Capitulo 63 2y32

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar CAPITULO 63

VITAMINAS LIPOSOLUBLES Vitaminas A, K Y E Robert Marcus y Ann M. Coulston

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ico

s.c

om

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r

Varios avances interesantes han transformado la comprensión de los de este gru­ po de nutrimentos. La creación de análogos de la vitamina D con efectos biológicos no anticipados se describió en el capítulo 61. Se han observado avances igual de notorios con la vitamina A y los carotenoides. Destaca entre ésos el descubrimiento del sistema de recep­ tores RXR, una serie de receptores de acompañamiento comprendidos en los efectos celula­ res del ácido retinoico, el calcitriol y la hormona tiroidea. Además, el ácido 9-cis-retinoico, se ha identificado como el ligando endógeno natural para esos receptores, lo cual confiere a este análogo de la vitamina A importancia trascendental en los efectos del ácido retinoico sobre la diferenciación celular. Durante los últimos años, en estudios epidemiológicos importantes se ha analizado la participación de las vitaminas "antioxidantes" A, e y E en la protección contra enfermeda­ des cardiovasculares y malignas. Si bien encuestas con respecto a nutrición muestran con bastante constancia un efecto protector del mayor consumo de alimentos que contienen esos nutrimentos, varios estudios clínicos no han fundamentado estos resultados. Una conclu­ sión plausible de la literatura que es,tá surgiendo al respecto, es que la deficiencia de nutrimentos aumenta el riesgo de enfermedad, y puede esperarse que la corrección de esas deficiencias confiera beneficios. Sin embargo, para individuos repletos desde el punto de vista nutricio7}al, las ingestiones pueden ser inertes, en el mejor de los casos, y quizá nocivas. En este capítulo se resumen las acciones de las vitaminas Iiposolubles A, E y K, sus efec­ tos fisiológicos, y sus usos terapéuticos. Se pone especial atención al esclarecimiento de situaciones en las cuales el consumo por parte de seres humanos puede ser excesivo en comparación con la necesidad fisiológica demostrada, y en las cuales los estudios en ani­ males, que sugieren disminución de los defectos inducidos por algunas deficiencias de vita­ minas, no se replican por la eficacia farmacológica en seres humanos.

frito, e Hipócrates más tarde recomendó comer hígado de res

Aun cuando esta vitamina debe obtenerse a partir del am­

ciencia nutricional se identificó en definitiva durante la centuria

ww

VITAMINA A

biente, casi todas sus acciones, al igual que las de la vita­ mina D, se ejercen por medio de receptores parecidos a hormona. La vitamina A tiene diversos efectos en la regu­ lación y diferenciación celulares, que van mucho más allá de su función clásicamente definida en la visión. Los aná­ logos de la vitamina A, debido a sus acciones notorias so­

bre la diferenciación epitelial, han encontrado importan­ tes aplicaciones terapéuticas en el tratamiento de diversos

padecimientos dermatológicos, y se están valorando en la quimioprofilaxia contra el cáncer.

como un remedio para el padecimiento. La relación con defi­ de 1800. En 1 865, se describió por vez primera la oftalmia bra­ sileña, enfermeda.!! de los ojos que afectaba principalmente a esclavos desnutridos. En 1887, se informó ceguera nocturna en­ démica entre los católicos rusos ortodoxos que ayunaban duran­ te el periodo de cuaresma. Fue más pertinente la observación de que los lactantes de madres que ayunaron estuvieron propensos a presentar desprendimiento espontáneo de la córnea. Pronto aparecieron muchos otros informes acerca de queratomalacia nutricional en todo el mundo, incluso en Estados Unidos. Empero, el descubrimiento de la vitamina A dependió de ob­ servaciones experimentales más que clinicas. En 1913, dos

gru­

pos (McCollum y Davis; Osborne y Mendel) infonnaron de ma­ La ceguera nocturna al parecer se describió por vez

nera independiente que los animales alimentados con dietas

primera en Egipto alrededor del año 1500 a.C. Si bien esta en­

artificiales, con unto como la única fuente de grasa, presentaron

fermedad no se relacionó entonces con una deficiencia en la die­

una deficiencia nutricional que podía corregirse mediante la adi­

ta, se recomendó terapéutica por vía local con hígado asado o

ción a la dieta de un factor contenido en la mantequilla, la yema

Historia.

1675

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar Sección XIV Vitaminas

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.a

om

y terminología. Si bien el ténnino vi­ tamina A se ha usado para denotar compuestos químicos especí­ ficos, como el retinoil o sus ésteres, en la actualidad este térmi­ no se utiliza más como un nombre descriptivo genérico para compuestos que muestran las propiedades biológicas del retinol. Retinoide se refiere a la sustancia química retinol u otros deriva­ dos estrechamente relacionados que ocurren de manera natural. Los retinoides también incluyen análogos sintéticos que mues­ tran relación estructural, que no necesariamente tienen activi­ dad parecida a la del retinol (vitamina A). La observación simple efectuada por Steenbock ( 1 9 1 9), de que el contenido de vitamina A de vegetales varia con el grado de pigmentación, preparó el camino para el aislamiento de la vita­ mina y el descubrimiento de la naturaleza química de la misma. Después, se demostró que el pigmento vegetal purificado caroteno (provitamina A) es una fuente muy potente de vitamina A. El p­ caroteno, el carotenoide más activo encontrado en vegetales, tie­ ne la fórmula estructural que se muestra en la figura 63- 1 , A. En la figura 63-1, B, se muestran las fónnulas estructurales de la familia de retinoides de la vitamina A. El retinol (vitamina Al), un alcohol primario, existe en forma esterificada en los tejidos de animales y pescados de agua sala­ da, principalmente en el hígado. Su fórmula estructural es como sigue:

un

te

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ed

Propiedades químicas

biológica in vivo; el 3-deshidrorretinol tiene alrededor d. de la potencia del holo-trans-retinol. El ácido retinoico (vitamina A ácida), en la cual el grupo al cohol se ha oxidado, comparte algunos de los efectos del reti. 'no1 . El ácido retinoico es ineficaz para restituir la función visual o reproductora en ciertas especies en las cuales el retinol es útil. Con todo, el ácido retinoico tiene mucha potencia para favore­ cer el crecimiento y controlar la diferenciación del tejido epite­ lial y la -conservación del mismo en animales con deficiencia de vitamina A. De hecho, el ácido holo-trans-retinoico (tretinoína) parece ser la fonna activa de la vitamina A en todos los tejidos salvo en la retina, y es 1 0 a 100 veces más potente que el retinol en diversos sistemas in vitro. La isomerización de este compuesto en el organismo proporciona ácído 1 3-cis-retinoico (isotretinoí­ na), que es casi tan potente como la tretinoína en muchas de sus acciones sobre tejidos epiteliales, pero puede ser hasta cinco veces menos potente en la producción de los síntomas tóxicos de la hipervitaminosis A. Se han sintetizado muchos análogos del ácido retinoico, entre ellos el profármaco etretinato. que es el etil éster del compuesto activo acitretina. Esos compuestos son representativos de la lla­ mada segunda generación de retinoides, en la cual el anillo 13ionona está aromatizado; tales compuestos ,son más activos que la tretinoína en algunos sistemas, pero menos activos en otros. Los retinoides potentes de "tercera generación" muestran dos anillos aromáticos que sirven para restringir la flexibilidad de la cadena lateral polienoica. Esta clase de retinoides aromáticos se ha denominado arotinoides, que incluyen el ácido carboxílico Ro 13-7410, y la etil sulfona, Ro 15-1 570. En la figura 63-2, se mues­ tran las estructuras de los ácidos retinoicos y algunos retinoides aromáticos. Se han revisado las relaciones entre estructura yacti­ vidad de los retinoides sintéticos (lOymposium, 1989b).

s.c

de huevo y el aceite de hígado de bacalao. Un síntoma notorio de esta deficiencia nutricional experimental fue la xeroftalmía (sequedad de la conjuntiva y engrosamiento de la misma). Du­ rante la Primera Guerra Mundial se reconoció que las deficien­ cias clínicas y experimentales de vitamina A estaban relaciona­ das, cuando quedó de manifiesto que la xeroftalmía en seres humanos dependía de una disminución del contenido de grasa de la leche en la dieta.

ico

1676

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C.ti.�CH. CH. CH. 1 1 C H2C"" 'C-CH=CH-C=CH-CH=CH-C=CHCH20H 1 11 H2C, ....C-CH. C H2 RETINOL

Un compuesto estrechamente relacionado, el 3-deshidrorretinol (vitamina A,), se obtiene a partir de los tejidos de pescados de agua dulce, y por lo general se encuentra mezclado con el retinol. Hay diversos isómeros geométricos del retinol debido a las posibles configuraciones cis-trans alrededor de los dobles enla­ ces en la cadena lateral. Los aceites de hígado de pescado contienen mezclas de estereoisómeros; el retinol sintético es el isómero holo-trans. En el organismo ocurre con facilidad ínter­ conversión entre isómeros. En el ciclo visual, la reacción entre retinal (aldehído de vitamina A) y opsina, para formar rodopsi­ na, sólo tiene lugar con el isómero II-cis. Los éteres y ésteres derivados del alcohol también muestran actividad in vivo. La estructura en anillo del retinol (fi-ionona), o el anillo más insaturado en el 3-deshidrorretinol (deshidro-P­ ¡onona), es esencial para la actividad; la hidrogenación destruye la actividad biológica. De todos los derivados conocidos, el holo­ trans-retinol y su aldehído, retinal. muestran la mayor potencia

Características fisiológicas y acciones farmacológicas.

La vitamina A tiene varias funciones importantes en el organismo. ,Es esencial en la función de la retina. Es nece­ saria para el crecimiento y la diferenciación del tejido epi­ telial, y se requiere en el crecimiento del hueso, la re­ producción y el desarrollo embrionario. Junto con algunos carotenoides, la vitamina A aumenta la función inmunita­ ria, reduce las consecuencias de algunas enfermedades infecciosas y puede proteger contra la aparición de ciertas enfermedades malignas. Como resultado, hay considera­ ble interés por el uso farmacológico de retinoides para la profilaxia del cáncer, y para tratar diversos padecimientos premalignos. Debido a las acciones de la vitamina A sobre tejidos epiteliales, los retinoides y sus análogos se utilizan para tratar diversas enfermedades cutáneas, entre ellas al­ gunas de las consecuencias del envejecimiento y de la ex­ posición prolongada a la luz solar (cap. 64). Las funciones de la vitamina A están mediadas por dife­ rentes formas de la molécula. En la visión, la vitamina fun­ cional es el retina!. El ácido retinoico parece ser la forma activa en funciones relacionadas con el crecimiento, la di­ ferenciación y la transformación.

Retinal y el ciclo visual.

Desde hace mucho se ha sabido

qne la deficiencia de vitamina A interfiere en la visión en

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Capítulo 63

Vitaminas liposolubles

1677

A

B CH,OH

Holo-trans-RETINOL

r

CH,OH

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COOH

9·cis·ACIDO RETINOICO

om

OH Holo-trans-14-HIDROXIRRETRORRETfNOL

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CHO

13-cis-RETINAL

sm

Holo-trans-ACIDO RETINOICO

ed

Holo-trans-RETINALDEHIDO

CHO

l1-cis-RETINAL

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COOH

Holo-trans-3,4-ACIDD DIDESHIDRDRRETINDICD

63-1. A. jJ-Caroteno. B.

Familia de la l·itamil,a A.

w. ap

Fig.

COOH 13-cis-ACIDO RETINOICO

En la síntesis de rodopsina, el II-cis-retinol se convier­

turna (nictalopía). Las observaciones fundamentales efec­

te en l l -cis-retinal en una reacción reversible que requie­

tuadas por Hecht (1937), Hubbard y colaboradores (1965) y Wald (1968) contribuyeron mucho a entender este fenó­

re nucleótidos piridina. A continuación, el l l -cis-retinal

meno.

ww

luz mortecina, padecimiento conocido como ceguera noc­

La fotorrecepción se logra por medio de dos tipos de cé­

se combina con el grupo e-amino de un residuo de lisina específico en la opsina para formar rodopsina. La mayor parte de esta última se encuentra en las membranas de los

lulas retinianas especializadas, llamadas bastones y conos.

discos situados en los segmentos externos de los bastones.

Los bastones son en especial sensibles a la luz de baja in­

La cadena polipeptídica de la proteína abarca siete ve _ ces

tensidad; los conos actúan como receptores de luz de alta intensidad, y de ellos depende la visión del color. El paso inicial es la absorción de luz por un cromóforo fijo a la pro­

receptores conocidos cuyas funciones se transducen por

teína receptora. El cromóforo, tanto en bastones como en

la membrana, una característica compartida por todos los medio de proteínas G (cap.

2).

El ciclo visual, descrito en la figura

63-3, se inicia me­

conos, es el II-cis-retinal. El holorreceptor en bastones se

diante la absorción de un fotón de luz, seguida por la

denomina rodopsina (una combinación de la proteína opsina y l l -cis-retinal fit o

fotodescomposición, O blanqueamiento, de la rodopsina

diferentes de células cono (rojo, verde y azul) contienen

bles, que conduce ñnalmente a la isomerización del

proteínas fotorreceptoras relacionadas individuales y mues­

cis-retinal hacia la forma holo-trans, y disociación de la

tran respuesta óptima a luz de diferentes longitudes de onda.

mitad de opsina. La rodopsina activada interactúa con ra-

mediante una cascada de estados de conformación inesta­

11-

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Sección x/v Vitaminas

CH,

CH,

CH, CH,

COOH CH,

CH,O

CH,

CH, COOC,H,

O CH,

ácido holo-trans-retinoico

Etretinato

(Tretinoína;

(TEGISON)

RETIN-A)

?::�'COOH

CH,

CH,

O

O

CH,

O

s.c om .a r

CH,

Ro 13-7410

Ro 15-1570

Fig_ 63-2. Comparación estructurul de compue.\·to.\· sintétil.:t1S IIC' ácido rdiuO;C(J JI ácido 1/Olo-tra ns-retilloh'o

ed ico

natural.

El holo-trans-retinal puede isomerizarse de manera

retiniano, una proteína O llamada transducina o 0t. La

directa hacia ll-cis-retinal, que puede recombinarse en­

transducina estimula a una fosfodiesterasa específica para

tonces con opsina para formar rodopsina. De manera al­

guanosin 3',5' -monofosfato (OMP cíclico, cGMP). La de­

ternativa, el holo-trans-retinal se puede reducir hacia holo­

clinación resultante de las cifras de cOMP causa decre­

trans-retinol, que se convierte primero en lI-cis-retinol, y

m

pidez con otra proteína del segmento externo del bastón

mento de la conductancia de los canales del Na+ sensibles

después en rodopsina de la manera descrita (fig.

63-3).

Cuando los seres humanos se alimentan con dietas con

membrana aumentado. Después de procesamiento dentro

deficiencia de vitamina A, disminuye de modo gradual su

del sistema de circuitos retiniano, este potencial de recep­

capacidad para la adaptación a la oscuridad. Hay mayor

un t

es

a cOMP en la membrana plasmática, y un potencial trans­

tor primario conduce finalmente a la generación de poten­

afección de la visión dependiente de bastones que de la

ciales de acción que viajan hacia el cerebro mediante el

dependiente de conos. En el momento en que el retinol se

nervio óptico (Stryer,

agota en el hígado y la sangre, por lo general a cifras plas­

Rodopsina

,

ww

luz

w.

ap

199 1).

•

Batorrodopsina

1

Lumirrodopsina

1 tl

Metarrodopslna I Opsina

Matarrodopslna H

11-cis-retinal

t!

11-cis-retinol

•

• •

Fig. 63-3. Ciclo de la visión.

Holo-trans-retinal +

t!

Holo-trans-retinol

20 "g/di (0.70 "M), dismi­

nuye la concentración de retinol y de rodopsina en la reti­ na. A menos que se supere la deficiencia, la opsina, que carece del efecto estabilizador del retinal, disminuye, y -

ocurre deterioro anatómico de los segmentos exteriores de

"

los bastones. En ratas bajo una dieta con deficiencia de

�

.

o "t1>

vitamina A, sobrevienen cambios ultraestructurales irre­

-

"O

versibles que conducen a ceguera, proceso que requiere

5!. t1>

unos \O meses.

"

!2. "

-

"t1> ,

t1> n lO "O

o ,

•

máticas de retinol menores de

Opsi na

Después de privación a corto plazo de vitamina A, es posible restituir a lo normal la adaptación a la oscuridad mediante la adición de retinol a la dieta. Sin embargo, la visión no vuelve a lo normal sino hasta varias semanas después de que se han proporcionado cantidades adecua­ das de retinol. Se desconoce el motivo de este retraso. Vitamina A y estructuras epiteliales,

La integridad fun­

cional y estructural de las células epiteliales en todo el or­ ganismo depende de un aporte adecuado de vitamina A. Esta posee importancia en la inducción de la diferencia­ ción epitelial y el control de la misma en tejidos que secre­ tan moco o queratinizados. En presencia de retinol o ácido

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Vitaminas liposolubles

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ico

s.c

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r

nados para interferir con la carcinogénesis ha despertado consi­ derable interés (Moon y col., 1994; Hong e Itri, 1994). La defi­ ciencia de vitamina A en seres humanos aumenta la sensibilidad a la carcinogénesis; las células basales de diversos epitelios su­ fren hiperplasia notoria y diferenciación celular reducida. La ad­ ministración de retinol u otros retinoides en animales revierte esos cambios en el epitelio de vías respiratorias, glándulas ma­ marias, vejiga urinaria y piel. De este modo, la progresión de células premalignas hacia células con características invasoras, malignas, se toma lenta, retrasa, suspende o incluso revierte en animales de experimentación (Moon y col., 1994). El efecto antitumoral se observa en enfermedades malignas de origen tan­ to epitelial como mesenquimatoso, inducidas por sustancias quí­ micas y por virus, así como en la transfonnación inducida por radiación o por factores del crecimiento. La reversión del creci­ miento de neoplasias establecidas, y de metástasis de las mis­ mas, in vivo, ha sido limitada, al igual que la prevención del crecimiento de neoplasias que pueden trasplantarse en animales. Todavía no está claro el mecanismo exacto del efecto anticar­ cinógeno, pero es obvio que despierta enorme interés. La acción es observable incluso si el retinoide se istra muchas se­ manas después de la exposición a un carcinógeno. lo cual sugie­ re interferencia en la promoción de la fase de carcinogénesis o la progresión de la misma. Un mecanismo posible que puede contribuir al efecto antitumoral es la inducción de la diferencia­ ción en células malignas para fonnar células nonnales maduras desde el punto de vista morfológico. Por ejemplo, los retinoides regulan la síntesis de proteínas específicas (p. ej., queratina) necesarias para la diferenciación de tejidos epiteliales. Además, la vitamina A parece tener una función bioquímica específica en la síntesis de glucoproteínas y glucolípidos de superficie celular que pueden participar en la adherencia de células y la comunica­ ción entre estas últimas. La conversión de retinol en fosfato de retinil en células epiteliales va seguida por formación de manosil retini! fosfato en los microsomas (Rosso y coL, 1975), un deri­ vado de retinol glucosilado que media la transferencia de manosa hacia glucoproteínas de superficie celular específicas. La for­ mación de esas proteínas se reduce de manera aguda cuando hay deficiencia de vitamina A. Las reacciones de este tipo pue­ den explicar la función de la vitamina en diversos procesos que dependen de la integridad de la superficie celular, y podrían con­ tribuir a la supresión del fenotipo maligno previamente induci­ do por un carcinógeno. También pueden mejorar los mecanis­ mos de defensa inmunitarios del huésped. En cualquier caso, parece poco probable un efecto citot6xico directo (Hong e Itri, 1994). Aun cuando muchos estudios epidemiológicos han demos­ trado una relación inversa entre la ingestión de vitamina A en la dieta y morbilidad y mortalidad por cáncer (en especial, cáncer pulmonar), la correlación con la ingestión de retinol en sí ha sido poco constante (Hong e Itri, 1 994). Como resultado, en la actualidad se está enfocando la atención en los efectos biológi­ cos del p-caroteno y otros carotenoides no compartidos por el retinol (véase adelante "Carotenoides").

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w. ap

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sm

ed

re!inoico, las células basales se estimulan para que pro­ duzcan moco. Las concentraciones excesivas de retinoi­ des generan una capa gruesa de mucina, inhibición de la queratinización y aparición de células caliciformes. En ausencia de vitamina A, las células mucosas calici­ formes desaparecen y quedan reemplazadas por células basales que se han estimulado para que proliferen. Esas células alteran y reemplazan el epitelio original por un epitelio estratificado queratinizado. La supresión de las secreciones normales conduce a irritación e infección. La reversión de esos cambios se logra mediante la is­ tración de retinol, ácido retinoico y otros retinoides. Mecanismo de acción. En fibroblastos o tejido epitelial aislados, los retinoides aumentan la síntesis de algunas proteínas (p. ej., fibronectina), y reducen la de otras (p. ei., colagenasa, ciertas especies de queratina), y pruebas moleculares sugieren que esos efectos pueden explicar­ se completamente ¡ior los cambios de la transcripción nu­ clear (Mangelsdorf y col., 1994). El ácido retinoico pare­ ce ser mucho más potente que el retinol para mediar esas accIOnes. El ácido retinoico influye sobre la expresión de genes al combinarse con receptores nucleares. Se han descrito múl­ tiples genes que codifican para receptores de ácido reti­ noico. Tres de esos, designados a, fJ y y, se han localizado en los cromosomas humanos 17,3 y 12, respectivamente. Muestran extensa homología de secuencia entre si tanto en su DNA como en dominios de unión a hormona, y per­ tenecen a una superfamilia de receptores que incluye re­ ceptores para esteroides y hormonas esteroides, así como ca\eitdol (Mangelsdorf y col., 1994; cap. 2). A últimas fe­ chas se ha agregado a esta superfamilia otro grupo de re­ ceptores, designado RXR. Las respuestas celulares a hor­ monas tiroideas y esteroides, calcitriol y ácido retinoico aumentan por la presencia de extractos nucleares que con­ tienen RXR. Los genes regulados por esas hormonas po­ seen elementos de reacción especificos para hormona en sitios promotores torrente arriba. La activación de genes comprende unión del complejo de hormona-receptor, se­ guida por dimerización con complejo de RXR-ligando. A últimas fechas, se ha demostrado que la identidad del li­ gando RXR endógeno es el ácido 9-cis-retinoico (Heyman y col., 1992; Levin y col., 1992). Hasta la fecha, no se ha detectado un receptor comparable para retinol, y es posi­ ble que este último tenga que oxidarse hacia ácido retinoi­ co para producir sus efectos dentro de células blanco. Los retinoides tal vez influyan sobre la expresión de receptores para ciertas hormonas y factores del crecimiento; de este modo, afectarían el crecimiento, la diferenciación y la función de células blanco mediante acciones tanto di­ rectas como indirectas (Love y Gudas, 1994).

Capítulo 63

Dado que la vitamina A regula la diferenciación de células epiteliales y la proliferación de las mismas, la capacidad aparente del retinol y compuestos relacio-

Vitamina A Y carcinogénesis.

Durante muchos años, se ha sabido que la deficiencia de vitamina A se relaciona con in­ cremento de la sensibilidad a infecciones bacterianas, parasita­ rias y virales. Se ha demostrado decremento de la resistencia a infecciones en muchos modelos de deficiencia de vitamina A en Vitamina A Y función inmunitaria.

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar 1680

Sección XIV Vitaminas

animales, e incluso el estado marginal en cuanto a vitamina A

disminución de vitamina A es grave. Los sujetos pueden crecer

aumenta la gravedad de enfennedades infecciosas y la duración de las mismas. Aun cuando en animales con deficiencia de vita­

con mayor lentitud, si bien esto únicamente se identifica des­ pués de corrección de deficiencia. En general. los tejidos con proliferación rápida son más sensibles a la deficiencia de vita­ mina A que los tejidos con crecimiento lento, y puede haber re­

mina A se han informado cambios del tamaño de los tejidos lin­ fáticos y la celularidad de los mismos, se ha observado conside­ rable incongruencia entre modelos de animales, así como con la

versión hacia un estado indiferenciado con mayor facilidad.

gravedad del agotamiento de vitamina A y la duración del mis­

La queratomalacia, caracterizada por desecación, ulce­ ración y xerosis de la córnea y las conjuntivas, a veces se obser­

Ojos.

mo. Con respecto a la inmunidad mediada por células, ante defi­ ciencia de vitamina A, hay claro deterioro de la proliferación de

va como un síntoma agudo en sujetos de muy corta edad que

linfocitos en el bazo, que también se ha relacionado con decre­

están ingiriendo dietas con deficiencia grave. Por lo general, es

mento de la actividad citotóxica de células asesinas. En lo que

anunciada por ceguera nocturna, que aparece como el signo ocu­

se refiere a la inmunidad humoral, los resultados varían según

lar más temprano de deficiencia. Finalmente, sobrevienen dete­

sean los antígenos específicos. Estudios en animales muestran

rioro visual grave e incluso ceguera.

de modo constante una relación entre el estado en cuanto a vita­

Vías broncorrespiratorias.

mina A y la respuesta de anticuerpos a toxoide tetánico. En al­ gunos estudios, se ha detectado aumento de las respuestas a la

rrespíratorio desde secreción de moco a queratinización gene­ ran mayor incidencia de infecciones respiratorias en estado de

.a

r

Los cambios del epitelio bronco­

deficiencia. También hay decremento de la elasticidad de los

vacunación contra el tétanos en poblaciones de seres humanos

pulmones y otros tejidos.

om

con nutrición marginal, mediante coistración de vitamina

Hay queratinización y secado de la epidermis, y pueden

Piel.

encontrarse erupciones papulares que afectan los folículos pilo­

vitamina en niños con sarampión dio por resultado gran reduc­ ción de la morbilidad y la mortalidad (Hussey y Klein, 1990).

sebáceos, especialmente en las extremidades.

s.c

A. Se ha estudiado mucho el vínculo entre vitamina A, nutrición y sarampión. En estudios clínicos grandes, el suministro de esta

Sistema genitourinario.

epiteliales. De este modo, los restos epiteliales pueden consti­ tuir el nido alrededor del cual se forma un cálculo. Las anorma­ lidades de la reproducción comprenden deterioro de la esperma­

togénesis, degeneración de los testículos, aborto, resorción de

sm

infecciosa con el estado en cuanto a vitamina A. Síntomas de deficiencia.

cambios anatomopatológicos generales de todas las estructuras

ed

de vitamina A, dependiendo de la edad (Anónimo, 1987). Ross (1992) ha revisado la relación entre inmunidad y enfermedad

cia de vitamina A. El epitelio de las vías urinarias comparte los

ico

UNICEF, se recomendó que todos los niños con diagnóstico de sarampión en países donde la tasa de letalidad es de 1% o más, deben recibir de inmediato 30 a 60 mg ( 100 000 a 200 000 IV)

Los cálculos urinarios son manifes­

taciones concomitantes que se observan a menudo en deficien­

En consecuencia, en una publicación conjunta de la WHO/

Las reservas tisulares de retinoides

te

en adultos saludables son suficientemente grandes como para re­

fetos, y producción de descendencia con malfonnaciones.

Tubo digestivo. La mucosa intestinal muestra reducción del nú­ mero de células caHciformes, pero no queratinización. Suele ha· ber alteraciones del epitelio intestinal y metaplasia del epit�1io de

La deficiencia de vitamina A se observa con mayor frecuencia en

los conductos pancreáticos. Lo anterior puede originar la diarrea,

enfennedades crónicas que afectan la absorción de grasas, como

que se observa en ocasiones en la deficiencia de vitamina A.

un

querir privación a largo plazo en la dieta para inducir deficiencia.

padecimiento de las vías biliares o insuficiencia pancreática,

Glándulas sudoríparas.

Esas glándulas pueden sufrir atrofia

y metaplasia de células escamosas con queratinización.

Huesos.

tión crónica de una dieta en extremo inadecuada.

na con modelamiento defectuoso del hueso, con producción de

w. ap

esprue, enfennedad de Crohn que afecta la parte tenninal del íleon, y cirrosis porta; después de gastrectomía parcial o durante inges­ La deficiencia de vitamina A es una de las enfermedades más graves por deficiencia nutricional en el mundo. Está difundida

ww

en el sureste de Asia, el Medio Este, Africa, así como Centro­

En animales; la deficiencia de vitamina A se relacio­

hueso esponjoso (sustancia trabecular) grueso, en lugar de hue­ so compacto más delgado. Diversos. A menudo hay alteraciones del gusto y el olfato en

américa y Sudamérica, particularmente en niños, y se relaciona

individuos con deficiencia de vitamina A, sin duda como resul­

con desnutrición general. La deficiencia de vitamina A puede ser letal, sobre todo en lactantes y niños de corta edad que pade­

tado de un efecto con queratinización. También puede haber al­ teraciones auditivas. Es posible que la deficiencia de vitamina A

cen kwashiorkor o marasmo. Se ha estimado que más de 250 000

interfiera en la eritropoyesis, 10 cual puede quedar enmascarado

niños en el mundo sufren ceguera irreversible cada año debido a

por las pérdidas anormales de líquidos. Se han informado lesio·

ingestión inadecuada de vitamina A. Incluso la xeroftalmía leve

nes de nervios, aumento de la presión del líquido cefalorraquí­

se relaciona con aumento del riesgo de infecciones respiratorias

deo, e hidrocefalia.

o diarreas, así como con mayor mortalidad por esas enfenneda­ des o por sarampión (Sommer, en Symposium, 1989a). En Esta­ dos Unidos, en alrededor de 3% de las personas al parecer salu­ dables se observan cifras plasmáticas de retinol por debajo de los límites normales inferiores, 20 I'gldl (0.70 I'M) aceptados. La mayoría de esos individuos son lactantes o niños. Los signos y síntomas de deficiencia leve de vitamina A pa­ san inadvertidos con facilidad. Las lesiones cutáneas, como hi­ perqueratosis folicular e infecciones, están entre los signos más tempranos de defici encia, pero la manifestación más reconoci­ ble es la ceguera nocturna, aun cuando sólo aparece cuando la

Hipervitaminosis A. La ingestión de retinoides mucho mayor que los requerimientos origina un síndrome tóxico conocido como hipervitaminosis A. Algunos de los sínto­ mas de esta última, o todos, también son las acciones tóxi­ cas importantes que se manifiestan durante el uso terapéu­ tico de retinoides naturales y sintéticos en el tratamiento de trastornos cutáneos (cap. 64). Con mayor frecuencia, las ingestiones altas en niños de­ penden de profilaxia excesiva con vitamina por parte de

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Capitulo 63

Vitaminas liposolubles

1681

los progenitores. Se ha producido toxicidad en adultos por

óseas pueden ser permanentes. También puede haber daño

automedicación intensa o por modas en cuanto a alimenta­ ción, así como por el uso de retinoides en la terapéutica de

a largo plazo y a veces irreversible del hígado. El riesgo de hipervitaminosis A está aumentado en pa­

acné u otras lesiones cutáneas. La toxicidad por retinol de­ pende de la edad del enfermo, dosis y duración de la i­

plasmática de proteína de unión a retinol (RBP)

nistración. Si bien la toxicidad por vitaminaA es infrecuente

adelante). Esos comprenden desnutrición proteínica y he­

en adultos que consumen menos de 30 mgldía de retinol,

patopatía. Dado que las vitaminas A y D a menudo se con­

decimientos que producen decremento de la concentración

(véase

se han detectado síntomas leves de intoxicación crónica

sumen juntas, algunos de los síntomas de hipervitaminosis

por retinoides en personas cuya ingestión fue de unos 10

A (p.

ej.,

hipercalcemia) en realidad pueden originarse por

mg al día durante seis meses (Bendich y Langseth, 1989).

dosificación excesiva de vitamina D. De hecho, la vitami­

En lactantes, el consumo diario de apenas 7.5 a 15 mg de

na A a dosis grandes protege contra los efectos adversos

retinol durante 30 días ha inducido toxicidad. El consumo

de la hipervitaminosis D sobre el metabolismo óseo. Es

agudo de más de 500 mg de retinol en un adulto, 100 mg en un niño de corta edad, o 30 mg en un lactante, suele dar como resultado intoxicación. También se sabe que aparece

posible que la hipoprotrombinemia propia de la hipervita­

r

E elimina algunas de las acciones tóxicas de dosis grandes de vitamina A. Si bien no se han documentado observa­

.a

pués de la ingestión de hígado de oso polar, que contiene

om

intoxicación aguda y a veces letal en seres humanos des­

minosis A refleje antagonismo de la vitamina K. En ani­ males de experimentación, la istración de vitamina

ciones parecidas en seres humanos, las preparaciones de

Board del National Research Council (1980) ha advertido

vitamina A que se utilizan en países no industrializados

que no se recomienda la ingestión de más de 7.5 mg de

para dosificación alta intermitente incluyen pequeñas can­

retinol al día. Sin embargo, casi 5% de los s de vita­ mina A en Estados Unidos se excede de esa cantidad.

tidades de vitamina E (Bendich y Langseth, 1989).

Los síntomas y signos tempranos de intoxicación cróni­ ca por retinoides comprenden piel seca y con prurito, des­

7.5 a 12 mg/día de retinol durante el primer trimestre del

En lactantes cuyas madres han consumido alrededor de

ico

camación cutánea, dermatitis eritematosa, alteraciones del

s.c

hasta 12 mg de retinol por gramo. El Food and Nutrition

embarazo, al parecer sobrevienen anormalidades congé­ nitas (Bernhardt y Dorsey, 1974). Es obvio que las emba­ razadas no deben ingerir dosis de retinoides mayores que

sensibilidad de los huesos, hiperostosis, cefalalgia, papile­ dema, anorexia, edema, fatiga, irritabilidad y hemorragia.

las recomendadas. Además, las mujeres que han recibido

terapéutica con retinoides sintéticos que se acumulan en

Es posible que haya incremento de la presión intracraneal, y los síntomas neurológicos pueden semejarse a los de una

se suspende el tratamiento, hasta que se ha eliminado el

te

sm

ed

crecimiento del pelo, fisuras en los labios, dolor e hiper­

las grasas, deben practicar anticoncepción después de que

fármaco del organismo. Luego de ingestión prolongada de

observan en etapas tempranas aumento de la presión in­

etretinato, esto puede requerir dos años o más

tracraneal, fontanela abombada y vómito.

lante).

un

neoplasia cerebral (seudotumor cerebral). En lactantes, se

(véase ade­

Además de hepatosplenomegalia, los cambios anato­

w. ap

mopatológicos en hígado incluyen hipertrofia de células que almacenan grasa, fibrosis, esclerosis de venas centra­ les y cirrosis, con hipertensión y ascitis resultantes. Se observa incremento de la actividad plasmática de fosfatasa

ww

alcalina debido a la actividad osteoblástica aumentada. Se han informado varios casos de hipercalcemia en niños. También se encuentran aumentos de los triglicéridos plas­ máticos y reducciones de las lipoproteínas de alta densi­ dad-colesterol. Los signos y síntomas de intoxicación aguda compren­ den somnolencia, irritabilidad o deseo irresistible de dor­ mir, cefalalgia intensa por aumento de la presión intracra­ neal, desvanecimiento, hepatomegalia, vómito, papiledema, y, después de 24 h, exfoliación generalizada de la piel. Las concentraciones plasmáticas de retinol de más de

100 Iigldl (3.5 IiM) suelen ser diagnósticas de hipervita­ minosis A. El tratamiento consiste en supresión del reti­ noide. Casi todos los signos y síntomas desaparecen en el transcurso de una semana, pero la descamación e hiperos­ tosis persisten varios meses después de la recuperación clínica y, en infrecuentes situaciones, las malformaciones

Los requerimientos de vitamina A en seres humanos se han calculado a partir de estu­ dios en los que se ha intentado corregir estados de deficiencia producidos experimentalmente. Las recomendaciones actuales del Food and Nutrition Board del National Research Council se basan en la cantidad de retinoide necesaria para conservar adap­ tación normal a la oscuridad, más un factor de seguridad adicio­ nal para cubrir variaciones de la absorción de retinol y la utiliza­ ción del mismo. Las raciones diarias recomendadas para varones y mujeres adultos normales son de I 000 Y 800 equivalentes de retinol al dia, respectivamente (5 000 Y 4000 U) suponiendo que 50% de la vitamina A en la dieta se deriva de retinol, y 50% de p-caroteno. Para los requerimientos de lactantes y niños, véa­ se el cuadro XIV-I y más adelante. Requerimientos en seres humanos.

Fuentes en los alimentos. En Estados Unidos, el adulto pro­ medio recibe alrededor de 50% de la ingestión diaria de vitami­ na A como retino1 o retinil ésteres, y el resto como carotenoides. Las principales fuentes de vitamina A en la dieta son hígado, mantequilla, queso, leche entera, yema de huevo y pescado. El ,B caroteno se encuentra en diversas frutas y vegetales amarillos o verdes. Esos alimentos también contienen muchos carotenoi-

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Sección XIV Vitaminas

des que no pueden convertirse en retinol. Empero, muchos de ellos funcionan como antioxidantes y es posible que tengan efec­ tos útiles que favorecen la salud (Symposium, 1989a).

tamina A, pero los valores plasmáticos bajos indican posi­ ble agotamiento de las reservas hepáticas de la vitamina. Los signos y síntomas de deficiencia de vitamina A apare­ cen cuando la concentración plasmática disminuye por

Absorción, destino y eliminación.

Retino/.

Más de

debajo de 10 a 20 fJ.g/dl (0.35 a 0.70 fJ.M), o cuando las

90% del retinol en la dieta se encuentra en forma de éste­

cifras de retinoides en el hígado son menores de 5 a 20 fJ.g/

res, por lo general retinil palmitato. Al igual que con los

g. En hepatopatía de origen alcohólico, hay depresión gra­

triglicéridos, casi todos los retinil ésteres se hidrolizan en

ve de las concentraciones hepáticas de retinoides (Leo y

la luz intestinal mediante las enzimas pancreáticas, y den­ tro del borde en cepillo de las células epiteliales del intes­

Lieber, 1982). Antes de entrar en la circulación desde el hígado, los

tino antes de la absorción. Si bien es lipófilo, la captación

retinil ésteres hepáticos se hidrolizan, y 90 a 95 %del reti­

del retinol por las células intestinales al parecer ocurre por

nol se relaciona con una a ,-globulina, que tiene un sitio de unión único para la vitamina. Esta proteína de unión a re­

medio de un proceso mediado por acarreador y es facilita­

tinol se sintetiza en el hígado y se secreta a partir del mis­ mo, y después circula en la sangre en complejos Con trans­

.a

r

da por una proteína citosólica que se une de manera espe­ cilica al retinol con afinidad alta. Esta proteína celular de

tiretina, una prealbúmina de unión a tiroxina; asimismo, esta última estabiliza a dicha proteína de unión a retino!.

lante) se denomina CRBP 11. Sólo se encuentra en las cé­ lulas de absorción en el intestino delgado, donde constitu­

La formación de este complejo protege a la proteína de unión a retinol (y a este último) circulante contra el meta­

ye alrededor de 1 % de la proteína soluble total (Ong y

bolismo y la excreción rena!.

col., 1994). Casi todo el retinol sufre reesterificación (prin­

En situaciones normales, más de 95% de los retinoides plasmáticos está vinculado a proteína de unión a retinol. Cuando las reservas hepáticas de la vitamina y el sistema

s.c

om

unión a retinol (CRBP), que tiene estrecha relación con la CRBP en muchas células de todo el organismo (véase ade­

ico

cipalmente hacia palmitato) dentro de esas células, y se incorpora en kilomicrones; después de dosis grandes de retinol por vía oral, también circulan cantidades importan­

dos debido a ingestión excesiva de retinol o a daño hepáti­ co, hasta 65% de los retinoides en plasma puede hallarse como fetinil ésteres relacionados con lipoproteína. De

sm

densidad. Asimismo, se absorben cantidades apreciables de retinol directamente hacia la circulación, donde están

acarreador de proteína de unión a retinol quedan satura­

ed

tes de retinil ésteres en relación con lipoproteínas de baja

Cuando se ingiere retinol en cantidades que se aproxi­

hol, se acumulan retinil ésteres. Dado que el retinol es

man a los requerimientos diarios, la absorción es comple­

biológicamente inerte en tanto está unido a la proteína de

te

unidas a la proteína de unión a retinol (RBP) en el plasma.

manera similar, luego de istración intensiva de alco­

unión a retinol, esos retiniJ ésteres, que son tensoactivos,

ces cuando se toman dosis grandes. La concentración de

generan gran parte de la toxicidad que se observa:

un

ta; con todo, parte de este compuesto escapa hacia las he­

retinol esterificado alcanza un máximo en el plasma unas cuatro horas después de la ingestión de retinol. La absor­

El retinol unido a proteína de unión al mismo, llega a la

gestión de grasas y la absorción de las mismas, como su­

celular. El retinol se transfiere a una proteína de unión a

w. ap

ción de este último se reduce en anormalidades de la di­

membrana celular de diversos órganos blanco, donde el complejo se une a sitios específicos sobre la superficie membrana, que parece tener relación estrecha con la pro­ teína celular de unión a retinol soluble y se convierte en

duos han de utilizarse preparaciones que se pueden mez­

un retinil éster. A continuación, una hidro lasa relacionada

clar con agua.

ww

cede en personas con enfermedad pancreática o hepática, infecciones intestinales y fibrosis quística. En esos indivi­

con membrana desdobla a este último, siempre y cuando

Casi todos los retinil ésteres son captados por el hígado

haya proteína celular de unión a retinol citosólica no uni­

por medio de intemalización de remanentes de quilomicrón

da a ligando, para aceptar el retino!. La proteína celular

mediada por receptor (cap. 36). Hasta que las reservas

de unión a retinol existe en casi todos los tejidos; las ex­

hepáticas de retini! ésteres quedan saturadas, la is­

cepciones comprenden músculo cardiaco y esquelético, así

tración de retinol conduce principalmente a su acumula­ ción en el hígado más que en la sangre. La mediana de la

trechamente relacionada (véase antes). Además de su par­

concentración de retinil ésteres en el hígado de seres hu­ manos es de unos 100 a 300 fJ.g/g, Y el límite normal del retinol plasmático es de 30 a 70fJ.g/dl (1.1 a 2.4,uM). Si un

unión a retinol funciona como un reservorío para el retinol celular y libera la vitamina hacia sitios apropiados para su

como la mucosa ileal, donde se encuentra la CRBP 11 es­ ticipación en la captación de retinol, la proteína celular de

individuo ingiere una dieta sin retinol o sus precursores,

conversión en compuestos activos. En la retina, el retinol

las concentraciones plasmáticas se conservan muchos meses a expensas de las reservas hepáticas; éstas disminu­

se convierte en l l -Gis-retinal, que se incorpora en la ro­ dopsina; también hay una proteína de unión específica (dis­

yen con una vida media de alrededor de 50 a 100 días. Por

tinta de la proteína celular de unión a retinol). En otros

ende, las cifras sanguíneas no constituyen una guía sensi­ ble con respecto al estado de un individuo en cuanto a vi-

retinoico, que es transportado hacia receptores en el nú-

tejidos blanco, el retinol al parecer se oxida hacia ácido

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1683

r

.a

om

s.c

ico

Carotenoides. En la naturaleza, se encuentran más de 600 ca­ rotenoid�s. Cuarenta se consumen de manera regular en la dieta, y seis pueden medirse en el suero de seres humanos. El {3caroteno, el a-caroteno y la criptoxantina se convierten en vita­ mina A, no asi la luteina ni el licopeno (Bendich y Olson, 1 989). Al contrario de la absorción extensa de retinol, los seres huma­ nos sólo absorben alrededor de 33% del¡3-caroteno y otros caro­ tenoides. La absorción de estos últimos ocurre de una manera relativamente inespecífica, y depende de la presencia de bilis y grasa absorbible en el tubo digestivo; disminuye mucho en esteatorrea, diarrea crónica y dietas con muy bajo contenido de grasa. Parte del¡'l-caroteno se convierte en retinol en la pared del intestino delgado, principalmente por medio de su desdoblamien­ to inicial en el doble enlace 15,15' para formar dos moléculas de retinal. Parte del retinal se oxida más hacia ácido retinoico; úni­ camente 50% se reduce hacia retinol, que se reesterifica y trans· porta entonces en la linfa, como se describió. Aun cuando el desdoblamiento central hacia retinol es la via metabólica prima­ ria para el ¡'l-caroteno, investigación reciente indica que el ¡'l­ caroteno también puede ser objeto de desdoblamiento excéntri­ co para formar varios otros productos (Lakshman y col., 1 989; Olson, 1993). Los carotenoides se absorben y transportan por medio de los vasos linfáticos hacia el hig.do. Circulan unidos a lipoproteínas y se encuentran en hígado, suprarrenales, testícu� los y tejido adiposo, y pueden convertirse en vitamina A en mu� chos tejidos, incluso en hígado (Olson, en Symposium, 1989a; Kaplan y col., 1 990). Algo del ¡'l-caroteno se absorbe como tal y circula unido a lipoproteinas; al parecer se distribuye en los lípi­ dos corporales y puede convertirse en vitamina A en muchos tejidos, incluso en higado (véase Olson, en Symposium, 1 989a; Stahl y col., 1 992). Cuando se ingieren cantidades muy grandes de caroteno, pueden alcanzarse concentraciones sanguíneas muy altas (300 Ilg/dl; 5.6 IlM), y la hipercarotenemia origina pig­ mentación amarilla reversible de la piel; .esto puede distinguirse de la ictericia por la ausencia de pigmentación de la esclerótica.

sm

te

un

w. ap

ww

Vitaminas liposolubles

nol. El valor de retinol en la leche se conserva a una cifra máxima fija si la ingestión materna de retinol en la dieta es adecuada para permitir almacenamiento en el hígado. El retinol se conjuga en parte para formar un ¡3-g1ucuró­ nido, que sufre circulación entero hepática y se oxida ha­ cia retinal y ácido retinoico. Zile y colaboradores (1982) propusieron una posible participación fisiológica para retinil glucurónidos. Esos glucurónidos inducen diferen­ ciación celular en varias líneas de células mediante meca­ nismos que aún no están claros. No se unen a receptores de ácido retinoico. La actividad indirecta de esos compues­ tos podría explicarse por hidrólisis intracelular hacia áci­ do holo-trans-retinoico, o formación de proteínas retinoi­ ladas (Olson, 1993). Una propledaQ recien descubierta de los retinoil glucurónidos es su falta manifiesta de toxici­ dad en comparación con otros retinoides. Si se confirma, esta característica ofrecería un importante avance para la terapéutica con retinoide. Varios otros metabolitos hidrosolubles también se ex­ cretan en la orina y las heces. En situaciones normales, es imposible recuperar retinol sin cambios a partir de la orina de seres humanos.

ed

eleo, como un complejo con la proteína celular de unión a ácido retinoico (CRABP). La distribución de la CRABP en los tejidos parece ser casi idéntica a la de la proteí­ na celular de unión a retinol, con la posible excepción de que no se encuentra en el hígado de adultos (Ong y col., 1994). La concentración plasmátíca de proteína de unión a re­ tinol es crucial para la regulación del retinol en el plasma y su transporte hacia los tejidos. En la deficiencia de vita­ mina A, se conserva la síntesis de proteína de unión a reti­ nol, aumenta el contenido de esta última en el hígado, y dísminuye su concentración plasmática, al parecer debido a bloqueo de la secreción de dícha proteína desde el híga­ do. Una vez que queda disponible de nuevo d retiriól, el hígado libera con rapidez proteína de unión a retinol hacia el plasma para transporte de retino! hacia los tejidos. Cuan­ do hay deficiencia de proteína (p. ej., causada por desnu­ trición, kwashiorkor, o hepatopatía parenquimatosa), la concentración de proteína de unión a retino! se hace insu­ ficiente, y las cifras plasmáticas de retinol disminuyen a pesar de existir reservas normales en hígado. Se requiere entonces reabastecimiento de calorías y proteínas. La de­ ficiencia tanto de proteína de unión a retino! como de este último no se puede corregir mediante la istración de retinol solo. Otros estados patológicos también alteran las concen­ traciones plasmáticas de retinol y proteina de unión al mis­ mo. En fibrosis quística, cirrosis relacionada con alcohol y enfermedades hepáticas, se observa depresión de la sín­ tesis de proteína de unión a retinol en el hígado o de la liberación a partir de este último, y hay reducción de las cifras plasmáticas de retinol. En proteinuria, infecciones febriles o estrés, debe haber reducción drástica de la concentración sanguínea de retinol, debido parcialmente a incremento de la excreción urinaria. Cuando hay nefro­ patía crónica, se observan alteraciones del catabolismo de la proteína de unión a retinol, y las cifras de la proteina y de retinol están altas. Los estrógenos y los anticonceptivos orales aumentan las concentraciones plasmáticas de proteína de unión a retinol, pero las acciones en el embarazo son complejas. Durante el primer trimestre, disminuye el contenido me­ dio de retinol en plasma, seguido por un incremento lento y regreso a lo normal en el momento del parto. Es proba­ ble que las demandas aumentadas de retinol conduzcan a su supresión de la sangre a una velocidad que excede la de su movilización desde el hígado. Las barreras placentarias evitan la transferencia excesiva de retinol o carotenoides. Estudios en animales sugieren que en etapas tempranas del embarazo ocurre transporte transplacentario de proteí­ na de unión a retinol; a partir de entonces, el feto empieza a sintetizar su propia proteína de unión a retinol. De este modo, la concentración de retinol en la sangre fetal es menor que en sangre materna. Tanto el calostro como la leche ofrecen al recién nacido un aporte adecuado de reti-

Capítulo 63

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Sección x/v Vitaminas

Aun así, no aparece hipervítaminosis, quizá debido a conver­

retinoico (isotretinoína) en dos a cuatro horas. Se estima que su

sión limitada de caroteno en retinol.

biodisponibilidad por vía oral en sujetos en ayuno es de alrede­

Los carotenoides y sus metaboJitos actúan de diversas mane­

dor de 20%; la presencia de alimentos aumenta de modo sustan­

ras sobre los sistemas biológicos. Se ha considerado que tienen

cial la absorción sistémica. El fánnaco es ineficaz por vía local.

dos funciones posibles: metabolizarse hacia retinoides, y actuar

La isotretinoína se une de modo extenso a la albúmina en el

como antioxidantes de fase Iipídica. Estudios con pacientes y

plasma y su concentración en los tejidos por lo general es menor

testigos, y otros estudios epidemiológicos han revelado de modo

que en la circulación general.

constante un vínculo entre aumento del riesgo de cáncer e inges­ tión baja de frutas, vegetales y carotenoides, en particular cán­

La isotretinoína y la tretinoína se interconvierten in vivo, y al parecer, 20 a 30% de una dosis de isotretinoina se metaboliza

cer pulmonar y gástrico (van Poppel, 1 993). De cualquier modo,

mediante esta vía. Con la istración repetida, se acumula

estudios de intervención recientes con p-caroteno y otros nutri­

en la sangre el principal metabolito, la 4-oxoisotretinoína. La

mentos antioxidantes han dado resultados desalentadores. En un

excreción de metabolitos y del compuesto original en la bilis

estudio grande de prevención primaria, los complementos de {J­

ocurre despues de conjugación con ácido glucurónico. La vida

caroteno en realidad se relacionaron con mayor incidencia de

media de la isotretinoína en plasma varía de 6 a 36 h. Con la istración repetida, se establecen concentraciones de esta­

tion Study Group, 1994); en otro estudio, no proporcionó pro­

do estable en el transcurso de cinco a siete días. Varios metabo­

.a

r

cáncer pulmonar (Alpha-Tocopherol, p-Carotene Cancer Preven­

litos de la isotretinoína se eliminan del plasma más bien con lentitud. Debido a la preocupaoión general con respecto a la

om

tección contra cáncer de colon (Greenberg y col., 1 994). Las concentraciones plasmáticas bajas de nutrimentos antioxidantes también se han relacionado con mayor riesgo relativo de cardio­

teratogenicidad de los retinoides, se recomienda conservar anti­

patía de origen isquémico, y se cree que la oxidación de partícu­

concepción eficaz durante al menos un mes después de que

las de lipoproteínas de baja densidad (LDL) constituye el paso

suspenda el tratamiento con isotretinoína. Allen y Bloxham

inicial de la aterogénesis. Comoquiera que sea, los complemen­

(Symposium, 1989b) han revisado la farmacocinética de la iso­

tos de j3-caroteno solos no parecen reducir la sensibiHdad de las

tretinoína.

Etretinato.

Al contrario del retinol, la dieta proporciona

relativamente poco ácido holo-trans-retinoico (tretinoína), y no hay mecanismos específicos para su absorción, transporte en

ico

Acido retinoico.

s.c

LDL a la oxidación (Reaven y col., 1993).

se

El etretinato, el etil éster de la acitretina, es un áci­

do retinoico sintético, que se cree es la forma activa del fármaco (fig. 63-2). La biodisponibilidad del etretinato es de alrededor

ción por vía oral, el ácido retinoico llega a la circulación me­ diante la vena porta y se transporta en el plasma como un com­

na son casi iguales y alcanzan valores máximos en el transcurso

plejo con albúmina; no se han efectuado estudios cuantitativos

de dos a tres horas. A partir de entonces, sus valores declinan

de su absorción mediante esta vía en seres humanos. Cuando se

con tiempos medios de siete a nueve horas. Sin embargo, des­ pués de istración continua, el etretinato y sus metabolitos

sm

ed

plasma ni almacenamiento en tejidos. Después de istra­

de 50%, y la absorción aumenta por la presencia de leche o ali­ mentos grasos. Después de istración de dosis únicas por

te

aplica a la piel humana, alrededor de 5% del compuesto y sus

vía oral, las concentraciones plasmáticas de etretinato y acitreti­

activos se acumulan en grasa y plasma, y sus vidas medias ma­ nifiestas aumentan en función de la duración del tratamiento; es

tratar dermatosis proporcionando ácido retinoico por vía oral

posible que se observen valores de 60 a 170 días luego de tera­

un

metaboJitos se recupera a partir de la orina. Mediante esta vía se produce poca toxicidad sistémica. En contraste� los intentos por

w. ap

pueden originar síntomas graves de hipervitaminosis.A.

La tretinoína se metaboliza con rapidez en el hígado, y diver­ sas formas conjugadas y productos de desintegración se secre­

péutica durante un año. Como resultado, puede ser necesario que las mujeres conserven anticoncepción eficaz al menos dos años después de que se suspende el tratamiento.

tan hacia la bilis y se eliminan en orina y heces. Además del

Además de desesterificación en intestino e higado, el etreti­

ácido 1 3-cis-retinoico (isotretinoína), se fonnan conjugados con

nato es objeto de metabolismo y conjugación extensos antes de excretarlo en la orina y la bilis. Los metabolitos de la acitretina

ww

ácido glucurónico y taurina; ocurre oxidación en la posición 4 en el anillo de p-ionona (Allen y Bloxham, en Symposium,

que se han identificado incluyen 13-cis-acitretina y productos

I 989b). La tretinoína se ha utilizado para favorecer la diferen­

desmetilados. AHen y Bloxham (Symposium, 1989b) han revi­

ciación de células leucémicas en sujetos Con leucemia promie­

sado las propiedades fannacocinéticas del etretinato.

locítica aguda, pero sus propiedades farmacocinéticas contribu­

y unitage.

Casi todas las preparaciones comer­

yen a una duración breve de la remisión, relacionada con un

Biovaloración

decremento progresivo de las concentraciones plasmáticas máxi­

ciales de vitamina A SOn retinil ésteres sintéticos. Las prepara­

mas luego de dosificación crónica (véase adelante). El ácido 9cis-retinoico puede unirse e inactivar a la misma familia de re­

ciones provenientes de fuentes animales deben ser objeto de va­

ceptores de ácido retinoico que el ácido holo-trans-retinoico

depende de la capacidad del retinol para apoyar el crecimiento en ratas con agotamiento de la vitamina. La concentración de prepa­

(tretinoína); de este modo, tiene el potencial de desencadenar los mismos efectos terapéuticos que la tretinoína. Las diferen­ cias entre las propiedades farmacocinéticas del ácido 9-ds-reti­

loración biológica para establecer su actividad. Esta evaluación

raciones purificadas de manera adecuada puede determinarse mediante espectrofotometría. Una lU de vitamina A es la activi­

noico y de la tretinoína observadas en ratones desnudos sugie­

dad biológica específica de 0.3 /lg de holo-trans-retinol, o 0.6/lg

ren que está justificado considerar la investigación del ácido

de p-caroteno. Debido a la utilización relativamente ineficiente

9-cis-retinoico para favorecer la diferenciación celular en leuce­

del fJ-caroteno en la dieta en comparación con el retinol, la no­

mia promielocítica aguda (Achkar y col., 1 994).

menclatura está en términos del equivalente de retinol, que repre­

Después de istración por vía oral, se al­ canzan concentraciones plasmáticas máximas de ácido 13-cis-

senta 1 Ilg de holo-trans-retinol, 6p,g dep-caroteno en la dieta, o

Isotretinoína.

12 I'g de otros carotenoides provitamina A. Un equivalente de

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nol por vía intramuscular, como el palmitato que puede mezclar­ se con agua, seguido por terapéutica intennitente por vía oral con retinoides. El programa de tratamiento de la World Health Organi­ zation para xeroftalmía en niños de más de un año de edad com­ prende 1 1 0 mg de palmitato de retinil por vía oral o 55 mg por vía intramuscuJar, más otros 110 rng por vía oral al día siguiente, y de nuevo antes del egreso. Debe istrarse vitamina E, 40 U, puesto que al parecer aumenta la eficacia del retinol. Las emba­ razadas sólo han de recibir dosis bajas de retinoides. Cuadros dermatológicos. La vitamina A puede ser útil en al­ gunas enfennedades cutáneas, como acné, psoriasis, enfenne­ dad de Darler, e ictiosis. En esas circunstancias, el uso de otros retinoides ha reemplazado en gran parte al del retinol, y se ana­ liza en el capítulo 64. Cáncer y o/ros usos. La posibilidad de que la vitamina A y otros retinoides tengan importancia en la quimioprevenci6n del cáncer 'y la terapéutica del mismo ha despertado considerable interés (Lipman y col., 1994). Estudios recientes han generado resultados alentadores con respecto a la quimioprevención de cánceres de cabeza y cuello, piel, colon y cervicouterino, así como en lo que se refiere a la modificación de la conducta de los cánceres de cabeza y cuello, así como de pulmón, establecidos. En el futuro cercano, los resultados de varios estudios clínicos en proceso deben esclarecer esas funciones potenciales. Con todo, en investigaciones de intervención publicadas a últimas fechas no se ha confinnado una función protectora generada por los carotenoides (véase adelante). Aún es prematuro recomendar el consumo de complementos de carotenoide o retinoide para pro­ pósitos de prevención de cáncer. Parece mucho más prudente recomendar la ingestión de abundantes frutas y vegetales como parte de una dieta equilibrada. La leucemia promielocítica es un notable ejemplo en el cual el ácido retinoico ha mostrado una función tanto patogénica como terapéutica. En la mayoría de los pacientes con esta fonna de leucemia, una translocación de cromosoma único, t(l5; 17), afecta de manera específica al gen que codifica para el receptor a del ácido retinoico en el cromosoma 17, lo cual explica alrededor de 15% de las leucemias no linfoblásticas agudas en adultos (Chen y col., 1991). Además, se ha demostrado que el ácido retinoico regula el crecimiento de células mieloides y la diferenciación de las mismas in vitro (Collins y col., 1990). La istración de ácido holo-trans-retinoico en pacientes con leucemia promielo­ cítica aguda ha producido una incidencia notoria de remisión, que se relaciona con maduración de la clona leucémica. Los pa­ cientes con capacidad de reacción mostraron expresión del re­ ceptor a aberrante del ácido retinoico (Castaigne y col., 1990; Warrell y col., 1991). Lamentablemente, a pesar de una tasa alta de remisión completa, se observa recaída temprana de manera casi unifonne, independientemente del tratamiento de vigilan­ cia (Castaigne y col., 1 990). Aun así, esos resultados estimulan el optimismo con respecto a que la terapéutica para diferencia­ ción con los retinoides más nuevos finalmente puede proporcio­ nar una terapéutica eficaz en las leucemias, así como en las en­ fennedades malignas más frecuentes.

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s.c

ico

sm

ed

Aplicaciones terapéuticas. Enfermedades por deficiencia de vitamina A. La dieta adecuada proporciona el requerimiento normal de vitamina A para adultos. Los usos racionales del reti­ nol constan de la terapéutica de deficiencia de vitamina A, y como profilaxia en sujetos de alto riesgo durante periodos de necesidades aumentadas, como lactancia, embarazo y amaman­ tamiento. Una vez que se ha diagnosticado deficiencia de vita­ mina A, se instituirá tratamiento intensivo. Es necesario conser­ var al enfermo bajo una dieta apropiada. Hay muchos tipos de preparaciones que contienen retinol. La absorción es mayor para las preparaciones acuosas, intennedia para las emulsiones y más bajas para las soluciones oleosas. En tanto las preparaciones liposolubles pueden conducir a ma­ yor almacenamiento de la vitamina en el hígado, las preparacio­ nes que pueden mezclarse con agua, regularmente proporcionan cifras plasmáticas más altas. La vitamina A se encuentra dispo­ nible como cápsulas. Se expende tretínoína (ácido hoio-trans­ retinoico; RETIN A) para uso local. La isotretinoína (ácido 13cis-retinoico; ACCUTANE) está disponible para uso por vía oral, al igual que el etetrinato (TEGlSON) Durante el embarazo y el amamantamiento, es recomendable aumentar la ingestión materna de vitamina A hacia alrededor de 25%. Dado que la dieta característica en la parte no latina de América proporciona con facilidad ingestión adecuada de la vi­ tamina, no están indicados los complementos de manera siste­ mática. Empero, la istración de complemento de vitamina en lactantes es una práctica que suele usarse en Estados Unidos. Con todo, la ingestión de 6 mg (20 000 IU) de retinol o más al día durante uno o dos meses por lactantes o niños saludables que reciben dietas adecuadas, es probable que produzca signos o síntomas de toxicidad. En infrecuentes circunstancias, puede haber acciones adver­ sas sobre la absorción, movilización o almacenamiento de reti­ nol. En tales situaciones, puede estar indicada la terapéutica a largo plazo con retinol. Los ejemplos incluyen individuos con esteatorrea, obstrucción biliar grave, cirrosis hepática o luego de gastrectomía total. En otros estados patológicos en los cuales se pierde considerable retinol del organismo. quizá se requiera tratamiento de restitución. Es posible istrar, por vía paren­ teral, una preparación que pueda mezclarse con agua en indivi­ duos con malabsorción o daño ocular grave. En diversas infec­ ciones en las cuales hay aceleración del recambio de células mucosas y aumento de la excreción urinaria de retinol, aumenta más la necesidad de este último. Empero, no hay pruebas de que un consumo excesivo de retinoides influirá sobre la incidencia de infecciones en un individuo cuya ingestión de retinoides es adecuada. Si bien cantidades moderadas de vitamina A al pare­ cer no plantean peligro, la hepatotoxicidad puede potenciarse cuando las personas con alcoholismo crónico toman esas dosis. Si se prescribe vitamina A como complemento de la dieta, el consumo de 1.5 rng de retino) constituye una y media veces la ración diaria recomendada. La ingestión a largo plazo de canti­ dades mucho mayores puede conducir a hipervitaminosis. En kwasbiorkor y otras deficiencias graves de vitamina A en niños, se ha recomendado una inyección única de 30 mg de reti-

1685

r

retinol es igual a 3.3 IV de actividad de vitamina A según se ob­ tiene mediante retinol o 10 U de actividad de vitamina A según se obtiene por medio de fJ-caroteno. Se han revisado los métodos para estandarizar el retinol y los carotenoides (Simpson, 1983).

Vitaminas Iiposolubles

VITAMINA K Historia. La vitamina K es un principio esencial en la dieta para la biosintesis nonnal de varios factores necesarios en la coa-

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar Sección XIV Vitaminas

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K

Características fisiológicas y acciones farmacológicas.

En animales y seres humanos normales, la fitonadiona y

r .a

om MENADIONA (vitamina

K,)

las menaquinonas están desprovistas virtualmente de activi­ dad farmacodinámica. En animales y seres humanos con deficiencia de vitamina K, el efecto farmacológico de esta última es idéntico al de su función fisiológica normal, es decir, favorece la biosíntesis de factores Il (protrombina), VII, IX Y X en hígado. En el capítulo 54, se describe la participación de esos factores en la coagulación de la sangre. Los factores de la coagulación dependientes de vitami­ na K, en ausencia de esta última (o en presencra del anti­ coagulante tipo cumarina), son proteínas precursoras bio­ lógicamente inactivas en el hígado. La vitamina K funciona como un cofactoc esencial para un sistema de enzimas mi­ crosómico que activan a esos precursores mediante la con­ versión de múltiples residuos de ácido glutámico (Ol u) cerca del aminoterminal de cada precursor en residuos y­ carboxiglutamil (Ola) en la proteína completada. La for­ mación de este nuevo aminoácido, el ácido y-carboxiglu­ támico, permite que la proteína una al Ca", y que a su vez quede unida a una superficie de fosfolípidos; esos dos su­ cesos son necesarios en la cascada de fenómenos que conducen a la formación de coágulos (cap. 54). La forma activa de la vitamina K parece ser la vitamina K hidroqui­ nona reducida, que, en presencia de 0" CO" y la enzima carboxilasa microsómica, se convierte en su 2,3-epóxido al mismo tiempo que ocurre la y-carboxilación. La forma hidroquinona de la vitamina K se regenera a partir del 2,3epóxido mediante una epoxidorreductasa sensible a cuma­ rina (cap. 54). El carboxiglutamato se encuentra en diversas proteínas además de los factores de la coagulación dependientes de

sm

te

y aparición. La actividad de vitamina se relaciona con al menos dos sustancias naturales, designa­ das vitamina K , y K2• La primera, o fitonadiona (fiIoquinona), es la 2-metil·3-fitil- I ,4-naftoquinona; se encuentra en plantas, y es la única vitamina K natural disponible para uso terapéutico. La vitamina K2 representa una serie de compuestos (las mena­ quinonas), en los cuales la cadena lateral fitil de la fitonadiona ha quedado sustituida por una cadena lateral que consta de 2 a 1 3 U preni!. Las bacterias grampositivas sintetizan cantidades considerables de menaquinonas, y las grandes cantidades de vi­ tamina K contenidas en las heces de seres humanos y de anima­ les son generadas por las bacterias en el tubo digestivo (Bentley y Meganathan, 1982). Los animales pueden sintetizar menaqui­ nona-4 a partir del precursor de vitamina menadiona (2-metil1 ,4-naftoquinona), o vitamina K3' Dependiendo del sistema de biovaloración utilizado, la menadiona es al menos igual de acti­ va desde un punto de vista molar que la fitonadiona. Las estruc­ turas de la fitonadiona, la serie menaquinona, y la menad ion a, se muestran en la columna que sigue. Las vitaminas K naturales y la menadiona son liposolubles. Es posible elaborar derivados hidrosolubles activos de la mena­ . diona al formar la sal bisulfito de sodio o la sal tetrasodio del éster del ácido difosfórico. Esos compuestos se convierten en menadiona en el organismo. Propiedades químicas

KI, filoquinona)

Serie MENAQUINONA (vitamina K,)

ed

..

FITONADIONA (vitamina

s.c

gulación de la sangre. En 1929, Dam observó que los pollos ali­ mentados con dietas inadecuadas presentaron una enfermedad por deficiencia, en la cual el síntoma notorio fue hemorragia es­ pontánea, al parecer debido a un contenido bajo de protrombina en la sangre. Después, Darn y colaboradores (1935, 1936) encon­ traron que el padecimiento podía aliviarse con rapidez mediante alimentación con una sustancia liposoluble no identificada. Dam denominó a esta sustancia vitamina K (vitamina de la Koagula­ tion). Independientemente, Almquist y Stokstad ( 1 935) descri­ bieron la misma enfermedad hemorrágica en pollos, y el método para su prevención. Esas investigaciones se informaron en un momento en el cual la atención de varios grupos de investigadores estaba centrada en la causa de la tendencia hemorrágica en sujetos con ictericia obstructiva y enfermedades del hígado. Por ejemplo, Quick y colaboradores ( 1 935) detectaron que el defecto de coagulación en individuos con ictericia se debió a un decremento de la con­ centración sanguínea de protrombina. Durante el mismo año, Hawkins y Whipple informaron que los animales con fistulas biliares tuvieron probabilidades de presentar hemorragia exce­ siva. Hawkins y Brinkhous ( 1 936) mostraron después que esto se debió a deficiencia de protrombina, y que el padecimiento podía aliviarse al suministrar sales biliares como alimentos. Esos estudios experimentales culminaron con la demostra ción por parte de Butt y colaboradores ( 1 938), así como por Wamer (1 938) y colaboradores de que el tratamiento combina­ do con vitamina K y sales biliares era eficaz para tratar diátesis hemorrágica en pacientes con ictericia. De este modo, se esta­ bleció la relación entre vitamina K, función hepática adecuada y los mecanismos fisiológicos que operan en la coagulación nor­ mal de la sangre.

ico

1686

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar Capítulo 63

No se ha identificado con

rece ser en extremo pequeño. Frick y colaboradores ( 1 967) esti­ maron que el requerimiento diario, en pacientes en quienes se

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r

produjo deficiencia de vitamina K por medio de una dieta de inanición y antibioticoterapia durante tres a cuatro semanas, es otros colocan el

om

0.03 ,uglkg de peso corporal;

requerimiento diario en 0.5 a 1 ,ug/kg, Y la ración diaria reco­ mendada por el Food and Nutrition Board del National Research

s.c

Council se aproxima a l ¡tg/kg de peso corporal (cuadro XIV-l).

Esos estimados se han basado en la conservación del tiempo de

de vitamina K (cap. 54). En lactantes, lO.uglkg de peso corporal de fitonadiona bastan para prevenir hipoprotrombinemia. Las

ed

necesidades se satisfacen mediante la dieta promedio; además,

ico

protrombina o la restitución del mismo, que puede no ser sufí· cientemente sensible como para detectar deficiencia subclínica

El mecanismo de ab­ sorción intestinal de compuestos con actividad de vitami­ na K, varía con su solubilidad. La fitonadiona y las mena­ quinonas sólo se absorben de manera adecuada a partir del tubo digestivo en presencia de sales biliares. No obstante, la menadiona y sus derivados hidro solubles se absorben incluso en ausencia de bilis. La fitonadiona y las menaqui­ nonas se absorben casi por completo por medio de la linfa; la menadiona y sus derivados hidrosolubles entran de ma­ nera directa en el torrente sanguíneo. La fitonadiona se absorbe mediante un proceso dependiente de energía y sensible de saturación, en las porciones proximales del in­ testino delgado; la menaquinona y menadiona se absorben mediante difusión en las porciones distales del intestino delgado, y en el colon. Después de inyección por vía in­ tramuscular, las preparaciones de vitamina K tanto natural como sintética se absorben con facilidad. Luego de la ab­ sorción, la fitonadiona se concentra inicialmente en el hí­ gado, pero la concentración declina con rapidez. Muy poca vitamina K se acumula en otros tejidos. La fitonadiona se metaboliza con rapidez hacia meta­ bolitos más polares, que se excretan en la bilis y la orina. Los principales metabolitos urinarios se originan por acor­ tamiento de la cadena lateral a cinco o siete átomos de carbono, 10 cual produce ácidos carboxílicos que se con­ jugan con glucuronato antes de la excreción. La terapéuti­ ca con un anticoagulante cumarínico da por resultado gran aumento de la cantidad de fitonadiona-2,3-epóxido en el hígado y la sangre. Ese tipo de tratamiento también au­ menta la excreción urinaria de metabolitos de fitonadiona, principalmente productos de la desintegración de fitona­ diona-2,3-epóxido. La menadiona al parecer se reduce a la forma dial (hidroquinona), y se excreta como conjuga­ dos glucurónido y sulfato. Aparentemente, hay poco almacenamiento de vitamina K en el organismo. Las reservas limitadas de vitamina pre­ sentes en los tejidos se destruyen con lentitud. Bajo cir­ cunstancias en las cuales la falta de bilis interfiere en la absorción de vitamina K, aparece hipoprotrombinemia con lentitud durante un periodo de varias semanas.

Absorción, destino y eliminación.

precisión el requerimiento de vitamina K en seres humanos; pa­

de un mínimo de

1687

deficiencia genética de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. En pacientes con hepatopatía grave, la istración de dosis grandes de menadiona o fitonadiona puede deprimir más la función del hígado ( véase adelante).

vitamina K (Galloway y col., 1980). Una de esas es la osteocalcina en los huesos, que es un productor secretor de los osteoblastos. Su síntesis está regulada por el calci­ triol, la forma activa de la vitamina D, y su concentración plasmática se correlaciona con la velocidad de recambio óseo. En la sangre, las proteínas tanto S como e también contienen carboxiglutamato; esas proteínas poseen una función anticoagulante al inactivar a los factores VIII y V (cap. 54). Requerimientos en seres humanos.

Vitaminas liposo/ub/es

Síntomas de deficiencia.

sm

la vitamina sintetizada por las bacterias intestinales también está disponible para el huésped.

La principal manifestación clínica

de la deficiencia de vitamina K es el incremento de la tendencia

te

a hemorragia. Pueden sobrevenir equimosis, epistaxis, hematu· ria, así como hemorragia del tubo digestivo y posoperatoria; es

un

posible que aparezca hemorragia intracraneal. La hemoptisis es frecuente. En la sección acerca de anticoagulantes orales se pre­

w. ap

senta una exposición más profunda de la hipoprolrombinemia (cap. 54). El descubrimiento de una proteína dependiente de vi­ tamina

K en el hueso sugiere que las anonnalidades de los hue­

sos fetales vinculadas con la istración de anticoagulantes orales durante el primer trimestre del embarazo ("síndrome fetal vitamina.

ww

por warfarina") pueden relacionarse con una deficiencia de la

Toxicidad. La fitonadiona y las menaquinonas no son tóxicas para los animales, incluso a dosis muy grandes. En seres humanos, la istración de fitonadiona por vía intravenosa ha producido rubor, disnea, dolor retrostemal, colapso cardiovascular y, rara vez, muerte (Barash y col., 1 976). No está claro si esas reacciones se deben a la vita­ mina en sí o a los compuestos que se utilizan para disper­ sar y el11ulsiticar la preparación. La menadiona irrita la piel y las vias respiratorias. Sus soluciones tienen propiedades vesicantes. La menadiona y sus derivados han quedado comprendidos en la produc­ ción de anemia hemolítica, hiperbilirrubinemia y kernic­ terus en recién nacidos, en especial prematuros. La mena· diana también puede inducir hemólisis en sujetos con

Valoración y unitage.

Los fármacos con actividad de vitami­

na

K pueden evaluarse químicamente y no requieren biovalora­ ción. Para cuantificar el contenido de la vitamina K en los ali­ mentos, se emplea una valoración basada en la capacidad de la preparación para aumentar las concentraciones de protrombina en pollos con deficiencia. Aplicaciones terapéuticas. tamina

El uso terapéutico racional de vi­

K se basa en su capacidad para corregir la tendencia

hemorragípara o las hemorragias relacionadas con su deficien-

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar Sección XIV Jlitaminas

1 9 8 1 ).

s.c

Los lactan tes de uno a cinco meses de edad parecen ser vul­ nerables a la deficiencia de vitamina K, en especial si no han recibido istración profiláctica de la misma en el momento del nacimiento. El contenido de vitamina de casi todas las fór­ mulas para lactante disponibles en el comercio satisface la in­ gestión recomendada si se consumen en cantidades adecuadas. Empero, el consumo inadecuado de ese tipo de fónnulas puede generar deficiencia de vitamina K en presencia de diarrea, anti­ bióticos que reducen la flora intestinal, o cualesquiera de los síndromes de malabsorción (véase adelante; véase también Committee on Nutrition, 1971). Absorción inadecuada. La hipoprotrom binemi� puede relado� narse con obstrucción biliar intrahepática o extrahepática por­ que la vitamina liposoluble se absorbe poco en ausencia de bi­ lis. Un defecto grave de la absorción intestinal de grasa por otras causas también puede interferir con la absorción de la vitamina. Obstrucción o fIStulas biliares. La hemorragia que acompa­ ña a la ictericia obstructiv� o a fistulas biliares cede con prontitud en la istración de vitamina K. La fitonadiona con sales bi­ liares por vía oral es tanto segura como eficaz y debe utilizarse en el tratamiento de pacientes con ictericia, tanto en el preoperatorio como en el posoperatorio. En ausencia de enfermedad hepatoce­ lular importante, la actividad de protrombina de la sangre vuelve a lo normal con rapidez. Si por alguna razón no es factible la istración por vía oral, se utilizará una preparación parente­ ral. La dosis habitual es de 1 0 mgldla de vitamina K. La terapéutica de enfennos durante hemorragia requlere trans­ fusión de sangre fresca o de plasma fresco reconstituido. Tam­ bién es necesario istrar vitamina K. Si la obstrucción bi­ liar ha causado lesión hepática, la reacción a la vitamina K puede ser inadecuada. Síndromes de malabsorción. Los diversos trastornos que ori­ ginan absorción inadecuada a partir del tubo digestivo generan una deficiencia de vitamina K e hipoprotrombinemía. Esos in­ cluyen fibrosis qUÍstica, esprue, enfermedad de Crohn y entero­ colitis, colitis ulcerosa, disentería y resección extensa del intes­ tino. Dado que en un gran número de esos trastornos se utilizan con frecuencia medicamentos que reducen mucho la población bacteriana del intestino, es posible que haya reducción adicio­ nal de la disponibilidad de la vitamina. Además, las restriccio­ nes de la dieta también pueden limitar la disponibilidad de la

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te

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w. ap

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.a

r

menta esas concentraciones hasta las cifras propias de adultos. Los prematuros por lo general muestran menor respuesta a la istración de vitamina K. En lactantes con enfermedad he­ morrágica del recién nacido, el suministro de vitamina K au­ menta las conc�ntraciones de esos factores de la coagulación hasta cifras normales para recién nacidos, y controla la tenden­ cia hemorragípara en el transcurso de unas seis horas. La American Academy of Pediatrics (véase Co'mmittee on Nutrition, 1961), recomienda proporcionar de manera,profilác­ tica una dosis pequeña de fitonadiona en recién nacidos, puesto que al parecer no es tóxica. Inmediatamente después del p'arto se istrará al lactante una dosis única de 0.5 a 1 mg por vía parenteral. Es posible que se requiera aumentar o repetir esta dosis si la madre ha recibido terapéutica anticoagulante o anti­ convulsiva, o si el lactante presenta tendencias hemorragíparas. De manera alternativa, algunos médicos tratan con vitamina K por vía oral antes del parto (20 mgldía durante dos semanas) a madres que están recibiendo anticonvulsivos (Vert y Deblay,

ed

cia. La deficiencia de vitamina K y la concomitante de protrom­ bina y factores de la coagulación relacionados pueden depen­ der de ingestión, absorción o utilización inadecuada de la vita­ mina, y como consecuencia del efecto de un antagonista de la vitamina K. La fitonadiona (vitamina K., filoquinona; AQuAMEPHYTON, KONAKION, MEPHYTON) está disponible en tabletas y en una dis­ persión con polisorbato y propilen glicol amortiguado (KONAKION) o derivados de ácidos grasos polioxietilados y dextrosa (AQUA­ MEPHYTON). El KONAKION sólo se istra por vía intramuscu� lar. El AQUAMEPHYTON puede aplicarse por cualquier vía paren­ teral, aunque después de inyección por vía intravenosa han aparecido reacciones graves que semejan anafilaxia; se prefiere la istración por vía subcutánea o intramuscular. La mena­ diona (vitamina K3) es prácticamente insoluble en agua. El di­ fosfato sódico de menadiol (SINKAYV1TE) se comercializa para jn� yección o como tabletas. Ingestión inadecuada. Después de la lactancia, la hipoprotrom­ binemia dependiente de una deficiencia de vitamina K en la die­ ta es en extremo infrecuente, porque la vitamina no sólo se halla en muchos alimentos, sino que también la sintetizan las bacte­ rias intestinales. Con todo, la combinación de una dieta inade­ cuada y el uso prolongado de fármacos que inhiben el creci­ miento de las bacterias intestinales pueden conducir a deficiencia de vitamina K. En ocasiones, el uso de un antibiótico de amplio espectro puede producir por sí mismo una hipoprotrombinemia que desaparece con facilidad a dosis pequeñas de vitamina K y restablecimiento de la flora intestinal normal. El uso de ese tipo de antibióticos en pacientes que tienen otras causas de hipopro­ trombinemia o una deficiencia de vitamina K puede tener pro­ fundas consecuencias. Es posible que sobrevenga hipoprotrom­ binemia en quienes reciben alimentación por vía intravenosa durante periodos prolongados. Hipoprotrombinemia del recién nacido. Los recién nacidos saludables muestran concentraciones plasmáticas disminuidas de los factores dependientes de vitamina K, durante algunos días después del nacimiento, el periodo que se requiere para obtener una ingestión adecuada de la vitamina en la dieta, y para esta­ blecer una fl�ra intestinal normal. Después, las cifras empiezan a aumentar hacia los valores propios de adultos. En prematuros y en lactantes con enfermedad hemorrágica del recién nacido, las concentraciones de los factores de la coagulación están en particular disminuidas. Hay controversias acerca del gradu al cual esos cambios reflejan deficiencia verdadera de vitamina K. Con el uso de mediciones sensibles a protrombina no y-carboxi­ lada, Shapiro y colaboradores ( I 986) encontraron datos de deficiencia de vitamina K en alrededor de 3% de los nacidos VIVOS. La enfermedad hemorrágica del recién nacido se ha relacio­ nado con alimentación al pecho materno; la leche humana tiene concentraciones bajas de vitamina K (Haroon y col., 1 982); ade­ más, la flora intestinal de lactantes alimentados al pecho mater­ no carece de microorganismos que sintetizan la vitamina (Keenan y col., 1971). Se cree que ei aumento reciente de la incidencia de enfermedad hemorrágica del recién nacido es una consecuencia de un mayor número de nacimientos fuera de hospitales, y de un incremento de la alimentación al pecho materno. La istración de vitamina K en recién nacidos normales evita el decremento de las cifras de factores de la coagulación durante los días que siguen al nacimiento; sin embargo, no au�

ico

1688

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar vitamina. Para corrección inmediata de la deficiencia, debe ad­

Vitaminas liposolubles

1689

que ocurren de modo natural. Se considera que el alfa (a) tocoferol

ministrarse tratamiento parenteral.

Utilización inademada.

Capírulo 63

(5,7,8-trimetil tocol) es el tocoferol de mayor importancia, pues­

La enfermedad hepatocelular puede

to que constituye alrededor de 90% de los tocoferoles en tejidos

acompañarse de hipoprotrombinemia, o ir seguida de esta últi­ ma. También es posible que el daño hepatocelular dependa de obstrucción biliar de larga evolución. E n esas circunstancias, las

de animales, y muestra la mayor actividad biológica en casi to­ dos los sistemas de biovaloración. El isomerismo óptico influye sobre la actividad; las formas

d son más activas que las

l.

sales parenquimatosas dañadas pueden no ser capaces de origi­ nar factores de la coagulación dependientes de vitamina

K, in­

W '

H,C

cluso si se dispone de un exceso de vitamina. De cualquier modo, en algunas circunstancias, una secreción inadecuada de sales biliares puede contribuir al síndrome, y es posible obtener algún

CH,

parenteral al día. Paradójicamente, la istración de dosis grandes de vitamina

K o sus análogos en un intento por corregir

ALFA TOCOFEROL

la hipoprotrombioemia relacionada con hepatitis o cirrosis gra­ ve, en realidad puede originar mayor depleción de las cifras de

r

El alfa tocoferol tiene una notoria similitud estructural con la

protrombioa. Se desconoce el mecanismo de este efecto.

forma 6-cromanol de la coenzima Q4, con la cual comparten ac­

.a

Hipoprotrombinemla inducida por fármacos.

O

HO

beneficio con la istración de 10 mg de fitonadiona por vía

CH, CH, CH, O CH, I I I (CH,,),CH(CH,),CH(CH,),CHCH,

Los anticoagu­

tividad biológica en varios sistemas. Una de las características químicas de importancia de los

K, e interfieren en la biosin­ tesis hepática de protrombina y de los factores VII, IX Y X. Ya se

tocoferoles es que son agentes de oxidorreducción que bajo al­

om

laotes como la warfarina y sus congéneres actúan como antago­ nistas competitivos de la vitamina

gunas circunstancias actúan como antioxidantes, y esto al pare­ cer es la base de casi todos los efectos de la vitamina E. si no es

capítulo 54. La terapéutica de la hemorragia causada por anti­

que de todos. Los tocoferoles se deterioran con lentitud cuando

coagulantes orales también se aborda en dicho capítulo.

quedan expuestos a aire o luz ultravioleta.

K puede ser útil para combatir la hemorragia y la

hipoprotrombinemia que aparecen después de la mordedura del crótalo tropical americano y otras especies cuyo veneno destru­ ye a la protrombina o la inactiva.

ico

La vitamina

s.c

comentó el mecanismo de este antagonismo, y se analiza en el

Característíca. flsíológlcas

y acciones farmacológicas.

Además de aliviar síntomas de su deficiencia en animales, la

ed

vitamina E no genera efectos farmacológicos o toxicidad nota­ bles. La literatura acerca de la vitamina E se caracteriza por

sm

VITAMINA E

te

En animales. los signos de deficiencia de vitamina E com­ prenden anormalidades estructurales y funcionales de

un

muchos órganos y sistemas. Esas alteraciones morfológi­ cas se acompañan de defectos bioquímicos que parecen

w. ap

afectar al metabolismo de ácidos grasos y muchos otros sistemas de enzimas. Es notable el hecho de que un gran número de signos y síntomas de deficiencia de vitamina E en animales se semejan de manera superficial a estados patológicos en seres humanos; sin embargo, hay pocas

ww

pruebas inequívocas de que la vitamina E tiene importan­ cia nutricional en seres humanos.

muchos datos y afirmaciones contradictorios con respecto a las acciones y los mecanismos de acción. Esos datos contradicto­

rios se relacionan en parte con la incapacidad para obtener re­ sultados terapéuticos mediante tratamiento con vitamina E en seres humanos, a pesar de reversiones notorias de las conse­

cuencias fisiopatológicas de las deticiencias de vitamina E , en estudios en animales, en especial, ratas. Más adelante se esbo­ zan ejemplos de discrepancias. con discusiones de varios esta­ dos morbosos. Al actuar como un antioxidante, la vitamina E quizás evita la oxidación de constituyentes celulares esenciales, o evita la formación de productos tóxicos de oxidación, como los productos de peroxidación formados a partir de ácidos grasos insaturados que se han detectado en su ausencia. Algunos sínto­ mas de deficiencia de vitamina E en animales no desaparecen por medio de otros antioxidantes, y en esas circunstancias se cree que la vitamina está actuando de una manera más especifica.

En 1922, Evans y Bishop demostraron por vez pri­

Parece haber una relación entre las vitaminas A y E. La vita�

mera la existencia de la vitamina E; hallaron que las ratas hem­

mina E aumenta la absorción intestinal de la A, y se observa

bra requerían un principio en la dieta no identificado entonces

aumento de las cifras hepáticas y de otras concentraciones celu­

Historia.

para tener una preñez normal; se encontró que las hembras con

lares de la vitamina A; este efecto se relaciona con la protección

deficiencia presentaban ovulación y concepción normales, pero

de la vitamina A por las propiedades antioxidantes de la E. Ade­

al mismo tiempo, durante el periodo de gestación, ocurria muer­

más, la vitamina E parece proteger contra varios efectos de la

te y resorción de los fetos. También se describieron lesiones en

hipervitaminosis A.

los testículos, y durante un tiempo, la vitamina E se denominó como In "vitamina contra la esterilidad". Empero, otros estudios

Síntomas de deficiencia.

revelaron las acciones más difundidas de la deficiencia de la

la deficiencia de vitamina E en animales de expe�imentación

vitaminu.

son proteicos. diversas acciones sobre los sistemas nervioso, re­ productor, muscular, cardiovascular y hematopoyético tienen más

Aun cuando las manifestaciones de

Evans y colaboradores ( 1936) aislaron

importancia porque se parecen más a los síndromes clínicos en

la vitamina a partir del aceite de germen de trigo. En la actuali­

los cuales se afirma que la terapéutica con vitamina E resultn beneficiosa.

.'ropiedades químicas.

dad, se conocen ocho tocoferoles con actividad de vitamina E

1690

Sección Xl V Vitaminas

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En animales, en particular ratas, la deficien­

plementos de vitamina E, puesto que el análisis basado únka­

cia de vitamina E se relaciona con distrofia axónica que com­ prende degeneración en el cordón posterior y en los núcleos

mente en la ingestión de vitamina E en l a dieta no mostró rela­ ción con riesgo de cardiopatía coronaria. Otro estudio indica una

Sistema nervioso.

gracilis y cuneifonne. Observaciones en seres humanos sugieren

reducción similar del riesgo de esta última para varones que to­

un vínculo entre deficiencia de vitamina E y un síndrome clínico similar. Los individuos con síndromes de malabsorción que se

maron al menos 100 IU/día de vitamina E durante al menos dos años (Rimm y col., 1 993). En la actualidad, es prematuro espe­

relacionan con decremento de la absorción o del transporte de

cular acerca de un mecanismo por el cual la vitamina E puede

vitamina A presentan síntomas neurológicos similares, entre ellos hiporreflexia, alteraciones de la marcha, sensibilidad disminuida

ofrecer protección cardiovascular. Si bien las acciones antioxi­ dantes características de la vitamina suele comentarse a este res­

a la vibración y propiocepción, y oftalmoplejía. El deterioro vi­

pecto, puede ser que este efecto dependa de una acción prohe-

sual puede sobrevenir por una retinopatia pigmentada. Las lesio­

morrágica.

nes neuropatológicas, entre eUas, degeneración axónica del cor­

Cáncer.

dón posterior y del núcleo gracilis, son comparables con las que

be la formación de nitrosaminas carcinógenas y modifica la apa­

se hallan en animales con deficiencia de vitamina E. En algunos

rición de neoplasias y la conducta de las mismas. Todavía no

estudios, el tratamiento de pacientes con dosis fannacológicas de

están cIarós los efectos de la ingestión de vitamina E sobre cán­

vitamina E evitó la progresión de las anonnalidades neurológi­

ceres en seres humanos. Las dietas que contienen grandes canti­ dades de vitaminas antioxidantes A, C y E se han relacionado con menor riesgo de diversas enfennedades malignas. Con todo,

r

.a

cas o causó mejoría (Bieri y col., 1983; Sokol, 1988). Sistema reproductor.

J

En "algunos modelos de animales, la vitamina E inhi­

Pruebas tempranas indicaron que la vi­

en un estudio epidemiológico grande, las ingestiones incluso muy

pecies de mamíferos. Con base en esos estudios en animales, la vitamina E se ha usado en clínica para tratar aborto recurrente e

grandes de vitamina E no protegieron a las mujeres contra cán­ cer mamario (Hunter y col., 1993). E n un estudio clínico recien­

om

tamina E es esencial para la reproducción normal en varias es­

te, las concentraciones séricas basales más altas de alfa tocoferol predijeron un riesgo más bajo de cáncer pulmonar, pero la tera­

mas de menopausia. Aun así, no hay pruebas de que la vitamina

péutica con vitamina E se relacionó con un incremento de 18%

resulte beneficiosa en cualesquiera de esos padecimientos.

de la incidencia de cáncer pulmonar subsecuente (Alpha-Toco­

En muchas especies, la dieta con deficien­

cia de vitamina E genera la aparición de una miopatía neerosan­

ico

Sistema muscular.

s.c

infertilidad en ambos sexos. También se ha utilizado en toxemia del embarazo, trastornos de la menstruación, vaginitis y sínto­

pherol, f3-Carotene Cancer Prevention Study Group, 1 994). De este modo, la deficiencia de nutrimentos puede incrementar el riesgo de enfermedad maligna, para lo cual el tratamiento de

aminorar con a-tocoferol u otros antioxidantes liposolubles. Si

restitución debe ser eficaz, pero las dosis farmacológicas de los

bien también pueden sobrevenir cambios miopáticos en seres

humanos privados de vitamina E, no hay pruebas de una defi­

llamados nutrimentos antioxidantes pueden ser inertes o incluso peligrosas (Herber!, 1994).

ciencia de vitamina E en distrofias musculares en seres huma­

Sistema hematopoyético.

sm

ed

te que semeja distrofia muscular y se puede prevenir, revertir o

te

nos, y la istración de dicha vitamina eS ineficaz para tratar - esos trastornos.

En varias especies de animales, una

deficiencia de vitamina E se relaciona con una anemia que tiene datos tanto de hematopoyesis anormal como de disminución del lapso de vida de los eritrocitos. Los eritrocitos de esos animales

esquelético por una deficiencia de vitamina E al parecer tam­

tienen aumento de la sensibilidad a hemólísis mediante ox.idan­

un

Las lesiones producidas en el músculo

Sistema cardiovascular.

tes. En realidad, en seres humanos esta prueba de laboratorio in vitro es el único dato constante relacionado con cifras plasmáti­ cas bajas de alfa tocoferol (Leonard y Losowsky, 1 967). Estu­

w. ap

bién se encuentran en el músculo cardiaco de varias especies, aunque la afección del corazón suele ser menos frecuente y me­ nos grave. Con base en esto, la vitamina E se ha utilizado en muchos tipos ·de trastornos cardiacos; estudios cHnicos contro­

dios clínicos limitados en sujetos con hemólisis debida a una

lados no han demostrado beneficio alguno (Olsen, 1 973).

deficiencia genética de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, sugie­ ren que la terapéutica prolongada con vitamina E a dosis gran­ des puede mejorar la supervivencia de los eritrocitos y el estado clínico (Corash y col., 1 980).

ww

Están surgiendo pruebas que indican que la oxi­

dación de lipoproteinas de baja densidad (LDL) es un factor que

Aterosc/erosis.

contribuye a la aterogénesis. Los macrófagos captan con mayor

pueden tener efectos adversos sobre las células endoteliales, y

Se ha informado que cuatro situaciones clínicas incluyen ane­ mia con capacidad de respuesta al alfa tocoferol (Darby , 1 968): 1 ) una anemia macrocítica megaloblástica observada en niños

ser vasoconstrictoras. Las dosis fannacológicas de vitamina E

con desnutrición caloricaproteínica grave. en tanto no mostró

eficacia las Iipoproteínas de baja densidad oxidadas que las na­ turales; asimismo, las lipoproteínas de baja densidad oxidadas

( 1 600 mg/día) parecen proteger a las lipoproteínas de baja den­

capacidad de reacción al tratamiento con hierro, cianocobalamina,

sidad contra la oxidación (Reaven y col., 1 993). La literatura en

ácido fólico o ácido ascórbico, se revirtió con dosis grandes de

la que se ha analizado la relación entre vitamina E y cardiopatía

acetato de tocoferil alfa. De cualquier modo, en estudios contro­

coronaria y vasculopati.a periférica es · poca y no concluyente.

lados subsecuentes, la hematopoyesis defectuosa se ha atribui­

Dos estudios epidemiológicos grandes apoyan en la actualidad la opinión de que el uso de complementos de vitamina E dismi­

do a deficiencia de proteínas, o de hierro, o de ambos, más que a la vitamina E (Bieri y FarrelI, 1 976); 2) los prematuros pueden

nuye el riesgo de cardiopatía coronaria. Entre mujeres de edades

presentar una anemia hemolítica que a veces se relaciona con

medias cuya ingestión de vitamina E estuvo en la quintila más alta, el riesgo de muerte por infarto de miocardio y por cardiopa­

incremento de la sensibilidad de los eritrocitos a hemólisis de origen peroxidativo, y concentraciones plasmáticas bajas de

tía de origen isquémico fue casi 40% más bajo que para"mujeres

tocoferol . Se ha demostrado que esta anemia só10 aparece en

en la quint\"la más baja en cuanto a vitamina E (Stampfer y col.,

lactantes que consumen una dieta con alto contenido de ácidos grasos poliinsaturados, y enriquecida con hierro (Williams y col.,

1 993).

Más aún, el beneficio primario se debió al uso de com-

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Viraminal' /ip()so/uhles

1691

ico

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mo que tal vez es similar al que opera para las otras vita­ minas Iiposolubles; la bilis es esencial. Cuando se i­ nistra como un éster, ocurre hidrólisis en el intestino. La vitamina E entra en el torrente sanguíneo en quilomicro­ nes por medio de la linfa. Es captada en remanentes de quilomicrones en el hígado, y se secreta en lipoproteínas de muy baja densidad; después, se relaciona con ¡3-lipo­ proteínas plasmáticas. La vitamina E se encuentra distri­ buida en todos los tejidos. No obstante, los recién nacidos tienen concentraciones plasmáticas de tocoferol de sólo alrededor de 20% de las de sus madres, lo cual sugiere transferencia placentaria inadecuada. Las reservas tisula­ res (principalmente en hígado y tejido adiposo) pueden proporcionar una fuente de la vitamina durante periodos prolongados, según queda de manifiesto por el largo tiem­ po que es necesario conservar a los animales bajo una die­ ta con deficiencia de vitamina E, antes de que aparezcan signos de deficiencia. En su función antioxidante, la vita­ mina E queda oxidada. A partir de entonces, puede rege­ nerarse por medio de otros antioxidantes, en particular ácido ascórbico y glutatión. Setenta a ochenta por ciento de una dosis de vitamina E radiactiva istrada por vía intravenosa se excreta en hígado durante un periodo de una semana; el balance apa­ rece como metabolitos en la orina. Los metabolitos urina­ rios son glucurónidos de ácido tocoferónico y su y-Iactona. Se han hallado en los tejidos varios otros metabolitos con estructuras de quinona; se cree que las formas dímero y trímero de la vitamina dependen de reacción con peróxidos lipídicos (Draper y Csallany, 1 970). Las concentraciones plasmáticas varían mucho entre individuos normales y fluctúan con las concentraciones de IípiclOs.-éomo resultado, la medición de la proporción entre vitamina E y los lípidos totales en el plasma se ha utilizado para estimar el estado en cuanto a vitamina E; los valores de menos de 0.8 mg/g son indicativos de defi­ ciencia (Horwitt y col., 1972). En general, las concentra­ ciones plasmáticas de tocoferol parecen relacionarse de modo más estrec¡'o con la ingestión en la dieta, y con efec­ tos de l a absorción intestinal de grasas, que con la presen­ cia de enfennedad o ausencia de la misma.

te

sm

ed

1975). Las fórmulas comerciales para prematuros se han madi· ficado, de modo que en la actualidad tienen muy bajo contenido de hierro y presentan una proporción apropiada entre vitamina E y ácidos grasos. Ya no parece necesario istrar de manera sistemática complementos de vitamina E en prematuros (Zipur­ sky y coL, 1987); 3) Los eritrocitos que muestran hemólisis es­ pontánea in vitro constituyen una característica del síndrome de acantocitosis. Los individuos con esta infrecuente enfermedad genética carecen de fl-lipoproteína plasmática y, por ende, tie­ nen poco alfa tocoferol circulante o ninguno. Además, muestran alteraciones de l a absorción intestinal de la vitamina. La i­ nistración de 100 mg de acetato de alfa tocoferol por vía paren­ teral puede aumentar la concentración plasmática de alfa toco­ ferol, y al parecer corrige la característica autohemolítica de la enfermedad durante varias semanas; 4) en síndromes de malab­ sorción caracterizados por esteatorrea, el alfa tocoferol no se absorbe. Aquí, también el lapso de vida de los eritrocitos está disminuido, y el aumento de la sensibilidad de estas últimas cé­ lulas al peróxido de hidrógeno coinciden con cifras plasmáticas bajas de alfa tocoferol, y muestran cnpacidad de reacción a la istración de este último. Los seres humanos adultos, pri­ vados de manera no intencional de vitamina E durante un perio­ do prolongado, presentan lesiones hematológicas similares, así como respuesta al (llfa tocoferol (Horwitt y coL, 1963). En tanto las pruebas esbozadas parecen indicar que la vitami­ na E participa en la hematopoyesis normal, también deben con� siderarse otros factores. Los pacientes con cada uno de los sín­ dromes mencionados tienen múltiples deticiencias. Además, la capacidad de las coenzimas Q, el selenio, otros antioxidantes y los aminoácidos que contienen azufre para aliviar en diversos grados los síndromes por "detlciencia de tocoferol", complican más una interpretación definitiva (Bieri y Farrell, 1 976; Machlin, 1 980.)

Capítulo 63

ww

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un

Requerimientos en seres humanos. Con el agotamiento a lar­ go plazo en seres humanos, la concentración plasmática de vitami­ na E sólo disminuye de manera importante después de meses bajo una dieta deficiente (Horwitt, 1962). Se ha estimado que una in­ gestión diaria de l O a 30 mg de vitamina E basta para conservar concentraciones sanguíneas dentro de límites normales. Aun cuan­ do algunos estudios han sugerido que las dietas que contienen grandes cantidades de ácidos grasos ¡nsaturados aumentan el re­ querimiento diario, cabe hacer notar que las fuentes de esas gra­ sas en la dieta también tienen alto contenido de vitamina E. Las dietas que contienen selenio, aminoácidos que contienen azufre, cromenoles o antioxidantes, disminuyen el requerimiento. Las recomendaciones del Food and Nutrition Board del Na­ tional Research Council incluyen 10 mg de d-alfa tocoferol al dia para varones adultos, y de 8 mg de d-alfa tocoferol al día para mujeres adultas (cuadro XIV- I ). La leche humana (en con­ traste con la de vaca) contiene suficiente alfa tocoferol para sa­ tisfacer los requerimientos normales de lactantes. Los tocoferoles se encuentran en cantidades adecuadas en la dieta normal de adultos. En realidad, la deficiencia de vitamina E no se ha detec­ tado como una enfermedad por deficiencia primaria en niños o adultos por lo demás sanos.

Absorción, destino y eliminación. La vitamina E se ab­ sorbe a partir del tubo digestivo por medio de un mecanis-

Valoración y unitage. La actividad de vitamina E de los ali­ mentos puede determinarse químicamente o por medio de bio­ valoración. Una unidad internacional (lU) equivale a la activi­ dad de I mg de di-alfa tocoferil acetato. E ld-alfa tocoferil acetato tiene una potencia de 1.36 IU/mg; el d-alfa tocoferol, de 1.49 IU/mg, y el d-alfa tocoferil succinato, de 1 .21 IU/mg. La activi­ dad de I mg de d-alfa tocoferol es igual a I equivalente de alfa tocoferol.

Ya se comentó la falta de eficacia de la vitamina E en la terapéutica de las enfermedades de seres humanos que muestran cierta semejanza con la deficiencia de vitamina E en animales (aborto recurrente, distrofia muscular progresiva, y cardiomiopatía). Esos de ningún modo son los úni-

Aplicaciones terapéuticas.

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar 1692

Sección XIV Vitaminas

cos trastornos en los cuales se ha estudiado el tratamiento con

día) puede reducir la incidencia de fibroplasia retrolental y la

vitamina E. La lista se extiende desde molestias cutáneas meno­ res hasta esquizofrenia.

do resultados dudosos en el sindrome de insuficiencia respirato­

gravedad de la misma (Hittner y col., 1981). Sólo se han obteni­

La vitamina E (AQUASOL E, otros) es una forma de alfa tocoferol

ria neonata1.

que incluye el isómero d o mezclas de los isómeros d y I del alfa

tocoferol, el alfa tqcoferil acetato, o el alfa tocoreril succinato. Para deficiencia grave de vitamina E en niños, se dispone de d,/­

PERSPECTIVAS

alfa tocoferol (EpHYNAL) inyectable.

El uso de complementos de vitamina E puede estar indicado

El conocimiento cada vez mayor acerca de la diversidad

para pacientes con riesgo de deficiencia de la vitamina E, con el

de receptores nucleares para ácidos retinoicos debe pro­

fin de evitar las consecuencias de la distrofia aX6nica, o amino­ rarlas

porcionar objetivos definidos con mayor exactitud para que

(véase antes). Los niños con fibrosis quística, hepatopatía

los compuestos favorezcan la diferenciación y, así, encuen­

colestática u otros tipos de síndromes de malabsorción tienen

tren aplicaciones terapéuticas potenciales en enfermeda­

mina E. También hay un infrecuente trastorno congénito que se

des como leucemia promielocítica aguda. De modo simi­

caracteriza por deficiencia de vitamina E y manifestaciones neu­

lar, la elucidación de los mecanismos que fundamentan el estrés oxidante puede permitir la creación de compuestos que proporcionen liberación dirigida de tratamiento anti­

.a

r

probabilidades en especial altas de presentar deficiencia de vita­

rológicas, pero sin una alteración de la absorción intestinal

om

(Sokol, 1988). Una deficiencia establecida regularmente puede corregirse por medio de la istración de vitamina E a dosis altas

oxidante, más que la protección generalizada en seres hu­ manos, que se espera, pero que no se ha aprobado, me­

(50 a 200 JUlkg/día) por vía oral. Es posible ajustar la dosi­

ficación a medida que se altera la proporción entre vitamina E y

s.c

diante el consumo excesivo de vitamina E. La transmisión

los Jípidos totales en el plasma. Cuando la terapéutica por vía

También se han usado dosis farmacológicas de vitamina E como antioxidante en prematuros expuestos a cifras altas de oxígeno;

(lOO rng!kgl

requerimientos de vitaminas y de las consecuencias ad­ versas de la istración tanto insuficiente como exce­ siva de vitaminas, también debe contribuir a la mejoría de

la salud de los seres humanos.

ed

el uso profiláctico de una preparación por vía oral

satisfactoria al público general de una comprensión de los

ico

oral no da buen resultado, puede istrarse di-alfa tocoferol ( 1 a 2 rng/kgldía) por vía intramuscular (véase Sokol, 1988).

sm

Véase una descripción más amplia respecto a trastornos vinculados con deficiencias de vitaminas y excesos de las mismas en el capítulo 77 en Harrison: Principios de Medicina Interna, \3- ed., McGraw-Hill Interamerícana de España,

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