleo O íleo contém os mesmos mecanismos de transporte que o jejuno, mais um mecanismo trocador Cl−-HCO3−, na membrana apical, e transportador Cl−, em vez de transportador de HCO3−, na membrana basolateral (Fig. 8-34B). Dessa forma, o H+ e o HCO3− são gerados dentro das células epiteliais no íleo, o H+ é secretado para o lúmen, via trocador Na+-H+, e o HCO3− é, também, secretado para o lúmen, via trocador Cl−HCO3− (em vez de ser absorvido pelo sangue, como no jejuno). O resultado da combinação do trocador Na+-H+ e do trocador Cl−-HCO3− na membrana apical é o

movimento efetivo de NaCl para o interior da célula, de onde é absorvido. Assim, no íleo, existe absorção efetiva de NaCl, enquanto, no jejuno, existe absorção efetiva de NaHCO3.

Colo Os mecanismos celulares do colo são similares aos observados nas células principais do túbulo convoluto distal e ductos coletores dos rins (Fig. 8-35). A membrana apical contém canais de Na+ e K+, que são responsáveis pela absorção de Na+ e pela secreção de K+. Assim como as células principais renais, a síntese dos canais de Na+ é induzida pela aldosterona, que leva ao aumento da reabsorção de Na+ e, secundariamente, a aumento da secreção de K+.

FIGURA 8-35 Mecanismos de transporte de eletrólitos no colo. ATP, Trifosfato de adenosina.

O mecanismo pelo qual a aldosterona aumenta a secreção de K+ é similar ao das células principais renais: com número aumentado de canais de Na+, ocorre mais entrada de Na+ através da membrana apical, e maior quantidade de Na+ é bombeada para fora, através da membrana basolateral, pela Na+-K+ ATPase, e mais K+ é bombeado para a célula e, por fim, ocorre maior excreção de K+ através da membrana apical. Mesmo a dependência na intensidade do fluxo da secreção de K+, vista nas células renais principais, está presente no colo; por exemplo, na diarreia, a elevada

intensidade do fluxo do líquido intestinal causa aumento de secreção colônica de K+, resultando em perda aumentada de K+ nas fezes e hipocalemia.

Secreção Intestinal As células epiteliais que revestem as criptas intestinais secretam líquido e eletrólitos (comparados às células que revestem as vilosidades, que absorvem líquido e eletrólitos). O mecanismo de secreção de eletrólitos pelas células das criptas é mostrado na Figura 8-36. A membrana apical contém canais de Cl−. Além de ter a Na+K+ ATPase, a membrana basolateral também tem cotransportador Na+-K+-2Cl−, similar ao encontrado no ramo ascendente espesso da alça de Henle. Esse cotransportador de três íons, traz Na+, Cl− e K+ do sangue para o interior das células. O Cl− se move para o interior das células, pelo cotransportador Na+-K+-2Cl− e, então, se difunde para o lúmen, pelos canais de Cl− na membrana apical. O Na+ segue ivamente a secreção de Cl−, movendo-se por entre as células. Por fim, a água é secretada no lúmen, acompanhando a secreção de NaCl.

FIGURA 8-36 Mecanismo de secreção de Cl e líquidos pelas células epiteliais nas criptas intestinais. Os números circulados correspondem a etapas descritas no texto. A toxina do cólera ativa a adenilato ciclase (AC), aumentando a produção de monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) e abertura dos canais de Cl− na membrana apical. ATP, Trifosfato de adenosina; R, receptor; VIP, peptídeo intestinal vasoativo.

Os canais de Cl−, na membrana apical em geral estão fechados, mas eles podem se

abrir, em resposta à ligação de vários hormônios e neurotransmissores nos receptores da membrana basolateral. Essas substâncias ativadoras incluem, mas não estão apenas limitadas à ACh e ao VIP. Os neurotransmissores ou os hormônios se ligam ao receptor basolateral, ativando a adenilato ciclase e gerando AMPc nas células das criptas. O AMPc abre canais de Cl−, na membrana apical, iniciando a secreção de Cl−; o Na+ e a água seguem o Cl− para o lúmen. Normalmente, os eletrólitos e a água, secretados pelas células das criptas intestinais, são absorvidos pelas células intestinais vilares. No entanto, em doenças em que a adenilato ciclase é maximamente estimulada (p. ex., cólera), a secreção de líquido pelas células da cripta sobrepuja a capacidade absortiva das células vilares e causa diarreia severa, com risco de vida (veja Diarreia Secretória).

Diarreia Diarreia, que significa “correr através”, é uma das principais causas de morte em todo o mundo. Doença séria ou morte podem ser causadas pela perda rápida de grandes quantidades do volume do líquido extracelular pelo trato gastrointestinal. A discussão anterior enfatizou o enorme potencial da perda de líquido pelo trato gastrointestinal, tanto quanto 9 L por dia. Na diarreia, a perda do líquido extracelular resulta na redução do volume extracelular, diminuição do volume vascular, e pressão arterial diminuída. Os mecanismos barorreceptores e o sistema renina-angiotensina II-aldosterona vão tentar restaurar a pressão sanguínea, mas essas tentativas serão inúteis se o volume de líquido perdido pelo trato gastrointestinal for muito grande ou se a perda for muito rápida. Além do colapso do sistema circulatório, outros distúrbios, causados pela diarreia são relacionados à perda específica de eletrólitos do corpo pelo líquido diarreico, particularmente HCO3− e K+. O líquido diarreico apresenta concentração relativamente elevada de HCO3− porque os fluidos secretados no trato gastrointestinal contém quantidade elevada de HCO3− incluindo os sucos salivar, pancreático e intestinal. A perda de HCO3− (em relação ao Cl−) causa acidose metabólica hiperclorêmica com hiato aniônico normal (Cap. 7). O líquido diarreico também contém elevada concentração de K+, por causa da secreção fluxo-dependente de K+ do colo. Perda excessiva de K+ pelo trato gastrointestinal resulta em hipocalemia. As causas da diarreia incluem a reduzida área superficial absortiva, diarreia osmótica e diarreia secretória.

Reduzida Área Superficial para a Absorção O processo patológico que resulta em área reduzida de superfície, incluindo a infecção e a inflamação do intestino delgado, causa redução da absorção do líquido pelo trato gastrointestinal (Fig. 8-33).

Diarreia Osmótica

A diarreia osmótica é causada pela presença de solutos não absorvíveis no lúmen do intestino. Por exemplo, na deficiência de lactase, a lactose não é digerida à glicose e galactose, as formas absorvíveis desses carboidratos. A lactose não digerida não é absorvida e permanece no lúmen do intestino, onde irá reter água e gerar diarreia osmótica. Bactérias no intestino podem degradar a lactose em partículas de soluto mais ativas osmoticamente, complicando, ainda mais, o problema.

Diarreia Secretória Em contraste com as outras formas de diarreia, causadas pela absorção inadequada de líquido no intestino, a diarreia secretória (p. ex., cólera) é causada por secreção excessiva de líquido pelas células das criptas. A principal causa de diarreia secretória é o crescimento desmesurado das bactérias êntero-hepáticas (bactérias patogênicas do intestino) como o Vibrio cholerae ou a Escherichia coli. Por exemplo, a toxina bacteriana toxina colérica (Fig. 8-36) entra nas células das criptas intestinais, cruzando a membrana apical (Etapa 1). Dentro das células, a subunidade A da toxina se desacopla e se move para a membrana basolateral. Aí, ela catalisa a ribosilação do difosfato de adenosina (ADP) da subunidade αs da proteína Gs , que é acoplada à adenilato ciclase (Etapa 2). A ADP-ribosilação da subunidade αs inibe a atividade de GTPase e, como resultado, o GTP não pode ser convertido de volta a GDP. Com o GTP permanentemente ligado à subunidade αs , a adenilato ciclase fica permanentemente ativada (Etapa 3). Os níveis de AMPc permanecem elevados, e os canais de Cl− da membrana apical são mantidos abertos (Etapa 4). A resultante secreção de Cl− é acompanhada pela secreção de Na+ e H2O. O volume do líquido secretado para o lúmen intestinal sobrepuja os mecanismos absortivos do intestino delgado e colo, levando à diarreia maciça.

Fisiologia do fígado O fígado está localizado na cavidade abdominal e recebe sangue porta do estômago, dos intestinos delgado e grosso, do pâncreas e do baço. As funções do fígado incluem: processamento das substâncias absorvidas; síntese e secreção dos ácidos biliares; produção e excreção de bilirrubina, participação no metabolismo dos nutrientes importantes, incluindo os carboidratos, proteínas e lipídios; desintoxicação e excreção de produtos de descarte. A maior parte do suprimento sanguíneo para o fígado é de sangue venoso, originado no trato gastrointestinal (baço, estômago, intestino delgado, intestino grosso e pâncreas), que é entregue pela veia porta, como mostrado na Figura 8-37. Dessa forma, o fígado está, idealmente, localizado para receber os nutrientes e para destoxificar as substâncias absorvidas, que podem ser nocivas, como fármacos e toxinas.

FIGURA 8-37 Fluxo sanguíneo na circulação esplâncnica.

Formação e Secreção da Bile Como já descrito (em Secreção Biliar), os ácidos biliares são sintetizados a partir do colesterol, pelos hepatócitos, transportados para a bile, armazenados e concentrados na vesícula biliar e secretados para o lúmen intestinal, para ajudar na digestão e na absorção dos lipídios da dieta. Os ácidos biliares são, então, recirculados do íleo para o fígado, via circulação êntero-hepática.

Produção e Excreção da Bilirrubina

O sistema reticuloendotelial (RES) processa as hemácias senescentes (Fig. 8-38). Quando a hemoglobina é degradada pelo RES, um dos subprodutos é a biliverdina (coloração esverdeada), que é convertida em bilirrubina (coloração amarelada). A bilirrubina é, então, ligada à albumina, na circulação, e transportada ao fígado, onde é captada pelos hepatócitos. Nos microssomas hepáticos, a bilirrubina é conjugada ao ácido glucurônico, via enzima UDP glucoronil transferase (como a UDP gluouronil transferase é sintetizada lentamente após o nascimento, alguns bebês recém-nascidos desenvolvem a “icterícia do recém-nascido”). A bilirrubina conjugada é hidrossolúvel e parte dela é excretada na urina. O remanescente da bilirrubina conjugada é secretado na bile e, via bile, para o intestino delgado. A bilirrubina conjugada vai até o íleo e o colo terminal, onde é desconjugada por enzimas bacterianas e metabolizada a urobilinogênio, que, em parte, é absorvido via circulação êntero-hepática e levado, novamente, ao fígado; o restante é convertido em urobilina e estercobilina, que são excretadas nas fezes.

FIGURA 8-38 Metabolismo da bilirrubina. UDP, Difosfato de uridina.

Icterícia é a coloração amarela da pele e esclerótica dos olhos devido à acumulação de bilirrubina livre ou conjugada. A icterícia pode ocorrer quando há aumento da destruição de células vermelhas do sangue, que resulta num aumento da produção de bilirrubina não conjugada. A icterícia também ocorre com a obstrução das vias biliares ou com doença do fígado, mas, nesses casos, a bilirrubina conjugada não pode ser excretada na bílis e, portanto, é absorvida para a circulação. Na icterícia obstrutiva, a urina é escura devido à alta concentração urinária de bilirrubina conjugada, e as fezes são claras (“cor de barro”), devido à diminuição da quantidade de estercobilina fecal.

Funções Metabólicas do Fígado

O fígado participa no metabolismo dos carboidratos, das proteínas e dos lipídios. No metabolismo dos carboidratos, o fígado executa a gliconeogênese, armazena a glicose como glicogênio, e libera a glicose armazenada na corrente sanguínea, quando necessário. No metabolismo das proteínas, o fígado sintetiza os aminoácidos não essenciais e modifica os aminoácidos de forma que eles possam entrar nas vias biossintéticas dos carboidratos. O fígado, também, sintetiza quase todas as proteínas plasmáticas, incluindo a albumina e fatores de coagulação. Pessoas com insuficiência hepática desenvolvem hipoalbuminemia (que pode levar a edema, devido à perda da pressão oncótica das proteínas plasmáticas) e distúrbios da coagulação. O fígado, também, converte a amônia, subproduto do catabolismo, de proteínas, em ureia que é, então, excretada na urina. No metabolismo dos lipídios, o fígado participa da oxidação dos ácidos graxos e sintetiza lipoproteínas, colesterol e fosfolipídios. Como descrito antes, o fígado converte parte do colesterol em ácidos biliares que participam da digestão e da absorção lipídica.

Destoxificacão de Substâncias O fígado protege o corpo de substâncias potencialmente tóxicas que são absorvidas no trato GI. Essas substâncias são apresentadas ao fígado por meio da circulação porta, e o fígado as modifica no chamado “metabolismo de primeira agem”, garantindo que pouco ou nada das substâncias alcancem a circulação sistêmica. Por exemplo, as bactérias absorvidas no colo são fagocitadas pelas células de Kupffer e, assim, nunca penetram na circulação sistêmica. Em outro exemplo, as enzimas do fígado modificam as toxinas endógenas como as exógenas, para lhes conferir hidrossolubilidade e, assim, serem capazes de excreção pela bile e pela urina. As reações da fase I, que são catalisadas pelas enzimas do citocromo P450, são seguidas pelas reações da fase II, que conjugam as substâncias com glucoronídeos, sulfato, aminoácidos ou glutationa.

Resumo O trato gastrointestinal é inervado pelo sistema nervoso parassimpático e pelo simpático, que convergem no sistema nervoso intrínseco, nos plexos mioentérico e submucoso. Os peptídeos gastrointestinais são secretados por células do trato gastrointestinal e incluem os hormônios gastrina, CCK, secretina e GIP, liberados na circulação; os parácrinos somatostatina e histamina, que atuam localmente; e os neurócrinos, que são liberados pelos nervos. As ondas lentas das células musculares lisas são despolarizações e repolarizações espontâneas do potencial de membrana. Potenciais de ação são disparados se o potencial de membrana alcançar o limiar, como resultado de onda lenta. Assim, a frequência das ondas lentas determina a frequência dos potenciais de ação e, consequentemente, a frequência das contrações.

A motilidade gástrica inclui misturar e moer o alimento ingerido. A motilidade do intestino delgado inclui as contrações de segmentação, que misturam o quimo com as enzimas digestivas, e as contrações peristálticas, que movem o quimo na direção caudal. No intestino grosso, os movimentos de massa empurram o material fecal por longas distâncias e, eventualmente, para o reto, onde é armazenado até que ocorra a defecação. A secreção salivar é utilizada para o tamponamento e diluição dos alimentos e para a digestão inicial do amido e dos lipídios. A saliva é hipotônica e produzida por processo em duas etapas envolvendo a formação da saliva inicial, pelas células acinares, e sua modificação pelas células epiteliais ductais. A secreção pancreática contém HCO3−, para a neutralização do H+ do estômago, e enzimas, para a digestão dos carboidratos, proteínas e lipídios. O suco pancreático é isotônico e produzido por processo em duas etapas. As células acinares secretam o componente enzimático, as células centroacinares e epiteliais ductais secretam o componente aquoso, contendo HCO3−, as células ductais modificam a secreção. Os sais biliares, principais componentes da bile, são usados para a emulsificação e a solubilização dos lipídios, auxiliando na sua digestão e absorção. A bile é produzida pelos hepatócitos, armazenada na vesícula biliar e secretada no intestino, quando a vesícula biliar se contrai. Os sais biliares solubilizam e formam as micelas com os produtos da digestão lipídica. Aproximadamente, 95% dos ácidos biliares são recirculados ao fígado pela circulação êntero-hepática. Os carboidratos devem ser digeridos a monossacarídeos para serem absorvidos. As etapas digestivas são executadas pelas amilases salivar e pancreática e pelas dissacaridases da borda em escova intestinal. A glicose e a galactose são absorvidas pelas células epiteliais por cotransportadores Na+-dependentes, e a frutose é absorvida por difusão facilitada. As proteínas são digeridas a aminoácidos, dipeptídeos e tripeptídeos para serem absorvidas. As etapas digestivas são efetuadas pela pepsina, tripsina e outras proteases pancreáticas e da borda em escova intestinal. Os aminoácidos, dipeptídeos e tripeptídeos são absorvidos pelas células epiteliais intestinais pelos cotransportadores Na+ ou H+-dependentes. Os lipídios são digeridos a monoglicerídeos, ácidos graxos, colesterol e lisolecitina pelas enzimas pancreáticas. Os produtos da digestão lipídica são solubilizados, nas micelas, pelos ácidos biliares. Na membrana apical das células epiteliais intestinais, os lipídios são liberados das micelas e se difundem para as células. Nas células, eles podem ser empacotados, em quilomícrons e transferidos para o interior dos vasos linfáticos, por exocitose. Cerca de 9 L de líquido são absorvidos diariamente pelo trato gastrointestinal. O volume-líquido absorvido é quase igual à soma do volume ingerido com o volume secretado, nos sucos salivar, gástrico, pancreático e intestinal. Ocorre diarreia se a absorção for diminuída ou se a secreção for aumentada. O fígado une bilirrubina, um metabólito de hemoglobina, com o ácido glucorônico para formar bilirrubina conjugada, que é excretada na urina e na bílis. No intestino, bilirrubina conjugada é convertida em urobilinogênio, que recircula para o fígado,

e para a urobilina e estercobilina, que são excretados nas fezes.

D esafie a S i M esmo Responda cada questão com uma palavra, frase, sentença ou solução numérica. Quando uma lista de respostas possíveis é fornecida com a questão, uma, mais que uma ou nenhuma das escolhas pode ser correta. As respostas corretas são fornecidas ao final do livro. 1. Qual(ais) dos seguintes é/são ação(ões) da colecistocinina (CCK): contração da vesícula biliar, aceleração do esvaziamento gástrico, estimulação da secreção de HCO3−, estimulação da secreção de enzimas pancreáticas? 2. Paciente com úlcera duodenal é tratado com cimetidina, fármaco que inibe a secreção de H+ pelas células parietais. Qual dos seguintes é o mecanismo de ação da cimetidina? Inibição da H+ -K+ ATPase, inibição de receptores muscarínicos, estimulação dos receptores muscarínicos, níveis diminuídos de AMP cíclico (AMPc), inibição da somatostatina? 3. Durante a fase de deflexão para cima (despolarização) da onda lenta, qual variação do potencial de membrana estará ocorrendo: mais negativo, menos negativo, mais positivo ou menos positivo? 4. Que fenômeno, nos ductos salivares, explica o porquê da secreção salivar final ser hipotônica em relação à secreção primária das células acinares: secreção de água, absorção de água, absorção de mais soluto que água, secreção de mais soluto que água? 5. A toxina do cólera tem qual das seguintes ações diretas ou indiretas: abre canais de Na +, fecha canais de Cl −, aumenta os níveis de AMPc, ativa a subunidade αs da proteína ligante de GTP ou aumenta a atividade da GTPase? 6. Qual das seguintes substâncias deve ser digerida, antes de ser absorvida pelo intestino delgado: Ca2 + , alanina, frutose, sacarose, colesterol? 7. Qual é a sequência correta dos eventos na absorção dos lipídios: formação do éster de colesterol, ação da lipase pancreática, emulsificação dos lipídios no lúmen intestinal, micelas, quilomícron? 8. Enquanto a intensidade do fluxo pancreático aumenta, qual dos seguintes tem concentração aumentada no suco pancreático: Na +, K+, HCO3−, Cl −, osmolaridade? 9. Que reação(ões) é/são catalisada(s) pela tripsina: pepsinogênio para pepsina, tripsinogênio para tripsina, pró-carboxipeptidase para carboxipeptidase? 10. Em que local a frequência das ondas lentas é maior: no estômago, duodeno ou íleo? 11. Onde estou? Para cada item da lista seguinte, dê sua correta localização no sistema gastrointestinal. A localização pode ser anatômica, por gráfico ou porção de um gráfico, ou um conceito. Secreção de gastrina Cotransporte Na+-sal biliar H+ -K+ ATPase Secreção do fator intrínseco Ação do omeprazol Cotransportador Na+ -glicose

Ácidos biliares secundários (ou sais biliares) 12. Um paciente com infecção por H. pylori desenvolve uma úlcera gástrica e é tratado com o omeprazol. Qual das seguintes é/são o(s) mecanismo(s) de ação de omeprazol? A inibição da ação de ACh em células parietais, a estimulação da ação de somatostatina em células parietais, a inibição dos receptores de CCKB, inibição de H+-K+ ATPase, a inibição de Na +-K+ ATPase. 13. Qual dos seguintes fatores inibe o apetite? O aumento da gordura corporal, aumento dos níveis de insulina, aumento dos níveis de grelina. 14. No reflexo peristáltico, qual das seguintes situações ocorre na porção oral (atrás) do bolo alimentar? Liberação de 5-hidroxitriptamina (5- -HT) de neurônios IPAN, a contração do músculo circular, a contração do músculo longitudinal, a ação da acetilcolina no músculo circular, a ação do peptídeo intestinal vasoativo (VIP) no músculo circular.

Leituras Selecionadas Johnson, L. R. Physiology of the Gastrointestinal Tract, 2nd ed. New York: Raven Press; 1987. Johnson, L. R. Gastrointestinal Physiology, 6th ed. St Louis: Mosby; 2001. Schultz, S. G., Wood, J. D., Raunder, B. B. Handbook of Physiology: The Gastrointestinal System. Bethesda, Md: American Physiological Society; 1989.

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Fisiologia Endócrina Síntese dos Hormônios Regulação da Secreção Hormonal Regulação dos Receptores Hormonais Mecanismos de Ação dos Hormônios e Segundos Mensageiros Relações Hipotalâmicas-Hipofisárias Hormônios da Adenohipófise Hormônios da Neurohipófise Hormônios Tireóideos Medula e Córtex Suprarrenal Pâncreas Endócrino Regulação do Metabolismo de Cálcio e Fosfato Desafie a Si Mesmo

O sistema endócrino, junto com o sistema nervoso, é responsável pela homeostasia. O crescimento, desenvolvimento, reprodução, pressão arterial, concentrações de íons e outras substâncias no sangue e, até mesmo, o comportamento são regulados pelo sistema endócrino. A fisiologia endócrina envolve a secreção de hormônios e suas ações subsequentes no tecido-alvo. Hormônio é uma substância química classificada como peptídeo, esteroide ou amina. Os hormônios são secretados para a circulação em quantidades pequenas e distribuídos para os tecidos-alvo, onde produzem respostas fisiológicas. Os hormônios são sintetizados e secretados por células endócrinas, normalmente encontradas nas glândulas endócrinas. A Tabela 9-1 é uma lista de hormônios e suas abreviaturas, usadas nos Capítulos 9 e 10.

Tabela 9-1 Abreviações Comumente Usadas na Fisiologia Endócrina Abreviação Hormônio

Abreviação Hormônio

ACTH

Hormônio adrenocorticotrófico

LH

Hormônio luteinizante

ADH

Hormônio antidiurético

MIT

Monoiodotirosina

CRH

Hormônio liberador de corticotropina

MSH

Hormônio estimulante dos melanócitos

DHEA

Desidroepiandrosterona

PIF

Fator inibidor de prolactina (dopamina)

DIT

Di-iodotirosina

POMC

Pró-opiomelanocortina

DOC

11-desoxicorticosterona

PTH

Paratormônio

FSH

Hormônio foliculoestimulante

PTU

Propiltiouracil

GHRH

Hormônio liberador do hormônio do crescimento

SRIF

Fator inibidor da liberação de somatotropina (somatostatina)

GnRH

Hormônio liberador de gonadotropinas

T3

Tri-iodotironina

HCG

Gonadotropina coriônica humana

T4

Tiroxina

HGH

Hormônio do crescimento humano

TBG

Globulina de ligação à tiroxina

HPL

Lactogênio placentário humano (somatomamotrofina)

TRH

Hormônio liberador de tireotropina

IGF

Fator de crescimento semelhante à insulina

TSH

Hormônio tireoestimulante

As glândulas endócrinas clássicas são hipotálamo, adeno e neurohipófise, tireoide, paratireoide, córtex suprarrenal, medula suprarrenal, gônadas, placenta e pâncreas. O rim também é considerado uma glândula endócrina e células endócrinas são encontradas ao longo do trato gastrointestinal. A Tabela 9-2 resume os principais hormônios, suas glândulas de origem, sua natureza química e suas ações principais. Como acompanhamento, a Figura 9-1 é resumo pictórico das glândulas endócrinas e de suas secreções hormonais. Tabela 9-2 Resumo das Glândulas Endócrinas e Ações dos Hormônios Glândula de Origem Hipotálamo

Hormônios*

Classificação Química †

Principais Ações

Hormônio liberador de tireotropina (TRH)

Peptídeo

Estimula a secreção de TSH e prolactina

Hormônio liberador de corticotropina (CRH)

Peptídeo

Estimula a secreção de ACTH

Hormônio liberador de gonadotropinas (GnRH)

Peptídeo

Estimula a secreção de LH e FSH

Somatostatina ou hormônio inibidor da liberação de somatotropina (SRIF)

Peptídeo

Inibe a secreção de hormônio do crescimento

Dopamina ou fator de inibição da prolactina (PIF)

Amina

Inibe a secreção de prolactina

Hormônio liberador do

Peptídeo

Estimula a secreção de hormônio do crescimento

hormônio do crescimento (GHRH) Hipófise Anterior

Hormônio estimulante da tireoide (TSH)

Peptídeo

Estimula a síntese e a secreção de hormônios tireóideos

Hormônio foliculoestimulante (FSH)

Peptídeo

Estimula a maturação do esperma nas células de Sertoli dos testículos Estimula o desenvolvimento folicular e a síntese de estrogênio nos ovários

Hormônio luteinizante (LH)

Peptídeo

Estimula a síntese de testosterona nas células de Leydig dos testículos Estimula a ovulação, a formação do corpo lúteo e a síntese de estrogênio e progesterona nos ovários

Hormônio do crescimento

Peptídeo

Estimula a síntese de proteínas e crescimento geral

Prolactina

Peptídeo

Estimula a produção de leite e a secreção na mama

Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH)

Peptídeo

Estimula a síntese e a secreção de hormônios adrenocorticais (cortisol, androgênios e aldosterona)

Hormônio estimulante de melanócitos (MSH)

Peptídeo

Estimula a síntese de melanina (? humanos)

Ocitocina

Peptídeo

Estimula a ejeção de leite das mamas e contrações uterinas

Vasopressina ou hormônio antidiurético (ADH)

Peptídeo

Estimula a reabsorção de água nas células principais dos ductos coletores e constrição das arteríolas

Tri-iodotironina (T3) e Ltiroxina (T4)

Amina

Estimula o crescimento esquelético, consumo de oxigênio, produção de calor, utilização de proteína, gordura e carboidrato, maturação perinatal do sistema nervoso central

Calcitonina

Peptídeo

Reduz a [Ca 2+] sérica

Paratormônio (PTH)

Peptídeo

Aumenta a [Ca 2+] sérica

Esteroide

Estimula a gliconeogênese; inibe a resposta inflamatória; suprime resposta imune; aumenta responsividade vascular a catecolaminas

Aldosterona (mineralocorticoide)

Esteroide

Aumenta reabsorção renal de Na +, secreção de K+ e secreção de H+

Desidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona (androgênios suprarrenais)

Esteroide

Veja ações da testosterona pelos testículos (ver adiante)

Testículos

Testosterona

Esteroide

Estimula espermatogênese; estimula características sexuais secundárias do sexo masculino

Ovários

Estradiol

Esteroide

Estimula crescimento e desenvolvimento do sistema reprodutivo, fase folicular do ciclo menstrual, desenvolvimento das mamas, secreção de prolactina; mantém gravidez

Progesterona

Esteroide

Estimula fase lútea do ciclo menstrual; mantém gravidez

Corpo Lúteo

Estradiol e progesterona

Esteroide

Veja ações do estradiol e da progesterona nos ovários (ver anteriormente)

Placenta

Gonadotropina coriônica humana (HCG)

Peptídeo

Estimula síntese de estrogênio e da progesterona no corpo lúteo, no início da gravidez

Hipófise Posterior

Tireoide

Paratireoide

Córtex Cortisol (glicocorticoide) Suprarrenal

Lactogênio placentário humano Peptídeo (HPL) ou somatomamotropina coriônica humana

Tem ações semelhantes ao hormônio do crescimento e semelhantes à prolactina, durante a gravidez

Pâncreas

Rim

Estriol

Esteroide

Veja ações do estradiol nos ovários (ver anteriormente)

Progesterona

Esteroide

Veja ações da progesterona nos ovários (ver anteriormente)

Insulina (células β)

Peptídeo

Reduz [glicose] sanguínea

Glucagon (células α)

Peptídeo

Aumenta [glicose] sanguínea

Renina

Peptídeo

Catalisa a conversão do angiotensinogênio em angiotensina I

1,25-di-hidroxicolecalciferol

Esteroide

Aumenta absorção intestinal de Ca 2+; mineralização óssea

Amina

Ver ações do sistema nervoso simpático (Cap. 2)

Medula Norepinefrina; epinefrina Suprarrenal *Abreviações †Peptídeo

padrão para hormônios são fornecidas em parênteses.

refere-se tanto a peptídeos quanto a proteínas.

FIGURA 9-1 Glândulas endócrinas e os hormônios secretados em cada glândula. Consulte na Tabela 9-1 as abreviações usadas nesta figura.

Síntese dos hormônios Os hormônios são classificados em três classes: peptídeos e proteínas, esteroides e aminas. Cada classe difere de acordo com sua via biossintética: os hormônios peptídicos e proteicos são sintetizados a partir de aminoácidos; os hormônios esteroides são derivados do colesterol e os hormônios amina são derivados da tirosina.

Síntese de Hormônios Peptídicos e Proteicos A maioria dos hormônios é de natureza peptídica ou proteica. As vias biossintéticas são familiares para a bioquímica. A sequência primária de aminoácidos do peptídeo é ditada por um ribonucleotídeo mensageiro (RNAm), transcrito do gene para aquele hormônio. A via biossintética para hormônios peptídicos está resumida na Figura 9-2. Os números circulados na figura correspondem aos seguintes os:

FIGURA 9-2 Etapas envolvidas na síntese dos hormônios peptídicos. Consulte o texto para explicação dos números circulados. DNA, Ácido desoxirribonucleico; RNAm, ácido ribonucleico mensageiro.

1. No núcleo, o gene para o hormônio é transcrito no RNAm. Geralmente, um só gene

é responsável pela estrutura primária de cada hormônio peptídico. (Como os genes para quase todos os hormônios peptídicos foram clonados, a tecnologia do DNA recombinante torna possível sintetizar os hormônios peptídicos humanos.) 2. O RNAm é transferido para o citoplasma e traduzido nos ribossomas no primeiro derivado proteico, um pré-pró-hormônio. A tradução do RNAm começa com o peptídeo de sinalização no terminal N. A tradução cessa, e o peptídeo de sinalização liga-se aos receptores no retículo endoplasmático por meio de “proteínas de ancoragem”. A tradução em seguida continua no retículo endoplasmático até que toda a sequência de peptídeos seja produzida (i.e., o pré-pró-hormônio). 3. O peptídeo de sinalização é removido no retículo endoplasmático, convertendo o pré-pró-hormônio no pró-hormônio. O pró-hormônio contém a sequência completa do hormônio mais outras sequências peptídicas, que serão removidas em uma etapa final. Algumas das “outras” sequências de peptídeos, no pró-hormônio, são necessárias para o dobramento adequado do hormônio (p. ex., a formação de ligações intramoleculares). 4. O pró-hormônio é transferido para o complexo de Golgi, onde é acondicionado em vesículas secretoras. Nas vesículas secretoras, as enzimas proteolíticas clivam sequências peptídicas do pró-hormônio para produzir o hormônio final. Outras funções do complexo golgiense incluem a glicosilação e a fosforilação do hormônio. 5. O hormônio final é armazenado em vesículas secretoras, até que a célula endócrina seja estimulada. Por exemplo, o paratormônio (PTH) é sintetizado e armazenado em vesículas nas principais células da glândula paratireoide. O estímulo para a secreção de PTH é a baixa concentração de cálcio extracelular (Ca2+). Quando os sensores da glândula paratireoide detectam concentração extracelular baixa de Ca2+, as vesículas secretoras são translocadas para a membrana da célula, de onde liberam PTH para o sangue, por meio de exocitose. Os outros componentes das vesículas secretoras, como copeptídeos e enzimas de clivagem, são lliberados com o PTH.

Síntese de Hormônios Esteroides Os hormônios esteroides são sintetizados e secretados pelo córtex suprarrenal, gônadas, corpo lúteo e placenta. Os hormônios esteroides são cortisol, aldosterona, estradiol e estriol, progesterona, testosterona e 1,25-di-hidroxicolecalciferol. Todos os hormônios esteroides são derivados do colesterol, que é modificado pela remoção ou adição de cadeias laterais, hidroxilação ou aromatização do núcleo esteroide. As vias biossintéticas para os hormônios adrenocorticais e para o 1,25-di-hidroxicolecalciferol são discutidas neste capítulo. As vias para os hormônios esteroides sexuais são discutidas no Capítulo 10.

Síntese de Hormônio Amina Os hormônios aminas são as catecolaminas (epinefrina, norepinefrina e dopamina) e hormônios da tireoide. Os hormônios amina são derivados do aminoácido tirosina. A via de biossíntese para as catecolaminas é discutida no Capítulo 1. A via para os hormônios da tireoide é discutida neste capítulo.

Regulação da secreção hormonal Para manter a homeostasia, a secreção de hormônios deve ser ligada e desligada conforme a necessidade. Os ajustes nas intensidades de secreção podem ser produzidos por meio de mecanismos neurais ou por mecanismos de retroalimentação. Os mecanismos neurais são ilustrados pela secreção de catecolaminas, onde os nervos simpáticos pré-ganglionares formam sinapses na medula suprarrenal e, quando estimulados, causam a secreção de catecolaminas na circulação. Os mecanismos de retroalimentação são mais comuns do que os mecanismos neurais. O termo “retroalimentação” significa que algum elemento da resposta fisiológica a um hormônio “volte a agir ”, seja direta ou indiretamente, na glândula endócrina que secretou o hormônio, alterando sua secreção. A retroalimentação pode ser negativa ou positiva. A retroalimentação negativa é o mecanismo mais comum e importante para a regulação da secreção hormonal; a retroalimentação positiva é rara.

Retroalimentação Negativa Os princípios da retroalimentação negativa são subjacentes à regulação homeostática de, praticamente, todos os sistemas de órgãos. Por exemplo, no Capítulo 4, a retroalimentação negativa foi discutida na regulação da pressão arterial, em que pequenas mudanças da pressão sanguínea ligam ou ativam os mecanismos que irão restaurar a pressão arterial de volta ao normal. A diminuição da pressão arterial é detectada pelos barorreceptores, que ativam mecanismos coordenados que aumentam a pressão arterial. Como a pressão arterial retorna ao normal, o distúrbio não é mais sentido pelos barorreceptores e os mecanismos, antes ativados, serão desligados. Quanto mais sensível o mecanismo de retroalimentação, menores as “variações” da pressão arterial, acima ou abaixo da normal. Nos sistemas endócrinos, retroalimentação negativa significa que alguma característica da ação do hormônio, direta ou indiretamente, inibe a secreção adicional do hormônio. Os ciclos de retroalimentação negativa são ilustrados na Figura 9-3. Para fins ilustrativos, o hipotálamo é mostrado em relação à adenohipófise mostrada em relação à glândula endócrina periférica. Na figura, o hipotálamo secreta o hormônio liberador, que estimula a secreção do hormônio da adenohipófise. O hormônio da adenohipófise, então, atua sobre a glândula endócrina periférica (p. ex., os testículos) causando secreção do hormônio (p. ex., testosterona), que atua nos tecidos-alvo (p. ex., músculo esquelético) produzindo ações fisiológicas. Os hormônios “voltam a atuar ” sobre a hipófise anterior e sobre o hipotálamo, inibindo as secreções hormonais. Retroalimentação de alça longa significa que o hormônio volta a agir por todo o caminho até o eixo hipotálamo-hipófise. Retroalimentação de alça curta significa que o hormônio da adenohipófise volta a agir sobre o hipotálamo, inibindo a secreção do hormônio liberador hipotalâmico. Existe a terceira possibilidade, não mostrada na figura, chamada de retroalimentação de alça ultracurta, em que o hormônio hipotalâmico inibe sua própria secreção (p. ex., hormônio de liberação do hormônio de crescimento [GHRH] inibe a secreção de GHRH).

FIGURA 9-3 Mecanismos de retroalimentação negativa e positiva. O eixo hipotalâmico-hipofisário é usado nesta ilustração. As linhas contínuas e sinais de mais (+) indicam estimulação; as linhas tracejadas e sinais de menos (−) indicam inibição.

O resultado real de qualquer versão da retroalimentação negativa é que quando os níveis de hormônio são considerados (por suas ações fisiológicas) adequados ou altos, a secreção do hormônio é inibida. Quando os níveis hormonais são considerados inadequados ou baixos, a secreção do hormônio é estimulada. Existem exemplos de retroalimentação negativa que não utilizam o eixo hipotálamohipófise. Por exemplo, a insulina regula a concentração de glicose no sangue. Por sua vez, a secreção de insulina é ligada ou desligada por variações da concentração de glicose no sangue. Assim, quando a concentração de glicose no sangue está elevada, a secreção de insulina do pâncreas é ligada; a insulina, então, age sobre seus tecidos-alvo (fígado, músculo e tecido adiposo) reduzindo a concentração de glicose no sangue, de volta ao normal. Quando a concentração de glicose é detectada como sendo suficientemente baixa, a insulina não é mais necessária, e sua secreção é desligada.

Retroalimentação Positiva A retroalimentação positiva é pouco comum. Com retroalimentação positiva, alguma característica da ação do hormônio provoca mais secreção do hormônio (Fig. 9-3). Quando comparado à retroalimentação negativa, que é autolimitante, a retroalimentação positiva é automultiplicadora. Embora rara em sistemas biológicos, quando, realmente, ocorre a retroalimentação positiva, ela conduz a evento explosivo. Exemplo não hormonal de retroalimentação positiva é a abertura dos canais de sódio

(Na+) do nervo, durante a fase ascendente do potencial de ação. A despolarização abre canais de Na+ sensíveis à voltagem, produzindo a entrada de Na+ na célula, o que leva à maior despolarização e mais entrada de Na+. Esse processo de autorreforço produz o curso ascendente rápido, explosivo. Nos sistemas hormonais, o exemplo primário de retroalimentação positiva é o efeito do estrogênio sobre a secreção do hormônio foliculoestimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH), pela adenohipófise, na metade do ciclo menstrual. Durante a fase folicular do ciclo menstrual, os ovários secretam estrogênio, que atua sobre a adenohipófise produzindo um rápido pulso de secreção de FSH e de LH. O FSH e o LH têm dois efeitos sobre os ovários: ovulação e estimulação da secreção de estrogênio. Assim, o estrogênio, secretado pelos ovários, atua sobre a hipófise anterior provocando a secreção de FSH e LH, e esses hormônios da hipófise anterior provocam mais secreção de estrogênio. Nesse exemplo, o evento explosivo é o surto de FSH e de LH que precede a ovulação. Segundo exemplo de retroalimentação positiva hormonal é a ocitocina. A dilatação do colo do útero faz com que a neurohipófise secrete ocitocina. Por sua vez, a ocitocina estimula a contração uterina, o que provoca mais dilatação do colo do útero. Nesse exemplo, o evento explosivo é o parto, a expulsão do feto.

Regulação dos receptores hormonais A seção anterior descreveu os mecanismos que regulam os níveis circulantes de hormônios, geralmente por retroalimentação negativa. Embora os níveis circulantes de hormônio sejam importantes, não são o único determinante da resposta do tecido-alvo. Para responder, um tecido-alvo deve conter receptores específicos que reconhecem o hormônio. Esses receptores são acoplados a mecanismos celulares que produzem a resposta fisiológica. (Os mecanismos de acoplamento são discutidos na seção sobre mecanismos de ação hormonal.) A reatividade do tecido-alvo a um hormônio é expressa na relação dose-resposta, onde a amplitude da resposta está relacionada à concentração de hormônio. À medida que aumenta a concentração de hormônio, a resposta, em geral, aumenta, e os níveis se estabilizam. A sensibilidade é definida como a concentração hormonal, que produz 50% da resposta máxima. Se mais hormônio for necessário para produzir 50% da resposta máxima, então, teria ocorrido diminuição da sensibilidade do tecido-alvo. Se menos hormônio é necessário, teria ocorrido aumento da sensibilidade do tecido-alvo. A reatividade ou a sensibilidade do tecido-alvo pode ser alterada por uma de duas maneiras: alterando o número de receptores ou alterando a afinidade dos receptores para o hormônio. Quanto maior o número de receptores para o hormônio, maior é a resposta máxima. Quanto maior a afinidade do receptor para o hormônio, maior a probabilidade de resposta. A alteração do número ou da afinidade dos receptores é chamada regulação para baixo ou regulação para cima. A regulação para baixo significa que o número de receptores, ou a afinidade dos receptores para o hormônio, diminuiu. A regulação para cima significa que o número, ou a afinidade, dos receptores aumentou. Hormônios

podem regular para baixo ou para cima seus próprios receptores nos tecidos-alvo e, ainda, podem regular os receptores para outros hormônios.

Regulação para Baixo A regulação para baixo é o mecanismo pelo qual o hormônio diminui o número, ou a afinidade, de seus receptores no tecido-alvo. A regulação para baixo pode ocorrer, reduzindo a síntese de novos receptores, aumentando a degradação dos receptores existentes ou pela inativação de receptores. O objetivo da regulação para baixo é reduzir a sensibilidade do tecido-alvo, quando os níveis hormonais ficam elevados por longo período de tempo. À medida que ocorre a regulação para baixo, a resposta ao hormônio diminui, embora os níveis do hormônio permaneçam elevados. Exemplo de regulação para baixo é o efeito da progesterona no seu próprio receptor no útero (Cap. 10). A regulação para baixo também pode se referir a efeito hormonal sobre os receptores para outros hormônios relacionados. Esse tipo de regulação para baixo também é ilustrado pela progesterona. No útero, a progesterona regula para baixo seu próprio receptor e regula para baixo os receptores de estrogênio. Um segundo exemplo desse tipo de regulação para baixo é observado no sistema de tireoide: tri-iodotironina, ou T 3, diminui a sensibilidade dos receptores do hormônio de liberação de tirotropina (TRH), na hipófise anterior. O efeito geral é de que níveis cronicamente elevados de T3 reduzem a reatividade global do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide.

Regulação para Cima A regulação para cima dos receptores é o mecanismo pelo qual o hormônio aumenta o número, ou a afinidade, dos seus receptores. A regulação para cima pode ocorrer pelo aumento da síntese de novos receptores, pela diminuição da degradação dos receptores existentes ou pela ativação dos receptores. Por exemplo, a prolactina aumenta o número de seus receptores na mama, o hormônio do crescimento aumenta o número de seus receptores no músculo esquelético e no fígado, e o estrogênio aumenta o número de seus receptores no útero. O hormônio também pode regular para cima os receptores para outros hormônios. Por exemplo, o estrogênio, não só regula para cima seu próprio receptor no útero, mas, também, regula para cima os receptores de LH nos ovários.

Mecanismos de ação dos hormônios e segundos mensageiros As ações hormonais nas células-alvo começam quando o hormônio se liga a receptor de membrana, formando o complexo hormônio-receptor. Em muitos sistemas hormonais, o complexo hormônio-receptor é acoplado a proteínas efetoras por proteínas (proteínas G) de ligação ao trifosfato de guanosina (GTP). As proteínas

efetoras em geral são enzimas, seja a adenilil ciclase ou a fosfolipase C. Quando as proteínas efetoras são ativadas, é produzido segundo mensageiro, seja AMPc ou IP3 (1,4,5-trifosfato de inositol), o que amplia o sinal hormonal original e organiza suas ações fisiológicas. Os principais mecanismos de ação dos hormônios sobre as células-alvo são o mecanismo de adenilil ciclase, em que o AMPc é o segundo mensageiro; o mecanismo da fosfolipase C, no qual IP3/Ca2+ é o segundo mensageiro; e o mecanismo dos hormônios esteroides. Além disso, a insulina e fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs) agem sobre suas células-alvo, por meio de mecanismo de tirosinocinase. Por fim, vários hormônios ativam a guanilato ciclase, no qual o monofosfato cíclico de guanosina (GMP cíclico ou GMPc) é o segundo mensageiro. Os mecanismos de ação dos principais hormônios são resumidos na Tabela 9-3. Tabela 9-3 Mecanismos da Ação Hormonal Mecanismo da Adenilil Ciclase (AMPc) ACTH LH FSH TSH ADH (receptor V 2) HCG MSH CRH Calcitonina PTH Glucagon Receptores β 1 e β 2

Mecanismo da Fosfolipase C (IP3/Ca 2+) GnRH TRH GHRH Angiotensina II ADH (receptor V 1) Ocitocina Receptores α 1

Mecanismo dos Mecanismo da Hormônios Esteroides Tirosina cinase Glicocorticoides Insulina Estrogênio IGF-1 Progesterona Hormônio do Testosterona crescimento Aldosterona Prolactina 1,25-dihidroxicolecalciferol Hormônios foliculares da tireoide

Mecanismo da Guanilato Ciclase (GMPc) Peptídeo natriurético atrial (PNA) Óxido nítrico (NO)

Proteínas G As proteínas G foram discutidas no Capítulo 2, no contexto dos receptores autonômicos. Resumidamente, as proteínas G formam uma família de proteínas ligadas à membrana que acoplam receptores hormonais às enzimas efetoras (p. ex., adenilil ciclase). Assim, as proteínas G servem como “interruptores moleculares” que decidem se a ação do hormônio pode prosseguir. Em nível molecular, as proteínas G são proteínas heterotriméricas (i.e., elas têm três subunidades). As três subunidades são designadas alfa (α), beta (β) e gama (γ). A subunidade α pode ligar difosfato de guanosina (GDP) ou GTP e contém atividade de GTPase. Quando o GDP está ligado à subunidade α, a proteína G fica inativa; quando o GTP está ligado, a proteína G está ativa e pode desempenhar sua função de acoplamento. Os fatores de liberação do nucleotídeo guanosina (GRFs) facilitam a dissociação do GDP, de modo que o GTP se liga mais rapidamente, enquanto os fatores

de ativação do GTPase (GAPs) facilitam a hidrólise do GTP. Assim, as atividades relativas do GRF e dos GAPs influenciam a intensidade global de ativação da proteína G. As proteínas G podem ser estimulantes ou inibitórias e são chamadas, por conseguinte, Gs ou Gi. A atividade de estimulação ou de inibição reside na subunidade α (αs ou αi). Assim, quando o GTP está ligado à subunidade αs da proteína Gs , a proteína estimula a enzima efetora (p. ex., adenilil ciclase). Quando o GTP está ligado à subunidade αi da proteína Gi, a proteína Gi inibe a enzima efetora.

Mecanismo de Adenilil Ciclase O mecanismo da adenilil ciclase/AMPc é utilizado por muitos sistemas hormonais (Tabela 9-3). Esse mecanismo envolve a ligação de hormônio ao receptor, acoplado por proteína Gs ou Gi, e, depois, ativação ou inibição de adenilil ciclase, levando a aumentos ou a diminuições do AMPc intracelular. AMPc, o segundo mensageiro, então, amplifica o sinal hormonal produzindo as ações fisiológicas finais. As etapas do mecanismo adenilil ciclase/AMPc são mostradas na Figura 9-4. Nesse exemplo, o hormônio utiliza proteína Gs (em vez de proteína Gi). O complexo receptorGs -adenilil ciclase é inserido na membrana celular. Quando nenhum hormônio está ligado ao receptor, a subunidade αs da proteína Gs liga o GDP. Nessa configuração, a proteína Gs está inativa.

FIGURA 9-4 Etapas do mecanismo de ação da adenilil ciclase (AMPc). Veja texto para explicação dos números circulados. AMP, Monofosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina; AMPc, monofosfato cíclico de adenosina; GDP, difosfato de guanosina; GTP, trifosfato de guanosina.

Quando o hormônio se liga a seu receptor, ocorrem as seguintes etapas (Fig. 9-4): 1. O hormônio se liga a seu receptor na membrana celular, produzindo alteração conformacional na subunidade αs (Etapa 1), o que produz duas alterações: o GDP é liberado da subunidade αs e é substituído por GTP e a subunidade αs se separa da proteína Gs (Etapa 2). 2. O complexo αS-GTP migra pela membrana celular e se liga a adenilil ciclase e a ativa (Etapa 3). A adenilil ciclase ativada catalisa a conversão do ATP em AMPc, que serve como segundo mensageiro (Etapa 4). Embora não seja mostrada, a atividade intrínseca da GTPase, na proteína G, converte o GTP de volta para GDP e a subunidade αs retorna a seu estado inativo. 3. O AMPc, por série de etapas que envolvem a ativação da proteinocinase A, fosforila as proteínas intracelulares (Etapas 5 e 6). Essas proteínas fosforiladas, em seguida, executam as ações fisiológicas finais (Etapa 7). 4. O AMPc intracelular é degradado a metabólito inativo, 5’-AMP, pela enzima

fosfodiesterase, desligando, assim, a ação do segundo mensageiro.

Mecanismo da Fosfolipase C Os hormônios que utilizam o mecanismo da fosfolipase C (IP3/Ca2+) também estão listados na Tabela 9-3. O mecanismo envolve a ligação do hormônio a receptor, e o acoplamento por proteína Gq à fosfolipase C. Os níveis intracelulares de Ca2+ e de IP3 são aumentados, produzindo as ações fisiológicas finais. As etapas no mecanismo da fosfolipase C (IP3/Ca2+) são mostradas na Figura 9-5.

FIGURA 9-5 Etapas envolvidas no mecanismo de ação da fosfolipase C (IP3/Ca2+). Veja o texto para uma explicação dos números circulados. RE, Retículo endoplasmático; GDP, difosfato de guanosina; GTP, trifosfato de guanosina; IP3, inositol 1,4,5-trifosfato; PIP2, fosfatidilinositol 4,5-difosfato; RS, retículo sarcoplasmático.

O complexo receptor-Gq-fosfolipase C é inserido na membrana celular. Sem hormônio ligado ao receptor, a subunidade αq liga o GDP. Nessa configuração, a proteína Gq é inativa. Quando o hormônio se liga ao receptor, Gq é ativada, o que ativa a fosfolipase C, nas etapas seguintes (Fig. 9-5): 1. O hormônio se liga a seu receptor na membrana celular, produzindo alteração conformacional na subunidade αq (Etapa 1). O GDP é liberado da subunidade αq, é

substituída por GTP e a subunidade αq se separa da subunidade da proteína Gq (Etapa 2). 2. O complexo αq-GTP migra pela membrana celular e se liga à fosfolipase C e a ativa (Etapa 3). A fosfolipase C ativada catalisa a liberação de diacilglicerol e de IP3, do fosfatidilinositoI 4,5-difosfato (PIP2), um fosfolipídio da membrana (Etapa 4). O IP3 gerado causa a liberação de Ca2+ dos estoques intracelulares, no retículo endoplasmático, ou sarcoplasmático, resultando em aumento da concentração intracelular de Ca2+ (Etapa 5). 3. Juntos, Ca2+ e diacilglicerol ativam a proteinocinase C (Etapa 6), que fosforila proteínas e produz as ações fisiológicas finais (Etapa 7).

Mecanismos de Receptores Catalíticos Alguns hormônios ligam-se aos receptores da superfície de células que têm, ou estão associados à atividade enzimática no lado intracelular da membrana celular. Esses receptores catalíticos incluem guanilato ciclase, serina/treonina-cinases, tirosinacinases, e os receptores associados a tirosina-cinase. O guanilato ciclase catalisa a produção de GMPc do GTP. As cinases fosforilam a serina, treonina ou tirosina de proteínas e, assim, adicionam carga negativa sob a forma de grupo fosfato; a fosforilação de proteínas-alvo resulta em mudanças de conformação que são responsáveis pelas ações fisiológicas do hormônio.

Guanilato Ciclase Hormônios que agem através do mecanismo da guanilato ciclase também estão listados na Tabela 9-3. O peptídeo natriurético atrial (PNA) e peptídeos natriuréticos relacionados agem através de um mecanismo receptor de guanilato ciclase da seguinte forma (Caps. 4 e 6). O domínio extracelular do receptor tem um local de ligação do PNA, enquanto o domínio intracelular do receptor tem atividade da adenilato ciclase. A ligação do PNA provoca ativação de guanilato ciclase e conversão de GTP a GMPc. O GMPc, então, ativa a cinase dependente de GMPc, que fosforila as proteínas responsáveis por ações fisiológicas doPNA. O óxido nítrico (NO) atua através da guanilato ciclase citosólica da seguinte forma (Cap. 4). A síntese de NO em células endoteliais vasculares cliva arginina em citrulina e NO. O recémsintetizado NO difunde-se para fora das células endoteliais em células musculares lisas vasculares próximas, onde se liga e ativa a guanilato ciclase solúvel ou citosólica. GTP é convertido em GMP cíclico, o qual relaxa o músculo liso vascular.

Serina/Treonina-Cinases Como discutido anteriormente, numerosos hormônios utilizam receptores acoplados à proteína G, como parte da adenilil-ciclase e os mecanismos de fosfolipase C (Tabela 93). Nesses mecanismos, a cascata de eventos, finalmente, ativa a proteína cinase A ou a proteína cinase C, respectivamente. As cinases ativadas fosforilam a serina, e, em seguida, resíduos de treonina em proteínas que executam as ações fisiológicas do

hormônio. Além disso, a proteína cinase dependente de Ca2+-calmodulina (CaMK) e proteínas cinases ativadas por mitógenos (MAPKs) fosforilam serina e treonina na cascata de eventos que levam a suas ações biológicas.

Tirosina Cinases As tirosina-cinases fosforilam porções de tirosina em proteínas e caem em duas categorias principais. Receptores tirosina cinase têm uma atividade de tirosina cinase intrínseca dentro da molécula do receptor. Receptores associados a tirosina cinase não possuem atividade de tirosina cinase intrínseca, mas estão associados não covalentemente com proteínas que o fazem (Fig. 9-6).

FIGURA 9-6 Receptores de tirosina-cinase. Fator de crescimento do nervo (A) e insulina (B) utilizam receptores de tirosinacinases que têm atividade intrínseca de tirosina cinase. O hormônio do crescimento (C) utiliza um receptor associado a tirosina-cinase. NGF, fator de crescimento do nervo; JAK, família Janus do receptor associado a tirosina-cinase.

Receptores tirosina cinase têm um domínio de ligação extracelular que se liga ao hormônio ou ao ligante, um domínio de transmembrana hidrófobo, e um domínio intracelular que contém atividade da cinase da tirosina. Quando ativado pelo hormônio ou ligante, a tirosina-cinase intrínseca se autofosforila e fosforila também outras proteínas. Um tipo de receptor de tirosina cinase é um monômero (p. ex., o fator de crescimento dos nervos [NGF], e receptores do fator de crescimento epidérmico, Fig. 9-6A). Nesse tipo monomérico, a ligação do ligante ao domínio extracelular resulta na dimerização do receptor, a ativação de tirosina cinase intrínseca e fosforilação de resíduos de tirosina sobre si mesma e de outras proteínas conduzindo às suas ações fisiológicas. Outro tipo de receptor de tirosina cinase já é um dímero (p. ex., insulina e receptores para o fator de crescimento semelhante à insulina [IGF], ver a Fig. 9-6B). Nesse tipo dimérico, a ligação do ligante (p. ex., insulina) ativa a tirosina cinase intrínseca e conduz à fosforilação de si mesma e de outras proteínas e, finalmente,

as ações fisiológicas do hormônio. O mecanismo do receptor de insulina também é discutido mais adiante no capítulo. Os receptores associados a tirosina-cinase (p. ex., os receptores do hormônio de crescimento, ver Fig. 9-6C) também têm um domínio extracelular, um domínio transmembranar hidrófobo, e um domínio intracelular. No entanto, ao contrário dos receptores tirosina cinase, o domínio intracelular não possui atividade de tirosina cinase, mas é não covalentemente “associado” à tirosina cinase, como as da família Janus cinase (JAK, a família do receptor associado a tirosina cinase Janus, ou “apenas uma outra cinase”). O hormônio se liga ao domínio extracelular, conduzindo à dimerização do receptor e ativação da tirosina cinase na proteína associada (p. ex., JAK). A tirosina cinase associada fosforila resíduos de tirosina sobre si mesma, o receptor do hormônio e outras proteínas. Alvos à frente da JAK incluem membros da família STAT (transdutores de sinais e ativadores de transcrição), que causam a transcrição de RNAm e, finalmente, novas proteínas envolvidas em ações fisiológicas do hormônio.

Mecanismo dos Hormônios Esteroides e da Tireoide Os hormônios esteroides e os hormônios da tireoide têm o mesmo mecanismo de ação. Ao contrário dos mecanismos da adenilil ciclase e da fosfolipase C, utilizados pelos hormônios peptídicos, que envolvem receptores da membrana celular e a geração de segundos mensageiros intracelulares, o mecanismo do hormônio esteroide envolve ligação aos receptores citosólicos (ou nucleares) (Fig. 9-7) que iniciam a transcrição de DNA e síntese de novas proteínas. Em contraste ainda maior com os hormônios peptídicos, que agem rapidamente sobre suas células-alvo (em minutos), os hormônios esteroides agem lentamente (demoram horas).

FIGURA 9-7 Estrutura do receptor citossólico de hormônio esteroide (ou nuclear). Letras A-F representam os seis domínios do receptor. DNA, Ácido desoxirribonucleico.

As etapas no mecanismo dos hormônios esteroides (mostradas na Fig. 9-8) são descritas a seguir:

FIGURA 9-8 Etapas do mecanismo de ação dos hormônios esteroides. Veja o texto para explicação dos números circulados. DNA, Ácido desoxirribonucleico; RNAm, ácido ribonucleico mensageiro; EREs, elementos responsivos a esteroides.

1. O hormônio esteroide se difunde através da membrana celular e entra na sua célulaalvo (Etapa 1), onde se liga a proteína receptora específica (Etapa 2), localizada no citoplasma (como mostrado na Fig. 9-8) ou no núcleo. Os receptores dos hormônios esteroides são fosfoproteínas monoméricas que fazem parte de superfamília de genes de receptores intracelulares. Cada receptor tem seis domínios (Fig. 9-7). O hormônio esteroide se liga no domínio E, localizado próximo do terminal C. O domínio C central é muito conservado entre os diferentes receptores de hormônios esteroides, tem dois dedos de zinco, e é responsável pela ligação ao DNA. Com a ligação do hormônio, o receptor a por alteração conformacional, e o complexo ativado hormônio-receptor entra no núcleo da célula-alvo. 2. O complexo hormônio-receptor se dimeriza e se liga (por seu domínio C) a sequências específicas do DNA, chamadas elementos que reagem a esteroides (EREs), localizados na região 5’ dos genes-alvo (Etapa 3), 3. O complexo hormônio-receptor transformou-se, assim, em fator de transcrição, que regula o processo de transcrição desse gene (Etapa 4). Novo RNA mensageiro

(RNAm) é transcrito (Etapa 5), deixa o núcleo (Etapa 6) e é traduzido em novas proteínas (Etapa 7), com ações fisiológicas específicas (Etapa 8). A natureza das novas proteínas é específica para o hormônio e é responsável pela especificidade das ações do hormônio. Por exemplo, 1,25-di-hidroxicolecalciferol induz a síntese de proteína de ligação ao Ca2+ que promove a absorção de Ca2+ pelo intestino; a aldosterona induz síntese dos canais de Na+ (ENaC), nas células principais renais que promovem reabsorção de Na+ nos rins; e a testosterona induz a síntese de proteínas do músculo esquelético.

Relações hipotalâmicas-hipofisárias O hipotálamo e a glândula hipófise funcionam de modo coordenado para orquestrar muitos dos sistemas endócrinos. A unidade hipotálamo-hipófise regula as funções das glândulas tireoide, suprarrenais e reprodutivas e, também, controla o crescimento, a produção e ejeção de leite e a osmorregulação. É importante visualizar as relações anatômicas entre o hipotálamo e a hipófise, pois essas relações são subjacentes às conexões funcionais entre as glândulas. A glândula pituitária, também chamada de hipófise, consiste no lobo posterior e no lobo anterior. O lobo posterior (ou hipófise posterior) é, também, chamado de neurohipófise. O lobo anterior (ou hipófise anterior) é, também, chamado de adenohipófise. O hipotálamo está ligado à hipófise por fina haste chamada infundíbulo. Funcionalmente, o hipotálamo controla a hipófise, tanto por mecanismos neurais, como hormonais (Fig. 9-9).

FIGURA 9-9 Figura esquemática, mostrando a relação entre o hipotálamo e os lobos posterior e anterior da glândula hipófise. Os círculos rosados são hormônios hipofisários posteriores; os círculos amarelos são hormônios hipotalâmicos; os triângulos são hormônios da adenohipófise. ADH, Hormônio antidiurético; TRH, hormônio liberador de tireotropina; TSH, hormônio estimulador da tireoide.

Relação entre Hipotálamo e a Neurohipófise O lobo posterior da glândula hipófise é derivado do tecido neural. Ele secreta dois hormônios peptídicos, hormônio antidiurético (ADH) e ocitocina, que atuam em seus respectivos tecidos-alvo — rim, mama e útero. As conexões entre o hipotálamo e o lobo posterior da hipófise são neurais. Na verdade, a neurohipófise é coleção de axônios, cujos corpos celulares estão localizados no hipotálamo. Assim, os hormônios secretados pelo lobo posterior (ADH e ocitocina) são, realmente, neuropeptídeos; em outras palavras, eles são peptídeos liberados por neurônios. Os corpos celulares dos neurônios secretores de ADH e ocitocina estão localizados nos núcleos paraventricular e supraóptico, no hipotálamo. Embora ambos os

hormônios sejam sintetizados nos dois núcleos, o ADH está, principalmente, associado aos núcleos supraópticos e a ocitocina é, principalmente, associada aos núcleos paraventriculares. Uma vez sintetizados nos corpos celulares, os hormônios (i.e., os neuropeptídeos) são transportados, pelos axônios, nas vesículas neurossecretoras e armazenados nos terminais nervosos bulbosos na hipófise posterior. Quando o corpo da célula é estimulado, as vesículas neurossecretoras são liberadas pelas terminações nervosas por exocitose e o hormônio secretado entra nos capilares fenestrados próximos. O sangue venoso da neurohipófise entra na circulação sistêmica, que distribui os hormônios para os tecidos-alvo. Em resumo, a relação entre o hipotálamo e a neurohipófise é direta — um neurônio secretor de hormônio tem seu corpo celular no hipotálamo e seus axônios no lobo posterior da hipófise.

Relação do Hipotálamo com a Adenohipófise O lobo anterior da hipófise deriva do intestino anterior primitivo. Ao contrário do lobo posterior, que é tecido neural, o lobo anterior é, essencialmente, coleção de células endócrinas. A adenohipófise secreta seis hormônios peptídicos: hormônio estimulante da tireoide (TSH), hormônio foliculoestimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH), hormônio do crescimento, prolactina e hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). A natureza da relação entre o hipotálamo e a adenohipófise é tanto neural como endócrina (em contraste com o lobo posterior, que é apenas neural). O hipotálamo e a adenohipófise estão diretamente ligados pelos vasos sanguíneos porta hipotalâmicoshipofisários, que fornecem a maior parte do suprimento sanguíneo para o lobo anterior. Existem tanto vasos portais hipofisários longos como curtos, que se distinguem da seguinte maneira: o sangue arterial é distribuído para o hipotálamo pelas artérias hipofisárias superiores, que distribuem o sangue por rede de capilares, na eminência média, chamada plexo capilar primário. Estes plexos capilares primários convergem para formar os vasos sanguíneos porta longos, que percorrem o infundíbulo para distribuir o sangue venoso hipotalâmico para o lobo anterior da hipófise. Forma-se plexo capilar paralelo a partir das artérias hipofisárias inferiores, na parte inferior do tronco infundibular. Esses capilares convergem para formar os vasos porta hipofisários curtos, que distribuem o sangue para o lobo anterior da hipófise. Em resumo, o suprimento sanguíneo da hipófise anterior é diferente do de outros órgãos: a maior parte de seu suprimento sanguíneo é de sangue venoso do hipotálamo suprido pelos vasos porta hipofisários longos e curtos. Existem duas implicações importantes do suprimento sanguíneo porta para o lobo anterior da hipófise: (1) Os hormônios do hipotálamo podem ser distribuídos para a adenohipófise, diretamente, e em alta concentração; e (2) os hormônios do hipotálamo não aparecem na circulação sistêmica em altas concentrações. As células da adenohipófise, portanto, são as únicas células do corpo que recebem altas concentrações dos hormônios do hipotálamo.

As ligações funcionais entre o hipotálamo e o lobo anterior da hipófise agora podem ser compreendidas, no contexto das conexões anatômicas. Os hormônios de liberação hipotalâmica e os hormônios de inibição da liberação são sintetizados nos corpos celulares dos neurônios do hipotálamo e percorrem os axônios desses neurônios até a eminência mediana do hipotálamo. Sob estimulação desses neurônios, os hormônios são secretados para o tecido circundante do hipotálamo e entram no plexo capilar circunvizinho. O sangue desses capilares (agora sangue venoso) drena para os vasos porta hipofisários sendo distribuído diretamente para o lobo anterior da hipófise. Aí, os hormônios hipotalâmicos agem sobre as células do lobo anterior, onde estimulam ou inibem a liberação dos hormônios da adenohipófise. Os hormônios da adenohipófise, então, entram na circulação sistêmica, que os distribui para seus tecidos-alvo. A relação hipotálamo-adenohipófise pode ser ilustrada considerando-se o sistema hormonal TRH-TSH-tireoide. O TRH é sintetizado nos neurônios hipotalâmicos e secretado na eminência mediana do hipotálamo, onde entra nos capilares e vasos porta hipofisários. É distribuído por esse sangue porta para o lobo anterior da hipófise, onde estimula a secreção de TSH. O TSH entra na circulação sistêmica e é distribuído para seu tecido-alvo, a glândula tireoide, onde estimula a secreção de hormônios da tireoide.

Hormônios da adenohipófise Seis hormônios importantes são secretados pelo lobo anterior da hipófise: TSH, FSH, LH, ACTH, hormônio do crescimento e prolactina. Cada hormônio é secretado por um tipo de célula diferente (exceto FSH e LH, que são secretados pelo mesmo tipo). Os tipos de células são indicados pelo sufixo “trofo”, que significa nutritivo. Assim, o TSH é secretado pelos tireotrofos (5%), FSH e LH pelos gonadotrofos (15%), ACTH pelos corticotrofos (15%), hormônio do crescimento pelos somatotrofos (20%) e prolactina pelos lactotrofos (15%). (As porcentagens dão a representação de cada tipo de célula da glândula adenohipófise.) Cada um dos hormônios da adenohipófise é peptídeo ou polipeptídeo. Conforme descrito, a síntese de hormônios peptídicos inclui as seguintes etapas: a transcrição do DNA em RNAm, no núcleo, a tradução de RNAm para o pré-pró-hormônio, nos ribossomas, e a modificação pós-translacional do pré-pró-hormônio, no retículo endoplasmático e no aparelho de Golgi para produzir o hormônio final. O hormônio é armazenado nos grânulos secretores, ligados à membrana, para posterior liberação. Quando a adenohipófise é estimulada pelo hormônio hipotalâmico de liberação ou de inibição da liberação (p. ex., tireotrofos são estimulados pelo TRH para secretar TSH), ocorre exocitose dos grânulos secretores; o hormônio da adenohipófise (p. ex., TSH) entra no sangue capilar e é distribuído pela circulação sistêmica para o tecido-alvo (p. ex., glândula tireoide). Os hormônios do lobo anterior estão organizados em “famílias”, de acordo com a homologia estrutural e funcional. TSH, FSH, LH são estruturalmente relacionados e constituem uma família, ACTH é parte de outra família e o hormônio do crescimento e

prolactina constituem uma terceira família. TSH, FSH, LH, ACTH são discutidos brevemente nesta seção e mais adiante no capítulo, no contexto de suas ações. (O TSH é discutido no contexto da glândula tireoide. ACTH é discutido no contexto do córtex suprarrenal. FSH e LH são discutidos no Capítulo 10 juntamente com a fisiologia reprodutiva masculina e feminina.) O hormônio do crescimento e a prolactina são discutidos nesta seção.

TSH, FSH e Família LH TSH, FSH e LH são todos glicoproteínas com radicais de açúcar covalentemente ligados a resíduos de asparagina, em suas cadeias de polipeptídeos. Cada hormônio é constituído por duas subunidades, α e β, que não são covalentemente ligadas; nenhuma das subunidades, isoladamente, é biologicamente ativa. As subunidades α do TSH, FSH e LH são idênticas e são sintetizadas a partir do mesmo RNAm. As subunidades β para cada hormônio são diferentes e, portanto, conferem a especificidade biológica (embora as subunidades β tenham alto grau de homologia entre os diferentes hormônios). Durante o processo de biossíntese, o pareamento das subunidades α e β começa no retículo endoplasmático e continua no complexo de Golgi. Nos grânulos secretórios, as moléculas pareadas são redobradas em formas mais estáveis, antes da secreção. O hormônio da placenta gonadotropina coriônica humana (HCG) é estruturalmente relacionado à família do TSH-FSH-LH. Assim, o HCG é glicoproteína com a cadeia α idêntica e sua própria cadeia β, que confere sua especificidade biológica.

Família do ACTH A família de ACTH é derivada de precursor único, pró-opiomelanocortina (POMC). A família do ACTH inclui o ACTH, a γ-lipotropina e a β-lipotropina, a β-endorfina e o hormônio estimulante de melanócitos (MSH). O ACTH é o único hormônio, nessa família, com ações fisiológicas bem estabelecidas nos seres humanos. O MSH está envolvido na pigmentação dos vertebrados inferiores, mas tem pouca atividade em seres humanos. A β-endorfina é opioide endógeno. O pré-pró-hormônio para esse grupo, pré-pró-opiomelanocortina, é transcrito de gene único. O peptídeo de sinalização é clivado no retículo endoplasmático, produzindo POMC, o precursor da família ACTH. Endopeptidases, então, hidrolisam as ligações peptídicas do POMC e intermediários, produzindo os membros da família do ACTH (Fig. 9-10). A hipófise anterior, nos seres humanos, produz, principalmente, ACTH, γ-lipotropina e β-endorfina.

FIGURA 9-10 Hormônios derivados da pró-opiomelanocortina (POMC). O fragmento contém γ-MSH; o ACTH contém α-MSH; e γ-lipotropina contém β-MSH. ACTH, Hormônio adrenocorticotrófico; MSH, hormônio estimulante de melanócitos.

Vale ressaltar que a atividade de MSH é encontrada no POMC e em vários de seus produtos: o “fragmento”, que é o resto da hidrólise do intermediário de ACTH, contém γ-MSH; o ACTH contém α-MSH; e a γ-lipotropina contém β-MSH. Esses fragmentos, contendo MSH, podem causar pigmentação da pele em seres humanos, se seus níveis sanguíneos ficarem aumentados. Por exemplo, na doença de Addison (insuficiência suprarrenal primária), os níveis de POMC e ACTH são aumentados por retroalimentação negativa. Pelo fato de POMC e ACTH conterem atividade de MSH, a pigmentação da pele é sintoma desse distúrbio.

Hormônio do Crescimento O hormônio do crescimento é secretado durante toda a vida. É o hormônio mais importante para o crescimento normal até a estatura adulta. Considerando a ampla natureza dessa tarefa (crescimento), não é de se estranhar que o hormônio do crescimento tenha efeitos profundos sobre as proteínas, os carboidratos e o metabolismo da gordura.

Estrutura Química do Hormônio do Crescimento O hormônio do crescimento é sintetizado no somatotrofos do lobo anterior da hipófise, sendo, também, chamado somatotropina ou hormônio somatotrófico. O hormônio do crescimento humano contém 191 aminoácidos em polipeptídeo de cadeia linear com duas pontes internas de dissulfeto. O gene para o hormônio do crescimento é membro da família de genes de peptídeos relacionados, a prolactina e o

lactogênio (somatomamotropina) placentário humano. A síntese do hormônio do crescimento é estimulada pelo GHRH, seu hormônio de liberação hipotalâmico. O hormônio do crescimento humano é estruturalmente semelhante à prolactina, sintetizada por lactotrofos no lobo anterior, e ao lactogênio placentário humano, sintetizado na placenta. A prolactina, polipeptídeo de cadeia linear com 198 aminoácidos, com três pontes dissulfeto, tem 75% de homologia com o hormônio do crescimento. O lactogênio placentário humano, polipeptídeo de cadeia linear com 191 aminoácidos, com duas pontes dissulfeto, tem 80% de homologia.

Regulação da Secreção do Hormônio do Crescimento O hormônio do crescimento é secretado, em padrão pulsátil, e surtos de secreção ocorrem aproximadamente a cada 2 horas. O maior aumento secretor ocorre no período de 1 hora após adormecer (durante os estágios III e IV do sono). O padrão de aumento repentino, em termos tanto de frequência como de magnitude, é afetado por vários agentes que alteram o nível geral da secreção do hormônio do crescimento (Tabela 9-4). Tabela 9-4 Fatores que Afetam a Secreção do Hormônio do Crescimento Fatores Estimulantes

Fatores Inibidores

Concentração reduzida de glicose Aumento da concentração de glicose Concentração reduzida de ácido graxo livre Aumento da concentração de ácido graxo livre Arginina Obesidade Jejum ou inanição Senescência Hormônio da puberdade (estrogênio, testosterona) Somatostatina Exercícios Somatomedinas Estresse Hormônio do crescimento Estágios III e IV do Sono Agonistas β-adrenérgicos Agonistas α-adrenérgicos Gravidez (HPL)

A intensidade de secreção do hormônio do crescimento não é constante ao longo da vida. A intensidade de secreção aumenta, de modo constante, desde o nascimento até a primeira infância. Durante a infância, a secreção se mantém relativamente estável. Na puberdade, ocorre surto enorme, induzido pelo estrogênio, nas mulheres, e pela testosterona, nos homens. Os altos níveis do hormônio de crescimento puberal estão associados à maior frequência e maior amplitude dos pulsos secretores e são responsáveis pelo estirão do crescimento. Após a puberdade, a intensidade de secreção do hormônio do crescimento diminui até nível estável. Por fim, na senescência, a intensidade da secreção do hormônio do crescimento e sua pulsatilidade caem para seus níveis mais baixos. Os principais fatores que alteram o hormônio do crescimento estão resumidos na Tabela 9-4. Hipoglicemia (diminuição da concentração de glicose no sangue) e desnutrição são estímulos potentes para a secreção do hormônio do crescimento. Outros estímulos para secreção são exercícios e várias formas de estresse, como

traumatismo, febre e anestesia. As maiores intensidades de secreção do hormônio do crescimento ocorrem durante a puberdade, e as mais baixas, na senescência. A regulação da secreção do hormônio do crescimento é ilustrada na Figura 9-11, que mostra a relação entre o hipotálamo, o lobo anterior da hipófise e os tecidos-alvo para o hormônio do crescimento. A secreção do hormônio do crescimento, pela adenohipófise, é controlada por duas vias do hipotálamo, uma estimulante (GHRH) e outra inibitória (somatostatina, também conhecida como fator de inibição da liberação de somatotropina [SRIF]).

FIGURA 9-11 Regulação da secreção do hormônio do crescimento. GHRH, hormônio liberador do hormônio do crescimento; IGF, fator de crescimento semelhante à insulina; SRIF, fator inibidor da liberação de somatotropina.

O GHRH age diretamente sobre os somatotrofos da adenohipófise, induzindo a transcrição do gene do hormônio do crescimento e assim estimulando tanto a síntese quanto a secreção do hormônio do crescimento. Ao iniciar sua ação no somatotrofo, GHRH se liga a receptor de membrana, que é acoplado por proteína Gs , tanto à adenilil ciclase como à fosfolipase C. Assim, GHRH estimula a secreção do hormônio do crescimento, utilizando tanto AMPc como IP3/Ca2+ como segundos mensageiros. Somatostatina (hormônio inibidor da liberação de somatotropina, SRIF) também é secretada pelo hipotálamo e age sobre os somatotrofos inibindo a secreção do hormônio do crescimento. A somatostatina inibe a secreção do hormônio do crescimento, bloqueando a ação do GHRH no somatotrofo. A somatostatina se liga a seu próprio receptor de membrana, que é acoplado à adenilil ciclase por proteína

Gi, inibindo a geração de AMPc e diminuindo a secreção do hormônio do crescimento. A secreção do hormônio do crescimento é regulada por retroalimentação negativa (Fig. 9-11). Três alças de retroalimentação, incluindo tanto as alças longas como as curtas, estão envolvidas. (1) GHRH inibe a sua própria secreção, o hipotálamo, por alça de retroalimentação ultracurta. (2) Somatomedinas, que são subprodutos da ação do hormônio do crescimento nos tecidos-alvo, inibem a secreção do hormônio do crescimento, pela adenohipófise. (3) Tanto o hormônio do crescimento como as somatomedinas estimulam a secreção de somatostatina pelo hipotálamo. O efeito global dessa terceira alça é inibitório (i.e., retroalimentação negativa), pois a somatostatina inibe a secreção do hormônio do crescimento pela hipófise anterior.

Ações do Hormônio do Crescimento O hormônio do crescimento tem várias ações metabólicas no fígado, nos músculos, no tecido adiposo e nos ossos, bem como ações de promoção do crescimento em, praticamente, todos os outros órgãos. As ações do hormônio do crescimento incluem os efeitos sobre o crescimento linear, a síntese de proteínas e o crescimento de órgãos, o metabolismo de carboidratos e o metabolismo lipídico. Algumas das ações do hormônio do crescimento resultam do efeito direto do hormônio nos tecidos-alvo, como o músculo esquelético, o fígado ou o tecido adiposo. Outras ações do hormônio do crescimento são mediadas, indiretamente, pela produção de somatomedinas (ou fatores de crescimento semelhantes à insulina [IGFs]), no fígado. A mais importante das somatomedinas é somatomedina C ou IGF-1. As somatomedinas agem sobre os tecidos-alvo por meio de receptores de IGF que são semelhantes ao receptor de insulina, com atividade tirosinocinase intrínseca e exibem autofosforilação. Os efeitos da promoção do crescimento, pelo hormônio do crescimento, são mediados, principalmente, pela produção de somatomedinas. As ações do hormônio do crescimento são descritas como segue: Efeito diabetogênico. O hormônio do crescimento causa resistência à insulina e diminui a captação de glicose e sua utilização pelos tecidos-alvo, como o músculo e tecido adiposo. Esses efeitos são chamados “diabetogênicos”, por produzirem aumento da concentração de glicose no sangue, como ocorre quando há falta de insulina, ou quando os tecidos são resistentes à insulina (p. ex., diabetes mellitus). O hormônio do crescimento também aumenta a lipólise no tecido adiposo. Como consequência desses efeitos metabólicos, o hormônio de crescimento provoca aumento dos níveis de insulina no sangue. Aumento da síntese de proteínas e o crescimento de órgãos. Em, praticamente, todos os órgãos, o hormônio do crescimento aumenta a captação de aminoácidos e estimula a síntese de DNA, de RNA e de proteínas. Esses efeitos são responsáveis pelas ações de promoção do crescimento: aumento da massa magra do corpo e aumento do tamanho do órgão. Como se observa, muitos dos efeitos sobre o crescimento, do hormônio do crescimento, são mediados por somatomedinas. Aumento do crescimento linear. O efeito mais notável do hormônio do crescimento

é sua capacidade de aumentar o crescimento linear. Mediado por somatomedinas, o hormônio do crescimento altera todos os aspectos do metabolismo da cartilagem: estimulação da síntese de DNA, da síntese de RNA e a síntese proteica. Nos ossos em crescimento, as placas epifisárias se ampliam e muito mais osso é fixado nas extremidades dos ossos longos. Ocorrem, também, aumento do metabolismo das células formadoras de cartilagem e formação e proliferação de condrócitos.

Fisiopatologia do Hormônio de Crescimento A fisiopatologia do hormônio de crescimento inclui deficiência ou excesso do hormônio, com efeitos previsíveis sobre o crescimento linear, crescimento do órgão e metabolismo de carboidratos e lipídios. A deficiência do hormônio do crescimento, em crianças, resulta na falha no crescimento, baixa estatura, obesidade branda e puberdade tardia. As causas da deficiência do hormônio do crescimento incluem defeitos em cada etapa do eixo hipotálamo-adenohipófise-tecido-alvo: redução da secreção do GHRH, decorrente de disfunção hipotalâmica, deficiências primárias da secreção do hormônio do crescimento pela adenohipófise, falha em gerar somatomedinas no fígado e deficiência de hormônio do crescimento ou receptores de somatomedina nos tecidos-alvo (resistência ao hormônio do crescimento). A deficiência do hormônio de crescimento em crianças é tratada com reposição de hormônio de crescimento humano. O excesso de hormônio do crescimento provoca acromegalia e, muito frequentemente, é decorrente de adenoma hipofisário secretor de hormônio do crescimento. As consequências do excesso de hormônio do crescimento diferem, dependendo se o excesso ocorrer antes ou depois da puberdade. Antes da puberdade, os níveis excessivos do hormônio do crescimento causam gigantismo (aumento do crescimento linear), devido à estimulação hormonal intensa das placas epifisárias. Após a puberdade, quando o crescimento linear está completo e não pode mais ser influenciado, os níveis de excesso de hormônio do crescimento causam aumento do crescimento ósseo do periósteo, aumento do tamanho dos órgãos, aumento do tamanho das mãos e dos pés, aumento da língua, embrutecimento das características faciais, resistência à insulina e intolerância à glicose. Condições com excesso de secreção do hormônio do crescimento são tratadas com análogos da somatostatina (p. ex., octreotida), que, como a somatostatina endógena, inibe a secreção do hormônio do crescimento pela adenohipófise.

Prolactina A prolactina é o principal hormônio responsável pela produção de leite e também participa do desenvolvimento das mamas. Em mulheres não grávidas, não lactantes e em homens, os níveis sanguíneos de prolactina são baixos. Entretanto, durante a gravidez e a lactação, os níveis sanguíneos de prolactina aumentam, em consonância com o papel do hormônio no desenvolvimento das mamas e lactogênese (produção de leite).

Estrutura Química da Prolactina A prolactina é sintetizada pelo lactotrofos que representam cerca de 15% do tecido no lobo anterior da hipófise. O número de lactotrofos aumenta durante a gravidez e a lactação, quando a demanda por prolactina é maior. Quimicamente, a prolactina está relacionada ao hormônio do crescimento, tendo 198 aminoácidos em polipeptídeo de cadeia única, com três pontes internas dissulfeto. Os estímulos que aumentam ou diminuem a secreção de prolactina o fazem alterando a transcrição do gene da prolactina. Assim, o TRH, um estimulante da secreção de prolactina, aumenta a transcrição do gene da prolactina, enquanto a dopamina, inibidor da secreção de prolactina, diminui a transcrição do gene.

Regulação da Secreção de Prolactina A Figura 9-12 ilustra o controle hipotalâmico da secreção de prolactina. Existem duas vias reguladoras do hipotálamo, uma inibitória (via dopamina, que atua diminuindo os níveis de AMPc) e outra estimulante (via TRH).

FIGURA 9-12 Regulação da secreção de prolactina. TRH, hormônio liberador de tireotropina.

Em pessoas que não estão grávidas ou em lactação, a secreção de prolactina é tonicamente inibida pela dopamina (fator inibidor da prolactina, PIF) do hipotálamo. Em outras palavras, o efeito inibitório da dopamina domina e supera o efeito

estimulante do TRH. Ao contrário de outros hormônios de liberação ou de inibição hipotalâmica, que são peptídeos, a dopamina é catecolamina. Surgem duas questões, a respeito dessa ação inibitória da dopamina: Qual é a origem da dopamina hipotalâmica? Como é que a dopamina atinge a adenohipófise? Há três fontes e três vias: (1) A principal fonte da dopamina são os neurônios dopaminérgicos no hipotálamo, que sintetizam e secretam dopamina na eminência mediana. Essa dopamina entra nos capilares que drenam para os vasos porta hipotalâmicoshipofisários e distribuem dopamina, diretamente, e em alta concentração para a adenohipófise, onde inibe a secreção de prolactina. (2) A dopamina, também, é secretada por neurônios dopaminérgicos, no lobo posterior da hipófise, atingindo o lobo anterior por meio de veias porta curtas de ligação. (3) Por fim, as células não lactotrofas da hipófise secretam pequena quantidade de dopamina, que se difunde, por curta distância, para os lactotrofos e inibe a secreção de prolactina por mecanismo parácrino. Os fatores que alteram a secreção de prolactina estão resumidos na Tabela 9-5. A prolactina inibe sua própria secreção, aumentando a síntese e secreção de dopamina no hipotálamo (Fig. 9-12). Essa ação da prolactina forma retroalimentação negativa, porque a estimulação da secreção de dopamina provoca inibição de secreção de prolactina. Gravidez e amamentação (sucção) são os estímulos mais importantes para a secreção de prolactina. Por exemplo, durante a amamentação, os níveis séricos de prolactina podem aumentar por mais de 10 vezes, em comparação com os níveis basais. Durante a sucção, as fibras aferentes do mamilo levam informações para o hipotálamo e inibem a secreção de dopamina; liberado do efeito inibitório da dopamina, a secreção de prolactina é maior. Os efeitos da dopamina, agonistas da dopamina e antagonistas da dopamina sobre a secreção de prolactina são previsíveis, com base na regulação da retroalimentação (Fig. 9-12). Assim, a própria dopamina e os agonistas da dopamina, como a bromocriptina, inibem a secreção de prolactina, enquanto os antagonistas da dopamina estimulam a secreção de prolactina “inibindo a inibição” pela dopamina. Tabela 9-5 Fatores que Afetam a Secreção de Prolactina Fatores Estimulantes

Fatores Inibidores

Gravidez (estrogênio) Dopamina Aleitamento materno Bromocriptina (agonista da dopamina) Sono Somatostatina Estresse Prolactina (retroalimentação negativa) TRH Antagonistas da dopamina

Ações da Prolactina A prolactina, na função de e com o estrogênio e a progesterona, estimula o

desenvolvimento das mamas, promove a secreção de leite, pelas mamas, durante a lactação e suprime a ovulação. Desenvolvimento das mamas. Na puberdade, a prolactina, com o estrogênio e a progesterona, estimula a proliferação e ramificação dos ductos mamários. Durante a gravidez, a prolactina (mais uma vez com o estrogênio e a progesterona) estimula o crescimento e o desenvolvimento dos alvéolos mamários, que irão produzir leite, quando o parto ocorrer. Lactogênese (produção de leite). A ação principal da prolactina é a estimulação da produção de leite e de sua secreção, em resposta à amamentação. (Curiosamente, a gravidez não tem de ocorrer para que a lactação seja possível; se houver estimulação suficiente do mamilo, a prolactina é secretada e leite é produzido.) A prolactina estimula a produção de leite por meio da indução da síntese dos componentes do leite, incluindo lactose (o carboidrato do leite), caseína (a proteína do leite) e lipídios. O mecanismo de ação da prolactina sobre a mama envolve a ligação da prolactina a receptor de membrana da célula e, por meio de segundo mensageiro desconhecido, a indução da transcrição dos genes para as enzimas, nas vias biossintéticas para lactose, caseína e lipídios. Embora os níveis de prolactina sejam muito elevados, durante a gravidez, a lactação não ocorre, porque os altos níveis de estrogênio e progesterona regulam para baixo os receptores de prolactina nas mamas e bloqueiam a ação da prolactina. No parto, os níveis de estrogênio e progesterona caem drasticamente, e suas ações inibitórias cessam. A prolactina pode estimular a lactogênese, e a lactação pode ocorrer. Inibição da ovulação. Nas mulheres, a prolactina inibe a ovulação, inibindo a síntese e a liberação do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) (Cap. 10). A inibição da secreção de GnRH e, secundariamente, a inibição da ovulação é responsável pela redução da fertilidade, durante a amamentação. Nos homens, com altos níveis de prolactina (p. ex., devido à prolactinoma), ocorre efeito inibitório paralelo, na secreção de GnRH e na espermatogênese, resultando em infertilidade.

Fisiopatologia da Prolactina A fisiopatologia da prolactina pode envolver a deficiência de prolactina, que resulta na incapacidade de lactação, ou excesso de prolactina, que provoca galactorreia (produção excessiva de leite). A deficiência de prolactina pode ser causada pela destruição de todo o lobo anterior da hipófise ou por destruição seletiva dos lactotrofos. A deficiência de prolactina resulta, previsivelmente, em falha na lactação. O excesso de prolactina pode ser causado pela destruição do hipotálamo, interrupção do trato hipotálamo-hipófise, ou prolactinomas (tumores secretores de prolactina). Nos casos de destruição do hipotálamo ou interrupção do trato hipotalâmico-hipofisário, ocorre aumento da secreção de prolactina devido à perda da inibição tônica pela dopamina. Os principais sintomas do excesso de secreção de

prolactina são galactorreia e infertilidade (que é causada pela inibição da secreção de GnRH, pelos altos níveis de prolactina). Independentemente de ser resultado da falência do hipotálamo ou de prolactinoma, o excesso de prolactina pode ser tratado por meio da istração de bromocriptina, agonista da dopamina. Assim como a dopamina, a bromocriptina inibe a secreção de prolactina pela adenohipófise.

Hormônios da neurohipófise O lobo posterior da hipófise secreta hormônio antidiurético (ADH) e ocitocina. Tanto o ADH como a ocitocina são neuropeptídeos, sintetizados nos corpos celulares dos neurônios hipotalâmicos e secretados dos terminais nervosos na glândula neurohipófise.

Síntese e Secreção do Hormônio Antidiurético e da Ocitocina Síntese e Processamento ADH e ocitocina são nonapeptídeos homólogos (contendo nove aminoácidos) (Figs. 9-13 e 9-14) sintetizados nos núcleos supraóptico e paraventricular do hipotálamo. Os neurônios do ADH têm seus corpos celulares, principalmente, nos núcleos supraópticos do hipotálamo. Os neurônios de ocitocina têm seus corpos celulares, principalmente, nos núcleos paraventriculares. Embora inicialmente dedicados à produção de ADH e ocitocina, cada núcleo também produz o “outro” hormônio. Genes semelhantes, localizados próximos um do outro no mesmo cromossoma, orientam a síntese dos pré-pró-hormônios para ADH e ocitocina. O precursor de peptídeo para ADH é pré-pró-pressofisina, que compreende o peptídeo de sinalização, ADH, neurofisina II e uma glicoproteína. O precursor para a ocitocina é pré-pró-ocifisina, que compreende o peptídeo de sinalização, a ocitocina e neurofisina I. No aparelho de Golgi, os peptídeos de sinalização são removidos dos pré-pró-hormônios formando os pró-hormônios, pró-pressofisina, pró-ocifisina, e os próhormônios são concentrados em vesículas secretoras. As vesículas secretoras, contendo os pró-hormônios, então, cursam ao longo do axônio do neurônio, pelo trato hipotalâmico-hipofisário, até a hipófise posterior. A caminho da hipófise posterior, as neurofisinas são clivadas dos respectivos pró-hormônios, no interior das vesículas secretoras.

FIGURA 9-13 Síntese, processamento e secreção do hormônio antidiurético (ADH) e de ocitocina. NPI, neurofisina I; NPII, neurofisina II.

FIGURA 9-14 Estruturas do hormônio antidiurético (ADH) e ocitocina. Sequências de aminoácidos homólogos são mostradas no interior dos quadros sombreados.

Secreção As vesículas de secreção, que chegam à neurohipófise, contêm ADH, neurofisina II e glicoproteína ou ocitocina e neurofisina 1. A secreção começa quando potencial de ação é transmitido do corpo celular, no hipotálamo, pelo axônio, até o terminal do nervo na neurohipófise. Quando o terminal do nervo é despolarizado pelo potencial de ação, Ca2+ entra no terminal, causando exocitose dos grânulos de secreção que contêm ADH ou ocitocina e as suas neurofisinas. Os hormônios secretados entram nos capilares fenestrados próximos e são transportados para a circulação sistêmica, que distribui os hormônios para os tecidos-alvo.

Hormônio Antidiurético ADH (ou vasopressina) é o principal hormônio relacionado à regulação da osmolaridade do líquido extracelular. O ADH é secretado pela neurohipófise em resposta ao aumento da osmolaridade sérica. O ADH, então, age sobre as células principais do túbulo distal final e do ducto coletor, aumentando a reabsorção de água, diminuindo, assim, a osmolaridade dos líquidos corporais de volta ao normal. A osmorregulação e as ações do ADH no rim são discutidas no Capítulo 6.

Regulação da Secreção do Hormônio Antidiurético Os fatores que estimulam, ou inibem, a secreção de ADH pela neurohipófise estão resumidos na Tabela 9-6.

Tabela 9-6 Fatores que Afetam a Secreção do Hormônio Antidiurético Fatores Estimulantes

Fatores Inibidores

Aumento da osmolaridade sérica Redução da osmolaridade sérica Redução do volume do LEC Etanol Angiotensina II Agonistas α-adrenérgicos Dor Peptídeo natriurético atrial (PNA) Náuseas Hipoglicemia Nicotina Opiáceos Fármacos antineoplásicos

O aumento da osmolaridade plasmática é o estímulo fisiológico mais importante para o aumento da secreção de ADH (Fig. 9-15). Por exemplo, quando a pessoa é privada de água, a osmolaridade sérica aumenta. O aumento é detectado por osmorreceptores no hipotálamo anterior. Os potenciais de ação são iniciados nos corpos celulares dos neurônios de ADH circunvizinhos e propagados ao longo dos axônios, provocando a secreção de ADH de terminais nervosos na hipófise posterior. Por outro lado, reduções da osmolaridade sérica sinalizam para os osmorreceptores hipotalâmicos inibirem a secreção de ADH.

FIGURA 9-15 Controle da secreção do hormônio antidiurético (ADH) pela osmolaridade e pelo volume do líquido extracelular.

Hipovolemia, ou contração de volume (p. ex., devido a hemorragia), também é forte

estímulo para a secreção de ADH. Reduções de 10% ou mais, no volume de líquido extracelular (LEC), podem causar redução da pressão arterial que é percebida pelos barorreceptores no átrio esquerdo, na artéria carótida e no arco aórtico. Essa informação, sobre a pressão arterial, é transmitida pelo nervo vago para o hipotálamo, que causa aumento da secreção de ADH. ADH, então, estimula a reabsorção de água nos ductos coletores, na tentativa de restaurar o volume de LEC. É importante lembrar que a hipovolemia estimula a secreção de ADH, mesmo quando a osmolaridade do plasma é inferior ao normal (Fig. 9-15). Em contrapartida, a hipervolemia (expansão de volume) inibe a secreção de ADH, mesmo quando a osmolaridade do plasma é maior que o normal. Dor, náusea, hipoglicemia e diversos fármacos (p. ex., nicotina, opioides e agentes antineoplásicos) estimulam a secreção de ADH. Etanol, os agonistas α-adrenérgicos e o peptídeo natriurético atrial inibem a secreção de ADH.

Ações do Hormônio Antidiurético ADH (vasopressina) tem duas ações, uma no rim e outra no músculo liso vascular. Essas ações são mediadas por receptores diferentes, mecanismos intracelulares distintos e diferentes segundos mensageiros. Aumento da permeabilidade da água. A ação principal do ADH é a de aumentar a permeabilidade à água de células principais, no túbulo distal final e no ducto coletor. O receptor de ADH, nas células principais, é o receptor V2, que é acoplado à adenilil ciclase por meio de proteína Gs . O segundo mensageiro é o AMPc, que, por etapas de fosforilação, direciona a inserção de canais de água, aquaporina 2 (AQP2), nas membranas luminais. O aumento da permeabilidade à água, das células principais, possibilita que a água seja reabsorvida pelos ductos coletores e torna a urina concentrada, ou hiperosmótica (Cap. 6). Contração do músculo liso vascular. A segunda ação do ADH é a de provocar a contração do músculo liso vascular (como se depreende do seu outro nome, vasopressina). O receptor de ADH, no músculo liso vascular, é receptor V1, que é acoplado à fosfolipase C por meio de proteína Gq. O segundo mensageiro, para essa ação, é IP3/Ca2+, que produz contração do músculo liso vascular, constrição das arteríolas e aumento da resistência periférica total.

Fisiopatologia do Hormônio Antidiurético A fisiopatologia do ADH é discutida em detalhes no Capítulo 6, e é resumida aqui. Diabetes insípido central é causada por falha da hipófise em secretar ADH. Nesse distúrbio, os níveis circulantes de ADH são baixos, ductos coletores são impermeáveis à água, e a urina não pode ser concentrada. Assim, pessoas com diabetes insípido central produzem grandes volumes de urina diluída, e seus líquidos corporais ficam concentrados (p. ex., aumento da osmolaridade sérica, aumento da concentração sérica de Na+). O diabetes insípido central é tratado com análogo do ADH, dDAVP. No diabetes insípido nefrogênico, a neurohipófise é normal, mas as células

principais do ducto coletor não respondem ao ADH, devido a defeito no receptor V2, na proteína Gs ou na adenilil ciclase. Como no diabetes insípido central, a água não é reabsorvida nos ductos coletores, e a urina não pode ser concentrada, resultando na excreção de grandes volumes de urina diluída. Como resultado, os líquidos corporais ficam concentrados, e a osmolaridade sérica aumenta. No entanto, em contraste com o diabetes insípido central, os níveis de ADH estão elevados em pacientes com diabetes insípido nefrogênico, devido à estimulação da secreção pelo aumento da osmolaridade sérica. O diabetes insípido nefrogênico é tratado com diuréticos tiazídicos. A utilidade dos diuréticos, no tratamento do diabetes insípido nefrogênico, é explicada da maneira a seguir. (1) Diuréticos tiazídicos inibem a reabsorção de Na+ no túbulo distal inicial. Ao impedir a diluição da urina nesse local, a urina final excretada é menos diluída (do que seria sem tratamento). (2) Diuréticos tiazídicos diminuem a intensidade da filtração glomerular; pelo fato de menos água ser filtrada, menos água é excretada. (3) Diuréticos tiazídicos, ao aumentarem a excreção de Na+, podem causar a contração secundária do volume do LEC. Em resposta à contração do volume, a reabsorção proximal de solutos e de água é aumentada; pelo fato de mais água ser reabsorvida, menos água é excretada. Na síndrome de secreção inapropriada de ADH (SIADH), o excesso de ADH é secretado por sítio autônomo (p. ex., carcinoma de pequenas células de pulmão; Quadro 9-1). Altos níveis de ADH causam excesso de reabsorção de água pelos ductos coletores, o que dilui os líquidos corporais (p. ex., diminui a osmolaridade plasmática e a concentração de Na+). A urina é inadequadamente concentrada (i.e., demasiadamente concentrada para a osmolaridade sérica). A SIADH é tratada com antagonista do ADH, como a demeclociclina ou por restrição de água. Q uadr o 9- 1

F isiologia C línic a: S índrome da S ec reç ão

I nadequada de A D H Descrição do caso Homem de 56 anos de idade, com carcinoma de pequenas células de pulmão, é itido ao hospital após ter crise epiléptica. Os exames laboratoriais fornecem as seguintes informações: Soro [Na +], 110 mEq/L

Urina Osmolaridade, 650 mOsm/L

Osmolaridade, 225 mOsm/L

O tumor de pulmão do homem é diagnosticado como inoperável. Ele é tratado com infusão intravenosa de NaCl hipertônico, é estabilizado e recebe alta. istrou-se demeclociclina, antagonista do ADH, e foi solicitado que limitasse rigorosamente sua ingestão de água.

Explicação do caso

Após a sua issão ao hospital, o [Na+] sérico e osmolaridade sérica se apresentam muito deprimidos ([Na+] sérico normal, 140 mEq/L; osmolaridade sérica normal, 290 mOsm/L). Simultaneamente, sua urina era hiperosmótica, com osmolaridade medida de 650 mOsm/L. Em outras palavras, sua urina está inadequadamente concentrada, dada à sua osmolaridade sérica estar muito diluída. Independentemente da hipófise posterior, o carcinoma de pequenas células de pulmão sintetizou e secretou ADH e produziu valores anormais para a urina e para o soro. Normalmente, o ADH é secretado pelo lobo posterior da hipófise, que está sob regulação de retroalimentação negativa pela osmolaridade sérica. Quando a osmolaridade sérica diminui abaixo do normal, a secreção de ADH pela neurohipófise é inibida. No entanto, a secreção de ADH pelo tumor não está sob essa regulação da retrolaimentação negativa, e a secreção de ADH continua sem alteração (não importa quão baixa seja a osmolaridade do soro) e causa a SIADH. Os valores do soro e da urina do homem são explicados como se segue: O tumor está secretando grandes quantidades de ADH (de modo inadequado). Esse ADH circula até o rim e atua sobre as células principais do túbulo distal final e do ducto coletor, aumentando a reabsorção de água. A água reabsorvida é adicionada à água corporal total, diluindo os solutos. Assim, a [Na+] sérica e a osmolaridade sérica são diluídas pelo excesso de água reabsorvida pelos rins. Embora essa diluição da osmolaridade sérica interrompa a secreção de ADH pela hipófise posterior, ela não interrompe a secreção de ADH pelas células do tumor. A convulsão tônico-clônico generalizada (grande mal) do paciente foi provocada por edema das células cerebrais. O excesso de água, reabsorvida pelos rins, foi distribuído por toda a água corporal total, incluindo a do LIC. À medida que a água fluiu para as células, seu volume aumentou. Para as células cerebrais, esse edema foi catastrófico, porque o cérebro está dentro de uma cavidade inflexível (não complacente), o crânio.

Tratamento O homem é tratado imediatamente com infusão de NaCl hipertônico, para aumentar a osmolaridade do seu LEC. À medida que a osmolaridade extracelular fica maior do que a osmolaridade intracelular, a água flui para fora das células, impulsionada pelo gradiente osmótico, e diminui o volume do LIC. Para as células cerebrais, a redução do volume celular diminui a probabilidade de outra crise convulsiva. O tumor do pulmão do paciente é inoperável e continuará a secretar grandes quantidades de ADH. O tratamento inclui restrição de água e istração de demeclociclina, antagonista do ADH, que bloqueia o efeito do ADH, na reabsorção de água nas células principais.

Ocitocina A ocitocina produz a “descida” do leite ou ejeção do leite da mama na lactação, estimulando a contração das células mioepiteliais que revestem os ductos lactíferos.

Regulação da Secreção de Ocitocina Vários fatores causam a secreção de ocitocina pela neurohipófise, como a sucção, ver, ouvir os sons ou sentir o cheiro do lactente e a dilatação do colo do útero (Tabela 9-7). Tabela 9-7 Fatores Que Afetam a Secreção de Ocitocina Fatores Estimulantes

Fatores Inibidores

Sucção Opioides (endorfinas) Ver, ouvir ou sentir cheiro do lactente Dilatação do colo uterino Orgasmo

O principal estímulo, para a secreção de ocitocina, é a sucção da mama. Os receptores sensoriais, no mamilo, transmitem impulsos para a medula espinal através dos neurônios aferentes. Essa informação, em seguida, ascende pelo trato espinotalâmico até o tronco encefálico e, por fim, para os núcleos paraventriculares do hipotálamo. Em período de segundos de sucção, a ocitocina é secretada pelos terminais nervosos na glândula neurohipófise. Se a sucção continuar, nova ocitocina é sintetizada nos corpos celulares hipotalâmicos, cursa pelos axônios e repõe a ocitocina que foi secretada. A sucção não é necessária para a secreção de ocitocina; respostas condicionadas a ver, ouvir os sons ou sentir o cheiro do lactente também causam a descida do leite. A ocitocina também é secretada em resposta à dilatação do colo do útero, durante o trabalho de parto e o orgasmo.

Ações da Ocitocina Ejeção do leite. A prolactina estimula a lactogênese. O leite é armazenado nos alvéolos e nos ductos mamários e nos pequenos ductos lactíferos. A ação principal da ocitocina é provocar a descida do leite. Quando a ocitocina é secretada, em resposta à sucção ou às respostas condicionadas, causa contração de células mioepiteliais que revestem esses pequenos ductos, forçando o leite para os grandes ductos. O leite se acumula em cisternas e, então, sai do mamilo. Contração uterina. Em concentração muito baixa, a ocitocina também provoca fortes contrações rítmicas do músculo liso uterino. Embora seja tentador especular que a ocitocina seja o hormônio fundamental envolvido no parto, não está claro se a ocitocina desempenha papel fisiológico na iniciação do trabalho de parto ou em seu curso normal. No entanto, essa ação da ocitocina é a base para a sua utilização na indução do trabalho de parto e na redução do sangramento pós-parto.

Hormônios tireóideos Os hormônios da tireoide são sintetizados e secretados pelas células epiteliais da

glândula tireoide. Eles têm efeitos sobre praticamente todos os sistemas de órgãos do corpo, incluindo os envolvidos no crescimento e no desenvolvimento normais. A glândula tireoide foi o primeiro dos órgãos endócrinos a ser descrito pelo seu distúrbio de deficiência. Em 1850, os pacientes sem glândula tireoide foram descritos como tendo forma de retardo mental e de crescimento, chamada cretinismo. Em 1891, esses pacientes foram tratados pela istração de extratos brutos da tireoide (i.e., terapia de reposição hormonal). Distúrbios de deficiência e de excesso da função da tireoide estão entre os mais comuns das endocrinopatias (distúrbios das glândulas endócrinas), acometendo 4% a 5% da população nos Estados Unidos e porcentagem ainda maior de pessoas em regiões do mundo onde exista deficiência de iodo.

Síntese e Transporte dos Hormônios da Tireoide Os dois hormônios ativos da tireoide são tri-iodotironina (T3) e tetraiodotironina ou tiroxina (T4). As estruturas do T3 e de T4 diferem, apenas, por um só átomo de iodo, como mostrado na Figura 9-16. Embora T3 seja mais ativa do que T4, quase todo o débito hormonal da glândula tireoide é de T4. Esse “problema” de secreção da forma menos ativa é resolvido nos tecidos-alvo, que convertem T4 em T3. Terceiro composto, T3 reverso (não mostrado na Fig. 9-16), não tem qualquer atividade biológica.

FIGURA 9-16 Estruturas dos hormônios tireóideos Tiroxina (T4) e Tri-iodotironina (T3).

Síntese dos Hormônios Tireoidianos Os hormônios da tireoide são sintetizados pelas células epiteliais foliculares da glândula tireoide. As células epiteliais foliculares estão organizadas em folículos circulares de 200 a 300 mm de diâmetro, como mostrado na Figura 9-17. As células têm uma membrana basal voltada para o sangue e membrana apical voltada para o lúmen folicular. O material no lúmen dos folículos é o coloide, composto por hormônios tireoidianos recém-sintetizados, ligados à tireoglobulina. Quando a glândula tireoide é estimulada, esse hormônio da tireoide coloidal é absorvido pelas células foliculares por endocitose.

FIGURA 9-17 Desenho esquemático de folículo da tireoide. Existe coloide no lumen folicular.

A síntese dos hormônios da tireoide é mais complexa do que a da maioria dos hormônios. Existem três características incomuns no processo de síntese. (1) Os hormônios da tireoide contêm grandes quantidades de iodo, que deve ser adequadamente fornecido na dieta. (2) A síntese de hormônios da tireoide é, em parte, intracelular e extracelular, e os hormônios completos são armazenados, extracelularmente, no lúmen folicular, até a glândula tireoide ser estimulada a secretar. (3) Como se observa, embora T4 seja o principal produto de secreção da glândula tireoide, não é a forma mais ativa do hormônio. As etapas na biossíntese dos hormônios da tireoide, nas células epiteliais foliculares, são ilustradas na Figura 9-18. Os números circulados na figura correlacionam-se às seguintes etapas:

FIGURA 9-18 Etapas envolvidas na síntese dos hormônios da tireoide, nas células foliculares da tireoide. Consulte também o texto para explicação dos números circulados. DIT, Diiodotirosina; RE, retículo endoplasmático; MIT, monoiodotirosina; PTU, propiltiouracil; TG, tireoglobulina; T3, tri-iodotironina; T4, tiroxina.

1. Tireoglobulina (TG), glicoproteína que contém grandes quantidades de tirosina, é sintetizada no retículo endoplasmático rugoso e no complexo de Golgi das células foliculares da tireoide. A tireoglobulina é, então, incorporada às vesículas secretoras e expelida, através da membrana apical, para o lúmen folicular. Depois, os resíduos de tirosina da tireoglobulina serão iodados para formar os precursores dos hormônios tireoidianos. 2. Cotransporte de Na+-I− ou “sequestro do iodo”. O I − é ativamente transportado do

sangue para as células epiteliais foliculares, contra gradientes químico e elétrico. A atividade dessa bomba é regulada pelos níveis de I − no corpo. Por exemplo, níveis baixos de I − estimulam a bomba. Quando existe deficiência dietética de I −, o cotransporte de Na+-I − aumenta sua atividade, tentando compensar a deficiência. Contudo, se a deficiência dietética for grave, mesmo o cotransporte de Na+-I − não consegue compensar, e a síntese de hormônios da tireoide será reduzida. Existem vários inibidores competitivos do cotransporte de Na+-I −, como ânions tiocianato e perclorato, que bloqueiam a captação de I − pelas células foliculares e interferem na síntese dos hormônios tireoidianos. 3. Oxidação de I− a I2. Depois que I − é bombeado para a célula, ele atravessa a célula até a membrana apical, onde é oxidado a I 2 pela enzima peroxidase da tireoide. A peroxidase da tireoide catalisa essa etapa de oxidação e as próximas duas etapas (i.e., a organificação de I 2 em tireoglobulina e as reações de acoplamento). A peroxidase da tireoide é inibida pelo propiltiouracil (PTU), que bloqueia a síntese dos hormônios da tireoide, bloqueando todas as etapas catalisadas pela peroxidase da tireoide. Assim, a istração de PTU é tratamento eficaz para o hipertireoidismo. 4. Organificação de I2. Na membrana apical, apenas no lúmen do folículo, o I 2 combina-se com a tirosina da tireoglobulina, catalisada pela peroxidase da tireoide, formando monoiodotirosina (MIT) e di-iodotirosina (DIT). MIT e DIT continuam ligados à tireoglobulina no lúmen folicular, até a glândula tireoide ser estimulada a secretar seus hormônios. Altos níveis de I − inibem a organificação e a síntese de hormônios da tireoide, o que é conhecido como efeito Wolff-Chaikoff. 5. Reação de acoplamento. Enquanto ainda fazem parte da tireoglobulina, ocorrem duas reações de acoplamento distintas entre o MIT e o DIT, novamente catalisadas pela peroxidase da tireoide. Em uma reação, duas moléculas de DIT se combinam para formar T 4. Na outra reação, uma molécula de DIT se combina com molécula de MIT para formar T 3. A primeira reação é mais rápida, e como resultado, cerca de 10 vezes mais T4 é produzido que T3. Parte de MIT e DIT não se acopla (é “deixada”) e, simplesmente, permanece ligada à tireoglobulina. Após a ocorrência das reações de acoplamento, a tireoglobulina contém T4, T3 e as sobras de MIT e DIT. Essa tireoglobulina iodada é armazenada no lúmen folicular, como coloide, até a glândula tireoide ser estimulada a secretar seus hormônios (p. ex., pelo TSH). 6. Endocitose de tireoglobulina. Quando a glândula tireoide é estimulada, a tireoglobulina iodada (com seus T4, T3, MIT e DIT) entra por endocitose nas células epiteliais foliculares. Pseudópodos são formados na membrana celular apical, englobam a porção de coloide e o absorvem para a célula. Uma vez na célula, a tireoglobulina é transportada na direção da membrana basal por ação microtubular. 7. Hidrólise de T 4 e T 3, a partir da tireoglobulina, por enzimas lisossômicas. Gotículas de tireoglobulina se fundem com as membranas lisossômicas. Proteases lisossômicas, então, hidrolisam ligações peptídicas para liberar T4, T3, MIT e DIT da tireoglobulina. T4 e T3 são transportadas, através da membrana basal, para os

capilares próximos para serem distribuídas pela circulação sistêmica. MIT e DIT permanecem na célula folicular e são recicladas para a síntese de nova tireoglobulina 8. Deiodinação do MIT e DIT. MIT e DIT am por deiodinação na célula folicular pela enzima deiodinase tireóidea. O I −, gerado por essa etapa, é reciclado no reservatório intracelular e adicionado ao I − transportado pela bomba. As moléculas de tirosina são incorporadas, na síntese de nova tireoglobulina, para começar outro ciclo. Assim, tanto o I − como a tirosina são “recuperados” pela enzima deiodinase. A deficiência de deiodinase tireoidiana, portanto, imita a deficiência dietética de I −.

Ligação dos Hormônios da Tireoide na Circulação Os hormônios tireoidianos (T4 e T3) circulam pela corrente sanguínea ligados às proteínas plasmáticas ou livres (não ligados). A maior parte de T4 e T3 circula ligada à globulina de ligação à tireoxina (TBG). Quantidades menores circulam ligadas à préalbumina e à albumina de ligação a T4. Quantidades ainda menores circulam sob forma livre, não ligada. Como apenas os hormônios da tireoide livres são fisiologicamente ativos, o papel da TBG é o de constituir grande reservatório de hormônios tireoidianos circulantes, que podem ser liberados e adicionados ao reservatório de hormônio livre. Alterações nos níveis sanguíneos de TBG alteram a fração livre dos hormônios da tireoide (fisiologicamente ativos). Por exemplo, na insuficiência hepática, os níveis sanguíneos de TBG diminuem porque ocorre diminuição da síntese proteica hepática. A queda nos níveis de TBG resulta em aumento transitório do nível de hormônios tireoidianos livres; a consequência do aumento do hormônio livre da tireoide é a inibição da síntese de hormônios tireoidianos (por retroalimentação negativa). Em contrapartida, durante a gravidez, o alto nível de estrogênio inibe a degradação hepática de TBG e aumenta seus níveis. Com nível mais alto de TBG, mais hormônio da tireoide se liga à TBG e menos hormônio da tireoide fica livre e não ligado. O nível transitoriamente reduzido de hormônio livre provoca, por retroalimentação negativa, aumento da síntese e da secreção dos hormônios tireoidianos pela glândula tireoide. Na gravidez, como consequência de todas essas mudanças, os níveis de T4 total e T3 estão aumentados (devido ao aumento do nível de TBG), mas, os níveis livres de hormônios da tireoide, fisiologicamente ativos, são normais e diz-se que a pessoa é “clinicamente eutireóidea”. Os níveis circulantes de TBG podem ser avaliados, indiretamente, pelo teste de captação de T 3 em resina, que mede a ligação do T3 radioativo a uma resina sintética. Nesse teste, quantidade padrão de T3 radioativo é adicionada a sistema de análise que contém amostra de soro do paciente e a resina de ligação a T3. O fundamento é que T3 radioativa se ligará primeiro a sítios não ocupados na TBG do paciente, e qualquer “sobra” de T3 radioativo irá se ligar à resina. Assim, a captação de T3 pela resina é maior quando os níveis circulantes de TBG estão reduzidos (p. ex., insuficiência hepática) ou quando os níveis endógenos de T3 estão aumentados (i.e., o hormônio

endógeno ocupa mais sítios que a TBG habitual). Em contrapartida, a captação de T3 pela resina é reduzida quando os níveis circulantes de TBG estão aumentados (p. ex., durante a gravidez), ou quando níveis endógenos de T3 estiverem reduzidos (i.e., o hormônio endógeno ocupa menos sítios do que o habitual na TBG).

Ativação de T4 em Tecidos-Alvo Como notado, o principal produto secretor da glândula tireoide é T4 que não é a forma mais ativa do hormônio da tireoide. Esse “problema” é resolvido nos tecidos-alvo pela enzima 5’iodinase que converte T4 em T3, removendo um átomo de I 2. Os tecidos-alvo também convertem parte do T4 em T 3 reverso (T3r) que é inativo. Essencialmente, T4 serve como precursor para T3, e as quantidades relativas de T4 convertidas em T3 e T3r determinam quanto hormônio ativo é produzido no tecido-alvo. Na desnutrição (jejum), a 5’ iodinase do tecido-alvo desempenha papel interessante. A desnutrição inibe a 5’ iodinase nos tecidos, como o músculo esquelético, reduzindo assim o consumo de O2 e a intensidade metabólica basal, durante os períodos de privação calórica. No entanto, a 5’ iodinase cerebral difere de 5’ iodinase em outros tecidos e, portanto, não é inibida na desnutrição; dessa forma, os níveis cerebrais de T3 estão protegidos, mesmo durante a privação calórica.

Regulação da Secreção dos Hormônios da Tireoide Os fatores que aumentam, ou diminuem, a secreção de hormônios da tireoide estão resumidos na Tabela 9-8. O controle principal da síntese e da secreção dos hormônios da tireoide é feito pelo eixo hipotálamo-hipófise (Fig. 9-19). O hormônio liberador de tirotropina (TRH) é secretado pelo hipotálamo e age nos tireotrofos da adenohipófise, causando secreção do hormônio estimulante da tireoide (TSH). TSH, em seguida, atua sobre a glândula tireoide estimulando a síntese e a secreção dos hormônios tireoidianos. Tabela 9-8 Fatores Que Afetam a Secreção dos Hormônios da Tireoide Fatores Estimulantes

Fatores Inibidores

TSH Deficiência de I− Imunoglobulinas estimulantes da tireoide Deficiência de deiodinase Aumento dos níveis de TBG (p. ex., gravidez) Ingestão excessiva de I− (efeito de Wolff- Chaikoff) Perclorato; tiocianato (inibe cotransporte de Na +-I−) Propiltiouracil (inibe enzima peroxidase) Redução dos níveis de TBG (p. ex., doença hepática)

FIGURA 9-19 Regulação da secreção do hormônio da tireoide. TRH, Hormônio liberador de tireotropina; TSH, hormônio tireoestimulante; T3, triiodotironina; T4, tiroxina.

TRH, um tripeptídeo, é secretado pelos núcleos paraventriculares do hipotálamo. TRH age, então, nos tireotrofos da hipófise anterior, estimulando tanto a transcrição do gene de TSH como a secreção de TSH. (Lembre-se de que a outra ação de TRH é a de estimular a secreção de prolactina pela hipófise anterior.) TSH, glicoproteína, é secretada pelo lobo anterior da hipófise em resposta à estimulação pelo TRH. O papel do TSH é o de regular o crescimento da glândula tireoide (i.e., efeito trófico) e a secreção de hormônios da tireoide, influenciando várias etapas na via biossintética. Os tireotrofos da adenohipófise desenvolvem-se e começam a secretar TSH, em torno das 13 semanas de gestação, o mesmo momento em que a glândula tireoide fetal começa a secretar hormônios tireoidianos. A secreção de TSH é regulada por dois fatores recíprocos: (1) TRH pelo hipotálamo estimula a secreção de TSH; e (2) Os hormônios tireoidianos inibem a secreção de TSH por regulação para baixo do receptor de TRH nos tireotrofos, diminuindo, assim, sua sensibilidade à estimulação pelo TRH. Esse efeito de retroalimentação negativa dos hormônios da tireoide é mediado pela T3 livre, o que é possível pelo lobo anterior conter tireoide deiodinase (conversão de T4 em T3). A regulação recíproca da secreção de TSH, pelo TRH e por retroalimentação negativa pelo T3 livre, resulta em intensidade relativamente constante de secreção de TSH que, por sua vez, produz intensidade constante de secreção dos hormônios da tireoide (em

contraste com a secreção do hormônio de crescimento, cuja secreção é pulsátil). As ações do TSH na glândula tireoide começam quando o TSH se liga a receptor de membrana que é acoplado à adenilil ciclase por proteína Gs . A ativação da adenilil ciclase gera AMPc, que serve como segundo mensageiro para o TSH. O TSH tem dois tipos de ações na glândula tireoide: (1) Aumenta a síntese e a secreção dos hormônios da tireoide, estimulando cada etapa da via biossintética: captação e oxidação de I −, organificação de I 2 em MIT e DIT, acoplamento do MIT e DIT, para formar de T4 e T3 endocitose e proteólise de tireoglobulina para liberar T4 e T3 para a secreção. (2) TSH tem efeito trófico sobre a glândula tireoide. Esse efeito trófico aparece quando os níveis de TSH são elevados por longo período de tempo e leva à hipertrofia e à hiperplasia das células foliculares da tireoide e aumento do fluxo sanguíneo à tireoide. O receptor do TSH, nas células da glândula tireoide, também é ativado pelas imunoglobulinas estimulantes da tireoide, que são anticorpos contra o receptor de TSH. Imunoglobulinas estimulantes da tireoide são componentes da fração da imunoglobulina G (IgG) das proteínas plasmáticas. Quando essas imunoglobulinas se ligam ao receptor de TSH, produzem, nas células da tireoide, a mesma resposta que o TSH: estimulação da síntese e da secreção de hormônios da tireoide e hipertrofia e hiperplasia das glândulas (p. ex., hipertireoidismo). A doença de Graves, forma comum de hipertireoidismo, é causada pelo aumento dos níveis circulantes de imunoglobulina estimulantes da tireoide. Nesse distúrbio, a glândula tireoide é intensamente estimulada pelos anticorpos, fazendo com que os níveis circulantes dos hormônios tireoidianos aumentem. Na doença de Graves, os níveis de TSH estão, realmente, inferiores ao normal porque os altos níveis circulantes de hormônios tireoidianos inibem a secreção de TSH por retroalimentação negativa.

Ações dos Hormônios Tireóideos Os hormônios tireoidianos atuam sobre, praticamente, todos os órgãos no corpo humano (Fig. 9-20): Os hormônios tireoidianos atuam, sinergisticamente, com o hormônio do crescimento e as somatomedinas, promovendo a formação óssea; aumentam a taxa do metabolismo basal (TMB), produção de calor e consumo de oxigênio e alteram os sistemas cardiovascular e respiratório, aumentando o fluxo sanguíneo e o fornecimento de oxigênio aos tecidos.

FIGURA 9-20 Mecanismo de ação dos hormônios da tireoide. Tiroxina (T4) é convertida em tri-iodotironina (T3), nos tecidos-alvo. As ações de T3, em vários sistemas de órgãos, são apresentadas. TMB, Taxa metabólica basal; SNC, sistema nervoso central; DNA, ácido desoxirribonucleico; RNAm, ácido ribonucleico mensageiro.

A primeira etapa para a ação dos hormônios tireoidianos, nos tecidos-alvo, é a conversão de T 4 em T 3 pela 5’ iodinase. (Lembre-se de que T4 é secretada em quantidades muito maiores do que o T3, mas, também, é muito menos ativa.) De forma alternativa, T4 pode ser convertida em T3r, que é fisiologicamente inativa. Normalmente, os tecidos produzem T3 e T3r em quantidades, aproximadamente, iguais (T3, 45% e T3r, 55%). No entanto, em determinadas condições, as quantidades relativas podem mudar. Por exemplo, a gravidez, o jejum, o estresse, as insuficiências hepática e renal, e os agentes bloqueadores β-adrenérgicos diminuem a conversão de T4 em T3 (e aumentam a conversão de T3r), diminuindo, assim, a quantidade do hormônio ativo. A obesidade aumenta a conversão de T4 em T3, aumentando a quantidade do hormônio ativo. Quando a T3 é produzida no interior das células-alvo, ela entra no núcleo e se liga a receptor nuclear. O complexo T3-receptor, então, se liga a elemento regulador da

tireoide, no DNA, onde estimula a transcrição do DNA. Os RNAm, recentemente transcritos, são traduzidos, e novas proteínas são sintetizadas. Essas novas proteínas são responsáveis pelas múltiplas ações dos hormônios da tireoide. Outros receptores de T3, localizados nos ribossomas e mitocôndrias, medeiam eventos póstranscricionais e pós-translacionais. Grande variedade de novas proteínas é sintetizada sob a direção dos hormônios da tireoide, incluindo a Na+-K+ ATPase, proteínas de transporte, receptores βadrenérgicos, enzimas lisossômicas, proteínas proteolíticas e proteínas estruturais. A natureza da proteína induzida é específica do tecido-alvo. Na maioria dos tecidos, a síntese de Na+-K+ ATPase é induzida, o que leva ao aumento do consumo de oxigênio, da TMB e da produção de calor. Nas células do miocárdio, são induzidos miosina, receptores β1-adrenérgicos e Ca2+ATPase, sendo responsáveis pelo aumento, induzido pelo hormônio da tireoide, da frequência e da contratilidade cardíacas. No fígado e no tecido adiposo, as principais enzimas metabólicas são induzidas, levando às alterações do metabolismo (catabolismo) dos carboidratos, das gorduras e das proteínas. Os efeitos do hormônio tireoidiano (T3), em vários sistemas de órgãos, são os seguintes: Taxa Metabólica Basal (TMB). Um dos efeitos mais significativos e pronunciados do hormônio da tireoide é o aumento do consumo de oxigênio e consequente aumento da TMB e da temperatura corporal. Os hormônios da tireoide aumentam o consumo de oxigênio em todos os tecidos, exceto cérebro, gônadas e baço, por meio da indução da síntese e do aumento da atividade da Na+-K+ ATPase. A Na+-K+ ATPase é responsável pelo transporte ativo primário de Na+ e K+, em todas as células; essa atividade está altamente correlacionada a, e é responsável por, grande porcentagem do consumo total de oxigênio e da produção de calor no corpo. Assim, quando os hormônios tireoidianos aumentam a atividade da Na+-K+ ATPase, eles também aumentam o consumo de oxigênio, a TMB e a produção de calor. Metabolismo. Em última análise, o aumento do consumo de oxigênio depende do aumento da disponibilidade de substratos para o metabolismo oxidativo. Os hormônios da tireoide aumentam a absorção de glicose pelo trato gastrointestinal e potencializam os efeitos de outros hormônios (p. ex., catecolaminas, glucagon e hormônio do crescimento) sobre a gliconeogênese, lipólise e proteólise. Os hormônios da tireoide aumentam tanto a síntese proteica como sua degradação, mas, no geral, seu efeito é catabólico (i.e., degradação efetiva), que resulta em diminuição de massa muscular. Esses efeitos metabólicos ocorrem porque os hormônios tireoidianos induzem a síntese das principais enzimas metabólicas, como a citocromo oxidase, NADPH citocromo C redutase, α-glicerofosfato desidrogenase, enzima málica e várias enzimas proteolíticas. Cardiovasculares e respiratórias. Como os hormônios tireoidianos aumentam o consumo de O2, eles criam uma maior demanda de O2 nos tecidos. O aumento da distribuição de O2 para os tecidos é possível porque os hormônios da tireoide produzem aumento do débito cardíaco e da ventilação. O aumento do débito cardíaco é resultado da combinação do aumento da frequência cardíaca e do

aumento do débito sistólico (aumento da contratilidade). Esses efeitos cardíacos são explicados pelo fato de que os hormônios tireoidianos induzem a síntese de (i.e., regulam para cima) receptores β1-adrenérgicos cardíacos. Lembre-se de que esses receptores β1 medeiam os efeitos do sistema nervoso simpático, aumentando a frequência cardíaca e a contratilidade. Assim, quando os níveis de hormônio da tireoide estão altos, o miocárdio tem aumento do número de receptores β1 e é mais sensível à estimulação pelo sistema nervoso simpático. (Em ações complementares, os hormônios da tireoide também induzem a síntese de miosina cardíaca e Ca2+ ATPase do retículo sarcoplasmático.) Crescimento. O hormônio da tireoide é necessário para o crescimento, até a estatura adulta. Os hormônios tireoidianos agem, sinergisticamente, com o hormônio de crescimento e das somatomedinas, promovendo a formação óssea. Os hormônios tireoidianos promovem a ossificação e fusão de placas ósseas e maturação óssea. No hipotireoidismo, a idade óssea é menor que a idade cronológica. Sistema nervoso central (SNC). Os hormônios da tireoide têm vários efeitos sobre o SNC, e o impacto desses efeitos é dependente da idade. No período perinatal, o hormônio da tireoide é essencial para a maturação normal do SNC. O hipotireoidismo, no período perinatal, causa retardo mental irreversível. Por essa razão, a triagem dos recém-nascidos para detecção de hipotireoidismo é obrigatória; se for detectado no recém-nascido, a reposição do hormônio da tireoide pode reverter os efeitos no SNC. Em adultos, o hipotireoidismo provoca apatia, lentidão nos movimentos, sonolência, prejuízo da memória e diminuição da capacidade mental. O hipertireoidismo causa hiperexcitabilidade, hiper-reflexia e irritabilidade. Sistema nervoso autônomo. Os hormônios tireoidianos interagem com o sistema nervoso simpático, por meios que não são completamente compreendidos. Muitos dos efeitos dos hormônios da tireoide sobre a TMB, a produção de calor, a frequência cardíaca e o débito sistólico são semelhantes aos produzidos pelas catecolaminas, por meio dos receptores β-adrenérgicos. Os efeitos dos hormônios da tireoide e das catecolaminas, na produção de calor, no débito cardíaco, na lipólise e na gliconeogênese parecem ser sinergísticos. A importância desse sinergismo é ilustrada pela eficácia de agentes bloqueadores β-adrenérgicos (p. ex., propranolol), no tratamento de muitos dos sintomas do hipertireoidismo.

Fisiopatologia do Hormônio da Tireoide As anormalidades endócrinas mais comuns são distúrbios dos hormônios tireoidianos. A constelação de sinais e sintomas, produzidos por excesso ou uma deficiência dos hormônios da tireoide são previsíveis, com base nas ações fisiológicas do hormônio. Assim, distúrbios dos hormônios da tireoide afetarão o crescimento, a função do SNC, a TMB e a produção de calor, o metabolismo de nutrientes e o sistema cardiovascular. Os sintomas do hipertireoidismo e hipotireoidismo, etiologias comuns, níveis de TSH e os tratamentos são resumidos na Tabela 9-9.

Tabela 9-9 Fisiopatologia dos Hormônios da Tireoide Hipertireoidismo

Hipotireoidismo

Sintomas

Aumento do metabolismo basal Perda de peso Balanço negativo de nitrogênio Aumento da produção de calor Sudorese Aumento do débito cardíaco Dispneia (falta de ar) Tremor, fraqueza muscular Exoftalmia Bócio

Redução do metabolismo basal Ganho de peso Balanço positivo de nitrogênio Redução da produção de calor Sensibilidade ao frio Redução do débito cardíaco Hipoventilação Letargia, lentidão mental Queda das pálpebras Mixedema Retardo do crescimento Retardo mental (perinatal) Bócio

Causas

Doença de Graves (aumento das imunoglobulinas estimulantes da tireoide) Neoplasia tireóidea Excesso de secreção de TSH T3 e T4 exógenas (artificial)

Tireoidite (tireoidite autoimune ou de Hashimoto) Cirurgia para hipertireoidismo Deficiência de I− Congênitas (cretinismo) Redução de TRH ou TSH

Níveis de TSH

Reduzida (inibição por retroalimentação de T3 na adenohipófise) Aumentados (se o defeito for na adenohipófise)

Aumentados (por retroalimentação negativa, se defeito primário for glandular tireoide) Reduzidos (se o defeito for no hipotálamo ou adenohipófise)

Tratamento Propiltiouracil (inibe enzima peroxidase e síntese de hormônio da tireoide) Tireoidectomia 131I– (destrói tireoide) Agentes bloqueadores β-adrenérgicos

Terapia de reposição hormonal da tireoide

Hipertireoidismo A forma mais comum do hipertireoidismo é a doença de Graves, distúrbio autoimune, caracterizado pelo aumento dos níveis circulantes de imunoglobulinas estimulantes da tireoide. Essas imunoglobulinas são anticorpos para os receptores de TSH, nas células foliculares da tireoide. Quando presentes, os anticorpos estimulam, intensamente, a glândula tireoide, resultando em aumento da secreção de hormônios da tireoide e hipertrofia da glândula. Outras causas do hipertireoidismo são neoplasias da tireoide, excesso de secreção de TRH ou de TSH e istração de quantidades excessivas de hormônios da tireoide exógenos. O diagnóstico de hipertireoidismo é baseado nos sintomas e medida dos níveis aumentados de T3 e T4. Os níveis de TSH podem ser diminuídos ou aumentados, dependendo da causa de hipertireoidismo. Se a causa do hipertireoidismo for a doença de Graves, neoplasia da tireoide (i.e., o distúrbio está na glândula tireoide) ou istração exógena de hormônios da tireoide (hipertireoidismo artificial), então, os níveis de TSH estarão reduzidos por retroalimentação negativa pelos altos níveis de T3,

na adenohipófise. No entanto, se a causa do hipertireoidismo for aumento da secreção de TRH ou de TSH (i.e., o distúrbio é no hipotálamo ou na adenohipófise), então, os níveis de TSH estarão aumentados. Os sintomas de hipertireoidismo são drásticos e incluem perda de peso, acompanhada pelo aumento da ingestão de alimentos, devido ao aumento da intensidade do metabolismo; produção excessiva de calor e da transpiração, secundária ao consumo aumentado de oxigênio; frequência cardíaca rápida, devido à regulação para cima dos receptores β1 no coração; apneia de esforço e tremor, nervosismo e fraqueza, devido aos efeitos dos hormônios da tireoide no SNC. O aumento da atividade da glândula tireoide faz com que ela aumente o chamado bócio. O bócio pode comprimir o esôfago e causar dificuldade para engolir. O tratamento do hipertireoidismo inclui a istração de fármacos como o propiltiouracil, que inibem a síntese dos hormônios da tireoide, remoção cirúrgica da glândula ou ablação radioativa da glândula tireoide com 131I −.

Hipotireoidismo A causa mais comum do hipotireoidismo é a destruição autoimune da glândula tireoide (tireoidite), quando os anticorpos podem destruir, literalmente, a glândula ou podem bloquear a síntese de hormônio tireoidiano. Outras causas de hipotireoidismo são a remoção cirúrgica da tireoide, como tratamento do hipertireoidismo, insuficiência hipotalâmica ou da hipófise e deficiência de I –. Raramente, o hipotireoidismo é resultado de resistência do tecido-alvo, causada por regulação para baixo dos receptores do hormônio da tireoide. O diagnóstico de hipotireoidismo baseia-se nos sintomas e em achado de diminuição dos níveis de T3 e T4. Dependendo da causa do hipotireoidismo, os níveis de TSH podem ficar aumentados ou diminuídos. Se o defeito for na glândula tireoide (p. ex., tireoidite), os níveis de TSH serão aumentados pela ausência de retroalimentação negativa; os níveis baixos circulantes de T3 estimulam a secreção de TSH. Se o defeito for no hipotálamo ou hipófise, então os níveis de TSH estarão diminuídos. Os sintomas do hipotireoidismo são opostos aos observados no hipertireoidismo e incluem a diminuição da intensidade do metabolismo, ganho de peso sem aumento da ingestão alimentar, diminuição da produção de calor e intolerância ao frio, redução da frequência cardíaca, lentificação do movimento, fala arrastada, atividade mental lenta, letargia e sonolência, inchaço periorbital, obstipação, perda de cabelo e disfunção menstrual. Em alguns casos, ocorre mixedema, onde há aumento da filtração de líquido para fora dos capilares e edema decorrente do acúmulo de mucopolissacarídeos, osmoticamente ativos, no líquido intersticial. Quando a causa do hipotireoidismo é defeito na tireoide, desenvolve-se bócio pela estimulação incessante da glândula tireoide pelos elevados níveis circulantes de TSH. Por fim, e de fundamental importância, se o hipotireoidismo ocorrer durante o período perinatal e não for tratado, resulta em forma irreversível de retardo mental e do crescimento, denominada cretinismo. O tratamento do hipotireoidismo envolve terapia de reposição do hormônio da

tireoide, geralmente T4. Como o hormônio endógeno, T4 exógeno é convertido em sua forma ativa, T3, nos tecidos-alvo.

Bócio O bócio (i.e., hipertrofia da tireoide) pode ser associado a certas causas de hipertiroidismo e também, talvez, surpreendentemente, com certas causas de hipotiroidismo e eutiroideano. Os termos do hipertireoidismo, hipotireoidismo e eutireoidismo descrevem, respectivamente, os estados clínicos de excesso de hormônio da tireoide, deficiência de tireoide hormonal e níveis normais de hormônio da tireoide. Assim, eles descrevem os níveis sanguíneos de hormônio da tiroide, não o tamanho da glândula tireoide. A presença ou ausência de bócio só pode ser compreendida através da análise da etiologia de várias doenças da tireoide. O princípio central na compreensão do bócio é que os altos níveis de TSH e substâncias que agem como TSH (p. ex., imunoglobulina estimulante da tireoide) têm um efeito trófico (crescimento) sobre a tireoide, o que causa o aumento de seu tamanho. A doença de Graves. Na doença de Graves, a causa mais comum de hipertiroidismo, os elevados níveis de imunoglobulinas estimulantes da tireoide conduzem ao excesso de secreção de T4 e T3 e também têm um efeito trófico sobre a glândula tireoide para produzir o bócio. Embora os níveis de TSH sejam reduzidos (por retroalimentação negativa) na doença de Graves, o efeito trófico é devido ao efeito tipo TSH das imunoglobulinas. Tumor secretor de TSH. Tumores secretores de TSH são uma causa rara de hipertireoidismo. O aumento dos níveis de TSH conduz a tireoide a secretar excesso de T4 e T3 e têm um efeito trófico sobre a glândula tireoide para produzir bócio. Ingestão de T 4. A ingestão de hormônios da tireoide exógenos, ou hipertireoidismo artificial, está associada ao aumento dos níveis de hormônio da tireoide (da ingestão), o que causa a diminuição dos níveis de TSH (por retroalimentação negativa). Como os níveis de TSH são baixos, não há bócio, na verdade, com o tempo, a glândula tireoide encolhe, ou involui. Tireoidite autoimune. A tireoidite autoimune é uma causa comum de hipotireoidismo, em que a síntese de hormônios da tireoide é prejudicada por anticorpos para peroxidase, levando à diminuição da secreção de T4 e T3. Os níveis de TSH são aumentados (por retroalimentação negativa), e os resultantes altos níveis de TSH têm um efeito trófico sobre a glândula tireoide para produzir bócio. É isso mesmo! A glândula aumenta apesar de não sintetizar os hormônios da tireoide eficazmente. Deficiência de TSH (insuficiência da adenohipófise). A deficiência de TSH é uma causa rara de hipotireoidismo, em que os níveis diminuídos de TSH causam diminuição da secreção do hormônio da tireoide, sem bócio. Deficiência de I−. A deficiência de I − leva à transitoria diminuição da síntese de T3 e T4, o que aumenta a secreção de TSH por retroalimentação negativa. O aumento dos

níveis de TSH, então, tem um efeito trófico sobre a glândula, causando o bócio. A glândula hipertrofiada (que é de outra maneira normal) pode muitas vezes manter os níveis sanguíneos normais de hormônio da tireoide (devido aos altos níveis de TSH) e, nesse caso, o paciente vai ser considerado clinicamente eutireoidiana e assintomática. Se a glândula não puder manter os níveis sanguíneos normais de hormônio da tireoide, então o paciente vai ter clinicamente hipotireoidismo.

Medula e córtex suprarrenal As glândulas suprarrenais estão localizadas na cavidade retroperitoneal acima de cada rim. As glândulas suprarrenais são, na verdade, duas glândulas distintas, a medula suprarrenal e o córtex suprarrenal, cujas secreções são essenciais para a vida. Quando corrigidas em função do peso, essas glândulas recebem o maior fluxo de sangue de todos os órgãos do corpo. A medula suprarrenal, a zona interna da glândula, compõe aproximadamente 20% do tecido. A medula suprarrenal é de origem neuroectodérmica e secreta as catecolaminas epinefrina e norepinefrina (Cap. 2). O córtex suprarrenal, a zona externa da glândula, é de origem mesodérmica e tem três camadas distintas. Ele compõe 80% do tecido suprarrenal e secreta hormônios esteroides adrenocorticais. O córtex suprarrenal se diferencia por volta da 8a semana gestacional e é responsável pela produção de esteroides suprarrenais fetais em toda a vida intrauterina (Cap. 10). Logo após o nascimento, o córtex suprarrenal fetal começa a involuir, finalmente desaparece e é substituído pelo córtex suprarrenal adulto em três camadas.

Síntese de Hormônios Esteroides Adrenocorticais O córtex suprarrenal secreta três classes de hormônios esteroides: glicocorticoides, mineralocorticoides e androgênios. A Figura 9-21 mostra as três camadas do córtex suprarrenal, com relação à glândula suprarrenal. A zona mais interna do córtex, chamada zona reticular, e a zona do meio (e a mais larga), chamada zona fasciculada, sintetizam e secretam glicocorticoides e os androgênios suprarrenais. A zona mais externa, chamada zona glomerulosa, secreta mineralocorticoides.

FIGURA 9-21 Secreções da medula suprarrenal e córtex suprarrenal. As zonas fasciculada e reticular secretam glicocorticoides e androgênios, a zona glomerulosa secreta mineralocorticoides.

Estruturas dos Esteroides Adrenocorticais As estruturas dos principais esteroides adrenocorticais são mostradas na Figura 9-22, que devem ser usadas como referência em toda esta seção. Todos os esteroides do córtex suprarrenal são modificações químicas do núcleo básico de esteroides, que é ilustrado na estrutura do colesterol. O núcleo básico é um arcabouço de carbono, com os carbonos numerados de 1 a 21 e quatro anéis marcados: A, B, C e D. (o colesterol é chamado, portanto, esteroide com 21 carbonos.) Os glicocorticoides, representados pelo cortisol, têm um grupo cetona no carbono 3 (C3) e grupos hidroxila em C11 e C21. Os mineralocorticoides, representados pela aldosterona, têm um oxigênio de dupla ligação em C18. Os androgênios, representados no córtex suprarrenal pela desidroepiandrosterona (DHEA) e pela androstenediona, têm um oxigênio em ligação dupla em C17; androgênios não têm a cadeia lateral de C20,21, presente nos glicocorticoides e mineralocorticoides. Outro androgênio, a testosterona (não mostrada na Fig. 9-22), é produzido principalmente nos testículos. Os estrogênios (não mostrados), aromatizados no anel A e que não têm o C19, são produzidos, principalmente, pelos ovários.

FIGURA 9-22 Estruturas dos esteroides adrenocorticais. Na estrutura do colesterol, os quatro anéis das moléculas esteroides são marcadas com A, B, C e D e os átomos de carbono são numerados.

Em resumo, o colesterol, a progesterona, glicocorticoides e os mineralocorticoides são esteroides com 21 carbonos; os androgênios são esteroides de 19 carbonos, e os estrogênios (produzidos, principalmente, nos ovários) são esteroides de 18 carbonos.

Vias Biossintéticas no Córtex Suprarrenal A Figura 9-23 é um diagrama esquemático das vias de biossíntese dos esteroides adrenocorticais. Como observado antes, as camadas do córtex suprarrenal são especializadas em sintetizar e secretar especialmente hormônios esteroides: tanto

glicocorticoides e androgênios quanto mineralocorticoides. A base para essa especialização é a presença ou ausência de enzimas que catalisam várias modificações do núcleo esteroide. Por exemplo, a zona reticular e a zona fasciculada produzem esteroides androgênicos porque eles contêm 17,20-liase; por outro lado, a zona glomerulosa produz aldosterona, pois contém aldosterona sintetase.

FIGURA 9-23 Vias biossintéticas para os glicocorticoides, os mineralocorticoides e os androgênios no córtex suprarrenal. ACTH, Hormônio adrenocorticotrófico. Os principais produtos de secreção do córtex suprarrenal são apresentados nos retângulos coloridos.

O precursor de todos os esteroides adrenocorticais é o colesterol. A maior parte do colesterol é fornecida para o córtex suprarrenal pela circulação, e pequenas quantidades são sintetizadas, novas, nas células suprarrenais corticais. O colesterol circula ligado a lipoproteínas de baixa densidade. Existem receptores para essas lipoproteínas nas membranas das células adrenocorticais; o complexo lipoproteínacolesterol se liga e é transferido para a célula por endocitose. No interior das células, o colesterol é esterificado e armazenado em vesículas citoplasmáticas, até que seja

necessário para a síntese dos hormônios esteroides. As enzimas que catalisam a conversão de colesterol em hormônios esteroides ativos exigem citocromo P-450, oxigênio molecular e NADPH, que serve como doador de hidrogênio para as etapas de redução. A enzima flavoproteína chamada adrenoxina redutase e uma proteína que contém ferro chamada adrenoxina são intermediárias na transferência de hidrogênio do NADPH para as enzimas do citocromo P-450. Para fins de ilustração, todas as vias biossintéticas, no córtex suprarrenal, são mostradas na Figura 9-23. Lembre-se, porém, de que nem todas as camadas do córtex contêm todas as etapas, ao longo da via: Cada camada tem a parte do caminho necessária para produzir seus hormônios primários (i.e., glicocorticoides e androgênios ou mineralocorticoides). O primeiro o, em cada via, é a conversão de colesterol em pregnenolona, catalisada pela colesterol desmolase. Assim, todas as camadas do córtex contêm colesterol desmolase. A reação catalisada pela colesterol desmolase é a etapa limitante da biossíntese e é estimulada pelo ACTH (veja discussão mais aprofundada sobre a regulação da secreção de cortisol). Siga as vias para a síntese de cortisol, aldosterona e DHEA e androstenediona: Glicocorticoides (cortisol). O principal glicocorticoide, produzido nos seres humanos, é o cortisol (hidrocortisona), sintetizado na zona fasciculada/reticular. Assim, a zona fasciculada contém todas as enzimas necessárias para converter o colesterol em cortisol: colesterol desmolase, que converte o colesterol em pregnenolona; 17α-hidroxilase, que hidroxila pregnenolona para formar 17hidroxipregnenolona; 3β-hidroxiesteroide desidrogenase, que converte 17hidroxipregnenolona em 17-hidroxiprogesterona e 21β-hidroxilase e 11βhidroxilase, que hidroxilam em C11 e C21, produzindo o produto final, o cortisol. Curiosamente, algumas etapas na via de biossíntese do cortisol podem ocorrer em ordem diferente; por exemplo, hidroxilação em C17 pode ocorrer, antes ou depois, da ação de 3β-hidroxiesteroide desidrogenase. O cortisol não é o único esteroide da via com atividade glicocorticoide; a corticosterona também é glicocorticoide. Por exemplo, se a etapa de 17α-hidroxilase for bloqueada, a zona fasciculada ainda pode produzir corticosterona sem efeitos deletérios. Assim, o cortisol não é, absolutamente, necessário para sustentar a vida, desde que a corticosterona esteja sendo sintetizada. Bloqueios nas etapas da colesterol desmolase, 3β-hidroxiesteroide desidrogenase, 21β-hidroxilase ou 11βhidroxilase são devastadores, por impedir a produção de cortisol e de corticosterona; nesses casos, ocorrerá morte sem terapia de reposição hormonal adequada. Metirapona e cetoconazol são fármacos que inibem a biossíntese de glicocorticoides. Metirapona inibe a 11β-hidroxilase, o último o na síntese de cortisol. Cetoconazol inibe várias etapas na via, incluindo a colesterol desmolase, a primeira etapa. Androgênios suprarrenais (DHEA e androstenediona). DHEA e androstenediona são esteroides androgênicos produzidos pela região fasciculada/reticular. Esses compostos têm fraca atividade androgênica, mas, nos testículos, são convertidos

em testosterona, o androgênio mais potente. Os precursores para os androgênios suprarrenais são a 17-hidroxipregnenolona e a 17-progesterona, convertidos em androgênios por meio da remoção da cadeia lateral de C20,21. Nos homens, os androgênios suprarrenais têm pouca importância; os testículos produzem sua própria testosterona, a partir do colesterol, e não requerem os precursores suprarrenais (Cap. 10). Nas mulheres, entretanto, o córtex suprarrenal é a principal fonte de compostos androgênicos. Os androgênios suprarrenais têm grupo cetona em C17 que os distingue do cortisol, da aldosterona e da testosterona. (Cortisol e aldosterona têm cadeias laterais em C17. A testosterona tem grupo hidroxila em C17.) Assim, os androgênios suprarrenais são chamados 17-cetosteroides, que podem ser dosados na urina. A zona fasciculada/reticular produz também pequenas quantidades de testosterona e 17β-estradiol, embora as principais fontes para esses hormônios sejam os testículos e ovários, respectivamente (ver Capítulo 10). Mineralocorticoides (aldosterona). O principal mineralocorticoide no corpo é a aldosterona, sintetizada apenas na zona glomerulosa. As etapas necessárias para converter colesterol em corticosterona são idênticas às da zona fasciculada, e a adição de aldosterona sintase, na zona glomerulosa, converte a corticosterona em aldosterona. A zona glomerulosa não produz glicocorticoides por duas razões: (1) Corticosterona, um glicocorticoide, é convertido em aldosterona, porque essa zona contém aldosterona sintase; e (2) A zona glomerulosa não tem 17α-hidroxilase e, portanto, é incapaz de produzir cortisol, a partir de progesterona. Aldosterona não é o único esteroide com atividade mineralocorticoide; 11desoxicorticosterona (DOC) e corticosterona também têm atividade mineralocorticoide. Assim, se a via dos mineralocorticoide estiver bloqueada abaixo do nível da DOC (p. ex., ausência de 11β-hidroxilase ou aldosterona sintase), os mineralocorticoides continuarão a ser produzidos. No entanto, se a via estiver bloqueada acima do nível da DOC (p. ex., ausência de 21β-hidroxilase), então, nenhum mineralocorticoide será produzido.

Regulação da Secreção dos Esteroides Adrenocorticais Como discutido, a síntese e a secreção de hormônios esteroides, pelo córtex suprarrenal, dependem da estimulação da colesterol desmolase (primeira etapa) pelo ACTH. Na ausência de ACTH, cessa a biossíntese de hormônios esteroides adrenocorticais. Surgem duas questões, portanto: O que regula a secreção de ACTH? Que fatores reguladores especiais controlam as funções das zonas reticular, fasciculada e glomerulosa? A zona fasciculada/reticular, que secreta glicocorticoides e androgênios, está sob o controle exclusivo do eixo hipotálamo-hipofisário. O hormônio hipotalâmico é o hormônio liberador de corticotropina (CRH), e o hormônio da adenohipófise é ACTH. A zona glomerulosa, que secreta mineralocorticoides, depende de ACTH para a

primeira etapa na biossíntese de esteroides, mas, por outro lado, é controlada separadamente pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona. O controle das zonas fasciculada e reticular será discutido em conjunto, e o controle da zona glomerulosa será discutido separadamente.

Regulação da Secreção de Glicocorticoides e Androgênios Suprarrenais Característica impressionante da regulação da secreção do cortisol são a sua natureza pulsátil e seu padrão diurno (diário) (Fig. 9-24). O perfil diário dos níveis de cortisol, no sangue, é caracterizado por média de 10 surtos de secreção, durante o período de 24 horas. As mais baixas intensidades de secreção ocorrem durante as primeiras horas da noite e logo após adormecer (p. ex., à meia-noite), e as maiores intensidades de secreção ocorrem somente antes de acordar pela manhã (p. ex., 8 horas). O maior surto de secreção de cortisol, antes do despertar, é responsável por metade da secreção diária total de cortisol. Outros esteroides suprarrenais (p. ex., os androgênios suprarrenais) são secretados em padrões diurnos de surtos semelhantes. A secreção de ACTH também apresenta o mesmo padrão diurno; na verdade, é o padrão da secreção de ACTH que orienta o padrão diurno de secreção de hormônios esteroides.

FIGURA 9-24 Padrão diurno da secreção de cortisol.

A secreção de glicocorticoides, pela zona fasciculada/reticular, é regulada exclusivamente pelo eixo hipotálamo-hipofisário (Fig. 9-25). O CRH é secretado pelo hipotálamo e age nos corticotrofos da hipófise anterior, provocando a secreção de ACTH. Por sua vez, o ACTH atua sobre as células do córtex suprarrenal para estimular a síntese e a secreção dos hormônios adrenocorticais.

FIGURA 9-25 Regulação da secreção de cortisol. ACTH, Hormônio adrenocorticotrófico; CRH, hormônio liberador de corticotropina.

O CRH é polipeptídeo que contém 41 aminoácidos. É secretado por células dos núcleos paraventriculares do hipotálamo. Como outros hormônios hipotalâmicos que agem sobre a adenohipófise, o CRH chega à hipófise pelo sangue porta hipotalâmico-hipofisário. No lobo anterior, atua sobre os corticotrofos por meio do mecanismo de adenilil ciclase/AMPc que causa secreção de ACTH para a corrente sanguínea. O ACTH, o hormônio da adenohipófise, tem vários efeitos sobre o córtex suprarrenal. Os efeitos imediatos do ACTH são o de estimular a transferência do colesterol armazenado para a mitocôndria, para estimular a ligação do colesterol ao citocromo P-450 e para ativar a colesterol desmolase. Os efeitos, a longo prazo, do ACTH incluem a estimulação da transcrição dos genes para o citocromo P-450 e para adrenoxina e regulação para cima dos receptores de ACTH. Os efeitos crônicos dos níveis elevados de ACTH incluem hipertrofia e hiperplasia das células corticais suprarrenais, mediado por fatores de crescimento locais (p. ex., IGF-2). Como notado, ACTH tem padrão secretor pulsátil e diurno que gera o padrão paralelo de secreção de cortisol. O pico noturno de ACTH (i.e., anterior ao despertar) é produzido, por sua vez, pelo surto da secreção de CRH. O “relógio interno” que determina o padrão diurno pode ser deslocado por alternância do ciclo sono-vigília (p. ex., variando o horário de dormir e de despertar). O padrão diurno é abolido por coma, cegueira ou exposição constante à luz ou ao escuro. A retroalimentação negativa é exercida pelo cortisol em três pontos no eixo

hipotálamo-hipófise. (1) O cortisol inibe diretamente a secreção de CRH do hipotálamo. (2) O cortisol inibe, indiretamente, a secreção de CRH, pelos efeitos sobre os neurônios do hipocampo, que fazem sinapse no hipotálamo. (3) O cortisol inibe a ação do CRH na adenohipófise, resultando em inibição da secreção de ACTH. Assim, a deficiência crônica de cortisol leva à estimulação do eixo CRHACTH e a níveis aumentados de ACTH; excesso crônico de cortisol leva à inibição (supressão) do eixo CRH-ACTH e diminuição dos níveis de ACTH. O teste de supressão com dexametasona baseia-se nos efeitos de retroalimentação negativa do cortisol sobre o eixo CRH-ACTH. A dexametasona é glicocorticoide sintético com todas as ações do cortisol, incluindo o efeito de negativo sobre a secreção de ACTH. Quando dose pequena de dexametasona é istrada a pessoa saudável, ela inibe (ou “suprime”) a secreção de ACTH, assim como o cortisol, o glicocorticoide natural, o faz. O nível reduzido de ACTH, então, provoca redução da secreção de cortisol, que é medida no teste. O principal uso do teste de supressão com dexametasona é em pessoas com hipercortisolismo (níveis elevados de cortisol). O teste é usado para determinar se o hipercortisolismo é causado por tumor secretor de ACTH ou por tumor secretor de cortisol no córtex suprarrenal. Se a causa do hipercortisolismo for tumor secretor de ACTH da adenohipófise, dose baixa de dexametasona não suprime a secreção de cortisol, mas dose elevada de dexametasona o faz. (A secreção de ACTH pelo tumor é menos sensível à retroalimentação negativa pelos glicocorticoides do que o tecido adenohipofisário normal.) Se a causa do hipercortisolismo for tumor cortical suprarrenal, então, nem a dose baixa, nem a elevada de dexametasona suprime a secreção de cortisol. (A secreção de cortisol pelo tumor é autônoma e não é afetada por variações do nível de ACTH.) Além do controle por retroalimentação negativa do eixo CRH-ACTH, outros fatores alteram a secreção de ACTH e cortisol (Tabela 9-10). Muitos desses fatores alteram a secreção do ACTH por meio dos efeitos dos centros superiores cerebrais sobre o hipotálamo. Tabela 9-10 Fatores Que Afetam a Secreção de ACTH Fatores Estimulantes

Fatores Inibidores

Redução dos níveis sanguíneos de cortisol Aumento dos níveis de cortisol sanguíneo Transição sono-vigília Opioides Estresse; hipoglicemia; cirurgia; traumatismo Somatostatina Distúrbios psiquiátricos ADH Agonistas α-adrenérgicos Antagonistas β-adrenérgicos Serotonina

Regulação da Secreção da Aldosterona

A regulação da secreção de aldosterona, pela zona glomerulosa, é diferente da regulação da secreção de cortisol e dos androgênios suprarrenais. Naturalmente, o ACTH continua sendo essencial nesse processo porque estimula a colesterol desmolase, a primeira etapa na via biossintética. (Assim, o ACTH tem efeito tônico sobre a secreção de aldosterona.) Como os outros hormônios esteroides suprarrenais, a aldosterona apresenta padrão diurno, e os níveis mais baixos ocorrem à meia-noite, e os níveis mais altos ocorrem, somente, antes de acordar. No entanto, a regulação primária da secreção de aldosterona ocorre não pelo ACTH, mas pelas variações do volume do LEC, por meio do sistema renina-angiotensina II-aldosterona e pelas alterações dos níveis séricos de potássio (K+). Renina-angiotensina II-aldosterona. O principal controle da secreção de aldosterona é feito por meio do sistema renina-angiotensina II-aldosterona. O mediador dessa regulação é a angiotensina II, que aumenta a síntese e a secreção de aldosterona, pela estimulação da colesterol desmolase e aldosterona sintase, a primeira e a última etapa da via (Fig. 9-23). Na zona glomerulosa, a angiotensina II se liga a receptores que são acoplados à fosfolipase C, por proteína Gq. Assim, os segundos mensageiros, para a ação da angiotensina II, são IP3/Ca2+. A regulação do eixo renina-angiotensina II-aldosterona foi descrita no Capítulo 4. Resumidamente, a diminuição do volume do LEC (p. ex., devido à hemorragia ou à depleção de Na+) provoca diminuição da pressão de perfusão renal, o que aumenta a secreção de renina pelas células justaglomerulares do rim. A renina, uma enzima, catalisa a conversão do angiotensinogênio em angiotensina I, que é inativa. A enzima conversora de angiotensina (ECA) catalisa a conversão da angiotensina I em angiotensina II que, então, atua na zona glomerulosa para estimular a síntese de aldosterona. Em face do papel que a aldosterona desempenha na manutenção do volume de LEC, o controle da secreção de aldosterona, pelo sistema renina-angiotensina IIaldosterona, é lógico. Por exemplo, reduções do volume do LEC estimulam a secreção de aldosterona, e a aldosterona estimula a reabsorção de Na+, pelos rins, para ajudar a restaurar o teor de Na+ no LEC e o volume de LEC. K+ sérico. O outro fator que controla a secreção de aldosterona é a concentração sérica de K+. Os aumentos da concentração sérica de K+ aumentam a secreção de aldosterona, e as reduções na concentração sérica de K+ reduzem a secreção de aldosterona. Por exemplo, aumento da concentração sérica de K+ atua nas células suprarrenais despolarizando-as e abrindo canais de Ca2+ sensíveis à voltagem. Quando os canais de Ca2+ se abrem, a concentração de Ca2+ intracelular aumenta e estimula a secreção de aldosterona. Em face do papel importante que a aldosterona desempenha na manutenção do balanço do K+, o controle da secreção de aldosterona pela concentração sérica de K+ também é lógico. Por exemplo, aumentos no K+ sérico estimulam a secreção de aldosterona, e a aldosterona aumenta a secreção de K+ pelo rim, diminuindo, assim, o K+ sérico em direção ao normal.

Ações dos Esteroides Adrenocorticais Os esteroides adrenocorticais têm diversas ações, e as ações são classificadas como glicocorticoides (cortisol), mineralocorticoides (aldosterona) ou androgênicas (DHEA e androstenediona). Assim como os hormônios esteroides, essas ações primeiro exigem a transcrição do DNA, síntese de RNAm específicos e indução da síntese de novas proteínas. Essas novas proteínas conferem especificidade às ações de hormônios esteroides nos tecidos-alvo (Tabela 9-11). Tabela 9-11 Ações dos Esteroides Adrenocorticais Ações dos Glicocorticoides Aumentam gliconeogênese Aumentam proteólise (catabólico) Aumentam lipólise Reduzem a utilização de glicose Reduzem a sensibilidade à insulina Inibem a resposta inflamatória Suprimem a resposta imune Aumentam a reatividade vascular às catecolaminas Inibem a formação óssea Aumentam a TFG Reduzem o sono REM

Ações dos Mineralocorticoides Aumentam a reabsorção de Na + Aumentam a secreção de K+ Aumentam a secreção de H+

Ações dos Androgênios Suprarrenais Mulheres: estimulam crescimento de pelos pubianos e axilares; estimulam a libido Homens: o mesmo que a testosterona

Ações dos Glicocorticoides Os glicocorticoides são essenciais para a vida. Se o córtex suprarrenal for removido ou se não estiver funcionando, glicocorticoides exógenos devem ser istrados ou ocorrerá morte. As ações dos glicocorticoides (p. ex., cortisol) são essenciais para a gliconeogênese, reatividade vascular às catecolaminas, supressão das respostas inflamatórias e imunológicas e modulação da função do SNC. Estimulação da gliconeogênese. A ação importante do cortisol é a de promover a gliconeogênese e o armazenamento de glicogênio. Em geral, os efeitos do cortisol são catabólicos e diabetogênicos. O cortisol afeta o metabolismo das proteínas, das gorduras e dos carboidratos de modo coordenado, aumentando a síntese da glicose como segue: O cortisol aumenta o catabolismo proteico no músculo e diminui a síntese de novas proteínas, proporcionando, assim, mais aminoácidos para o fígado para a gliconeogênese. O cortisol aumenta a lipólise, que fornece glicerol adicional para o fígado, para a gliconeogênese. Por fim, o cortisol diminui a utilização da glicose pelos tecidos e diminui a sensibilidade à insulina do tecido adiposo. Os glicocorticoides são essenciais para a sobrevida durante o jejum, porque estimulam essas vias gliconeogênicas. No hipocortisolismo (p. ex., insuficiência suprarrenal primária, doença de Addison), ocorre hipoglicemia. No hipercortisolismo (p. ex., síndrome de Cushing) ocorre hiperglicemia.

Efeitos anti-inflamatórios. O cortisol tem três ações que interferem na resposta inflamatória do organismo aos traumatismos e irritantes. (1) O cortisol induz a síntese de lipocortina, um inibidor da enzima fosfolipase A2. A fosfolipase A2 libera ácido araquidônico, dos fosfolipídios da membrana e fornece o precursor para as prostaglandinas e leucotrienos que medeiam a resposta inflamatória. Portanto, esse componente do efeito anti-inflamatório do cortisol é baseado na inibição da síntese do precursor das prostaglandinas e leucotrienos. (2) Cortisol inibe a produção de interleucina-2 (IL-2) e a proliferação de linfócitos T. (3) Cortisol inibe a liberação de histamina e serotonina pelos mastócitos e plaquetas. Supressão da resposta imune. Como observado acima, o cortisol inibe a produção de IL-2 e a proliferação dos linfócitos T, que também são críticos para a imunidade celular. Os glicorticoides exógenos podem ser istrados, terapeuticamente, para suprimir a resposta imune e prevenir a rejeição de órgãos transplantados. Manutenção da reatividade vascular às catecolaminas. O cortisol é necessário para a manutenção da pressão arterial normal e desempenha papel permissivo nas arteríolas regulando para cima os receptores α1-adrenérgicos. Dessa maneira, o cortisol é necessário para a resposta vasoconstritora das arteríolas às catecolaminas. No hipocortisolismo, ocorre hipotensão; no hipercortisolismo, ocorre hipertensão. Inibição da formação óssea. O cortisol inibe a formação óssea pela diminuição da síntese do colágeno tipo I, o principal componente da matriz óssea; diminuindo a formação de novo tecido ósseo por osteoblastos e diminuindo a absorção intestinal de Ca2+. Aumento da filtração glomerular (TFG). O cortisol aumenta a TFG causando vasodilatação das arteríolas aferentes, aumentando, assim, o fluxo sanguíneo renal e a TFG. Efeitos no SNC. Os receptores de glicocorticoides são encontrados no cérebro, particularmente no sistema límbico. O cortisol diminui o sono REM, aumenta o sono de ondas lentas e aumenta o tempo de vigília. (Lembre-se de que os maiores surtos de ACTH e de cortisol ocorrem, imediatamente, antes de acordar.)

Ações dos Mineralocorticoides As ações dos mineralocorticoides (p. ex., aldosterona) foram descritas, em detalhes, no Capítulo 6. Resumidamente, a aldosterona tem três ações no túbulo distal final e nos ductos coletores do rim: aumenta a reabsorção de Na+, aumenta a secreção de K+ e aumenta a secreção de H+. Seus efeitos sobre a reabsorção de Na+ e secreção de K+ são sobre as células principais, e seus efeitos sobre a secreção de H+ são sobre as células α intercaladas. Assim, quando os níveis de aldosterona estão aumentados (p. ex., devido a tumor secretor de aldosterona), a reabsorção de Na+, a secreção de K+ e a secreção de H+ ficam aumentadas. Essas alterações, no transporte renal, resultam em expansão do volume do LEC e hipertensão, hipocalemia e alcalose metabólica. Em contrapartida, quando os níveis de aldosterona estão diminuídos (p. ex., devido à insuficiência suprarrenal), a reabsorção de Na+, a secreção de K+ e H+ ficam todas reduzidas. Essas

variações produzem contração do volume do LEC e hipotensão, hipercalemia e acidose metabólica. Um “problema” interessante aparece no que diz respeito às ações dos mineralocorticoides em seus tecidos-alvo (i.e., final dos túbulos distais e ductos coletores do rim). Isto é, a afinidade dos receptores mineralocorticoides para o cortisol é, surpreendentemente, tão alta quanto sua afinidade pela aldosterona. Como os níveis circulantes de cortisol são muito superiores aos níveis circulantes de aldosterona, parece que o cortisol sobrepujaria e dominaria os receptores de mineralocorticoides. Como os rins saberiam que ocorreu variação da concentração de aldosterona e que as ações mineralocorticoides são desejadas? O “problema” é resolvido pelas próprias células renais. Eles contêm a enzima 11β-hidroxisteroide desidrogenase, que converte o cortisol em cortisona que, em comparação com o cortisol, a cortisona tem afinidade baixa para os receptores de mineralocorticoides. Dessa forma, o cortisol é eficientemente inativado em tecidos-alvo de mineralocorticoides. Essa solução única possibilita que alterações nos níveis sanguíneos de aldosterona sejam “detectadas” pelas células renais e que não sejam ofuscadas pelos níveis circulantes elevados de cortisol. Essa inativação do cortisol nos tecidos-alvo de mineralocorticoides também explica por que, quando os níveis circulantes de cortisol são elevados, o cortisol tem apenas atividade mineralocorticoide fraca (apesar da sua elevada afinidade pelos receptores mineralocorticoides).

Ações dos Androgênios Suprarrenais O córtex suprarrenal produz os compostos androgênicos, DHEA e androstenediona, convertidos em testosterona principalmente nos testículos. Nos homens, os androgênios suprarrenais desempenham, apenas, papel menor porque a síntese original de testosterona, a partir do colesterol nos testículos, é muito maior do que a síntese de testosterona, a partir dos precursores androgênicos suprarrenais. Nas mulheres, no entanto, os androgênios suprarrenais são os principais androgênios e eles são responsáveis pelo desenvolvimento dos pelos pubianos e axilares, e pela libido. Em condições como a síndrome adrenogenital, em que ocorre aumento da síntese de androgênios suprarrenais, os níveis elevados de DHEA e androstenediona levam à masculinização das mulheres, desenvolvimento precoce de pelos pubianos e axilares e supressão da função gonádica em homens e mulheres. Além disso, nas síndromes adrenogenitais, devido ao excesso da produção androgênios suprarrenais, ocorrerá aumento nos níveis urinários de 17-cetosteroides.

Fisiopatologia do Córtex Suprarrenal Os distúrbios envolvendo o córtex suprarrenal são caracterizados, seja por excesso, seja por deficiência de hormônios adrenocorticais. Ao avaliar a fisiopatologia desses distúrbios, é importante considerar as seguintes questões: 1. Quais são os sinais e sintomas? Os sinais e sintomas são compatíveis com excesso ou deficiência de um ou mais dos hormônios adrenocorticais? Os efeitos fisiológicos normais de cada um dos hormônios adrenocorticais podem ser usados

para prever os efeitos do excesso ou da deficiência hormonal (Tabela 9-11). Alguns exemplos são citados aqui. O cortisol promove gliconeogênese e, portanto, os níveis de excesso de cortisol vão produzir hiperglicemia; déficits de cortisol produzirão hipoglicemia em jejum. Aldosterona causa aumento da secreção de K+, pelas células renais principais; assim, o excesso de aldosterona vai causar aumento da secreção de K+ e hipocalemia, e deficiência de aldosterona vai causar redução da secreção de K+ e hipercalemia. A aldosterona também causa aumento da reabsorção de Na+ pelas células principais; assim, o excesso de aldosterona provoca expansão do volume do LEC e hipertensão, e deficiência de aldosterona provoca contração do volume do LEC e hipotensão. Pelo fato dos androgênios suprarrenais produzirem efeitos semelhantes à testosterona, a produção excessiva provoca masculinização das mulheres (p. ex., hirsutismo); déficits dos androgênios suprarrenais resultam em perda de pelos pubianos e axilares e diminuição da libido nas mulheres. 2. Qual é a etiologia do distúrbio? Distúrbios do córtex suprarrenal podem ser causados por defeito primário no córtex suprarrenal ou por defeito primário no eixo hipotálamo-hipofisário. Ou, no caso da aldosterona, o defeito pode estar no eixo renina-angiotensina II. Por exemplo, os sintomas compatíveis com excesso de produção de hormônio suprarrenal (p. ex., hipercortisolismo) podem ser causados por defeito primário no córtex suprarrenal. Ou, os sintomas podem ser causados por defeito primário na adenohipófise ou no hipotálamo que, então, produz efeito secundário sobre o córtex suprarrenal. A etiologia do distúrbio pode não ser deduzida até que os níveis circulantes de CRH e ACTH sejam medidos e a regulação por retroalimentação do eixo CRH-ACTH seja avaliada. Para distúrbios causados por deficiências enzimáticas na via de biossíntese de hormônios esteroides, as vias podem ser visualizadas para prever os efeitos de determinado bloqueio enzimático (Fig. 9-23). Por exemplo, mulher com masculinização também tem sintomas compatíveis com a deficiência de aldosterona (p. ex., hipercalemia) e deficiência de cortisol (hipoglicemia). Essa constelação de sintomas sugere que exista bloqueio da enzima que impede a síntese de todos os mineralocorticoides e de todos os glicocorticoides (p. ex., deficiência de 21βhidroxilase). Devido ao bloqueio, os intermediários esteroides são “desviados” para a produção de androgênios, e o aumento dos níveis de androgênios suprarrenais causa masculinização. Para entender a fisiopatologia do córtex suprarrenal, use a via biossintética mostrada na Figura 9-23 em combinação com as ações dos hormônios esteroides resumidos na Tabela 9-11. As características de cada distúrbio são resumidas na Tabela 9-12.

Tabela 9-12 Fisiopatologia do Córtex Suprarrenal Doença

Manifestações Clínicas

Níveis de ACTH

Tratamento

Doença de Addison (insuficiência adrenocortical primária)

Hipoglicemia Anorexia, perda de peso, náuseas, vômitos Fraqueza Hipotensão Hipercalemia Acidose metabólica Redução dos pelos pubianos e axilares, nas mulheres Hiperpigmentação

Aumentados (efeito de retroalimentação negativa da redução de cortisol)

Reposição de glicocorticoides e mineralocorticoides

Síndrome de Cushing (p. ex., hiperplasia suprarrenal primária)

Hiperglicemia Perda muscular Obesidade central Face redonda, gordura supraclavicular, giba de búfalo Osteoporose Estrias Virilização e distúrbios menstruais nas mulheres Hipertensão

Reduzidos (efeito de retroalimentação negativa do aumento do cortisol)

Cetoconazol Metirapona

Doença de Cushing (excesso de ACTH)

O mesmo para síndrome de Cushing (veja acima)

Aumentados

Remoção cirúrgica do tumor secretor de ACTH

Síndrome de Conn (tumor secretor de aldosterona)

Hipertensão Hipocalemia Alcalose metabólica Redução dos níveis de renina

—

Antagonista da aldosterona (p. ex., espironolactona) Cirurgia

Deficiência de 21β-hidroxilase Virilização nas mulheres Aceleração precoce do crescimento linear Surgimento precoce de pelos pubianos e axilares Sintomas de deficiência de glicocorticoides e mineralocorticoides

Aumentados (efeito de retroalimentação negativa da redução de cortisol)

Reposição de glicocorticoides e mineralocorticoides

Deficiência de 17a-hidroxilase Ausência de pelos pubianos e axilares nas mulheres Sintomas de deficiência de glicocorticoides Sintomas de excesso de mineralocorticoides

Aumentados (efeito de retroalimentação negativa da redução de cortisol)

Reposição de glicocorticoides Antagonista da aldosterona (p. ex., espironolactona)

Doença de Addison Comumente, a doença de Addison, ou insuficiência adrenocortical primária, é causada por destruição autoimune de todas as zonas do córtex suprarrenal (Quadro 9-2). Nessa doença, ocorre diminuição da síntese de todos os hormônios adrenocorticais,

resultando na diminuição dos níveis circulantes de cortisol, aldosterona e androgênios suprarrenais. Os sintomas da doença de Addison podem ser previstos com base nos efeitos fisiológicos conhecidos desses hormônios. A perda de glicocorticoides (cortisol) produz hipoglicemia, anorexia, perda de peso, náuseas, vômitos e fraqueza. A perda de mineralocorticoides (aldosterona) produz hipercalemia, acidose metabólica e hipotensão (devido à diminuição do volume do LEC). Nas mulheres, a perda dos androgênios suprarrenais, DHEA e androstenediona resulta em diminuição dos pelos pubianos e axilares e diminuição da libido. Q uadr o 9- 2

F isiologia C línic a: D oenç a de A ddison

Descrição do caso Mulher de 45 anos de idade é itida ao hospital com história de fraqueza progressiva e perda de peso, náuseas ocasionais e escurecimento da pigmentação da pele. Ao exame físico, é magra, tem rugas de pele escura e apresenta poucos pelos pubianos e axilares. Sua pressão arterial é de 120/80 na posição supina e 106/50 quando de pé. Sua frequência de pulso é 100/minuto quando supina e 120/minuto quando de pé. Os exames laboratoriais apresentam os seguintes valores: Soro

Urina

[Na +], 120 mEq/L

Na +, aumentado

[K+], 5,8 mEq/L

K+, reduzido

[HCO3−], 120 mEq/L

pH aumentado

Osmolaridade, 254 mOsm/L Osmolaridade, 450 mOsm/L

A gasometria arterial é compatível com acidose metabólica. Ureia e creatinina sérica estão aumentadas. Sua concentração de glicose no sangue está baixa-normal e ela fica hipoglicêmica em jejum. Os níveis séricos de ACTH são elevados. O teste de estimulação com ACTH mostra resposta “plana” ao cortisol (i.e., o córtex suprarrenal não respondeu ao ACTH). A mulher é tratada com cortisol, duas vezes ao dia, no início da manhã e no final da tarde, e com fludrocortisona, um mineralocorticoide sintético.

Explicação do caso A paciente tem insuficiência adrenocortical primária (doença de Addison), na qual todas as camadas do córtex suprarrenal foram destruídas. Nenhum dos hormônios adrenocorticais, glicocorticoides, mineralocorticoides e androgênios suprarrenais são secretados em quantidades adequadas. Níveis sanguíneos reduzidos de cortisol, pelos mecanismos de retroalimentação negativa, causam aumento da secreção de ACTH pelo lobo anterior da hipófise. Os valores anormais, no soro e urina da paciente, a hipotensão ortostática, a hipoglicemia, a diminuição dos pelos do corpo e a hiperpigmentação podem ser explicados pela diminuição dos níveis circulantes de esteroides adrenocorticais da seguinte maneira:

A paciente tem aumento da [K+] sérico (hipercalemia) e acidose metabólica. Simultaneamente, a excreção urinária do K+ é reduzida, e o pH da urina é aumentado. Esses distúrbios do K+ e do equilíbrio acidobásico são causados pela perda do hormônio adrenocortical aldosterona. Normalmente, a aldosterona estimula a secreção do K+ e do H+ no túbulo renal distal e no ducto coletor. Portanto, quando existe deficiência de aldosterona, o rim secreta quantidades inadequadas de K+ e H+, elevando seus respectivos níveis de sangue e causando hipercalemia e acidose metabólica. (Assim, a excreção de K+ e H+ na urina está reduzida.) Quando a paciente se move da posição supina para a de pé, a pressão arterial diminui, e a frequência de pulso aumenta. Hipotensão ortostática, diminuição da pressão arterial na posição de pé, é explicada por deficiências da aldosterona e do cortisol. Além de seus efeitos sobre a secreção de K+ e H+, a aldosterona estimula a reabsorção renal de Na+. Quando existe deficiência de aldosterona, a reabsorção renal de Na+ é inadequada, que resulta em redução do teor de Na+ corporal, diminuição do volume do LEC e do volume sanguíneo e diminuição da pressão arterial (especialmente, quando de pé). A falta de cortisol contribui para a hipotensão arterial, ao reduzir sua reatividade vascular às catecolaminas. O aumento da frequência do pulso, na posição de pé, reflete a resposta do reflexo barorreceptor para essa diminuição ortostática da pressão arterial. Componente da resposta do reflexo barorreceptor é o aumento da frequência cardíaca, que tenta restaurar a pressão arterial ao normal. A ureia e a creatinina sérica elevadas da paciente refletem a diminuição da TFG, o que é compatível com a diminuição do volume de LEC (i.e., azotemia pré-renal). Os valores séricos reduzidos da [Na+] e da osmolaridade sérica são secundários à contração de volume do LEC. Quando o volume do LEC diminui em 10% ou mais, a secreção de ADH é estimulada. ADH circula para o rim, estimulando a reabsorção de água, como refletido na urina hiperosmótica. A água reabsorvida é adicionada aos líquidos corporais, diluindo-os, como refletido na diminuição da [Na+] e da osmolaridade. O ADH, secretado em tais condições hipovolêmicas, é bastante apropriado para o estado de seu volume, mas inadequado para sua osmolaridade sérica. Hipoglicemia, náuseas, perda de peso e fraqueza são causadas pela deficiência de glicocorticoides. A diminuição do teor de Na+ do corpo e a diminuição do volume do LEC também contribuem para a perda de peso porque grande porcentagem do peso corporal é água. A hiperpigmentação resultou de ausência de retroalimentação negativa sobre a adenohipófise, pelo baixo nível de cortisol circulante. A diminuição dos níveis de cortisol estimula a secreção de ACTH, que contém o fragmento α-MSH. Quando os níveis circulantes de ACTH estão elevados, como na doença de Addison, o componente α-MSH da molécula produz o escurecimento da pigmentação da pele. A mulher tem poucos pelos pubianos e axilares, devido à perda dos androgênios suprarrenais, DHEA e androstenediona. (Nas mulheres, os androgênios suprarrenais são a principal fonte de androgênios.)

Tratamento O tratamento dessa paciente consiste na reposição dos hormônios esteroides adrenocorticais que faltam e que são necessários para a vida. Ela recebeu mineralocorticoide sintético (fludrocortisona) e glicocorticoide (cortisol). O cortisol é istrado duas vezes ao dia, dose grande no início da manhã e dose menor no final da tarde, para simular o padrão diurno normal da secreção de cortisol. A doença de Addison também é caracterizada por hiperpigmentação da pele, principalmente, dos cotovelos, joelhos, leitos ungueais, mamilos, aréolas mamárias e cicatrizes recentes. A hiperpigmentação resulta do aumento dos níveis de ACTH (que contém o fragmento de α-MSH). Hiperpigmentação, portanto, fornece pista importante sobre a etiologia da doença de Addison: níveis de ACTH devem ser altos, não baixos, e a causa do hipocortisolismo não deve ser defeito primário da secreção do ACTH pela hipófise anterior. Em vez disso, o hipocortisolismo da doença de Addison tem de ser causado por defeito primário do córtex suprarrenal em si (i.e., insuficiência suprarrenal primária), e os baixos níveis de cortisol, então, causam o aumento da secreção de ACTH por retroalimentação negativa (Fig. 9-25). O tratamento da doença de Addison inclui glicocorticoides e mineralocorticoides.

Insuficiência Suprarrenal Secundária As condições de insuficiência adrenocortical secundária ocorrem quando o CRH é insuficiente (pouco frequente) ou ACTH é insuficiente (resultante da falta de corticotrofos na hipófise anterior para secretar ACTH). Em um ou outro caso, ocorre diminuição do ACTH, que diminui a secreção de cortisol pelo córtex suprarrenal. A deficiência de cortisol, então, produz muitos dos sintomas que ocorrem na insuficiência adrenocortical primária (p. ex., hipoglicemia). Existem, no entanto, várias distinções entre a insuficiência adrenocortical primária e a secundária. (1) Na insuficiência suprarrenal secundária, os níveis de ACTH são baixos, e não altos. (2) Na insuficiência adrenocortical secundária, os níveis de aldosterona, geralmente, estão normais porque a síntese de aldosterona, pela zona glomerulosa, requer apenas níveis tônicos de ACTH. Se os níveis de aldosterona forem normais, hipercalemia, acidose metabólica e contração do volume de LEC não estarão presentes. (3) Na insuficiência adrenocortical secundária, não ocorre hiperpigmentação porque os níveis de ACTH (que contêm fragmento de α-MSH) estão baixos, e não altos, como ocorre na doença de Addison.

Síndrome de Cushing A síndrome de Cushing é resultado de excesso crônico de glicocorticoides. Ela pode ser causada por excesso da produção espontânea de cortisol, pelo córtex suprarrenal, ou devido à istração de doses farmacológicas de glicocorticoides exógenos. A doença de Cushing é entidade distinta, também caracterizada por excesso de glicocorticoides, em que a causa é a hipersecreção de ACTH por adenoma da hipófise

(que, então, aciona o córtex suprarrenal para secretar cortisol em excesso). Os sintomas da síndrome de Cushing ou da doença de Cushing são resultado do uso excessivo de glicocorticoides e dos androgênios suprarrenais (Fig. 9-26). O excesso de cortisol causa hiperglicemia, aumento da proteólise e perda de massa muscular, obesidade central, rosto redondo, gordura supraclavicular, giba de búfalo, má cicatrização de feridas, osteoporose e estrias (causadas por perda de tecido conjuntivo). A hipertensão ocorre porque o cortisol tem atividade mineralocorticoide fraca e por aumentar a reatividade das arteríolas às catecolaminas (pela regulação para cima dos receptores α1). O excesso de androgênios causa virilização e distúrbios menstruais em mulheres.

FIGURA 9-26 Desenho de mulher com doença de Cushing. Observe a obesidade central, a giba de búfalo, a atrofia muscular e as estrias.

A síndrome de Cushing e a doença de Cushing apresentam características clínicas semelhantes, mas diferem nos níveis circulantes de ACTH. Na síndrome de Cushing, o defeito primário é no córtex suprarrenal, que está produzindo cortisol em excesso. Assim, os níveis de ACTH são baixos porque os altos níveis de cortisol exercem retroalimentação sobre a hipófise anterior e inibem a secreção do ACTH. Na doença de Cushing, o defeito primário está na adenohipófise, que está produzindo ACTH em excesso; os níveis de ACTH são elevados. Como já foi descrito, o teste de supressão com dexametasona, em que glicocorticoide sintético é istrado, pode distinguir entre os dois distúrbios. Na síndrome de Cushing (defeito suprarrenal primário com eixo CRH-ACTH normal), pelo fato de o tumor suprarrenal funcionar de maneira autônoma, a secreção de cortisol não é suprimida por dose baixa ou elevada de

dexametasona. Na doença de Cushing, a secreção de ACTH e cortisol é suprimida por dose alta de dexametasona, mas não por dose baixa. O tratamento da síndrome de Cushing inclui a istração de fármacos como o cetoconazoI ou metirapona, que bloqueiam a biossíntese dos hormônios esteroides. Se o tratamento farmacológico for ineficaz, então, pode ser necessária adrenalectomia bilateral, associada à reposição dos hormônios esteroides. Devido à sua etiologia diferente, o tratamento da doença de Cushing envolve a remoção cirúrgica do tumor secretor de ACTH.

Síndrome de Conn A síndrome de Conn ou hiperaldosteronismo primário é causada por tumor secretor de aldosterona. Os sintomas da síndrome de Conn são explicáveis pelas ações fisiológicas conhecidas da aldosterona: reabsorção de Na+, secreção de K+ e secreção de H+. Os efeitos do excesso de aldosterona são aumento do volume do LEC e hipertensão (devido ao aumento da reabsorção de Na+), hipocalemia (devido ao aumento da secreção de K+) e alcalose metabólica (devido ao aumento da secreção de H+). Na síndrome de Conn, níveis circulantes de renina serão reduzidos porque o volume aumentado de LEC (causado por níveis elevados de aldosterona) aumenta a pressão de perfusão renal, o que inibe a secreção de renina. O tratamento da síndrome de Conn consiste na istração de antagonista da aldosterona, como a espironolactona, seguida pela remoção cirúrgica do tumor secretor de aldosterona.

Deficiência de 21β-Hidroxilase Várias anormalidades congênitas estão associadas a defeitos enzimáticos nas vias biossintéticas do hormônio esteroide. O defeito enzimático mais comum é a deficiência de 21β-hidroxilase, que pertence ao grupo de distúrbios chamados síndrome adrenogenital. Revise a Figura 9-23 para compreender as consequências dessa deficiência enzimática. Sem 21β-hidroxilase, o córtex suprarrenal é incapaz de converter a progesterona em 11-desoxicorticosterona (DOC) ou de converter a 17hidroxiprogesterona em 11-deoxicortisol. Em outras palavras, o córtex suprarrenal não sintetiza mineralocorticoides ou glicocorticoides, resultando em sintomas previsíveis (como discutido antes). Os intermediários esteroides vão se acumular acima do bloco de enzimas e serão desviados para a produção dos androgênios suprarrenais, DHEA e androstenediona, que causam virilização nas mulheres. Ocorrerá aumento nos níveis urinários de 17-cetosteroides. Se o defeito estiver presente in utero, em feto do sexo feminino, o excesso de androgênios causa masculinização dos órgãos genitais externos, com clitóris semelhante ao pênis e lábios semelhantes ao escroto. Se não for tratado na infância, o excesso de androgênios causará aceleração do crescimento linear, aparecimento precoce de pelos pubianos e axilares e supressão da função gonádica. Os níveis de ACTH estarão elevados, devido à retroalimentação negativa na adenohipófise, pelos baixos níveis de cortisol, e esses níveis elevados de ACTH exercerão efeito trófico sobre o córtex suprarrenal e causarão hiperplasia adrenocortical. (Assim, o outro nome para esse grupo de distúrbios é hiperplasia suprarrenal congênita.) O tratamento da

deficiência de 21β-hidroxilase consiste na reposição de glicocorticoides e de mineralocorticoides.

Deficiência 17α-Hidroxilase Anormalidade congênita menos comum da via biossintética dos hormônios esteroides é a deficiência de 17α-hidroxilase. As consequências desse defeito diferem das da deficiência de 21β-hidroxilase. O exame da Figura 9-23 mostra que, sem 17αhidroxilase, a pregnenolona não pode ser convertida em 17-hidroxipregnenolona, e a progesterona não pode ser convertida em 17-hidroxiprogesterona. Como resultado, nem glicocorticoides nem androgênios suprarrenais serão produzidos pelo córtex suprarrenal. A ausência do cortisol vai causar efeitos previsíveis (p. ex., hipoglicemia) e a ausência de androgênios suprarrenais vai resultar na falta de pelos pubianos e axilares nas mulheres. Nesse distúrbio, os intermediários de esteroides se acumulam à esquerda do bloco de enzimas e serão desviados em direção aos mineralocorticoides; haverá excesso de produção de 11-desoxicorticosterona e de corticosterona, e ambas têm atividade mineralocorticoide. Os níveis elevados resultantes dos mineralocorticoides, então, causam hipertensão, hipocalemia e alcalose metabólica. Curiosamente, os níveis de aldosterona, em si, estão na verdade reduzidos na deficiência da 17α-hidroxilase. Por que isso seria assim, se os intermediários esteroides são desviados para a produção de mineralocorticoides? A resposta está na regulação por retroalimentação do sistema renina-angiotensina II-aldosterona. O aumento dos níveis de 11-desoxicorticosterona e de corticosterona provoca sintomas de excesso de mineralocorticoide: hipertensão, alcalose metabólica e hipocalemia. A hipertensão inibe a secreção de renina, levando, assim, à diminuição dos níveis de angiotensina II e de aldosterona; a hipocalemia, também, inibe diretamente a secreção de aldosterona.

Pâncreas endócrino O pâncreas secreta dois hormônios peptídicos importantes, a insulina e o glucagon, cujas funções coordenadas regulam o metabolismo da glicose, dos ácidos graxos e dos aminoácidos. O pâncreas endócrino também secreta somatostatina e polipeptídeo pancreático, cujas funções são menos bem estabelecidas. As células endócrinas do pâncreas são organizadas em aglomerados chamados ilhotas pancreáticas (ilhotas de Langerhans), que representam 1% a 2% da massa pancreática. Existe cerca de 1 milhão de ilhotas pancreáticas, cada uma contendo cerca de 2.500 células. As ilhotas contêm quatro tipos de células, e cada célula secreta hormônio ou peptídeo diferente (Fig. 9-27). As células β compõem 65% da ilhota e secretam insulina. As células a compõem 20% da ilhota e secretam glucagon. As células delta (δ) compõem 10% da ilhota e secretam somatostatina. As células remanescentes (não mostradas na Fig. 9-27) secretam polipeptídeo pancreático ou outros peptídeos.

FIGURA 9-27 Desenho esquemático mostrando a disposição dos tipos de células e os hormônios que secretam em ilhota pancreática.

O núcleo central da ilhota pancreática contém, principalmente, células β, e as células α são distribuídas ao redor da borda externa. As células δ são interpostas entre as células α e β, e seu contato íntimo com os outros tipos de células sugere função parácrina. Há três maneiras pelas quais as células das ilhotas pancreáticas se comunicam umas com as outras e, assim, alteram a secreção umas das outras (i.e., mecanismos parácrinos). (1) As junções comunicantes conectam células α umas às outras, células β umas às outras e células α a células β. Essas junções comunicantes possibilitam a rápida comunicação entre as células, pelo fluxo de corrente iônica ou pela transferência de moléculas (até peso molecular de 1.000). (2) As ilhotas recebem cerca de 10% do fluxo sanguíneo pancreático total. O suprimento sanguíneo do pâncreas endócrino é organizado de modo que o sangue venoso de um tipo de célula banhe os outros tipos celulares. Pequenas artérias entram no núcleo da ilhota, distribuindo sangue por malha de capilares fenestrados e convergentes em vênulas que transportam o sangue para a borda da ilhota. Assim, o sangue venoso das células β transporta a insulina para as células α e δ. (3) As ilhotas são inervadas por neurônios adrenérgicos, colinérgicos e peptidérgicos. As células δ têm, até mesmo, aparência “neuronal” e enviam processos semelhantes a dendritos para as células β, sugerindo comunicação neural intrailhota.

Insulina

A insulina, que é sintetizada e secretada pelas células β, apresenta variedade impressionante de “primeiros”. Foi o primeiro hormônio a ser isolado de fontes animais em forma que poderia ser istrada, terapeuticamente, em humanos; o primeiro hormônio a ter sua estrutura primária e terciária determinada; o primeiro hormônio a ter seu mecanismo de ação elucidado; o primeiro hormônio a ser medido por radioimunoensaio; o primeiro hormônio conhecido por ser sintetizado de precursor maior (pró-hormônio); e o primeiro hormônio a ser sintetizado com a tecnologia do DNA recombinante.

Estrutura e Síntese de Insulina A insulina é um hormônio peptídico consistindo de duas cadeias lineares, a cadeia A (21 aminoácidos) e a cadeia B (30 aminoácidos). Duas pontes dissulfeto ligam a cadeia A à cadeia B, e a terceira ponte dissulfeto está situada na cadeia A. A síntese da insulina é orientada por gene no cromossoma 11, membro da superfamília de genes que codifica os fatores de crescimento relacionados. O RNAm orienta a síntese ribossômica de pré-pró-insulina, com quatro peptídeos: o peptídeo de sinalização, as cadeias A e B de insulina e o peptídeo de conexão (peptídeo C). O peptídeo de sinalização é clivado cedo no processo da biossíntese (enquanto as cadeias peptídicas ainda estão sendo montadas), produzindo a pró-insulina (Fig. 9-28). A próinsulina é, então, levada para o retículo endoplasmático onde, com o peptídeo de conexão ainda anexado, se formam as pontes dissulfeto, produzindo a forma “dobrada” de insulina. A pró-insulina é concentrada em grânulos secretores no complexo de Golgi. Durante esse processo de concentração, proteases clivam o peptídeo de conexão, produzindo a insulina.

FIGURA 9-28 Estrutura de pró-insulina porcina. O peptídeo de conexão (peptídeo C) é clivado para formar a insulina.

(Modificado de Shaw WN, Chance RR: Effect of Porcine Proinsulin In Vitro on Adipose Tissue and Diaphragm of the Normal Rat. Diabetes 17:737, 1968.)

A insulina e o peptídeo de conexão clivado são acumulados em grânulos secretores e, quando a célula β é estimulada, eles são liberados em quantidades equimolares no sangue. A secreção do peptídeo de conexão (peptídeo C) é a base do teste para a função das células β, em pessoas com diabetes mellitus tipo I, que estão sob tratamento com injeções de insulina exógena. (Nessas pessoas, os níveis séricos de insulina não refletem as intensidades da secreção endógena.) A insulina é metabolizada, no fígado e nos rins, pelas enzimas que rompem as ligações dissulfeto. As cadeias A e B são liberadas, agora inativas, e são excretadas na urina.

Regulação da Secreção de Insulina A Tabela 9-13 resume os fatores que influenciam a secreção de insulina, pelas células β. Destes fatores, o mais importante é a glicose. O aumento da concentração de glicose no sangue, rapidamente, estimula a secreção de insulina. Devido à proeminência da glicose como estimulante, ela é usada para descrever o mecanismo de secreção de insulina pela célula β, como ilustrado na Figura 9-29. Os números circulados na figura correlacionam-se às etapas descritas a seguir:

Tabela 9-13 Fatores Que Afetam a Secreção de Insulina Fatores Estimulantes

Fatores Inibidores

Aumento da concentração de glicose Redução da glicemia Aumento da concentração de aminoácidos Jejum Aumento da concentração de ácidos graxos e cetoácidos Exercícios Glucagon Somatostatina Cortisol Agonistas α-adrenérgicos Peptídeo insulinotrópico glicose-dependente (GIP) Diazóxido Potássio Estimulação vagal; acetilcolina Fármacos sulfonilureia (p. ex., tolbutamida, gliburida) Obesidade

FIGURA 9-29 Mecanismo de secreção da insulina pelas células β pancreáticas estimuladas pela glicose. Veja o texto para explicação dos números circulados. ATP, Adenosina trifosfato, GLUT 2, transportador de glicose.

1. Transporte de glicose na célula β. A membrana da célula β contém GLUT 2, transportador específico para a glicose, que move a glicose do sangue para a célula por difusão facilitada (Etapa 1). 2. Metabolismo da glicose no interior da célula β. Uma vez na célula, a glicose é fosforilada a glicose-6-fosfato pela glicocinase (Etapa 2), e a glicose-6-fosfato é, posteriormente, oxidada (Etapa 3). ATP, um dos produtos dessa etapa de oxidação, parece ser o fator principal que regula a secreção de insulina. 3. ATP fecha os canais de K+ sensíveis ao ATP. Os canais de K+, na membrana da célula

β, são regulados (i.e., abertos ou fechados) por variações dos níveis de ATP. Quando os níveis de ATP da célula β aumentam, os canais de K+ se fecham (Etapa 4), o que despolariza a membrana da célula β (Etapa 5). (Consulte o Capítulo 1 para a discussão completa sobre por que o fechamento dos canais de K+ despolariza a célula. Resumidamente, quando os canais de K+ se fecham, a condutância do K+ diminui, e o potencial de membrana se distancia do potencial de equilíbrio de K+ e é despolarizado.) 4. Despolarização abre os canais de Ca2+ sensíveis à voltagem. Os canais de Ca2+, também na membrana da célula β, são regulados por variações da voltagem; eles são abertos por despolarização e fechados por hiperpolarização. A despolarização, causada pelo ATP, abre esses canais de Ca2+ (Etapa 6). O Ca2+ flui para dentro da célula β, até seu gradiente eletroquímico e a concentração intracelular de Ca2+ aumentarem (Etapa 7). 5. Aumento do Ca2+ intracelular provoca a secreção de insulina. O aumento da concentração intracelular de Ca2+ provoca exocitose dos grânulos secretores contendo insulina (Etapa 8). A insulina é secretada para o sangue venoso do pâncreas e, em seguida, distribuída para a circulação sistêmica. O peptídeo C é secretado em quantidades equimolares com a insulina e é excretado, sem alterações, na urina. Portanto, a intensidade da excreção do peptídeo C pode ser usada para avaliar e monitorar a função da célula β endógena. Lembre-se, do Capítulo 8, que a glicose oral é um estimulante mais potente para a secreção de insulina do que a glicose intravenosa. A razão para essa diferença é que a glicose oral estimula a secreção de peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), hormônio gastrointestinal que tem efeito estimulante independente sobre a secreção de insulina (aumentando o efeito direto da glicose nas células β). A glicose intravenosa não causa liberação de GIP e, portanto, age apenas diretamente. Muitos dos outros fatores que afetam a secreção de insulina o fazem alterando uma ou mais etapas desse mecanismo básico. Por exemplo, os efeitos estimuladores dos aminoácidos e dos ácidos graxos sobre a secreção de insulina utilizam vias metabólicas paralelas às utilizadas pela glicose. O glucagon ativa uma proteína Gq acoplada à fosfolipase C, que leva a aumento do Ca2+ intracelular (i.e., IP3/Ca2+), causando exocitose da insulina. A somatostatina inibe o mecanismo que o glucagon estimula. Os fármacos sulfonilureias (p. ex., tolbutamida, gliburida) que são usados para tratar diabetes do tipo II (não insulino dependentes) estimulam a liberação de insulina a partir das células β, fechando os canais de K+ dependentes de ATP, despolarizando a célula e mimetizando a despolarização induzida pela glicose.

Mecanismo de Ação da Insulina A ação da insulina nas células-alvo começa quando o hormônio se liga a seu receptor na membrana da célula. O receptor de insulina é um tetrâmero composto por duas subunidades α e duas subunidades β (Fig. 9-30). As subunidades α ficam no domínio extracelular, e as subunidades β atravessam a membrana celular. A ligação dissulfeto liga as duas subunidades α, e cada subunidade α está ligada a uma subunidade β por

ligação dissulfeto. As subunidades β têm atividade de tirosinocinase.

FIGURA 9-30 Estrutura do receptor de insulina. As duas subunidades α são ligadas por pontes dissulfeto; cada subunidade α está ligada a uma subunidade β por ligação dissulfeto. As subunidades β têm atividade de tirosinocinase.

A insulina age sobre as células-alvo, como descrito nas seguintes etapas: 1. A insulina se liga a uma das subunidades α do receptor tetramérico de insulina, produzindo alteração conformacional nesse receptor. A alteração conformacional ativa a tirosinocinase na subunidade β, que se fosforila, em presença de ATP. Em outras palavras, a subunidade se autofosforila. 2. A tirosinocinase ativada fosforila diversas outras proteínas ou enzimas, envolvidas nas ações fisiológicas da insulina, como proteinocinases, fosfatases, fosfolipases e proteínas G. A fosforilação ativa ou inibe essas proteínas, produzindo as várias ações metabólicas da insulina. 3. O complexo insulina-receptor é internalizado (i.e., captado) por sua célula-alvo por endocitose. O receptor de insulina é degradado pelas proteases intracelulares, armazenado ou reciclado, para que a membrana celular seja novamente usada. A insulina regula para baixo seu próprio receptor, diminuindo sua síntese e aumentando a degradação do receptor. A regulação para baixo do receptor de insulina é, em parte, responsável pela diminuição da sensibilidade à insulina nos tecidos-alvo, na obesidade e no diabetes mellitus tipo II. Além das ações descritas antes, a insulina também se liga aos elementos no núcleo, no complexo de Golgi e no retículo endoplasmático. Assim, a insulina estimula a transcrição de genes, de modo semelhante às ações das somatomedinas, IGF-1 e IGF-2.

Ações da Insulina A insulina é conhecida como o hormônio da “abundância” ou fartura. Quando a disponibilidade de nutrientes excede as demandas do organismo, a insulina assegura

que o excesso de nutrientes seja armazenado como glicogênio no fígado, como gordura no tecido adiposo, e como proteína no músculo. Esses nutrientes armazenados ficam, então, disponíveis durante os períodos subsequentes de jejum para manter a distribuição da glicose para o cérebro, músculos e outros órgãos. Os efeitos da insulina sobre o fluxo de nutrientes e as mudanças resultantes, nos níveis sanguíneos, são resumidos na Tabela 9-14 e mostrados na Figura 9-31 A insulina tem as seguintes ações no fígado, músculo e tecido adiposo: Tabela 9-14 Principais Ações da Insulina e o Efeito nos Níveis Sanguíneos Ação da Insulina

Efeito no Nível Sanguíneo

Aumenta captação de glicose pelas células Reduz glicemia Aumenta formação de glicogênio Reduz glicogenólise Reduz gliconeogênese Aumenta síntese proteica (anabólica)

Reduz [aminoácidos] sanguíneos

Aumenta deposição de gordura

Reduz [ácidos graxos] sanguíneos

Reduz lipólise

Reduz [cetoácidos] sanguíneos

Aumenta captação de K+ pelas células

Reduz [K+] sanguíneo

FIGURA 9-31 Efeito da insulina sobre o fluxo de nutrientes no músculo, no fígado e no tecido adiposo e os efeitos resultantes sobre os níveis sanguíneos de nutrientes. Setas contínuas indicam que a etapa é estimulada; setas tracejadas indicam que a etapa é inibida.

Diminui a concentração de glicose no sangue. A ação hipoglicêmica da insulina pode ser descrita de duas maneiras: a insulina provoca franca diminuição da concentração sanguínea de glicose e limita o aumento da glicemia que ocorre após a ingestão de carboidratos. A ação hipoglicemiante da insulina é resultado de respostas coordenadas que, simultaneamente, estimulam a oxidação da glicose e inibem a gliconeogênese da maneira a seguir. (1) A insulina aumenta o transporte da glicose para as células-alvo, como as musculares e adiposas, provocando a inserção de transportadores de glicose (GLUT 4) nas membranas celulares. À medida que a glicose entra nas células, a concentração de glicose, no sangue, diminui. (2) A insulina promove a formação de glicogênio, a partir da glicose no fígado e no músculo, e, ao mesmo tempo, inibe a glicogenólise (quebra do glicogênio). (3) A insulina inibe a gliconeogênese (síntese de glicose), aumentando a produção de frutose 2,6-bifosfato, que aumenta a atividade da fosfofructocinase. Com efeito, os substratos são dirigidos para longe da formação de glicose. Diminui concentrações de ácidos graxos e cetoácidos no sangue. O efeito global de insulina, no metabolismo de gordura, é o de inibir a mobilização e a oxidação dos ácidos graxos e, simultaneamente, aumentar seu armazenamento. Como resultado, a insulina diminui os níveis circulantes de ácidos graxos e cetoácidos. No tecido adiposo, a insulina estimula a deposição de gordura e inibe a lipólise. Simultaneamente, a insulina inibe a formação de cetoácido (ácido β-hidroxibutírico e ácido acetoacético) no fígado, porque a redução da degradação dos ácidos graxos

significa que menos acetil coenzima A (acetil CoA) estará disponível para a formação de cetoácidos. Diminui a concentração de aminoácidos no sangue. O efeito global da insulina, no metabolismo da proteína, é anabólico. A insulina aumenta a captação de aminoácidos e proteínas pelos tecidos, diminuindo, assim, os níveis sanguíneos de aminoácidos. A insulina estimula a captação de aminoácidos pelas células-alvo (p. ex., músculo), aumenta a síntese proteica e inibe a degradação proteica. Outras ações. Além das ações importantes no metabolismo dos carboidratos, da gordura e da proteína, a insulina tem vários efeitos adicionais. A insulina promove a captação de K+ pelas células (ao mesmo tempo em que promove a absorção de glicose), aumentando a atividade da Na+-K+ ATPase. Essa ação da insulina pode ser observada como “proteção” contra o aumento da concentração sérica de K+. Quando K+ é ingerido na dieta, a insulina garante que o K+ ingerido será levado para as células com glicose e outros nutrientes. A insulina também parece ter efeito direto sobre o centro hipotalâmico da saciedade, independente das mudanças que produz da concentração de glicose no sangue.

Fisiopatologia da Insulina O principal distúrbio que envolve a insulina é o diabetes mellitus. Na forma do diabetes mellitus (tipo I), ocorre secreção inadequada de insulina; na outra forma (tipo II), existe resistência à insulina nos tecidos-alvo. Diabetes mellitus insulino-dependente, ou diabetes mellitus tipo I, é causado pela destruição das células β, frequentemente, como resultado de processo autoimune. Quando as células β do pâncreas não secretam quantidades suficientes de insulina, ocorrem consequências metabólicas graves: o metabolismo dos carboidratos, da gordura e das proteínas será perturbado. O diabetes mellitus tipo I é caracterizado pelas seguintes alterações: aumento da concentração de glicose no sangue, decorrente de diminuição da absorção de glicose nas células, diminuição da utilização de glicose e aumento da gliconeogênese; aumento da concentração de ácidos graxos no sangue e da concentração de cetoácidos, decorrente de aumento da lipólise de gordura, aumento da conversão de ácidos graxos em cetoácidos e menor utilização dos cetoácidos pelos tecidos, e aumento da concentração sanguínea de aminoácidos, decorrente do aumento da degradação das proteínas em aminoácidos. Ocorre, também, perda de massa magra (i.e., estado catabólico) e perda de tecido adiposo. Distúrbios do equilíbrio hidreletrolítico estão presentes no diabetes mellitus tipo I. O aumento dos níveis de cetoácidos causa a forma de acidose metabólica chamada cetoacidose diabética (DKA). O aumento da concentração de glicose, no sangue, resulta em aumento da carga filtrada de glicose, que excede a capacidade de reabsorção do túbulo proximal. A glicose não reabsorvida, então, age como soluto osmótico na urina, produzindo uma diurese osmótica, poliúria e sede. A poliúria produz contração do volume do LEC e hipotensão. A falta de insulina, também, provoca o deslocamento de K+ para fora das células (lembre-se de que a insulina

promove a captação de K+), resultando em hipercalemia. O tratamento do diabetes mellitus tipo I consiste em terapia de reposição de insulina, que restaura a capacidade do organismo de armazenar carboidratos, lipídios e proteínas e retorna os valores sanguíneos de nutrientes e eletrólitos ao normal. Diabetes mellitus não insulino-dependente, ou diabetes mellitus tipo II, é, frequentemente, associado à obesidade. Exibe algumas, mas não todas, as alterações metabólicas, observadas no diabetes mellitus tipo I. O diabetes mellitus tipo II é causado pela regulação para baixo dos receptores de insulina, nos tecidosalvo e resistência à insulina. A insulina, normalmente, é secretada pelas células β, mas, em concentrações normais, não pode ativar seus receptores no músculo, no fígado e no tecido adiposo; assim, a insulina é incapaz de produzir seus efeitos metabólicos habituais. Tipicamente, a concentração de glicose no sangue está elevada, tanto no jejum, como nos estados pós-prandiais (após as refeições). O tratamento do diabetes mellitus tipo II inclui restrição calórica e redução de peso, tratamento com fármacos sulfonilureias (p. ex., tolbutamida ou gliburida), que estimulam a secreção pancreática de insulina, e tratamento com fármacos biguanida (p. ex., metformina), que regulam para cima os receptores de insulina nos tecidos-alvo.

Glucagon O glucagon é sintetizado e secretado pelas células α das ilhotas pancreáticas. Na maioria dos aspectos (i.e., regulação da secreção, ações e efeitos sobre os níveis sanguíneos), o glucagon é a “imagem especular ” da insulina. Assim, enquanto a insulina é o hormônio da “abundância”, o glucagon é o hormônio da “fome”. Ao contrário da insulina, que promove o armazenamento de combustíveis metabólicos, o glucagon promove sua mobilização e utilização.

Estrutura e Síntese de Glucagon O glucagon é polipeptídeo de cadeia linear simples com 29 aminoácidos. É membro da família de peptídeos, que inclui os hormônios gastrointestinais secretina e peptídeo inibidor gástrico (GIP, ou peptídeo insulinotrópico glicose-dependente). Todos os peptídeos da família partilham de características estruturais e sobreposição de suas ações fisiológicas (Cap. 8, Fig. 8-6). Como acontece com outros hormônios peptídicos, o glucagon é sintetizado como pré-pró-glucagon. O peptídeo de sinalização e outras sequências peptídicas são removidos, para a produção do glucagon que depois é armazenado em grânulos densos, até ser secretado pelas células α. Tanto a glicose como a insulina inibem a síntese do glucagon; elementos sensíveis à insulina e ao AMPc estão presentes no gene para o pré-pró-glucagon.

Regulação da Secreção de Glucagon

As ações do glucagon são coordenadas para aumentar e manter a concentração de glicose no sangue. Assim, os fatores causadores da estimulação da secreção de glucagon são os que informam às células α que ocorreu diminuição da glicose no sangue (Tabela 9-15). Tabela 9-15 Fatores Que Afetam a Secreção de Glucagon Fatores Estimulantes Jejum Redução da concentração de glicose Aumento da concentração de aminoácidos (especialmente, arginina) Colecistocinina (CCK) Agonistas β-adrenérgicos Acetilcolina

Fatores Inibidores Insulina Somatostatina Aumento da concentração de ácidos graxos e cetoácidos

O principal fator estimulante da secreção de glucagon é a diminuição da concentração de glicose no sangue. A coordenação, com esse efeito estimulatório de glicose baixa no sangue, é a ação inibitória distinta da insulina. Assim, a presença de insulina diminui, ou modula, o efeito da baixa concentração de glicose no sangue, estimulando a secreção do glucagon. Na ausência de insulina (i.e., diabetes mellitus tipo I), contudo, a resposta do glucagon à hipoglicemia está reduzida e pode levar à perpetuação da hipoglicemia grave. A secreção de glucagon também é estimulada pela ingestão de proteínas, especificamente, dos aminoácidos arginina e alanina. A resposta das células α aos aminoácidos é amortecida, caso a glicose seja istrada simultaneamente (mediada, em parte, pelo efeito inibitório da insulina sobre a secreção de glucagon). Assim, a glicose e os aminoácidos têm efeitos compensadores, ou opostos, sobre a secreção de glucagon (em contraste com seus efeitos sobre a secreção de insulina, que são complementares). Outros fatores estimulantes da secreção de glucagon são a colecistocinina (CCK), secretada pelo trato gastrointestinal, quando proteína ou gordura é ingerida, e jejum e esforço intenso. Alguns dos efeitos da estimulação sobre a secreção de glucagon são mediados pela ativação de receptores α-adrenérgicos simpáticos.

Ações do Glucagon O mecanismo de ação do glucagon sobre as células-alvo começa com o hormônio se ligando a receptor da membrana celular, acoplado a adenilil ciclase por uma proteína Gs . O segundo mensageiro é o AMPc, que ativa proteinocinases que fosforilam várias enzimas; as enzimas fosforiladas, então, medeiam as ações fisiológicas do glucagon. Como o hormônio da fome, o glucagon promove a mobilização e a utilização dos nutrientes armazenados, para manter a glicemia em jejum. As principais ações do glucagon são no fígado (em contraste com a insulina, que age sobre o fígado, tecido

adiposo e tecido muscular). Os efeitos do glucagon sobre o fluxo de nutrientes são ilustrados na Figura 9-32. O glucagon tem os seguintes efeitos sobre os níveis sanguíneos, resumidos na Tabela 9-16 e descritos da seguinte maneira: Tabela 9-16 Principais Ações do Glucagon e Efeito nos Níveis Sanguíneos Ação do Glucagon Aumenta glicogenólise

Efeito no Nível Sanguíneo Aumenta glicemia

Aumenta gliconeogênese Aumenta lipólise

Aumenta [ácidos graxos] sanguíneos

Aumenta formação dos cetoácidos Aumenta [cetoácidos] sanguíneos

FIGURA 9-32 Efeitos do glucagon sobre o fluxo de nutrientes no fígado e no tecido adiposo e efeitos resultantes nos níveis sanguíneos de nutrientes. Setas contínuas indicam que a etapa é estimulada; setas tracejadas indicam que a etapa é inibida.

Aumenta a concentração de glicose no sangue. O glucagon aumenta a concentração de glicose no sangue, por meio das seguintes ações coordenadas: (1) Estimula a glicogenólise e, simultaneamente, inibe a formação de glicogênio, a partir da glicose; (2) Aumenta a gliconeogênese, diminuindo a produção de frutose 2,6bifosfato que diminui a atividade da fosfofructocinase. Assim, o substrato é

direcionado para a formação de glicose. Os aminoácidos são utilizados para a gliconeogênese, e os grupos amino resultantes são incorporados à ureia. Aumenta a concentração de ácidos graxos e dos cetoácidos no sangue. O glucagon aumenta a lipólise e inibe a síntese dos ácidos graxos, o que também desvia substratos para a gliconeogênese. Os cetoácidos, ácido β hidroxibutírico e ácido acetoacético são produzidos a partir dos ácidos graxos.

Somatostatina A somatostatina pancreática, polipeptídeo com 14 aminoácidos, é secretada pelas células δ das ilhotas. (O equivalente gastrointestinal da somatostatina tem 28 aminoácidos e compartilha de muitas das ações fisiológicas do hormônio pancreático.) A secreção de somatostatina é estimulada pela ingestão de todas as formas de nutrientes (i.e., glicose, aminoácidos e ácidos graxos), por vários hormônios gastrointestinais, pelo glucagon e pelos agonistas β-adrenérgicos. A secreção de somatostatina é inibida pela insulina por um mecanismo parácrino intrailhota. A somatostatina pancreática inibe a secreção de insulina e de glucagon por ações parácrinas, nas células α e β. Assim, a somatostatina é secretada pelas células δ em resposta à refeição, difunde para as células α e β próximas e inibe a secreção de seus respectivos hormônios. Aparentemente, a função da somatostatina é de modular, ou limitar, as respostas da insulina e do glucagon à ingestão de alimentos.

Regulação do metabolismo de cálcio e fosfato Formas de Ca2+ no Sangue A concentração total de Ca2+, no sangue, é, nas condições normais, de 10 mg/dL (Fig. 9-33). Do Ca2+ total, 40% estão ligados às proteínas plasmáticas, principalmente, albumina. Os 60% restantes, que não estão ligados às proteínas, são ultrafiltráveis. O componente ultrafiltrável inclui pequena fração que forma complexos com ânions (p. ex., fosfato, sulfato e citrato), e Ca2+ livre, ionizado. O Ca2+ livre, ionizado, chega a 50% do total (i.e., 5 mg/dL), e é a única forma de Ca 2+ que é biologicamente ativa.

FIGURA 9-33 Formas de Ca2+ no sangue. Porcentagens são o percentual de concentração de Ca2+ total em cada forma. Apenas Ca2+ livre, ionizado, é fisiologicamente ativo.

A hipocalcemia é a diminuição da concentração de Ca2+ plasmático. Os sintomas da hipocalcemia são hiper-reflexia, espasmos espontâneos, câimbras musculares, formigamento e dormência. Os indicadores específicos da hipocalcemia incluem o sinal de Chvostek, ou espasmos dos músculos faciais, desencadeados por tapinhas no nervo facial, e o sinal de Trousseau, que é o espasmo carpopédico que ocorre quando da insuflação de manguito para medida da pressão sanguínea. Pode ser surpreendente saber que a hipocalcemia provoca espasmos e câimbras do músculo esquelético (pois o Ca2+ é necessário para a ciclagem das pontes cruzadas na contração muscular). Entretanto, o Ca2+ que inicia o ciclo das pontes cruzadas na contração do músculo esquelético é o Ca2+ intracelular. Essa discussão sobre os efeitos da hipocalcemia se refere ao Ca2+ extracelular diminuído. A redução do Ca2+ extracelular provoca aumento da excitabilidade das células excitáveis, inclusive dos nervos motores e sensoriais e dos músculos. A diminuição do Ca2+ extracelular reduz (torna mais negativo) o potencial limiar; diminuindo o potencial limiar, menos corrente de influxo é necessária para despolarizar até o limiar e para disparar os potenciais de ação. Assim, a hipocalcemia produz formigamento e dormência (os efeitos sobre os nervos sensoriais) e contrações musculares espontâneas (efeitos sobre os motoneurônios e o próprio músculo). A hipercalcemia é o aumento da concentração plasmática de Ca2+. Manifestações de hipercalcemia incluem constipação, poliúria, polidipsia e sinais neurológicos de hiporreflexia, letargia, coma e morte. As alterações da concentração plasmática de proteínas, alterações da concentração do ânion complexante e distúrbios acidobásicos podem alterar as formas de Ca2+ no plasma. No entanto, essas variações só serão fisiologicamente significativas se alterarem a concentração de Ca2+ ionizado, uma vez que é a forma com atividade biológica.

Alterações da concentração de proteínas plasmáticas alteram a concentração total de Ca2+, na mesma direção que a concentração de proteína; assim, aumentos da concentração de proteína são associados aos aumentos da concentração de Ca2+ total e reduções da concentração de proteínas são associadas às reduções da concentração do Ca2+ total. Pelo fato de as alterações da concentração de proteínas plasmáticas serem, em geral, crônicas e se desenvolverem lentamente, ao longo do tempo, elas não causam variação paralela da concentração de Ca2+ ionizado. Mecanismos de regulação, como os que envolvem o paratormônio (veja adiante) detectam qualquer alteração transitória na concentração de Ca2+ ionizado e têm tempo para fazer a correção adequada. Variações da concentração de ânions alteram a concentração do Ca2+ ionizado, modificando a fração de Ca2+ complexado com ânions. Por exemplo, se a concentração plasmática de fosfato aumenta, a fração de Ca2+ complexado aumenta, diminuindo, assim, a concentração de Ca2+ ionizado. Se a concentração plasmática de fosfato diminui, o Ca2+ complexado diminui, e o Ca2+ ionizado aumenta. Anormalidades acidobásicas alteram a concentração de Ca2+ ionizado, ao alterar a fração de Ca2+ ligada à albumina plasmática, como ilustrado na Figura 9-34. A albumina tem locais, com carga negativa, que podem ligar íons H+ ou íons Ca2+. Na acidemia, ocorre excesso de H+ no sangue; portanto, mais H+ se liga à albumina, deixando menos locais para o Ca2+ se ligar. Na acidemia, a concentração de Ca2+ ionizado livre aumenta, porque menos Ca2+ está ligado à albumina. Na alcalemia, existe déficit de H+ no sangue e menos H+ será ligado à albumina, deixando mais locais para o Ca2+ se ligar. Assim, na alcalemia (p. ex., alcalose respiratória aguda), a concentração de Ca2+ livre ionizado diminui, muitas vezes, acompanhado por sintomas de hipocalcemia.

FIGURA 9-34 Efeitos dos distúrbios acidobásicos na ligação do Ca2+ às proteínas plasmáticas e a concentração de Ca2+ ionizado no sangue.

Homeostasia Geral do Cálcio A homeostasia do Ca2+ envolve a interação coordenada de três sistemas de órgãos (ossos, rins e intestino) e de três hormônios (paratormônio, calcitonina e vitamina D). A relação entre os sistemas de órgãos e os hormônios, na manutenção do balanço de Ca2+, é mostrada na Figura 9-35.

FIGURA 9-35 Homeostasia do Ca2+ em adulto que ingere 1.000 mg/dia de Ca2+ elementar. São mostrados os efeitos hormonais de absorção de Ca2+ pelo trato gastrointestinal, na remodelagem óssea e na reabsorção de Ca2+ no rim. PTH, Paratormônio.

Para ilustrar, diz-se que a “pessoa” mostrada na Figura 9-35 está em equilíbrio de Ca2+. Nessa pessoa, a excreção efetiva de Ca2+, pelo rim, é igual à absorção efetiva de Ca2+, no trato gastrointestinal. Se a pessoa ingerir 1.000 mg de Ca2+ elementar por dia, cerca de 350 mg são absorvidos no trato gastrointestinal, processo que é estimulado pela forma ativa da vitamina D, 1,25-di-hidroxicolecalciferol. No entanto, cerca de 150 mg/dia são secretados para o trato gastrointestinal, nos líquidos salivares, pancreáticos e intestinais. Assim, a absorção efetiva de Ca2+ é de 200 mg/dia (350 mg – 150 mg) e os 800 mg/dia restantes (dos 1.000 mg ingeridos) são excretados nas fezes. O Ca2+ absorvido entra no reservatório de Ca2+ no LEC. Supõe-se que a pessoa representada na Figura 9-35 não tem qualquer ganho ou perda líquida de Ca2+ pelo osso. Entretanto, ocorre contínua remodelação óssea, onde novo osso é formado (depositado) e osso velho é reabsorvido. A reabsorção óssea é estimulada pelo paratormônio e pelo 1,25-di-hidroxicolecalciferol e é inibida pela calcitonina. Por fim, para manter o balanço de Ca2+, os rins devem excretar a mesma quantidade de Ca2+ que é absorvida pelo trato gastrointestinal, ou, nesse caso, 200 mg/dia. Os mecanismos renais (discutidos no Capítulo 6) incluem a filtração de Ca2+, seguida por reabsorção extensa.

Paratormônio O papel do paratormônio (PTH) é o de regular a concentração de Ca2+ no LEC (i.e., plasma ou soro). Quando a concentração plasmática de Ca2+ diminui, o PTH é secretado pelas glândulas paratireoides. Por sua vez, o PTH tem ações fisiológicas no osso, nos rins e no intestino, coordenadas para aumentar a concentração plasmática de Ca2+ de volta ao normal.

Estrutura do Paratormônio Existem quatro glândulas paratireoides no ser humano, localizadas no pescoço atrás da glândula tireoide. As células principais das glândulas paratireoides sintetizam e secretam PTH, polipeptídeo de cadeia única com 84 aminoácidos. A atividade da molécula biológica reside, inteiramente, nos 34 aminoácidos do terminal N. O PTH é sintetizado nos ribossomas, como pré-pró-PTH, com 115 aminoácidos. A sequência de peptídeos de sinalização, com 25 aminoácidos, é clivada enquanto a síntese da molécula está sendo concluída nos ribossomas. O pró-PTH com 90 aminoácidos é, então, transportado para o complexo de Golgi, onde mais seis aminoácidos são clivados, gerando a forma ácida final com os 84 aminoácidos do hormônio. O PTH é armazenado em grânulos secretores, para liberação subsequente.

Regulação da Secreção de Paratormônio A secreção de PTH é regulada pela concentração plasmática de Ca2+. Como mostrado na Figura 9-36, quando a concentração total de Ca2+ está na faixa normal (i.e., 10 mg/dL) ou mais alta, o PTH é secretado em níveis baixos (basal). No entanto, quando a concentração plasmática de Ca2+ diminui, para menos de 10 mg/dL, a secreção de PTH é estimulada, chegando às intensidades máximas, quando a concentração de Ca2+ é de 7,5 mg/dL. A relação entre a concentração total de Ca2+ e a secreção de PTH é mostrada na Figura 9-36, embora, na verdade, seja a concentração de Ca2+ ionizado que regula a secreção pelas glândulas paratireoides. A resposta das glândulas paratireoides à diminuição da concentração de Ca2+ ionizado é muito imediata, ocorrendo em período de segundos. Além disso, quanto mais rápida a redução do Ca2+ ionizado, maior será a resposta secretória do PTH.

FIGURA 9-36 Relação entre a concentração plasmática de Ca2+ e a secreção de paratormônio (PTH).

Pode parecer paradoxal que as células principais secretem PTH, em resposta à diminuição da concentração de Ca2+, uma vez que muitas das glândulas endócrinas secretam seus hormônios, em resposta a aumento na concentração intracelular de Ca2+. Na verdade, isso não é paradoxal, pois o que é detectado pelas células principais é a diminuição da concentração extracelular de Ca2+, e não a diminuição do Ca2+ intracelular. O mecanismo da secreção de PTH é explicado da seguinte maneira: a membrana celular da paratireoide contém receptores detectores de Ca2, ligados por meio de proteína G (Gq), à fosfolipase C. Quando a concentração de Ca2+ extracelular é aumentada, o Ca2+ se liga ao receptor e ativa a fosfolipase C. A ativação da fosfolipase C leva a aumento dos níveis de IP3/Ca2+, o que inibe a secreção de PTH. Quando o Ca2+ extracelular é reduzido, diminui a ligação de Ca2+ ao receptor, o que estimula a secreção de PTH. Além dessas alterações agudas (rápidas) da secreção de PTH, mudanças crônicas (longo prazo) da concentração plasmática de Ca2+ alteram a transcrição do gene para o pré-pró-PTH, para a síntese e para o armazenamento do PTH e para o crescimento das glândulas paratireoides. Assim, hipocalcemia crônica (diminuição da concentração plasmática de Ca2+) causa hiperparatireoidismo secundário, caracterizado por aumento da síntese e do armazenamento de PTH e hiperplasia das glândulas paratireoides. Por outro lado, a hipercalcemia crônica (aumento da concentração plasmática de Ca2+) provoca diminuição da síntese e do armazenamento de PTH, aumento da degradação do PTH armazenado e liberação de fragmentos do PTH inativos na circulação. O magnésio (Mg2+) tem efeitos paralelos, embora menos importantes, sobre a secreção de PTH. Assim como a hipocalcemia, a hipomagnesemia estimula a secreção de PTH, e a hipermagnesemia inibe a secreção de PTH. Exceção é o caso de hipomagnesemia grave, associada à depleção crônica de Mg2+ (p. ex., alcoolismo); hipomagnesemia grave inibe a síntese, o armazenamento e a secreção de PTH pelas glândulas paratireoides.

Ações do Paratormônio O PTH tem ações sobre os ossos, os rins e o intestino, e todas são coordenadas para produzir aumento da concentração plasmática de Ca2+. As ações sobre os ossos e os rins são diretas e são mediadas pelo AMPc; a ação no intestino é indireta, pela ativação da vitamina D. O mecanismo de ação do PTH, sobre o osso e o rim, tem início quando o PTH se liga a seu receptor na membrana das células do tecido-alvo. O receptor para o PTH é acoplado, por proteína Gs , à adenilil ciclase, como ilustrado por uma das suas ações, a inibição da reabsorção renal de fosfato, na Figura 9-37. Os números circulados nessa figura se correlacionam às etapas descritas a seguir: a ação do PTH, no túbulo renal proximal, começa na membrana basolateral, onde o hormônio se liga o seu receptor. O receptor é acoplado, por meio de proteína Gs , à adenilil ciclase (Etapa 1). Quando ativada, a adenilil ciclase catalisa a conversão de ATP em AMPc (Etapa 2), o que ativa série de proteinocinases (Etapa 3). As proteinocinases ativadas fosforilam proteínas intracelulares (Etapa 4), levando à ação fisiológica final na membrana luminal, a inibição do cotransporte de Na+-fosfato (Etapa 5). A inibição do cotransporte de Na+fosfato resulta na diminuição da reabsorção de fosfato e fosfatúria (aumento da excreção de fosfato).

FIGURA 9-37 Mecanismo de ação do PTH no túbulo renal proximal. Veja o texto para explicação dos números circulados. AC, Adenilil ciclase; ATP, trifosfato de adenosina; AMPc, monofosfato cíclico de adenosina; Gs, proteína G estimulante; PTH, paratormônio; R, receptor para PTH.

As ações do PTH no osso, nos rins e no intestino estão resumidas na Figura 9-38 e

são descritas como segue:

FIGURA 9-38 Regulação de secreção de PTH e ações de PTH no osso, rim e intestino. AMPc, Monofosfato cíclico de adenosina; PTH, paratormônio.

Osso. O PTH tem várias ações no osso, algumas diretas e outras indiretas. No osso, os receptores de PTH estão localizados nos osteoblastos, mas não nos osteoclastos. Inicial, e transitoriamente, PTH provoca um aumento da formação de osso por meio de ação direta sobre os osteoblastos. (Essa breve ação é a base para a utilização da istração intermitente de PTH sintético no tratamento da osteoporose.) Em sua segunda ação, de longa duração, nos osteoclastos o PTH provoca aumento da reabsorção óssea. Essa segunda ação sobre os osteoclastos é indireta e mediada por citocinas liberadas pelos osteoblastos; essas citocinas, então, aumentam o número e a atividade de osteoclastos de reabsorção óssea. Assim, as células formadoras de osso, os osteoblastos, são necessárias para a ação da reabsorção óssea do PTH sobre os osteoclastos. Quando os níveis de PTH estão cronicamente elevados, como no hiperparatireoidismo, a intensidade da reabsorção óssea fica persistentemente elevada, o que aumenta a concentração sérica de Ca2+. O efeito global do PTH, no osso, é o de promover a reabsorção óssea, fornecendo tanto Ca2+ como fosfato do LEC. A hidroxiprolina, liberada da matriz óssea, é excretada na urina. Isoladamente, os efeitos do PTH sobre o osso não podem ser responsáveis por sua ação global de aumentar a concentração plasmática de Ca2+ ionizado. O fosfato,

liberado pelo osso, vai se complexar com o Ca2+, no LEC, e limitar o aumento da concentração de Ca2+ ionizado. Assim, um mecanismo adicional deve se coordenar com o efeito do PTH no osso, para fazer com que a concentração plasmática de Ca2+ ionizado aumente. (Esse mecanismo adicional é a ação fosfatúrica de PTH.) Rim. O PTH tem duas ações sobre o rim. (1) Ele inibe a reabsorção de fosfato, inibindo o cotransporte de Na+-fosfato pelo túbulo convoluto proximal. Como resultado dessa ação, o PTH provoca fosfatúria, aumento da excreção de fosfato na urina. O AMPc, gerado nas células do túbulo proximal, é excretado na urina e é chamado de AMPc urinário ou nefrogênico. A ação fosfatúrica do PTH é crítica porque o fosfato reabsorvido dos ossos é excretado na urina; esse fosfato seria, de outro modo, complexado com Ca2+ no LEC. A excreção de fosfato, na urina, “possibilita” que a concentração plasmática de Ca2+ ionizado aumente! (2) PTH estimula a reabsorção de Ca2+. Essa segunda ação renal do PTH ocorre no túbulo convoluto distal e complementa o aumento da concentração plasmática de Ca2+, que resultou da combinação da reabsorção óssea com a fosfatúria. Intestino delgado. O PTH não tem ações diretas sobre o intestino delgado, embora, indiretamente, estimule a absorção intestinal de Ca2+ pela ativação da vitamina D. O PTH estimula a 1α-hidroxilase renal, a enzima que converte 25hidroxicolecalciferol à forma ativa, 1,25-di-hidroxicolecalciferol. Por sua vez, o 1,25 di-hidroxicolecalciferol estimula a absorção intestinal de Ca2+.

Fisiopatologia do Paratormônio A fisiopatologia do sistema PTH pode envolver o excesso de PTH, a deficiência de PTH ou a resistência do tecido-alvo ao PTH. Distúrbios associados ao PTH estão resumidos na Tabela 9-17.

Tabela 9-17 Fisiopatologia do Paratormônio Distúrbio

PTH

1,25-diOsso hidroxicolecalciferol

Urina

Cálcio Sérico

Fo

Hiperparatireoidismo Primário

↑*

↑ (efeito do PTH na 1α- ↑ Reabsorção -hidroxilase)

↑ Fosfato ↑ urinário (fosfatúria) ↑ Ca 2+ urinário (devido à alta carga filtrada) ↑ AMPc urinário

↓

Hipoparatireoidismo Cirúrgico

↓*

↓ (efeito PTH em 1α- hidroxilase)

↓ Reabsorção

↓ Fosfato urinário ↓ AMPc urinário

↓

↑

Pseudo-hipoparatireoidismo

↑

↓

↓ Reabsorção (Gs ↓ Fosfato ↓ * urinário defeituosa) ↓ AMPc urinário (Gs defeituosa)

↑

Hipercalcemia Humoral de Neoplasia Maligna (↑PTH-rp*)

↓

↑

↑ Reabsorção

↓

Insuficiência Renal Crônica

↑ (secundário)

↓*

Osteomalacia ↓ Fosfato ↓(devido a ↓ de 1,25-di- ↓ (devido a ↓ de urinário hidroxicolecalciferol) 1,25-di(devido a ↓ hidroxicoTFG)* lecalciferol) ↑ Reabsorção (devido a ↑ PTH)

*Eventos

↑ Fosfato ↑ urinário (fosfatúria) ↑ Ca 2+ urinário (devido à alta carga filtrada) ↑ AMPc urinário

ou distúrbios primários.

Hiperparatireoidismo primário. Hiperparatireoidismo primário é, mais comumente, causado por adenomas da paratireoide (tumores), que secretam quantidades excessivas de PTH (Quadro 9-3). As consequências do paratireoidismo primário são previsíveis pelas ações fisiológicas conhecidas do PTH no osso, nos rins e no intestino: aumento dos níveis circulantes de PTH, hipercalcemia e hipofosfatemia. A hipercalcemia resulta do aumento da reabsorção óssea, do aumento da absorção renal de Ca2+ e do aumento da absorção intestinal de Ca2+.

Hipofosfatemia resulta da diminuição da reabsorção renal de fosfato e da fosfatúria. Q uadr o 9- 3

F isiologia C línic a: H iperparatireoidismo

P rimário Descrição do caso Mulher de 52 anos de idade relata que sofre de sintomas de fraqueza generalizada, fácil cansaço, perda de apetite e vômitos ocasionais. Além disso, relata que seu débito urinário é maior do que o normal e que ela sente sede incomum. Os exames laboratoriais apresentam hipercalcemia (aumento sérico de [Ca2+]), hipofosfatemia (concentração sérica de fosfato diminuída) e fosfatúria (aumento da excreção urinária de fosfato). Suspeitando que a mulher pudesse ter distúrbio das glândulas paratireoides, seu médico solicitou exames dos níveis de PTH, que estavam significativamente elevados. A mulher foi submetida a cirurgia e foi localizado e removido adenoma de paratireoide. Os valores sanguíneos e urinários da paciente retornaram ao normal. Ela recupera sua força e relata estar se sentindo bem.

Explicação do caso A mulher tem hiperparatireoidismo primário, causado por um adenoma da paratireoide, lesão benigna. O tumor secreta grandes quantidades de PTH, quimicamente idênticos ao hormônio secretado pelas glândulas paratireoides normais. Esse excesso de PTH age, diretamente, sobre os ossos e os rins e, indiretamente, no intestino causando hipercalcemia e hipofosfatemia. Sua hipercalcemia resulta dos efeitos do PTH, de aumentar a reabsorção óssea, a reabsorção renal de Ca2+ e a absorção intestinal de Ca2+ pela ativação de vitamina D a 1,25-di-hidroxicolecalciferol. Sua hipofosfatemia é causada pelo efeito do PTH de diminuir a reabsorção de fosfato renal e produzir fosfatúria. A maioria dos sintomas da mulher, incluindo hiporreflexia, fraqueza, perda de apetite e vômitos, é causada pela hipercalcemia. Sua poliúria e polidipsia resultam da deposição de Ca2+ na zona interna da medula do rim, onde ADH atua sobre os dutos coletores. Alto teor de Ca2+ na zona interna da medula inibe a ação do ADH nos ductos coletores, causando forma de diabetes insípido nefrogênico.

Tratamento A cirurgia foi curativa para essa paciente. Pessoas com hiperparatireoidismo primário excretam quantidades excessivas de fosfato, de AMPc e de Ca2+ na urina. O aumento do Ca2+ urinário (hipercalciúria) pode se precipitar na urina, como cálculos (pedras) de Ca2+-fosfato ou cálculos de Ca2+- -oxalato. A presença de hipercalciúria pode parecer surpreendente, uma vez

que o efeito direto do PTH no túbulo renal é o de aumentar a reabsorção de Ca2+, diminuindo, assim, a excreção de Ca2+. A presença de hipercalciúria é explicada, no entanto, porque a alta concentração plasmática de Ca2+, no hiperparatiroidismo primário, resulta em alta carga filtrada de Ca2+, que supera a capacidade de reabsorção do néfron — o Ca2+ que não é reabsorvido é vazado na urina. Diz-se que as pessoas com hiperparatireoidismo primário têm “cálculos”, “ossos” e “gemidos” —cálculos decorrentes de hipercalciúria, ossos decorrentes do aumento da reabsorção óssea, e gemidos decorrentes da obstipação. O tratamento do hiperparatireoidismo primário, em geral, é a paratireoidectomia (remoção cirúrgica das glândulas paratireoides). Hiperparatireoidismo secundário. As causas do hiperparatireoidismo secundário são diferentes das causas de hiperparatireoidismo primário. No hiperparatireoidismo primário, o distúrbio é na glândula paratireoide, que está secretando PTH em excesso. No hiperparatireoidismo secundário, as glândulas paratireoides são normais, mas são estimuladas a secretar PTH excessivo, secundário à hipocalcemia que pode ser causada por deficiência de vitamina D ou por insuficiência renal crônica. No hiperparatireoidismo secundário, os níveis circulantes de PTH estão elevados, e os níveis sanguíneos de Ca2+ são baixos ou normais, mas nunca elevados. Hipoparatireoidismo. O hipoparatireoidismo é consequência relativamente comum, inadvertida da cirurgia da tireoide (para tratamento do câncer da tireoide ou da doença de Graves) ou da cirurgia da paratireoide (para o tratamento do hiperparatireoidismo). O hipoparatireoidismo autoimune e o congênito são menos comuns. As características do hipoparatireoidismo são previsíveis: baixos níveis circulantes de PTH, hipocalcemia e hiperfosfatemia. A hipocalcemia resulta da diminuição da reabsorção óssea, da diminuição da reabsorção renal de Ca2+ e da diminuição da absorção intestinal de Ca2+. A hiperfosfatemia resulta do aumento da reabsorção de fosfato. Esse distúrbio, geralmente, é tratado com a combinação de suplemento oral de Ca2+ e a forma ativa da vitamina D, 1,25-dihidroxicolecalciferol. Pseudo-hipoparatireoidismo. Pacientes com pseudo-hipoparatireoidismo tipo Ia foram descritos no início dos anos de 1940, pelo médico endocrinologista Fuller Albright, do seguinte modo: tiveram hipocalcemia, hiperfosfatemia e fenótipo típico, que consiste em baixa estatura, pescoço curto, obesidade, calcificação subcutânea e encurtamento dos quartos metatarsos e quartos metacarpos. Posteriormente, esse fenótipo foi chamado osteodistrofia hereditária de Albright. Como no hipoparatireoidismo, os pacientes com pseudo-hipoparatireoidismo têm hipocalcemia e hiperfosfatemia. No entanto, no pseudo-hipoparatireoidismo, os níveis circulantes de PTH estão aumentados e não reduzidos, e a istração de PTH exógeno não produz resposta fosfatúrica, nem aumento do AMPc urinário. Sabe-se, atualmente, que o pseudo-hipoparatireoidismo é doença hereditária autossômica dominante onde a proteína Gs, para o PTH, no rim e no osso é defeituosa. Quando o PTH se liga a seu receptor nesses tecidos, não ativa a adenilil ciclase ou não produz suas ações fisiológicas usuais. Como resultado, se

desenvolvem hipocalcemia e hiperfosfatemia. Hipercalcemia humoral das neoplasias malignas. Alguns tumores malignos (p. ex., do pulmão, mama) secretam o peptídeo relacionado ao PTH (PTH-rp), estruturalmente homólogo ao PTH secretado pelas glândulas paratireoides. O PTHrp não apenas é estruturalmente semelhante, mas tem todas as ações fisiológicas do PTH, incluindo o aumento da reabsorção óssea, a inibição da reabsorção de fosfato renal e o aumento da absorção renal de Ca2+. Juntos, os efeitos do PTH-rp, no osso e no rim, causam hipercalcemia e hipofosfatemia, perfil sanguíneo semelhante ao observado no hiperparatireoidismo primário. No entanto, na hipercalcemia humoral das neoplasias malignas, os níveis circulantes de PTH estão baixos, e não altos (como ocorreria no hiperparatireoidismo primário); a secreção de PTH, pelas glândulas paratireoides, que são normais, é suprimida pela hipercalcemia. A hipercalcemia humoral das neoplasias malignas é tratada com furosemida, que inibe a reabsorção renal de Ca2+ e aumenta a excreção de Ca2+, e inibidores da reabsorção óssea, como etidronato. Hipercalcemia familiar hipocalciúrica (FHH). Esse distúrbio autossômico dominante é caracterizado pela diminuição da excreção urinária de Ca2+ e aumento da concentração sérica de Ca2+. É causada por mutações que inativam os receptores sensíveis a Ca2+ nas glândulas paratireoides (que regulam a secreção de PTH) e nos receptores de Ca2+, no ramo ascendente espesso do nefron renal (que medeiam a reabsorção Ca2+). Quando os receptores renais são defeituosos, a alta concentração sérica de Ca2+ é, incorretamente, detectada como “normal”, e a reabsorção de Ca2+ é aumentada (levando à redução da concentração urinária de Ca2+ [hipocalciúria] e aumento da concentração sérica de Ca2+). Pelo fato de os receptores de Ca2+, nas glândulas paratireoides, também serem defeituosos, eles detectam, incorretamente, o aumento sérico de Ca2+ como normal, e a secreção de PTH não é inibida, como nas pessoas normais.

Calcitonina A calcitonina é um peptídeo de cadeia linear com 32 aminoácidos. É sintetizada e secretada pelas células parafoliculares ou C (“C” para calcitonina) da glândula tireoide. O gene da calcitonina dirige a síntese do pré-pró-calcitonina, e o peptídeo de sinalização é clivado, produzindo pró-calcitonina; outras sequências peptídicas são, então, removidas e o hormônio final, calcitonina, é armazenado em grânulos secretores, para posterior liberação. O principal estímulo para a secreção de calcitonina é o aumento da concentração plasmática de Ca2+ (compare isso com o estímulo para a secreção de PTH, diminuição da concentração plasmática de Ca2+). A principal ação da calcitonina é a de inibir a reabsorção óssea osteoclástica, o que diminui a concentração plasmática de Ca2+. Ao contrário do PTH, a calcitonina não participa na regulação minuto a minuto da concentração plasmática de Ca2+ nos seres humanos. Na verdade, papel fisiológico para a calcitonina, em seres humanos, é incerto, porque nem a tireoidectomia (com os níveis de calcitonina reduzidos), nem os tumores da tireoide (com níveis aumentados

de calcitonina), causam distúrbio do metabolismo de Ca2+, como seria de se esperar, se a calcitonina tivesse importantes funções reguladoras.

Vitamina D A vitamina D, em conjunto com o PTH, é o segundo maior hormônio regulador do Ca2+ e do metabolismo de fosfato. Os papéis do PTH e da vitamina D podem ser distinguidos da seguinte maneira: O papel do PTH é o de manter a concentração plasmática de Ca2+, e suas ações são coordenadas para aumentar a concentração de Ca2+ ionizado em direção à normal. O papel da vitamina D é o de promover a mineralização do novo osso, e suas ações são coordenadas para aumentar, tanto a concentração de Ca2+ quanto a de fosfato, no plasma, de modo que esses elementos possam ser depositados na matriz óssea mineral do osso novo.

Síntese de Vitamina D A vitamina D (colecalciferol) é fornecida na dieta e é produzida, na pele, a partir do colesterol. A vitamina D tem status formal de “hormônio” porque o colecalciferol, em si, é inativo e deve ser, sucessivamente, hidroxilado até o metabólito ativo. A hidroxilação do colecalciferol é regulada por mecanismos de retroalimentação negativa. As vias para o metabolismo da vitamina D são mostradas na Figura 9-39.

FIGURA 9-39 Etapas da síntese de 1,25-di-hidroxicolecalciferol. UV, Ultravioleta. PTH, paratormônio; UV, ultravioleta.

Existem duas fontes de colecalciferol no corpo: é ingerido na dieta, ou é sintetizado,

na pele, a partir do 7-desidrocolesterol, em presença de luz ultravioleta. Como notado, o colecalciferol, em si, é fisiologicamente inativo. Ele é hidroxilado, no fígado, para formar o 25-hidroxicolecalciferol, que também é inativo. Essa etapa de hidroxilação ocorre no retículo endoplasmático e requer NADPH, O2 e Mg2+, mas não o citocromo P450. O 25-hidroxicolecalciferol é ligado à α-globulina no plasma, e esta é a principal forma de circulação de vitamina D. No rim, o 25-hidroxicolecalciferol a por uma de duas vias de hidroxilação: pode ser hidroxilada, na posição C1, produzindo 1,25-di-hidroxicolecalciferol, que é a forma fisiologicamente ativa, ou pode ser hidroxilado, em C24, produzindo 24,25-dihidroxicolecalciferol, que é inativo. A hidroxilação de C1 é catalisada pela enzima 1αhidroxilase, que é regulada por vários fatores, incluindo a concentração plasmática de Ca2+ e PTH. A hidroxilação em C1 ocorre nas mitocôndrias renais e requer NADPH, O2, Mg2+ e citocromo P-450.

Regulação da Síntese de Vitamina D A produção, pelas células renais, de 1,25-di-hidroxicolecalciferol (o metabólito ativo) ou de 24,25-di-hidroxicolecalciferol (o metabólito inativo) depende do “status” do Ca2+ no organismo. Quando o Ca2+ é suficiente, com ingestão dietética adequada de Ca2+ e concentração plasmática de Ca2+ normal ou aumentada, o metabólito inativo é sintetizado preferencialmente porque não existe necessidade de mais Ca2+. Quando o Ca2+ é insuficiente, com baixa ingestão dietética de Ca2+ e redução da concentração plasmática de Ca2+, o metabólito ativo é, preferencialmente, sintetizado, para garantir que Ca2+ adicional seja absorvido pelo trato gastrointestinal. A produção do metabólito ativo, 1,25-di-hidroxicolecalciferol, é regulada para alteração da atividade da enzima 1α-hidroxilase (Fig. 9-39). A atividade da 1αhidroxilase é aumentada por cada um dos seguintes três fatores: diminuição da concentração plasmática de Ca2+, aumento dos níveis circulantes de PTH e diminuição da concentração plasmática de fosfato.

Ações da Vitamina D O papel global da vitamina D (1,25-di-hidroxicolecalci-ferol) é o de aumentar as concentrações plasmáticas, tanto de Ca2+ como de fosfato, e aumentar o produto Ca2+ × fosfato, para promover a mineralização do osso novo. Para aumentar as concentrações plasmáticas de Ca2+ e de fosfato, a vitamina D tem ações coordenadas no intestino, no rim e nos ossos. Pelo fato do 1,25-di-hidroxicolecalciferol ser hormônio esteroide, seu mecanismo de ação envolve a estimulação da transcrição de genes e a síntese de novas proteínas, com as seguintes ações fisiológicas: Intestino. As principais ações do 1,25-di-hidroxicolecalciferol são no intestino. Nesse local, o 1,25-di-hidroxicolecalciferol aumenta a absorção de Ca2+ e de fosfato, embora muito mais se saiba sobre seu efeito na absorção de Ca2+. No intestino, o 1,25-di-hidroxicolecalciferol induz a síntese de proteína dependente da vitamina D, de ligação ao Ca2+ chamada calbindina D-28 K, proteína citosólica que pode ligar

quatro íons de Ca2+. O mecanismo de absorção de Ca2+, nas células do epitélio intestinal, é ilustrado na Figura 9-40. O Ca2+ se difunde do lúmen até a célula por seu gradiente eletroquímico (Etapa 1). É ligado, na célula, à calbindina D-28K (Etapa 2) e, posteriormente, é bombeado através da membrana basolateral pela Ca2+ ATPase (Etapa 3). O papel exato da calbindina D-28K, na promoção da absorção pelas células epiteliais intestinais, é incerto. Pode funcionar como transportador, que desloca Ca2+, através da célula, da luz para o sangue, ou pode agir como tampão de Ca2+ para manter Ca2+ livre intracelular baixo, mantendo, assim, o gradiente de concentração para a difusão de Ca2+, através da membrana luminal.

FIGURA 9-40 Papel da calbindina D-28K na absorção intestinal de Ca2+. 1,25 di-hidroxicolecalciferol induz a síntese de calbindina D-28K. Veja o texto para explicação dos números circulados. ATP, Adenosina trifosfato.

Rim. As ações do 1,25-di-hidroxicolecalciferol, no rim, são paralelas às suas ações no intestino — ele estimula a reabsorção de Ca2+ e de fosfato. No rim, as ações do 1,25di-hidroxicolecalciferol são, claramente, distinguíveis das do PTH. O PTH estimula a reabsorção de Ca2+ e inibe a reabsorção de fosfato e o 1,25-di-hidroxicolecalciferol estimula a reabsorção dos dois íons. Osso. No osso, o 1,25-di-hidroxicolecalciferol age, sinergisticamente, com o PTH, estimulando a atividade dos osteoclastos e a reabsorção óssea. Essa ação pode parecer paradoxal, uma vez que a ação global do di- -hidroxicolecalciferol é a de

promover a mineralização óssea. No entanto, osso “velho” mineralizado é reabsorvido fornecendo mais Ca2+ e fosfato para o LEC, de modo que o osso “novo” pode ser mineralizado (remodelagem óssea).

Fisiopatologia da Vitamina D Em crianças, a deficiência de vitamina D causa raquitismo, condição em que quantidades insuficientes de Ca2+ e fosfato estão disponíveis para a mineralização dos ossos em crescimento. O raquitismo é caracterizado pela falha de crescimento e por deformidades esqueléticas. Essa condição é rara em áreas do mundo onde a vitamina D é suplementada e quando existe exposição adequada à luz solar. Nos adultos, a deficiência de vitamina D resulta em osteomalacia, na qual o osso novo não mineraliza, resultando em curvatura e amolecimento dos ossos sustentadores de peso. Ocorre a resistência à vitamina D quando o rim é incapaz de produzir o metabólito ativo, 1,25-di-hidroxi-colecalciferol. Essa condição é chamada “resistente” porque, independentemente da quantidade de vitamina D que é suplementada na dieta, ela será inativa porque a etapa de hidroxilação em C1, no rim, é ausente ou está inibida. A resistência à vitamina D pode ser causada pela ausência congênita de 1α-hidroxilase ou, mais comumente, por insuficiência renal crônica. A insuficiência renal crônica está associada à constelação de anormalidades ósseas, como osteomalacia, em consequência da incapacidade do tecido renal doente de produzir 1,25-dihidroxicolecalciferol, a forma ativa da vitamina D.

Resumo As glândulas endócrinas sintetizam e secretam hormônios que circulam para seus tecidos-alvo. Quimicamente, os hormônios podem ser classificados como peptídeos, esteroides ou aminas. Os níveis hormonais são medidos por radioimunoensaio. Os hormônios peptídeos são sintetizados pela transcrição de genes nos RNAm e tradução dos RNAm em pré-pró-hormônios. Os peptídeos de sinalização e outras sequências de peptídeos são clivados, a partir de pré-pró-hormônios, formando os hormônios peptídeos que são concentrados nos grânulos secretores. Os hormônios esteroides são sintetizados a partir do colesterol, no córtex suprarrenal, nos testículos, nos ovários e na placenta. Os hormônios amina são derivados da tirosina. A síntese e a secreção hormonal são reguladas por mecanismos de retroalimentação positiva e negativa. A retroalimentação negativa é autolimitante; a retroalimentação positiva é autoaumentadora. Os receptores hormonais também são regulados pelo aumento (regulação para cima) ou diminuição (regulação para baixo) do seu número ou atividade. Os mecanismos de ação hormonal (e seus segundos mensageiros) incluem a adenilil ciclase (AMPc), fosfolipase C (IP3/Ca2+), o mecanismo dos hormônios esteroides e o mecanismo da tirosinocinase.

A conexão entre o hipotálamo e o lobo posterior da hipófise é neuronal. Os corpos celulares ficam no hipotálamo e os hormônios são secretados pelos terminais nervosos, no lobo posterior da hipófise. O hipotálamo é conectado ao lobo anterior da hipófise pelos vasos sanguíneos porta hipotalâmicos-hipofisários. Os hormônios do lobo anterior são TSH, FSH, LH, ACTH, hormônio do crescimento e prolactina. Os hormônios do lobo posterior são ADH e ocitocina. O hormônio do crescimento é necessário para o crescimento, até a estatura normal, e tem ações no metabolismo dos carboidratos, na síntese de proteínas, no crescimento de órgãos e no crescimento ósseo. Muitas das ações do hormônio do crescimento são mediadas pelas somatomedinas. Em crianças, a deficiência do hormônio do crescimento causa retardo no crescimento. O excesso de hormônio de crescimento em adultos provoca acromegalia. A prolactina é responsável pelo desenvolvimento das mamas e a lactogênese. A secreção de prolactina está sob inibição tônica, mediada pela dopamina, no hipotálamo. O excesso da secreção de prolactina (p. ex., prolactinoma) causa galactorreia, que pode ser tratada com agonistas da dopamina (p. ex., bromocriptina). O ADH é responsável pela osmorregulação, aumentando a reabsorção de água pelas células principais do rim. A secreção do ADH é estimulada pelo aumento da osmolaridade sérica e pela diminuição do volume do LEC. A deficiência de ADH provoca diabetes insípido; o excesso de ADH provoca SIADH. A secreção de ocitocina é estimulada pelo ato de mamar (sucção) e é responsável pela ejeção do leite da mama na lactante. Os hormônios da tireoide são sintetizados pelas células foliculares da tireoide. As tirosinas da tireoglobulina são iodadas, produzindo MIT e DIT. O acoplamento dos MIT e DIT produz T3 e T4. A T4 é ativada a T3, nos tecidos-alvo. As ações dos hormônios da tireoide incluem aumento da Na+-K+ ATPase, o aumento do consumo de oxigênio e da TMB, e aumento do débito cardíaco. O hipertireoidismo é, comumente, causado por imunoglobulinas estimulantes da tireoide (doença de Graves) e produz perda de peso, aumento da TMB, produção de calor excessivo, frequência cardíaca acelerada e nervosismo. O hipotireoidismo produz ganho de peso, diminuição da TMB, intolerância ao frio, movimentos lentos e letargia. Os hormônios esteroides adrenocorticais são os glicocorticoides, os mineralocorticoides e os androgênios suprarrenais, todos sintetizados a partir do colesterol. Os glicocorticoides estimulam a gliconeogênese e têm ações antiinflamatórias e imunossupressoras. Os mineralocorticoides estimulam a reabsorção de Na+ e secreção de K+ e H+ pelo rim. A doença de Addison é a insuficiência suprarrenal primária. A síndrome de Cushing é a superprodução de glicocorticoides. A síndrome de Conn é excesso de produção de mineralocorticoides. As ilhotas pancreáticas têm três tipos de células: α, que secretam glucagon; β, que secretam insulina; e δ, que secretam somatostatina. A insulina é o hormônio da “abundância” e promove o armazenamento de glicose como glicogênio, armazenamento de ácidos graxos no tecido adiposo e armazenamento de

aminoácidos como proteína. A deficiência de insulina é diabetes mellitus tipo I; a resistência à insulina dos tecidos-alvo é diabetes mellitus tipo II. O glucagon é o hormônio da “fome” e promove a utilização dos nutrientes armazenados. A homeostasia do Ca2+ é controlada pela interação dos ossos, rins e intestino, e as ações dos hormônios PTH, calcitonina e vitamina D. A função do PTH é a de aumentar a concentração sérica de Ca2+ ionizado, aumentando a reabsorção óssea, aumentando a absorção intestinal de Ca2+, aumentando a reabsorção renal de Ca2+ e diminuindo a reabsorção renal de fosfato. O hiperparatireoidismo está associado à hipercalcemia e hipofosfatemia. Hipoparatireoidismo está associado à hipocalcemia e hiperfosfatemia. A vitamina D é convertida a sua forma ativa, 1,25di-hidroxicolecalciferol, no rim. A função da vitamina D é a de promover a mineralização óssea, aumentando as concentrações de Ca2+ e de fosfato no LEC. Suas ações são aumentar a absorção intestinal e renal de Ca2+ e de fosfato, e aumentar a reabsorção óssea. A deficiência de vitamina D causa raquitismo nas crianças e osteomalacia em adultos.

D esafie a S i M esmo Cada questão numerada começa com um distúrbio endócrino ou uma perturbação do sistema endócrino. O distúrbio ou perturbação é seguido por lista de parâmetros (p. ex., nível sanguíneo de várias substâncias). Para cada parâmetro, preveja se ele é aumentado, reduzido ou inalterado. 1. Doença de Addison Cortisol ACTH Glicemia 2. Diabetes Insípido Nefrogênico ADH Osmolaridade da urina 3. Síndrome de Conn K+ sérico Pressão arterial Renina 4. Doença de Cushing ACTH Cortisol Glicemia 5. Hipoparatireoidismo Cirúrgico Ca 2+ sérico Fosfato sérico AMP cíclico urinário 6. Acidente Automobilístico Que Rompe a Haste Hipotálamo-Hipófise Prolactina ADH Osmolaridade sérica

PTH 7. Destruição Autoimune da Tireoide T4 TSH Metabolismo basal Captação de T3 em resina 8. Deficiência de 21β-Hidroxilase ACTH Cortisol Desoxicorticosterona (DOC) Aldosterona Desidroepiandrosterona (DHEA) 17-cetosteroides urinários 9. istração de Glicocorticoide Sintético (Dexametasona) em Pessoa Normal ACTH Cortisol 10. Câncer de Pulmão Produtor de Peptídeo Relacionado ao Paratormônio (PTH-rp) Ca 2+ PTH 11. Deficiência de 17α-Hidroxilase Pressão arterial Glicemia DHEA Aldosterona

Leituras Selecionadas Bell, G. I., Pictet, R. L., Rutter, W. J., et al. Sequence of Human Insulin Gene. Nature. 1980; 284:26. DeGroot, L. J. Endocrinology, 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders; 1994. Gharib, S. D., Wierman, M. E., Shupnik, M. A., et al. Molecular Biology of the Pituitary Gonadotropins. Endocr Rev. 1990; 11:177. Gilman, A. G. Guanine Nucleotide-binding Regulatory Proteins and Dual Control of Adenylate Cyclase. J Clin Invest. 1984; 73:1. Norman, A., Roth, J., Orci, L. The Vitamin D Endocrine System: Steroid Metabolism, Hormone Receptors, and Biological Response (Calciumbinding Proteins). Endocr Rev. 1982; 3:331. Olefsky, J. M. The Insulin Receptor: A Multifunctional Protein. Diabetes. 1991; 39:1009. Tepperman, J., Tepperman, H. M. Metabolic and Endocrine Physiology, 5th ed. Chicago: Year Book; 1987. Ullrich, A., Bell, J. R., Chen, E. Y., et al. Human Insulin Receptor and its Relation to the Tyrosine Kinase

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Fisiologia Reprodutiva Diferenciação Sexual Puberdade Fisiologia Reprodutiva Masculina Fisiologia Reprodutiva Feminina Resumo Desafie a Si Mesmo

As gônadas são glândulas endócrinas cujas funções são garantir o desenvolvimento e a maturação das células germinativas masculinas e femininas. As gônadas masculinas, os testículos, são responsáveis pelo desenvolvimento e maturação dos espermatozoides e a síntese e a secreção do hormônio esteroide sexual masculino, a testosterona. As gônadas femininas, os ovários, são responsáveis pelo desenvolvimento e maturação do óvulo e a síntese e a secreção dos hormônios esteroides sexuais femininos, estrogênio e progesterona.

Diferenciação sexual A diferenciação sexual inclui o desenvolvimento das gônadas, do trato genital interno e da genitália externa. “Masculinidade” ou “feminilidade” pode ser caracterizada de três formas: (1) sexo genético, se os cromossomas sexuais são XX ou XY; (2) sexo gonádico, se as gônadas são testículos ou ovários; e (3) sexo fenotípico ou genital, se o indivíduo parece homem ou mulher (Fig. 10-1).

FIGURA 10-1 Determinação do sexo genético, do sexo gonádico e do sexo fenotípico.

Sexo Genético O sexo genético é determinado pelos cromossomas sexuais — XY, em homens; e XX, em mulheres. Durante as primeiras 5 semanas de vida gestacional, as gônadas são indiferenciadas ou bipotenciais — elas não são nem do sexo masculino nem do feminino. Da 6a para a 7a semana de gestação, em indivíduos geneticamente masculinos, os testículos começam a se desenvolver; na 9a semana gestacional, de indivíduos geneticamente femininos, os ovários começam a se desenvolver. Portanto, o sexo genético normalmente determina o sexo gonádico, e as gônadas aparecem nos homens ligeiramente antes de surgirem nas mulheres.

Sexo Gonádico O sexo gonádico é definido pela presença de gônadas masculinas ou femininas, denominadas testículos ou ovários. As gônadas compreendem as células germinativas e as células secretoras de hormônios esteroides. Os testículos, as gônadas masculinas, consistem em três tipos celulares: células germinativas, células de Sertoli e células de Leydig. As células germinativas produzem espermatogônia, as células de Sertoli sintetizam um hormônio glicoproteico, chamado de hormônio antimülleriano e após a puberdade, inibina, e as células de Leydig sintetizam a testosterona. Os ovários, as gônadas femininas, também apresentam três tipos celulares: células

germinativas, células da granulosa e células da teca. As células germinativas produzem as ovogônias. As ovogônias, em meiose, são cercadas pelas células da granulosa e do estroma, e nessa configuração elas são chamadas ovócitos. Eles permanecem na prófase da meiose até que ocorra a ovulação. As células da teca sintetizam progesterona e, juntamente com as células da granulosa, sintetizam estradiol. Existem duas diferenças cruciais entre as gônadas masculina e feminina do feto que influenciam o sexo fenotípico: (1) os testículos sintetizam o hormônio antimülleriano, e os ovários não; (2) os testículos sintetizam a testosterona, e os ovários não. O hormônio antimülleriano e a testosterona são decisivos para determinar que o feto seja fenotipicamente masculino. No caso de não existirem os testículos, e, portanto, sem hormônio antimülleriano e testosterona, “a rigor ”, o feto será fenotipicamente feminino.

Sexo Fenotípico O sexo fenotípico é definido pelas características físicas do trato genital interno e da genitália externa. No sexo masculino, o trato genital interno inclui a próstata, glândula seminal, ducto deferente e epidídimo. A genitália externa, no sexo masculino, é formada pelo escroto e pelo pênis. No sexo feminino, a genitália interna contém tuba uterina, útero e o terço superior da vagina. A genitália externa, no sexo feminino, é constituída pelo clitóris, grandes lábios, pequenos lábios e os dois terços inferiores da vagina. Como observado antes, o sexo fenotípico é determinado pela produção hormonal das gônadas, como a seguir: Fenótipo masculino. Os machos gonádicos têm os testículos que sintetizam e secretam hormônio antimülleriano e a testosterona, ambos são necessários para o desenvolvimento do fenótipo masculino. Embriologicamente, os ductos de Wolff originam o epidídimo, o ducto deferente, a glândula seminal e os ductos ejaculatórios. A testosterona, presente nos machos gonádicos, estimula o crescimento e a diferenciação dos ductos de Wolff. A testosterona, de cada testículo, atua ipsilateralmente (do mesmo lado) sobre seu próprio ducto de Wolff. Para essa ação sobre os ductos de Wolff, a testosterona não precisa ser convertida em di-hidrotestosterona (discutido adiante neste capítulo). Ao mesmo tempo, o hormônio antimülleriano, produzido pelas células de Sertoli, causam atrofia do segundo conjunto de ductos, os ductos müllerianos (os ductos de Müller teriam originado o trato genital feminino, caso não tivessem sido suprimidos pelo hormônio antimülleriano). Os órgãos genitais externos masculinos, o pênis e o escroto, se diferenciam entre a 9a e a 10a semana gestacional, e o desenvolvimento da genitália externa masculina é dependente da conversão de testosterona a dihidrotestosterona e da presença de receptores de androgênios, nos tecidos-alvo (Quadro 10-1). Q uadr o 10- 1

F isiologia C línic a: S índrome de

I nsensibilidade A ndrogênic a Descrição do caso Menina que, aparentemente, é normal começa a desenvolver mamas aos 11 anos de idade, e aos 13 anos apresenta o tamanho de mama acima da média, comparada às outras da mesma idade. Contudo, aos 16 anos, ela ainda não menstruou e tem poucos pelos pubianos e axilares. No exame pélvico, o ginecologista nota a presença de testículos e vagina curta, porém sem colo uterino, ovários ou útero. A avaliação cromossômica revela que a garota tem o genótipo XY. Suspeitando de uma forma da síndrome de insensibilidade androgênica (testículo feminilizado), o médico pediu estudos de ligação dos androgênios ao seu receptor, em fibroblastos da pele genital. Os estudos mostram ausência de ligação da testosterona ou da di-hidrotestosterona, sugerindo que os receptores androgênicos estão ausentes ou defeituosos nesse tecido. Ela tem discreto aumento dos níveis plasmáticos de testosterona e elevados níveis de hormônio luteinizante (LH). Os testículos da garota foram removidos e ela está sendo tratada com terapia de reposição estrogênica intermitente. Ela foi avisada, entretanto, de que nunca terá ciclos menstruais, assim como nunca será capaz de engravidar.

Explicação do caso A garota tem um fenótipo feminino com genitália externa feminina (vagina curta, clitóris e lábios pouco desenvolvidos). Na puberdade, ela desenvolveu mamas. Entretanto, ela apresenta genótipo masculino (XY) e gônadas masculinas (testículos). A base para esse distúrbio, uma forma de síndrome de insensibilidade androgênica, é a ausência de receptores androgênicos, nos tecidos-alvo que resulta na resistência a androgênios. Seus testículos, que são normais, secretam ambos os hormônios antimülleriano e testosterona. Nos homens normais, o hormônio antimülleriano suprime o desenvolvimento dos ductos de Müller no útero; portanto, a garota não tem tuba uterina, útero ou vagina superior. Os testículos também secretam testosterona, que deveriam estimular o crescimento e a diferenciação dos ductos de Wolff, no trato genital masculino e na genitália externa masculina. Porém, o trato genital masculino e a genitália externa masculina não se desenvolveram, pois os tecidos-alvo não tinham receptores para androgênios. Assim, embora os testículos secretem quantidades normais de testosterona, esse hormônio não pode agir nos tecidos do trato genital masculino (a ausência de receptores androgênicos também explica a escassez de pelos corporais da menina na puberdade). O fenótipo feminino (vagina curta, clitóris e lábios) está presente, pois, na ausência de receptores de testosterona, “automaticamente” o feto tornou-se fenotipicamente feminino. As mamas da menina se desenvolveram, na puberdade, porque seus testículos produzem estradiol a partir da testosterona, estimulado pelo aumento dos níveis de LH. O estradiol, então, promove o desenvolvimento mamário.

Tratamento Na síndrome de insensibilidade androgênica, uma vez que os testículos podem desenvolver neoplasias, eles são removidos. Seguindo a remoção dos testículos (e, portanto, remoção da fonte de estrogênio testicular), a garota é tratada com terapia estrogênica, para manter suas mamas. Contudo, ela não será capaz de engravidar, pois não tem ovários e útero. Fenótipo feminino. As fêmeas gonádicas têm ovários que secretam estrogênio; entretanto, eles não secretam hormônio antimülleriano ou testosterona. Assim, no sexo feminino, sem testosterona disponível para estimular o crescimento e diferenciação do ducto de Wolff na genitália interna masculina, e sem hormônio antimülleriano disponível para suprimir a diferenciação dos ductos de Müller. Consequentemente, os ductos de Müller se desenvolvem no trato genital feminino (tuba uterina, útero e terço superior da vagina). Como no trato genital interno, o desenvolvimento da genitália externa feminina (clitóris, grandes lábios, pequenos lábios e os dois terços inferiores da vagina) não requer qualquer hormônio, embora o crescimento dessas estruturas, até seu tamanho normal, dependa da presença de estrogênio. Se a fêmea gonádica é exposta a altos níveis de androgênios enquanto no útero (p. ex., por excesso de produção pelo córtex suprarrenal) quando a genitália externa está se diferenciando, isso produz fenótipo masculino. Se tal exposição ocorrer após a diferenciação da genitália externa, o fenótipo feminino é mantido, porém talvez ocorra hipertrofia do clitóris (Quadro 10-2). Q uadr o 10- 2

F isiologia C línic a: H iperplasia S uprarrenal

C ongênita Descrição do caso Ao nascimento, o bebê apresenta genitália externa ambígua. Não há pênis, e o clitóris é significativamente grande. A avaliação cromossômica revela que o bebê tem genótipo XX. Ela tem ovários, mas não testículo. Os testes confirmam que o bebê tem forma de hiperplasia suprarrenal na qual ocorre ausência da enzima 21β-hidroxilase, no córtex suprarrenal. O tratamento envolve a reconstrução cirúrgica da genitália externa, para formar o fenótipo feminino e a istração de glicocorticoides e mineralocorticoides. A criança será criada como menina.

Explicação do caso O bebê tem ausência congênita de 21β-hidroxilase, enzima da suprarrenal que normalmente converte precursores esteroides a mineralocorticoides e cortisol (Cap. 9, Fig. 9-23). Como resultado desse defeito, os precursores esteroides se acumulam acima do bloqueio da enzima e são direcionados para a produção dos androgênios suprarrenais, deidroepiandrosterona e androstenediona. Os altos níveis de

androgênios causam masculinização da genitália externa (aumento do clitóris). O genótipo é XX (feminino), e os órgãos internos são femininos, incluindo ovários, tuba uterina, útero e vagina superior. A tuba uterina, o útero e a vagina superior se desenvolveram, pois, sem testículos, não há fonte de hormônio antimülleriano para suprimir a diferenciação dos ductos müllerianos no trato genital feminino. Ocorreu hiperplasia do córtex suprarrenal devido à ausência de cortisol que, então, aumenta o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), com efeito trófico sobre o córtex suprarrenal.

Tratamento A correção cirúrgica da genitália externa ambígua envolve a reconstrução para ficar conforme o padrão feminino. Como o bebê tem ovários, tuba uterina e útero normais, ela deverá começar seus ciclos menstruais normalmente na puberdade e terá a capacidade reprodutiva normal. A terapia de reposição hormonal tem dois objetivos principais: (1) repor a ausência de glicocorticoides e mineralocorticoides, e (2) inibir a secreção de ACTH (pela retroalimentação negativa dos glicocorticoides sobre a adeno-hipófise), para reduzir o estímulo para secreção de androgênios suprarrenais e prevenir uma futura masculinização.

Puberdade Secreção de Gonadotrofina ao Longo da Vida Nos homens e nas mulheres, a função gonádica é regulada pelo eixo hipotálamohipófise, cuja atividade varia ao longo da vida, como mostrado na Figura 10-2.

FIGURA 10-2 Secreção de gonadotrofinas ao longo da vida de homens e mulheres. FSH, Hormônio foliculoestimulante; LH, hormônio luteinizante.

A secreção do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), hormônio hipotalâmico, começa na 4a semana gestacional, mas seus níveis permanecem baixos até a puberdade. A secreção do hormônio foliculoestimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH), hormônios adeno-hipofisários, se inicia entre a 10a e a 12a semana gestacional. Como para o GnRH, os níveis de FSH e LH permanecem baixos até a puberdade. Durante a infância, os níveis de FSH são relativamente maiores que os de LH. Na puberdade e durante todos os anos reprodutivos, o padrão secretório muda: a secreção de GnRH, FSH e LH aumenta e se torna pulsátil. Os níveis relativos de FSH e LH são inversos, com níveis de LH ando a ser maiores, quando comparados aos do FSH. Além disso, nas mulheres, existe ciclo de 28 dias para a secreção de gonadotrofinas, chamado de ciclo menstrual. Finalmente, na senescência, a intensidade de secreção das gonadotrofinas se eleva, com níveis de FSH maiores que os de LH, como foram durante a infância.

Secreção Pulsátil de GnRH, FSH e LH O evento primário da puberdade é o início da secreção pulsátil de GnRH. Esse novo padrão de secreção de GnRH estimula em paralelo a secreção pulsátil de FSH e LH pelo lobo anterior da hipófise. Um dos eventos mais precoces da puberdade é o aparecimento de grande pulso noturno de LH durante o sono REM. Outro evento precoce significativo na puberdade é o aumento da sensibilidade do receptor de GnRH na adeno-hipófise. Assim, na puberdade, o GnRH regula para cima (aumenta) seu próprio receptor na adeno-hipófise e, devido à maior concentração de GnRH, ocorre

grande estimulação para a produção e secreção de FSH e LH. Ainda, ocorrem mudanças nas intensidades das secreções relativas dos dois hormônios adenohipofisários; na puberdade e durante o período reprodutivo, os níveis de LH são maiores do que os de FSH (comparado à infância e à senescência, onde o FSH é maior que o LH). A secreção pulsátil de FSH e LH estimula a secreção dos hormônios esteroides gonádicos, testosterona e estradiol. O aumento dos níveis circulantes dos hormônios esteroides sexuais é responsável pelo surgimento das características sexuais secundárias na puberdade. O início do processo de maturação, na puberdade, é geneticamente programado, e padrões familiares são evidentes. Por exemplo, a idade da menarca (a primeira menstruação) é semelhante entre mães e filhas. O mecanismo básico do início da pulsatilidade da secreção do GnRH, entretanto, permanece um mistério. Provavelmente, existe maturação gradual dos neurônios hipotalâmicos que sintetizam e secretam o GnRH. O sistema nervoso central e o estado nutricional podem alterar esse processo; por exemplo, estresse extremo ou privação calórica em meninas atrasa o início da puberdade. Tem sido sugerido que a melatonina exerça papel importante no início da puberdade. A melatonina, secretada pela glândula pineal, pode ser um inibidor natural da secreção de GnRH. Os níveis de melatonina são elevados durante a infância e declinam na vida adulta, e esse declínio pode, então, liberar a secreção de GnRH. Ainda dando e a esse papel da melatonina, observa-se que a remoção da pineal precipita o início da puberdade.

Características da Puberdade Como observado, os eventos biológicos da puberdade são ativados pelo início da atividade pulsátil, no eixo hipotálamo-hipófise. Por sua vez, essa atividade pulsátil estimula testículos e ovários a secretarem seus respectivos hormônios sexuais, testosterona e estrogênio, que são responsáveis pelo desenvolvimento de características sexuais secundárias. A pulsatilidade do eixo hipotálamo-hipófise é necessária para a função reprodutiva normal, como ilustrado pelo tratamento de indivíduos com atraso de puberdade causado pela deficiência de GnRH. Se um análogo de GnRH é istrado em pulsos intermitentes para reproduzir o padrão normal de pulsatilidade, a puberdade é iniciada e a função reprodutiva estabelecida. Contudo, se houver a istração por longo período ininterrupto do análogo de GnRH, a puberdade não é iniciada. Os eventos da puberdade e sua cronologia são ilustrados na Figura 10-3.

FIGURA 10-3 Principais eventos da puberdade em homens e mulheres.

Nos meninos, a puberdade é associada à ativação do eixo hipotálamo-hipófise, proliferação das células de Leydig nos testículos, e síntese e secreção de testosterona pelas células de Leydig. Ocorre crescimento dos testículos, pois ocorre aumento do número de túbulos seminíferos. Ocorre crescimento dos órgãos sexuais órios, como da próstata. Existe pronunciado estirão puberal do crescimento, e as epífises se fecham quando a altura adulta é atingida. Os níveis plasmáticos de testosterona se elevam, os pelos pubianos faciais e axilares aparecem e ocorre crescimento do pênis, mudança de voz, e início da espermatogênese (espermarca). Nas meninas, a puberdade também se inicia com a ativação do eixo hipotálamohipófise, que conduz a síntese de estradiol pelos ovários. O primeiro sinal da puberdade, observado nas meninas, é o brotamento mamário, que é seguido, em cerca de 2 anos, pela menarca, a primeira menstruação. O estirão de crescimento puberal e o

fechamento das epífises, tipicamente, se iniciam e terminam antes nas meninas do que nos meninos. O surgimento dos pelos pubianos e axilares precede a menarca e é dependente do aumento da secreção de androgênios suprarrenais, chamado adrenarca.

Fisiologia reprodutiva masculina Estrutura dos Testículos As gônadas masculinas são os testículos que têm duas funções: espermatogênese e secreção de testosterona. Normalmente, os testículos ocupam o escroto que está fora da cavidade corporal e é mantido a 35 °C a 36 °C, ou 1 °C a 2 °C abaixo da temperatura corporal. Essa menor temperatura, essencial para a espermatogênese normal, é mantida por disposição em contracorrente das artérias e veias testiculares, que facilitam a troca de calor. Oitenta por cento do testículo adulto são compostos por túbulos seminíferos, que produzem o sêmen. Os túbulos seminíferos são alças convolutas, com 120 a 300µm de diâmetro, organizados em lóbulos e circundados por tecido conjuntivo. O epitélio de revestimento dos túbulos seminíferos consiste em três tipos celulares: espermatogônias, que são células-tronco, espermatócitos, que se tornarão espermatozoides; e células de Sertoli que sustentam o desenvolvimento dos espermatozoides. As células de Sertoli que revestem o túbulo seminífero têm três importantes funções que sustentam a espermatogênese. (1) As células de Sertoli fornecem nutrientes para a diferenciação dos espermatozoides (que estão isolados da corrente sanguínea). (2) As células de Sertoli formam junções oclusivas (zônulas de oclusão) entre elas, criando uma barreira entre os testículos e a circulação sistêmica, chamada de barreira hemato-testicular. A barreira hematotesticular confere permeabilidade seletiva, itindo substâncias “permitidas”, como a testosterona, a atravessá-la, mas proibindo a entrada de substâncias nocivas que poderiam danificar o desenvolvimento dos espermatozoides. (3) As células de Sertoli secretam fluido aquoso para o lúmen dos túbulos seminíferos, que ajuda a transportar os espermatozoides ao longo dos túbulos para o epidídimo. Os restantes 20% do testículo adulto são formados por tecido conjuntivo intercalado com células de Leydig. A função das células de Leydig é a de sintetizar e secretar testosterona, o hormônio esteroide sexual masculino. A testosterona tem efeito local (parácrino), que sustenta a espermatogênese nas células de Sertoli, e efeito endócrino, nos outros órgãos-alvo (p. ex., musculatura esquelética e próstata).

Espermatogênese A espermatogênese ocorre, continuamente, durante a vida reprodutiva dos homens, desde a puberdade até a senescência. A espermatogênese ocorre ao longo da parede dos túbulos seminíferos, sendo este processo dividido em três fases: (1) divisões

mitóticas das espermatogônias geram os espermatócitos, que são destinados a se transformar nos espermatozoides maduros; (2) divisões meióticas dos espermatócitos, que reduzem o número de cromossomas e produzem espermátides haploides; e (3) espermiogênese, na qual as espermátides são transformadas em espermatozoides maduros pela perda do citoplasma e desenvolvimento de flagelo (Fig. 10-4). Um ciclo completo de espermatogênese dura, aproximadamente, 64 dias. Existe organização temporal do ciclo espermatogenético, conhecido por onda espermatogênica, que garante que os espermatozoides maduros sejam continuamente produzidos. Dois milhões de espermatogônias iniciam esse processo diariamente e, uma vez que cada espermatogônia origina 64 espermatozoides, 128 milhões de espermatozoides são produzidos diariamente.

FIGURA 10-4 Desenvolvimento e estrutura de um espermatozoide.

Armazenamento do Esperma, Ejaculação e Função das

Glândulas Sexuais órias Os espermatozoides deixam os testículos por ductos que os transportam para o epidídimo, que é o primeiro local para maturação e estocagem dos espermatozoides. Eles permanecem viáveis, no epidídimo, por vários meses. Durante a excitação sexual, contrações da musculatura lisa, ao redor dos ductos empurram o esperma do epidídimo. Na ejaculação, os espermatozoides são expelidos para o ducto deferente e, então, para a uretra. A ampola do ducto deferente representa outra área de armazenamento para os espermatozoides e secreta fluido rico em citrato e frutose, que nutre o esperma ejaculado. As glândulas seminais secretam fluido rico em frutose, citrato, prostaglandinas e fibrinogênio. Como o ducto deferente lança o esperma para o ducto ejaculatório, cada vesícula seminal contribui com suas secreções que, também, serão nutritivas para o esperma ejaculado. As prostaglandinas, presentes no fluido seminal, podem auxiliar na fertilização de duas maneiras: (1) as prostaglandinas reagem com o muco cervical para torná-lo mais penetrável aos espermatozoides; e (2) as prostaglandinas induzem as contrações peristálticas no trato reprodutivo feminino (i.e., no útero e na tuba uterina) para impulsionar os espermatozoides pelo trato acima. A próstata adiciona sua secreção ao ejaculado, solução aquosa e leitosa rica em citrato, cálcio e enzimas. A secreção prostática é ligeiramente alcalina, o que aumenta a mobilidade dos espermatozoides e auxilia na fertilização, por neutralizar as secreções ácidas do ducto deferente e da vagina. Coletivamente, as secreções combinadas das glândulas órias sexuais masculinas representam 90% do volume do sêmen, e os espermatozoides formam os 10% restantes. Os espermatozoides ejaculados não podem imediatamente fertilizar o óvulo: eles precisam residir no trato reprodutivo feminino por 4 a 6 horas para que ocorra a capacitação. A capacitação é o processo em que os fatores inibitórios do fluido seminal são eliminados, o colesterol é removido da membrana do espermatozoide e as proteínas da superfície são redistribuídas. O influxo de cálcio, para os espermatozoides, aumenta a sua motilidade, e a locomoção dos espermatozoides a a ser do “tipo chicote”. A capacitação resulta na reação acrossômica, na qual a membrana acrossômica se funde com a membrana externa do espermatozoide. Essa fusão cria poros pelos quais enzimas hidrolíticas e proteolíticas podem escapar do acrossoma, criando via para os espermatozoides penetrarem nas camadas protetoras do óvulo.

Síntese e Secreção de Testosterona A testosterona, o principal hormônio androgênico, é sintetizada e secretada pelas células de Leydig dos testículos. As vias esteroidogênicas nos testículos, mostradas na Figura 10-5, são semelhantes às previamente descritas para o córtex suprarrenal (Cap. 9, Fig. 9-23), com duas diferenças importantes: (1) a ausência testicular das enzimas 21β-hidroxilase e 11β-hidroxilase; e, portanto, esse tecido não pode sintetizar glicocorticoides ou mineralocorticoides; e (2) os testículos têm enzima adicional, a 17βhidroxiesteroide desidrogenase, que converte a androstenediona em testosterona.

Assim, o produto final androgênico dos testículos é a testosterona, em vez de deidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona (produtos androgênicos finais da esteroidogênese no córtex suprarrenal).

FIGURA 10-5 Via de biossíntese de testosterona nos testículos. Di- -hidrotestosterona é produzida a partir de testosterona em tecidos-alvo que contém 5α-redutase. LH, Hormônio luteinizante.

A testosterona não é ativa em todos os tecidos-alvo androgênicos. Em alguns tecidos, a di-hidrotestosterona é o androgênio ativo. Nesses tecidos, a testosterona é convertida a di-hidrotestosterona pela enzima 5α-redutase. Noventa e oito por cento da testosterona circulante estão ligados a proteínas de

transporte, como a globulina ligadora de esteroides sexuais e a albumina. Uma vez que apenas a testosterona livre (não ligada) é biologicamente ativa, a globulina ligadora de esteroides sexuais essencialmente funciona como reservatório para o hormônio circulante. A síntese de globulina ligadora de esteroides sexuais ocorre no fígado, sendo estimulada pelo estrogênio e inibida pelo androgênio.

Regulação dos Testículos As duas funções dos testículos, espermatogênese e secreção de testosterona, são controladas pelo eixo hipotálamo-hipófise (Fig. 10-6). O hormônio hipotalâmico é o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), e os hormônios da adeno-hipófise são o hormônio foliculo- estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH).

FIGURA 10-6 Controle da secreção do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), hormônio foliculoestimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) nos homens.

GnRH O GnRH é decapeptídeo secretado pelos neurônios hipotalâmicos do núcleo arqueado. O GnRH é secretado para o sangue do sistema porta hipotálamo-hipofisário e, então, entregue, em alta concentração, diretamente à adeno-hipófise. Recordando que durante o período reprodutivo a secreção de GnRH é pulsátil e conduz em paralelo o padrão secretório pulsátil de FSH e LH a partir da adeno-hipófise. (Note-se que se GnRH é istrado continuamente, este inibe a secreção de FSH e LH.)

FSH e LH FSH e LH são hormônios da adeno-hipófise (gonadotrofinas) que estimulam os testículos a realizar suas funções espermatogenética e endócrina. FSH e LH são membros da família do hormônio glicoproteína, que inclui TSH e HCG; todos os membros da família têm subunidades α idênticas, mas subunidades β únicas que conferem atividade biológica. O FSH estimula a espermatogênese e a função da célula de Sertoli. O LH estimula as células de Leydig a sintetizarem testosterona pelo aumento da atividade da enzima desmolase. Assim, a função do LH, nos testículos, é paralela à função do ACTH no córtex suprarrenal: ambos estimulam a primeira etapa da via esteroidogênica. A testosterona, secretada pelas células de Leydig, age localmente dentro dos testículos (efeito parácrino) e também atua em outros órgãos-alvo (efeito endócrino). Nos testículos, a testosterona se difunde das células de Leydig para as células de Sertoli, onde reforça a ação espermatogenética do FSH. Fora do testículo, a testosterona é secretada para a circulação sistêmica e atinge os outros tecidos.

Retroalimentação Negativa O eixo hipotálamo-hipófise, no sexo masculino, é controlado por retroalimentação negativa, que tem duas vias. Na primeira, a própria testosterona atua sobre ambos, hipotálamo e adeno-hipófise, inibindo a secreção de GnRH e LH. Em nível hipotalâmico, a testosterona reduz tanto a frequência como a amplitude dos pulsos de GnRH. Na segunda via, as células de Sertoli secretam a substância, chamada inibina. A inibina é glicoproteína que atua por retroalimentação negativa sobre a secreção de FSH pela adeno-hipófise. Assim, as células de Sertoli, que colaboram na formação dos espermatozoides, sintetizam seu próprio inibidor que serve como um “indicador ” da atividade espermatogênica dos testículos. O controle por retroalimentação negativa do eixo hipotálamo-hipófise é ilustrado quando os níveis de testosterona circulante diminuem (p. ex., quando os testículos são removidos). Sob tais condições, a frequência e amplitude dos pulsos de GnRH, FSH e LH ficam altas, devido à redução da retroalimentação negativa da testosterona, tanto no hipotálamo como na adeno-hipófise.

Ações dos Androgênios Em alguns tecidos-alvo, a testosterona é o hormônio androgênico ativo. Em outros

tecidos-alvo, a testosterona deve ser ativada a di-hidrotestosterona por ação da 5αredutase (Quadro 10-3). A Tabela 10-1 resume os tecidos-alvo da testosterona e da dihidrotestosterona e suas respectivas ações. Q uadr o 10- 3

F isiologia C línic a: D efic iênc ia da 5α-

R edutase Descrição do caso Jenny nasceu com clitóris enorme, embora nem seus pais, nem seu médico, questionassem a anormalidade. Agora, aos 13 anos de idade, as amigas de Jenny estão desenvolvendo as mamas e tendo os ciclos menstruais, embora Jenny não experimente nenhuma dessas alterações. De fato, sua voz está ficando grossa e ela começa a exibir músculos como os meninos; seu clitóris cresce ainda mais. Jenny foi diagnosticada como tendo forma de pseudo-hermafroditismo masculino, chamada de deficiência da enzima 5α-redutase. No exame físico, ela não apresenta ovários ou útero, tem vagina de fundo cego, pequena próstata, pênis, testículos descendentes e hipospádia (abertura em posição anormal, na face ventral do pênis). Ela tem musculatura masculina, mas nenhum pelo no corpo e na face, e não apresenta acne. Seu genótipo foi confirmado como 46, XY e, no sangue há altos níveis de testosterona e baixos níveis de di-hidrotestosterona. Os fibroblastos da pele genital não apresentaram atividade 5α-redutase.

Explicação do caso Jenny tem sexo genotípico masculino, com testículos e sem ovários. Seus testículos secretam testosterona, mas ela tem deficiência da enzima 5α-redutase. Normalmente, no sexo masculino, alguns tecidos-alvo androgênicos contêm a enzima 5α-redutase, que converte testosterona em di-hidrotestosterona; nesses tecidos, a di- -hidrotestosterona é o androgênio ativo. As ações androgênicas, que necessitam de di-hidrotestosterona, incluem a diferenciação da genitália externa masculina, a estimulação dos folículos pilosos, o padrão masculino de calvície, a estimulação das glândulas sebáceas e o crescimento da próstata. Outros tecidos-alvo androgênicos não contêm a enzima 5α-redutase e não sintetizam a dihidrotestosterona; nesses tecidos, a testosterona é ativa. As ações androgênicas que respondem, diretamente, à testosterona incluem a diferenciação do trato genital masculino interno (epidídimo, ducto deferente, glândulas seminais), desenvolvimento da massa muscular, estirão de crescimento puberal, crescimento do pênis, engrossamento da voz, espermatogênese e libido. Como no macho genético (46, XY), a presença de um cromossoma Y determina que Jenny deva ter testículos. Na vida intrauterina, os testículos sintetizam hormônio antimülleriano e testosterona. O hormônio antimülleriano suprime o desenvolvimento dos ductos de Müller, no trato genital interno feminino; então, Jenny não tem tuba uterina, útero ou terço superior da vagina. A testosterona causou a diferenciação dos ductos de Wolff, em trato genital interno masculino

(epidídimo, ducto deferente, glândulas seminais), processo que não requer dihidrotestosterona e ocorre mesmo que tenha ausência de 5α-redutase. Contudo, a diferenciação da genitália externa masculina (p. ex., pênis e escroto) requer dihidrotestosterona. Assim, a deficiência de 5α-redutase sinaliza que a genitália externa de Jenny não se desenvolveu normalmente. Na puberdade, o clitóris cresceu e ficou mais parecido com um pênis devido aos altos níveis de testosterona circulantes; aparentemente, com o aumento destes níveis, os receptores de androgênios que regulam o crescimento da genitália externa podem ser ativados. Seu tom de voz engrossou e ela adquiriu mais massa muscular, que são efeitos mediados pela testosterona e não requerem a conversão de testosterona em dihidrotestosterona. Embora adquira muitas características masculinas, Jenny não desenvolveu pelos corporais ou faciais, pois os folículos pilosos precisam de dihidrotestosterona. Jenny não desenvolveu mamas, pois ela não tem ovários, que em mulheres normais são a principal fonte de estrogênio requerido para o desenvolvimento mamário.

Tratamento Caso Jenny opte por continuar a viver como mulher, será necessário remover os testículos, que produzem testosterona que faria com que ela continuasse a exibir as características masculinas (p. ex., crescimento do pênis, mudança de voz, massa muscular). Além disso, devido à ausência de ovários, Jenny não apresenta a fonte endógena de estrogênio necessária para o desenvolvimento mamário e distribuição feminina de gordura corporal; assim ela requer tratamento de suplementação estrogênica. Ela também pode optar por uma cirurgia de correção da genitália interna e do orifício vaginal oco; entretanto, mesmo com esta cirurgia, nunca poderá ter filhos devido à ausência de ovários e do trato genital feminino. Caso Jenny escolha viver o resto de sua vida como um homem, ela será tratada com compostos androgênicos que não requerem a 5α-redução para ativá-los. A suplementação androgênica completará o processo de masculinização, incluindo o desenvolvimento de pelos corporais e faciais, atividade das glândulas sebáceas, crescimento da próstata e, na vida adulta, o padrão de calvície masculina.

Tabela 10-1 Ações dos Androgênios nos Tecidos-Alvo Mediado por Testosterona

Mediado por Di-Hidrotestosterona

Diferenciação do epidídimo, ducto deferente e glândula seminal Diferenciação do pênis, escroto e próstata Aumento da massa muscular Padrão masculino de pelos Estirão de crescimento puberal Padrão de calvície masculino Fim do estirão de crescimento puberal (fechamento das epífises) Atividade das glândulas sebáceas Crescimento do pênis e glândula seminal Crescimento da próstata Engrossamento da voz Espermatogênese Retroalimentação negativa na adeno-hipófise Libido

A testosterona é responsável, no feto, pela diferenciação do trato genital interno masculino: o epidídimo, o ducto deferente e as glândulas seminais. Na puberdade, a testosterona é responsável por aumentar a massa muscular, pelo estirão de crescimento puberal, fechamento das placas epifisárias, crescimento do pênis e das glândulas seminais, a mudança de voz, a espermatogênese e a libido. Finalmente, como mencionado acima, a testosterona medeia a retrolimentação negativa sobre a adeno-hipófise e o hipotálamo. A di-hidrotestosterona é responsável, no feto, pela diferenciação da genitália externa masculina (i.e., pênis, escroto e próstata); padrão masculino de distribuição de pelos corporais e calvície masculina; pela atividade das glândulas sebáceas; e pelo crescimento da próstata. Inibidores da 5α-redutase, como a finasterida, bloqueiam a conversão de testosterona em di-hidrotestosterona e, assim, impedem a produção de androgênios ativos em alguns tecidos-alvo. Como o crescimento da próstata e o padrão masculino de calvície dependem da di-hidrotestosterona, em vez da testosterona, os inibidores da 5α-redutase podem ser utilizados para o tratamento da hipertrofia prostática benigna e perda de cabelos em homens. O mecanismo de ação dos androgênios começa com a ligação da testosterona ou da di-hidrotestosterona à proteína receptora de androgênios nos tecidos-alvo. O complexo androgênio-receptor se desloca para o núcleo, onde inicia a transcrição gênica. Novos RNAm são gerados e traduzidos em novas proteínas, responsáveis pelas várias ações fisiológicas dos androgênios.

Fisiologia reprodutiva feminina As gônadas femininas são os ovários, que junto com o útero e as tubas uterinas constituem o trato reprodutivo feminino. Os ovários, análogos aos testículos nos homens, têm duas funções: ovogênese e secreção de hormônios esteroides sexuais femininos, progesterona e estrogênio. Cada ovário adulto está preso ao útero por ligamentos, e cursando por esses ligamentos estão artérias ovarianas, veias, vasos linfáticos e nervos.

O ovário tem três zonas. O córtex é zona mais externa e, também, a maior. É recoberto pelas células epiteliais germinativas e contém todos os ovócitos, cada um deles dentro do seu folículo individual. Os folículos ovarianos são, também, responsáveis pela produção dos hormônios esteroides. A medula é a zona média e é mistura de tipos celulares. O hilo é a zona mais interna, pela qual os vasos sanguíneos e linfáticos am. Os hormônios esteroides ovarianos têm ambas as funções parácrina e endócrina. Localmente, nos ovários, os hormônios esteroides ovarianos agem para dar sustentação ao desenvolvimento do óvulo. Sistemicamente, os hormônios esteroides ovarianos atuam sobre diversos tecidos-alvo, incluindo útero, mamas e ossos. A unidade funcional dos ovários é o folículo ovariano único, que compreende uma célula germinativa, circundada por células endócrinas. Quando completamente desenvolvido, o folículo ovariano apresenta diversos papéis críticos: ele fornece nutrientes para o desenvolvimento do ovócito; libera o ovócito no momento apropriado (ovulação); prepara a vagina e a tuba uterina para auxiliar a fertilização do óvulo pelo espermatozoide; prepara o revestimento interno do útero para a implantação do ovo fertilizado e, no evento da fertilização, mantém a produção de hormônios esteroides para o feto até a placenta assumir esse papel.

Ovogênese Durante o desenvolvimento ovariano, as células germinativas primordiais produzem as ovogônias, por divisão mitótica, até a idade gestacional de 20 a 24 semanas. Nesse ponto, existem, aproximadamente, 7 milhões de ovogônias. No início, da 8a a 9a semana gestacional, algumas dessas ovogônias entram na prófase da meiose e tornamse ovócitos primários. O processo meiótico continua até cerca de 6 meses após o nascimento, ponto no qual todas as ovogônias aram a ser ovócitos. Os ovócitos permanecem no estado de prófase suspensa, a primeira divisão meiótica não será completada até a ovulação ocorrer muitos anos mais tarde. Simultaneamente, ocorre atrição da maioria dos ovócitos. Ao nascimento, somente 2 milhões de ovócitos sobrevivem; na puberdade, só restam 400.000 ovócitos; na menopausa (que marca o fim do período reprodutivo) poucos, se algum, ovócitos ainda existem. Enquanto os homens continuamente produzem espermatogônias e espermatócitos, as mulheres não produzem novas ovogônias e funcionam com o número de ovócitos em declínio constante. O desenvolvimento dos folículos ovarianos ocorre nos estágios a seguir, ilustrados na Figura 10-7:

FIGURA 10-7 Desenvolvimento do ovócito, a partir do folículo primordial. Se ocorrer a fertilização, o corpo lúteo secreta hormônios esteroides e dá sustentação do desenvolvimento do zigoto. Se não ocorrer a fertilização, o corpo lúteo regride e a a ser corpo albicans.

1. Primeiro estágio. O primeiro estágio do desenvolvimento folicular é paralelo à prófase do ovócito. Assim, o primeiro estágio do desenvolvimento folicular dura por muitos anos. A menor duração para o primeiro estágio é de 13 anos (a idade aproximada da primeira ovulação); a maior duração é de cerca de 50 anos (idade da menopausa). Como os ovócitos primários crescem, as células da granulosa proliferam e nutrem os ovócitos com nutrientes e hormônios esteroides. Durante essa fase, o folículo primordial se desenvolve e origina o folículo primário, as células da teca interna se desenvolvem e as células da granulosa começam a secretar fluidos. Nenhum folículo progride, além desse primeiro estágio, nos ovários prépúberes. 2. Segundo estágio. O segundo estágio do desenvolvimento folicular ocorre muito mais rapidamente do que o primeiro. Esse estágio ocorre em um período de 70 a 85 dias, presente, apenas, durante o período reprodutivo. Durante cada ciclo menstrual, uns poucos folículos entram nessa sequência. Fluido contendo hormônios esteroides, mucopolissacarídeos, proteínas e FSH acumula-se na área

central dos folículos, chamada antro. Os hormônios esteroides atingem o antro por secreção direta das células granulosas. As células das camadas da granulosa e da teca continuam a crescer. Ao final do segundo estágio, o folículo é chamado folículo de Graaf e tem diâmetro médio de 2 a 5mm. 3. Terceiro estágio. O terceiro e último estágio do desenvolvimento folicular é o mais rápido, ocorrendo em 5 a 7 dias, após a menstruação (a menstruação marca o final do ciclo anterior). Um só folículo de Graaf assume a dominância sobre essa coorte, e os outros regridem. Dentro de 48 horas, o folículo dominante cresce para 20mm de diâmetro. No dia 14 do ciclo menstrual de 28 dias, ocorre a ovulação; o folículo dominante se rompe e libera seu ovócito para a cavidade peritoneal. Nesse momento, a primeira divisão meiótica é terminada e resulta no ovócito secundário que entra na tuba uterina, onde se inicia a segunda divisão meiótica. Na tuba uterina, se ocorrer a fertilização pelo espermatozoide, a segunda divisão meiótica é terminada, produzindo óvulo haploide com 23 cromossomas. Os elementos residuais, gerados pela ruptura do folículo primário, formam o corpo lúteo. O corpo lúteo é composto, primariamente, por células da granulosa, mas também por células da teca, capilares e fibroblastos. O corpo lúteo sintetiza e secreta hormônios esteroides, que são necessários para a implantação e manutenção do zigoto, caso ocorra a fertilização. Se a fertilização ocorrer, o corpo lúteo secretará esteroides sexuais até a placenta assumir esse papel, mais tarde na gestação. Caso a fertilização não ocorra, o corpo lúteo regride durante os próximos 14 dias (a segunda metade do ciclo menstrual) resultando em cicatriz chamada corpo albicans.

Síntese e Secreção de Estrogênio e de Progesterona Os hormônios esteroides ovarianos, progesterona e 17β- -estradiol, são sintetizados pelos folículos ovarianos pelas funções combinadas das células da granulosa e das células da teca (Fig. 10-8). Virtualmente, todos os os da via de biossíntese são os mesmos, discutidos previamente para o córtex suprarrenal e testículos. Lembrando que o córtex suprarrenal produz todos os intermediários da via até o nível da androstenediona, mas, como não possui a enzima 17β-hidroxisteroide desidrogenase, não há produção de testosterona. Relembrando, também, que os testículos, tendo atividade da 17β-hidroxisteroide desidrogenase, produzem testosterona como o principal produto hormonal. Nos ovários, todos os os da via de biossíntese estão presentes, incluindo a aromatase, que converte testosterona a 17β- estradiol, o principal estrógeno ovariano.

FIGURA 10-8 Via biossintética da progesterona e do 17β-estradiol, no ovário. O hormônio luteinizante (LH) estimula a enzima colesterol desmolase nas células tecais. O hormônio foliculoestimulante (FSH) estimula a enzima aromatase nas células granulosas.

A progesterona e o 17β-estradiol são sintetizados como se segue: as células da teca sintetizam e secretam progesterona. As células da teca também sintetizam androstenediona; essa androstenediona se difunde a partir das células da teca para as células da granulosa, que contêm a enzima 17β-hidroxisteroide desidrogenase e aromatase. Nas células da granulosa, a androstenediona é convertida a testosterona, e a testosterona é convertida a 17β-estradiol. Ambos FSH e LH têm papel no processo de biossíntese. O LH estimula a enzima colesterol desmolase, nas células da teca, primeiro o da via da biossíntese (paralelo a seu papel nos testículos). O FSH

estimula a enzima aromatase na célula da granulosa, a última etapa na síntese de 17βestradiol.

Regulação dos Ovários Como notado, os ovários apresentam duas funções: ovogênese e secreção dos hormônios esteroides sexuais femininos. Ambas as funções são controladas pelo eixo hipotálamo-hipófise. Como para os testículos, o hormônio hipotalâmico é o GnRH, e os hormônios adeno-hipofisários são FSH e LH.

GnRH Como para a função testicular no sexo masculino, a função ovariana, no sexo feminino, é regulada pela atividade pulsátil do eixo hipotálamo-hipófise. O GnRH é diretamente liberado em altas concentrações, na adeno- -hipófise, onde causa estímulo pulsátil sobre a secreção de FSH e LH. Então, FSH e LH agem nos ovários para estimular o desenvolvimento folicular e a ovulação, bem como a produção e a liberação de hormônios esteroides sexuais femininos.

FSH e LH Para compreender o controle do eixo hipotálamo-hipófise sobre os ovários, torna-se necessário apreciar seu comportamento cíclico. A cada 28 dias, a sequência do desenvolvimento folicular, ovulação, formação e degeneração do corpo lúteo se repetem durante o ciclo menstrual. Os primeiros 14 dias do ciclo menstrual envolvem o desenvolvimento folicular e formam a fase folicular. Os últimos 14 dias do ciclo menstrual são dominados pelo corpo lúteo, formando a fase lútea. No meio deste ciclo, entre as fases folicular e lútea, ocorre a ovulação. As ações de FSH e LH, no desenvolvimento folicular e na ovulação, são explicadas a seguir: FSH. As células da granulosa são as únicas células dos ovários com receptores de FSH. As ações iniciais do FSH envolvem o estímulo do crescimento das células da granulosa, em folículos primários, e estímulo à produção de estradiol. Essa produção local de estradiol, então, sustenta o efeito trófico do FSH sobre as células da granulosa. Assim, os dois efeitos do FSH, sobre a granulosa, são mutuamente reforçados: mais células, mais estradiol, mais células. LH. A ovulação é iniciada pelo LH. Imediatamente antes da ovulação, a concentração circulante de LH aumenta rapidamente e induz a ruptura do folículo dominante, com liberação do ovócito. O LH também estimula a formação do corpo lúteo, processo denominado luteinização, e mantém a produção de hormônios esteroides pelo corpo lúteo durante a fase lútea do ciclo menstrual.

Retroalimentação Negativa e Positiva No sexo feminino, o eixo hipotálamo-hipófise é controlado por retroalimentação

negativa e positiva, dependendo da fase do ciclo menstrual (Fig. 10-9).

FIGURA 10-9 Controle da secreção de hormônio foliculoestimulante (FSH) e do hormônio luteinizante (LH) em mulheres durante o ciclo menstrual. As fases folicular e lútea são caracterizadas pela retroalimentação negativa do estradiol e da progesterona, respectivamente, sobre a adeno-hipófise. O meio do ciclo é caracterizado pela retroalimentação positiva do estradiol sobre a adenohipófise. GnRH, Hormônio liberador de gonadotrofinas.

Na fase folicular do ciclo menstrual, o FSH e o LH estimulam a síntese e secreção de estradiol pelas células foliculares. Uma das ações do estradiol é a retroalimentação negativa nas células da adeno-hipófise para inibir a futura secreção de FSH e LH. Assim, a fase folicular é dominada pela retroalimentação negativa exercida pelo estradiol. No meio do ciclo, os padrões secretórios mudam. Os níveis de estradiol aumentam rapidamente, como resultado da proliferação das células e estimulação da síntese de estradiol que ocorreram durante a fase folicular. Quando um nível crítico de estradiol é alcançado (de no mínimo 200 picogramas por mililitros de plasma), o estradiol exerce efeito de retroalimentação positiva na adeno-hipófise, por aumentar os receptores de GnRH, nas células da adeno-hipófise, levando, assim, à secreção posterior de FSH e LH. Essa explosão de secreção hormonal, pela adeno-hipófise, chamada de surgimento do pico ovulatório de FSH e LH, dispara então a ovulação do ovócito maduro. Na fase lútea do ciclo menstrual, o principal hormônio secretado pelos ovários é a progesterona. Uma das ações da progesterona é a retroalimentação negativa da

adeno-hipófise, para inibir a secreção de FSH e LH. Assim, a fase lútea é dominada pela retroalimentação negativa exercida pela progesterona. A inibina é produzida por células granulosas do ovário. Como nos testículos, inibe a secreção de FSH da adeno-hipófise. Activina é também produzida pelas células granulosas do ovário e estimula a secreção de FSH.

Ações do Estrogênio e da Progesterona As ações fisiológicas dos estrógenos e da progesterona estão resumidas nas Tabelas 10-2 e 10-3. Em geral, as funções dos dois hormônios esteroides ovarianos são coordenadas para sustentar a atividade reprodutiva no sexo feminino, que incluem desenvolvimento do óvulo, desenvolvimento e manutenção do corpo lúteo para sustentar o ovo fertilizado, manutenção da gestação e preparo da mama para a lactação.

Tabela 10-2 Ações dos Estrógenos nos Tecidos-Alvo Maturação e manutenção de útero, tuba uterina, colo e vagina Responsável pelo desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários femininos na puberdade Requisito para o desenvolvimento das mamas Responsável pela proliferação e desenvolvimento das células granulosas do ovário Aumento dos receptores de estrogênio, progesterona e LH Retroalimentação negativa e positiva sobre a secreção de FSH e LH Manutenção da gestação Redução do limiar uterino ao estímulo contrátil Estimulação da secreção de prolactina Bloqueio da ação da prolactina na mama Diminuição do colesterol LDL Antiosteoporose FSH, Hormônio foliculoestimulante; LH, hormônio luteinizante; LDL, lipoproteína de baixa densidade.

Tabela 10-3 Ações da Progesterona nos Tecidos-Alvo

Manutenção da atividade secretória do útero na fase lútea Desenvolvimento das mamas Retroalimentação negativa sobre a secreção de FSH e LH Manutenção da gestação Aumento do limiar uterino ao estímulo contrátil, durante a gestação FSH, Hormônio foliculoestimulante; LH, hormônio luteinizante.

Geralmente, estrogênio e progesterona complementam ou aumentam a ação um do outro no trato reprodutor feminino. Ocasionalmente, eles antagonizam ou modulam a ação um do outro. Durante o curso do ciclo menstrual, a secreção de estrogênios pelos ovários precede a secreção de progesterona, preparando os tecidos-alvo para responder à progesterona. Exemplo dessa “preparação” é vista na regulação para cima dos receptores de progesterona, pelo estrogênio, em vários tecidos-alvo. Sem o estrogênio e essa ação de “regulação para cima” (aumento), a progesterona teria poucos efeitos biológicos. De forma oposta, a progesterona faz “regulação para baixo” (reduz) os receptores de estrogênio, em alguns tecidos-alvo, reduzindo sua atividade ao estrogênio.

Desenvolvimento do Trato Reprodutivo Feminino Na puberdade, os ovários, regulados pela secreção pulsátil de FSH e LH, começam a secretar estrogênio. Por sua vez, o estrogênio promove o crescimento e o desenvolvimento do trato reprodutivo feminino: útero, tubas uterinas, colo uterino e vagina. A progesterona é também ativa nestes tecidos, geralmente aumentando suas atividades secretórias. Assim, no útero, o estrogênio causa proliferação celular, crescimento celular e aumento da contratilidade; a progesterona aumenta a atividade secretória e reduz a contratilidade. Nas tubas uterinas, o estrogênio estimula o batimento ciliar e a contratilidade, auxiliando na movimentação do espermatozoide, em direção ao útero; a progesterona aumenta a atividade secretória e diminui a contratilidade. Na vagina, o estrogênio estimula a proliferação das células epiteliais; a progesterona estimula a diferenciação, porém inibe a proliferação das células epiteliais.

Ciclo Menstrual Durante o decorrer do ciclo menstrual, o estrogênio e a progesterona são responsáveis pelas alterações que ocorrem no endométrio, no colo uterino e na vagina, além de serem responsáveis pela retroalimentação do FSH e do LH na adeno-hipófise. Baseando-se em um ciclo menstrual “típico” de 28 dias, a fase folicular do ciclo menstrual é o período de 14 dias que precede a ovulação. Essa fase, também chamada fase proliferativa, é dominada pelo estrogênio. O 17β- -estradiol, cuja secreção aumenta acentuadamente durante essa fase, tem efeitos significativos sobre as células

endometriais do útero, preparando-o para a possibilidade de receber o ovo fertilizado: o estradiol estimula o crescimento do endométrio, crescimento das glândulas e do estroma e alongamento das artérias espiraladas que suprem o endométrio. O estradiol também torna o muco cervical copioso, aquoso e elástico. Quando espalhado sobre uma lâmina de vidro, o muco cervical, da fase folicular, produz um padrão conhecido como “folha de samambaia”. Essa característica do muco cervical tem significado biológico: são formados canais no muco aquoso, criando aberturas no cérvix pelas quais os espermatozoides podem-se impulsionar. A fase lútea do ciclo menstrual de 28 dias corresponde aos outros 14 dias após a ovulação. Essa fase também é chamada fase secretora e é dominada pela progesterona. A proliferação do endométrio se reduz, e sua espessura diminui. As glândulas uterinas ficam mais tortuosas, acumulam glicogênio em vacúolos e aumentam sua produção de muco. O estroma e o endométrio ficam edematosos. As artérias espiraladas alongamse e ficam mais enroladas. A secreção de progesterona diminui a quantidade de muco cervical, que, então, a a ser grosso e não elástico, bem como não “samambaia” na lâmina. (Uma vez que a oportunidade da fertilização ou, o muco cervical não precisa exibir características favoráveis ao espermatozoide.)

Mamas O desenvolvimento da mama adulta é absolutamente dependente de estrogênio. As mamas, ou glândulas mamárias, são compostas por ductos lobulares revestidos por epitélio secretor de leite. Os pequenos ductos convergem e se esvaziam nos grandes ductos que convergem para o mamilo. Essas estruturas glandulares são envoltas por tecido adiposo. Na puberdade, com o início da secreção de estrogênio, os ductos lobulares crescem, e a área ao redor dos mamilos, a aréola, aumenta. O estrogênio também aumenta a quantidade de tecido adiposo, dando às mamas sua forma feminina característica. A progesterona colabora com o estrogênio para o estímulo da atividade secretória nos ductos mamários.

Gestação Altos níveis de estrogênio e progesterona são sintetizados precocemente na gestação pelo corpo lúteo e, do meio até o final da gestação, pela placenta. Ambos estrogênio e progesterona têm inúmeros papéis durante esse período. O estrogênio estimula o crescimento do endométrio, crescimento do sistema de ductos das mamas, secreção de prolactina e aumento da genitália externa. A progesterona mantém revestimento endometrial do útero e aumenta o limiar uterino para o estímulo contrátil, preservando, desse modo, a gestação, até que o feto esteja pronto para o processo do parto.

Outras Ações de Estrogênio e Progesterona Além de todos esses efeitos discutidos previamente, o estrogênio contribui para o estirão de crescimento puberal, fechamento das epífises ósseas, no final do estirão de

crescimento e deposição de gordura subcutânea (i.e., padrão feminino de distribuição de gordura). A progesterona tem leve efeito termogênico, que aumenta a temperatura corporal basal, durante a fase lútea do ciclo menstrual. Esse aumento da temperatura corporal basal, durante a fase lútea, é a base para o método contraceptivo de “ritmo”, no qual o aumento da temperatura pode ser usado, retrospectivamente, para determinar o momento da ovulação.

Eventos do Ciclo Menstrual O ciclo menstrual ocorre, aproximadamente, a cada 28 dias durante o período reprodutivo nas mulheres: a partir da puberdade até a menopausa. Os eventos do ciclo menstrual incluem o desenvolvimento de um folículo ovariano e seu ovócito, ovulação, preparo do trato reprodutivo para receber o ovo fertilizado e a descamação do revestimento endometrial, caso a fertilização não ocorra. A duração do ciclo pode variar de 21 a 35 dias, mas o tempo médio é de 28 dias. A variabilidade da duração do ciclo é atribuída à variabilidade de duração da fase folicular, enquanto a da fase lútea é constante. As alterações hormonais e eventos de ciclo menstrual de 28 dias são ilustrados na Figura 10-10, e as etapas são descritas a seguir. Por convenção, o dia zero (0) marca o início da menstruação a partir do ciclo anterior.

FIGURA 10-10 Eventos do ciclo menstrual. Os dias do ciclo são contados do início da menstruação a partir do ciclo anterior. A ovulação ocorre no dia 14 de um ciclo de 28 dias. FSH, Hormônio foliculoestimulante; LH, hormônio luteinizante.

1. Fase folicular ou proliferativa. A fase folicular ocorre a partir do dia 0 até o dia 14. Durante esse período, um folículo primordial se desenvolve a folículo maduro, e os folículos vizinhos ficam atrésicos (degeneração ou regressão). Após a degeneração dos folículos vizinhos, o folículo restante é chamado folículo dominante. Precocemente na fase folicular, os receptores de FSH e LH estão aumentados, nas células da teca e da granulosa dos ovários, e as gonadotrofinas estimulam a síntese de estradiol. A fase folicular é dominada pelo 17β-estradiol, cujos níveis estão se elevando. Os altos níveis de estradiol causam a proliferação do epitélio endometrial

do útero e inibem a secreção de FSH e LH por retroalimentação negativa sobre a adeno-hipófise (Fig. 10-9). 2. Ovulação. A ovulação ocorre no dia 14 do ciclo menstrual de 28 dias. Indiferente à duração do ciclo, a ovulação ocorre tipicamente 14 dias antes da menstruação. Por exemplo, em ciclo de 35 dias, a ovulação ocorre no dia 21 ou 14 dias antes da menstruação; no ciclo de 24 dias, a ovulação ocorre no dia 10. A ovulação segue o surto de estradiol, ao final da fase folicular: esse surto de estradiol exerce efeito de retroalimentação positiva sobre a secreção de FSH e LH na adeno-hipófise (o chamado surto pré-ovulatório de FSH e LH). Então o pico de FSH e LH causa a ovulação do óvulo maduro. Na ovulação, o muco cervical aumenta em quantidade e fica mais aquoso, facilitando a penetração do espermatozoide. Os níveis de estradiol diminuem, imediatamente após a ovulação; porém, eles vão se elevar, novamente, durante a fase lútea. 3. Fase lútea ou secretora. A fase lútea ocorre entre os dias 14 e 28, terminando com o início da menstruação. Durante a fase lútea, o corpo lúteo ou amarelo se desenvolve e começa a sintetizar estradiol e progesterona. Os níveis elevados de progesterona, durante essa fase, estimulam a atividade secretória do endométrio e aumenta sua vascularização. Então, na fase folicular, o estradiol causa a proliferação do epitélio endometrial; na fase lútea, a progesterona está preparando o endométrio para receber o óvulo fertilizado. A temperatura corporal basal se eleva durante a fase lútea, pois a progesterona regula o centro da temperatura no hipotálamo. O muco cervical fica menos abundante, mais espesso, e agora é “muito tarde” para o espermatozoide fertilizar o óvulo. Mais tarde, na fase lútea, caso não ocorra fertilização, o corpo lúteo regride. Com essa regressão, o suprimento lúteo de estradiol e progesterona é perdido, e os níveis sanguíneos desses dois hormônios se reduzem abruptamente. 4. Menstruação. A regressão do corpo lúteo e a perda abrupta de estradiol e progesterona causam a descamação do endométrio e o sangramento menstrual. Tipicamente, a menstruação termina em 4 a 5 dias, correspondendo aos dias 0 a 4 ou 5 do próximo ciclo menstrual. Durante esse tempo, novos folículos primordiais estão sendo recrutados para o próximo ciclo que, então, começam a se desenvolver.

Gestação Caso o óvulo seja fertilizado pelo espermatozoide, o óvulo fertilizado começa a se dividir e se desenvolverá no feto. O período de desenvolvimento fetal é chamado de gravidez ou gestação que, em humanos, dura cerca de 40 semanas. Durante a gravidez, os níveis de estradiol e progesterona aumentam de modo constante. Suas funções incluem a manutenção do endométrio, o desenvolvimento das mamas para a amamentação após o parto, e a supressão do desenvolvimento de novos folículos ovarianos. No início da gestação (primeiro trimestre), a fonte dos hormônios esteroides é o corpo lúteo; do meio para o final da gestação (segundo e terceiro trimestres), a origem é a placenta.

Eventos Precoces na Gestação Os eventos iniciais da gravidez estão resumidos na Tabela 10-4. O calendário é baseado no número de dias após a ovulação e incluem as seguintes etapas: Tabela 10-4 Eventos Precoces na Gestação Evento

Dias Pós-ovulação

Ovulação

0 dia

Fertilização

1 dia

Entrada do blastocisto na cavidade uterina

4 dias

Implantação

5 dias

Formação do trofoblasto e fixação ao endométrio 6 dias Início da secreção de HCG pelo trofoblasto

8 dias

“Resgate” do corpo lúteo pelo HCG

10 dias

HCG, Gonadotrofina coriônica humana.

1. A fertilização do óvulo ocorre aproximadamente 24 horas após a ovulação, na porção da tuba uterina chamada ampola. Uma vez que o espermatozoide penetra no óvulo, o segundo corpúsculo polar é extrudado, e o óvulo fertilizado começa a se dividir. Quatro dias após a ovulação do óvulo fertilizado, o blastocisto, com cerca de 100 células, alcança a cavidade uterina. 2. Implantação. O blastocisto flutua livremente na cavidade uterina por 1 dia, e então é implantado no endométrio 5 dias após a ovulação. A receptividade do endométrio ao óvulo fertilizado é criticamente dependente da baixa proporção estrogênio/progesterona e corresponde ao período da alta de produção de progesterona pelo corpo lúteo. No momento da implantação, o blastocisto consiste em massa de células no seu interior, que se tornarão o feto, e em borda externa de células chamada trofoblasto. O trofoblasto invade o endométrio e forma um anexo para as membranas maternas. Assim, o trofoblasto contribui como a porção fetal da placenta. No momento da implantação, sob estímulo da progesterona, o endométrio se diferencia em camada especializada de células da decídua. Eventualmente, a decídua irá envolver completamente o concepto. As células trofoblásticas proliferam e formam o sinciciotrofoblasto, cuja função é permitir que o blastocisto penetre profundamente no endométrio. 3. Secreção de HCG e “resgate” corpo lúteo. O trofoblasto, que dará origem à placenta, começa a secretar a gonadotrofina coriônica humana (HCG), aproximadamente, 8 dias após a ovulação. O HCG, com papel biológico semelhante ao do LH, é crítico, pois “informa” ao corpo lúteo que a fertilização ocorreu. O corpo lúteo, agora sob regulação pelo HCG, continua a produzir progesterona e estrogênio, que mantém o endométrio para a implantação. Em outras palavras, o HCG do trofoblasto (placenta) “resgata” o corpo lúteo, impedindo sua regressão. (Sem fertilização e estimulação pelo HCG, o corpo lúteo regride 12 dias após a ovulação, ponto em que

a produção de hormônios esteroides é interrompida e ocorre a menstruação.) Os altos níveis de estrogênio e progesterona também suprimem o desenvolvimento da próxima coorte de folículos ovarianos. A produção de HCG aumenta, acentuadamente, durante as primeiras semanas de gestação. O teste de gravidez baseia-se na excreção urinária de grandes quantidades de HCG, que podem ser medidas. O HCG é detectado, na urina materna, 9 dias após a ovulação, mesmo antes da próxima menstruação prevista.

Hormônios da Gestação A duração da gravidez é, por convenção, contada a partir da data do último período menstrual. A gestação dura, aproximadamente, 40 semanas a partir do início do último período menstrual, ou 38 semanas a partir da data da última ovulação. A gestação é dividida em três trimestres, cada um dos quais corresponde a cerca de 13 semanas. Os níveis hormonais, durante a gravidez, são mostrados na Figura 10-11.

FIGURA 10-11 Hormônios da gestação. O número de semanas da gestação é contado do início da última menstruação. HCG, Gonadotrofina coriônica humana.

Primeiro trimestre. O HCG é produzido pelo trofoblasto, começando cerca de 8 dias após a fertilização. Como exposto acima, o HCG auxilia evitando a “regressão” do corpo lúteo e, com sua ação semelhante à do LH, estimula o corpo lúteo a produzir progesterona e estrogênio. As concentrações de HCG são máximas, aproximadamente, na 9a semana gestacional e então declinam. Embora o HCG continue a ser produzido para a continuidade da gravidez, sua função, além do primeiro trimestre, ainda não é clara. Segundo e terceiro trimestres. Durante os segundo e terceiro trimestres, a placenta, em concerto com a mãe e o feto, assume a responsabilidade pela produção de hormônios esteroides. As vias para a biossíntese da progesterona e do estrogênio são mostradas na Figura 10-12.

FIGURA 10-12 Síntese de progesterona (A) e estriol (B) durante a gestação. A progesterona é totalmente sintetizada pela placenta. A síntese de estriol requer a placenta, a glândula suprarrenal do feto e o fígado fetal. DHEA, Deidroepiandrosterona.

A progesterona é produzida pela placenta, como a seguir: o colesterol, proveniente da circulação materna, entra na placenta. Na placenta, o colesterol é convertido a pregnenolona que, então, é convertida a progesterona. O estriol, o principal estrógeno da gestação, é sintetizado a partir de interação coordenada entre a mãe e a placenta e, de forma muito importante, requer também o feto. Novamente, o suprimento placentário de colesterol é a circulação materna, sendo convertido a pregnenolona, na placenta. Então, a pregnenolona entra na circulação fetal e é convertida a sulfato de deidroepiandrosterona (sulfato de DHEA) no córtex

suprarrenal fetal. O sulfato de DHEA é hidroxilado em 16-OH-sulfato de DHEA no fígado fetal. Então, o 16-OH-sulfato de DHEA cruza, de volta para a placenta, onde a enzima sulfatase remove o sulfato, e a enzima aromatase o converte em estriol.

Parto O parto, a saída do feto, acontece, aproximadamente, 40 semanas após o início do último período menstrual. O mecanismo do parto não é totalmente claro, embora tenha sido proposto algum papel para o estrogênio, a progesterona, o cortisol, a ocitocina, a prostaglandinas, a relaxina e as catecolaminas. Os eventos descritos a seguir ocorrem próximo do parto e podem contribuir para a sua ocorrência: Uma vez que o feto atinge tamanho crítico, ocorre maior distensão uterina e aumento de sua contratilidade. Contrações descoordenadas, conhecidas como contrações de Braxton Hicks, começam, aproximadamente, 1 mês antes do parto. Próximo do nascimento, o eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal fetal é ativado, e o córtex suprarrenal fetal produz quantidades significantes de cortisol. O cortisol aumenta a proporção estrogênio/progesterona, o que aumenta a sensibilidade do útero ao estímulo contrátil. Lembrando que estrogênio e progesterona têm efeitos opostos na contratilidade uterina: estrogênio aumenta a contratilidade, e progesterona diminui. O estrogênio estimula (e a progesterona inibe) a produção local de prostaglandinas PGE2 e PGF2-α. Assim, o aumento da proporção estrogênio/progesterona estimula a produção local de prostaglandinas. As prostaglandinas elevam a concentração de cálcio intracelular, na musculatura lisa uterina, aumentando, assim, sua contratilidade. O papel que a ocitocina desempenha no parto normal é um quebra-cabeça. A ocitocina é um poderoso estimulante da contração uterina (de fato, ela é utilizada para induzir o trabalho de parto). Evidências indicam que os receptores de ocitocina, no útero, são estimulados (regulados para cima) ao final do período gestacional. Também se sabe que a dilatação do colo uterino, como ocorre durante a progressão do trabalho de parto, estimula a secreção de ocitocina. Mesmo assim, os níveis sanguíneos maternos de ocitocina não se elevam próximo do nascimento, deixando incerto o papel fisiológico da ocitocina. Existem três estágios do trabalho de parto normal. No primeiro estágio, as contrações uterinas, originadas no fundo do útero, são descendentes e movem a cabeça do feto em direção ao colo e progressivamente ampliam e afinam o mesmo. No segundo estágio, o feto é forçado através do colo e liberado atrevés da vagina. No terceiro estágio, a placenta se separa das células da decídua do útero e é liberada. Durante esse último estágio, contrações uterinas poderosas também servem para contrair os vasos sanguíneos uterinos, limitando o sangramento pós-parto. Após a saída da placenta, as concentrações hormonais retornam aos níveis normais de antes da gestação, exceto para a prolactina, cujos níveis permanecem altos caso a mãe amamente a criança no peito (Fig. 10-11).

Lactação Durante toda a gestação, o estrogênio e a progesterona estimulam o crescimento e desenvolvimento das mamas, preparando-as para a lactação. O estrogênio também estimula a secreção de prolactina pela adeno-hipófise, e os níveis de prolactina rapidamente se elevam durante o curso da gravidez (Fig. 10-11). Todavia, embora os níveis séricos de prolactina sejam altos durante a gestação, a lactação não ocorre, pois estrogênio e progesterona bloqueiam a ação da prolactina na glândula mamária. Após o nascimento, quando as concentrações de estrogênio e progesterona caem abruptamente, seus efeitos inibitórios sobre as mamas são removidos, e a lactação pode prosseguir. Como descrito no Capítulo 9, a lactação é mantida pela sucção, que estimula a secreção de ocitocina e prolactina. Enquanto a lactação continua, ocorre a supressão da ovulação, pois a prolactina inibe a secreção de GnRH, pelo hipotálamo, e a secreção de FSH e o LH, pela ad enohipófise. Apesar de não ser 100% efetivo, a amamentação é, de fato, o método contraceptivo praticado por algumas famílias, em algumas regiões do mundo.

Contracepção Hormonal Os contraceptivos orais contêm combinações de estrogênio e progesterona ou progesterona isolada. As preparações combinadas exercem efeitos contraceptivos, primariamente, pela retroalimentação negativa da adeno-hipófise (i.e., inibindo a secreção de FSH e LH, eles previnem a ovulação). As preparações combinadas também diminuem a fertilidade, por alterar as características do muco cervical, que se torna hostil à penetração dos espermatozoides e diminui a motilidade da tuba uterina. O efeito contraceptivo da progesterona isolada é, primariamente, baseado nos seus efeitos sobre o muco cervical e motilidade da tuba uterina. Preparações com altas doses de estrogênio e progesterona inibem a ovulação e podem interferir com a implantação; essas preparações podem ser utilizadas como contraceptivos pós-coito, ou como “pílula do dia seguinte”.

Menopausa A menopausa é a cessação dos ciclos menstruais nas mulheres, e isso ocorre, geralmente, aos 50 anos de idade. Por muitos anos antes da menopausa, ciclos anovulatórios (ciclos menstruais sem ovulação) são mais comuns, e o número de folículos ovarianos funcionais diminui. De fato, a secreção de estrogênio declina e, eventualmente, cessa. Devido à redução dos níveis de estrogênio, ocorre a redução da retroalimentação negativa da adeno-hipófise e, consequentemente, ocorre aumento da secreção e da pulsatilidade de FSH e LH, na menopausa. Os sintomas da menopausa são causados pela perda do suprimento ovariano de estrogênio e incluem desgaste do epitélio vaginal, diminuição da secreção vaginal, diminuição da massa das mamas, aceleração da perda óssea, instabilidade vascular (“ondas de calor ”) e labilidade emocional (devido ao fato de o estrogênio poder ser gerado a partir de precursores androgênicos, no tecido adiposo, mulheres obesas

tendem a ter menos sintomas da menopausa comparadas a mulheres não obesas). A terapia de reposição estrogênica tem como objetivo repor o suprimento ovariano de estrogênio, e, portanto, minimizando ou prevenindo os sintomas da menopausa.

Resumo O sexo genético é determinado pelos cromossomas sexuais, XX ou XY. O sexo gonádico é definido pela presença de testículos ou ovários. O sexo fenotípico é determinado pela secreção dos hormônios gonádicos. A puberdade em meninos e meninas é iniciada pela secreção pulsátil de GnRH, que estimula a secreção pulsátil de FSH e LH. Essa secreção pulsátil de FSH e LH faz com que testículos e ovários liberem seus respectivos hormônios esteroides sexuais (testosterona; progesterona e estrogênio). No sexo masculino, os testículos são responsáveis pela espermatogênese e secreção de testosterona. A testosterona é sintetizada, a partir do colesterol, pelas células de Leydig. Em alguns tecidos-alvo, a testosterona precisa ser convertida a dihidrotestosterona, por ação da enzima 5α-redutase. A testosterona atua localmente para dar e à espermatogênese, assim como em tecidos-alvo extratesticulares, como a musculatura esquelética. A regulação da função testicular ocorre via retroalimentação negativa exercida pela testosterona e inibina, no hipotálamo e na adeno-hipófise. No sexo feminino, os ovários são responsáveis pela foliculogênese e secreção de progesterona e estrogênio. Progesterona e 17β-estradiol são sintetizados, a partir do colesterol, pelas células da teca e da granulosa. As células da teca sintetizam progesterona e testosterona, e as células da granulosa convertem testosterona a 17β- -estradiol, por ação da enzima aromatase. O ciclo menstrual tem a fase folicular (proliferativa) e a fase lútea (secretora). A fase folicular é dominada pelo estrogênio, e a fase lútea é dominada pela progesterona. A ovulação ocorre no dia 15 do ciclo menstrual de 28 dias. Caso ocorra a fertilização, o corpo lúteo sintetiza hormônios esteroides, para sustentar o desenvolvimento do zigoto. Se não ocorrer a fertilização, o corpo lúteo regride e ocorre a menstruação. O início da gravidez é sustentado pela produção de hormônios esteroides, sintetizados pelo corpo lúteo, regulada pelo HCG do trofoblasto. O segundo e o terceiro trimestres da gestação são controlados pelos hormônios esteroides produzidos pela placenta. Os níveis de progesterona, estriol e prolactina aumentam durante a gestação. A menopausa é o término dos ciclos menstruais. Durante esse período, ocorre redução do número de folículos ovarianos funcionais, redução da secreção de estrogênio e aumento dos níveis circulantes e da pulsatilidade de FSH e LH.

D esafie a S i M esmo Responda cada questão com uma palavra, frase ou número. Quando uma lista de

possíveis respostas é fornecida com a questão, uma, mais que uma ou nenhuma das opções podem estar corretas. As respostas corretas são informadas no final do livro. 1. Em quais das causas de atraso puberal abaixo a istração pulsátil de hormônio liberador de gonadotropinas (GnRH) poderia ser eficaz: disfunção hipotalâmica; disfunção nas células de Leydig; síndrome de insensibilidade androgênica? 2. Qual a etapa da síntese de testosterona que é ativada pelo hormônio luteinizante (LH): androstenediona para testosterona; colesterol para pregnenolona; testosterona para dihidrotestosterona? 3. Qual enzima esteroidogênica não está presente nas gônadas: 17α-hidroxilase; 21βhidroxilase; colesterol desmolase? 4. Quais hormônios mantêm o corpo lúteo durante a gestação: LH, gonadotrofina coriônica humana (HCG), estradiol, progesterona? 5. Quais dos seguintes órgãos são necessários para sintetizar estrogênio, durante o terceiro semestre da gestação: corpo lúteo, ovários maternos, placenta, fígado fetal, córtex suprarrenal da mãe, fígado materno, córtex suprarrenal do feto? 6. Durante qual período do ciclo menstrual o folículo dominante produz mais estrogênio: dias 1-4; dias 5-14; dias 15-20; dias 21-25; dias 26-28? 7. Durante qual período do ciclo menstrual o corpo lúteo regride: dias 1-4; dias 5-14; dias 15-20; dias 21-25; dias 26-28? 8. Em indivíduos com sexo genético masculino e deficiência da 5α-redutase, qual(is) desta(s) característica(s) masculina(s) está(ão) presente(s): testículos, massa muscular, distribuição masculina de pelos corporais, epidídimo, aprofundamento da voz? 9. Qual dos seguintes está presente na desordem de insensibilidade aos androgênios? Fenótipo masculino, testículos, e maiores níveis de receptores de androgênios, a vagina. 10. Que fase na síntese de estradiol ovariano é estimulada pelo FSH? Colesterol → pregnenolona, androstenediona → testosterona, testosterona → 17β-estradiol.

Leituras Selecionadas Pohl, C., Knobil, R. E. The Role of the Central Nervous System in the Control of Ovarian Function in Higher Primates. Annu Rev Physiol. 1982; 44:583. Veldhuis, J. D. The Hypothalamic-pituitary Axis. In: Yen S.S.C., Jaffe R.B., eds. Reproductive Endocrinology. Philadelphia: WB Saunders, 1991. White, P., New, C. M., Dupont, I. B. Congenital Adrenal Hyperplasia. N Engl J Med. 1987; 316:1519. Yen, S. S.C. The Human Menstrual Cycle: Neuroendocrine Regulation. In: Yen S.S.C., Jaffe R.B., eds. Reproductive Endocrinology. Philadelphia: WB Saunders, 1991.

APÊNDI CE I

Abreviaturas e Símbolos Comuns σ coeficiente de reflexão λ constante de comprimento τ constante de tempo 2,3-DPG 2,3-difosfoglicerato ACh acetilcolina AChE acetilcolinesterase ACT água corporal total ACTH hormônio adrenocorticotrófico ADH hormônio antidiurético ADP difosfato de adenosina AMPc monofosfato de adenosina cíclico ATP trifosfato de adenosina ATPase adenosina trifosfatase AV nodo atrioventricular BUN nitrogênio ureico sanguíneo CCK colecistocinina CI capacidade inspiratória COMT catecol-O-metiltransferase T capacidade pulmonar total TP condições padrão de temperatura, pressão, seca CRF capacidade residual funcional CRH hormônio liberador de corticotropina CV capacidade vital D depuração (clearance)

DHEA dehidroepiandrosterona DIT di-iodotirosina DNA Ácido desoxirribonucleico DOC 11-desoxicorticosterona DPOC doença pulmonar obstrutiva crônica DPPC dipalmitoil fosfatidilcolina ECA enzima conversora de angiotensina ECG eletrocardiograma FPR fluxo plasmático renal FSH hormônio foliculoestimulante FSR fluxo sanguíneo renal GABA ácido γ-aminobutírico GDP difosfato de guanosina GHRH hormônio de liberação do hormônio de crescimento Gi proteína G inibidora GIP peptídeo insulinotrópico glicose-dependente ou peptídeo inibidor gástrico GMP monofosfato de guanosina GMPc monofosfato de guanosina cíclico GnRH hormônio liberador de gonadotrofinas GRP peptídeo liberador de gastrina Gs proteína G estimuladora GTP trifosfato de guanosina HCG gonadotrofina coriônica humana HGH hormônio de crescimento humano IGF fator de crescimento semelhante à insulina IP3 1,4,5-trifosfato de inositol LCE líquido cerebrospinal LEC líquido extracelular

LH hormônio luteinizante LIC líquido intracelular MAO monoamina oxidase MIT monoiodotirosina MSH hormônio estimulante dos melanócitos NC nervo craniano NE norepinefrina NO óxido nítrico P pressão Pa pressão arterial PAH ácido para-amino-hipúrico PB pressão barométrica PIF fator inibidor de prolactina PIP2 4,5-difosfato de fosfatidilinositol PLC fosfolipase C PNA peptídeo natriurético atrial, ou atriopeptídeo POMC pró-opiomelanocortina PPM potencial da placa motora PPMM potencial da placa motora em miniatura PPSE potencial pós-sináptico excitatório PPSI potencial pós-sináptico inibitório PRA período refratário absoluto PRR período refratário relativo PSN período supranormal PTH paratormônio PTH-rp peptídeo relacionado ao hormônio paratireoide PTU propiltiouracil Q fluxo sanguíneo ou fluxo de ar

R resistência RE retículo endoplasmático RNA ácido ribonucleico RNAm ácido ribonucleico mensageiro RPT resistência periférica total RS retículo sarcoplasmático SA nodo sinoatrial SERCA Ca2+-ATPase do retículo sarcoplasmático e endoplasmático SIADH síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético SNA sistema nervoso autônomo SNC sistema nervoso central SNP sistema nervoso periférico SRIF fator inibidor da liberação da somatotropina T 3 tri-iodotironina T 4 tiroxina TBG globulina de ligação da tiroxina TS temperatura corporal, pressão, saturado TFG taxa de filtração glomerular Tm transporte máximo TMB taxa metabólica basal TRH hormônio liberador de tireotropina TSH hormônio estimulante da tireoide V fluxo de urina ou fluxo de gás VA ventilação alveolar VC volume corrente VER volume expiratório de reserva VIP peptídeo inibidor vasoativo VM volume do espaço morto

VMA ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico VR volume residual

APÊNDI CE I I

Valores Normais e Constantes Concentração plasmática, sérica ou sanguínea Substância

Valor Normal Médio Variação

Comentários

Bicarbonato (HCO3−)

24 mEq/L

Cálcio (Ca 2+), ionizado

5 mg/dL

Cálcio (Ca 2+), total

10 mg/dL

Cloreto (Cl−)

100 mEq/L

98-106 mEq/L

Creatinina

1,2 mg/dL

0,5-1,5 mg/dL

Glicose

80 mg/dL

70-100 mg/dL

Hematócrito

0,45

0,4-0,5

Hemoglobina

15 g/dL

Íon hidrogênio (H+)

40 nEq/L

Magnésio (Mg2+),

0,9 mmol/L

Osmolaridade

287 mOsm/L

280-298 mOsm/L Osmolaridade é mOsm/kg de H2O

Saturação de O2

98%

96%-100%

PCO2, arterial

40 mm Hg

PCO2, venoso

46 mm Hg

PO2, arterial

100 mm Hg

PO2, venoso

40 mm Hg

pH arterial

7,4

pH venoso

7,37

Fosfato

1,2 mmol/L

Potássio (K+)

4,5 mEq/L

Proteína, albumina

4,5 g/dL

Proteína, total

7 g/dL

Sódio (Na +)

140 mEq/L

Nitrogênio ureico (BUN) 12 mg/dL Ácido úrico

22-26 mEq/L

Sangue venoso; medido como CO2 total

Homens, 0,47; mulheres, 0,41

Sangue arterial

Sangue arterial

6-8 g/dL

9-18 mg/dL

Varia com dieta da proteína

5 mg/dL

Outros parâmetros e valores Sistema

Parâmetro

Cardiovascular Débito cardíaco, repouso

Valor Normal Médio

Comentários

5 L/min

Débito cardíaco, exercício

15 L/min

Volume sistólico

80 mL

Frequência cardíaca, repouso

60/min

Valor máximo

Respiratório

Renal

Frequência cardíaca, exercício

180/min

Valor máximo

Fração de ejeção

0,55

Volume sistólico/volume diastólico final

Pressão arterial sistêmica média (PAM)

100 mmHg

Sistólica, 120 mmHg; Diastólica, 80 mmHg

Pressão arterial pulmonar

15 mmHg

Sistólica, 25 mmHg; Diastólica, 8 mmHg

Pressão atrial direita

2 mmHg

Pressão atrial esquerda

5 mmHg

Pressão capilar pulmonar

Pressão barométrica (PB)

760 mmHg

Nível do mar

Pressão do vapor de água (PH2O)

47 mmHg

a 37 o C

Capacidade pulmonar total

6,0 L

Capacidade residual funcional

2,4 L

Capacidade vital

4,7 L

Volume total

0,5 L

TP

273 K, 760 mmHg

Condições padrão e temperatura, seca

TS

310 K, 760 mmHg, 47 mmHg

Temperatura do corpo, pressão, saturada

Solubilidade do O2 no sangue

0,003mL O2/100 mL sangue/mmHg

Solubilidade do CO2 no sangue

0,07mL CO2/100 mL sangue/mmHg

Produção de CO2

200 mL/min

Consumo de O2

250 mL/min

Coeficiente de troca respiratória

0,8

Hematócrito

0,45

Concentração de hemoglobina

15 g/dL

Capacidade de ligação do O2 com a hemoglobina

1,34 ml O2/g Hb

Água corporal

60% do peso corporal

Água corporal, LIC

40% do peso corporal

Água corporal, LEC

20% do peso corporal

Líquido intersticial e plasma

Taxa de filtração glomerular (TFG)

120 mL/min

Masculino, 120 mL/min; Feminino, 95 mL/min

Fluxo plasmático renal (FPR)

650 mL/min

Depuração de PAH

Fluxo sanguíneo renal

1200 mL/min

Fração de filtração

0,2

TFG/FSR

Hiato aniônico sérico

10-16 mEq/L

[Na +]-([Cl−] + [HCO3−])

Em 100% de saturação

Ácidos e Bases Fracas

pK Outros Valores

Ácido acetoacético

3,8

Área corporal (para homem com 70 kg) 1,73 m 2

Amônia (NH3/NH4+)

9,2

Peso corporal

70 kg

Ácido β-hidroxibutírico

4,8

Constante de Faraday

96,500 coulombs/equivalente

Ácido carbônico (HCO3−/CO2)

6,1

Constante dos gases (R)

0,082 L-atm/mol-K

Creatinina

5,0

2,3 RT/F

60 mV a 37 °C

Hemoglobina, desoxigenada

7,9

Hemoglobina, oxigenada

6,7

Ácido lático

3,9

Ácido fosfórico (HPO4−2/H2PO4−)

6,8

Desafie a Si Mesmo (Respostas) Capítulo 1

1. Solução B, negativa; ou Solução A, positiva 2. 150 mmol/L ureia 3. Aumenta 4. Despolarização rápida do potencial de ação 5. 25 quanta 6. Toxina botulínica 7. Potencial de ação na fibra nervosa; abertura dos canais de Ca2+ no terminal présináptico; liberação de ACh pelo terminal pré-sináptico; ligação da ACh aos receptores nicotínicos; abertura dos canais iônicos ligante-dependentes; PPMM; PPM; potencial de ação na fibra muscular 8. Aproximadamente igual a (Dica: a tensão iva é insignificante nesta faixa.) 9. Substância P, vasopressina 10. Duplicada. (Dica: ΔC = 10 - 1 = 9. Se ambos os lados duplicarem, Δ C = 20 - 2 = 18.) 11. L-dopa, dopamina, norepinefrina. 12. Aumentando o diâmetro do nervo aumenta; aumentando a resistência interna (Ri): diminui; aumentando a resistência da membrana (Rm): aumenta; diminuindo a capacitância da membrana (Cm): aumenta; aumentando a constante de comprimento: aumenta; aumentando a constante de tempo: diminui. 13. Despolariza, provoca fraqueza muscular por fechamento dos portões de inativação dos canais de Na+ de modo que eles ficam indisponíveis para o Na+ entrar durante a fase ascendente do potencial de ação muscular. 14. Alteração conformacional da miosina que reduz sua afinidade para actina. 15. Antagonista do receptor nicotínico; inibidor da recaptação de colina; inibidor da liberação de ACh. 16. Fluxos de água de A para B. (Dica: A π efetiva calculada para a solução B é maior do que a da solução A, e a de água flui da baixa para a alta π efetiva.)

Capítulo 2 1. Dilatação das vias aéreas; relaxamento da parede da bexiga. 2. Muscarínicos; esfíncter. 3. Gânglios dentro ou perto de tecidos-alvo (Dicas: Todos os neurônios pósganglionares têm receptores nicotínicos; glândulas sudoríparas têm inervação colinérgica simpática, todos os neurônios pré-ganglionares são colinérgicos.) 4. Inibição (ou bloqueio); receptores β1.

5. Efeito da adrenalina para aumentar a contratilidade cardíaca; efeito da epinefrina para aumentar a frequência cardíaca. 6. Feniletanolamina N-metiltransferase. 7. Agonistas α1-adrenérgicos (que contraem o músculo liso vascular, elevando ainda mais a pressão arterial); agonistas β1-adrenérgicos (aumentam a frequência e a contratilidade cardíacas, elevando ainda mais a pressão arterial). 8. Muscarínicos, contração muscarínica, relaxamento. 9. αq se liga ao GDP, αq liga a GTP, ativação da fosfolipase C, geração de IP3, liberação de Ca2+ das reservas intracelulares, ativação das proteínas cinases. 10. Desaceleração da velocidade de condução no nodo AV; secreção de ácido gástrico; ereção; sudorese em um dia quente.

Capítulo 3

1. Nervo óptico direito. 2. Para a esquerda. (Dica: nistagmo pós-rotatório é na direção oposta à rotação original.) 3. Um. 4. Reflexo patelar; reflexo de estiramento. (Dica: reflexo patelar é um exemplo de reflexo de estiramento.) 5. Fásico. 6. Luz, conversão de 11-cis rodopsina para todo-trans rodopsina; transducina; diminui GMP cíclico; fechamento dos canais de Na+; hiperpolarização; liberação do neurotransmissor. 7. Mais negativo; diminui a probabilidade de um potencial de ação. 8. Órgão tendinoso de Golgi: ativado. Fibras aferentes Ia: inalteradas. (Dica: Ia aferentes estão envolvidas no reflexo de estiramento.) Fibras aferentes Ib: ativadas. Interneurônios inibitórios: ativados. Motoneurônios α: inibidos. 9. Proteína; glicose; K+. 10. Rotação inicial para a direita - o canal direito é ativado; rotação da cabeça termina – o canal esquerdo é ativado. 11. Mais largo, mais complacente, mais baixas.

Capítulo 4 1. mmHg/mL/min, ou mmHg/L/ min. 2. 800 milissegundos. (Dica: 60 segundos em um minuto.) 3. Potencial de ação ventricular; liberação de Ca2+ do retículo sarcoplasmático; ligação do Ca2+ à troponina C; tensão; acúmulo de Ca2+ pelo retículo sarcoplasmático. 4. 0,50. (Dica: A frequência cardíaca não é necessária para o cálculo.)

5. Relaxamento isovolumétrico. (Dica: o enchimento do ventrículo continua durante a sístole atrial.) 6. Aumentado, Aumentado. 7. 77 mL. (Dica: Primeiro, calcule o volume sistólico a partir do débito cardíaco e da frequência cardíaca, em seguida, use o volume sistólico calculado e o volume diastólico final fornecido para calcular o volume sistólico final.) 8. Filtração efetiva; a força motriz é de 9 mm de Hg. 9. Tudo vai diminuir. 10. Volume diastólico final (ou pré-carga). 11. Aumento da fosforilação do fosfolambano; aumento da duração do potencial de ação. 12. Fase 0. 13. Excitabilidade. 14. Aumento da frequência cardíaca. (Dica: Cada mudança, por si só, leva a um aumento da frequência cardíaca.) 15. Frequência cardíaca, resistência dos leitos vasculares cutâneos; níveis de angiotensina II. (Dica: o volume não estressado diminui devido à venoconstrição.) 16. Diminuição do raio. (Dica: T = P × r. Assim, se P aumenta, r deve diminuir a manter uma tensão constante na parede.) 17. Pulmonar. (Dica: o fluxo pulmonar sanguíneo é 100 % do débito cardíaco.) 18. Aumento da contratilidade. (Dica: o volume diastólico final é pré-carga, e a pressão aórtica é pós-carga.) 19. Ejeção ventricular rápida. 20. Diminuição; Diminuição. 21. Diminuição do débito cardíaco causado pelo aumento da pressão aórtica. (Dica: O trabalho da pressão custa mais caro do que o trabalho dovolume.) 22. A resistência total dimunui de 3,33 para 2,5. 23. Vaso sanguíneo A. (Dica: Velocidade = fluxo / área.) 24. Incisura Dicrótica: traçado da pressão arterial Receptores β1: nodo sinoatrial e músculo ventricular Lmáx: curva de comprimento-tensão Raio à quarta potência: resistência dos vasos sanguíneos ou equação da resistência Fosfolambano: retículo sarcoplasmático Efeito dromotrópico negativo: nodo AV Pressão de pulso: pressão arterial Automaticidade normal: nodo SA Fração de ejeção: ventrículo. 25. Ejeção ventricular rápida, relaxamento ventricular isovolumétrico. 26. Diâmetro das arteríolas esplênicas, RPT. 27. Volume sistólico final. 28. Efeito simpático para aumentar a contratilidade.

Capítulo 5

1. 1.500 mL. 2. Mililitros ou litros. (Dica: VEF1 é o volume expirado no primeiro segundo de expiração forçada, não é um volume fracional.) 3. 547,5 mmHg (Dica: [740-47] × 0,79). 4. 39,3 ml/ min/mmHg. (Dica 1: VCO = DP × ΔP Dica 2: PCO em sala com ar = [PB 47 mmHg] × 0,001 e PCO no sangue é inicialmente zero.) 5. Aumento da concentração de H+, aumento da PCO2, aumento de 2,3-difosfoglicerato (DPG) concentração. (Dica: P50 aumentado = desvio para a direita.) 6. Nenhuma das alterações listadas causa uma mudança na capacidade de ligação da hemoglobina com o O2. (Dica: capacidade de ligação de O2 é o mililitro de O2 que se liga a 1g de hemoglobina em 100% de saturação. Desvios para a esquerda e para a direita mudam a porcentagem de saturação, mas não alteram a quantidade de O2 que pode se ligar a 100% de saturação.) 7. PO2 é diminuída e PCO2 é aumentada. 8. PAO2. 9. Fluxo sanguíneo, ventilação, PCO2.

10. Defeitos , fibrose, desvios da direita para a esquerda. 11. Capacidade inspiratória. 12. Capacidade vital, VEF1 (Dica: VEF1/ CVF diminui na obstrutiva, mas aumenta na restitiva.) 13. 3,5 L/ min. (Dica: Calcular primeiro VM como 200 mL. Vários dos valores dados não são necessários para o cálculo.) 14. Aumenta a CRF. 15. Pressão das vias aéreas = +15 cm H2O e pressão intrapleural = +20 cm H2O. 16. Grande altitude. 17. Diminuição da PI O2, diminuição da PAO2, diminuição da PaO2, hiperventilação, diminuição da PaCO2, aumento do pH. 18. VEF1: curva ou medida da capacidade vital forçada

: região do pulmão onde há obstrução das vias aéreas, ou desvio PA> Pa: ápice do pulmão Pós-carga do ventrículo direito: artéria pulmonar ou pressão arterial pulmonar Cadeias γ: da hemoglobina fetal P50: curva de dissociação da hemoglobina-O2 Inclinação da curva pressão-volume: complacência Pressão normal inferior que PB: espaço intrapleural DP: barreira capilar alvéolo/pulmonar PO2 < 60 mmHg estimula a respiração: quimiorreceptores periféricos, ou corpos carotídeos. 19. Igual à PO2 arterial sistêmica. 20. Redução.

Capítulo 6

1. Arteríola eferente. 2. Todas as concentrações plasmáticas de glicose abaixo do limiar. 3. A pressão oncótica é aumentada. (Dica: quanto mais fluido filtrar para fora dos capilares glomerulares, mais aumenta a concentração plasmática de proteínas.) 4. Abaixo de Tm. (Dica: Abaixo de Tm, é correta a suposição de que PAH ≈ 0 na veia renal.) 5. 306,7 mOsm/ L (Dicas: Nova água corporal total = 45 L; NaCl se dissocia em duas partículas; osmoles corporais total novos = 13.800 mOsm.) 6. Inalterado. (Dica: Se TFG é constante e a taxa de fluxo urinária aumenta, a concentração de inulina na urina diminui.) 7. Aumentada. 8. Espaço de Bowman ou início do túbulo convoluto proximal. (Dica: [FT / P]inulina é menor antes que qualquer reabsorção de água tenha ocorrido.) 9. Espaço de Bowman ou túbulo convoluto proximal inicial. 10. Diminuição. (Dica: O cotransportador Na+-K+-2Cl- é necessário para a multiplicação em contracorrente, a qual estabelece gradiente corticopapilar.) 11. Diabetes insipidus central. 12. Diminuição. 13. mg/min (ou quantidade/ hora). 14. Diminuição. 15. Falta de insulina, espironolactona, hiperosmolaridade. 16. Inibição do cotransporte de Na+-fosfato, diminuição da excreção urinária de Ca2+. 17. Reabsorção efetiva, 1.100 mg/min. 18. Ponto médio do túbulo convoluto distal ou túbulo distal inicial. 19. Depuração de PAH abaixo de Tm. (Dica: a depuração da glicose abaixo do limiar é zero; depuração da inulina é TFG, a depuração de PAH abaixo do Tm é FPR.) 20. K+ em uma dieta muito rica em potássio, inulina, Na+, HCO3-, glicose (abaixo do limiar).

Capítulo 7 1. Ácido fraco “A”. 2. 7,9 mEq/L. 3. Aumento. (Dica: hiperventilação compensatória para acidose metabólica.) 4. Diarreia, overdose de salicilato, insuficiência renal crônica. 5. Diuréticos de alça, diuréticos tiazídicos. (Dica: inibidores da anidrase carbônica e diuréticos poupadores de K+ produzem acidose metabólica.) 6. Acidose metabólica, hiato aniônico é de 29 mEq/ L. 7. mOsm/L. 8. Vômitos, overdose de morfina, doença pulmonar obstrutiva, hiperaldosteronismo. 9. Filtração do HCO3- entre capilares glomerulares; troca de Na+-H+, a conversão de

HCO3- para H2CO3, a conversão de H2CO3 em CO2 e H2O, a conversão em H2CO3 a H+ e HCO3-; difusão facilitada de HCO3-. 10. 70 mEq/dia. 11. O paciente com acidose respiratória crônica tem o HCO3- maior e o pH mais elevado (mais perto do normal). 12. Não, acidose metabólica e acidose respiratória. 13. Reduções (direção normal). 14. Carga filtrada de HPO4-2. (Dicas: a quantidade de H+ na urina é determinada por tampões urinários; o pH da urina é a concentração de H+ livres, não a quantidade de H+. A maior parte da NH3 na urina é sintetizada nas células do túbulo proximal, não filtrada.) 15. Cetoacidose diabética.

Capítulo 8

1. Contração da vesícula biliar, estimulação da secreção de HCO3-, estimulação da secreção de enzimas pancreáticas. 2. Diminuição dos níveis de AMP cíclico intracelular. 3. Menos negativo. (Dica: Potenciais de membrana são expressos como potencial intracelular em relação ao potencial extracelular.) 4. Absorção de mais soluto do que água. 5. Aumenta os níveis de AMP cíclico, ativa a subunidade αs da proteína de ligação ao GTP. 6. Sacarose. 7. Emulsificação de lipídios no lúmen intestinal, ação da lipase pancreática, micelas, formação de éster de colesterol, quilomícrons. 8. HCO3-. 9. Tripsinogênio a tripsina, pró-carboxipeptidase a carboxipeptidase. 10. Duodeno. 11. Secreção de gastrina: células G do antro gástrico Cotransporte sais biliares-Na+: íleo H+-K+ ATPase: células parietais gástricas Secreção de fator intrínseco: células parietais gástricas Ação do omeprazol: H+-ATPase nas células parietais gástricas Cotransportador de Na+-glicose: membrana apical (luminal) das células epiteliais intestinais Ácidos biliares secundários (ou sais biliares): lúmen intestinal. 12. Inibição da H+-K+ ATPase. 13. Gordura corporal aumentada, aumento dos níveis de insulina. 14. Contração do músculo circular, ação da acetilcolina no músculo circular.

Capítulo 9

1. Cortisol: Diminuição ACTH: Aumento Glicose no sangue: diminuição. 2. ADH: aumento Osmolaridade da urina: Diminuição ou diluída ou hiposmótica. 3. K+ sérico: Diminuição Pressão arterial: Aumento Renina: Diminuição. (Dica: Aumento da pressão arterial inibe a secreção de renina.) 4. ACTH: Aumento Cortisol: Aumento Glicose no sangue: Aumento. 5. Ca2+ sérico: Diminuição Fosfato sérico: Aumento AMP cíclico urinário: Diminuição. 6. Prolactina: Aumento ADH: Diminuição Osmolaridade sérica: Aumento. (Dica: devido à diminuição do ADH.) PTH: Sem alteração. 7. T4: Diminuição TSH: Aumento Taxa metabólica basal: Diminuição Captação de T3 em resina: Diminuição. (Dica: devido à diminuição dos níveis de T3.) 8. ACTH: Aumento Cortisol: Diminuição Deoxicorticosterona (DOC): Diminuição Aldosterona: Diminuição Dehidroepiandrosterona (DHEA): Aumento (Dica: desvio de intermediários em direção a androgênios adrenais.) 17-cetosteroides Urinários: Aumento 9. ACTH: Diminuição Cortisol: Diminuição. (Dica: diminuição da secreção de cortisol endógeno.) 10. Ca2+ sérico: Aumento PTH: Diminuição (Dica: Aumento do Ca2+ sérico inibe a secreção de PTH endógeno.) 11. Pressão arterial: Aumento. (Dica: Mineralocorticoides acumulam à esquerda do bloqueio.) Glicose no sangue: Diminuição DHEA: Diminuição Aldosterona: Diminuição. (Dica: Excesso de deoxicorticosterona e corticosterona causa aumento da pressão arterial, que inibe a secreção de renina.)

Capítulo 10

1. Disfunção hipotalâmica. 2. Colesterol a pregnenolona. 3. 21β-hidroxilase. 4. HCG. 5. Placenta; fígado fetal; córtex adrenal fetal. 6. Dias 5-14. 7. Dias 26-28. 8. Testículos; massa muscular; epidídimo, engrossamento da voz. 9. Fenótipo masculino, testículos, vagina. 10. Testosterona → 17β-estradiol.

Índice Números de páginas seguidos por f indicam figuras; t, tabelas; q, quadros. A Abreviaturas apêndice I, 469-470 fisiologia endócrina, 384t fisiologia renal, 249t fisiologia respiratória, 188t Absorção cálcio, 373-374 carboidratos, 365-366 fluidos e eletrólitos, intestinal, 374-376 lipídios, 370-371 nos capilares, 167 no trato gastrointestinal, 363 proteínas, 368-369 vitaminas, 373 Absorção da cobalamina, 373 Absorção de frutose, 365-366 Aceleração linear, 91-92 Acetilcolina (ACh) efeito sobre a secreção de HCl, 351 liberação da, 26, 46 ligação ao receptor nicotínico, 15 na transmissão neuromuscular, 26f papel como neurotransmissor, 29-30 síntese e degradação da, 27f Acetilcolinesterase (AChE), 27 Acidemia, 2, 82, 316 Acidez do conteúdo duodenal, 372-373 Ácido

ácido fixo perda de, 324 produção no corpo, 304 CO2, produção no corpo, 304 forte, 305 fraco curva de titulação, 306f difusão não iônica, 267 e princípios de tamponamento, 304-305 titulável excreção, comparação com a excreção de NH4+, 315-316 excreção de H+ como, 311-313 Ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico (VMA), 31f, 33 Ácido fixo excreção, 311-316 perda de na acidose metabólica, 324 produção no corpo, 304 Ácido fosfórico, 304 Ácido para-amino-hipúrico (PAH) eliminação do, 2, 50, 254 na avaliação do fluxo plasmático renal, 253-254 secreção do, 263f, 266-267 Ácidos biliares, vias biossintéticas para, 361f Acidose efeito sobre a síntese de NH3, 315 metabólica, 316, 317t, 320-322 respiratória, 316, 317t, 324-326 Ácidos e bases fracos curva de titulação, 306f difusão não iônica, 267 e princípios de tamponamento, 304-305 Acidose metabólica, 316, 317t, 320-322 Acidose respiratória, 316, 317t, 324-326 Ácidos graxos absorção de, 364t digestão no intestino delgado, 370f estimulação dos hormônios gastrintestinais, 334t

níveis sanguíneos aumento estimulado pelo glucagon, 434 efeito da insulina, 432f, 433 reesterificação de lipídios, 371 Ácido sulfúrico, 304 Ácido titulável excreção, comparação com a excreção de NH4+, 315-316 excreção de H+ como, 311-313 Ácido γ-aminobutírico (GABA), 32, 104-106 Acomodação, canal de Na+ do nervo, 22-23 Acoplamento excitação-contração no músculo cardíaco, 140-141 no músculo esquelético, 33, 36-38 no músculo liso, 40-43 Acromegalia, 401 Actina, 33 durante o ciclo de pontes-cruzadas, 37f α-actinina, 35 actina F, 33 actina G, 33 Activina, 460 Acúmulo de sangue nas extremidades, 179-180 Adaptação dos mecanorreceptores, 75-76 dos receptores sensoriais, 74-75 Adaptação à alta altitude 2, 3-DPG e curva de dissociação O2 hemoglobina, 233 doença aguda da altitude, 234 hiperventilação, 232-233 policitemia, 233 vasoconstrição pulmonar, 233 Adenilil ciclase, 94 ativação da, 59-60 mecanismo de ação, 390-391, 391f Adenohipófise, relação com o hipotálamo, 396-397 Adenosina difosfato (ADP), 8, 37f Adenosina monofosfato cíclica (AMPc), 6, 02, 88, 391

Adenosina trifosfato (ATP), 8, 11f como neuromodulador, 33 durante o ciclodaspontes cruzadas, 37f no interior das células β, 430 ADP (adenosina difosfato), 8, 37f Adrenarca, 451 Adrenoreceptores agonistas e antagonistas para, 52t ativação dos, 46 receptores α1, 58, 59f receptores α2, 58-59 receptores β1, 56, 59-60 receptores β2, 61 respostas a norepinefrina e epinefrina, 61 tecido-alvo e mecanismo de ação, 57t Agentes bloqueadores ganglionares, 61 Agentes inotrópicos negativos, 157 positivos, 156 Ageusia, 95 Agonistas adrenérgicos, papel no equilíbrio do K+, 283 Água ingestão de, resposta a, 291-292 nos compartimentos líquidos do corpo distribuição, 1-2, 241-243 mudanças entre, 244-248 permeabilidade, efeitos do ADH, 295-296, 404 privação, 247 resposta a, 290-291 reabsorção, calculada a partir de [TF/P]inulina , 269 secretada na bile, 362 Água corporal total, 1, 2f, 241-242, 244 Albumina, liberação da, 250 Albumina sérica, coeficiente de reflexão da, 13 Alça de Henle multiplicação em contracorrente efeito único, 292

fluxo de líquido tubular, 293-294 na produção de urina hiposmótica, 298-299 ramo ascendente espesso, 271t, 276-277, 277f Ca2+ reabsorvido no, 289 Mg2+ reabsorvido no, 290 NaCl reabsorvido no, 297 na produção de urina hiperosmótica, 297 Na+ reabsorvido no, 270 NH4+ reabsorvido no, 315 ramo ascendente fino, 276 ramo descendente fino, 2, 66, 276 Alcalemia, 2, 82, 316 Alcalose metabólica, 316, 317t, 322-324 respiratória, 233, 316, 317t, 326-327 Alcalose metabólica, 316, 317t, 322-324 Alcalose respiratória, 233, 316, 317t, 326-327 Alças de pressão - volume pulmonar, 194-195 ventricular, 147-148 Alças de pressão-volume ventricular alterações nas, 148 normal, 147-148 Aldosterona, 278-279, 376 ações, 423 aumento da secreção de K+ pela, 286 estrutura da, 417f excesso ou deficiência de, 424 níveis elevados na síndrome de Conn, 427 regulação da secreção, 421-422 via biossintética, 419 Alterações Cálcio - independentes, na contração do músculo liso, 43 Altitude elevada 2, 3-DPG e curva de dissociação O2 hemoglobina em, 233 adaptação do sistema respiratório, 232-234 doença aguda da altitude, 234 hipoxemia causada por, 234

policitemia em, 233 resposta à hiperventilação, 232-233 transporte de O2 em, 211 vasoconstrição pulmonar em, 233 Alvéolos, 186 nas trocas gasosas, 207f tensão superficial do, 199-200 Amilorida, 2, 79, 287 Aminas biogênicas, 30t Aminoácidos, 30t absorção no intestino delgado, 369f e Na+, cotransporte, 10 níveis no sangue, efeito da insulina, 432f, 433 Ancirina, 5 Andrógenos ações dos, 423 dihidrotestosterona, 455 testosterona, 454-455 regulação da secreção, 420-421 vias biossintéticas, 418f, 419 Androstenediona estrutura da, 417f via biossintética, 419 Anemia capacidade de difusão pulmonar em, 206 hipóxia causada por, 235t na insuficiência renal crônica, 218 número de Reynolds em, 122 Angiotensina II, 162-164 bloqueadores dos receptores, 162 controle do fluxo sanguíneo renal, 251, 418f Anidrase carbônica, 219 borda em escova, 310 inibidores, 271t, 310 intracelular, 310-311 Ânions, 3 luminal, 287

Ânions luminais, 287 Anosmia, 93 Antagonistas adrenérgicos, papel no equilíbrio do K+, 283 Aorta abertura da valva, 152 fechamento da valva, 153 pressão média em, 124 Aparelho justaglomerular, 252 Apoproteínas, 3, 71, 373 Aprendizado, 107-108 Aprendizagem associativa, 107-108 Aprendizagem não associativa, 107-108 Aquaporina 2 (AQP2), 2, 96, 404 Área de superfície da membrana, 7 dos alvéolos, 186 Áreas de associação, 68 Armazenamento de espermatozoides, 452-453 Aromatase, 457-458, 459f Arritmias, 140 Artérias complacência nas, 123 estrutura e função das, 116-117 Arteríolas constritoras, efeitos sobre o fluxo plasmático renal e filtração glomerular, 259f efeito da angiotensina II, 162-164 efeito do hormônio antidiurético, 163 efeito do sistema nervoso simpático, 161 estrutura e função das, 117 modificações na resistência periférica total, 157-158 pressão nas, 124 resistência, 120-121 vasoconstrição, 175 Arteriosclerose, efeito sobre a pressão arterial, 126 Ar traqueal umidificado, 207 Árvore brônquica inervação parassimpática da, 51f

inervação simpática da, 48f Asma, CVF e VEF1 em, 193f, 194 Aspirina, 174 Ataxia, 104 Ativação do tripsinogênio, 368 ATP (adenosina trifosfato), 8, 11f colocalização com a norepinefrina, 49 como neuromodulador, 33 durante o ciclo de pontes cruzadas, 37f no interior das células β, 430 Atropina, 52t, 351 Audição estruturas da orelha, 86-87 transdução auditiva, 87-90 vias auditivas, 90 Aumento da temperatura, efeito sobre a curva de dissociação hemoglobina-O2, 215 Autorregulação do fluxo de sangue regional, 169 do fluxo de sangue renal, 1, 72, 252 tubuloglomerular, 252 hipótese miogênica, 252 Axônios pós-ganglionares comprimento dos, 47t, 49 parassimpático, 52 simpático, 49 Axônios, pré e pós-ganglionares, 47t Axônios pré-ganglionares comprimento dos, 47t, 49 parassimpático, 52 simpático, 49 B Balanço do sódio conteúdo vs. concentração de Na+, 269 manipulação do Na+ pelos néfrons, 269-270 papel da alça de Henle, 270, 276-277 papel do túbulo convoluto proximal

equilíbrio tubuloglomerular, 275 mudanças no volume do LEC, 275-276 reabsorção isosmótica, 273-274 relação TF/P ao longo do túbulo proximal, 274-275 túbulo convoluto proximal final, 273 túbulo convoluto proximal inicial, 271-273 papel do túbulo distal e ducto coletor túbulo distal final e ducto coletor, 278-279 túbulo distal inicial, 277-278 regulação da, 279-280 Balanço hídrico depuração da água livre, 299-300 gradiente osmótico corticopapilar multiplicação por contracorrente, 292-294 reciclagem da ureia, 294-295 vasa recta, 295 papel do hormônio antidiurético, 295-296 produção da urina hiperosmótica, 296-298 urina hiposmótica, 298-299 regulação da osmolaridade dos líquidos corporais resposta à ingestão de água, 291-292 resposta à privação de água, 290-291 Bandas A, 34-35 Bandas I, 35 Barbitúricos, 32 Barorreceptores, 159-160 cardiopulmonares, 165-166 Barorreceptores cardiopulmonares, 165-166 Barorreceptores de baixa pressão, 165-166 Barreira hemato-encefálica, 108 Barreira hemato-testicular, 452 Base, fraca difusão não iônica, 267 e princípios de tamponamento, 304-305 Bases iônicas do potencial de ação, 19-21 Bastonetes, 81t

segmentos externos e internos, 82 Benzodiazepínicos, 32 Bexiga efeitos do sistema nervoso autônomo, 53t inervação parassimpática da, 51f inervações recíprocas da, 54, 55f Bicamada lipídica, 4 Bicarbonato (HCO3–) filtrado, reabsorção do, 310-311 ganho na alcalose metabólica, 322-324, 323t no sangue, 219-220 nova reabsorção do, 312, 314-315 secreção na saliva, 346-347 secreção vinda do pâncreas, 336 tampões de HCO3–/ CO2 do LEC, 306-309 Bigorna, 86-87, 88f Bilirrubina metabolismo, 380f produção e excreção, 378 secretada na bile, 362 Biossíntese dos hormônios da tireoide, 408 Bloqueio cardíaco, 138 Bócio, 415 Bradicardia sinusal, 138q Bradicardia, sinusal, 138q Bradicinina, controle do fluxo de sangue, 170-171 Bromocriptina, 402 Bronquíolos efeitos sobre o sistema nervoso autônomo, 53t, 201 respiratórios, 186 Bulbo olfatório, 94f α-Bungarotoxina, 27 C Cadeia leve da miosina, 33, 41f Cadeia pesada da miosina, 33 Cadeia simpática, 47, 48f

Calbindina D-28K, 444, 444f Cálcio absorção, 364t, 373 absorção intestinal, papel da calbindina D-28K, 444f aumento da concentração intracelular efeito na secreção de insulina, 430-431 no músculo liso, 42-43 em equilíbrio eletroquímico, 17 ionizado, no LIC e LEC, 3t manipulação renal de, 288-290 níveis plasmáticos, e secreção de PTH, 438 regulação pelo PTH, 439-440 Calcitonina, 442-443 Caldesmona, 41 Calmodulina, ligação de Ca2+, 41 Calor dissipação, mecanismos para, 173 geração, mecanismos para, 172-173 Calponina, 41 Calsequestrina, 35-36 Camada das células de Purkinje do córtex cerebelar, 103f Camada de células ganglionares da retina, 82 Camada de células pigmentadas da retina, 80-81 Camada de fotorreceptores da retina, 81 Camada do nervo óptico da retina, 82 Camada granular do córtex cerebelar, 103f Camada molecular do córtex cerebelar, 104 Camada nuclear externa da retina, 81 Camada nuclear interna da retina, 80-82 Camada plexiforme externa da retina, 81 Camada plexiforme interna da retina, 82 Camadas da retina camada de células ganglionares, 82 camada de células pigmentadas, 80-81 camada de fotorreceptores, 81 camada do nervo óptico, 82 camada nuclear externa, 81

camada nuclear interna, 80-82 camada plexiforme externa, 81 camada plexiforme interna, 82 Câmaras do coração, 113 CAMP (Ca2+-ATPase da membrana plasmática), 9 Campo receptivo excitatório ou inibitório, 72-73 visual, 84-85 Campos receptivos excitatórios, 72-73 Campos receptivos inibitórios, 72-73 Campos receptivos visuais células amácrinas, 85 células ganglionares, 85 células geniculadas laterais do tálamo, 85 córtex visual, 85 fotorreceptores, células horizontais e células bipolares, 84-85 Canais de cálcio ativado por distensão, 252 IP3 - dependentes, 42-43 ligante - dependentes, 41-42 sarcolêmico, 141-142 tipo L, 131 voltagem-dependentes, 26, 42 voltagem-sensíveis, 430 Canais de Ca2+ ativados por estiramento, 252 Canais de cloret, 376-377 Canais de liberação do Ca2+ dependentes de 1, 4, 5 -trifosfato (IP3), 41, 42f Canais dependentes, 15 ligante-dependente, 15, 42 segundo mensageiro-dependente, 15, 42-43 voltagem-dependentes, 15, 42 Canais dependentes de segundos mensageiros, 15 Canais de potássio ATP-sensíveis, 430 K+-ACh, 137-138 no potencial de ação do nervo, 20 Canais de sódio

epitelial (ENaC), 96-97, 97f na membrana dos fotorreceptores, 83 na transdução gustatória, 96-97 nervo abertura do, 388 acomodação, 22-23 período refratário absoluto, 22 período refratário relativo, 22 períodos refratários, 21-23 portão de ativação no, 15 portão de inativação no, 20-21 Canais dos receptores de potencial transitório (TRP), 76-77 Canais iônicos, 14-15, 43 Canais iônicos seletivos, 14-15 canais liberadores de Ca2+ dependentes de inositol 1 4, 5-trifosfato (IP3), 41-43, 392 Canais ligante-dependentes, 15, 31 Ca2+, 41-42 Canais semicirculares, 87, 88f, 90-91 Canais voltagem-dependentes, 15 Ca2+, 26, 42 Na+, 21 Canal de Na+ do nervo abertura do, 388 acomodação, 22-23 período refratário, 21-23 período refratário absoluto, 22 período refratário relativo, 22 portão de ativação no, 15 portão de inativação no, 20-21 Capacidade de difusão pulmonar (DP), 206 Capacidade inspiratória, 187, 189f Capacidade pulmonar capacidade pulmonar total, 187, 189f capacidade vital forçada, 193-194 medida da capacidade residual funcional, 187-189 Capacidade pulmonar total, 187, 189f Capacidade residual funcional (CRF)

métodos de medição, 187-189 na curva de pressão-volume, 197-198 Capacidade vital, 187 Capacidade vital forçada (CVF), 193 Capacitação, 452-453 Capacitância See also Complacência da membrana, 24 dos vasos sanguíneos, 122-123 Capilares equação de Starling, 166-168 estrutura e função dos, 117 glomerulares camadas dos, 255 equação de Starling, 256-258 alterações na, 258-259 linfático, 1, 68, 371 pressão na, 124 pulmonar difusão - transporte limitado de O2, 211 perfusão - transporte limitado de O2, 210 respostas a hemorragia, 179 troca de líquido através, 166-168 troca de soluto e gases através, 166 Capilares linfáticos, 1, 68, 371 Captopril, 162 Carbaminohemoglobina, 219 Carboidratos digestão e absorção, 364t, 365-366 alteração dos, 366 fonte de enzimas digestivas, 357t metabolismo pelo fígado, 378-379 Carga filtrada, 261 glicose, 262 HCO3–, 311 PAH, 266 Carga negativa na barreira capilar glomerular, 255-256 Carregamento de O2, 214-215

Ca2+ ATPase (bomba de Ca2+), 9 Ca2+ ATPase da membrana plasmática (CAMP), 9 Ca2+-ATPase do retículo sarcoplasmático e endoplasmático (SERCA), 9, 35-36 Ca2+ intracelular, no músculo liso, 42-43 Catecolaminas circulação, 251 resposta vascular às, 423 secreção pela medula adrenal, 416f Catecol-O-metiltransferase (COMT), 30, 31f Cátions, 3 Célula em cesto, 103f Células acinares na secreção pancreática, 3, 56, 359 salivar, 346-347 Células amácrinas, campos receptivos para, 85 Células basais das papilas gustativas, 95 epitélio olfatório, 93 Células beta, 428, 430-431 Células bipolares na retina, campos receptivo para, 84-85 Células centroacinar, na secreção pancreática, 357-358 Células ciliadas externas e internas, 88f transdução auditiva nas, 89 vestibular, 90, 92f Células complexas, no córtex visual, 85 Células condutoras, cardíacas, 127 Células contráteis, cardíacas, 127 Células cromafins, 49-50 Células da granulosa, 447-448, 457-458 Células da teca, 447-448, 457-458 Células de gordura, leptina secretada pelas, 338 Células de Leydig, 4, 47, 452 Células de Sertoli, 4, 47, 452 Células de e das papilas gustativas, 95 epitélio olfatório, 93

Células ductais na secreção pancreática, 357-359 salivar, 336 Células epiteliais foliculares, síntese de hormônios da tireoide, 407-408 Células G, 349 Células ganglionares, campos receptivos para, 85 Células geniculadas laterais do tálamo, campos receptivos para, 85 Células germinativas, 447 Células hipercomplexas, no córtex visual, 85 Células horizontais, campos receptivos para, 84-85 Células intercaladas α, reabsorção de K+ pelas, 284 Células miocárdicas acoplamento excitação-contração em, 140-141 contratilidade efeitos autonômicos, 141-142 efeitos dos glicosídeos cardíacos, 143-144 efeitos na frequência cardíaca, 142 mecanismos de mudança, 141 eletrofisiologia, 127-140 estrutura, 140 liberação de Ca2+ induzida por Ca2+, 140-141 relação comprimento-tensão, 144-145 Células mitrais, 95 Células mucosas do colo, 349 Células parietais, gástricas, 349, 351f-352f Células principais insensível à ADH na diabetes insipidus nefrogênica, 299 no final do túbulo distal e dutos coletores, 297 permeabilidade à água das, 279, 291, 295-296 reabsorção de Na+, em, 278 secreção de K+ pelas, 284-287 aldosterona, 286 ânions luminais, 287 distúrbios ácido-base, 286 diuréticos, 286-287 diuréticos poupadores de K+, 287 K+ dietético, 285-286

Células principais, 349 Células simples, no córtex visual, 85 Centro acelerador cardíaco, 161 Centro apnêustico, 228 Centro desacelerador cardíaco, 161 Centro expiratório, 228 Centro inspiratório, 228 See also Grupo respiratório dorsal Centro Pneumotáxico, 228 Centro respiratório bulbar centro expiratório, 228 centro inspiratório, 228 Centros cardiovasculares do tronco encefálico centro acelerador cardíaco, 161 centro desacelerador cardíaco, 161 centro vasoconstritor, 160-161 Centro vasoconstritor, tronco encefálico, 160-161 Cerebelo córtex camadas do, 103-104 entrada do, 104 saída do, 104 distúrbios do, 104 funções do, 67 interneurônios do, 104 Cérebro corte midsagital, 66f distúrbios do cerebelo, 104 Cetoacidose diabética, 316, 321q-322q Cetoacidose diabética, 316, 321q-322q Cetoconazol, 419 Choque, hipovolêmico, 177q Choque hipovolêmico, 177q Ciclo cardíaco contração ventricular isovolumétrica, 152 ejeção ventricular rápida, 152-153 ejeção ventricular reduzida, 153 eventos, 151f, 152t

preenchimento ventricular rápido, 153 preenchimento ventricular reduzido (diástase), 153 pressão arterial sistêmica durante, 125f relaxamento ventricular isovolumétrico, 153 sístole atrial, 150-152 Ciclo da respiração, 201-204 expiração, 203 expiração forçada, 203-204 inspiração, 203 pressões durante, 202f repouso, 203 Ciclo das pontes cruzadas no músculo do miocárdio, 141 no músculo esquelético, 37f, 38-39 Ciclo menstrual controle da secreção de LH e FSH durante, 460f eventos do, 462 papel do estrogênio e da progesterona, 461 retroalimentação negativa e positiva, 459-460 Ciclooxigenase, 174 Ciclo respiratório expiração, 203 expiração forçada, 203-204 inspiração, 203 normal, 201f-202f repouso, 203 Cílios, das vias aéreas de condução, 185, 186f Cimetidina, 351-352, 355-356 Cinase da miosina de cadeia leve, 41 Cinética do transporte mediado por carreadores, 6f Circuitos do sistema cardiovascular, 144f etapas do circuito, 114-115 lados esquerdo e direito do coração, 113-114 vasos sanguíneos, 114 Circulação brônquica, 187 Circulação cerebral, 171, 171t Circulação coronária, 171, 171t

Circulação entero-hepática de sais biliares, 3, 60, 363 Circulação esplênica, fluxo de sangue na, 379f Circulação See also Fluxo sanguíneo Microcirculação brônquica, 187 cerebral, 171 coronária, 171 entero-hepática, dos sais biliares, 360f esplênica, 379f ligação dos hormônios tireoidianos na, 410 mecanismos de controle do fluxo sanguíneo regional, 169-171 músculo esquelético, 172 pele, 172 pulmonar, 113-114, 171-172 pressões na, 127 renal, 172 sistêmica, 113-114 pressão arterial, 124-127 Circulação pulmonar, 113-114, 171t, 171-172 pressões, 127 Circulação renal, 171t, 172 Circulação sistêmica, 113-114 área e volume em vasos sanguíneos, 116f pressão arterial, 124-127 pressão venosa na, 127 Cisalhamento, 122 Cistinúria, 369 Citocromo P-450, 418 Cloreto condutância, 31 potencial de difusão, 16f potencial de equilíbrio, 16 Cóclea, 87-89 Codificação do som, 90 Codificação do som, 90 Codificação sensorial, 73-74 Código padrão através das fibras olfatório, 94-95

paladar, 97 Coeficiente de difusão, 7 Coeficiente de filtração, na equação de Starling, 1, 67, 256 Coeficiente de partição, 7 Coeficiente de reflexão, 13-14, 14f Colecalciferol, 3, 73, 443 Colecistoquinina (CCK ), 335-336 algumas atividades de gastrina, 335-336 papel na ejeção de bile da vesícula biliar, 363 principais ações da, 336 Colesterol estrutura da, 417f nas micelas, 362 precursor de esteroides adrenocorticais, 418 Colinoreceptores agonistas e antagonistas de, 52t receptores muscarínicos, 62-63 receptores nicotínicos, 61-62 tecido-alvo e mecanismo de ação, 57t Colipase, 370 Colo, absorção de líquidos e eletrólitos, 376 Comando central, 174-175 Compartimento intracelular, 241-242 Compartimentos de líquidos corporais composição dos, 2-4 distribuição de água entre, 1-2 água corporal total, 241-242 LEC, 242-243 LIC, 242 eletroneutralidade dos, 3 medição de volumes dos, 243-244 mudanças de água entre, 244-248, 245t, 246f contração hiperosmótica do volume: privação de água, 247 contração hiposmótica do volume: insuficiência adrenal, 248 contração isosmótica do volume: diarreia, 246-247 expansão hiperosmótica do volume: elevada ingestão de NaCl, 248 expansão hiposmótica do volume: SIADH, 248

expansão isosmótica do volume: infusão de NaCl, 248 regra, 60-40-20, 241-242 Compensação renal na normalização do pH, 316-317 para acidose respiratória, 326 para alcalose respiratória, 327 Compensação respiratória na acidose metabólica, 320 na alcalose metabólica, 324 na normalização do pH, 316-317 Competência, no transporte mediado por carreador, 6 Complacência curvas de pressão/ volume da parede do pulmão e torácica, 196-198 da parede torácica, 195-197 das veias, 12, 31, 55, 157 dos pulmões, 194-195 doenças do, 198-199 dos vasos sanguíneos, 122-123 elastância, 194 surfactante, 200 tensão superficial dos alvéolos, 199-200 Complexo Ca2+- calmodulina, 41 Complexo QRS, 139 Complexos K, 107 Componente aquoso da secreção do pâncreas, 357-358 Compressão dos vasos sanguíneos, 171 Comprimento dos vasos sanguíneos, equação de Poiseuille, 119 Condicionamento, 107-108 Condicionamento clássico, 107-108 Condicionamento operante, 107-108 Condução saltatória, 24 Condutância alterações, durante o potencial de ação no músculo cardíaco, 129-133 alterações, durante potencial da ação do nervo, 20f Cl–, 31 da corda, 18 definição, 18

hidráulica, na equação de Starling, 167 K+, 20, 89 para canal iônico, 15 para íons, mudança na, 129 Condutividade hidráulica, na equação de Starling, 1, 67, 256 Cones, 81t segmentos externos e internos, 82 Constante de comprimento (λ), 24 Constante de tempo (τ), 24 Consumo de oxigênio, miocárdio, 149 Conteúdo duodenal, acidez do, 372-373 Contração isométrica, 38-39 isotônica, 39 músculo liso, 41f alterações independentes de Ca2+, 43 gastrointestinal, 338 peristáltica do intestino delgado, 343-345 esofágica, 340 uterina, 4, 07, 465 ventricular isovolumétrica, 1, 47, 152 Contração de volume, 245 estímulo para a secreção de ADH, 404 hiperosmótica: privação de água, 247 hiposmótica: insuficiência adrenal, 248 isosmótica: diarreia, 246-247 LEC, 275-276, 323 Contração do músculo cardíaco acoplamento excitação-contração, 140-141 alças de pressão e volume ventricular, 147-148 contratilidade efeitos autonômicos, 141-142 efeitos dos glicosídeos cardíacos, 143-144 efeitos na frequência cardíaca, 142 mecanismos de mudança, 141 débito cardíaco, 145

medida do (princípio de Fick), 149-150 estrutura celular do miocárdio, 140 fração de ejeção, 145 relação comprimento-tensão no músculo cardíaco, 144-145 relação de Frank-Starling, 146-147 trabalho cardíaco, 149 volume sistólico, 145 Contração isosmótica do volume, 246-247 Contração isotônica, 39 Contração peristáltica do intestino delgado, 343-345 esofágica, 340 Contração uterina, 4, 07, 465 Contração ventricular isovolumétrica, 1, 47, 152 Contracepção, hormonal, 466 Contracepção hormonal, 466 Contraceptivos orais, 466 Contraceptivos pós-coito, 466 Contrações de segmentação intestino delgado, 343 intestino grosso, 345 Contrações fásicas, 338-339 Contrações tônicas, 338-339 Contratilidade atrial, 142 Contratilidade de células miocárdicas aumentada, efeitos do ciclo pressão-volume no ventrículo, 148 efeito da relação Frank-Starling, 146f, 147 efeitos autonômicos, 141-142 efeitos da frequência cardíaca, 142 efeitos dos glicosídeos cardíacos, 143-144 mecanismos de mudança, 141 Contratransporte, 11-12 no início do túbulo convoluto proximal, 272 Controle da respiração papel dos quimioreceptores, 228-229 pelo córtex cerebral, 228 pelo tronco encefálico, 226-228

por vários tipos de receptores, 229-230 Controle local do fluxo sanguíneo autorregulação, 169 hiperemia ativa, 169 hiperemia reativa, 169 Controle neural do fluxo de sangue, 170-171 Convulsões jacksonianas, 106 Convulsões, jacksonianas, 106 Coração direito, 113-114 Coração esquerdo, 113-114 Coração See also Células miocárdicas bradicardia sinusal, 138q efeitos autonômicos, 136-138 inervação parassimpática do, 51f inervação simpática, 48f lados esquerdo e direito do, 113-114 lei de Frank-Starling, 146-147 origem e propagação da excitação dentro, 127-128 potenciais de ação See Potencial ação cardíaco ritmo sinusal normal, 128 seio carotídeo, 159 Corpo carotídeo, quimiorreceptores periféricos em, 164-165 Corpos da aorta, quimiorreceptores periféricos em, 164-165 Corpus albicans, 457 Corpúsculo de Meissner, 75 Corpúsculo de Pacini, 74-75 Corpúsculo de Ruffini, 75t, 76 Corrente de cálcio, para dentro, 131-132, 140 Corrente de influxo, 19-20, 131-132, 134 Corrente iônica, 18 influxo e efluxo, 131-132 Corrente para fora, 19, 131-132 Correntes de Na+, para dentro, 133 Correntes locais, 23f Corrente See Corrente iônica Córtex adrenal, 415-428

cerebelo, camadas, 103-104 cerebral, controle da respiração, 228 córtex motor, 106 ovário, 455-457 renal, 239-240 visual, 85 Córtex adrenal fisiopatologia, 423-428 deficiência da 17α-hidroxilase, 428 deficiência da 21β-hidroxilase, 427-428 doença de Addison, 424 insuficiência adrenocortical secundária síndrome de Conn, 427 síndrome de Cushing, 425-427 hormônios esteroides See also Andrógenos Glicocorticoides Mineralocorticoides ações dos, 422-423 estruturas dos, 416 regulação da secreção, 419-422 vias biossintéticas, 416-419 principais ações dos hormônios, 384t-385t secreções da, 416f vias biossintéticas, 416-419 Córtex cerebral, 68 controle da respiração, 228 Córtex motor, 106 Córtex motor primário, 106 Córtex motor suplementar, 106 Córtex pré-motor, 106 Córtex visual, campos receptivos para o, 85 Corticosterona, estrutura, 417f Cortisol efeitos anti-inflamatórios, 422-423 estrutura do, 417f excesso ou deficiência de, 424 produzido durante o parto, 465 regulação da secreção, 420f retroalimentação negativa, 421

secreção diurna, 420f via biossintética, 419 Cotransporte, 10-11 glicose-Na+, 10f, 262, 365 Na+-I–, 408 Na+-K+-2Cl–, 276 no início do túbulo convoluto proximal, 272 sal biliar-Na+, 363 Cotransporte de Na+-Cl–, 277-278 Cotransporte de Na+- glicose, 10f, 262, 272, 365 Cotransporte de Na+ - I–, 408 Cotransporte de Na+-K+-2Cl–, 10, 276-277, 289, 292, 297 Cotransporte de Na+ - sal biliar, 363 Crescimento linear, efeito do hormônio do crescimento, 400 Criptas, intestinais, 376-377 Cromossomos sexuais, 4, 47, 456 Curare, 27, 28t, 61 Curva da função cardíaca, 154 combinada com a curva da função vascular, 155-158 efeitos das mudanças na resistência periférica total, 157-158, 158f volume de sangue, 157 efeitos inotrópicos, 156-157 Curva da função vascular combinada com a curva da função cardíaca, 155-158 efeitos das mudanças na resistência periférica total, 157-158, 158f volume de sangue, 157 inclinação, 155 joelho da, 154 pressão sistêmica média, 154-155 Curva de dissociação O2-hemoglobina, 213-215 alterações envolvidas deslocamentos para a direita, 215 deslocamentos para a esquerda, 215-216 efeito Bohr, 215 hemoglobina F, 216

monóxido de carbono, 216-217 carregamento e descarregamento de O2, 214-215 forma sigmoidal, 214 na adaptação à alta altitude, 233 P50, 214 respostas ao exercício, 232 Curva de dissociação, O2-hemoglobina, 213-215 alterações, 216-217 na adaptação à alta altitude, 233 respostas a exercícios, 232 Curva de pressão-volume para os pulmões e parede torácica, 196-198 sistólica e diastólica, 144f Curva de titulação da glicose, 262-264 de ácido fraco, 306 ou tampões urinários, 313f Curva superior, relação comprimento-tensão no músculo cardíaco, 144 D Débito cardíaco desvios, 222-224 distribuído entre os órgãos, 115 durante o exercício, 231-232 equação do, 145 medida do (princípio de Fick), 149-150 relação com o retorno venoso, 1, 14, 146 curva da função vascular curva de função cardíaca, 154 curvas das funções cardíacas e vascular combinadas, 155-158 relação de Frank-Starling, 146f Decibéis (dB), 86 Decussação, 68-69 Defecação, 345 Defeitos da ventilação/ perfusão altos, 225 baixos, 226

desvio, 226 espaço morto, 225 hipoxemia causada por, 234-235 Deficiência da 17α-hidroxilase, 425t, 428 Deficiência da 21β-hidroxilase, 425t, 427-428 Deficiência da 5α-redutase, 456q Deglutição, 340 Dehidroepiandrosterona (DHEA) estrutura da, 417f via biossintética, 419 Deiodinação, do MIT e DIT, 408-410 Deoxihemoglobina, 220 como tampão do LCE, 309 Depuração água livre, 299-300 da inulina, 250, 259-260 do PAH, 254 renal, 248-250 de várias substâncias, 250 taxas, 250 Depuração da água livre, 299-300 medição da DH2O, 300 significado da DH2O, 300 valores, 300 Depuração da creatinina, 260 Depuração renal, 248-250 de várias substâncias, 250 relações de depuração, 250 Descarga de O2, 214-215 Desdobramento da segunda bulha, 153 Desiodase da tireoide, 408 Deslocamentos da curva de dissociação O2 -hemoglobina, 215-216, 232 11- Desoxicorticosterona (DOC) atividade mineralocorticoide, 419 estrutura da, 417f Despolarização, 19 associada a potenciais de ação cardíacos, 129

da placa motora, 26f do músculo liso, 40-41 do nervo e do músculo esquelético, 20 dos túbulos T, 36 em fibras nervosas, 23f espontânea, 133 Despolarização espontânea, 133 Despolarização rápida do potencial de ação, 20-21, 130-132 Desvio da direita para a esquerda, 222-223, 226 hipoxemia causada por, 235 Desvios da direita para a esquerda, 222-223, 226 cálculo dos, 222-223 hipoxemia causada por, 235 da esquerda para a direita, 223-224 fisiológicos, 222 Desvios da esquerda para a direita, 223-224 Desvios fisiológicos, 222 Detoxificação pelo fígado, 380 Dexametasona, 4, 21, 427 DH2O, na depuração da água livre, 300 Diabetes insipidus central, 299, 30q, 405 nefrogênico, 2, 99, 405 Diabetes insipidus central, 299, 301q, 405 Diabetes insipidus nefrogênica, 2, 99, 405 Diabetes mellitus dependente de insulina (tipo I), 433 glicosúria devido a, 11q não insulina-dependente (tipo II), 433 Diabetes mellitus insulina dependente (tipo I), 433 Diabetes mellitus não insulina-dependente (tipo II), 433 Diafragma, 194 Diâmetro das vias respiratórias, afetando o fluxo de ar, 201 do nervo, afetando a velocidade de condução, 24 dos tipos de fibras nervosas, 69t

dos vasos sanguíneos, 118f, 122 Diarreia acidose metabólica, 320-322, 321t diminuição da pressão arterial em, 377 diminuição da superfície de absorção, 377-378 osmótica, 246-247, 366, 378 secretora, 378 Diarreia osmótica, 246-247, 366, 378 Diarreia secretora, 378 Diástase, 153 Diástole elétrica, 132 Diencéfalo, 67-68 Diferença de pressão no sistema cardiovascular, 123-127 circulação pulmonar, 127 perfil de pressão na vasculatura, 124 pressão arterial na circulação sistêmica, 124-127 pressão venosa na circulação sistêmica, 127 relação com adenohipófise, 396-397 neurohipófise, 395-396 Diferenciação sexual sexo fenotípico fenótipo feminino, 449 fenótipo masculino, 448-449 sexo genético, 447 sexo gonadal, 447-448 2, 3-Difosfoglicerato (2, 3-DPG) efeito sobre a curva de dissociação O2 - hemoglobina, 215 na adaptação à alta altitude, 233 Difusão defeitos, hipóxia causada por, 234 de gases: lei de Fick, 206 facilitada, 8, 262 não iônico: ácidos e bases fracas, 267 simples de eletrólitos, 7-8

de não eletrólitos, 6-7 Difusão de não eletrólito, 6-7 Difusão facilitada, 8, 262 Difusão não iônica, e de ácidos e bases fracas, 267 Difusão simples eletrólitos, 7-8 não eletrólitos, 6-7 Digestão carboidratos, 365 lípidos, 369-370 no estômago caudal, 342-343 no trato gastrointestinal, 363 proteínas, 368-369 Digoxina, 143 Dihidrotestosterona, ações da, 453, 455, 456t 1, 25-Dihidroxicolecalciferol, 373, 443f síntese, 443f Diiodotirosina (DIT), 4, 08, 411 Dióxido de carbono (CO2) como vasodilatador local na circulação cerebral, 171 na equação da ventilação alveolar, 191 na equação do espaço morto, 190 no ar alveolar, 207 perda de, 327 produção no corpo, 304 retenção, na acidose respiratória, 324 transporte no sangue carbaminohemoglobina, 219 CO2 dissolvido, 218-219 HCO3–, 219-220 valores da pressão parcial, 188t Dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), 200 Dipeptídeos, absorção pelo intestino delgado, 369f Discos tácteis, 75t, 76 Discos Z, 35 Discriminação de dois pontos, 75 Disdiadococinesia, 104

Disgeusia, 95 Disosmia, 93 Dissipação do calor, mecanismos para, 173 Distensibilidade, 122 See also Complacência Distrofina, 35 Distúrbios ácido-base acidose metabólica, 320-322 acidose respiratória, 324-326 alcalose metabólica, 322-324 alcalose respiratória, 326-327 associados com distúrbios de K+, 281-283 distúrbios do equilíbrio ácido-base, 316 efeito sobre concentração de Ca2+, 436 secreção de K+, 286 hiato aniônico do plasma, 317-318 mapa ácido-base, 318 metabólicos mapa ácido-base, 318 regras para respostas compensatórias, 318, 319t regras para respostas compensatórias, 318-320, 319t respiratórios mapa ácido-base, 318 regras para respostas compensatórias, 318, 319t Diuréticos aumento da excreção de K+ por, 286-287 de alça, 277, 286-287, 289 escassez de K+, 279 inibidores da anidrase carbônica, 271t, 310 tiazídico, 27, 82, 99, 405 Diuréticos de alça, 277, 286-287, 289 Diuréticos poupadores de K+, 2, 79, 287 Diuréticos tiazídicos, 278, 289-290, 299, 405 Divisão aferente do sistema nervoso, 65 Divisão craniossacral, 52 Divisão eferente do sistema nervoso, 65 Divisão tóraco-lombar, 49

Divisões meióticas na espermatogênese, 452 Divisões mitóticas na espermatogênese, 452 Doença aguda da altitude, 234 Doença de Addison, 398, 424, 425t, 426q Doença de Cushing, 425t, 427, 427f Doença de Graves, 4, 11, 415 Doença de Huntington, 32, 106 Doença de Parkinson, 106 Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), 199, 231q, 326q Doenças da complacência pulmonar, 198-199 Dopamina, 30, 31f controle do fluxo de sangue renal, 251 efeito inibidor sobre a secreção de prolactina, 401-402 Dor e sistema somatossensorial tipos de receptores mecanorreceptores, 75-76 nociceptores, 77 termorreceptores, 76-77 vias de transmissão sistema ântero-lateral, 77-79 sistema da coluna dorsal, 77 Dor lenta, 78 Dor rápida, 78 Dor referida, 78-79 D-Tubocurarina, 27 Ductos coletores excreção de NH4+, 315 na reabsorção de H2O, 297 na reabsorção de Na+, 278-279 papel no equilíbrio do K+, 283-284 reciclagem da ureia a partir dos, 294-295 Ducto torácico, 168 Duração do ciclo, cardíaco, 140 Dutos coletores medulares internos, reciclagem da ureia, 294-295 Dutos Wolffianos, 448-449 E

E3 hormônios, 334-337 centro da saciedade, 337-338 estrutura, 329-330 secreção ao longo da vida, 449-450 efeito do estrogênio, 388-389 pulsátil, 450-451 Edema, 168, 169t pulmonar, 206 Edema pulmonar, 206 Efeito anti-inflamatório do cortisol, 422-423 Efeito Bohr, 215 Efeito de Gibbs-Donnan, líquido intersticial, 4, 243 Efeito de Wolff-Chaikoff, 408, 410t Efeito diabetogênico do hormônio do crescimento, 400 Efeito escada positivo, 142, 143f Efeito Haldane, 219 Efeito inotrópico negativo, 1, 41, 147 na curva da função cardíaca, 156f Efeito inotrópico positivo, 147 dos glicosídeos cardíacos, 143f, 144 na curva da função cardíaca, 156f no miocárdio, 141-142 Efeitos cronotrópicos negativos sobre a frequência cardíaca, 137-138 Efeitos cronotrópicos positivos sobre a frequência cardíaca, 136 Efeitos cronotrópicos sobre a frequência cardíaca, 137-138 Efeitos dromotrópicos, 138 Efeitos gravitacionais sobre o fluxo de sangue pulmonar, 187 Efeitos metabólicos do T 3, 413 Efeitos spbre o crescimento do hormônio da tireoide, 413 Eixo hipotálamo-hipófise controle por retroalimentação negativa, 454 durante a puberdade, 451 Ejaculação, 452-453 Ejeção da bile, 363 do leite, 406-407

do sangue, no circuito cardiovascular, 115 ventricular, 147 rápida, 152-153 reduzida, 153 Ejeção do leite, 406-407 Elasticidade da parede torácica, 194 Electrogênico bomba de Na+-K+, 8-9 trocador de Ca2+- Na+, 11-12 Eletrocardiograma (ECG), 138-140 Eletroencefalograma (EEG), 106-107 Eletrofisiologia cardíaca efeitos autonômicos na condução da velocidade no nodo AV, 138 sobre a frequência cardíaca, 136-138 eletrocardiograma, 138-140 excitabilidade e períodos refratários, 135-136 potenciais de ação, 127-133 velocidade de condução Eletrofisiologia, cardíaca, 127-140 Eletrólitos difusão, 7-8 transporte, intestinal, 374-378 Eletroneutralidade dos compartimentos líquidos do corpo, 3 Emulsificação de lipídios, 369-370 Enchimento da bexiga, 54, 55f da vesícula biliar, 362 ventricular, 148 rápido, 151f, 153 reduzido (diástase), 153 Endocitose da tireoglobulina, 408 Endolinfa, 87 Endopeptidases, 366-367 Endotélio, glomerular capilar, 255 Enfisema, 199, 204f, 206, 231q Enteroglucagon, 337

Envelhecimento, efeito sobre a complacência das artérias, 123 Envenenamento CO, 217f, 218q salicilato causando acidose metabólica, 321t causando alcalose respiratória, 327t Enzima conversora de angiotensina (ECA), 162 inibidores, 1, 62, 258 Enzimas componente da secreção pancreática, 356 digestivas, 357t Enzimas digestivas, 357t Enzimas pancreáticas amilase, 365 lipase, 370 proteases, 368 secreção das, 336 Epinefrina, 30, 31f respostas dos adrenoreceptores à, 46, 61 Epitélio capilar glomerular, 255 diminuição das células intestinais para absorção, 373 olfatório, 93-94 renal, 242f Equação da condutância da corda, 18 Equação da ventilação alveolar, 191-192 Equação de Goldman, 18 Equação de Henderson-Hasselbalch, 305 Equação de Nernst, 16-17 Equação de Poiseuille, 1, 19, 200 Equação de Starling, 166-168, 256-258 Equação de van´ t Hoff, 12 Equação do gás alveolar, 192-193, 231 Equações na fisiologia renal, 249t Equilíbrio ácido-base mecanismos renais comparação de ácido titulável e excreção de NH4+, 315-316

excreção de H+ como ácido titulável, 311-313 NH4+, 313-315 reabsorção de HCO3- filtrado, 310-311 tamponamento, 304-309 Equilíbrio de filtração, 258 Equilíbrio de Gibbs-Donnan, 4 Equilíbrio de K+ extracelular: mecanismos renais, 283-287 reabsorção de K+ pelas células α intercaladas, 284 secreção de K+ pelas células principais, 284-287 Equilíbrio de potássio externo: mecanismos renais filtração, 283 ramo ascendente espesso, 283 reabsorção de K+ pelas células intercaladas α, 284, 285f secreção de K+ pelas células principais, 286 túbulo convoluto proximal, 283 túbulos distais e dutos coletores, 283-284 interno, 280-283 agonistas e antagonistas adrenérgicos, 283 anormalidades ácido-base, 281-283 efeito do exercício, 283 lise celular, 283 osmolaridade, 283 papel da insulina, 281 Equilíbrio eletroquímico, 15 Equilíbrio i nterno do K+, 280-283 agonistas e antagonistas, 283 anormalidades ácido-base, 281-283 insulina, 281 lise celular, 283 osmolaridade, 283 papel do exercício, 283 Equilíbrio tubuloglomerular, 2, 71, 275 Equivalente, 2 Eritropoietina, 217-218 na adaptação à alta altitude, 233

resposta à hipóxia, 217f Escada de Bowditch, 142 Esclerose múltipla, 25q Escopolamina, para enjoo, 63q Esfíncteres esôfago, 340f na função da bexiga, 55f no trato gastrointestinal, 53t Esfíncter esofágico inferior, 341 Esfíncter superior do esôfago, 340 Espaço de Bowman, 239-240, 255f pressão hidrostática, 256, 257f Espaço intercelular lateral, 274 Espaço morto, 189-190, 225 Espaço morto anatômico, 189, 190f Espaço morto fisiológico, 189-190 Espermatogênese, 451-452 Espermatozoide, 453f Espermiogênese, 452 Espessura da membrana, 7 Espinocerebelo, 103 Espirômetro, 187 Espironolactona, 2, 79, 287 Esprue tropical, 373 Esprue, tropical, 373 Estados conformacionais, da Na+-K+ ATPase, 9 Estágios de desenvolvimento dos folículos ovarianos, 457 Esteatorreia, 355-356, 372 Estenose aórtica, efeito sobre a pressão arterial, 126 Estenose, aórtica, efeito sobre a pressão arterial, 126 Estereocílios, 91-92 Estereospecificidade, no transporte mediado por carreador, 6 Estímulos excitatórios no córtex cerebelar, 104 Estímulos olfatórios, codificação dos, 94-95 Estômago activação das proteases, 367f digestão do

lipídios, 369-370 proteínas, 368f esvaziamento, 343 inervação intrínseca, 332 parassimpática, 330 simpática, 330-332 mistura e digestão, 342-343 relaxamento receptivo, 342 secreção ao longo da vida, 449-450 efeito do estrogênio, 388-389 pulsátil, 450-451 17β-estradiol, 4, 58, 462 síntese, 459f Estria vascular, 88f Estribo, 86-87, 88f Estrogênio ações do, 460-462 efeito sobre a secreção de FSH, 388-389 papel na gestação, 462-464 síntese e secreção, 457-458 Esvaziamento da bexiga, 55f Esvaziamento gástrico efeito do H+, 343 inibição pela CCK, 336 Etapas da absorção de lipídios, 370-371 Etapas da fotorrecepção, 83-84 Etapas da síntese de hormônios da tireoide, 409f Etapas da transdução auditiva, 89 Etapas da transdução olfatória, 94f Etapas do acoplamento excitação-contração no músculo liso, 40-42 Etapas do circuito completo através do sistema cardiovascular, 114-115 Etapas do fluxo de líquido tubular, 293-294 Etapas do trabalho, 465 Exaustão pelo calor, 174 Excitabilidade das células do miocárdio, 135-136

Excitação, dentro do coração, 127-128 Excreção bilirrubina, 378 Ca2+, 288-290 fosfato, 287-288 glicose, 264 H+ como ácido titulável, 311-313 como NH4+, 313-315 K+, 280-287 medida de, 261 Na+, mecanismos de regulação, 280 NH4+, comparação com a excreção de ácido titulável, 315-316 PAH, 267 Exercício fluxo sanguíneo para o músculo esquelético durante, 172 músculos respiratórios no, 194 papel no equilíbrio do K+, 283 PO2 e PCO2 venoso, 230-231 respostas do sistema cardiovascular comando central, 174-175 respostas gerais, 175 respostas locais no músculo, 175 respostas do sistema respiratório curva de dissociação O2-hemoglobina, 232 débito cardíaco e fluxo sanguíneo pulmonar, 231-232 PO2 e PCO2 arterial, 230 receptores musculares e articulares, 231 vigoroso difusão - transporte limitado de O2, 211 trabalho cardíaco, 149 Exopeptidases, 366-367 Expansão de volume, 245t hiperosmótica: alta ingestão de NaCl, 248 hiposmótica: SIADH, 248 isosmótica: infusão de NaCl, 248 LEC, 275

Expiração músculos da, 194 no ciclo respiratório, 203 Expiração forçada, 203-204 efeito do enfisema, 204

F Fadiga sináptica, 29 Família Janus cinase, 394 Fascículo atrioventricular, 128 frequência de disparo, 133t Fase cefálica da secreção gástrica do HCl, 353 da secreção pancreática, 358 Fase de despolarização das ondas lentas, 339 Fase do meio do ciclo menstrual, 459-460 Fase esofágica da deglutição, 340 Fase faríngea da deglutição, 340 Fase folicular do ciclo menstrual, 459, 460f, 461-462 Fase gástrica da secreção gástrica de HCl, 354 da secreção pancreática, 358 Fase intestinal da secreção gástrica de HCl, 254 da secreção pancreática, 358-359 Fase lútea do ciclo menstrual, 460f, 461-462 Fase oral da deglutição, 340 Fase proliferativa do ciclo menstrual, 461-462 Fases do potencial de ação, 19-21, 130-132 Fase secretora do ciclo menstrual, 461-462 Fatores inibitórios que afetam a secreção da insulina, 430t da ocitocina, 406t da prolactina, 402t do ACTH, 421t do ADH, 404t

do glucagon, 434t do hormônio da tireoide, 410t do hormônio do crescimento, 399t Fatores que estimulam a secreção da insulina, 430t da ocitocina, 406t da prolactina, 402t de ACTH, 421t de ADH, 404t de glucagon, 434t de hormônios gastrointestinais, 334t do hormônio da tireoide, 410t do hormônio do crescimento, 399t Fator α1-induzível por hipóxia, 217 Febre, 173-174 Fenda sináptica, 25 Feniletanolamina N-metiltransferase (PNMT), 49-50 Fenômeno de rebote, 104 Feocromocitoma, 50q Ferro, digestão e absorção, 364t, 374 Fertilização, 464 Fibras aferentes grupo Ia, 99-100 sensorial, 100t Fibras ascendentes, 103f, 104 Fibras de bolsa nuclear, 98 Fibras de cadeia nuclear, 98 Fibras de Purkinje, a frequência de disparo, 133t Fibras musculares extrafusais, 98 fibras musculares intrafusais, 98 Fibras musculares, intrafusal, 98

Fibras musgosas, 103f, 104 Fibras nervosas nas vias ópticas, 85 propagação da despolarização, 23f tipos de, 69 velocidade de condução, alterações na, 24 Fibras paralelas, 104 Fibrose, 1, 99, 206 VCF e VEF1 em, 193f, 194 Fibrose cística, 3, 69, 372 Fígado detoxificação de substâncias pelo, 380 efeitos do sistema nervoso autônomo, 53t extração de sais biliares do sangue porta, 363 formação e secreção biliar, 378 funções metabólicas, 378-379 produção e excreção de bilirrubina, 378 Filamentos finos arranjo nos sarcômeros, 34-35 composição dos, 33-34 Filamentos grossos arranjo nos sarcômeros, 34-35 composição dos, 33 Filtração fora dos capilares, 167 forças de Starling, 166-168 forças de Starling através dos capilares glomerulares, 256-259 glomerular características da barreira de filtração, 255-256 fração de filtração, 260-261 medição de taxa de filtração, 259-260

Filtração glomerular, barreira de filtração, 255-256 camadas dos capilares glomerulares, 255 carga negativa nos, 255-256 Finasterida, 455 Fisiologia reprodutiva diferenciação sexual sexo fenotípico, 448-449 sexo genético, 447 sexo gonadal, 447-448 feminina See Fisiologia reprodutiva feminina masculina See Fisiologia reprodutiva masculina puberdade características, 451 gonadotrofinas, 449-450 secreção pulsátil de GnRH, FSH, e LH, 450-451 Fisiologia reprodutiva feminina ciclo menstrual, 461-462 estrogênio e progesterona ações do, 460-462 síntese e secreção do, 457-458 fenótipo feminino, 449 gravidez, 462-466 menopausa, 466-467 oogênese, 457 ovários regulação dos, 459-460 zonas de, 455-457 puberdade, 449-451 sexo gonadal, 447-448 Fisiologia reprodutiva masculina andrógenos, 454-455

armazenamento do esperma, 452-453 ejaculação, 452-453 espermatogênese, 452 fenótipo masculino, 448-449 glândulas órias, 452-453 órgãos genitais efeitos do sistema nervoso autônomo, 53t inervação parassimpática, 51f inervação simpática, 48f puberdade, 449-451 sexo gonadal, 447-448 testículos estrutura, 452 regulação, 453-454 testosterona, 453 Fluxo, 6 Fluxo aéreo, as relações com a pressão e resistência, 200-201 Fluxo de sangue renal autorregulação do, 252 medida do, 254 regulação do, 251 Fluxo laminar, e número de Reynolds, 121-122 Fluxo plasmático renal efetivo, 254 medida, 252-254 relação com a taxa de filtração glomerular, 260-261 verdadeiro, 252-254 Fluxo plasmático renal efetivo, 254 Fluxo plasmático renal real, 252-254 Fluxo sanguíneo See also Circulação controle local do, 169-170

controle neural e hormonal do, 170-171 na circulação esplênica, 379f no circuito cardiovascular, 115 pulmonar See Fluxo sanguíneo pulmonar relação com a pressão e resistência, 118-119 renal, 250-254 resistência equação de Poiseuille, 119 resistências em série e paralelas, 120-121 velocidade do, 117-118 Fluxo sanguíneo pulmonar, 149-150, 187 desvios da direita para a esquerda, 222-223 da esquerda para a direita, 223-224 fisiológico, 222 distribuição de, 221-222 efeito de vasoconstrição hipóxica, 220-221 efeitos gravitacionais, 187 regulação da, 220-221 relação com a pressão e resistência, 220 respostas ao exercício, 231-232 Fluxo sanguíneo turbulento, 121f, 122 Folículos ovarianos, estágios de desenvolvimento dos, 457 primordial, desenvolvimento do oócito a partir do, 458f Fome, papel da5′ iodinase, 410 Força motriz em íons, 17-18 Forças de Starling alterações, 168 através dos capilares glomerulares, 256-259 mudança nas pressões de Starling, 258-259

em capilares peritubulares, 280 nos capilares, 166-168 Formação do osso efeitos do PTH, 439 efeitos do T3, 413 inibição pelo cortisol, 423 Formas de gases em solução gás dissolvido, 206 gás ligado, 206 gás quimicamente modificado, 206-207 Forma sigmoide da curva de dissociação O2hemoglobina, 214 Fosfato como tampão urinário, 311-313 fosfatos orgânicos no LIC, 309 manipulação renal do, 287-290 metabolismo, regulação do, 435-445 tampões no LEC, 306 Fosfatos orgânicos, no LIC, 309 Fosfolambano, 141-142 Fosfolipase A2, 370 Fosfolipase C, 42-43, 58, 391-392 Fosfolipídios componente das membranas celulares, 4 em micelas, 362 Fotoisomerização, 83 Fotorrecepção camadas da retina, 80-82 campos receptivos visuais, 84-85 estrutura dos fotorreceptores, 82-83 etapas na, 83-84 Fotorreceptores

campos receptivo para, 84-85 estrutura, 82-83 modalidade e local, 71t transdução visual, 83-84 Fração de ejeção, 145 Fração de filtração, 258t, 260-261, 275 Frequência cardíaca efeitos autonômicos, 136-138 efeitos sobre a contratilidade das células do miocárdio, 142 medida do ECG, 140 mudanças em, efeito sobre a diástase, 153 Frequência das ondas lentas, 338-339 Frequência da ventilação, 190-191 Função do néfron isolado razão [TF/P] x, 268 [TF/P]inulina , 268-269 [TF/P] x / [TF/P]inulina , 269 Funções integrativas do sistema cardiovascular respostas à hemorragia diminuição da pressão arterial, 176-177 do ADH, 179 do reflexo barorreceptor, 177-178 dos capilares, 179 do sistema renina- angiotensina II -aldosterona, 179 dos quimiorreceptores, 179 respostas ao exercício comando central, 174-175 respostas gerais, 175 respostas locais no músculo, 175 respostas às mudanças na postura acúmulo de sangue nas extremidades, 179-180

reflexo barorreceptor, 180-181 Funções integrativas do sistema respiratório adaptação à altitude elevada 2, 3-DPG e curva de dissociação O2- hemoglobina, 233 doença aguda da altitude, 234 hiperventilação, 232-233 policitemia, 233 vasoconstrição pulmonar, 233 respostas ao exercício comando central, 174-175 respostas gerais, 175 respostas locais no músculo, 175 Fusos do sono, 107 Fusos musculares fibras musculares intrafusais, 98 função, 99-100 inervação, 98-99 G GABA (ácido γ-aminobutírico), 32, 104-106 Gânglio cervical superior, 48f Gânglio pré-vertebral, 47 Gânglios autonômicos, localização dos, 49 Gases dissolvidos CO2, no sangue, 218-219 Lei de Henry, 205-206 O2, no sangue, 212 Gases quimicamente modificados, 206-207 Gás ligado, 206 Gastrina ações da, 335

efeito sobre a secreção de HCl, 351 formas pequena e grande, 334 secreção, 335 síndrome de Zollinger-Ellison, 335 Gastrinoma, 355-356 Geração de calor, mecanismos para, 172-173 Glândula hipófise adenohipófise hormônios, 384t-385t, 397-402 relação com o hipotálamo, 396-397 neurohipófise hormônios, 384t-385t, 402-407 relação com o hipotálamo, 395-396 Glândulas lacrimais, 48f, 51f, 53t Glândulas nasais, 51f Glândulas oxínticas, 349 Glândulas parótidas, 345-346 inervação parassimpática das, 51f inervação simpática das, 48f Glândulas pilóricas, 349 Glândulas seminais, 452 Glândulas sexuais órias, 452-453 Glândulas sudoríparas, 46f efeitos sobre o sistema nervoso autônomo, 53t Glândula submandibular inervação parassimpática da, 51f inervação simpática, 48f Glicina, 31 Glicocorticoides aumento da TFG, 423 efeitos anti-inflamatórios, 422-423

efeitos sobre o SNC, 423 estimulação da gliconeogênese, 422 inibição da formação dos ossos, 423 manutenção da capacidade vascular de resposta às catecolaminas, 423 regulação da secreção, 420-421 supressão da resposta imune, 423 vias biossintéticas, 418f, 419 Gliconeogênese, 422, 435t Glicoproteínas, carga negativa, na barreira glomerular, 255-256 Glicose absorção, 365-366 depuração, 250 níveis sanguíneos aumento estimulado pelo glucagon, 434 efeito da insulina, 432f, 433 reabsorção curva de titulação de glicose e Tm, 262-264 glicosúria, 264 mecanismo celular para, 262 transporte inibição competitiva da, 8 nas células β, 430 Glicosídeos cardíacos, 9 efeitos sobre a contratilidade, 143-144 Glicosídeos, cardíacos, 9 efeitos sobre a contratilidade, 143-144 Glicosúria devido a diabetes mellitus, 11q reabsorção da glicose e, 264 transporte máximo e, 265q Globulina de ligação da tiroxina, 410

gravidez, 410 insuficiência hepática, 410 Globulina de ligação de esteroides, 453 Globulina, ligação a esteroides sexuais, 453 Globus pallidus Glomérulo, olfatório, 95 Glomérulos capilares camadas dos, 255 forças de Starling, 256-258 alterações, 258-259 Glucagon, 433-434 ações do, 434 estrutura e síntese, 434 regulação da secreção, 434 GLUT2, 365 GLUT4, 8, 432 Glutamato, 31, 104-106 Gonadotrofina coriônica humana (HCG), 3, 98, 464 Gordura marrom, 173 Gorduras digestão e absorção, papel do CCK, 335-336 digestão inadequada das, 335 papel no esvaziamento gástrico, 343 presença nas fezes, 372 Gradiente A-a (diferença A-a), 208-209, 234-235, 234t Gradiente eletroquímico para íons permeáveis, mudança no, 129 Gradiente osmótico corticopapilar multiplicação em contracorrente efeito único, 292 fluxo de líquido tubular, 293-294 reciclagem da ureia, 294-295

vasa recta, 295 Gradiente osmótico, corticopapilar, 292-295 Gradientes de concentração, 3-4, 6-7 Gravidez hormônios da primeiro trimestre, 464 segundo e terceiro trimestres, 464-465 inicial, eventos do, 464 lactação, 465-466 papel do estrogênio e progesterona, 462-464 parto, 465 Grelina, 338 Grupo respiratório dorsal (GRD), 228-229 Guanilato ciclase, 393 Guanosina monofosfato cíclica (GMP cíclico), 83 H HCO3– (bicarbonato) filtrado, reabsorção do, 310-311 ganho de na alcalose metabólica, 323t no sangue, 219-220 nova reabsorção de, 312, 314-315 secreção a partir do pâncreas, 336 secreção na saliva, 346-347 tampões do LEC HCO3–/ CO2, 306-309 HPO4–2/ H2PO4–, 309 Helicobacter pylori, 354-355 teste de diagnóstico, 354-355 Hemianopia, 85-86 Hemicolínio, 28

Hemiretina, 85 Hemiretina nasal, 85 Hemiretina temporal, 85 Hemisférios cerebrais, 68 Hemodinâmica cisalhamento, 122 diferenças de pressão, 123-127 fluxo laminar e número de Reynolds, 121-122 relações entre o fluxo de sangue, pressão e resistência, 118-119 resistência ao fluxo sanguíneo, 119-121 vasos sanguíneos conformidade da, 122-123 tipos e características da, 115-117 velocidade do fluxo de sangue, 117-118 Hemoglobina, 212 afinidade pelo O2 em tecidos, 215 como tampão do LEC, 309 curva de dissociação da O2-hemoglobina, 213-215 O2 ligado a, 212 Hemoglobina F, 212 Hemoglobina fetal, 2, 12, 216 Hemoglobina S, 212 Hemorragia diminuição da pressão arterial na, 176-177 resposta ao reflexo barorreceptor, 161, 177-178 respostas ao hormônio antidiurético, 179 respostas ao sistema renina-angiotensina II -aldosterona, 179 respostas nos capilares, 179 Hertz (Hz), 86 Hexametônio, 61 Hiato aniônico do plasma, 317-318, 322-323, 326

Hiato osmolar, 318 Hidrogênio excreção como NH4+ efeito da acidose na síntese de NH4+, 315 efeito do K+ plasmático na síntese de NH3, 315 efeitos do pH urinário, 315 mecanismo de, 313-315 excreção de ácido titulável mecanismo do, 311-312 pKa dos tampões e urinários, 313 quantidade de tampão urinário e, 312-313 fixo ganho de na acidose metabólica, 320 incapacidade de excretar, 321t nas células vermelhas do sangue, 219-220 secreção ao longo da vida, 449-450 efeito do estrogênio, 388-389 pulsátil, 450-451 Hidrolase dos ésteres de colesterol, 370 Hidrólise dos hormônios da tireoide, 408 17β-hidroxiesteróide-desidrogenase, 453 Hiperaldosteronismo, primário, 287q, 427 Hiperaldosteronismo primário, 287q, 427 See also Síndrome de Conn Hipercalcemia, 436 hipocalciúrica familiar, 442 Hipercalcemia hipocalciúrica familiar, 442 Hipercalcemia humoral maligna, 442 Hipercalciúria idiopática, 289-290 Hipercalemia, 281t, 282, 322 com fraqueza muscular, 22q

Hiperemia ativa, 169 reativa, 169 Hiperemia ativa, 169 Hiperemia reativa, 169 Hiperfosfatemia, 442 Hipergeusia, 95 Hiperparatireoidismo primário, 440-442 Hiperparatireoidismo secundário, 442 Hiperparatiroidismo na insuficiência renal crônica, 441t primário, 440-442 secundário, 442 Hiperpigmentação, 424-425t Hiperplasia adrenal congênita, 450q adrenal primária See Síndrome de Cushing Hiperplasia adrenal congênita, 450q Hiperplasia adrenal, congênita, 450q Hiperplasia adrenal primária See Síndrome de Cushing Hiperpolarização, 19 da célula pós-sináptica, 29 dos fotorreceptores de membrana, 83 Hiperpolarização, 19, 21 Hipertensão crônica, 160 sistêmica, 149 vascular renal, 164q Hipertensão arterial sistêmica, 149 Hipertensão crônica, 160 Hipertensão vascular renal, 164q

Hipertermia maligna, 174 Hipertermia maligna, 174 Hipertireoidismo, 173, 413-414 Hipertireoidismo factício, 415 Hiperventilação na adaptação à alta altitude, 232-233 voluntária, 228 Hipocalcemia, 4, 35, 442 sinal de Chvostek, 436 sinal de Trousseau, 436 Hipocalemia, 281t, 282 Hipocampo, 68 Hipofosfatemia, 442 Hipogeusia, 95 Hipoparatireoidismo, 442 Hiposmia, 93 Hipotálamo anterior, a regulação da temperatura corporal, 173 centros autonômicos, 56, 57f hormônios do, 384t-385t parte do diencéfalo, 67-68 relação com adenohipófise, 396-397 neurohipófise, 395-396 Hipotálamo anterior, 173 Hipótese metabólica do controle do fluxo sanguíneo local, 170 Hipótese miogênica de autorregulação, 169-170, 252 Hipotireoidismo, 173, 414-415 Hipotônica, 14 Hipoventilação hipoxemia causada por, 234

voluntária, 228 Hipovolemia, 2, 60, 404 Hipoxemia causas da, 234-235 no desvio da direita para a esquerda, 222-223 Hipóxia, 235 causas, 235 como fator metabólico local, 171 na circulação pulmonar, 171-172 síntese da eritropoietina induzida pela, 217f Histamina, 31 controle do fluxo de sangue, 170-171 efeito sobre a secreção de HCl, 351 produzindo uma resposta tripla na pele, 172 receptores H2, 351 secreção da, 337 Homúnculo, 79f motor, 106 somatossensorial, 77 Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), 398, 418f, 420-421 Hormônio antidiurético (ADH) ações do, 404-405 efeito na pemearbilidade da água, 295-296 fisiopatologia da, 298t, 405 papel na produção de urina hiposmótica, 298-299 regulação da pressão arterial, 165 regulação da secreção, 404 respostas a hemorragia, 179 SIADH, 248, 297-298, 405, 406q síntese e processamento, 403-404 Hormônio antimülleriano, 448-449

Hormônio do crescimento, 398-401 ações do, 400 estrutura química do, 398-399 fisiopatologia do, 400-401 regulação da secreção, 399 Hormônio estimulante da tireoide (TSH), 397-398 deficiência, 415 regulação da secreção, 411 tumor secretor, 415 Hormônio folículo-estimulante (FSH), 397-398 aromatase estimulada por, 458 na retroalimentação positiva, 388-389 regulação do metabolismo do cálcio e do fosfato, 435-445 receptores hormonais, 389 secreção de hormônios, 387-389 secreção ao longo da vida, 449-450 efeito do estrogênio, 388-389 pulsátil, 450-451 Hormônio liberador de corticotropina (CRH), 420 Hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) regulação da ovários, 459 testículos, 453-454 secreção ao longo da vida, 449-450 secreção pulsátil, 450-451 Hormônio liberador de tireotrofina (TRH), 397 afetando a secreção de prolactina, 402t regulação da secreção, 410-411 Hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH), 399

Hormônio luteinizante (LH), 397-398 desmolase do colesterol estimulada por, 458 na retroalimentação positiva, 388-389 regulação da ovários, 459 testículos, 453-454 secreção ao longo da vida, 449-450 efeito do estrogênio, 388-389 pulsátil, 450-451 Hormônios candidatos, gastrointestinais, 337 Hormônios da adenohipófise, 384t-385t família do ACTH, 398 hormônio do crescimento, 398-401 organização do, 397 prolactina, 401-402 TSH, FSH, LH e família, 397-398 Hormônios do corpo lúteo, 384t-385t, 457 Hormônios do lobo posterior, 384t-385t, 402-407 hormônio antidiurético ações do, 404-405 fisiopatologia do, 405 regulação da secreção, 404 síntese e processamento, 403-404 ocitocina regulação da secreção, 406 síntese e processamento, 403-404 Hormônios do primeiros trimestre, 464 Hormônios do segundo trimestre, 464-465 Hormônios do terceiro trimestre, 464-465 Hormônios esteroides

adrenocortical ações dos, 422-423 regulação da secreção, 419-422 síntese dos, 416-419 do corpo lúteo, 457 mecanismo de ação, 394 nos ovários, 455-467 nos testículos, 453-454 síntese, 387 Hormônios esteroides adrenocorticais ações dos andrógenos adrenais, 423 dos glicocorticoides, 422-423 dos mineralocorticoides, 423 estrutura dos, 416, 417f fisiopatologia do córtex adrenal, 423-428 regulação da secreção, 419-422 vias biossintéticas, 416-419 Hormônios gastrointestinais, 333 colecistoquinina, 335-336 gastrina, 334-335 hormônios candidatos, 337 peptideo insulinotrópico glicose-dependente, 337 secretina, 336-337 Hormônios Ver também Hormônios específicos amina, síntese de, 387 controle de fluxo sanguíneo, 170-171 da gravidez, 464-465 esteróide adrenocortical ações do, 422-423 fisiopatologia do córtex da adrenal, 423-428

regulação da secreção, 419-422 síntese de, 416-419 esteroide See Hormônios esteroides gastrointestinal, 333-337 hormônio da paratireoide, 437-442 lobo anterior da hipófise, 397-402 família do ACTH, 398 família do TSH, FSH e LH, 397-398 hormônio do crescimento, 398-401 prolactina, 401-402 lobo posterior da hipófise, 402-407 ADH, 404-405 oxitocina, 406-407 mecanismos de ação, e segundos mensageiros, 390-394 pâncreas endócrino glucagon, 433-434 insulina, 428-433 somatostatina, 434-435 peptideos e proteínas, síntese de, 383-387 principais ações dos, 384t-385t regulação da secreção retroalimentação negativa, 387-388 retroalimentação positiva, 388-389 tireoide See Hormônios tireoidianos Hormônios placentários, 384t-385t, 386f Hormônios putativos, gastrointestinais, 337 Hormônios tireoidianos ativação de T4 em tecidos-alvo, 410 fisiopatologia bócio, 415 hipertireoidismo, 413-414

hipotireoidismo, 414-415 ligação na circulação, 410 mecanismo de ação, 394 papel na geração de calor, 172-173 principais ações, 384t-385t, 411-413 efeitos de T3 sobre os órgãos, 413 regulação da secreção retroalimentação negativa, 387-388 retroalimentação positiva, 388-389 síntese, 407-410 H+ ATPase, 3, 12, 315 H+ -K+ ATPase (bomba de H+-K+ ), 1, 02, 84, 350 I Icterícia, 378 Íleo, absorção de líquidos e eletrólitos, 376 Ilhotas pancreáticas, 428, 445-446 Impedância, auditiva, 87-88 Implantação, 464 Imunoglobulinas, estimulantes da tireoide, 411 Incisura, 153 Incisura dicrótica, 153 Inervação da pele, simpática, 172 das glândulas salivares parassimpática, 348 simpática, 348-349 do estômago, 341-342 do músculo liso vascular, simpático, 170 dos fusos musculares, 98-99 do sistema nervoso parassimpático, 51f

do sistema nervoso simpático, 48f do sistemas de órgãos, autonômicos, 53-56 dos músculos esqueléticos, simpática, 172 do trato gastrointestinal intrínseca, 332 parassimpática, 330 simpática, 330-332 Inervação intrínseca do trato gastrointestinal, 332 Inervação motora do fuso muscular, 99 Inervação sensitiva do fuso muscular, 98 adaptação dos, 74-75 campos receptivos, 72-73 codificação sensorial, 73-74 para a visão, 80 receptores sensoriais tipos de, 71 transdução sensorial e potenciais receptores, 71-72 Infusão de NaCl, 248 Ingestão dietética de cálcio, 436-437 de potássio, 285-286 de sódio, 280, 281f-282f excessiva, de H+ fixo, 321t Inibidores da 5α-redutase, 455 Inibidores da acetilcolinesterase (AChE), 27-28 na miastenia gravis, 27-28, 28q Inibina, 460 Inotropismo, 141 Insolação, 174 Inspiração músculos da, 194

no ciclo respiratório, 203 Insuficiência adrenal, 248 Insuficiência adrenocortical secundária, 424-425 Insuficiência cardíaca, 181q Insuficiência cardíaca congestiva, 144 Insuficiência pancreática, 372 Insuficiência renal crônica, 3, 16, 445 Insulina, 428-433 ações da, 431-433 efeito sobre o apetite, 338 estrutura e síntese, 429 fisiopatologia, 433 mecanismo de ação, 431 regulação da secreção, 430-431 regulação do equilíbrio do K+, 281 resistência à, 400 Interações hidrofóbicas das proteínas integrantes da membrana, 4-5 Interface água-óleo, orientação molecular fosfolipídica na, 4f Interleucina-1, 174 Interneurônios, do cerebelo, 104 Intervalo PR, 139 Intervalo QT, 140 Intervalo R-R, 140 Intestino cotransporte de Na+- glicose no, 10-11 delgado See Intestino delgado efeitos da 1, 25-di-hidroxicolecalciferol, 444 grosso See Intestino grosso secreção de líquidos e eletrólitos, 376-377 Intestino delgado absorção no

aminoácidos, dipeptídeos e tripeptídeos, 369f lipídios, 371f ativação de proteases, 367f digestão no carboidratos, 365f lipídios, 369-370 proteínas, 368f inervação parassimpática do, 51f inervação simpática do, 48f motilidade do intestino delgado, 343-345 esôfago, 340-341 intestino grosso, 345 mastigação e deglutição, 339-340 ondas lentas, 338-339 transporte de eletrólitos no, 375f Intestino grosso inervação parassimpática do, 51f inervação simpática do, 48f motilidade, 345 Intolerância à lactose, 366, 367q Inulina eliminação de, 250, 259-260 na medida da reabsorção de água, 268-269 Iodinase 5′ papel na fome, 410 Iodo deficiência, 415 oxidação, 408 I f, 133, 136-138 I K1, 132 I K-Ach, 1, 36, 137

J Jejuno, absorção de líquidos e de eletrólitos, 374-376 Joelho da curva de função vascular, 154 Junção aberta, 25, 40, 13, 43, 38, 428 Junção neuromuscular agentes que alteram, 27-28 sequência de eventos, 26-27 unidades motoras, 26 Junções neuroefetoras, sistema nervoso autonômico, 46-47 L Labirinto da orelha interna, 87 Labirinto membranoso, 87 Labirinto ósseo, 87 Lactação, 465-466 Lactogênese, efeito da prolactina, 402 Lâmina crivosa, 93-94 L-aminoácidos, 368 LCE (líquido cerebrospinal) composição, 109t formação do, 108-109 funções do, 109 pH, 228-229 L-Dopa, 106 LEC (líquido extracelular), 1, 242-243 composição, 3 tampão HCO3– / CO2, 306-309 tampão HPO4–2 / H2PO4–, 309 Lei da ação de massas, 305 Lei de Boyle, 205 Lei de Dalton das pressões parciais, 205

Lei de Fick, difusão dos gases, 206 Lei de Henry para as concentrações de gases dissolvidos, 205-206, 218-219 Lei de Laplace, 1, 49, 199 para a esfera, 199 para o cilindro, 170 Lei de Ohm, 18, 118 Lei geral dos gases, 204-205 Leito vascular, 116-117 Leptina, 338 Lesões das vias ópticas, 85-86, 87f Lesões do nervo óptico, 86 Lesões do quiasma óptico, 86 Lesões do trato óptico, 86 Leucotrienos, 221 Liberação de Ca2+ induzida por Ca2+, 41, 140-141 Liberação quântica de ACh, 26 LIC (líquido intracelular), 1, 242 composição, 3 tampões fosfatos orgânicos, 309 proteínas, 309 Lidocaína, 20 Limiar de estímulo, 73 Limiar do potencial, 19, 129 Língua, papilas gustativas na, 96f Linha M, 35 Linhas iso-hídricas, 307 Lipídios absorção, 364t, 370-371 anomalias da digestão e absorção, 371-373 digestão, 364t, 369-370

fonte de enzimas digestivas, 357t metabolismo pelo fígado, 379 Lipídios reesterificados, 371 Líquido cefalorraquidiano (LCR) composição, 109t formação do, 108-109 funções do, 109 pH, 228-229 Líquido extracelular (LEC), 1, 242-243 composição, 3 tampão HCO3-/ CO2, 306-309 tampão HPO4–2/ H2PO4–, 309 Líquido intersticial, 2 efeito de Gibbs-Donnan e, 243 e plasma, as diferenças de concentração entre eles, 4 Líquido intestinal e transporte de eletrólitos absorção colo, 376 íleo, 376 jejuno, 374-376 diarreia diminuição da área de superfície para absorção, 377-378 osmótica, 378 secretora, 378 secreção, 376-377 Líquido intracelular (LIC), 1, 242 composição, 3 tampões fosfatos orgânicos, 309 proteínas, 309 Líquidos corporais, 240-248 See also Água

alterações do, 245t, 246f osmolaridade, regulação da, 290-292 pH, 303-304 volume e composição, 1-4 Líquido tubular (LT), 268-269, 274-275 fluxo do, 293-294 Lise celular, papel do equilíbrio de K+, 283 Lobos cortical cerebral, 68 hipofisário anterior: hormônios, 397-402 posterior: hormônios, 402-407 Losartan, 163 M Macrófagos alveolares, 186-187 Macrófagos alveolares, 186-187 Mácula densa, 252 Magnésio efeito sobre a secreção de PTH, 438 reabsorção, 290 Magnitude do potencial de difusão, 15 Mamas amamentação, estimulação da ocitocina, 406 efeitos da prolactina, 402, 465-466 efeitos de desenvolvimento das estrogênio e progesterona, 461 prolactina, 402 Manobra de Valsalva, 161 Mapa ácido-base, 308f, 318 Mapas neurais, 68, 73

Mapa somatotópico, 68 Marcadores glomerular, 250 para método de diluição, 243 taxa de filtração glomerular, 260 Marcador glomerular, 2, 50, 260 Marca-o ectópico, 133 Marca-os latentes, 133 Martelo, 86-87, 88f Mastigação, 339-340 Mecanismo de absorção de monossacarídeos, 366f Mecanismo de ação dos adrenoreceptores α1, 59f dos adrenoreceptores α2, 58-59 dos adrenoretores β, 60f dos receptores autonômicos, 57t dos receptores muscarínicos, 62-63 dos receptores nicotínicos, 61, 62f Mecanismos de ação hormonal, 390-394 adenililciclase, 390-391 andrógenos, 455 fosfolipase C, 391-392 hormônios da tireoide, 412f hormônios esteroides e da tireoide, 394 insulina, 431 proteínas G, 390 PTH, 439-440 receptor catalítico guanilato ciclase, 393 serina/ treonina cinases, 393 tirosina-cinases, 393-394

Mecanismos dos receptores catalíticos guanilato ciclase, 393 serina / treonina cinases, 393 tirosina-cinases receptores associados a tirosina-cinase, 394 receptor tirosina-cinase, 393-394 Mecanismos renais no equilíbrio ácido-base Comparação do ácido titulável e excreção de NH4+, 315-316 excreção de H+ como ácido titulável, 311-313 na forma de NH4+, 313-315 reabsorção do HCO3– filtrado, 310-311 Mecanorreceptores auditivos, 89 barorreceptores, 159-160 fásicas e tônicas, respostas, 74f localizados nas articulações e nos músculos, 230 modalidade e localização, 71t sensorial, 71 somatossensorial, 75-76 Medula adrenal, 46f, 49-50 hormônios, 384t-385t secreção de catecolaminas, 415-416 ovário, 455-457 Medula adrenal, 46f, 49-50 hormônios, 384t-385t secreção de catecolaminas, 415-416 Medula espinal, 48f, 66 organização da função motora pela, 98 reflexo de estiramento, 100-101

reflexo flexor de retirada, 102 reflexo tendíneo de Golgi, 101 Melatonina, 30, 32f papel na puberdade, 451 Membrana apical, gástrica, 350 Membrana basal, capilar glomerular, 255 Membrana basilar coclear, 88f respostas de frequência da, 90f Membranas celulares componente fosfolípido, 4 componente proteico, 4-5 criação de diferenças de concentração através, 3-4 espessura das, 7 transporte através, 5-14 transporte de água através, 244-248 Membrana semipermeável, osmose através de, 13f Membrana timpânica, 86-87, 88f Memória, 107-108 Menarca, 451 Menopausa, 466-467 Menstruação, 462 Mesencéfalo, 57f, 67 Metabolismo do cálcio formas de Ca2+ no sangue, 435-436 homeostase, 436-437 papel da vitamina D, 443-445 papel do PTH, 437-442 Metabólitos locais, 171 Metarodopsina II, 83 Metemoglobina, 212

Metirapona, 419 Método da diluição, 243-244 Método de diluição do hélio, 187 Miastenia gravis, 28q Micelas mistas, 371 Micelas, na absorção de lipídios, 371 Microcirculação linfáticos, 168 troca de líquidos através de vasos capilares, 166-168 trocas de substâncias através da parede capilar, 166 Microvilosidades, 96 Mielinização de tipos de fibras nervosas, 69t que afeta a velocidade de condução, 24 Milimoles, 2 Mineralocorticoides ações dos, 423 dihidrotestosterona, 455 testosterona, 454-455 vias biossintéticas, 418f, 419 Miocárdio consumo de oxigênio, 149 sequência de ativação, 128f tempo de ativação de, 134f Miofibrilas arranjo no sarcômero, 34-35 finas, 33-34 grossas, 33 proteínas do citoesqueleto, 35 túbulos transversos e retículo sarcoplasmático, 35-36 Miosina, 33

durante o ciclo das pontes cruzadas, 37f Mistura do conteúdo gástrico, 342-343 Mixedema, 415 Modelo do mosaico fluido, para as membranas celulares, 5f Mole, 2 Monoamina oxidase, 30, 31f-32f Monoiodotirosina (MIT), 4, 08, 411 Monóxido de carbono (CO) difusão-limitada, 210 efeito sobre a curva de dissociação O2 hemoglobina, 215-217 envenenamento, 217f, 218q mensuração da DP, 206 Motilidade do trato gastrointestinal deglutição, 340 esôfago, 340-341 gástrica, 341-343 intestino delgado, 343-345 intestino grosso, 345 mastigação, 339-340 ondas lentas, 338-339 peristaltismo, 343-345 segmentação, 343 Motilidade esofágica, 340-341 Motilidade gástrica estrutura e inervação do estômago, 341-342 mistura e digestão, 342-343, 381 relaxamento receptivo, 342 Motilina, 337 Motoneurônios, 26 α e γ, 69t, 98, 173 Movimento

controle pelo tronco encefálico, 102-103 voluntário, 106 Movimento rápido dos olhos (REM) no sono, 107 Movimentos de massa, intestino grosso, 345 Movimento voluntário, 106 Mucosa gastroduodenal, 355f intestinal enzimas digestivas, 357t estrutura da, 363-365 Mudanças de volume de sangue, efeito sobre pressão sistêmica média, 154-155, 157 Multiplicação em contracorrente efeito único, 292 fluxo do líquido tubular, 293-294 Musculatura lisa brônquica, 201 efeitos sobre o sistema nervoso autônomo, 201 Músculo cardíaco See Contração do músculo cardíaco esquelético See Músculo esquelético fraqueza, hipercalemia com, 22q liso See Músculo liso tarsal, 48f usado para a respiração, 194 Músculo ciliar, 51f, 53t Músculo circular do esfíncter da íris, 53t Músculo circular, intestino delgado, 344 Músculo constritor pupilar, 54 Músculo dilatador da pupila, 54 Músculo esquelético, 46f acoplamento excitação-contração em, 36-38 circulação, 171t, 172

exercício, controle local do fluxo sanguíneo no, 175 mecanismo do tétano, 38 miofibrilas, 33-36 relação comprimento-tensão, 38-39 relação força-velocidade, 39 Músculo liso acoplamento excitação-contração no, 40-43 das vias aéreas de condução, 185-186 multiunitário, 40 sem estriações, 39 unitário, 40 vascular contração induzida por ADH, 405 efeitos sobre o sistema nervoso autônomo, 53t inervação simpática, 170 Músculo liso multiunitário, 40 Músculo liso unitário, 40 Músculo liso vascular contração induzida por ADH, 405 efeitos da angiotensina II, 163 efeitos do sistema nervoso autônomo, 53t inervação simpática, 170 Músculo longitudinal, intestino delgado, 344 Músculo Radial, 48f, 53t Músculo tarsal, 48f N NaCl alta ingestão de, 248 osmolaridade, 14 perfusão, 248

reabsorção, 273 Na+ - H+, 16, 32, 72, 310 Na+-K+ ATPase (bomba de Na+-K+), 8-9, 129 inibição por glicosídeos cardíacos, 143-144 papel na geração do potencial de repouso da membrana, 18-19 Nebulina, 35 Nefron alças e túbulos do, 242f estrutura do, 239-240 isolado, função do, 267-269 manipulação da ureia no, 265f manipulação do fosfato no, 288f manipulação do K+ no, 284f manipulação do Mg2+ no, 290f manipulação do Na+ no, 269-270 processos de reabsorção e secreção, 261f segmentos importantes, 271t Néfrons corticais superficiais, 240, 241f Néfrons justamedulares, 240, 241f Neostigmina, 27-28, 28t Nervo diâmetro, que afeta a velocidade de condução, 24 potencial de ação, 20f Nervo facial, 88f Nervos aferentes do Grupo II, 98 Nervos aferentes, grupo II, 98 Nervos esplâncnicos pélvicos, 51f Nervos esplênicos, pélvicos, 51f Nervo vago, 330 Neurôcrinas, gastrointestinal, 3, 34, 337 Neuro-hipófise, relação com hipotálamo, 395-396

Neuro-hormônios, 33 Neuromoduladores, 33 no sistema nervoso entérico, 332t Neurônios aferentes olfatório, 93-94 sensorial, 70-71 Neurônios aferentes primários intrínsecos, 344-345 Neurônios anorexígenos, 338 Neurônios colinérgicos, 52-53, 330 Neurônios de primeira ordem sensorial aferente, 70 somatossensorial, 77 Neurônios de segunda ordem aferente sensorial, 70-71 somatossensorial, 77 Neurônios de terceira ordem aferente sensorial, 71 somatossensorial, 77 Neurônios orexígenos, 338 Neurônios peptidérgicos, 330 Neurônios pré-ganglionares da divisão parassimpática, 52 da divisão simpática, 47, 49 origem na medula espinal do, 48f Neurônios quarta ordem sensorial aferente, 71 somatossensorial, 77 Neuropeptídeos, 30t, 33 Neuropeptídeo Y, 49 Neurotransmissores ACh, 29-30

da divisão parassimpática, 52 da divisão simpática, 49 dopamina, 30 epinefrina, 30 GABA, 32 glicina, 31 glutamato, 31 histamina, 31 neuropeptídeos, 33 norepinefrina, 30 no sistema nervoso entérico, 332t óxido nítrico, 32-33 purinas, 33 serotonina, 30 NH4+, excreção de H+ como, 313-315 Nistagmo, 93 Nistagmo pós-rotatório, 93 Nitrogênioureico sanguíneo (BUN), 260 Níveis sanguíneos de cetoácidos efeito da insulina, 432f, 433 estimulados por glucagon, aumento nos, 434 N-metil-D-aspartato (NMDA), 31 Nó atrioventricular (AV), condução da velocidade através, 127, 133-134 efeitos autonômicos, 138 Nociceptores, 77 modalidade e local, 71t Nodos de Ranvier, 24-25 Nodo sinoatrial (SA) efeitos autonômicos, 137f estimulação simpática e parassimpática, 137f frequencia de disparo, 133t

inervação recíproca, 54 potencial de ação iniciado no, 127, 132-133 receptores muscarínicos, 62-63 receptor β1 no, 56 Norepinefrina, 30, 31f armazenamento da, 49 liberação pelos neurônios adrenérgicos, 46 respostas em adrenorecetores, 61 secretado pelo feocromocitoma, 50 Normetanefrina, 31f Núcleo arqueado, 337-338, 453-454 Núcleo do trato solitário, 160-161 Núcleos da Base, 68, 104-106 Núcleo vestibular inferior, 93 Núcleo vestibular lateral, 93 Número de Reynolds, fluxo laminar e, 121-122 O Ocitocina ações da, 406-407 papel no parto, 465 secreção, 404 regulação da, 406 síntese e processamento, 403-404 Olfato epitélio e receptores olfatórios, 93-94 transdução olfatórios, 94 vias olfatórias, 95 Olho camadas da retina, 80-82 campos receptivos visuais, 84-85

efeitos do sistema nervoso autônomo, 53t estrutura dos fotorreceptores, 82-83 estruturas do, 79-80 etapas da fotorrecepção, 83-84 Omeprazol, 350, 352f, 355-356 Onda P, 139 Ondas lentas frequência, 338-339 músculo liso gastrintestinal, 338-339, 380-381 músculo liso unitário, 40 no estômago caudal, 342-343 no intestino delgado, 343 origem, 339 Onda T, 140, 152t Oogênese, 457 Orelha estruturas da, 86-87 transdução auditiva, 87-90 vias auditivas, 90 Orelha externa, 86, 88f Orelha interna, 87, 88f Orelha média, 86-87, 88f Organificação do I 2, 408 Organização topográfica dos sistemas sensorial e motor, 68 Órgão de Corti, 87-89 Órgãos coordenação da função dentro dos, 55 efetores, 46f, 47t, 52 resistência em um único órgão, 119 Órgãos de otólitos, 90-92 Órgãos efetores, 46f, 47t, 52

Origem das ondas lentas, 339 Origem dos neurônios pré-ganglionares sistema nervoso parassimpático, 52 sistema nervoso simpático, 49 Osmolaridade, 12 Osmolaridade, 2, 12 do LIC e LEC, 3t líquido corporal, 245 regulação da, 290-292 papel no equilíbrio do K+, 283 plasma e urina, 298t plasma, valores estimados do, 245 Osmole, 2, 247 Osmorreceptores, 291 Osmose, 12-14 coeficiente de reflexão, 13-14 osmolaridade, 12 pressão osmótica, 12-14 Osteodistrofia hereditária de Albright, 442 Osteomalácia, 444 Ovários folículo ovariano único, 457 hormônios, 384t-385t, 386f regulação dos FSH e LH, 459 GnRH, 459 retroalimentação negativa e positiva, 459-460 tipos de células, 447-448 zonas dos, 455-457 Ovulação efeito inibidor da prolactina, 402, 465-466

secreção hormonal durante, 462 Oxidação de I – a I 2, 408 Óxido nítrico (NO), 32-33, 220-221 Óxido nítrico sintase, 32-33 Óxido nitroso (N2O), nas trocas gasosas perfusão-limitadas, 210 P Padrão diurno da secreção de cortisol, 420 Padrões liga-desliga para os campos visuais, 84f, 85 PAH (ácido para-aminohipúrico) eliminação do, 2, 50, 254 na medida do fluxo plasmático renal, 253-254 secreção do, 263f, 266-267 Paladar codificação dos estímulos gustativos, 97 papilas gustativas e receptores, 95-96 transdução gustativa, 96-97 vias gustativas, 97 Pâncreas endócrino glucagon, 433-434 insulina, 428-433 somatostatina, 434-435 Pâncreas: endócrino glucagon, 433-434 hormônios, 384t-385t, 386f insulina, 428-433 somatostatina, 434-435 Pâncreas: exócrino estrutura das glândulas exócrinas do pâncreas, 356 secreção ao longo da vida, 449-450

efeito do estrogênio, 388-389 pulsátil, 450-451 Pâncreas exócrino: secreção efeito da intensidade do fluxo na composição do suco pancreático, 358 estrutura glandular, 356 formação do, 356-358 regulação da, 358-359 Pancreatite crônica, 3, 69, 372 Papilas circunvaladas, 96 Papilas foliáceas, 96 Papilas fungiformes, 96 Papilas, paladar, 96 Pápula, 172 Parácrinas, gastrointestinal, 3, 33, 337 Paratormônio (PTH), 437-442 ações do, 384t-385t, 439-440 aumento da reabsorção de Ca2+ pela, 289-290 efeito da 1α hidroxilase, 443f, 444 estrutura da, 437-438 fisiopatologia, 440-443 inibição da reabsorção do fosfato, 288 regulação da secreção, 438 Parede torácica complacência da, 195-197 curva de pressão-volume, 196-198 Parto, 465 Parto, estágios do, 465 PCO2 venosa, respostas ao exercício, 230-231 Pele circulação na, 171t, 172 efeitos do sistema nervoso autônomo, 53t

mecanorreceptores, 75-76 nociceptores, 77 termorreceptores, 76-77 Pepsinogênio ativação, 367f secreção, 356 Peptídeo de ligação (peptídeo C), 429 Peptídeo insulinotrópico glicose-dependente (GIP), 3, 37, 431 Peptídeo natriurético atrial (PNA) agindo através dos mecanismos dos receptores guanilil ciclase, 393 aumento da secreção do, 165 controle do fluxo sanguíneo, 170-171 fluxo sanguíneo renal, 251 regulação da excreção de Na+, 280 Peptideo relacionado com PTH (PTHrp), 442 Peptídeos gastrointestinais hormônios, 333-337 neurócrinos, 3, 34, 337 parácrinos, 3, 33, 337 Peptídeos reguladores, gastrointestinais, 332-338 Peptídeo tipo Glucagon-1(GLP-1), 337-338 Peptídeo YY, 338 Perfusão dos capilares, seletivas, 117 Perilinfa, 87 Período refratário do potencial de ação, 19, 21-23, 129-130 em células miocárdicas, 135-136 Período refratário absoluto, 20f, 22, 135 Período refratário efetivo, 135-136 Período refratário relativo, 22, 136

Período supranormal, 136 Permeabilidade água, efeitos do ADH, 295-296, 404 características da, 7 Peroxidase da tireoide, 408 Perturbação hiperosmótica dos líquidos do corpo, 245t contração de volume: privação de água, 247 expansão de volume: alta ingestão de NaCl, 248 Perturbação hiposmótica dos líquidos do corpo, 245t contração de volume: insuficiência da adrenal, 248 expansão do volume: SIADH, 248 Perturbação isosmótica dos líquidos corporais, 245t contração do volume, 246-247 expansão do volume, 248 pH conversão do [H+] em, 2 definição, 2 diminuição, efeito sobre a curva de dissociação O2 hemoglobina, 216 do LCE, 228-229 do LIC e LEC, 3t dos líquidos corporais, 303-304 urina, 312-313 urinária, efeito sobre a excreção de NH4+, 315 Pílula do dia seguinte, 466 Pirogênios, 173 pK de tampão, 3, 05, 313 Placa motora despolarização, 26f receptor nicotínico na, 15, 27 Plano motor, 106 Plasma, 2

concentração de K+, efeito sobre a síntese de NH3, 315 concentração de proteína, afetando a concentração de Ca2+, 436 hiato aniônico do, 317-318, 322-323, 326 líquido intersticial, concentrações diferentes entre, 4 osmolaridade, 2, 45, 404 taxas com o líquido tubular, 268-269, 274-275 volume, 243 Plasticidade sináptica, 108 Plasticidade, sináptica, 108 Platô do potencial de ação cardíaco, 130-132 Pletismografia do corpo, 187-189 Pletismógrafo, corpo, 187-189 Plexo celíaco, 48f Plexo coroide, 108 Plexo mesentérico superior do, 48f Pneumócitos, tipo I e tipo II, 186 Pneumotórax, 196 Policitemia, na adaptação à alta altitude, 233 Polipeptídeo pancreático, 337 Ponte, 57f, 67 Pontocerebelo, 103 Portão de ativação, no canal de Na+, 15, 20 Portão de inativação, no canal de Na+, 15, 20-21 Pós-carga aumento, 148 no músculo esquelético, 40f para o ventrículo esquerdo, 145 Pós-potential hiperpolarizante, 21 Postura controle pelo tronco encefálico da, 102-103 respostas cardiovasculares para as alterações na, 179-181

Potássio absorção em células, efeito da insulina, 433 concentração plasmática, efeito sobre a síntese de NH3, 315 condutância, 20, 89 difusão do, 7-8 níveis séricos, controle da secreção de aldosterona, 422 no LEC e LIC, 3t reabsorção pelas células intercaladas, 284, 285f secreção ao longo da vida, 449-450 efeito do estrogênio, 388-389 pulsátil, 450-451 Potenciação, 351-352 a longo prazo, 29, 108 pós-extrasistólica, 142, 143f Potenciação de longa duração, 29, 108 Potenciação pós-extrasistólica, 142, 143f Potenciais ações atriais, 129-132 Potenciais complexos, nos dendritos das células de Purkinje, 104 Potenciais de ação cardíacos conceitos despolarização, 129 potencial de equilíbrio, 128-129 potencial de membrana, 128-129 potencial limiar, 129 condução do dos ventrículos, átrios e ramos subendocárdicos longa duração, 129-130 platô, 130 potencial estável da membrana em repouso, 130 excitação dentro do coração

fascículo atrioventricular/ramos subendocárdicos e ventrículos, 128 nodo AV, 127 nodo SA, 127 tratos internodais atriais e átrios, 127 iniciado na membrana de células do miocárdio, 140 marcaos latentes, 133 mecanismo de propagação do, 134-135 no nodo sinoatrial, 132-133 Potenciais de difusão, 8, 15 Cl–, 16f Na+, 16f Potenciais excitatórios pós-sinápticos, 29 Potenciais inibitórios pós-sinápticos, 29 Potenciais pós-sinápticos excitatórios, 29 inibitórios, 29 Potencial da placa motora, 27 Potencial de ação base iônica, 19-21 fase ascendente, 20 pós-potencial hiperpolarizante, 21 potencial de repouso, 20 repolarização, 20-21 canal de Na+ do nervo acomodação, 22-23 período refratário absoluto, 22 período refratário relativo, 22 períodos refratários, 21-23 características propagação não decremental, 19 resposta tudo ou nada, 19

tamanho e forma estereotipada, 19 cardíaco See Potenciais de ação cardíacos corrente de efluxo, 19 corrente de influxo, 19 despolarização, 19 hiperpolarização, 19 hiperpolarização, 19 no músculo esquelético, 36 no músculo liso, 40-41 ocorrência no receptor sensorial, 72f período refratário, 19 pico do potencial de ação, 19 potencial limiar, 19 propagação mudanças na velocidade de condução, 24 neurônio motor inferior, 26 velocidade de condução, 23-24 Potencial de equilíbrio associado com os potenciais de ação cardíacos, 128-129 Cl–, 16 corrente iônica, 18 equação de Nernst, 16-17 força motriz, 17-18 Na+, 15-16 Potencial de membrana das células cardíacas, 128-129 repouso, 18-19 Potencial de membrana em repouso, 132 correntes de influxo e efluxo, 132 das células cardíacas, 129 estável, 130

no nervo e músculo esquelético, 20 papel da Na+-K+ ATPase para a geração do, 18-19 Potencial de membrana em repouso estável, 130 Potencial diastólico máximo, 133 Potencial marca-o, 133 Potencial microfônico coclear, 89 Potencial miniatura da placa motora, 27 Potencial receptor oscilante, 89 potencial microfônico coclear, 89 transdução sensorial e, 71-72 Potencial receptor despolarizante, 72 Pré-carga aumentada, 148 efeito sobre a alça de pressão-volume ventricular, 148 para o ventrículo esquerdo, 145 Pré-pró-hormônio, 386 Pre-pro-opiomelanocortina, 398 Pressão arterial diminuição, na hemorragia, 176-177 média (Pa), 12, 51, 59, 161 efeito da hemorragia, 177f na circulação sistêmica, 124-127 Pressão arterial média (Pa ), 12, 51, 59, 161 efeito da hemorragia, 177f Pressão capilar pulmonar, 123t Pressão capilar, pulmonar, 123t Pressão coloidosmótica, 166 Pressão de pulso, 125 Pressão de trabalho, 149 Pressão diastólica, 125

Pressão hidrostática capilar, 167 na equação de Starling, 2, 56, 258 Pressão hidrostática capilar, 167 Pressão hidrostática intersticial, 167 Pressão intrapleural negativa, 1, 96, 203 Pressão negativa intrapleural, 1, 96, 203 Pressão oncótica capilar, 167-168 do sangue capilar peritubular, 274 nos capilares glomerulares, 2, 56, 258 Pressão osmótica, 12-14 efetiva, 166 Pressão osmótica eficaz, 166 Pressão parcial de dióxido de carbono (PCO2) alveolar e arterial, 191-192 arterial, 229 respostas ao exercício, 230 cerebral, 165 efeito sobre concentração de Ca2+, 436 secreção de K+, 286 equação do gás alveolar, 192-193 nas alterações ácido-base, 320 no cálculo do espaço morto fisiológico, 190 venosa, resposta ao exercício, 230-231 Pressão parcial de oxigênio (PO2) alveolar, 192-193, 220-221 arterial, 1, 65, 229 resposta ao exercício, 230 no ar inspirado seco, 207

Pressão sistêmica média, 154-155 Pressão sistólica, 125 Pressão sonora, 86 Pressão transmural através das paredes alveolares, 194 através dos pulmões, 202-203 Pressão venosa na circulação sistêmica, 127 Pressões parciais, lei de Dalton, 205 Primeiro som cardíaco, 152 Princípio de Fick medida do débito cardíaco, 149-150 medida do fluxo plasmático renal, 253f Probenecida, 266 Progesterona ações da, 460-462 estrutura da, 417f papel na gestação, 462-464 síntese durante a gravidez, 464-465, 466f e secreção, 457-458 Pró-insulina, 429f Prolactina ações da, 402 estrutura química da, 401 fisiopatologia, 402 regulação da secreção, 401-402 Pró-opiomelanocortina (POMC), 398 Propagação do potencial de ação, 19 cardíaco, 134-135 velocidade de condução, 23-24 mudanças na, 24

Propiltiouracil (PTU), 408, 409f Proporção de Gibbs-Donnan, 4 Propriedades anfipáticas dos fosfolipídios, 4, 200 dos sais biliares, 360-362 Propriedades de cabo, 23-24, 134 Propriedades hidrofílicas dos fosfolípidos, 4 Propriedades hidrofóbicas dos fosfolípidos, 4 Prostaciclina, 221 Prostaglandinas fluxo arterial regional controlado por, 170-171 fluxo de sangue renal controlado por, 251 produzidas durante o parto, 465 Próstata, 452 Proteases, gastrintestinal, 367f Proteína G, 58 ativação da, 390 Gi, 59, 137-138, 390 Golf, 94 Gq, 58 Gs , 59-60, 136, 390 Gt, 83 Proteína G heterotrimérica, 58 Proteína(s) absorção de, 364t, 368-369 aumento da síntese, efeito do hormônio do crescimento, 400 citoesqueleto, 35 como tampões do LIC, 309 componente das membranas celulares, 4-5 digestão de, 364t, 366-368 fonte de enzimas digestivas, 357t

hormônios da tireoide - síntese direta, 412-413 metabolismo hepático, 379 níveis plasmáticos, e concentração de Ca2+, 436 que atravessam as paredes capilares, 166 Proteínas do citoesqueleto, 35 Proteínas integrais de membrana, 4-5 Proteínas periféricas da membrana, 5 Proteínas receptoras transmembrana de sete agens, 58 Proteínas transmembrana, 4-5 Pseudohipoparatiroidismo, 2, 88, 442 P50, da curva de dissociação O2-hemoglobina, 2, 14, 215 Puberdade características da, 451 secreção de gonadotrofinas ao longo da vida, 449-451 secreção pulsátil do GnRH, FSH, e LH, 450-451 surto de crescimento da, 399 Pulmões See also Fluxo sanguíneo pulmonar complacência, 194-195 doenças, 198-199 curva pressão-volume, 196-198 reações do HCO3–na, 220 transporte de gases ar alveolar, 207 ar inspirado seco, 207 ar traqueal úmido, 207 sangue arterial sistêmico, 208-209 sangue venoso misto, 207-208 troca de gases, defeitos da ventilação/ perfusão, 227f zonas, padrão de fluxo sanguíneo, 221-222 Pulsações, arteriais, 124-126 Pupila, controle recíproco da, 54-55

Purinas, 33

Q Quarto som cardíaco, 152 Quilomícrons, 371 Quimiorreceptores central, 165 controle da respiração, 228-229 modalidade e local, 71t periférico controle da respiração, 229 nos corpos carotídeos e aórticos, 164-165 receptores gustatórios, 96 receptores olfatórios, 94 Quimiorreceptores centrais controle da respiração, 228-229 papel do CO2 e do pH, 320 regulação da pressão arterial, 165 Quimiorreceptores periféricos controle da respiração, 229 nos corpos carotídeos e aórticos, 164-165 Quinocílio, 91-92 R Raio dos vasos sanguíneos, equação de Poiseuille, 119 Ramo ascendente grosso, reabsorção de Ca2+, 289 K+, 283 NH4+, 315 soluto, 297 Ramo ascendente, relação da curva comprimento-tensão no músculo cardíaco, 144 Rampa média, 88f

Raquitismo, 444 Reabsorção água, calculado a partir da [TF/P]inulina , 269 Ca2+, no ramo ascendente espesso, 289 fracionária, de líquido isosmótico, 275-276 glicose, 262-264 K+, por células intercaladas α, 284 medida, 261-262 Na+, manipulado no néfron, 269-270 iva: ureia, 264-266 Reabsorção do HCO3– filtrado efeito da carga filtrada de HCO3–, 311 efeitos da PCO2, 311 efeitos do volume do LEC, 311 mecanismo, no túbulo proximal, 310-311 Reabsorção isosmótica, no túbulo proximal, 273-274 Reabsorção óssea papel do 1 25-di-hidroxicolecalciferol, 444 papel do PTH, 439 Reação acrossômica, 452-453 Reação de acoplamento, entre o MIT e DIT, 408 Reação de Cushing, 165 Receptor de rianodina, 35-36, 140-141 Receptores articulares e musculares, 230 respostas ao exercício, 231 Receptores associados a tirosina-cinase, 394 Receptores autonômicos, 56-63 localização e mecanismo de ação, 57t Receptores de estiramento, 99-100 Receptores de estiramento do pulmão, 230 Receptores de glutamato, na fotorrecepção, 83-84

Receptores de Merkel, 75t, 76 Receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), 108 Receptores de substâncias irritantes, 230 Receptores do folículo piloso, 75-76 Receptores hormonais regulação parabaixo, 389 regulação para cima, 389 Receptores ionotrópicos, 31, 83-84 Receptores J, 230 Receptores metabotrópicos, 31, 83-84 Receptores muscarínicos agonistas e antagonistas, 52t ativação do nodo SA, 137-138 mecanismo de ação, 57t, 62-63 Receptores nicotínicos agonistas e antagonistas para, 52t localização dos, 61-62 mecanismo de ação, 57t na placa motora, 15 para ACh, 27 Receptores sensíveis a Ca2+, 4, 38, 442 Receptores sensoriais fásicos, 74 Receptores sensoriais tônicos, 74-75 Receptores tirosina-cinase, 393-394 Receptores α1-adrenérgicos, 58, 117 Receptores α2- adrenérgicos, 58-59 Receptores β1- adrenérgicos, 56, 59-60 Receptores β2- adrenérgicos, 61, 117, 185-186 Receptor GABA A, 32 Receptor GABA B, 32 Receptor para dihidropiridina, 35-36, 140

Reciclagem da ureia, 294-295 Reflexo barorreceptor, 159-161 da medula espinal, 100-102 muscular, 100t vagal, 330 vestíbulo-ocular, 93 Reflexo da micção, 54 Reflexo de canivete, 101 Reflexo de estiramento, 100-101 Reflexo de extensão cruzada, 102 reflexo flexor e retirada, 100t, 102 Reflexo gastrocólico, 345 Reflexo patelar, 101 Reflexo pupilar da luz, 54-55 Reflexos barorreceptor barorreceptores, 159-160 centros cardiovasculares do tronco encefálico, 160-161 função integrada dos, 160f, 161 respostas aos alterações posturais, 180-181 hemorragia, 161, 162f, 177-178 testes com a manobra de Valsalva, 161 Reflexos musculares, 100t Reflexo tendinoso de Golgi, 100t, 101 Refluxo gastroesofágico, 341 Região caudal do estômago, 342f Região da inspiração, 195 Região de expiração, 195 Região oral do estômago, 342f Regiões baixas de ventilação/perfusão, 226

Regiões de alta ventilação/perfusão, 225 Regra do dermátomo, 78-79 Regras para as respostas compensatórias, 318-320 Regras renais para as respostas compensatórias, 319t Regulação baixa dos receptores hormonais, 389 Regulação da pressão arterial, 159-166 pelo hormônio antidiurético, 165 pelo sistema renina-angiotensina II -aldosterona, 161-164 por barorreceptores cardiopulmonares, 165-166 por quimiorreceptores centrais, 165 por quimiorreceptores periféricos na carótida e corpos da aorta, 164-165 por reflexo dos barorreceptores, 159-161 Regulação da temperatura, 172-174 febre, 173-174 mecanismos de dissipação do calor, 173 mecanismos geradores de calor, 173 perturbações, 174 temperatura do corpo, 173 papel da progesterona, 462 Regulação da temperatura corporal, 173 papel da progesterona, 462 Regulação para cima dos receptores hormonais, 389 Regurgitação, aórtica, 126-127 Regurgitação aórtica, efeito sobre pressão arterial, 126 Relação comprimento-tensão no músculo cardíaco, 144-145 no músculo esquelético tensão ativa, 39 tensão iva, 38-39 tensão total, 39 Relação de Frank-Starling, 145, 146-147, 154

Relação força-velocidade no músculo esquelético, 39 relação [TF/P] x, 268, 274f Relações hipotálamo-hipófise, 394-397 Relações ventilação/ perfusão em zonas pulmonares, 224-225 valor normal, 224 Relações ventilação/ perfusão, fluxo sanguíneo pulmonar, 220-224 Relaxamento músculo esquelético, 38 músculo liso, 41-42 na célula do miocárdio, 141 ventricular isovolumétrico, 1, 48, 153 Relaxamento receptivo, 342 Relaxamento ventricular isovolumétrico, 1, 48, 153 Relés sinápticos, 68 Remodelação óssea, 437 Repolarização do potencial de ação, 20-21, 131-132 Repouso, no ciclo respiratório, 203 Resgate do corpo lúteo, 464 Resistência em série, cardiovascular, 120-121 Resistência See also Resistência periférica total da membrana, 24 das vias respiratórias, 200-201 do fluxo sanguíneo equação de Poiseuille, 119 resistências em série e paralelas, 120-121 relação com adenohipófise, 396-397 neurohipófise, 395-396 Resistência paralela, cardiovascular, 121 Resistência periférica total, 119

aumentada, 161 diminuição no exercício, 175 efeito da angiotensina II, 162-164 efeito sobre a inclinação da curva da função vascular, 155 mudanças na, os efeitos sobre as curvas de função cardíaca e vascular, 158 Respiração complacência curvas de pressão-volume para os pulmões e da parede torácica, 196-198 da parede torácica, 195-196 doenças da complacência pulmonar, 198-199 dos pulmões, 194-195 elastância, 194 surfactante, 200 tensão superficial dos alvéolos, 199-200 controle do fluxo sanguíneo, 170-171 fluxo sanguíneo renal, 251 fluxo de ar, pressão, e resistência relacionamentos, 200-201 músculos da expiração, 194 da inspiração, 194 Resposta de acomodação, 54-55 Resposta de luta ou fuga, 47, 50 Resposta do potencial de ação tudo ou nada, 19 Resposta imunológica, supressão da, 423 Respostas compensatórias à hemorragia, 177, 179t regras renais, 318-320 Respostas de frequência, da membrana basilar, 90f Ressecção ileal, 363, 364q Retículo sarcoplasmático, túbulos transversos e, 35-36

Retorno venoso, relacionamento com o débito cardíaco, 1, 14, 146 curva da função cardíaca, 154 curva da função vascular, 154-155 curvas da função cardíaca e vascular combinandas, 155-158 Retroalimentação negativa na regulação da secreção de hormônios, 387-388 na regulação dos testículos, 454 pelo cortisol, 421 positiva na regulação da secreção de hormônio, 388-389 na regulação dos ovários, 459-460 tubuloglomerular, 252 Retroalimentação de alça curta, 387-388 Retroalimentação de alça longa, 387-388 retroalimentação de alça ultracurta, 387-388 Retroalimentação negativa na regulação da/dos ovários, 459-460 secreção de hormônios, 387-388 testículos, 454 pelo cortisol, 421 Retroalimentação positiva, na regulação da secreção de hormônios, 388-389 ovários, 459-460 Retroalimentação tubuloglomerular, 252 Rins See also Alça de Henle Nefron ações do PTH no, 441t balanço de cálcio, 288-290 balanço de fosfato, 287-288 balanço de magnésio, 290 balanço de potássio, 280-287

balanço de sódio, 269-280 balanço hídrico, 290-300 características anatômicas macroscópicas, 239 correção do acidose metabólica, 320-322 alcalose metabólica, 324 depuração renal, 248-250 efeito da angiotensina II, 162 efeitos da 1, 25-di-hidroxicolecalciferol, 444 efeitos do sistema nervoso autônomo, 53t filtração glomerular, 255-256 fluxo sanguíneo, 250-254 hormônios, 384t-385t, 386f líquidos corporais, 240-248 See also Compartimentos líquidos do corpo mecanismos renais no equilíbrio ácido-base, 310-316 reabsorção e secreção, 261-267 síntese de eritropoietina, 217-218 vasculatura, 240 Ritmo sinusal normal, 128 Rodopsina, 82-83 S Saciedade, 337-338 Sacos alveolares, 186 Sáculo, 90-92 Sais biliares circulação entero-hepática dos, 363 deficiência dos, 373 deslocamento da lipase pancreática, 370 digestão e absorção, 364t na composição da bile, 360-362

Saliva composição, efeito da taxa de fluxo, 347-348 formação, etapas acinar e ductal na, 346-347 Sangue acúmulo nas extremidades, 179-180 arterial, sistêmico, 208-209 desvio para plexos venosos, 173 formas de Ca2+ no, 435-436 formas de CO2 no, 218-220 formas de O2 no, 212 lei de Henry para a concentração de gases dissolvidos, 205 pH, 2 Sangue arterial sistêmico, 208-209 Sangue arterial, sistêmico, 208-209 Sangue venoso misto, entrando nos capilares pulmonares, 207-208 Sarcômeros, 34-35 Saturação, no transporte mediado por carreador, 5-6 Secreção bile, 359-363 difusão não iônica: ácidos e bases fracas, 267 gástrica, 349-356 gastrina, 335 hormônio esteroides ovarianos, 457-458 glândulas de origem, 384t-385t regulação da, 387-389 intestinal, líquidos e eletrólitos, 376-377 K+, fatores que alteram, 285-287 medida de, 261-262 PAH, 266-267 pancreática, 356-359

pulsátil de cortisol no sangue, 420 do GnRH, FSH e LH, 450-451 do hormônio do crescimento, 398-399 salivar, 345-349 Secreção biliar, 359-363, 378 circulação entero-hepática dos sais biliares, 363 composição da bile, 360-362 função da vesícula biliar, 362-363 visão geral do sistema biliar, 359-360 Secreção de gonadotrofinas, 449-450 Secreção do ácido clorídrico (HCl) estimulação da secreção de H+, 352-354 inibição da, 354 mecanismo celular, 350-351 substâncias que alteram a, 351-352 úlcera péptica, 354-356 Secreção do fator intrínseco, 356 Secreção gástrica H+, distúrbios da, 355t secreção de fator intrínseco, 356 secreção de HCl, 350-356 secreção de pepsinogênio, 356 tipos de células da mucosa, 349 Secreção pulsátil de cortisol no sangue, 420 do GnRH, FSH e LH, 450-451 do hormônio do crescimento, 398-399 Secreção salivar estrutura das glândulas salivares, 345-346 regulação da, 348-349

Secretina, 336-337 Sede, papel da angiotensina II na, 163 Segunda bulha, 153 Segundos mensageiros, e os mecanismos de ação hormonal, 390-394 Seio carotídeo, 159 Sensação amarga, 96f-97f Sensação de azedo, 96f-97f Sensação de doce, 96f-97f Sensação de salgado, 96f-97f Sensação de umami, 96f-97f Sequestro do I –, 408 SERCA (Ca2+-ATPase do retículo sarcoplasmático e endoplasmático), 9 Serina/ treonina cinase, 393 Serotonina, 30, 32f controle do fluxo de sangue, 170-171 Sexo fenotípico fenótipo feminino, 449 fenótipo masculino, 448-449 Sexo genético, 447 Sexo gonadal, 447-448 SGLT1, 10, 365 SILH (hormônio inibidor da liberação de somatotropina ), 399 Sinal do potencial de difusão, 15 Sinapses elétrica, 25 química, 25-26 Sinapses elétricas, 25 Sinapses muitos para uma, 28-29 Sinapses químicas, 25-26 Sinapses uma a uma, 28 Sinapses um para muitos, 28

Síndrome adrenogenital, 423 Síndrome da angústia respiratória neonatal, 200 Síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH), 248, 297-298, 405, 406q Síndrome de Conn, 425t, 427 Síndrome de Cushing, 425-427, 425t Síndrome de Horner, 56q Síndrome de insensibilidade androgênica, 449q Síndrome de Zollinger-Ellison, 335, 355-356, 372q Síntese de estriol, durante a gravidez, 464-465, 466f Síntese de hormônio proteico, 383-387 Síntese de hormônios aminas, 387 Síntese dos hormônios peptídicos, 383-387 Sistema ântero-lateral, somatossensorial, 77-79 Sistema cardiovascular See also Vasos sanguíneos Potenciais de ação cardíacos Débito cardíaco ciclo cardíaco, 150-153 circuitos, 113-115 circulações especiais, 168-172 contração do músculo cardíaco, 140-150 diferenças de pressão em, 123-127 efeitos do T3, 413 eletrofisiologia cardíaca, 127-140 funções integrativas: resposta a alterações na postura, 179-181 exercício, 174-175 hemorragia, 175-179 hemodinâmica, 115-127 microcirculação, 166-168 regulação da pressão arterial, 159-166 regulação da temperatura, 172-174 Sistema da coluna dorsal, somatossensorial, 77 Sistema de Purkinje

condução através, 128 potenciais de ação, 129-132 Sistema endócrino hormônios da adenohipófise, 397-402 hormônios da neurohipófise, 402-407 hormônios da tiroide, 407-415 mecanismos de ação dos hormônios e segundos mensageiros, 390-394 adenililciclase, 390-391 fosfolipase C, 391-392 hormônios esteroides e da tireoide, 394 proteínas G, 390 receptor catalítico, 392-394 medula adrenal e córtex, 415-428 pâncreas endócrino glucagon, 433-434 insulina, 428-433 somatostatina, 434-435 regulação do metabolismo do cálcio e do fosfato, 435-445 receptores hormonais, 389 secreção de hormônios, 387-389 relações hipotálamo-hipófise, 394-397 síntese de hormônios hormônios aminas, 387 hormônios esteroides, 387 hormônios peptídicos e proteicos, 383-387 Sistema nervoso audição, 86-90 funções superiores do, 106-108 líquido cerebrospinal, 108-109 olfato, 93-94

organização do, 65-68 paladar, 95-97 sistema motor, 97-106 cerebelo, 103-104 controle da postura e movimento, 102-103 córtex motor, 106 fusos musculares, 98-100 núcleos da base, 104-106 reflexos espinais, 100-102 sistema somatossensorial e dor, 75-79 sistemas sensoriais receptores sensoriais, 71-75 vias sensoriais, 69-71 sistemas sensoriais e motores características, 68-69 decussação, 68-69 organização topográfica, 68 relés sinápticos, 68 tipos de fibras nervosas, 69 sistema vestibular, 90-93 visão, 79-86 Sistema nervoso autônomo See also Sistema nervoso parassimpático Sistema nervoso simpático efeitos da T3, 413 efeitos sobre contratilidade do músculo cardíaco, 141-142 coração e vasos sanguíneos, 136-138 frequência cardíaca, 136-138 resistência das vias aéreas, 201 velocidade de condução no nó AV, 138 organização e características gerais, 45-56

centros do hipotálamo e do tronco encefálico, 56 inervação de órgãos e sistemas, 53-56 junções neuroefectoras, 46-47 sistema nervoso simpático, 47-50 terminologia, 46 receptores autonômicos, 56-63 adrenoreceptores, 58-61 colinoreceptores, 61-63 localização e mecanismo de ação do, 57t proteína G, 58 Sistema nervoso central (SNC) cerebelo, 67 diencéfalo, 67-68 efeitos dos glicocorticoides, 423 efeitos do T3, 413 hemisférios cerebrais, 68 medula espinal, 66 tronco encefálico, 66-67 Sistema nervoso extrínseco, do trato gastrointestinal, 331f Sistema nervoso parassimpático e divisão simpática, reciprocidade, 54-55 efeitos sobre contratilidade do músculo cardíaco, 141-142 coração e vasos sanguíneos, 136-138 frequência cardíaca, 136-138 resistência das vias aéreas, 201 velocidade de condução no nó AV, 138 estimulação da ação do nodo SA, 137f função reparadora do, 52 inervação pelo, 51f glândulas salivares, 348

trato gastrointestinal, 330 neurotransmissores, 52 origem dos neurônios pré-ganglionares, 52 receptores muscarínicos, 55-56 varicosidades colinérgicas parassimpáticas, 52-53 Sistema nervoso simpático controle circulações especiais, 171t fluxo de sangue renal, 251 e divisão parassimpática, reciprocidade, 54-55 efeitos sobre contratilidade do músculo cardíaco, 141-142 coração e vasos sanguíneos, 136-138 frequência cardíaca, 136-138 resistência das vias aéreas, 201 velocidade de condução no nó AV, 138 estimulação da ação do nodo SA, 137f inervação da, 48f glândulas salivares, 348-349 músculo esquelético, 172 pele, 172 trato gastrointestinal, 330-332 localização dos gânglios autonômicos, 49 medula suprarrenal, 49-50 neurônios pré-ganglionares, 47, 49 neurotransmissores, 49 papel na geração de calor, 172-173 regulação da excreção de Na+, 280 resposta de luta ou fuga, 50 varicosidades simpáticas adrenérgicas, 49 vários tipos de receptores, 55-56

Sistema nervoso somático, 45, 46f, 47t Sistema renina-angiotensina II-aldosterona regulação da ovários, 459 testículos, 453-454 respostas à hemorragia, 179 Sistema respiratório abreviaturas e valores normais, 188t efeitos do T3, 413 fluxo sanguíneo pulmonar, 187 funções integrativas adaptação à altitude elevada, 232-234 respostas para exercícios, 230-232 hipoxemia e hipóxia, 234-235 relações ventilação/ perfusão, 220-226 respiração controle do, 226-230 mecânica, 194-204 transporte de dióxido de carbono no sangue, 218-220 transporte de oxigênio no sangue, 212-217 troca gasosa no, 204-212 vias aéreas, 185-187 volumes e capacidades pulmonares, 187-194 Sistemas de órgãos arranjo paralelo dos, 115 coordenação da função dentro dos órgãos, 55 inervação autonômica, 53-56 Sistemas motores cerebelo, 103-104 córtex motor, 106 decussação, 68-69

fusos musculares, 98-100 núcleos da base, 104-106 organização da função motora pela medula espinal, 98 organização topográfica, 68 postura e movimento controlados pelo tronco encefálico, 102-103 reflexos espinais, 100-102 relés sinápticos, 68 tipos de fibras nervosas, 69 unidades motoras, 98 Sistema somatossensorial e dor tipos de receptores mecanorreceptores, 75-76 nociceptores, 77 termorreceptores, 76-77 vias de transmissão sistema ântero-lateral, 77-79 sistema da coluna dorsal, 77 Sistemas sensoriais decussação, 68-69 organização topográfica, 68 receptores sensoriais, 71-75 relés sinápticos, 68 tipos de fibras nervosas, 69 vias sensoriais neurônios aferentes de primeira ordem, 70 neurônios aferentes de quarta ordem, 71 neurônios aferentes de segunda ordem, 70-71 neurônios aferentes de terceira ordem, 71 receptores sensoriais, 69-71 Sistema vestibular órgãos vestibulares, 90-91

reflexos vestíbulo-oculares, 93 transdução vestibular canais semicirculares, 91 órgãos de otólitos, 91-92 vias vestibulares, 93 Sístole atrial, 150-152 Sódio no LIC e LEC, 3t potencial de difusão, 16f potencial de equilíbrio, 15-16 reabsorção efetiva, 263f, 311 Solução hiperosmótica, 12 Solução hipertônica, 14 Solução hiposmótica, 12 Solução isotônica, 14 Soluções isosmóticas, 12 Soluto concentrações as diferenças através das membranas celulares, 3-4 unidades de medida, 2 difusão efetiva do, 6 pressão osmótica criada por, 13f Somação espacial, 29 Somação temporal, 29 Somatomedinas, 400 Somatostatina pancreática, 434-435 secreção de, 3, 37, 399 Sono afetando a secreção de prolactina, 402t REM, 107

Sono de ondas lentas, 107 Sons cardíacos (bulhas), 122 Sons do coração primeiro, 152 quarto, 152 segundo, 153 terceiro, 153 Substância negra Substâncias solúveis em água, através da parede capilar, 1, 17, 166 Substâncias solúveis em lipídios, cruzando parede capilar, 1, 17, 166 Supercrescimento bacteriano, intestinal, 373 Supercrescimento de bactérias intestinais, 373 Supressão da saturação, 133 Surfactante, efeito sobre a pressão de colapso, 199f, 200 T Tálamo células geniculadas laterais, 85 parte do diencéfalo, 67-68 Tamanho e forma do potencial de ação, estereotipado, 19 Tampão urinário efeito sobre a quanidade do H+ excretado como ácido titulável, 312-313 pK, 313 Tampões curva de titulação, 306f-307f, 313f líquido extracelular HCO3– / CO2, 306-309 HPO4–2/ H2PO4–, 306-309 líquido intracelular fosfatos orgânicos, 309 proteínas, 309

pK do par tampão, 305 urinário efeito sobre a excreção de ácido titulável, 312-313 pK do, 313 Tampões HPO4–2/ H2PO4–, 309 Tamponamento curvas de titulação, 306 do excesso de CO2 na acidose respiratória, 324 em alcalose respiratória, 327 equação de Henderson-Hasselbalch, 305 na acidose metabólica, 320 na acidose respiratória, 324 na alcalose metabólica, 324 princípios da, 304-305 Taxa de filtração glomerular aumento, 423 autorregulação da, 252f efeito das forças de Starling, 256-259 fração de filtração, 260-261 mensuração depuração da inulina, 259-260 estimativas com vários marcadores, 260 Taxa de fluxo pancreático, 358 salivar, 347-348 Taxa metabólica basal (TMB), efeito de T3, 413 TS, 188t, 191, 204-205 Tecido adiposo, efeitos no sistema nervoso autônomo, 53t Temperatura central, 173 Tempo de ativação do miocárdio, 134f Tensão ativa do músculo esquelético, 39

Tensão iva dos músculos esqueléticos, 38-39 Tensão superficial dos alvéolos, 199-200 efeito do surfactante, 199f, 200 Tensão total dos músculos esqueléticos, 39 Terapia de reposição hormonal estrógeno, 467 hormônio da tireoide, 415 Terceira bulha, 153 Termorreceptores, 76-77 modalidade e local, 71t Teste calórico, 93 Teste de Bárány, 93 Testículos estrutura, 452-455 hormônios, 384t-385t, 386f regulação dos FSH e LH, 459 GnRH, 459 retroalimentação negativa e positiva, 459-460 tipos de células, 447 Testosterona ações da, 454-455, 456t efeito sobre os pulsos de GnRH, 454 papel no desenvolvimento do fenótipo masculino, 448-449 síntese e secreção, 453 Tétano, mecanismo do, 38 Tetraetilamônia (TEA), 20-21 Tetrapeptídeo C-terminal, 334-335 Tetrodotoxina, 20 [TF/P]inulina , 268-269, 274f [TF/P] x / [TF/P]inulina , 269

Tireoglobulina, 408 Tireoidite autoimune, 415 Tirosina cinase, 393-394, 431 Tiroxina (T4) ativação nos tecidos-alvo, 410 estrutura da, 407f hidrólise da, 408 Tonsilas, 68 Toxina botulínica, 27, 28t Trabalho cardíaco, 149 Trabalho cardíaco, 149 Trabalho sistólico, 149 Transdução auditiva cóclea e órgão de Corti, 88-89 codificação do som, 90 equivalência da impedância, 87-88 etapas do, 89 Transdução sensorial, e potencial receptor, 71-72 Transducina, 83 Transmissão neuromuscular, 24-33 agentes que afetam, 28t integração de informação sináptica, 29 neurotransmissores, 29-33 potenciais pós-sinápticos excitatórios e inibitórios, 29 tipos de arranjos sinápticos, 28-29 Transmissão sináptica, 24-33 arranjos sinápticos, 28-29 integração da informação sináptica, 29 neurotransmissores, 29-33 potenciais pós-sinápticos excitatórios e inibitórios, 29 tipos de sinapses, 25-26

Transporte a favor de gradiente, 5 Transporte ativo primário bomba de Ca2+, 9 bomba de H+-K+, 10, 350 bomba de Na+-K+, 8-9 secundário contratransporte, 11-12 cotransporte, 10-11, 262 Transporte ativo primário bomba de Ca2+, 9 bomba de H+-K+, 10 bomba de Na+-K+, 8-9 Transporte ativo secundário contratransporte, 11-12 cotransporte, 10-11, 262 Transporte através das membranas celulares difusão facilitada, 8 difusão simples dos eletrólitos, 7-8 dos não eletrólitos, 6-7 osmose osmolalidade, 12 osmolaridade, 12 pressão osmótica, 12-14 transporte ativo primário bomba de Ca2+, 9 bomba de H+-K+, 10 bomba de Na+-K+, 8-9 transporte ativo secundário contratransporte, 11-12

cotransporte, 10-11 transporte mediado por carreadores, 5-6 Transporte axonal, 33 Transporte contra gradiente (morro acima), 5 Transporte de oxigênio no sangue capacidade de ligação do O2 e teor de O2, 212-213 curva de dissociação O2–hemoglobina, 213-215 alterações na, 216-217 entrega de O2 nos tecidos, 213 formas de O2 no sangue, 212 hipoxemia, 234-235 hipóxia, 235 Transporte de oxigênio nos capilares pulmonares difusão limitada, 211 perfusão limitada, 210 Transporte máximo, 5-6 curva de titulação da glicose e, 262-264 curva de titulação do PAH, 266-267 Transporte mediado por carreador cinética da, 6f competição, 6 estereospecificidade, 6 saturação, 5-6 Traqueia, 185, 186f Trato gastrointestinal controle autonômico, 55 digestão e absorção, 363-374 cálcio, 373-374 carboidratos, 365-366 ferro, 374 lipídios, 369-373

proteínas, 368-369 vitaminas, 373 efeitos sobre o sistema nervoso autônomo, 53t fisiologia do fígado, 378-380 inervação intrínseca, 332 parassimpática, 330 simpática, 330-332 líquido intestinal e transporte de eletrólitos, 374-378 motilidade do intestino delgado, 343-345 esôfago, 340-341 intestino grosso, 345 mastigação e deglutição, 339-340 ondas lentas, 338-339 substâncias reguladoras, 332-338 Trato geniculocalcarino, 85 lesões, 86 Trato reticuloespinal bulbar, 102 Trato reticuloespinal pontino, 102 Trato rubroespinal, 102 Tratos extrapiramidais, 102-103 Tratos internodais atriais, 127 Tratos piramidais, 102-103 Trato tectospinal, 103 Trato vestíbulo-espinal lateral, 103 Tremor de intenção, 104 Tremores, 173 Trifosfato de guanosina (GTP), 392f Triiodotironina (T3) efeitos sobre os órgãos, 413

estrutura da, 407f hidrólise do, 408 teste de absorção em resina, 410 Tripeptídeos, absorção no intestino delgado, 369f Tripsina, 368 Triptofano, 30, 32f Troca de entre compartimentos líquidos do corpo, 244-248 contração hiperosmótica do volume: privação de água, 247 contração hiposmótica do volume: insuficiência adrenal, 248 contração isosmótica do volume: diarreia, 246-247 expansão hiperosmótica do volume: alta ingestão de NaCl, 248 expansão hiposmótica do volume: SIADH, 248 expansão isosmótica do volume: infusão de NaCl, 248 princípios fundamentais da osmolaridade, 245 solutos confinados no LEC, 245 volume, 245 Troca de gases através das paredes dos capilares, 166 Troca de líquido através dos capilares equação de Starling, 166-168 mudanças nas forças de Starling, 168 Trocador Ca2+- Na+, 11f, 143 Troca gasosa perfusão limitada, 209-212 transporte de O2, 210 Troca por contracorrente em vasa recta, 295f Trocas gasosas no sistema respiratório alterações, causando acidose respiratória, 325t defeitos da ventilação/ perfusão, 227f difusão de gases: lei de Fick, 206 difusão-limitada e perfusão-limitada, 209-212 efeito da ventilação/ perfusão, 225f

formas de gases em solução, 206-207 leis dos gases lei de Boyle, 205 lei de Dalton das pressões parciais, 205 lei de Henry para as concentrações de gases dissolvidos, 205 lei geral dos gases, 204-205 na zona das vias aéreas respiratórias, 186-187 transporte de gás nos pulmões, 207-209 Trocas gasosas por difusão limitada, 209-212 transporte de O2, 211 Trombo, número de Reynolds no, 122 Tromboxano A2, 221 Tronco encefálico centros autonômicos, 56, 57f centros cardiovasculares, 160-161 componentes do, 66-67 controle da respiração, 226-228 centro apnêustico, 228 centro pneumotáxico, 228 centro respiratório bulbar, 228 postura e movimento controlados por, 102-103 Tropomiosina, 34, 38 Troponina, 34 Troponina C, ligação com Ca2+, 38, 141 T3 reverso, 410 T3 (triiodotironina) efeitos sobre os órgãos, 413 estrutura do, 407f hidrólise, 408 síntese, 407-410 teste de absorção em resina, 410

T4 (tiroxina) ativação nos tecidos-alvo, 410 estrutura da, 407f hidrólise da, 408 síntese, 407-410 Tubas uterinas, o papel do estrógeno, 461 Túbulo convoluto proximal excreção de NH4+, 314-315 mecanismo de ação do PTH sobre, 439f reabsorção de HCO3–nos, 310-311 reabsorção do água, 273-274 Ca2+, 289 Na+, 271-276 ureia, 266 Túbulo convoluto proximal final, 273 Túbulo convoluto proximal inicial, 271-273 Túbulo distal final, 278-279, 296f, 299 inicial, 277-278, 299 papel no equilíbrio do K+, 283-284 reabsorção pelo Ca2+, 289-290 Na+, 277-279 Túbulo distal final, 278-279, 296f, 299 Túbulo distal inicial, 277-278, 299 Túbulos seminíferos, 452 Túbulos transversos (T), e retículo sarcoplasmático, 35-36 Tumores, secretores de TSH, 415 U

UDP glucoronil transferase, 378, 380f Úlcera péptica papel do H. pylori, 354-355 síndrome de Zollinger-Ellison, 355-356 úlceras duodenais, 355 úlceras gástricas, 354-355 Úlceras, doença da úlcera péptica, 354-356 Úlceras duodenais, 355 Úlceras gástricas, 354-355 Ultrafiltrado, 2 Ultraagem, 19 Unidades motoras, 98 Ureia coeficiente de reflexão, 13 difusão efetiva da, 8 osmolaridade, 14 reabsorção iva da, 264-266 reciclagem da, 294-295 transportador 1 da ureia (UT1) e, 266 Urina concentração e diluição da, 290-300 hiperosmótica, 296-298 hiposmótica, 298-299 osmolaridade, 291 pH, efeito sobre a excreção de NH4+, 315 Urina hiperosmótica etapas na, 297 produção de, 296-298 SIADH, 297-298 Urina hiposmótica diabetes insípidus central, 299

diabetes insipidus nefrogênica, 299 etapas de produção, 298-299 Urobilinogênio, 362 Útero, papel do estrogênio, 461 Utrículo, 90-92 V Vagina, papel do estrogênio, 461 Valva atrioventricular, abertura, 153 Valvas atrioventriculares (AV), 113 Varicosidade descrição das, 46-47 parassimpática colinérgica, 52-53 simpática adrenérgico, 49 Varicosidades adrenérgicas, simpáticas, 49 Varicosidades colinérgicas, parassimpáticas, 52-53 Vasa recta, troca em contracorrente na, 295 Vasculatura do pâncreas endócrino, 428 perfil de pressão na, 124 renal, 240 Vasoconstrição arteriolar, 165 hipóxica, 220-221 pulmonar, na adaptação à altitude elevada, 233 Vasoconstrição hipóxica, 220-221 Vasoconstrição pulmonar, na adaptação à altitude elevada, 233 Vasoconstritores, renais, 251t Vasodilatação arteriolar, 175 renal, 165

Vasodilatação renal, 165 Vasodilatadores, renais, 251t Vasos portais hipofisários, 397 Vasos sanguíneos arranjo em série e em paralelo, 120f no sistema cardiovascular, 116f complacência dos, 122-123 compressão mecânica dos, 171 efeitos autonômicos, 136-138 funções dos, 114 portal, hipofisários, 397 tipos e características do, 115-117 Vasos sanguíneos portais, hipofisária, 397 Veias acúmulo de sangue nas, 179 complacência das, 12, 31, 55, 157 estrutura e função das, 117 Velocidade de aumento da despolarização (dV/ dT), 130-131 Velocidade de condução do potencial de ação, 23-24 cardíaca do tipo de fibra nervosa, 69t nodo AV, 127 efeitos autonômicos, 138 Velocidade do fluxo de sangue, 117-118 Ventilação por minuto, 191 Ventrículos contração isovolumétrica, 1, 47, 152 potenciais de ação, 128-132 períodos refratários, 135f

receptores (1, 56 relação comprimento-tensão, 144 Vênulas, estrutura e função das, 117 Vertigem de movimento, tratamento com escopolamina para, 63q Vesícula Biliar concentração de bile, 362-363 contração, 336 ejeção da bile, 363 preenchimento da, 362 Vesículas com centros densos, 49, 52 Vestibulocerebelo, 103 Via direta dos núcleos da base, 106 Via indireta dos núcleos da base, 105 Vias aéreas obstrução, provocando acidose respiratória, 325t resistência, 200-201 zona condutora, 185-186 zona respiratória, 186-187 Vias ascendentes da medula espinal, 66 Vias biossintéticas para andrógenos, 418f, 419 para a progesterona e 17β-estradiol nos ovários, 459f para a síntese de testosterona nos testículos, 454f para esteroides adrenais, 416-419, 418f para hormônio da tireoide, 407-408, 409f para os ácidos biliares, 361f Vias descendentes na medula espinal, 66 Vias visuais, 85-86, 87f Visão estruturas do olho, 79-80 fotorrecepção, 80-85

vias ópticas, 85-86 lesões da, 85-86 Viscosidade do ar inspirado, efeitos sobre a resistência das vias aéreas, 201 do sangue, equação de Poiseuille, 119 Vitamina D ações dos andrógenos adrenais, 423 dos glicocorticoides, 422-423 dos mineralocorticoides, 423 deficiência, 374 fisiopatologia, 444-445 síntese, 443-444 papel regulador do Ca2+, 444 papel regulador do PTH, 443, 443f Vitaminas solúvel em água, 373 solúvel em gordura, 364t, 373 Vitaminas lipossolúveis, 373 Vitaminas solúveis em água, 373 Volume corrente, 187, 190-191 Volume de líquido extracelular (LEC) alterações no, 275-276 contração, 245 na alcalose metabólica, 325f efeito sobre a reabsorção de HCO3–, 311 expansão, 245 marcadores para, 243-244 papel da aldosterona, 421-422 Volume de reserva expiratório, 187 Volume de reserva inspiratório, 187

Volume de trabalho, 149 Volume diastólico final, 1, 45, 148 Volume estressado, relação com a pressão sistêmica média, 154-155 Volume expiratório forçado (VEF), 193-194 Volume não estressado aumentado, 161 relação com a pressão sistêmica média, 154-155 Volume pulmonar, 187, 189f efeitos sobre a resistência das vias aéreas, 201 espaço morto, 189-190 taxa de ventilação, 190-191 volume expiratório forçado, 193-194 Volume residual, 187 Volume sanguíneo arterial efetivo (VSAE), 279-280 Volumes dos compartimentos líquidos do corpo, 243-245 Volume sistólico, 145 aumento no, 148 Volume sistólico final, 1, 45, 148 Vômito alcalose metabólica devido a, 323q, 325f reflexo, 345 Z Zona de condução das vias aéreas, 185-186 Zona fasciculada/ reticular, 420 Zona glomerulosa, 420 Zona respiratória das vias aéreas, 186-187 Zonas do ovário, 455-457 Zonas do pulmão padrão de fluxo sanguíneo nas, 221-222 padrão de ventilação nas, 224-225

ventilação/ perfusão nas, 224-225 Zona vazia, sarcômero, 35

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