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Sociedad Iberoamericana de Información Científica

Cronobiología, Cronoterapia y Riesgo Vascular Merino Sánchez J y Gil Guillén V Departamento de Medicina Clínica, Universidad Miguel Hernández, Elche, España [Cronobiología, Cronoterapia y Riesgo Vascular] Revista Clínica Española 205 (6):283-286, Jun 2005

La comprensión de los ritmos circadianos en situaciones fisiológicas y patológicas permite optimizar la terapia y reducir los efectos adversos asociados.

Ritmos, cronobiología y cronoterapia Si una actividad se repite a intervalos constantes de tiempo se habla de ritmo. La frecuencia es la cantidad de veces que dicha actividad ocurre en relación con el tiempo. Todo el ecosistema se rige por ritmos y el hombre no es una excepción. Cuando la frecuencia de un determinado ritmo es superior a un día se denomina ultradiano; un ejemplo en la especie humana es el ritmo menstrual. En cambio cuando la frecuencia es cada 24 horas se habla de ritmos circadianos. Otros son infradianos (ocurren más de una vez por día). La cronobiología clínica es la ciencia que permite conocer la estructura y los mecanismos involucrados en las oscilaciones temporales periódicas del organismo. Esta ciencia ayuda a interpretar la fisiología, a diagnosticar algunas patologías y a comprender la influencia del ambiente sobre cada función orgánica. A partir de estos conceptos surge la cronoterapia: una terapia ajustada a los ritmos biológicos o que los coordina con el tratamiento. Ya que las drogas actúan según el momento del día en el que se istran se deberá tomar en cuenta la presentación circadiana de la enfermedad. Asimismo, mediante la adaptación del tratamiento a estos factores es posible reducir la incidencia de efectos adversos. Enfermedad cardiovascular y ritmos biológicos Se sabe que las enfermedades cardiovasculares representan la primera causa de morbilidad y mortalidad en los países occidentales. Están asociadas con numerosos factores de riesgo, algunos de ellos tradicionales –hipercolesterolemia, diabetes, obesidad, tabaquismo y sedentarismo, etc.– y otros que surgieron más recientemente, tales como los marcadores inflamatorios, la proteína C, el fibrinógeno, otras dislipidemias, la hiperhomocisteinemia y el estrés oxidativo. Algunas patologías cardíacas muestran un claro patrón circadiano. La angina de pecho o infarto agudo de miocardio ocurren habitualmente por la mañana, la muerte súbita cardíaca también es más frecuente en las primeras horas del día y casi la mitad de los ictus se producen por la mañana. Por otra parte se sabe que la presión arterial normalmente tiene una caída nictameral, aunque este patrón se pierde en enfermos con hipertensión grave y en pacientes con hipertensión secundaria. Posiblemente, estos hallazgos son atribuibles, al menos en parte, al aumento de las demandas energéticas y de oxígeno en el momento de despertar. Cronobiología, cronoterapia y riesgo vascular Las cifras de presión arterial se modifican a lo largo del día, con valores máximos entre las 6:00 y las 17:00 horas y valores mínimos entre las 3:00 y las 15:00 horas. Dichos cambios se asocian con un incremento de la actividad del sistema nervioso simpático, de la concentración de adrenalina, del tono vascular, de la frecuencia cardíaca, de la contractura muscular, de la agregación plaquetaria y con la disminución de la actividad fibrinolítica. Durante las primeras horas de la mañana se produce un aumento de la actividad física con elevación de los niveles de catecolaminas y corti-

sol, cuyo resultado final es una elevación en la presión arterial, de la frecuencia cardíaca y la actividad del miocardio. También hay mayor respuesta de los vasos a las catecolaminas y se produce un incremento en la concentración de renina y corticoides, fenómenos que favorecen la trombosis y que reducen el umbral de isquemia del miocardio. Desde el punto de vista terapéutico, deberían utilizarse fármacos antihipertensivos que posean mayor actividad en los momentos del día en los cuales los niveles de presión arterial se enuentran más elevados. Paralelamente debería evitarse su ingesta en los períodos de presión arterial más baja ya que en ese momento se incrementa el riesgo de ciertas enfermedades vasculares como los ictus isquémicos y los infartos lacunares. Por otra parte, numerosos fármacos –cardiovasculares, hipolipemiantes y antiinflamatorios no esteroides– muestran una variación circadiana en sus acciones farmacocinéticas y farmacodinámicas. Además de la patología cardiovascular, añaden los autores, existen otras enfermedades con un claro patrón circadiano, por ejemplo, el asma, la depresión y las enfermedades ulcerosas. En el primer caso, los esteroides deberían istrarse esencialmente por la mañana; la úlcera péptica se agrava durante la noche por lo que los antihistamínicos H2 deben istrarse en ese momento mientras que los bloqueantes de la bomba de protones deben ingerirse preferentemente por la mañana. Medicación en enfermedades cardiovasculares y cronoterapia La síntesis de colesterol también sigue un ritmo circadiano en virtud de que la actividad de la HGM-CoA reductasa en células sistémicas y en hígado es mayor por la noche. Por este motivo, las estatinas son más eficaces cuando se ingieren al final del día, con excepción de la pravastatina que por su larga vida media de eliminación puede istrarse en otros horarios. En relación con el tratamiento de la hipertensión deben considerarse varios aspectos. Como se mencionó, la presión arterial fluctúa durante el día y la istración de un fármaco antihipertensivo en una única toma tal vez no se asocie con un control óptimo de las cifras tensionales. Por este motivo se consideraron los índices pico/valle, expresados como porcentaje, posiblemente como un mejor parámetro para determinar el momento óptimo de istración de un fármaco. Sin embargo, no existe ningún indicio de que un buen índice se asocie con una reducción de la mortalidad cardiovascular. En teoría, no obstante, un fármaco con un buen índice (con un valor del 100%) debería istrarse por la mañana para que se observen los beneficios máximos. Cada droga debe evaluarse individualmente; así, la doxazosina es más eficaz cuando se la istra entre las 6 y las 11 de la mañana mientras que la amlodipina –en una formulación de liberación prolongada– reduce la presión arterial por la noche según los valores de presión anteriores: cuanto más alta la presión arterial (no dippers) se produce una mayor disminución mientras que

en los dippers extremos, el fármaco no parece tener efecto. En un estudio comparativo entre el telmisartán, la amlodipina y placebo se comprobó que si bien las dos drogas activas reducen de igual modo la presión arterial promedio de 24 horas, la primera se asocia con mayor reducción de las cifras nocturnas. Los preparados de liberación retardada permiten que la droga ejerza su acción máxima hasta 5 horas después de la ingesta, pero no se ha podido evitar la elevación de la presión arterial matutina, para lo cual la medicación debería istrarse a medianoche. Aun así, se vio que la ingesta por la noche controla la hipertensión matutina en sujetos no dippers (se tornan dippers) aunque no se consigue el control vespertino. Actualmente también se dispone de preparados de verapamilo y diltiazem que se adaptan a los ritmos circadianos de la presión arterial. Otro fármaco que merece especial atención en este contexto es el ácido acetilsalicílico (AAS) que se indica muy a menudo en pacientes con cardiopatías. Sin embargo, se sugirió que la droga podría ejercer acciones adversas por su efecto inhibitorio sobre las prostaglandinas renales y al favorecer la insuficiencia renal. No

obstante, trabajos recientes mostraron que el tratamiento con dosis inferiores a los 100 mg/día istradas por la noche no se asocia con elevación de la presión arterial; más bien incrementa el porcentaje de pacientes con caída nocturna de la presión arterial (dippers), y en ningún caso induce daño renal. La cronoterapia ayuda al clínico La cronoterapia permite obtener más beneficios y mayor seguridad a partir de un determinado tratamiento. También es posible que se asocie con un mayor cumplimiento terapéutico. La cronoterapia es particularmente útil cuando las manifestaciones clínicas se modifican según lo esperado a lo largo del día; cuando la cinética o la dinámica de las drogas son influidas por los ritmos biológicos; cuando el efecto deseado sólo puede conseguirse en forma rítmica; y en la terapia hormonal. Sin embargo y a pesar de los amplios conocimientos que se han adquirido en los últimos tiempos aún debe investigarse más para conocer con exactitud los verdaderos alcances de la cronoterapia en la reducción de la incidencia de determinadas patologías, concluyen los autores.

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