Ampul Fenitoin 2 571r6l

LABORATORIUM TEKNOLOGI FARMASI SEDIAAN STERIL PROPOSAL PERBAIKAN

AMPUL FENITOIN Disusun oleh: Kelompok C2.3 1. Liza Indah Merdiyah

(2013210122)

2. Mutia Karlina

(2013210152)

3. Noviyanti Kristiana

(2013210172)

4. Radityo Rachmad Mas

(2013210188)

5. Rifa Nur Fathya

(2013210202)

6. Risnawati

(2013210211)

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS PANCASILA JAKARTA 2016

1

I. JUDUL Ampul fenitoin

II. PENDAHULUAN A.

Definisi

Injeksi adalah penyemprotan larutan (atau suspensi) ke dalam tubuh untuk tujuan terapetik atau diagnostik. Injeksi dapat dilakukan langsung ke dalam aliran darah, ke dalam jaringan dan organ. (Buku Pelajaran Teknologi Farmasi Edisi ke 5, Tahun , Hal 461) B.

Wadah Ampul Ampul adalah wadah gelas yang disegel rapat sebagai wadah dosis tunggal yang dapat berisi bahan padat atau larutan obat jernih atau suspensi halus, dimaksudkan untuk penggunaan parenteral. Biasanya kecil, dari 1 sampai 50 ml, tetapi mungkin mempunyai kapasitas sampai 100 ml. Ampul adalah wadah berbentuk silindris yang terbuat dari gelas yang memiliki ujung runcing (leher) dan bidang dasar datar. Ukuran nominalnya adalah 1, 2, 5, 10, 20 kadang-kadang juga 25 atau 30 ml. Ampul adalah wadah takaran tunggal, oleh karena total jumlah cairannya ditentukan pemakaian dalam satu kali pemakaiannya untuk satu kali injeksi. Menurut peraturan ampul dibuat dari gelas tidak berwarna, akan tetapi untuk bahan obat peka cahaya dapat dibuat dari bahan gelas berwarna coklat tua. Ampul gelas berleher dua ini sangat berkembang pesat sebagai ampul minum untuk pemakaian peroralia (Voight, R. 1995. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi. Edisi Kedua) Hal-hal yang perlu diperhatikan antara dalam keadaan: 1. Tidak perlu pengawet karena merupakan takaran tunggal 2. Tidak perlu isotonis 3. Diisi melalui buret yang ujungnya disterilkan terlebih dahulu dengan alkohol 70 % 2

4. Buret dibilas dengan larutan obat sebelum diisi C.

Syarat sediaan Persyaratan untuk sediaan injeksi adalah : 

Sesuainya kandungan bahan obat yang dinyatakan di dalam etiket dan yang ada di dalam sediaan, tidak terjadi penggunaan efek selama penyimpanan akibat perusakan obat secara kimia dan sebagainya.



Penggunaan wadah yang cocok tidak hanya memungkinkan sediaan tetap steril tetapi juga mencegah terjadinya antar aksi antara bahan obat, material serta dinding wadah.



Larutan tercampur sempurna tanpa terjadinya reaksi, untuk itu beberapa factor yang paling menentukan adalah bebas kuman, bebas pirogen, bebas pelrut yang secara fisiologis, isotonis, isohidris, bebas bahan melayang.



Sediaan harus jernih, berkilauan dan bebas dari semua zat-zat khusus yaitu semua yang bergerak, semua yang tidak larut yang tanpa disengaja termasuk pengotor seperti debu, serat baju, serpihan gelas yang masuk ke dalam produk selama proses pembuatan, penyimpanan dan pemberian. Persyaratan untuk sediaan injeksi dalam ampul : 

Termasuk dalam sediaan parentral dengan volume kecil : 1ml, 2ml, 3ml, 5 ml, dan 20 ml.



Pada produk yang dikemas dalam bentuk kemasan dosis tunggal (unit dose) atau kemasan multidosis bertekanan tinggi tidak diberikan pengawet



Rute pemberian secara intramuscular, intravena, intradermal, subkutan, intraspinal, intrasisternal dan intratekal



Wadah takaran tunggal. (Buku pelajaran teknologi farmasi R.Voigt hal. 462) 3

D.

Zat Aktif (Fenitoin) Fenitoin digunakan untuk pengobatan aritmia ventrikel dan atrium yang disebabkan oleh digitalis. Fenitoin efektif untuk mengatasi aritmia ventrikel yang timbul setelah bedah jantung terbuka, dan infark miokard. Fenitoin mengurangi kejadian aritmia ventrikel dalam tahun pertama setelah infark miokard bila kadar dalam plasma dipertahankan di atas 10 µg/ml; kadar setinggi ini dengan dosis 400-500 mg per hari. Fenitoin juga efektif untuk mengobati berbagai

bentuk

aritmia

ventirkel

yang

timbul

karena

intoksikasi

digitalis.Takikardia ventrikel yang menetap pada pasien penyakit jantung koroner, dan takiaritmia yang menyertai sindrom Q-T panjang juga dapat diobati secara efektif, bila fenitoin diberi bersama dengan penyekat adrenoseptor-β. Feniotoin tidak efektik untuk aritmia atrium seperti flutte, fibrilasi atrium dan SVT. (Farmakologi dan Toksikologi Edisi IV, Tahun 1995 Hal 330). Fenitoin dapat diberikan peroral atau intravena secara intermiten. Preparat suntikan mempunyai pH 12 dan menyebabkan flebitis berat bila diberi per infus. Aritmia yang kritis tidak boleh diobati dengan cara suntikan intramuscular karena karena absorbsinya tidak dapat dipercaya rancangan waktu untuk suntikan intravena intermiten adalah 100 mg fenitoin yang diberikan tiap 5 menit sampai aritmia terkendali atau kecepatan suntikan tidak boleh melebihi 50 mg/menit. Biasanya diperlukan dosis besar 700 mg, dan jarang melebihi 1000 mg. . (Farmakologi dan Toksikologi Edisi IV, Tahun 1995 Hal 330). Pada praktikum ini, sediaan yang dibuat adalah injeksi fenitoin dalam ampul dengan rute pemberian secara intravena, meskipun dapat diberikan secara rute intramuscular tetapi memiliki kekurangan lain yaitu dapat menyebabkan pengendapan fenitoin di tempat suntikan selama 5 hari. Alasan pemilihan intravena dipilih adalah untuk pasien yang tidak bisa menerima rute oral karena alasan tertentu (misalnya kejang-kejang dan tidak sadar) dan untuk mempercepat kerja obat pada kondisi gawat pada status epileptic dan cepat diabsorbsi. (Injectable Drug, hal 1340, Farmakologi dan Terapi edisi IV hal 330)

4

E.

Farmakologi (Drug Information Tahun 2010 Hal 2255)



Farmakokinetik : Mekanisme aksi: Menurunkan masuknya Na+ dari membran neuron motorik korteks menstabilkan membran neuronal memperlambat kecepatan konduksi.



Farmakodinamik : Fenitoin menghambat zat - zat yang bersifat antiaritmia. Walaupun obat ini memiliki efek yang kecil terhadap perangsangan elektrik pada otot jantung, tetapi dapat menurunkan kekuatan kontraksi, menekan pacemaker action, meningkatkan konduksi antrioventrikular, terutama setelah ditekan oleh glikosida digitalis. Obat ini dapat menimbulkan hipotensi jika diberikan secara intravena. Fenitoin memiliki aktivitas hipnotik yang kecil



Efek samping : Pada pengobatan aritmia jangka pendek merupakan gejala SSP yaitu mengantuk, nistagmus, vertigo, ataksia dan mual, gangguan saluran cerna, pusing, nyeri kepala, tremor, insomnia, , bicara tak jelas, penglihatan kabur, ruam, akne, hirsutisme, demam, hepatitis, lupus eritematosus, efek hematologik (leukopenia, trombositopenia, agranulositosis). Memberatnya gejala berhubungan erat dengan peningkatan kadar dalam plasma. Pada pengobatan aritmia jangka pendek, timbulnya gejala neurologi menandakan kadar plasma yang melebihi 20µg/L.



Indikasi : Mengontrol serangan epilepsi gran mal, psikomotor , dan aritmia ventirkel yang timbul karena intoksikasi digitalis, epilepsi, CNS depresi, Kardiovaskular kolaps, Hipotensi.

 Kontraindikasi : sinus bradikardi, hipersensitivitas, heart block, bloack sinoatrialo, 2° dan 3° A-V block, sindrom adams-stokes, pada ibu hamil dan

5

yang sedang menyusui, Gangguan hati, Penghentian obat mendadak, Hindari pada porfitia,Hipersensitif terhadap fenitoin. 

Perhatian : Penghentian terapi tiba-tiba , gangguan fungsi hati diskarsia



darah, hamil, hindari pemutusan obat dengan tiba-tiba, hindari pada porifiria. Interaksi obat :

a) Obat-obat yang dapat meningkatkan kadar fenitoin yaitu: asupan alkohol akut, amiodaron, kloramfenikol, klordiazepoksid, diazepam, dikumarol, disulfiram, estrogen,

H2-antagonis,

halotan,

isoniazid,

metilfenidat,

fenotiazin,

fenilbutazon, salisilat, suksinimid, sulfonamid, tolbutamid, trazodan. b) Obat-obat

yang

dapat

menurunkan

kadar

fenitoin

yaitu:

teofilin,

karbamazepin, penggunaan alkohol kronis, reserpin dan sukralfat. c) Obat-obat yang dapat meningkatkan atau menurunkan kadar fenitoin yaitu: Fenobarbital, natrium valproat dan asam valproat. d) Meskipun bukan interaksi obat yang sebenarnya, antidepressam trisiklik dapat menyebabkab kejang pada pasien yang peka, karena itu dosis fenitoin perlu disesuaikan. e) Mengakibatkan metabolisme oksidatif dipercepat, karena induksi enzim sehingga pengurangan efek obat kontrasepsi oral, antikoagulan oral tipe kumarin, digitoksin, vitamin D.

6

III.

Pra Formulasi A. Zat Aktif

Cara Cara

Nama Zat

Sifat Fisika-Kimia

Sterilisasi

Khasiat dan

Aktif

dan Stabilitas

Sediaan

Dosis

Fenitoin

Pemerian: serbuk,

Larutan Filtrasi

Khasiat :

Intravena

Sodium

putih, tidak berbau,

(Martindalae

Epilepsi, CNS

(Injectable

agak higroskopik

Edisi 36

depresi,

Drugs Tahaun

secara bertahap

Tahun 2009,

Kardiovaskular 2007 Hal

menyerap

Hal 495)

kolaps,

karbondioksida dari

Hipotensi

udara (Farmakope

(Martindalae

Indonesia Edisi V

Edisi 36

Tahun 1995, Hal 436)

Tahun 2009,

Penggunaan Dalam Bentuk

1430)

Hal 495) Kelarutan: Mudah larut dalam air (1-10),

Dosis: Dewasa : 100

larutan biasanya agak

mg (2 ml

keruh karena

ampul).

terhidrolisa sebagian

Diberikan

menyerap

secara perlahan

karbondioksida, larut

melalu

(10-30) dalam etanol

intravena

(Farmakope

(slowly IV)

Indonesia Edisi V

yaitu

Tahun 1995, Hal 436)

kecepatan

pH zat aktif : 10-12 (Martindalae Edisi 36 Tahun 2009, Hal

suntikan tidak boleh melebihi 50 mg per

7

495)

menit Anak-anak:

pH Sediaan : 10-12,3

15-20 mg/kg.

(Farmakope

Diberikan

Indonesia Edisi V

secara perlahan

Tahun 1995, Hal 437)

melalu

OTT: Fenitoin sodium hanya tetap pada larutan ketika pH larutan sangat basa (1012), dan hilangnya pengendapan kristal fenitoin ketika larutan fenitoin natrium untuk injeksi telah dicampurkan dengan obat lain atau ditambahkkan infus intravena (Martindalae Edisi 36 Tahun 2009, Hal

intravena (slowly IV) yaitu kecepatan suntikan tidak boleh melebihi 1-3 mg/kg per menit (Injectable Drug Tahun 2007 Hal 1340, Drug Information Tahun 2010 Hal 2255)

495) Stabilitas : Stabil pada suhu kamar dan harus dilindungi dari suhu dingin, stabil selama tidak ada pengendapan dan kekeruhan (Injactable Drugs Tahun 2007 Hal 1341)

8

Wadah : Dalam wadah dosis tunggal atau dosis ganda, sebaiknya dari kaca Tipe I, pada suhu ruang terkendali. (Farmakope Indonesia Edisi V Tahun 1995, Hal 438)

2 . Zat Tambahan Nama Zat Tambaha n

Cara Sifat Fisika-Kimia

Sterilisasi

Khasiat dan

dan Stabilitas

Sediaan

Dosis

Propilen

Pemerian: cairan

Larutan Otoklaf 121˚C

Glikol

kental, jernih, tidak

selama 15

berwarna; rasa khas;

menit (Handbook of

praktis tidak berbau (Farmakope Indonesia Edisi V Tahun 1995, Hal 1070)

Khasiat : Pelarut (Handbook of Excipient

Excipient

Edisi 6 Tahun

Edisi 6 Tahun

2009 Hal 592) Dosis: 10-60% (Handbook of

2009 Hal 592)

Excipient Edisi 6 Tahun 2009 Hal 592)

Kelarutan: bercampur dengan air, dengan aseton, dengan klorofom (Farmakope Indonesia Edisi V

9

Tahun 1995, Hal 1070)

OTT: oksidasi reagen seperti potassium permanganate (Handbook of Excipient Edisi 6 Tahun 2009 Hal 592)

Stabilitas: pada suhu tinggi dan tempat terbuka cenderung teroksidasi (Handbook of Excipient Edisi 6 Tahun 2009 Hal 592)

Wadah : dalam wadah tertutup (Farmakope Indonesia Edisi V Tahun 1995, Hal 1070)

Etanol

Pemerian: cairan

Otoklaf 121˚C

Khasiat :

mudah menguap,

selama 15

jernih, tidak

menit atau

pelarut (Handbook of

berwarna;bau khas

dengan filtrasi (Handbook of

(Farmakope

Pharmaceutic al Excipient

10

Indonesia Edisi V

Pharmaceutic

Edisi 6 Tahun

Tahun 1995, Hal 399)

al Excipient

2009 Hal 17) Dosis :

Edisi 6 Tahun 2009 Hal 17) Kelarutan: bercampur dengan air dan praktis bercampur dengan semua pelarut organik (Farmakope

variable (Handbook of Pharmaceutic al Excipient Edisi 6 Tahun 2009 Hal 17)

Indonesia Edisi V Tahun 1995, Hal 399)

OTT: dalam kondisi asam, etanol dapat bereaksi dengan bahan yang keras. (Handbook of Pharmaceutical Excipient Edisi 6 Tahun 2009 Hal 17)

Stabilitas : pada tempat yang sejuk (Handbook of Pharmaceutical Excipient Edisi 6 Tahun 2009 Hal 17)

Wadah : wadah kedap

11

udara (Farmakope Indonesia Edisi V Tahun 1995, Hal 399)

Sodium

Pemerian: putih atau

Otoklaf 121˚C

Khasiat : peng-

Hidroksid

praktis putih, keras,

selama 15

adjust pH

a

rapuh dan

menit

(Handbook Of

menunjukkan pecahan

(Handbook

Pharmaceutic

hablur (Farmakope

Of

al Excipient

Indonesia Edisi V

Pharmaceutic

Edisi 6Tahun

Tahun 1995, Hal 912)

al Excipient

2009 Hal 648)

Edisi 6Tahun 2009 Hal 648)

Dosis :

Kelarutan: mudah larut dalam air dan dalam etanol (Farmakope Indonesia Edisi V Tahun 1995, Hal 912)

pH : 12-14 (Handbook Of Pharmaceutical Excipient Edisi 6Tahun 2009 Hal 648) OTT: pada senyawa yang mudah mengalami hidrolisis atau oksidasi (Handbook Of

12

Pharmaceutical Excipient Edisi 6Tahun 2009 Hal 648)

Stabilitas : jika terkena udara, akan cepat lembab dan mencair (Handbook Of Pharmaceutical Excipient Edisi 6Tahun 2009 Hal 648)

Wadah : tempat yang sejuk dan kering (Farmakope Indonesia Edisi V Tahun 1995, Hal 912)

Aqua

Pemerian : cairan

Didihkan

Khasiat :

Steril Pro jernih, tidak berwarna,

selama

Injection

menit (Farmakope

tidak berbau (Farmakope

30 pembawa

Indonesia Edisi V, Th. Indonesia 2014, Hal 64) Stabilitas : Stabil dalam bentuk apapun, Uji yang tertera pada

dalam pembuatan

Edisi V, Th.

injeksi (Handbook Of

2014, Hal

Excipient

1359)

Edisi 6, Th. 2009, Hal 766)

uji keamanan hayati (Farmakope Indonesia Edisi V, Th. 13

2014, Hal 64, Handbook Of Excipient Edisi 6, Th. 2009, Hal 766)

IV.

Formula A. Formula Rujukan Handbook of pharmaceutical manufacturing formulations, 2 nd edition vol 6 hal 357, Tahun 2009) Polivinil pirolidon 100mg Sodium Hydroxide 1N 1mL Phenytoin Sodium 50mg Sodium Hydroxide for pH Adjustment qs Water for Injection qs Nitrogen gas qs (Injectable Drug edisi 14 hal 1430, Tahun 2007) Tiap ml ampul mengandung: Phenytoin Sodium 50mg Propilen glikol 40% Alkohol 10 % Sodium hydroxide to adjust pH Water for injection qs B. Rencana Formula

14

1. Fenitoin Sodium Digunakan untuk pengobatan aritmia ventrikel dan atrium yang disebabkan oleh digitalis, fenitoin digunakan efektif untuk mengatasi aritmia ventrikel yang timbul setelah bedah jantung terbuka dan infark miokard. 2. Digunakan fenitoin sodium karena kelarutan dari fenitoin tidak dapat larut air dan sukar dalam etanol. Sehingga dalam bentuk garam dari fenitoin yaitu fenitoin sodium yang memilik kelarutan mudah larut dalam air dan larut dalam etanol. 3. Dosis fenitoinsodium dalam sediaan injeksi yang digunakam 100 mg karena untuk mencapai efek terapi yang maksimal yaitu sebagai epilepsi, aritmatik cardiac, seizure disorder yang diberikan secara intravena secara perlahan. Dosis yang dipilih 50 mg/ml untuk volume tipa ampul adalah 2 ml sehingga setiap kali injeksi dalam ampul terkandung 100 mg fenitoin sodium (memenuhi range dosis sebagai epilepsy, aritmatik cardiac, seizure disorder) 4. Propilen glikol digunakan sebagai pelarut campur untuk meningkatkan kelarutan dan kestabilan fenitoin, yaitu propilen glikol 40% dan alkohol 10% karena Fenitoin sodium larut dalam air, akan tetapi secara bertahap mengabsorbsi karbondioksida dan akan mengalami hidrolisa parsial menjadi fenitoin. Hal ini ditunjukkan oleh larutan encernya yang menjadi keruh (DI 88 hal 1119) 5. Etanol digunakan sebagai pelarut campur untuk meningkatkan kelarutan dan kestabilan fenitoin, yaitu propilen glikol 40% dan alkohol 10% karena Fenitoin sodium larut dalam air, akan tetapi secara bertahap mengabsorbsi karbondioksida dan akan mengalami hidrolisa parsial menjadi fenitoin. Hal ini ditunjukkan oleh larutan encernya yang menjadi keruh (DI 88 hal 1119) 6. Natrium hidroksida ditambahkan untuk mencapai pH 12, karena fenitoin akan mengendap pada pH dibawah 11,5. (DI 88 hal 1119) 7. Aqua steril pro injection digunakan sebagai bahan pelarut injeksi karena Fenotoin sodium larut dalam air. C. Formula Jadi

15

(Injectable Drug edisi 14 hal 1430, Tahun 2007) Tiap ampul mengandung: Phenytoin Sodium 100 mg Propilen glikol 40% Alkohol 10 % Sodium hydroxide to adjust pH Aqua steril pro injection ad 2 ml

No.

Alat dan Bahan Aqua

Cara Sterilisasi

Steril

Waktu Sterilisasi

Awal Waktu Sterilisasi

Pro Didihkan 30 menit

Injection

(Farmakope

1.

Indonesia Edisi V,

10.50

11.20

11.04

12.04

Th. 2014, Hal 1359)

Beaker,corong,

wadah Oven 230°C selama

ampul,Erlenmeyer,

90

menit

(OB

,pipet tetes

2014 Jilid II, Th. 2014, Hal 709) Sterilisasi

2.

(tanpa

depirogenisasi) 180ºC selama 1 jam (OB 2014 Jilid II, Th. 2014, Hal 710)

16

Akhir

Gelas

Ukur,

kertas Otoklaf 121ºC

saring

selama 15 menit (Farmakope Indonesia Edisi V,

3.

11.50

12.05

10.35

11.05

11.05

11.35

14.25

14.45

dispensasi

dispensasi

Th. 2014, Hal 1618, OB Jilid II, Th. 2009, Hal 698)

Batang spatula,

4.

pengaduk, Rendam pinset,

kaca alcohol

arloji, penjepit besi

menit

dalam selama

(FI

30

V

hal

dalam

air

1359) Karet pipet

Rebus

mendidih Selama 30 5.

menit ((Farmakope Indonesia Edisi V, Th. 2014, Hal 1359) Sterilisasi

6.

sediaan Filtrasi

ampul

membrane

(Martindale 28, Th. 1986, Hal 1653)

Sterilisasi Pakaian dan Otoklaf Sarung Tangan

7

selama

121ºC 15

menit

(OB Jilid II, Th. 2014 Hal 692)

I

PERHITUNGAN DAN PENIMBANGAN BAHAN A Perhitungan

Dibuat 10 ampul @ 2 ml V

= [( n + 2 ) v + ( 2 x 3 )] ml = [( 10 + 2 ) (2 + 0,15) + ( 2 x 3 )] ml

17

= 31,8 ml ≈ 32 ml Keterangan : n = jumlah ampul 2 = cadangan V= volume ampul + kelebihan volume (0,15 mL untuk sediaan 2 mL , FI IV,1995 hal 1044) 2x3 = untuk pembilasan

Perhitungan untuk penimbangan : BM FENITOIN = 252,27 BM FENITOIN Na = 274,25 Phenytoin Na

= 274,25/252,27 x 100 mg = 108,7129 mg = 108,7129 mg/2ml x 32 mL = 1739,4048mg = 1,74 gram = 40% x 32 ml = 12,8 mL = 10% x 32 ml = 3,2 mL

Propilenglikol Alkohol NaOH 1 N q.s Aqua Steril Pro Injection ad 32 mL

Data penimbangan Bobot Pratikum

Nama Bahan

Bobot Teoritis (g)

Phenytoin Na

1,74 g

1,78

Propilen glikol

12,8 mL

12,8

Alkohol

3,2 mL

3,2

NaOH

q.s

(g)

q.s

18

b. Pembuatan Metode Aseptik 1

Disiapkan alat dan bahan yang akan digunakan

2

Dicuci dan disterilkan alat-alat yang digunakan dengan cara sterilisasi yang sesuai.

3

Feitoin sodium ditimbang menggunakan kaca arloji steril

4

Ditimbang bahan zat tambahan yang digunakan.

5

Dikalibrasi beaker glass 32 ml.

6

Dibuat aqua steril pro injection dengan cara dipanaskan aquadest

7

mendidih, lalu dibiarkan selama 30 menit, kemudian didinginkan. Seluruh pembuatan di bawah ini dilakukan di ruang aseptik :

sampai

Pelarut campur dibuat yaitu propilen glikol, etanol 95%, dan sebagian aqua steril pro injection. a

Fenitoin Sodium dilarutkan dalam pelarut campur yang telah dibuat.

b

Dicek pH larutan campuran dengan pH universal, bila belum mencapai pH 12 maka ditambahkan larutan NaOH 1 N tetes demi tetes sampai pH mencapai 12.

c

Ditambahkan Aqua steril Pro injection ad 32 mL kemudian dihomogenkan, lalu disaring.

d

Larutan campuran disterilisasi dengan filtrasi ( dengan kertas saring disaring sebanyak 2 kali)

8

Larutan campuran dimasukkan ke dalam ampul melalui syringe sebanyak 2,15 ml, kemudian ampul ditutup.

9

Ampul ditutup dengan cara : a

Dilelehkan bagian gelas dari lelehan ampul sehingga membentuk segel penutup atau segel tarik

b

Segel penutup dibuat dengan melelehkan sebagian gelas pada bagian atas leher ampul bulatan gelas dan menutup bagian yang terbuka segel tarik dibuat dengan cara memanaskan leher dari suatu ampul yang berputar didaerah ujungnya kemudian menarik ujungnya hingga membentuk kapiler kecil yang dapat diputar sebelum bagian yang meleleh tersebut di tutup.

19

10 Dilakukan uji kejernihan dan uji keseragaman bobot, uji kebocoran pada sediaan ampul. 11 Diberi etiket dan label, dikemas dalam dus, lalu diserahkan.

V. Evaluasi A. In Process Control 

Uji Kejernihan (Farmakope Indonesia Edisi V tahun 2014 Hal 1521) Lakukan penetapan menggunakan tabung reaksi alas datar dengan diameter dalam 15 – 25 mm, tidak berwarna, transparan dan terbuat dari kaca netral. Bandingkan larutan uji dengan larutan suspensi padanan yang dibuat segar, setinggi 40 mm. Bandingkan kedua larutan di bawah cahaya yang terdifusi 5 menit setelah pembuatan suspensi padanan dengan tegak lurus ke arah bawah tabung menggunakan latar belakang hitam. Difusi cahaya harus sedemikian rupa sehingga suspensi padanan I dapat dibedakan dari air dan suspensi padanan II dapat dibedakan dari suspensi padanan I. Syarat :Larutan dianggap jernih apabila sama dengan air atau laruta yang digunakan dalam pengujian dengan kondisi yang dipersyaratkan, atau jika opalesan tidak lebih dari suspensi padanan.



Uji pH ( Farmakope Indonesia Edisi V tahun 2014 Hal 1563) Harga pH adalah harga yang diberikan oleh alat potensiometrik (pH

meter) yang sesuai, yang telah dibakukan sebagaimana mestinya, yang mampu mengukur harga pH sampai 0,02 unit pH menggunakan elektroda indikator yang peka, elektroda kaca, dan elektroda pembanding yang sesuai. Skala pH ditetapkan dengan persamaan sebagai berikut : pH = pHs +

( E−Es) k

Syarat : Antara 5,5 dan 7,0

20



Uji Keseragaman volume (FI V tahun 2014 hal 1570) Pilih salah satu wadah atau lebih wadah, bila volume 10 ml atau lebih,

3 wadah atau lebih bila volume 3 ml atau kurang. Ambil isi tiap wadah dengan alat suntik hipodemik kering berukuran tidak lebih dari tiga kali volume yang akan diukur dan dilengkapi dengan jarum suntik nomor 21, panjang tidak kurang dari 2,5 cm. Keluarkan gelembung udara dari dalam dalam jarum dan alat suntik dan pindahkan isi dalam alat suntik, tanpa mengosongkan bagian jarum, kedalam gelas ukur kering volume tertentu yang telah dibakukan sehingga volume yang diukur memenuhi sekurangkurangnya 40% volume dari kapasitas tetera (garis-garis penunjuk volume gelas ukur menunjuk volume yang ditampung, bukan yang dituang). Cara lain, isi alat suntik dapat dipindahkan ke dalam gelas piala kering yang telah ditara, volume dalam ml diperoleh dari hasil perhitungan berat dalam g dibagi bobot jenis cairan. Isi dari dua atau tiga wadah 1 ml atau 2 ml dapat digabungkan untuk pengukuran dengan menggunakan jarum suntik kering terpisah untuk mengambil isi tiap wadah. Isi dari wadah 10 ml atau lebih dapat ditentukan dengan membuka wadah, memindahkan isi secara langsung ke dalam gelas ukur atau gelas piala yang telah ditara. Syarat : Volume tidak kurang dari volume yang tertera pada wadah bil diuji satu per satu, atau bila wadah volume 1 ml dan 2 ml, tidak kurang dari jumlah volume wadah yang tertera pada etiket bila isi digabung.

B.



Quality Control

Uji Kejernihan (Farmakope Indonesia Edisi V tahun 2014 Hal 1521) Lakukan penetapan menggunakan tabung reaksi alas datar dengan diameter dalam 15 – 25 mm, tidak berwarna, transparan dan terbuat dari kaca netral. Bandingkan larutan uji dengan larutan suspensi padanan yang dibuat segar, setinggi 40 mm. Bandingkan kedua larutan di bawah cahaya yang terdifusi 5 menit setelah pembuatan suspensi padanan dengan tegak lurus ke arah bawah tabung menggunakan latar belakang

21

hitam. Difusi cahaya harus sedemikian rupa sehingga suspensi padanan I dapat dibedakan dari air dan suspensi padanan II dapat dibedakan dari suspensi padanan I.

Syarat :Larutan dianggap jernih apabila sama dengan air atau larutan yang digunakan dalam pengujian dengan kondisi yang dipersyaratkan, atau jika opalesan tidak lebih dari suspensi padanan.



Uji Sterilitas ( Farmakope Indonesia Edisi V tahun 2014 Hal 1359 ) Menggunakan teknik penyaringan membran : 1. Bersihkan permukaan luar botol, tutup botol dengan bahan dekontaminasi yang sesuai, ambil isi secara aseptik. 2. Pindahkan secara aseptik seluruh isi tidak kurang dari 10 wadah melalui tiappenyaring dari 2 rakitan penyaring. Lewatkan segera tiap spesimen melalui penyaring dengan bantuan pompa vakum/tekanan. 3. Secara aseptik, pindahkan membran dari alat pemegang, potong menjadi setengah bagian (jika hanya menggunakan satu). Celupkan membran atausetengah bagian membran ke dalam 100 ml media inkubasi selama tidak kurang dari 14 hari. 4.

Lakukan penafsiran hasil uji sterilitas. Syarat : Steril (Memenuhhi Syarat)



Uji Keseragaman Volume (Farmakope Indonesia Edisi V tahun 2014 hal 1570) Pilih salah satu wadah atau lebih wadah, bila volume 10 ml atau lebih, 3 wadah atau lebih bila volume 3 ml atau kurang. Ambil isi tiap wadah dengan alat suntik hipodemik kering berukuran tidak lebih dari tiga kali volume yang akan diukur dan dilengkapi dengan jarum suntik nomor 21, panjang tidak kurang dari 2,5 cm. Keluarkan gelembung udara dari dalam dalam jarum dan alat suntik dan pindahkan isi dalam alat suntik, tanpa mengosongkan bagian jarum, kedalam gelas ukur kering volume tertentu yang telah dibakukan sehingga volume yang diukur memenuhi sekurang22

kurangnya 40% volume dari kapasitas tetera (garis-garis penunjuk volume gelas ukur menunjuk volume yang ditampung, bukan yang dituang). Cara lain, isi alat suntik dapat dipindahkan ke dalam gelas piala kering yang telah ditara, volume dalam ml diperoleh dari hasil perhitungan berat dalam g dibagi bobot jenis cairan. Isi dari dua atau tiga wadah 1 ml atau 2 ml dapat digabungkan untuk pengukuran dengan menggunakan jarum suntik kering terpisah untuk mengambil isi tiap wadah. Isi dari wadah 10 ml atau lebih dapat ditentukan dengan membuka wadah, memindahkan isi secara langsung ke dalam gelas ukur atau gelas piala yang telah ditara. Syarat : Volume tidak kurang dari volume yang tertera pada wadah bil diuji satu per satu, atau bila wadah volume 1 ml dan 2 ml, tidak kurang dari jumlah volume wadah yang tertera pada etiket bila isi digabung. 

Uji Endotoksin Bakteri (Farmakope Indonesia Edis V Tahun 2014 hal 437, OB JILID II tahun 2014 Hal 730) Prosedur Aturan umum Untuk mencegah kontaminasi mikroba, seluruh tahap pengujian harus dilakukan secara aseptis. Pada saat pengujian harus diusahakan agar area bebas dari getaran. Persiapan Larutan Endotoksin Encerkan vial Control Standard Endotoksin (5000 EU/vial) dengan 5 ml LAL Reagent Water sehingga diperoleh konsentrasi 1000 EU/ml (Larutan A, lihat Butir 5.2). Pipet 1,0 ml Larutan A dan encerkan dengan LAL Reagent Water hingga 10 ml (Larutan B). Pipet 1,0 ml Larutan B dan encerkan dengan LAL Reagent Water hingga 10 ml (Larutan C). Pipet 0,25 ml Larutan C dan encerkan dengan LAL Reagent Water hingga 10 ml (larutan D = Larutan stok 0,25 EU/ml). Prosedur Kerja Keluarkan 3 buah tabung Limulus Amebocyte Lysate 0,125 EU/ml, LAL Reagent Water dan Larutan Endotoksin berkonsentrasi 1000 EU/ml dari lemari pendingin. Diamkan 30 menit hingga temperaturnya sama dengan temperatur kamar (25 - 30°C). Tambahkan ke dalam tabung Limulus 23

Amebocyte Lysate 0,125 EU/ml masing-masing: - 0,2 ml sampel WFI 0,2 ml LAL reagent water (sebagai kontrol negatif) - 0,2 ml Larutan Endotoksin

berkonsentrasi1000 EU/ml 0,25 EU/ml (sebagai kontrol

positif) secara aseptis di bawah LAF. Goyang tabung selama 20 hingga 30 detik agar tercampur homogen. Masukkan tabung ke dalam inkubator atau penangas air bersuhu 37 ±1°C. Inkubasi atau pertahankan suhu tersebut. pada selama 1 jam. Amati tabung yang berisi sampel, kontrol positif dan negatif. . Catat hasilnya pada buku Log Pengujian Syarat : Tidak boleh lebih daru 0,3 unit Endotoksin FI per mg Fenitoin natrium 

Penetapan Kadar (Farmakope Indoensia Edisi V Tahun 2014 hal 438) Lakukan penetapan kadar dengan cara Kromatigrafi cair kinerja tinggi tertera pada kromatografi. Fase gerak buat campuran metanol P-air (55:45). Saring dan awaudarakan. Jika perlu lakukan penyesuaian menurut kesesuaian sistem seperti tertera pada kromatografi. Larutan baku timbang saksama sejumlah Fenitoin BPFI, larutkan dan encerkan dengan fase gerak, hingga kadar lebih kurang 230 µg per ml. Larutan uji ukur saksama sejumlah volume injeksi setara dengan lebuh kurang 250 mg fenitoin natrium, encerkan secara kuantitatif dan jika perlu bertahap dengna fase gerak hingga kadar fenitoin natrium lebih kurang 250 µg per ml. Sistem kromatografi lakukan seperti tertera pada kromatografi. Kromatograf cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 254 nm dan kolom 25 cm x 3,9 mm yang berisi bahan pengisi LI. Laju alir lebih kurang 1,5 ml per menit. Lakukan kromatografi terhadap larutan baku, rekam kromatografm dan ukur respons puncak pada penyuntikan ulan tidak lebih dari 2,0. Prosedur suntukan secara terpisah sejumlah volume sama (lebuh kurang 20 µl ) Larutan baku dan larutan uji kedalam kromatogram dan ukur respons ouncak utama. Hitung Jumlah dalam mg fenitoin natrium

24

C15H11NaO2, per ml injeksi dengan rumus : , 25 C ru ( 274 252 ,27 )( V )( rs ) 274, 25 dan 252,27 berturut-turut adalah bobot molekul fenitoin natrium dan fenitoin; C adalah kadar Fenitoim BPFI dengan µg per ml larutan baku; V adalah volume dalam ml injeksi yang digunakan; ru dan rs berturut-turut adalah respon fenitoin dari larutan uji dan larutan baku 

Identifikasi Umum (Farmakope Indonesia Edis V Tahun 2015 Hal 438) Masukkan sejumlah suspensi oral setara dengan lebih kurang 100 mg fenitoin ke dalam corong pisah kocok dengan 50 ml campuran eter P kloroform ( 1 dalam 2),uapkan ekstrak sampai hampir kering. Keringkan dalam hampa udara pada suhu 105° selama 4 jam; fenitoin yang diperoleh melebur pada suhu antara 292° dan 299° disertai tertera pada penetapan jarak lebur atau suhu lebur

A. Larutkan 50 mg residu yang diperoleh pada uji A dalam 50 ml kloroform P, jika perlu dengan sedikit penghangatan. Pada 5 ml larutan ini, tambahkan 0,2 mk larutan kobalt asetat P dalam metanol P (1 dlaam 100) yang dibuat segar dan 1 ml larutan isopropilamin P dalam metanol P (1 dalam 20) yang dibuat segar, campur; terjadi warna ungu sampai warna ungu merah.  Logam Berat (Farmakope Indonesia Edisi V Tahun 2014 Hal 436 dan Hal 1433) Pengujian ini dimaksdukan untuk menunjukkan bahwa cemaran logam yang dengan ion sulfida menghasilkan warna pada kondisi penetapan, tidak melebihi batas monografi, dinyatakan dalam % (bobot( timbal dalam zat uji, ditetapkan dengan membandingkan secara visual seperti tertera pada pembanding visual dalam spektrofotometri dan hamburan cahaya dengan pembanding larutan baku timbal. [ Catatan senywa-senyawa yang memberikan respons pada uji ini adalah timbal, raksa, bismut, arsen, antiomonm timah, kium, oerak, tembaga dan molibdenum] Tetapkan jumlah logam berat menggunakan Metode I, kecuali dinyatakan

25

lain dalam msing-masing monografi. Metode I digunakan untuk zat yang pada kondisi penetapan memberikan larutan jernih dan tidak berwarna pada kondisi uji. Metode III digunakan untuk zat yang pada kondisi Metode I tidak menghasilkan larutan jernih dan berwarna, atau senyawa yang karena sifatnya menganggu pengendapan logam oleh ion sulfida atau minyak lemak dan minyak menguap. Metode V suatu metode digesti basah, hanya digunakan bila Metode I dan Metode III tidak dapat



digunakan. Syarat : Metode III Tidak lebih dari 20 bpj Etanol dan Propilenglikol (Farmakope Indoensia Edisi V Tahun 2014 Hal 437) Etanol tidak kurang dari 9,0% dan tidak lebih dari 11,0%; Propilen glikol tidak kurang dari 37,0% dan tidak lebuh dari 43,0%. Lakukan penetapan dengan kromatografi gas seperti tertera pada kromatografi. Larutkan baku internal pipet 8 ml metanol p dan 20 ml etilen glikol P ke dalam labu tentukut 100-mlm encerkan dengan air sampai tanda, campur. Larutkan etanol piper 6 ml etanol mutlak P ke dalam labu tentukur 100-ml, encerkan dengan air sampai tanda campur. Larutan propilen glikol pipet 20 ml propilen glikol P ke dalam labu tentukur 100-ml, encerkan dengan air sampai tanda, campur. Larutan baku pipet 10 ml masing-masing larutan baku internal, larutan etanol dan larutan propilenglikol ke dalam labu tentukur 100-ml, encerkan

 

dengan air sampai tanda, campur. Bahan Partikulat (Farmakope Indonesia Edisi V Tahun 2014 Hal 438) Syarat : Memenuhi syarat seperti tertera pada injeksi volume kecil Uji Kebocoran (Teori dan Praktek Farmasi Industri Edisi III Tahun 1994 Hal 1354) Ampul dimaksudkan sebagai wadah tersegel yang kedap udara untuk suatu dosis tunggal obat, sehingga secara sempurna menghalangi tiap perubahan antara isi ampul yang disegel dabn lingkungannya. Adanya pori-pori kapiler atau retakan halus dapat menyebabkan masuknya mikroorganisme atau kontaminan lain yang berbahaya ke dalam apul, atau isinya dapat bocor keluar dan merussak penampilan kemasan. Perubahan temperatur selama penyimpanan dpat menyebabkan ekspansi dan kontraksi ampul dan isinya, sehungga menonjilkan perubahan jika ada lubang. Uji kebocoran dimaksudkan untuk mendetesksi ampul yang belum ditutuo

26

sempurna, sehingga ampul-ampul tersebut dapat dibuang. Ampul yang ditutup pada ujungnya kelihatannya tidak begitu sempurna penutupannya dibandungkan dengan ampul yang ditutup dengan segel tarik. Di samping itu, retak kecil terjadi sekitar segel tersebut atau pada dasar ampul sebagai hasil penanganan yang kurang sempurna. Kebocoran dideteksi dengan menghasilkan suatu tekanan negatif yang ditutup tidak sempurna, biasanya dalam ruang vakum (biasanya 0,5 sampai 1,0% biru merilen). Tekanan atmosfer berikutnya kemudian menyebabkan zat warna berpenetrasi ke dalam lubang, dapat dilihat setelah bagian luar ampul dicuci untuk ihkan zat warnanya. Vakum (27 inci Hg atau lebih) harus dengan tajam dilepaskan setelah 30 menit. Hanya setetes kecil zat warna bisa berpenetrasi ke lubang kecil.

Hasil evaluasi : Evaluasi

Hasil

A. In Process Control 1

Uji Kejernihan

2

Uji pH

3

Uji

Tidak jernih 11,5

Keseragaman

Seragam

Volume B. Quality Control 1

Uji Kejernihan

Tidak jernih

2

Uji Sterilitas

Dispensasi

3

Uji

Keseragaman

Seragam

Volume 4

Endotoksin Bakteri

Dispensasi

5

Penetapan Kadar

Dispensasi

6

Bahan Partikulat

Dispensasi

27

7

Identifikasi Umum

Dispensasi

8

Etanol

Dispensasi

dan

Propilen

glikol 9

Logam Berat

10

Uji Kebocoran

Dispensasi Tidak ada yang bocor

VI.

Rancangan Kemasan a. Wadah

: Ampul 2 ml

b. Etiket Kotak

: Terlampir

c. Brosur

: Terlampir

VII. Pustaka 

Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. Petunjuk Operasional Penerapan Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik 2012 Jilid 2 . Jakarta; 2014



Evoy MC, Gerald K. Drug Information. American Society of HealthSystem Pharmacist. 2010



Evoy MC, Gerald K. Drug Information. American Society of HealthSystem Pharmacist. 1988



Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. Farmakope Indonesia edisi V. Jakarta: KeMenKes RI. 2014



Leon, Lachmann. Teori dan praktek farmasi industri edisi 3. UI:Jakarta . 1994

28



Niazi, Sarfaraz K. Handbook of

Pharmaceutical

Manufacturing

Formulations Sterile Products Volume Six 2 nd Edition. Pharmaceutical Scientist. USA; 2009 

Raymon C Rowe. Handbook of Pharmaceutical Excipients 6th. USA: Pharmaceutical Press. 2009.



Reynold, James E.F. Martindale the Extra Pharmacopoeia. Thirty Sixth



Edition. London ,The Pharmaceutical Press. 2009. Setiabudy, Rianto. Farmakologi dan Terapi Edisi 4. Jakarta, Balai penerbit FKUI. 1995.



Trissel, Lawrence A. Handbook on Injectable Drugs 14TH Edition. American Society of Health-System Pharmacist:Bethesda,Maryland.2007.



Voight, R.Buku Pelajaran Teknologi Farmasi , Gajah Mada University Press , Yogyakarta;1995

29