Eccri 2014 Abstinencia 666h4y

1 TOLERANCIA A ANALGOSEDANTES Y SÍNDROME DE ABSTINENCIA I ATROGÉNICO EN C UIDADOS I NTENSIVOS PEDIÁTRICOS

Selandari, Jorge1; Vera Fabián2, Filippini, Silvia3

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Hospital de Pediatría SAMIC “Prof. J. P. Garrahan”: Médico principal consultor – Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos Docente permanente de la Carrera de Especialista Universtario Terapia Intensiva Pediátrica. Facultad de Medicina (UBA) Sanatorio Güemes. Buenos Aires: Jefe del Servicio de Pediatría y Terapia Intensiva Pediátrica Director de la Carrera de Médico Especialista en Terapia Intensiva en Pediatría. Facultad de Medicina (UBA).

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Sanatorio Güemes. Buenos Aires: Pediatra Diplomado en Medicina y Cuidados Paliativos Médico de Planta de Cuidados Intermedios Hospital General de Agudos “Dr. Cosme Argerich”. Ex jefe de residentes de Pediatría Médico Titular de Guardia Pediátrica

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Hospital de Pediatría SAMIC “Prof. J. P. Garrahan”: Médica asistente adjunta – Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos Docente Adscripto de la Facultad de Medicina UBA

Docente permanente de la Carrera de Especialista Universitario Terapia Intensiva Pediátrica. Facultad de Medicina (UBA)

Agradecimientos Licenciada farmacéutica Brenda Lara Zylbersztajn y Dra. María Eugenia Galván por el aporte de material para este trabajo.

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Contenidos Introducción ............................................................................................................. 5 Objetivos.................................................................................................................. 5 Red de Conceptual ................................................................................................... 5 Adicción ................................................................................................................... 8 Tolerancia a drogas analgésicas y sedantes ............................................................... 9 Prevención de la tolerancia ..................................................................................................... 10 Tratamiento de la tolerancia ................................................................................................... 11 Aumentar dosis según necesidad........................................................................................ 12 Cambiar por una droga de la misma familia ....................................................................... 12 Rotación de opioides ....................................................................................................... 12 Rotación de Benzodiacepinas ......................................................................................... 12 Cambiar por otra familia de droga ...................................................................................... 12 Agregar otra droga .............................................................................................................. 13 2 agonistas: clonidina / dexmedetomidina .................................................................. 13 Hidrato de cloral .............................................................................................................. 14 Neurolépticos .................................................................................................................. 14 Ketamina ......................................................................................................................... 15 Hiperalgesia inducida por opioides (HIO) ............................................................................... 16 Delirio o Delirium .................................................................................................................... 17 Progresión de la Enfermedad que causa dolor y/o agitación ................................................. 19

Dependencia Física y Síndrome de Abstinencia ....................................................... 19 Profilaxis y Tratamiento del Síndrome de abstinencia............................................................ 26 Algunas guías y ejemplos para el retiro de la analgo-sedación .......................................... 27 Metadona para el reemplazo y retiro de opioides ............................................................. 30 Guía para el retiro de opioides usando metadona ......................................................... 32 Clonidina como coadyuvante para el retiro de opioides .................................................... 38 Otros Adyuvantes ................................................................................................................ 38 Vía subcutánea cuando vía oral/digestiva inutilizable ........................................................ 38

Evolución conceptual de la analgo-sedación para la “adaptación a la ARM”. Su relación con la tolerancia y síndrome de abstinencia............................................... 39 “Ayer” ...................................................................................................................................... 39 “Hoy” ....................................................................................................................................... 42

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Abordaje clínico sintético de la Tolerancia, Dependencia Física y Síndrome de Abstinencia ............................................................................................................ 47 Al inicio de la ventilación mecánica ........................................................................................ 47 Cuando el tratamiento se prolonga y aparece el problema de la tolerancia ......................... 48 Cuando el paciente está en retiro de ventilación mecánica y drogas analgo-sedantes ......... 48

Referencias ............................................................................................................ 49

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Índice de Cuadros y Gráficos Diagrama 1 Relación entre diferentes ámbitos de usos de drogas .............................................. 6 Diagrama 2 Relación entre estrategia de sedación y analgesia y resultados ............................... 7 Diagrama 3 Aproximación terapéutica a los S. de tolerancia y Abstinencia ................................. 8 Cuadro 1 Mecanismos de la tolerancia a opioides ..................................................................... 10 Cuadro 2 Sedación para eventos estresantes intermitentes ...................................................... 11 Cuadro 3 Tratamiento de la tolerancia ....................................................................................... 11 Cuadro 4 Formas Clínicas de Delirio............................................................................................ 18 Cuadro 5 Esquema de dosis de haloperidol para agitación aguda que compromete seguridad del paciente34 .............................................................................................................................. 18 Cuadro 6 Dosis pediátricas de risperidona40 .............................................................................. 19 Cuadro 7 Drogas con dependencia física y S. de abstinencia reportado .................................... 20 Cuadro 8 Factores de riesgo de desarrollar Dependencia Física ................................................ 20 Cuadro 9 Severidad del síndrome de abstinencia....................................................................... 21 Cuadro 10 S. Abstinencia a Opiáceos. Lactantes......................................................................... 22 Cuadro 11 Cronología clásica del síndrome de abstinencia a Opiáceos. Niños y Adultos .......... 22 Cuadro 12 WAT-1 ........................................................................................................................ 23 Cuadro 13 SOS - Sophia Observation Withdrawal Symptoms-scale ........................................... 25 Cuadro 14 Dosis equivalentes de los Opiáceos ........................................................................... 26 Cuadro 15 guía de retiro de opiáceos y/o BDZ ........................................................................... 27 Cuadro 16 Dosis equivalentes de las Benzodiacepinas ............................................................... 28 Cuadro 17 de equivalencias para midazolam IV 0,1 mg/Kg/hora a lorazepam o diazepam (según la cita) istrados por vía oral cada 6 Hs. ............................................................................. 28 Cuadro 18 Ejemplo de conversión de endovenoso a vía oral ..................................................... 29 Cuadro 19 Ejemplo de retiro de morfina por vía oral, en un paciente de 6 años....................... 30 Cuadro 20 comparativo de las dosis equivalentes propuestas en los estudios hallados. .......... 31 Diagrama 4 Algoritmo de retiro de la analgo-sedación usando metadona ................................ 35 Cuadro 21 Interacciones de la metadona con otros fármacos ................................................... 37 Cuadro 22 Tabla de retiro progresivo de clonidina18 .................................................................. 38 Cuadro 23 Errores de concepto sobre el dolor ........................................................................... 40 Cuadro 24 Respuesta de Stress y evolución clínica..................................................................... 40 Diagrama 5 Relación entre dolor y estrés, su tratamiento y la apoptosis neuronal................... 44 Cuadro 25 Criterios de selección del paciente para PRE............................................................. 46

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“Plegaria del Académico” Señor, hoy haz dulces y suaves mis palabras porque mañana me las tendré que tragar… Citado por Dr. Anand KJS en una conferencia en Argentina

Introducción El síndrome de abstinencia (SA), manifestación de dependencia física a una o más drogas, tiene alta prevalencia en la UCIP. Prácticamente todo profesional de salud se verá lidiando con él a poco tiempo de iniciar su experiencia en cuidados intensivos pediátricos, ya sea previniéndolo o tratándolo. Como veremos en este capítulo, el desarrollo de tolerancia a analgo-sedantes y la dependencia física, tienen connotaciones que pueden afectar muchos aspectos de la evolución del paciente en cuidados intensivos, no solo el confort, sino el tiempo de ventilación mecánica, de internación en UCIP, de salud mental alejada e incluso la mortalidad en UCIP. Si está apurado o impaciente vaya directamente a “Abordaje clínico sintético de la Tolerancia, Dependencia Física y Síndrome de Abstinencia” ¿Y por qué la “Plegaria del académico”? cuando lea “Evolución conceptual de la analgosedación para la “adaptación a la ARM”. Su relación con la tolerancia y síndrome de abstinencia” creo lo entenderá.

Objetivos Esperamos que con el estudio de éste texto el lector pueda:  Estar al tanto del estado actual de la tolerancia, dependencia física y el síndrome de abstinencia secundarios al tratamiento en el ámbito de la UCIP  Establecer el nivel de analgo-sedación óptimo para la ARM según los conocimientos actuales  Reconocer la tolerancia y dependencia física como eventos adversos en gran medida prevenibles por el equipo de salud.  Implementar las principales estrategias preventivas de la tolerancia y dependencia física  Aplicar las principales estrategias terapéuticas de la tolerancia y dependencia física  Incorporar la hiperalgesia inducida por opioides en el diagnóstico diferencial de la tolerancia a analgo-sedantes.  Agregar el delirio en el diagnóstico diferencial de la tolerancia a analgo-sedantes.  Utilizar estos conocimientos efectivamente en el contexto clínico

Red de Conceptual  El temor a generar un adicto a drogas por el tratamiento con analgésicos y/o sedantes potentes no debe ser una barrera a un tratamiento óptimo del dolor y la ansiedad. (Diagrama 1)

6  En UCIP el S. de Abstinencia es prácticamente siempre consecuencia de la sedaciónanalgesia necesaria para la adaptación a la ARM  La estrategia utilizada para la sedación analgesia tiene consecuencia directa en la prevalencia y severidad del S. de Abstinencia así como otros resultados importantes para el paciente. La analgo-sedación excesiva producirá mayor tolerancia y dependencia física, además de otros importantes resultados negativos para el paciente. La analgo-sedación insuficiente producirá menor tolerancia y dependencia física pero con el costo de importantes resultados negativos para el paciente (Diagrama 2)  En la aproximación terapéutica a la tolerancia como a la dependencia física/S. de abstinencia, se debe ser tan pro-activo en la prevención como en su tratamiento (Diagrama 3)

Diagrama 1 Relación entre diferentes ámbitos de usos de drogas

7 Diagrama 2 Relación entre estrategia de sedación y analgesia y resultados

S & A. para ARM - < Tiempo ARM - < Tiempo UCIP - < Costo - < Tolerancia - < Dependencia - < Trast psicol

Óptima

- Continua pero NO Constante - Protocolos de enfermería = Escala+Bed-side+DosisIntermit. - Discontinuación diaria Sedac. -Dosis Iniciales Altas - Drogas > Potencia -Infus. Continua. - Sedac. Prof. Continua - Inmovilidad como objetivo Etc.

Insuficiente

-Sufrimiento -Desadaptac. ARM -Uso excesivo BNM -Accidentes - Inmunosupresión -Intolerancia alim. -Riesgo Adicción

Excesiva

- > Tiempo ARM - > Tiempo UCIP - > Costo -Trast. Hemod. -Inmunosupresión -Intolerancia alim.

8 Diagrama 3 Aproximación terapéutica a los S. de tolerancia y Abstinencia

Adicción Comenzamos planteando el tema de adicción para reafirmar un concepto que aunque es universalmente conocido, incluyendo en nuestro medio, es importante ratificarlo acá: el temor de generar un adicto a drogas nunca justifica no dar las dosis efectivas de analgésicos opioides y/o sedantes.

La adicción es una enfermedad crónica, caracterizada por la dependencia psicológica con ansiedad y búsqueda compulsiva de droga con el objetivo de efectos psicológicos no relacionados con calmar el dolor tales como efectos psicodélicos, eufóricos o sedantes con

9 pérdida de control y uso compulsivo y continuado de una droga a pesar del daño producido. Tanto su desarrollo como sus manifestaciones están influenciadas por factores genéticos, psicosociales y ambientales. El riesgo de adicción por el uso terapéutico es en general extremadamente bajo, especialmente en el contexto de los cuidados intensivos pediátricos. La Academia Americana de Pediatría hace suya la frase "La mayoría de los especialistas en medicina del dolor y adicción acuerdan que los pacientes con tratamiento opioide prolongado desarrollan dependencia física y a veces tolerancia pero que usualmente no desarrollan trastornos adictivos"1 del Consenso del 2001 de la Academia Americana de Medicina del Dolor, Sociedad Americana del Dolor y la Sociedad Americana de Medicina de la Adicción2. Dado el contexto, motivos y situación clínica del paciente, en nuestra opinión este problema es aún más raro en cuidados intensivos pediátricos. Tampoco hemos hallado reportes de adicción post-UCIP en la revisión bibliográfica. Por el contrario, se ha postulado que el tratamiento insuficiente del dolor y el ciclo dolor/sufrimiento→ alivio→ dolor/sufrimiento incrementa las conductas adictivas y el riesgo de adicción. En conclusión, se debe tener presente la enorme diferencia del uso de drogas analgo-sedantes en el ámbito de salud con el uso recreacional (diagrama 1). Existe un amplio consenso que la posibilidad de adicción posterior nunca justifica no dar la dosis efectiva de analgésicos opioides u otros sedantes necesarios para el tratamiento del paciente.

Nunca justifica el temor de generar un adicto a drogas no dar la dosis efectivas de analgésicos opioides u otros sedantes necesarios.

La tolerancia a sedantes es un fenómeno casi constante en la UCIP La dependencia física es una consecuencia transitoria muy frecuente en la UCIP La adicción es una consecuencia inexistente en la práctica

Tolerancia a drogas analgésicas y sedantes La tolerancia se refiere a la disminución de la efectividad de una droga con el uso repetido. En otras palabras, a la necesidad de escalar en las dosis para lograr el mismo efecto que antes3. Este fenómeno es prácticamente constante con todas las drogas sedantes que se usan en la UCIP. Tolerancia = necesidad de escalar en las dosis para lograr el mismo efecto que antes Los mecanismos íntimos no se conocen bien todavía pero los mejores estudiados son los relacionados con la tolerancia a opioides, que está relacionada a cambios en el número o función del receptor celular o a otros fenómenos generalmente a nivel celular. Los

10 mecanismos primarios son la desensibilización del receptor opioide, el aumento de la actividad (up-regulation) de la vía del AMPc4, interacción de los receptores mu con otros receptores, activación neuroinmune, producción de péptidos anti-opioides, etc. (Cuadro 1) Cuadro 1 Mecanismos de la tolerancia a opioides Desensibilización del receptor opioide  síntesis de receptores (down-regulation) Internalización de receptores Desacople del receptor con las proteínas Gi Aumento actividad del AMPc Superactivación de la adenil ciclasa Modificación del acoplado con proteínas Gs Interacción receptores mu con otros receptores Activación neuroinmune Activación de astrocitos → citokinas, moleculas de adhesión → numerosos mediadores químicos de dolor Péptidos anti-opioides Expresión de vasopresina, neuropéptido FF, colecistokinina, oxitocina, nociceptina, etc

Asimismo, algunos autores describen distintas categorías de tolerancia, incluyendo tolerancia innata (ausencia de sensibilidad a una droga, genéticamente predeterminada), tolerancia farmacocinética (cambios en el efecto de una droga consecuencia de cambios en su distribución o metabolismo) y tolerancia farmacodinámica (la concentración plasmática de una droga se mantiene constante pero existe disminución del efecto). En neonatos Arnold y col documentaron la necesidad de aumentar por 5 la dosis de fentanilo para lograr el mismo efecto y que ése aumento de dosis era seguido paralelamente con aumento de la concentración plasmática de fentanilo5, 6. Pero no hay estudios que permitan predecir el momento y grado de tolerancia en el paciente crítico.

Prevención de la tolerancia Sin embargo, sí se vio que la rapidez y severidad de aparición de este fenómeno está relacionado con las actitudes médicas. Es decir, la tolerancia se puede acelerar y/o agravar en forma iatrogénica. Ocurre más rápido cuanto más altas son las dosis que se usan. Sucede más

11 rápido con el uso de infusión continua que con las dosis intermitentes. Cuanto más potente es el opioide mayor tolerancia desarrolla (fentanilo > morfina > metadona). Se acelera con el uso de la vía intravenosa versus la vía oral. La tolerancia se puede acelerar y/o agravar en forma iatrogénica Es importante notar que el paciente en la UCIP no enfrenta niveles constante de stress. El paciente tiene un nivel continuo y basal de stress causado por la inmovilidad relativa, el TET, etc. Pero además enfrenta eventos intermitentes de stress, como aspiración del TET, toma de Rx. o de muestras para laboratorio, procedimientos invasivos, baño, cambio de ropas, kinesioterapia, etc. Por lo tanto se debe proveer de una sedación basal y continua (a través de dosis intermitentes regladas y/o infusión continua) y prevenir y tratar en forma intermitente los eventos estresantes aislados. Para ello se recomienda agrupar actividades estresantes, higiene, extracciones y demás procedimientos electivos, de manera de lograr períodos “seguros y confortables” con un mínimo de sedación. En los momentos que requieren manipulación que perturbe al paciente pre - medicarlas con medidas no farmacológicas acorde al estado madurativo y cognitivo del paciente en ése momento, y dosis en bolo de sedación – analgesia adecuada. No es apropiado intentar lograr un nivel de sedación basal que mantenga al paciente tan profundamente sedado como para enfrentar adecuadamente por ejemplo la aspiración del TET. Esta sedación excesiva, además de acelerar la aparición de tolerancia, puede prolongar el tiempo de ARM, deprimir la hemodinamia y disminuir la inmunidad (Cuadro 2). Cuadro 2 Sedación para eventos estresantes intermitentes    

Agrupe actividades estresantes Pre - medíquelas Dé períodos de seguridad Dé ciclos de luz / penumbra + poco ruido

Tratamiento de la tolerancia Las estrategias de tratamiento de la tolerancia se superponen con las utilizables con el paciente con un fenotipo “difícil de sedar”, la hiperalgesia inducida por opioides, el delirio y la progresión de la enfermedad que causa dolor y/o agitación. Estos últimos 3 ítems se abordan con un poco más de detalle después del ítem “tratamiento de la tolerancia”. Para la tolerancia existen 4 grupos de posibilidades terapéuticas (Cuadro 3). Cuadro 3 Tratamiento de la tolerancia Aumentar dosis según necesidad Cambiar por una droga de la misma familia Cambiar por otra familia de droga Agregar otra droga

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Aumentar dosis según necesidad El primer paso es aumentar progresivamente la dosis, pero es importante notar que suele suceder que llegado a ciertos nivelas altos de analgosedantes (en general, fentanilo entre 5 y 10 gamas/Kg/hora y midazolam por encima de 0,4 mg/Kg/hora), cuando el paciente se muestra refractario, ulteriores ascensos no logran respuesta terapéutica satisfactoria. Aquí o antes es apropiado pensar estrategias alternativas que se sintetizan a continuación.

Cambiar por una droga de la misma familia Rotación de opioides Dado que la tolerancia cruzada entre los distintos opioides es incompleta es racional su rotación para disminuir o enlentecer o incluso prevenir la tolerancia. Existen múltiples reportes favorables de rotación de opioides en pacientes fuera del ámbito de los Cuidados Intensivos para el manejo de tres situaciones: a) analgesia suficiente con efectos adversos excesivos o inmanejables b) analgesia insuficiente + efectos adversos excesivos o inmanejables c) tolerancia al efecto analgésico y escalada importante de la dosis. Sin embargo no hemos hallados estudios clínicos sobre los beneficios, riesgos y/o eficacia de esta estrategia en pacientes pediátricos en UCIP. Existen muy pocos reportes de la rotación de analgésicos o sedantes en la terapia intensiva de adultos y en las guías de práctica clínica del 2013 sobre manejo del dolor, agitación y delirio del American College of Critical Care Medicine, la Society of Critical Care Medicine (SCCM) y la American Society of Health-System Pharmacists7 no mencionan la rotación, ni de sedantes ni analgésicos, dentro de las conductas recomendadas y/o evaluadas. Con estas limitaciones en mente se puede intentar el cambio de morfina a fentanilo o viceversa como intento de lidiar con la tolerancia. De hacerlo, dada la tolerancia cruzada incompleta se pueden utilizar dosis intermedias entre la dosis equivalente (por ejemplo 5 gamas/Kg/hora de fentanilo equivaldrían a 0,5 mg/Kg/h de morfina) y las dosis de inicio (~ 0,1 mg/mg/h de morfina y 1 gama/Kg/h de fentanilo) y ajustar la dosis según respuesta clínica. Por ejemplo, en un paciente con falta de respuesta analgésica a 5 gamas/Kg/hora de fentanilo, el intensivista podría ensayar la rotación a 0,2-0,3 mg/Kg/hora de morfina como dosis inicial y valorar respuesta. Dada la falta de evidencia de esta estrategia y la alta e ineludible necesidad de la valoración clínica de la respuesta del paciente, desaconsejamos fuertemente esta estrategia en el paciente que además está siendo tratado con bloqueantes neuromusculares. Rotación de Benzodiacepinas No hallamos evidencia útil para la rotación entre distintas benzodiacepinas como estrategia para el manejo de la tolerancia. Sí hay tendencia, por otros motivos, a evitar el uso prolongado de midazolam y favorecer el uso de lorazepam intermitente, preferentemente por vía enteral o secundariamente EV.

Cambiar por otra familia de droga La evidencia para esta estrategia es más escasa todavía que para la rotación de opioides. En adultos hay alguna experiencia explorando la rotación de benzodiacepinas a propofol y a

13 dexmedetomidina. De hecho, actualmente en adultos se recomienda privilegiar el uso de propofol o dexmedetomidina por sobre las benzodiacepinas7. Pero el propofol tiene contraindicado el uso en menores de 3 años y el prolongado (> 12Hs) en pediatría8. Dexmedetomidina no está aprobada en pediatría en argentina9 aunque sí por la FDA para su uso en neonatología y pediatría pero para solo hasta 24 hs de uso en UCIP o sedación para procedimientos10. Si bien están apareciendo reportes de uso mayor a 24 Hs. todavía existe insuficiente evidencia para recomendar su uso prolongado por “fuera de prospecto” (off-label) como reemplazo de las benzodiacepinas en la sedación para la ARM por más de 24 Hs y por lo tanto no es una estrategia recomendable por ahora para manejar la tolerancia.

Agregar otra droga El agregado de otras drogas se basa en dos efectos diferentes, por un lado, enlentecer o revertir la tolerancia, especialmente a opioides y por el otro, potenciar el efecto sedante a través de otros mecanismos o receptores. En las drogas que poseen los dos mecanismos es comúnmente muy difícil discernir a través de cual se logra el efecto.

2 agonistas: clonidina / dexmedetomidina Como se detallará más adelante (ver: “Clonidina como coadyuvante para el retiro de opioides”) ambas drogas han sido reportadas en el manejo de la prevención y tratamiento del SA. A través de su efecto sedante la clonidina es una droga que aunque desde hace años se usa rutinariamente en la adaptación de niños a la ARM en las UCIPs de Gran Bretaña y Australia existe muy poca evidencia publicada11,12,13. Pese a ello, se usa con cada vez más frecuencia e incluso como sedante de primera línea en las UCIPs británicas20. Es clínicamente difícil separar sus efectos analgo-sedantes de sus efectos anti-tolerancia14, pero es una droga que se recomienda frecuentemente en los protocolos de sedación para ventilación mecánica en pediatría15,16,17,18 Para sedación se puede usar EV continua (0,5-2 gamas/Kg/hora11,13 y hasta 3 gamas/Kg/hora en algunos protocolos16) intermitente por vía oral (3 a 5 gamas/Kg/dosis c/8Hs)12 y SC continua en situaciones excepcionales (ver después: “Vía subcutánea cuando vía oral/digestiva inutilizable”). Recordar su efecto bradicardizante e hipotensor, por lo que la bradicardia actual o potencial (por ejemplo bloqueo A-V 1er o 2do grado) y la hipotensión son contraindicaciones. También está contraindicada en la porfiria. Es compatible para combinar en la misma jeringa con morfina, fentanilo, catecolaminas y potasio pero es incompatible con el midazolam18. En el acápite “Cambiar por otra familia de droga” de más arriba dimos los motivos por los que no recomendamos por ahora el uso de dexmedetomidina para el manejo de la tolerancia a analgo-sedantes en pediatría

14 Hidrato de cloral Aunque debido a sus problemas lo usamos cada vez con menos frecuencia, el hidrato de cloral sigue siendo reportado en la bibliografía y protocolos como coadyuvante de la sedación16,19,20 ya que no tiene efectos anti tolerancia. Su uso habitualmente se restringe a lactantes. Los problemas son variados. El hidrato de cloral se metaboliza en hígado a tricloroetanol y ácido tricloroacético, siendo ambos metabolitos farmacológicamente activos, contribuyendo a la toxicidad aguda del hidrato de cloral. La vida media de estos metabolitos es prolongada (tricloroetanol 9 a 40 Hs y en un estudio el ácido tricloroacético no disminuyó su nivel plasmático por 6 días en lactantes que recibieron una dosis única de 50 mg/Kg). La vida media prolongada de estos metabolitos lleva a su acumulación con el uso de dosis repetidas. El tricloroetanol causa depresión respiratoria e hipotonía y el ácido tricloroacético puede ocasionar o agravar la acidosis metabólica. Estos metabolitos también pueden predisponer a los recién nacidos a la hiperbilirrubinemia conjuda o no conjugada, así como disminuir competitivamente la unión de la bilirrubina con la albúmina aumentando el riesgo de kernícterus. Nosotros hemos observado un par de casos de acumulación que llevaron a coma profundo, miosis sin hipotermia llamativa, que generaron confusión diagnóstica e incluso hasta realización de TAC de cerebro antes de sospechar la causa farmacológica. Dichos pacientes se recuperaron en 48-72 Hs. sin inconvenientes posteriores. Otro problema del uso repetido es la irritación gastrointestinal que lleva a intolerancia a la alimentación y a diarrea. No hemos detectado toxicidad hepática significativa. Por último se debe recordar el riesgo carcinogenético a largo plazo, sustentado en algunas experiencias animales. Pero con un uso prudente es eficaz y seguro19 y una alternativa válida como coadyuvante en el tratamiento de la tolerancia. La dosis es 25-50 mg/kg/dosis (c/8 - 12 hs) por SNG o enema a retener. Neurolépticos Estas drogas se vienen utilizando desde hace muchos años y con mucha variabilidad en las UCIPs del mundo como coadyuvantes en el paciente “difícil de sedar”. Con el reconocimiento del síndrome de delirio o delirium (ver más abajo acápite “Delirio o Delirium”) como un nuevo diagnóstico diferencial en estos pacientes estas drogas pasan a ser el tratamiento específico de esta entidad. No tienen efecto específico anti-tolerancia. Para la agitación se suelen agregar fenotiazinas como la levomepromazina o la clorpromazina con resultados moderados. La levomepromazina tiene efectos analgésicos, antidepresivos, ansiolíticos e hipnóticos y se puede usar a 0,25 a 1 mg/kg/día cada 8 -12 hs por VO o menos frecuentemente IV (máximo 25 mg/dosis)40.

15 La clorpromazina para sus efectos sedantes, especialmente en la excitación psicomotriz, se puede utilizar en los mayores de 6 meses a 0,5-1 mg/kg/dosis cada 4-6 hs. La dosis máxima (E.V) es de 40 mg/día en los menores de 5 años y de 75 mg/día entre los 5 a 12 años40. La evidencia de uso de butirofenonas (mayoritariamente haloperidol) está aumentando ahora por su utilización en el delirio pediátrico en UCIP. Se dan algunos detalles de su uso más abajo en acápite “Delirio o Delirium”

Ketamina La ketamina es una droga muy interesante porque combina los efectos farmacológicos positivos de los opioides y las benzodiacepinas: analgesia, sedación y amnesia. Además es menos deletérea para el aparato cardiovascular, ya que al estimular la liberación de catecolaminas en las terminales simpáticas, produce vasoconstricción y evita la hipotensión de su efecto depresor cardíaco directo. Ese mismo mecanismo le da cualidades broncodilatadoras. Incluso el clásico efecto adverso/contraindicación, hipertensión endocraneana, ha sido seriamente puesto en duda en varios estudios clínicos, uno en 30 pacientes pediátricos con 82 pruebas terapéuticas21. También hay evidencias preliminares de su utilidad en el status convulsivo refractario22. La ketamina es un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Se han hallados efectos de retardo y reversión de la tolerancia a opioides y de la hiperalgesia inducida por opioides en los antagonistas NMDA, en modelos animales y en algunos escenarios clínicos. En neonatos y niños existen algunas evidencias de su ocurrencia. De ahí que se propongan dosis bajas de ketamina como posible medida contra la tolerancia. En neonatos se han usado dosis tan bajas como 0,0006 – 0,26 mg/Kg/hora23. En pediatría se han usados dosis más altas (0,250,5 mg/Kg dosis) pero periquirúrgicas y no por tiempos prolongados4. Sin embargo, en este escenario, un meta análisis no hallo que la ketamina tuviera efecto ahorrador de opioides24. A pesar de estas cualidades prácticamente no ha sido estudiada para el uso continuo en la UCIP. Hemos hallado tres estudios que entre todos suman 23 pacientes (17+1+5)25,26,27. Y en el estudio más numeroso los pacientes recibieron ketamina por una media de 40 Hs y prácticamente todos menos de una semana. Lamentablemente esta droga tiene efectos tóxicos sobre las funciones cerebrales superiores que pueden tener enorme importancia, especialmente con el uso continuo y prolongado en el cerebro en desarrollo. A los muy bien conocidos por los intensivistas efectos alucinógenos y disfóricos se suman otros reportados en la literatura psiquiátrica. La ketamina puede inducir psicosis aguda en adictos crónicos y exacerbar los síntomas psiquiátricos en pacientes con esquizofrenia crónica. Estos síntomas incluyen una variedad de síntomas esquizofrénicos y pueden persistir durante períodos prolongados, incluyendo indiferencia afectiva, pensamiento disociativo, despersonalización y estados catatónicos. También se vió que los s crónicos de ketamina presentan defectos persistentes de la memoria. El uso continuado por varios días en animales de experimentación produce daños en la corteza cingulada posterior y otras estructuras límbicas, las mismas que se observan lesionadas en algunos esquizofrénicos y en la mayoría de los pacientes con Alzheimer28,29,30. Incluso un trabajo comparó los efectos en la

16 memoria a los 3 meses de anestesia inhalatoria con fluotano versus ketamina IV hallando que las alteraciones de la memoria eran más prolongadas (3 meses versus 2 semanas) en los niños expuestos a ketamina31. Adicionalmente, otros estudios en animales recién nacidos muestran inducción de apoptosis neuronal en zonas importante para el desarrollo intelectual, especialmente con el uso mayor de 3 hs a dosis equivalentes a las usadas en pediatría. Estos estudios son primariamente hechos en roedores pero también se encuentran hallazgos similares en primates no-humanos32. La importancia de estos hallazgos hizo que la FDA fuera renuente en autorizar estudios en pediatría33. Aunque esta evidencia no es definitiva, dada la importancia de estos efectos adversos en las funciones cerebrales superiores, su mayor importancia por la vulnerabilidad del cerebro en desarrollo y la ausencia de estudios contralados del uso de ketamina IV continua por períodos prolongados (infusión continua por más de una semana), es que desaconsejamos enérgicamente su uso continuo y prolongado fuera de protocolos de investigación.

Hiperalgesia inducida por opioides (HIO) Además del mecanismo estrictamente de tolerancia, la necesidad de aumentar la dosis para lograr el mismo efecto puede ser causada por hiperalgesia inducida por opioides. El mecanismo supuesto de esta hiperalgesia inducida por opioides es por un efecto paradojal del opioide sobre el receptor. Normalmente cuando el opioide se une a su receptor, éste activa proteinas G inhibidoras (especialmente Gi2 y Go), que inhiben la enzima adenilciclasa, causando disminución del transporte de iones calcio e inhibición de la liberación de neurotransmisores como Substancia P, noradrenalina, acetilcolina y dopamina. También pueden deprimir la conductancia de los canales de Na., causando disminución y enlentecimiento del potencial de acción de las neuronas implicadas, traduciéndose en inhibición neuronal. En el caso de la hiperalgesia inducida por opioides cuando el opioide se una a su receptor, se activan proteínas G estimuladoras (Gs), acelerando la vía del AMPc causando activación neuronal e hiperalgesia paradojal. La frecuencia de diagnóstico en la UCIP de este problema es muy baja pero su frecuencia real es desconocida ya que no hay maneras clínicas de hacer un diagnóstico de certeza de este mecanismo de refractariedad al opioide ni formas de detectarlo. Es muy probable que la frecuencia de diagnóstico sea mucho más baja que su incidencia real debido a sub diagnóstico. Clínicamente se caracteriza por falta de respuesta al opioide (igual que en la tolerancia) y al incremento de su dosis (aunque esto también se ve en las tolerancias graves) pero con el agregado de alodinia e hiperalgesia. Alodinia se refiere a dolor causado por un estímulo que normalmente es indoloro (por ejemplo una caricia) e hiperalgesia cuando el dolor percibido es exageradamente intenso en relación a un estímulo doloroso dado.

17 Estímulo no doloroso (ej. caricia)

 Dolor

= Alodinia

Estímulo doloroso leve (ej. pellizco)

 Dolor intenso

= Hiperalgesia

Vale la pena recordar que tanto la alodinia como la hiperalgesia son síntomas clásicos de los S. de abstinencia, tanto a opioides como a depresores como el alcohol. Aquí la manera de diferenciarlos sería que en la HIO la alodinia/hiperalgesia aparecen en el contexto de uso continuado del opioide y/o incremento de la dosis, mientras q la abstinencia aparece en el retiro abrupto o en la disminución de la dosis. Clínicamente entonces la HIO se debe sospechar cuando al aumentar la dosis del opioide además de no acompañarse con respuesta terapéutica positiva los síntomas de desadaptación a la ARM, o la agitación o la excitación aumentan. Si el paciente puede comunicarse, el dolor de la alodinia y la hiperalgesia suele ser menos definido en localización y extendiéndose a áreas más amplias de donde le dolía originalmente. En ausencia de abstinencia, la respuesta con dolor o sobresalto intenso y repetido a suaves caricias (alodinia) es muy sugerente de HIO. El abordaje terapéutico propuesto para este mecanismo de falta de efecto del opioide sería disminuir en vez de aumentar las dosis de opioides y el uso de dosis bajas de ketamina o/y metadona (ambos inhibidores del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA)). Ketamina se ha utilizado en adultos a 0,15 mg/kg y en neonato para tratamiento de HIO a dosis de 0,0006 a 0,25 mg/Kg/hora. Otras medidas propuestas son rotar el opioide, por ej. fentanilo a morfina o viceversa, o a otro opioide de vida media larga (metadona).

Delirio o Delirium El delirio o delirium o síndrome confusional es un trastorno agudo de la conciencia y la cognición gatillado por una enfermedad médica general, caracterizado por niveles de conciencia fluctuantes, falta de atención y compromiso de la capacidad de recibir, procesar, almacenar y recordar información. Se trata en realidad de un fallo de órgano más, caracterizada por una falla de las funciones cerebrales superiores.

Delirium = Disfunción/ Fallo Cerebral Agudo Trastorno Conciencia Cognición→ Atención - Memoria Agudo Fluctuante

18 Su importancia se hizo evidente durante la primer década de este siglo cuando se vio que este síndrome en adultos, con una prevalencia de entre 40-80%, se asociaba en forma independiente con mayor mortalidad a los 6 meses, mayor duración de ARM, de internación en UCI y en el hospital. También se documentó mayor tasa de extubaciones no programadas, pérdidas de CVC, más secuelas cognitivas a largo plazo y mayores costos de internación. Esta observación, como en otras oportunidades, desbordó el interés también hacia el paciente pediátrico, pasando de ser una patología casi nunca diagnosticada en la UCIP a una entidad monitoreada diariamente en muchas unidades. En pediatría se estima una prevalencia de 30% y al parecer también se asocia con peores resultados clínicos, aunque la evidencia es más débil, debido al menor volumen de investigación. Se describen tres formas clínicas, hiperactiva, cuando predomina la excitación psicomotriz, hipoactiva cuando predomina la inhibición de la conducta y la interacción social y mixto (o velado o intermedio o parcial o subsindrómico entre otras sinonimias). El mixto se manifiesta con un estado general de ansiedad, lamentación, inquietud pero sin una clara excitación psicomotriz o inhibición (Cuadro 4) Cuadro 4 Formas Clínicas de Delirio Hiperactivo → Excitación Psicomotriz Hipoactivo → Inhibición de la conducta Mixto → Ansiedad/inquietud generalizada Varios otros autores interpretan al delirio pediátrico como otra causa de agitación / desadaptación refractaria en lactantes, ya que las capacidades de atención y cognición son obviamente inevaluables en este grupo etario y a la respuesta exitosa a medicación antipsicótica típica (haloperidol, levomepromazina, clorpromazina) como atípica (risperidona, olanzapina). Los antipsicóticos típicos son preferidos en el delirio hiperactivo donde existen más riesgos de complicaciones (extubación accidental, pérdida de s vasculares, necesidad de bloqueo neuromuscular, etc.) y requiere un control más rápido. Los atípicos son preferidos cuando hay menos urgencia en la respuesta y en las formas hipoactivas. Con este esquema de selección de medicamentos, en el estudio con mayor número de casos que encontramos34, se usó haloperidol con el siguiente esquema de dosis. Cuadro 5 Esquema de dosis de haloperidol para agitación aguda que compromete seguridad del paciente34 Edad (años)

Peso (kg)

Dosis de carga (mg IV en 30-45 min)

Dosis inicial de haloperidol (mg/kg/día I.V.)

0–1

3,5–10

0,05

0,01

19 1–3

10–15

0,15

0,025

3–18

>15

0,25

0,05

Dosis máxima en adultos está alrededor de 5 mg/día IV

Y las dosis de risperidona usadas en el mismo trabajo34 fueron de 0,1–0,2 mg de dosis de carga VO seguido con una dosis de 0,2 a 2 mg/día VO. Las dosis recomendadas en el vademécum del Hospital Garrahan40 son detalladas en el Cuadro 6. Otros antipsicóticos atípicos mencionados en la bibliografía pediátrica de delirio en UCIP incluyen quetiapina, ziprasidona y ariprazole. Sin embargo es muy recomendable usar estas drogas con la guía de un psiquiatra infantil. Cuadro 6 Dosis pediátricas de risperidona40 Edad

Dosis

Intervalo

3 - 5 años

0,1 - 0,5 mg/día

cada 12 hs.

6 - 10 años

0,25 - 2 mg/día

cada 12 hs.

> 11 años

0,25 - 4 mg/día

cada 12 hs.

Adultos

2 - 6 mg/día

cada 12 hs.

Habitualmente toda la medicación antipsicótica se puede suspender cuando cedieron los otros fallos de órganos. Se debe monitorear la posibilidad de efectos adversos, fundamentalmente a nivel cardíaco, con prolongación del QTc y riesgo de arritmias ventriculares y a nivel del SNC, cuyas manifestaciones adversas más serias son síndromes extrapiramidales y síndrome neuroléptico maligno. No nos extenderemos aquí más sobre el diagnóstico y tratamiento. Creemos que ya es evidente que su cuadro clínico fácilmente puede ser confundido con tolerancia/refractariedad a las drogas analgosedantes y/o con el síndrome de abstinencia. En nuestras UCIPs debemos aumentar nuestras competencias en la vigilancia sistemática, detección y tratamiento de este síndrome

Progresión de la Enfermedad que causa dolor y/o agitación Por último pero no menos importante en la evaluación de falta de respuesta a la analgosedación está la consideración de los procesos patológicos, nuevos, persistentes o recurrentes, que pueden estar causando dolor o desasosiego adicional. Recuerde que este ítem puede ser tan sencillo y clave como diagnosticar globo vesical, cólico por impactación fecal o una escara por presión.

Dependencia Física y Síndrome de Abstinencia Dependencia física es la necesidad de continuar con el tratamiento sedativo o analgésico recibido, para prevenir la aparición del síndrome de abstinencia.

20 Síndrome de abstinencia es el conjunto de signos y síntomas que aparecen con la supresión brusca de opiodes y/o benzodiacepinas u otras drogas sedantes luego de haber sido istradas en dosis terapéuticas. Una definición construida específicamente para el entorno de la UCIP es: Abstinencia iatrogénica clínicamente significativa: en pacientes en retiro de analgosedación, después de recibirlos en infusión continua o por bolos por > 5 días, cualquier dosis de rescate, definida como un bolo o incremento de la infusión continua de una droga con el objetivo de tratar un incremento del escore de abstinencia (SOS, WAT, etc.) y no para el tratamiento de un aumento nuevo de la necesidad de analgesia o sedación (definición ligeramente modificada del trabajo original de Grant35) Su aparición aumenta el estrés del paciente, interfiere con el retiro del respirador y prolonga la estadía en UCIP, aumentando las posibilidades de complicaciones. En el siguiente cuadro (Cuadro 7) se enumeran las drogas en las que hemos hallados reportes de dependencia física y síndrome de abstinencia cuando se retiran abruptamente luego de uso prolongado

Cuadro 7 Drogas con dependencia física y S. de abstinencia reportado Opioides

Clonidina

Clorpromazina

Benzodiacepinas

Dexmedetomidina

Levomepromazina

Barbitúricos

Ketamina

Haloperidol

Hidrato de Cloral

Propofol

Difenhidramina

isoflurano

Y el cuadro subsiguiente (Cuadro 8) lista los factores de riesgo, que como se ve, son los mismos de desarrollar tolerancia Cuadro 8 Factores de riesgo de desarrollar Dependencia Física 

Dosis total acumulativa MDZ > 40 - 60mg/Kg. fentanilo 1.5 mg/Kg (50% de los pacientes) o 2.5 mg/Kg (100% de los pacientes)



Duración del tratamiento > 5 a 9 días con fentanilo (50 a 100% de los pacientes) > 10 a 14 días con morfina (50 a 100% de los pacientes) > 5 a 10 días benzodiacepinas (50 a 100% de los pacientes) > 24 hs con dexmedetomidina (80% de los pacientes)

21 

Potencia relativa (más potencia mayor riesgo) Sufentanilo > fentanilo > morfina > metadona



Infusión continua

Las características clínicas principales del S. de abstinencia a opioides y benzodiacepinas incluyen: *Signos de excitabilidad neurológica: llanto agudo, irritabilidad, ansiedad, taquipnea, insomnio, hiperreflexia e hipertonía, temblores, reflejo de Moro aumentado y convulsiones. * Disfunción gastrointestinal: alimentación inadecuada, náuseas, vómitos, diarrea, cólicos abdominales, alteración de la succión. *Trastornos disautonómicos: sudoración, rubicundez, lagrimeo, rinorrea, estornudos, bostezos, midriasis, prurito, escalofríos, hipertensión arterial, taquicardia, fiebre.

La abstinencia a benzodiacepinas agrega a los síntomas mencionados alucinaciones visuales, facies descompuestas, movimientos coreicos de pequeña amplitud y movimientos coreoatetoides. Las convulsiones pueden ser más frecuentes que con los opioides. En el siguiente cuadro (Cuadro 9) se puede ver una aproximación clínica general de la gravedad del síndrome Cuadro 9 Severidad del síndrome de abstinencia Leve: dos o más de los sig. signos: temblores al estímulo, taquipnea leve (en ausencia de patología respiratoria), irritabilidad, hipertonía muscular ligera. Moderado: dos o más de los sig. signos: temblores espontáneos, llanto constante, anorexia, hipertonía marcada, signos disautonómicos y trastornos gastrointestinales. Grave: cualquiera de los signos del moderado más la presencia de convulsiones. La finalidad de la terapéutica debe ser un paciente que no esté ansioso ni irritable, que pueda dormir entre las comidas, y que no esté excesivamente sedado, aunque pueda manifestar signos leves de abstinencia.

22 Como de es de esperar, la clínica en los lactantes (Cuadro 10) es diferente a la de los niños y adultos: Cuadro 10 S. Abstinencia a Opiáceos. Lactantes Irritabilidad, temblores, llanto agudo. Hipertonía muscular. Chupeteo exagerado pero mala alimentación. Hiperactividad, insomnio, sudoración. Taquipnea, bostezos, estornudos. Febrícula, diarrea, convulsiones. En los niños y adultos los signos se suelen ver en una secuencia uniforme (Cuadro 11) Cuadro 11 Cronología clásica del síndrome de abstinencia a Opiáceos. Niños y Adultos Evolución media, los síntomas máximos varían entre las 6 y 9 hs 8-12 Hs

Lagrimeo, rinorrea, bostezos, sudoración.

12-15 Hs

Sueño de varias horas.

16-48 Hs

Irritabilidad, temblores, midriasis, anorexia.

48 Hs

 síntomas anteriores, bostezos, insomnio, estornudos, lagrimeo, CVAS, depresión.

+ 2-3d.

Nauseas, vómitos, diarrea, escalofríos, sudoración, aumento de FC y mioclonías, dolores óseos y musculares

En los últimos años se han validado por lo menos 4 instrumentos para el monitoreo de los signos y síntomas del SA en niños post neonatales. Estas herramientas son un avance notable para el mejor tratamiento e investigación de este problema. Sin embargo hay que esforzarse en recordar que no son específicas del SA. Las manifestaciones recabadas por estos instrumentos pueden ser consecuencia de una miríada de problemas diferentes al SA. Las manifestaciones como agitación, ansiedad, insomnio, irritabilidad, fiebre, sudoración, taquicardia y/o hipertensión pueden ser consecuencia de analgesia y/o sedación inadecuada, falta de ajuste del respirador con el paciente, trabajo respiratorio excesivo, hipercapnia, hipoxemia, infección, medio ambiente ruidoso, reacciones paradojales a sedantes u opioides, delirio, etc. El peso de usar esta herramienta diseñada para medir SA puede hacernos olvidar de realizar este necesario diagnóstico diferencial. El SA sigue siendo un diagnóstico de exclusión (“por descarte”).

23 Las manifestaciones recabadas por los “Escores de Abstinencia” pueden ser consecuencia de una miríada de problemas diferentes al SA. No se debe olvidar hacer el necesario diagnóstico diferencial. El SA sigue siendo un diagnóstico de exclusión (“por descarte”) De hecho, una de ellas (SOS - Sophia Observation withdrawal Symptoms) está siendo estudiada para evaluación y seguimiento del delirio pediátrico en UCIP. Pero bien, teniendo en cuenta sus limitaciones, el uso de alguna de estas herramientas validadas es indispensable para dar un cuidado de buena calidad al paciente que estuvo expuesto a sedoanalgesia por más de 24 hs. Detallamos en los dos cuadros siguientes (Cuadro 12 y Cuadro 13) las dos escalas validadas con mayor aceptación en la bibliografía. Cuadro 12 WAT-1 Información de la Historia Clínica de las 12 horas previas Heces desligadas/acuosas

No = 0 Si = 1 No = 0 Si = 1 No = 0 Si = 1

Vómitos/nauseas/arcadas Temperatura > 37.8oC

Observación de 2 min pre estímulo SBS < 0 o dormido/despierto/calmo=0 SBS > +1 o despierto/distresado=1 Temblor No/leve = 0 Moderado/severo = 1 Sudoración No = 0 Si = 1 Movimientos repetitivos/incoordinados No/leve = 0 Moderado/severo = 1 Bostezos/Estornudos No o 1 = 0 >2 = 1 Estado

Observación de 1 minutos pos estímulo Se sobresalta al tacto Tono muscular

No/leve = 0 Moderado/severo = 1 Normal = 0 Aumentado = 1

Recuperación pos estímulo Tiempo para volver a la calma (SBS1 < 0)

< 2 min = 0 2 – 5 min = 1 > 5 min = 2

Score Total (0-12)

W ITHDRAWAL ASSESSMENT TOOL (WAT – 1) INSTRUCCIONES • Comienza a tomar el WAT-1 el primer día de weaning en pacientes que recibieron opioides y/o benzodiacepinas en infusión continua o intermitente por periodos prolongados (ej., > 5 días). Continua el registro dos veces al día hasta 72 hs posteriores a la última dosis. • La Herramienta WAT-1 debería ser completada con el SBS al menos una vez cada 12 hs (ej., 08:00 y 20:00 hs ± 2 hs). Los estímulos progresivos usados en la evaluación del SBS proveen un estímulo estándar para observar los signos de abstinencia. Obtener información de la Historia Clínica del paciente (se puede realizar antes o después del estímulo): Heces desligadas/acuosas: Puntea 1 si se documentaron heces desligadas o acuosas en las últimas 12 hs; puntea 0 si no se observaron.

24 Vómitos/nauseas/arcadas: Puntea 1 si se documentaron vómitos/nauseas/arcadas en las últimas 12 hs; puntea 0 si no se observaron.  Temperatura > 37.8oC: Puntea 1 si la temperatura documentada es mayor a 37.8 oC en las últimas 12 hs; puntea 0 si no ocurrió. Observación de 2 min pre estimulo:  Estado: Puntea 1 si el paciente está despierto y distresado (SBS*: ≥ +1) durante los 2 minutos previos al estímulo; puntea 0 si está dormido o despierto y calmado/colaborador (SBS* ≤ 0).  Tremor: Puntea 1 si el temblor es moderado a severo tremor durante los 2 minutos previos al estímulo; puntea 0 si no se observa temblor (o este es leve o intermitente).  Sudoración: Puntea 1 si se observa sudoración durante los 2 minutos previos al estímulo; puntea 0 si no se la observa. Movimientos repetitivos/incoordinados: Puntea 1 si se observan movimientos repetitivos o incoordinados moderados a severos como giros de la cabeza, agitación de brazos o piernas o arqueamiento del torso durante los 2 minutos previos al estímulo; puntea 0 si no se observan (o estos son leves).  Bostezos o estornudos > 1: Puntea 1 si se observa más de 1 bostezo o estornudo durante los 2 minutos previos al estímulo; puntea 0 si se observa 0-1 bostezo o estornudo. Observación de 1 minutos pos estímulo: Se sobresalta al tacto: Puntea 1 si el sobresalto es moderado a severo al tacto durante el estímulo; puntea 0 si no lo es (o este es leve). Tono muscular: Puntea 1 si el tono muscular esta aumentado durante el estímulo; puntea 0 si es normal. Recuperación pos estímulo: Tiempo para volver a la calma (SBS* ≤ 0): Puntea 2 si le toma al paciente más de 5 minutos luego del estímulo; puntea 1 si lo logra en 2-5 minutos; puntea 0 si lo hace en menos de 2 minutos. Suma los 11 números en la columna para el score total de WAT-1 (0-12).

Escala de Sedación utilizada en WAT-1 SBS (State Behavioral Scale) No responde Responde a estímulos nociceptivos Responde al tocarlo o a la voz Despierto y calmo Inquieto y difícil de calmar Agitado

Puntos -3 -2 -1 0 +1 +2

*Curley et al. SBS (State Behavioral Scale): Instrumento para la evaluación de la sedación en lactantes y niños pequeños en Ventilación mecánica. Pediatr Crit Care Med 2006;7(2):107-114.

Rango de score: 0-12 Valor deseado: 3 Valor <3: normal Valor > 3: abstinente Valor 4-6: no reducir la dosis en las siguientes 24 horas Valor 6-10: volver al régimen anterior Valor 10-12: evaluar diagnóstico diferencial y terapéutica

25

Cuadro 13 SOS - Sophia Observation Withdrawal Symptoms-scale (Niños 0 – 16 años)

La frecuencia cardíaca y respiratoria basal es el promedio de las registradas en las últimas 24 Hs. Los datos se puntúan de la revisión de los registros y la observación del paciente, tomándose el peor valor de las últimas 4 Hs. SOS > 3 identifica el 93% de los pacientes con SA en el estudio original SOS > 4 identifica el 83% de los pacientes con SA en el estudio original

26 Es interesante destacar que la realización del WAT lleva unos 7 minutos y el SOS dos minutos. Asimismo WAT requiere estimular el paciente hasta estímulo doloroso según la respuesta paciente, en cambio SOS usa el registro de los estímulos rutinarios necesitados en las últimas 4 hs.

Profilaxis y Tratamiento del Síndrome de abstinencia La medida principal es disminuir progresivamente la dosis, de una manera más lenta y escalonada cuanto mayor sea la dosis acumulativa que recibió el paciente (tiempo x dosis). Recordar que un paciente que recibe dosis altas por tan solo unas horas puede mostrar abstinencia si se interrumpe abruptamente. Y al contrario, un paciente que recibe la droga por tiempo muy prolongado, aunque sea a dosis muy bajas, puede mostrar abstinencia si se interrumpe bruscamente Aunque el retiro lento de las drogas es el estándar de prevención y tratamiento del síndrome de abstinencia, no existe un protocolo aceptado universalmente ni que haya conseguido erradicar el SA o llevarlo a incidencias mínimas, por eso lo abordamos conjuntamente. Sea cual sea la estrategia utilizada para el retiro de drogas, el monitorea de aparición de SA debe ser sistemático y objetivo mediante una escala validada, por lo menos 2 veces por día y siempre que aparezcan signos/síntomas sospechosos. Si bien son conocidas y aceptadas hace mucho las equivalencias de dosis únicas entre opioides clásicos (ver Cuadro 14), las diferencias en su vida media, biodisponibilidad, farmacocinética y farmacodinamia hacen que no haya reglas simples de conversión de tratamientos. Estas diferencias no son solo consecuencia de su variación química, si no que existen importantes diferencias inter – sujetos (entre los diversos pacientes) por causas farmacogenéticas, fisiopatológicas (variaciones patológicas en la función renal, hepática, volumen de distribución), etc. Súmesele a estos factores la variaciones intra-individuales que ocurren en el tiempo como las fisiopatológicas mencionadas, inducción enzimática, circulación entero hepática, acumulación en tejido adiposo, etc.)

Cuadro 14 Dosis equivalentes de los Opiáceos Fentanilo

1 microgramo EV

Morfina

0.1 miligramo EV

Metadona

0.1-0.2 miligramos EV/VO

Meperidina

1 miligramo EV

Morfina

0.6-0.3 miligramos VO

Codeina

1.2 miligramos VO

27

Algunas guías y ejemplos para el retiro de la analgo-sedación La variabilidad señalada en el párrafo anterior hace que no se puede recomendar un régimen “automático” de retiro de la analgo-sedación. No existe uno que tenga éxito constante en el paciente individual. Cualquiera sea el esquema implementado, se debe complementar con monitoreo regular y toma de decisiones individualizadas a la respuesta del paciente.

Cuadro 15 guía de retiro de opiáceos y/o BDZ Duración del tratamiento menor de 1 semana Inicialmente disminuir dosis 25-50%. Luego disminuir 20% de la dosis c/6-8 Hs hasta suspender dentro de las 24-72 Hs según tolerancia Si aparece s. de abstinencia usar estrategia siguiente

Duración del tratamiento mayor de 1 Semana - Disminuir 20-25% de la dosis en las 1ras 24 Hs. - Luego disminuir 10-20% c/24 -48 Hs según tolerancia y factores de riesgo Comentarios 

En cuanto sea practicable cambie de infusión continua a dosis intermitentes, ateniéndose a las equivalencias de dosis entre las diversas drogas 

Si el paciente recibe dosis intermitentes, la disminución se debe hacer basándose en la dosis individual y no prolongando el intervalo entre las dosis. 

Considere reemplazo opioide por metadona (ver más abajo)



Considere terapéutica coadyuvante. (clonidina, H. Cloral, dexmedetomidina,

etc.) 

En todo momento considere pasar de trat. I.V. a trat. V.O.

No debe utilizarse nalbufina para la prevención del síndrome de abstinencia cuando el paciente ha recibido morfina o fentanilo en forma prolongada, ya que por ser un antagonista parcial puede causar síndrome de abstinencia. Para el retiro de la combinación de BZD y opiáceos se deben disminuir ambos en un 10% diario para retirar definitivamente en 10 días. En cuanto sea practicable pase del uso intravenoso a la vía oral (ejemplo en el Cuadro 18). En el cálculo de las equivalencias, tanto de opioides como de benzodiacepinas, para el paso de intravenoso a la vía oral, las dosis son solo orientativas para el inicio debido a la gran variabilidad inter-individuo y a la poca investigación sistemática sobre el tema en niños críticos. Las equivalencias hallables en la bibliografía son empíricas (

28 Cuadro 14 y Cuadro 16) y con grandes diferencias entre las distintas fuentes (Cuadro 17). Cuadro 16 Dosis equivalentes de las Benzodiacepinas Diazepam

0.2 mg. cada 4-6 Hs.

Lorazepam

0.1 mg. cada 4-8 Hs.

Midazolam

0.1 mg. cada 1 hora

Cuadro 17 de equivalencias para midazolam IV 0,1 mg/Kg/hora a lorazepam o diazepam (según la cita) istrados por vía oral cada 6 Hs. Cita

Lorazepam mg/Kg/dosis

Diazepam mg/Kg/dosis

Tobias JD36 ,42

0,07 (0,05 – 0,1)

---

Bowens43

---

0,1

Siddappa45

0,1

---

29 Cuadro 18 Ejemplo de conversión de endovenoso a vía oral Lactante de 10 Kg que permaneció 30 días en ARM, que después de un descenso progresivo de 10 días, está con fentanilo 1 gama/Kg/hora y midazolam 0.1 mg/Kg/hora en infusión continua. Se decide pasar a vía oral y se indica: Morfina VO 9 mg cada 6 Hs. fentanilo 1 ug/Kg/h = morfina IV 0.1 mg/Kg/h = 0.3 mg/Kg VO = 1.8 mg/Kg/ 6 Hs. = 18 mg/dosis [1.8 x 10 Kg.] Puede comenzar con la mitad de esta dosis por el fenómeno de tolerancia cruzada incompleta. (18/2 = 9 mg/dosis) Lorazepam o Diazepam VO 1 mg cada 6 Hs MDZ 0.1 mg/Kg/h = Lorazepam VO 0.1 mg/Kg/6 Hs = 1 mg/dosis [0.1 x 10 Kg]) Ambas drogas se deberían dar intercaladas (por ejemplo morfina a las 03, 09, 15 y 21 Hs. y diazepam a las 06, 12, 18 y 24 Hs.). Si aparecen episodios de abstinencia dar dosis de rescate IV de fentanilo y/o MDZ alternadamente. Las dosis de rescate del día anterior, incorporarlas distribuidas a las dosis de analgo-sedantes de hoy

Una vez pasado de la vía endovenosa a la vía oral se debe observar 24 Hs. sin síntomas de abstinencia antes de continuar con el retiro de las drogas. Pasado dicho tiempo se continúa con el descenso de 10 a1 20% diario, en base a la dosis conservando el intervalo. Recién cuando las dosis son lo suficientemente bajas se prolonga el intervalo (ver ejemplo en el Cuadro 19)

30 Cuadro 19 Ejemplo de retiro de morfina por vía oral, en un paciente de 6 años. Día 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Morfina VO. 6 mg cada 6 Hs. 5 mg cada 6 Hs. 4 mg cada 6 Hs. 3 mg cada 6 Hs. 2 mg cada 6 Hs. 1 mg cada 6 Hs. 1 mg cada 8 Hs. 1 mg cada 12 Hs. 1 mg cada 24 Hs. SUSPENDIDA

Metadona para el reemplazo y retiro de opioides Con la comercialización en nuestro país, se agregó la posibilidad de usar metadona en el retiro de drogas opiáceas. Su uso está muy difundido porque presenta varias ventajas importantes para el retiro de opioides y prevención del S.A. Se puede dar por vía oral, en una o dos dosis diarias, no tiene efecto euforizante, es económica, y su efecto anti-NMDA (N-metil-Daspartato), entre otros, contribuye a inhibir/reducir la tolerancia a opioides. Además este efecto anti-NMDA también contribuye a efecto analgésico en el dolor neurogénico. Es equipotente con la morfina pero con una gran biodisponibilidad oral (75-100%) y con vida media larga (15–40 Hs.), que se prolonga con las dosis repetidas37. Esto hace que se deba comenzar su uso cada 6 Hs, para en los días subsiguientes ir distanciando las dosis cada 8, 12 y 24Hs38. Nótese que el efecto de la primera dosis puede durar solo 4 Hs. (y en ese caso se debe adelantar ésa dosis) pero se va prolongando con las dosis subsiguientes. La dosis máxima individual recomendada está entre 1039 y 2040 mg/dosis El metabolismo es muy variable entre los distintos individuos porque depende de múltiples enzimas del sistema de la citocromo oxidasa P450 (CYP450), susceptible de muchas interacciones droga-droga (véase más abajo) y además algunas de estas enzimas están afectadas por polimorfismos genéticos (variantes genéticas individuales). Estas variantes genéticas de “polimorfismos de un nucleótido” (SNPs single-nucleotide polymorphisms) también afectan al receptor opioide mu, causando, por ejemplo una de ellas, requerimientos del doble de la dosis para lograr el mismo efecto3 Esta complejidad y variabilidad farmacodinámica y farmacocinética se hace evidente al notar las enormes variaciones de dosis de metadona de acuerdo a diferentes protocolos publicados, todos con aceptable nivel de eficacia y seguridad. La misma falta de consenso se halla en las dosis propuestas en adultos41. Observando el siguiente cuadro notará que un mismo paciente de 10 Kg de peso, recibiendo fentanilo a 2 gamas/Kg/hora, de acuerdo al protocolo puede recibir variadas dosis que oscilan entre 0,48 y 48 mg/día. Exactamente, una diferencia de dosis diaria de 100 veces. Es interesante destacar que el único estudio randomizado que compara dos esquemas de dosis de metadona diferentes, alta y baja (ver ítems 2a y 2b del cuadro, que muestra el doble de la dosis en el grupo de dosis alta, para el ejemplo de 2 mcg/Kg/h de fentanilo pero cuya diferencia va aumentando a medida q aumenta la dosis de infusión de

31 fentanilo, hasta tener una diferencia de 10 veces en un caso teórico de 10 kg de peso y fentanilo a 10 mcg/kg/hora ya que sería 4 versus 40 mg/día de metadona). El punto es que en este estudio aleatorio, no hubo diferencias de eficacia ni seguridad entre los dos regímenes. El régimen de dosis baja de ése estudio la dosis de metadona era 0,1 mg/kg/dosis cada 6 hs el primer día para disminuir progresivamente después. Cuadro 20 comparativo de las dosis equivalentes propuestas en los estudios hallados. Para la comparación se usó un paciente teórico de 10 Kg de peso y recibiendo fentanilo 2 gamas/Kg/hora.

1 2a 2b 3 4 4b 5 6 cita 1 2 2a

2b

3

4 4b

5

6

mg/día de metadona metadona metadona fentanilo mg/dia mg /dosis mg /Kg/dosis 0,48 0,48 0,24 0,024 0,48 4 1 0,1 0,48 8 2 0,2 0,48 8 2 0,2 0,48 1,4 0,5 0,048 0,48 1,2 0,4 0,04 0,48 48 12 1,2 0,48 9,6 2,4 0,24

Nro de dosis/dia 2 4 4 4 3 3 4 4

Withdrawal, and physical dependency after long term opioid analgesia of children the PICU42. A trial of methadone tapering schedules in pediatric intensive care unit patients exposed to prolonged sedative infusions43. Grupo Dosis bajas “The low dose of methadone was 0.1 mg/kg oral (PO). For example, a 10-kg patient randomized to the low-dose methadone group would initially receive 1 mg PO methadone per dose regardless of the fentanyl infusion rate. All patients received methadone every 6 hrs for the first 24 hrs, every 12 hrs for the second 24 hrs, and then once daily for the next 10 days.” Grupo Dosis altas “The high dose of methadone was 0.1 mg/kg/dose multiplied by the most recent fentanyl infusion rate (ug/kg/hr). For example, a 10-kg patient who was receiving 3 ug/kg/hr of fentanyl randomized to the high-dose methadone group would initially receive 3 mg PO methadone (0.1 mg/kg x 10 kg x 3). The maximum methadone dose was 20 mg PO.” Evaluation of an opiate-weaning protocol using methadone in pediatric intensive care unit patients44 “A 20 kg child receiving continuous fentanyl infusion at 2 ug/kg/hr. Day 1, give methadone 4 mg iv every 6 hrs x 24 hrs. (Daily dose = 16 mg) maximum daily dose of methadone is not to exceed 40 mg per day” Methadone dosage for prevention of opioid withdrawal in children 45. “3 x total daily fentanyl dose” y dosis que recomiendan como conclusión de sus resultados “We recommend a methadone dose of 2.5 times the daily fentanyl dose (mg) as the starting dose of methadone for opioid withdrawal protocols” Use of Methadone for Prevention of Opioid Withdrawal in Critically Ill Children46. “…protocol-specified ratio of 1:1 (i.e., 1 mg morphine to 1 mg methadone). According to the protocol, the dosage of methadone on day 0 is to be based on the amount of morphine received in the 24 h preceding conversion.” Validity and generalizability of the Withdrawal Assessment Tool-1 (WAT-1) for monitoring iatrogenic withdrawal syndrome in pediatric patients47. “…equal 1 mg of

32 morphine sulfate: 15 gamas fentanyl, 0.3 mg methadone.”

Así que insistimos en que cualquiera sea el protocolo implementado de reemplazo y retiro con metadona, se debe complementar con monitoreo regular y toma de decisiones individualizadas a la respuesta del paciente.

Aquí le propondremos al lector un esquema de cálculo de dosis inicial que coincide con el de las citas 2b y 3 del cuadro “comparativo de las dosis equivalentes propuestas en los estudios hallados”. Elegimos este esquema porque:  Son dosis intermedias en el rango de las que existen publicadas  Es racional en términos fisiológicos, al basar la dosis en la que viene recibiendo de fentanilo/morfina. La no-superioridad con la dosis fija encontrada en el estudio de Bowens43, puede deberse solamente a falta de potencia estadística del estudio, ya que en el grupo de “dosis alta” hubo cerca de la mitad de fracasos por “exceso de síntomas de abstinencia” (15% Vs 26%).  Es muy sencillo el cálculo de la dosis inicial de metadona  0,1 mg/Kg/dosis multiplicado por la dosis que viene recibiendo de opioide (en mg/Kg/hora si es morfina o en gamas/Kg/hora si es fentanilo)  0,1 mg/kg/hora de morfina = 0,1 mg/Kg/dosis de metadona  1 gama/Kg/hora de fentanilo = 0,1 mg/Kg/dosis de metadona  Por ej. 0,3 mg morfina o 3 gamas fentanilo por Kg/hora = 0,3 mg/Kg/dosis de metadona Asimismo, tampoco hay un ritmo de descenso uniforme en la bibliografía ni en los protocolos publicados, así que también el ritmo de descenso debe ser tomado como una guía que se debe modificar según la respuesta del paciente. En general, Luego de 24 Hs. sin síntomas de abstinencia, retirándose la metadona un 10-20% diario, se logra retirar totalmente dentro de los 10 días en más del 80% de los pacientes, pero en ocasiones lleva hasta 20 días lograr el retiro completo. Guía para el retiro de opioides usando metadona  Indicación: paciente que recibió más de 5 días de opioides o que aunque con menos tiempo de exposición presentó signos de abstinencia al retirarlo, convertirlo a metadona vía oral.  La dosis inicial será de 0,1 mg/Kg/dosis por la dosis que viene recibiendo de opioide (en mg/Kg/hora si es morfina o en gamas/Kg/hora si es fentanilo).  Esta dosis (por ejemplo 0,2 mg/Kg si venía recibiendo fentanilo a 2 gamas/Kg/hora) se indica cada 6 Hs V.O. por 2 días si hace entre 5 y 10 días que recibe opioides o por 4 días si hace más de 10 días que está con opioides.  Al mismo tiempo, si venía recibiendo benzodiacepina EV, se convierte a la VO, siguiendo las equivalencias y regímenes descriptos antes (por ej. MDZ 0.1 mg/Kg/h = Lorazepam VO 0.1 mg/Kg/6 Hs).  Con la segunda dosis de metadona se disminuye el fentanilo a la mitad, con la tercera otro 50% y se suspende con la cuarta dosis de metadona (por ejemplo, si venía

33 recibiendo a 2 gamas/Kg/hora, con la 2da dosis se baja a 1, con la 3ra a 0,5 gamas/Kg/hora y se suspende al recibir la 4ta dosis de metadona)  A partir del 1er descenso de opioides se debe comenzar un monitoreo sistemático de signos de abstinencia con alguna escala, por ejemplo WAT-1 o SOS. El objetivo en WAT-1 es tener un escore <3 y < 3 en SOS.  Si durante el monitoreo aparecen signos de abstinencia (WAT >3) se tratan con dosis de rescates de fentanilo y se aumenta la dosis de metadona proporcionalmente al día siguiente. También se puede adelantar hasta un par de horas la dosis de metadona, especialmente al principio del tratamiento.  Todos los días se debe agregar, en forma proporcional y distribuida regularmente, las dosis de rescate necesitadas el día anterior, de opioide y benzodiacepina. Por ejemplo si recibió 4 dosis de 1 gama/kg de fentanilo en el día anterior, son 4 gamas/Kg/día, divididas por 24 Hs = 0,17 gamas/Kg/hora, o sea que hay que aumentar la dosis de metadona 0,017 mg/Kg/dosis. Si el día anterior recibió 0,1 mg/Kg/dosis, hoy tendría que recibir 0,117 mg/Kg/dosis (aplicando los redondeos razonables).  Con la 1er o 2do registro de WAT >3 (abstinencia significativa) se recomienda comenzar, si no lo tenía de antes y no existen contraindicaciones (ver Tratamiento de la tolerancia = 2 agonistas: clonidina / dexmedetomidina), con clonidina VO.  Si se sospecha delirio, o se observa excitación importante o sospecha de alucinaciones se puede agregar neurolépticos como haloperidol o levomepromazina.  Haga otros diagnósticos diferenciales a SA como causa de un escore WAT o SOS elevado, de acuerdo a la situación del paciente. Por ejemplo el paciente post trauma de cráneo grave puede presentar un síndrome de hiperactividad simpática paroxística, también llamado síndrome de inestabilidad autonómica paroxística con distonía48. Sus manifestaciones de taquicardia, hipertensión, taquipnea, fiebre, diaforesis e hipertonía muscular, entre otras pueden hacerlo confundir con SA.  Luego de los 1 a 3 días de recibir metadona cada 6 Hs, pasa a recibirla cada 8 Hs por 2 días más, luego cada 12 Hs por 1 o 2 días (de acuerdo al tiempo de tratamiento con opioides) y posteriormente una dosis diaria.  Luego de 24 hs sin abstinencia significativa (WAT o SOS < 3), se comienza el descenso de metadona y benzodiacepina, ambos al mismo ritmo. Si tiene entre 5 y 10 días de exposición a opioides, se disminuye un 20% la dosis en base a la última dosis con la que estaba libre de abstinencia, cada 24 hs. retirándose completamente en 5 días. Si recibió más de 10 días de opioides, esta disminución del 20% se hace cada 48Hs, retirándose completamente en 10 días.  Si reaparece SA (WAT o SOS >3), realizar rescate hasta escore <3, reponer las dosis de opioide y benzodiacepina a la última dosis efectiva y enlentecer retiro a la mitad (por ej de 20% cada 48 hs a 10% cada 48 Hs).  Recién cuando está libre de opiodes y benzodiacepinas se inicia el retiro de clonidina. Y recién después de retirada la clonidina se inicia el retiro, si lo estuviera recibiendo, cualquier droga neuroléptica (clorpromazina, levomepromazina, haloperidol, etc.)

34 En el siguiente diagrama se intenta resumir en algoritmo que acabamos de describir (Diagrama 4)

35 Diagrama 4 Algoritmo de retiro de la analgo-sedación usando metadona

Retira fenta/morfi en 4 dosis de Metadona

Opioides 5-10d.

Opioides >5d. o SA

BZD >5d. o SA

Metadona VO

BZD V.O.

Monitoreo SA

2d. c/6hs.

SA = SÍ

SA = NO por 24 Hs.

Opioides >10d

4d. c/6hs.

Ajuste dosis Met. 2d. c/8hs.

2d. c/8hs. Rescates

1d. c/12hs.

2d. c/12hs.

Coadyuvantes

Luego c/24Hs

Luego c/24Hs Inicio descenso desde última dosis sin SA

Opioides 5-10d.

Opioides >10d

 dosis 20% c/24 Hs.

 dosis 20% c/48 Hs.

Retiro en 5d.

Retiro en 10d.

Inicio descenso Clonidina

Inicio descenso Neurolépticos

Retiro = ritmo que Metadona

Infusión < 1 semana Entre 1s. y 1 mes > 1 mes

Retirar en: 48 Hs 5 días 14 días

36

Recordar que la metadona puede prolongar el QTc y causar arritmias ventriculares fatales tales como torsade de pointes49. Por eso es aconsejable realizar una ECG basal y luego periódicamente (1/semana mientras internado y con trat con metadona). No debe olvidarse que hay medicamentos de uso ocasional en UCIP que prolongan el intervalo QT (p. ej., antidepresivos tricíclicos, neurolépticos fenotiacínicos como levomepromazina y clorpromazina, bloqueadores de canales del calcio, antiarrítmicos clases I (por ej. flecainida) y lll (por ej. amiodarona), eritromicina, etc.) y otros con potencial para causar hipomagnesemia o hipopotasemia (p. ej., diuréticos, laxantes, mineralocorticoides) pueden aumentar el riesgo de prolongación del QT y torsade des pointes (Cuadro Interacciones medicamentosas de la metadona)

37 Cuadro 21 Interacciones de la metadona con otros fármacos abacavir – posible reducción de la concentración plasmática de metadona amiodarona – puede aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QT antagonistas/agonistas parciales de los opioides – pueden precipitar síntomas de abstinencia de opioides atomoxetina – aumento del riesgo de arritmias ventriculares carbamazepina – reducción de la concentración plasmática de metadona depresores del SNC – efectos aditivos o de potenciación con la metadona efavirenz – reducción de la concentración plasmática de metadona fármacos que prolongan el intervalo QT – posible aumento del riesgo de prolongación del intervalo QT fenitoína – acelera el metabolismo de la metadona, con lo que reduce su efecto y aumenta el riesgo de síntomas de abstinencia fenobarbital – reducción de la concentración plasmática de metadona fluvoxamina – posible aumento de la concentración plasmática de metadona fosamprenavir – reducción de la concentración plasmática de metadona inhibidores de la monoaminooxidasa* – potenciación intensa e impredecible de los opioides naloxona* – precipita los síntomas de abstinencia de los opioides naltrexona* – precipita los síntomas de abstinencia de los opioides nelfinavir – reducción de la concentración plasmática de metadona nevirapina – posible reducción de la concentración plasmática de metadona quinina – puede aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QT rifampicina – acelera el metabolismo de la metadona ritonavir – reducción de la concentración plasmática de metadona voriconazol – aumento de la concentración plasmática de metadona zidovudina – la metadona posiblemente aumente la concentración de zidovudina * El asterisco indica gravedad

38 En la disfunción renal: grave (FG < 10 ml/min o creatinina sérica > 700 micromol/l): redúzcase la dosis en un 50% y ajústese la posología en función de la respuesta; no es probable que se produzca una acumulación importante en la insuficiencia renal, dado que la eliminación se hace principalmente por vía hepática.

Clonidina como coadyuvante para el retiro de opioides Se trata de un 2 agonista adrenérgico que disminuye la neurotransmisión a nivel del locus ceruleus. Muchos de los síntomas del SA son resultado de la hiperactividad de esta región cerebral al desaparecer la supresión que venía causando el opioide durante el tratamiento. La clonidina entonces, causando supresión pero a través de otros receptores (2 adrenérgicos) bloquea síntomas tales como las náuseas, vómitos, calambres, sudoración, taquicardia e hipertensión arterial. Sin embargo la supresión de síntomas no es completa, no suprime los dolorimientos generalizados y el requerimiento psicológico del opioide característicos del SA. Algunos trabajos recientes analizan el papel de la clonidina en el tratamiento del SA en este escenario mostrando buenos resultados50,51,52,53,54 Como coadyuvante al retiro de opioides, se utiliza habitualmente a 3 –5 gammas/kg/dosis cada 6-8 Hs por VO o SC. Esta droga se debe retirar gradualmente después de haber completado el retiro de opioides y benzodiacepinas. El retiro gradual es para evitar la hipertensión rebote y, al igual que con otras drogas se debe retirar más lentamente cuanto mayor haya sido su tiempo de uso Cuadro 22 Tabla de retiro progresivo de clonidina18 Duración de la Infusión

Retirar progresivamente en:

< 1 semana

48 Hs

Entre 1 semana y 1 mes

5 días

> 1 mes

14 días

Otros Adyuvantes El hidrato de cloral y el fenobarbital son drogas cuyo uso se siguen reportando en la literatura en este escenario, especialmente en lactantes pequeños. Nosotros los usamos muy raramente. También hay varios informes del uso de la dexmedetomidina como coadyuvante pero debido a su farmacocinética (corta vida media) y fármacoeconomía también la utilizamos solo excepcionalmente

Vía subcutánea cuando vía oral/digestiva inutilizable En este caso una manera de poder discontinuar la vía endovenosa es la utilización de la infusión SC continua o intermitente de drogas42. Esta infusión debería mantenerse en un máximo de 1 ml/hora en lactantes y hasta 3 ml/hora en niños mayores y adultos.

39 Hemos encontrado en reportes para el destete de opioides y benzodiacepinas en niños el uso de fentanilo, morfina, midazolam y dexmedetomidina. Por sus vidas medias más largas, morfina, lorazepam y clonidina se pueden usar por vía SC intermitente. Otras drogas sedantes usadas por vía SC en infusión continua reportadas pero que no hemos utilizado son haloperidol55, levomepromazina, midazolam, clonazepam, ketamina56. No se recomiendan diazepam y clorpromazina56 y metadona36 Se pueden infundir en los sitios clásicos de aplicación SC, zonas deltoidea, abdomen y muslo e incluso área subclavicular. Se debe usar agujas cortas y finas tipo butterfly 23G o 25G o 27G, fijadas con apósito transparente que ayudan a la inspección del sitio. Se debe rotar el sitio cuando aparecen signos de inflamación o cada aproximadamente 7 días. Se utilizan las bombas de infusión de jeringa usadas para las infusiones intravenosas.

Evolución conceptual de la analgo-sedación para la “adaptación a la ARM”. Su relación con la tolerancia y síndrome de abstinencia Pensamos que conocer como fue variando pendularmente las estrategias y actitudes médicas frente al tratamiento del dolor y la ansiedad del niño en la UCIP, ayudará a una aproximación equilibrada y coherente con los conocimientos actuales.

“Ayer” Los cuidados intensivos pediátricos comenzaron en nuestro país en la década de 1970 (1969). A principios de los 80s la ARM en el niño crítico se prolongaba por solo unos días. En esa época la adaptación a la ARM se realizaba típicamente con dosis intermitentes de morfina y diazepam y se usaba liberalmente el bloqueo neuromuscular con pancuronio. A partir de la segunda mitad de los 80s, con las mejoras en el monitoreo (oximetría de pulso continua, tensión arterial invasiva) y el sostén terapéutico (CVC percutáneos, mejora de la calidad de los tubos endotraqueales y los ventiladores mecánicos, etc.) los pacientes críticos comenzaron a poder sostenerse con soporte vital por períodos muy prolongados. Durante este tiempo se hizo evidente, tanto en los cuidados intensivos pediátricos como en los adultos, que esa estrategia de analgo-sedación era insuficiente y que los pacientes críticos pasaban por sufrimiento inaceptable. Paralelamente se advertía que el tratamiento del dolor del paciente internado era insuficiente en todas las edades pediátricas, desde el neonato hasta al adolescente, en parte por la alta prevalencia de conceptos erróneos, por ejemplo, que los neonatos no sienten dolor y/o que no lo recuerdan, o que el tratamiento con opioides a un niño o adolescente en dosis suficientes lo ponía en riesgo de convertirse en un adicto (Cuadro 23).

40 Cuadro 23 Errores de concepto sobre el dolor     

A una lesión dada le corresponde una cantidad de dolor dada Los lactantes no sufren dolor a causa de inmadurez del SNC y por el mismo motivo, tampoco tienen memoria de las experiencias dolorosas. Los niños metabolizan los opiáceos de manera diferente con mayor riesgo de efectos adversos Los niños tienen mayor probabilidad de convertirse en adictos (o "drogadictos").

Esta situación no era exclusiva de nuestro medio ni del cuidado pediátrico. En 1989 salía en clínicas pediátricas de Norteamérica “The undertreatment of pain in children. An overview” (Schechter NL. Pediatr Clin North Am 1989; 36:781–794) con una enfática descripción de la situación de ése momento. En el prefacio de las Critical Care Clinics de abril de 1990 Pain managmente in the ICU se puede leer “diez años atrás el tratamiento del dolor en la UCI se basaba mayormente en narcóticos intravenosos o intramusculares, … como morfina y Demerol. … Narcóticos nuevos y de acción corta como el fentanilo están siendo usados rutinariamente por muchos intensivistas…” Coincidía en la misma descripción, esta vez en pediatría, el prefacio del tratado Pain in Infants, Children and Adolescents de 1993, cuando decía “El manejo del dolor ha tradicionalmente sido una dimensión ignorada del cuidado médico de los niños…” “…Como resultado, los niños fueron frecuentemente forzados a sufrir procedimientos dolorosos y cirugías sin adecuada sedación, analgesia o anestesia…” “…Afortunadamente, en los últimos diez años esta situación ha comenzado a cambiar…” Estos son dos ejemplos bibliográficos seleccionados entre los muchos que destacaban en esa época la necesidad de mejorar el tratamiento del dolor y el sufrimiento de los pacientes en la UCIP. Paralelamente se acumulaba evidencia que además de los motivos humanitarios para tratar el dolor y la ansiedad, sus efectos deletéreos directos y a través de la respuesta de stress patológica daban fundamento a mejorar su terapéutica (Cuadro 24). Cuadro 24 Respuesta de Stress y evolución clínica Respuesta

Complicación

Metabólica Hipermetabolismo

 del Consumo de Oxígeno

Hiperglucemia

Síndrome Hiperosmolar, Diuresis Osmótica

Hiperlactacidemia

Acidosis Metabólica

Catabolismo proteico

Retraso de la curación, del crecimiento, etc.

Lipólisis

Producción de C. Cetónicos, Acidosis

41 Cardiovascular Tensión Arterial

Hipertensión Arterial,  Poscarga

 Frecuencia Cardíaca

Taquiarritmias

 Volumen Minuto Cardíaco

Isquemia miocárdica,  del trabajo cardíaco

Respiratoria  Consumo de Oxígeno

Hipoxia

 Volumen Corriente

Atelectasias

 Capacidad Residual Funcional

Hipercapnia,  Trabajo Respiratorio

Alteraciones Ventilación/Perfusión

Hipoxemia

"Lucha con el Respirador"

Neumotorax, Extubación accidental

 del esfuerzo de Tos

Tapones mucosos de la vía aérea

Hipertonía Diafragmática

Atelectasias, Hipercapnia

Gastrointestinal  Secreción ácida gástrica

Ulcera de Stress, Hemorragia Digestiva

 Motilidad Gastrointestinal

Ileo Paralítico, Síndrome de la Bilis Espesa Náuseas, Vómitos, Intolerancia Alimentación Oral

Vasoconstricción Esplácnica

Isquemia de Mucosa , Translocación Bacteriana

Renal Retención de Sodio

Insuficiencia Cardíaca Congestiva

Síndrome de SIADH

Hiponatremia, Oliguria

Retención de Agua Libre

 del Tercer Espacio

Disminución motilidad Urétero-vesical

Retención Urinaria

Otras Respuesta Fisiológicas

42 Movimiento Transcelular de K, Ca, Mg

Trastornos Electrolíticos

Hipercoagulibilidad

Complicaciones Trombóticas

 Fibrinolisis

CID, Hemorragia

Alteración de la Inmunidad

Complicaciones Infecciosas

Producción de Citoquinas

Síndrome de Reperfusión, Shock, síndrome Hepatorrenal, Síndrome de Escape Capilar

Extremidades

Espasmo del Músculo Esquelético, Limitación de la Movilidad, Tromboembolismo

Progresivamente, con el esfuerzo conjunto de todo el personal de salud, el tratamiento fue mejorándose, lográndose que el “aspecto sedación y analgesia” fuera abordado rutinaria y activamente en la UCIP.

“Hoy” Lamentablemente, desde finales del milenio se comenzó a acumular evidencia de efectos negativos importantes de la analgo-sedación para los niños en UCIP. Revisaremos brevemente dos afluencias de evidencias diferentes pero igualmente inquietantes: a) el fenómeno de apoptosis (muerte celular programada) neuronal inducido por anestésicos y sedantes y b) evidencia que muestra que limitar la exposición a los sedantes de los pacientes, adultos y niños, se traducen en beneficios importantes para los pacientes. Existen estudios clínicos que han relacionado el paso por UCIP o una cirugía con alteraciones en el comportamiento y el desarrollo neurocognitivo posterior57. Numerosos estudios animales, principalmente en roedores, pero también en primates nohumanos, muestran que la exposición de un cerebro inmaduro a drogas sedantes o anestésicas influencia la neurogénesis y sinaptogénesis y causa una apoptosis neuronal extensa y acelerada –quizás relacionada a la inactividad cerebral-, que resulta en daño encefálico irreversible y subsecuentemente en alteraciones del comportamiento y cognitivas. Estos efectos son dosis dependiente y circunscritos a cerebros en desarrollo. Las drogas implicadas son: ketamina, midazolam, diazepam, clonazepam, propofol, pentobarbital, hidrato de coral, halotano, isoflurano, sevoflurano, enflurano, óxido nitroso y xenón. A raíz de estos hallazgos, ya que no se puede trasladar los resultados en roedores e incluso primates a humanos, se realizaron estudios epidemiológicos retrospectivos evaluando esta cuestión dando resultados disímiles. Algunos autores no encontraron evidencias de daños neurológico posterior al uso de anestésicos/analgésicos/sedantes en niños pequeños con respecto a casos control, mientras que otros encontraron una incidencia hasta ~4.5 veces superior de déficits cognitivos en niños expuestos a estos agentes antes de los 3 años de vida, con respecto a los niños que no han recibido este tipo de medicación.

43 Todos estos estudios tienen varias limitaciones que no permiten sacar conclusiones definitivas, por lo que actualmente están en marcha, por lo menos dos grandes estudios prospectivos para establecer la relación causal entre estos agentes, en el escenario de anestesia en quirófano y el daño cerebral posterior. En el ámbito de la UCIP, recientemente se informa en un estudio retrospectivo una asociación significativa y negativa entre el uso del opioides y la evolución neuropsicológica alejada de pacientes pediátricos que sufrieron shock séptico por meningococcemia. Está asociación se mantuvo cuando se ajustó por el nivel de gravedad de los pacientes58. Estos hallazgos son preliminares pero contribuyen a resaltar la importancia del problema. Por el contrario, una actividad anormal o excesiva relacionada a la existencia de dolor o estrés inadecuadamente tratados durante el periodo neonatal, puede alterar el normal desarrollo neuronal, causando cambios persistentes en la sensibilidad, aun cuando la injuria ya ha desaparecido. En modelos animales donde se estudió la exposición al dolor sin istración de drogas analgésicas o anestésicas, también se demostró aceleración de la apoptosis neuronal. En conclusión, hay pruebas en modelos animales e indicios en estudios en humanos que muestran que tanto el dolor y el estrés no tratado como el uso de drogas sedantes, analgésicas y anestésicas pueden causar apoptosis neuronal cerebral y condicionar alteraciones cognitivas y del comportamiento en el futuro del paciente (Diagrama 5).

44 Diagrama 5 Relación entre dolor y estrés, su tratamiento y la apoptosis neuronal

45

Repasemos ahora la evidencia que muestra que limitar la exposición de los pacientes, adultos y niños, a los sedantes se traducen en beneficios importantes para los pacientes. En diversos estudios se probó reiteradamente que la utilización de protocolos guiados por la propia enfermería, evaluando ella misma el nivel de analgesia/sedación y actuando en consecuencia sin introducir la demora de la intervención médica, lograba menores tiempo de ventilación mecánica y estadía en la terapia intensiva. En 1998 se comenzó a sospechar que la infusión continua, comparada con las dosis intermitentes, prolongaba el tiempo de ARM y de internación en UCI y en el hospital59. En 1999 se demostró que un protocolo motorizado por enfermería, con objetivos explícitos de nivel de sedación, priorizando dosis intermitentes sobre la infusión continua también disminuyó los tiempos de ARM y de internación en UCI y hospitalaria, este estudio agregando el hallazgo de menor incidencia de traqueostomía60. En el año 2000 Kress demostró también en adultos que la interrupción diaria de benzodiacepina se asociaba con disminución de los tiempos de ARM e internación en UCI, menos efectos adversos (neumonía asociada a respirador, bacteriemia y trombosis venosa profunda), menor desarrollo de tolerancia y menor uso de sedación61. A estos estudios se sumaron otros que llevaron a que la estrategia de interrupción y/o superficialización diaria de la sedación se incorporara a recomendaciones basadas en la evidencia de múltiples sociedades de cuidados críticos62,63,64. También en esa época se incorporaba en los consensos el concepto de interrupción diaria de los bloqueantes neuromusculares65. Estudios posteriores mostraron la sedación superficial (versus la profunda) disminuía la incidencia de delirio y que no se asociaba con mayores trastornos psicológicos alejados. Y siguen aumentando la evidencia que más profunda la sedación, mayor la morbi e incluso la mortalidad66. En fin, hoy en la UCI de adultos es un estándar de tratamiento que la analgo-sedación debe ser istrada mediante protocolos explícitos y con interrupción o superficialización diaria64. Para una revisión bibliográfica completa de este asunto se puede ver el trabajo de Sessler y Pedram67. La comunidad pediátrica tenía y tiene reservas muy razonables en trasladar esta práctica de los cuidados intensivos de adultos por motivos bastantes obvios. Brevemente, es esperable que en pediatría esta práctica aumente los riesgos de extubación y pérdidas de s venosos por accidente, además de mayor riesgo de sufrimiento debido a la limitada capacidad de los niños para entender la situación y consolarse. Sin embargo, comienza a surgir evidencia de que los mismos beneficios pueden verse en pediatría. Gupta y col. en un trabajo con 102 niños demostró que la interrupción diaria de la sedación hasta que el paciente esté completamente despierto o muestre signos de disconfort o agitación disminuía los días de ARM e internación en UCIP68. Está publicado un protocolo de un trabajo a realizarse próximamente, multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado por placebo evaluando esta estrategia69. Nótese la extrema infrecuencia de estudios doble ciego analizando este tema en pediatría. En fin, estos y otros trabajos apoyan la noción que la analgo-sedación para la ventilación debe buscar un nivel óptimo, con beneficios que incluyen disminuir el disconfort asociado a la

46 ventilación mecánica, heridas quirúrgicas o traumáticas y procedimientos invasivos, modulación de la respuesta sistémica al estrés, disminución del consumo de oxígenos y del trabajo cardiorrespiratorio, sincronización y tolerancia con la ARM, protección de complicaciones secundarias al exceso de movimientos del paciente, control de la hipertensión endocraneana o pulmonar y un largo etc. Pero la analgo-sedación excesiva se asocia con mayores tiempos de ARM, internación, incidencia de complicaciones neuromusculares, delirio y trastorno de estrés postraumático. Aunque no “evidence-based”, hay consenso desde hace más de 20 años que el nivel de sedación óptima para la mayoría de los pacientes en UCIP es aquella que logra un paciente “somnoliento, calmo, capaz de responder a los estímulos sin que los mismos le produzcan ansiedad, que no tenga movimientos excesivos y que respire en forma sincrónica con el respirador”70,71. Si Ud. revisa en su memoria el nivel de sedación que habitualmente ve en sus pacientes es probable que encuentre que el exceso de sedación es más frecuente que el déficit. Al igual que comentábamos en el acápite “Hoy” cuando tratábamos el problema de la analgesia insuficiente, nuestro problema de “sedación excesiva” también es prevalente en la experiencia publicada72. Paralelamente se fue acumulando evidencia en adultos que la prueba diaria de respiración espontánea (PRE o SBS por spontaneous breathing trial) también disminuía los tiempos de ARM e internación. Aunque, como es habitual, con menor volumen de evidencia, en pediatría también se ite que la duración de la ARM se prolonga si no se realiza sistemáticamente una prueba de respiración espontánea para la detección del paciente “listo para extubar”.73,74,75,76 Se acepta que la PRE es una herramienta simple, efectiva y segura que se debería realizar diariamente en el paciente pediátrico en ARM77,78,79,76 (entendiéndose por PRE como a- evaluación de indicación (Cuadro 25) y b- realización de la PRE propiamente dicha). Cuadro 25 Criterios de selección del paciente para PRE (1) Mejoría o resolución de la causa del fallo respiratorio (2) PaO2 >60 mm Hg con FiO2 < 40% (3) Parámetros de ARM estables o en descenso en las 24 Hs previas (4) T° < 38,5° (5) Alerta, después de remover o a pesar de, sedación (6) HB > 10 mg% (7) Hemodinámicamente estable con hasta 5 gamas de dopamina. Dada la similitud y parecidos beneficios de ambas estrategias, interrumpir diariamente la sedación y la ARM (PRE), no puede sorprendernos que se investigara la combinación de ambas. Girard y col en 2008 demostró que un protocolo con tal combinación era mejor que la PRE aislada, con diferencias favorables estadísticamente significativas en el tiempo de ARM e incluso mortalidad. Es interesante notar que aunque hubo una mayor incidencia de

47 extubaciones no programadas en el grupo combinado que en el PRE solo, la frecuencia de reintubaciones fue igual, de lo que se desprende que la mayoría de las auto-extubaciones eran en pacientes que estaban listos para ser extubados exitosamente80. No hemos hallado todavía pero no causará sorpresa la aparición del primer trial explorando esta combinación en la UCIP, aunque ya se recomienda en algunas guías de práctica clínica81. En conclusión, hemos revisado superficialmente aquí evidencia que muestra que la analgesia y sedación insuficiente así como la excesiva causan problemas muy importantes a los pacientes, en áreas tales como el sufrimiento, vulnerabilidad aumentada por tiempos evitables de ARM e internación y en el desarrollo de las funciones cerebrales superiores. Aunque no podemos saber hoy el nivel exacto de analgo-sedación “optimo indiscutible” existen evidencias y herramientas claras que, a la luz de los conocimientos actuales y con un abordaje sistémico (coherente entre todo el sistema que atiende los niños críticos: enfermería, médicos, kinesiólogos, farmacéuticos, etc.), permiten ofrecer una analgo-sedación “óptima actual” que nos dejan un amplio margen para la continua mejora de la calidad de atención y resultados en los niños críticos.

Abordaje clínico sintético de la Tolerancia, Dependencia Física y Síndrome de Abstinencia Trataremos de dar un abordaje práctico y útil enfocándonos en los diversos momentos del paciente en la Unidad de Cuidados Intensivos Pediátricos

Al inicio de la ventilación mecánica  Prefiera comenzar con morfina en vez de fentanilo siempre que se pueda.  Elija el nivel de sedación “basal” de acuerdo a la situación/diagnóstico del paciente (profunda para hipertensión pulmonar aguda o intracraneana o vía aérea difícil, etc. “Óptima” (ver definición en Evolución conceptual de la analgo-sedación para la “adaptación a la ARM”. Su relación con la tolerancia y síndrome de abstinencia=“Hoy”) para todas las demás.  Este nivel de sedación indicado debe ser re-evaluado diariamente  Evite dosis iniciales superiores a las necesarias (por ej. fentanilo 1 gama/Kg/hora, midazolam o lorazepam 0,05 mg/Kg hora o dosis, respectivamente)  Optimice modo y parámetros del respirador para maximizar adaptación del respirador al paciente y no viceversa.  Use dosis intermitentes en vez de infusión continúa siempre que pueda y/o el mayor tiempo posible.  El nivel de sedación se debería evaluar sistemáticamente mediante escala validada (COMFORT, State Behavioral Scale (SBS), Hartwig scale, etc.)  Pase la analgo-sedación de base a la vía digestiva con drogas de vida media larga o intermedia lo antes posible y por el mayor tiempo posible (por ej. morfina lorazepam, etc.)  Utilice siempre que requiera analgo-sedación para la adaptación a la ARM básela en 1ro analgésico + sedante. Esto se recomienda dada la alta prevalencia de dolor

48 en los pacientes en cuidados intensivos de todas las edades y estudios en adultos que hallan mayor efectividad con esta combinación64.  Si por algún motivo o indicación, utiliza ketamina IV continua para la adaptación a la ARM, no use esta droga más de 48-72 Hs. Recuerde que además de ser una de las drogas que inducen apoptosis de regiones cerebrales, tiene efectos pro-psicóticos reconocidos en adultos sanos y en esquizofrénicos. Dada la ausencia de estudios contralados del uso de ketamina IV continua por períodos prolongados y los importantes potenciales efectos adversos en las funciones cerebrales superiores en niño en pleno desarrollo neurológico, es que desaconsejamos enérgicamente su uso continuo y prolongado fuera de protocolos de investigación.  Organice las estrategias no farmacológicas (agrupar procedimientos rutinarios, dar ciclos protegidos, entrenar a la mamá para calmar a su hijo, etc.)  Pre-medique las actividades estresantes  Descartada contraindicación específica, todos los días superficialice o interrumpa la sedación y/o el bloqueo neuromuscular. Evalúe también si no tiene indicada una prueba de respiración espontánea (vea Cuadro 25 Criterios de selección del paciente para PRE)

Cuando el tratamiento se prolonga y aparece el problema de la tolerancia  Haga cotidianamente diagnóstico diferencial entre 1) tolerancia 2) delirio 3) Patología dolorosa/molesta nueva o recurrente 4) HIO y actúe en consecuencia  Como parte del punto 3 del párrafo anterior, evalúe si existe dolor neuropático y eventualmente trátelo con carbamacepina, gabapentin, etc.  Aumente las dosis de analgo-sedación teniendo en cuenta las consideraciones dadas en “Tratamiento de la tolerancia = Aumentar dosis según necesidad”  Si NO está usando bloqueantes neuromusculares, evalúe cambiar la droga por otra de la misma familia (teniendo en cuenta las consideraciones dadas en Tratamiento de la tolerancia = Cambiar por una droga de la misma familia)  Cambie o agregue otras drogas como 2 agonistas, hidrato de cloral, neurolépticos, etc. de acuerdo a su diagnóstico (tolerancia, delirio, HIO, etc.)  Descartada contraindicación específica, todos los días superficialice o interrumpa la sedación y/o el bloqueo neuromuscular. Evalúe también si no tiene indicada una prueba de respiración espontánea (vea Cuadro 25 Criterios de selección del paciente para PRE)

Cuando el paciente está en retiro de ventilación mecánica y drogas analgo-sedantes  Retire en forma abrupta o más o menos progresiva la analgo-sedación de acuerdo a los factores de riesgo de desarrollar dependencia física / S. de abstinencia (ver Cuadro 7 Drogas con dependencia física y S. de abstinencia reportado y Cuadro 8 Factores de riesgo de desarrollar Dependencia Física)

49  En los pacientes en riesgo de síndrome de abstinencia (SA) monitoreé su presencia mediante una escala validada (Cuadro 12 y Cuadro 13) como mínimo 2 veces por día y cada vez que exista sospecha clínica.  Haga diagnóstico diferencial de su hallazgo (escore alto) entre SA, dolor o estrés nuevo, delirio, síndrome de hiperactividad simpática paroxística, etc.  Recuerde que durante todo el tiempo de ventilación mecánica y ahora también, Ud. trata de usar dosis intermitentes en vez de infusión continúa y usar la vía digestiva  Vea para el retiro de drogas el “Cuadro 15 guía de retiro de opiáceos y/o BDZ”, “Cuadro 18 Ejemplo de conversión de endovenoso a vía oral” y “Cuadro 19 Ejemplo de retiro de morfina por vía oral, en un paciente de 6 años.  Si tiene la disponibilidad puede usar metadona para facilitar el retiro de opioides vea “Guía para el retiro de opioides usando metadona”, incluso si no usa metadona que hallará consejos aplicables al retiro usando otros opioides.  Recuerde usar la dosis intermitentes de rescate utilizadas el día anterior para el cálculo de las dosis de analgo-sedación a recibir hoy  Evalúe el uso de coadyuvantes (vea “Clonidina como coadyuvante para el retiro de opioides” y “Otros Adyuvantes”)  Si todavía no pudo pasar a vía oral y está usando el intravenoso solamente para la analgo-sedación vea “Vía subcutánea cuando vía oral/digestiva inutilizable”

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