Afectiuni Demielinizante c6h44

BOLI DEMIELINIZANTE INTRODUCERE Afecţiunile demielinizante ale sistemului nervos central (SNC) sunt boli din familia afecţiunilor imun-mediate. Printre cele mai importante astfel de afecţiuni se numără: scleroza multiplă, nevrita optică acută, mielita transversă şi encefalomielita acută diseminată cu variantele ei. CLASIFICARE AFECŢIUNI DEMIELINIZANTE Fenomenul de demielinizare primara, care este principala caracteristica a afectiunilor demielinizante, apare datorita inflamari si distrugeri selectiva a mielinei. Dupa episoadele de demielinizare apar procesele reparatorii si anume remielinizarea si remodelarea canalelor axonale ionice care pot restaura astfel functia neuronala afectata. Clasificarea afectiunilor demielinizante se bazeaza pe diseminarea in timp si spatiu a leziunilor. [1] Clasificarea afectiunilor demielinizante: 1. Afecţiuni demielinizante monofazice/focale • NOA • Mielita transversă acută (completă şi incompletă) • Sindroamele de trunchi cerebral (Demielinizarea acută de trunchi cerebral) 2. Sindromul clinic izolat 3. Afecţiuni demielinizante monofazice /multifocale • Encefalomielita acută diseminată şi variantele ei (encefalomielita post-infecţioasă sau parainfecţioasă; encefalomielita postvaccinare; encefalomielita vaccinului antirabic; encefalomielita pojarului; encefalomielita varicelei) 4. Afecţiuni demielinizante polifazice/multifocale Scleroza multiplă AFECŢIUNI DEMIELINIZANTE MONOFAZICE/ FOCALE

• Nevrita optică acută (NOA) Nevrita optica apare dupa o demielinizare a nervului optic. In multe cazuri nevrita optica este asociata cu scleroza multipla sau neuromielita optica, dar uneori poate aparea si izolat. In cazurile asociate cu SM, nevrita optica este primul simptom a unui proces cronic de demielinizare. Ocazional ea poate aparea si dupa procese infectioase dezvoltate la nivelul orbitei sau a sinusurilor, dar poate aparea si in cursul unei viroze. [2]

1

Incidenta - In Suedia si Danemarca – 4-5/100000 locuitori. Rasa - Cel mai mult este afectata rasa caucaziana. Sex – Raportul F: B= 2:1. Varsta - Frecvent sunt afectati pacienti cu varsta intre 20-45 ani, cu o varsta medie de debut de 30 de ani. Factorii genetici - Haplotipul HLA DR 2 este frecvent intalnit la pacientii care fac nevrita optica. Tablou clinic: Triada simptomatica clasica este : 1. Pierdere vederii 2. Durere oculara Durerea se amelioreaza dupa cateva zile, de obicei inainte de a aparea afectarea vederii. O parte a pacientilor isi revin in mod spontan, vederea incepe sa se amelioreze si ea dupa 2 - 3 saptamani si se stabilizeaza in decursul urmatoarelor luni. Aceasta durere este accentuata de miscarile oculare. 3. Discromatopsie Asociat aveam: - fenomenul Uhthoff- consta in reducerea vederii dupa exercitiu fizic intens sau expunere prelungita la caldura (apare la 50% din pacientii cu nevrita optica izolata). - fenomenul Pulfrich- miscarea obiectelor in linie dreapta apare sub forma unei curbe, datorita conducerii asimetrice intre cei 2 nervi optici. Explorari paraclinice: 1. Examinarea fundului de ochi – care adesea este normal.În faza incipientă, la examenul oftalmologic se constată aspect de papilită cu edem papilar, dar o dată cu învechirea bolii (3-4 săptămâni) se constată decolorarea papilei nervului optic cu predominanţă în segmentul temporal al acestuia.

2. Campimetria – pot aparea o serie de anomalii ale campului vizual: hemianopsie, cadranopsie, scotom central si paracentral si hemianopsie orizontala.

2

3. Plansele Ishihara – se folosesc pentru evaluarea vederii colorate si astfel evidentierea discromatopsiei. 4. Reactivitatea pupilara la lumina In nevrita optica pupila isi pierde reactivitatea normala si nu se mai contracta in prezenta unui stimul luminos. (prin testul luminii oscilante). 3. Rezonanta magnetica nucleara Investigatia poate fi facuta cu sau fara substanta de contrast. Rezonanta magnetica nucleara este indicata in special in cazurile atipice (cu durere prelungita, pierderi atipice ale acuitatii vizuale) precum si pentru a exclude alte procese patologice. In urma efectuarii RMN se poate stabili daca exista zone de de hipersemnal la nivelul nervului optic afectat. [3] 4. Analize serologice Sunt utile pentru detectarea unor anticorpi specifici proceselor autoimune demielinizante astfel anticorpi antinucleari, enzima de conversie a angiotensinei, mutatia ADN mitocondrial pentru a exclude alte cauze de neuropatie optica. 5.Analiza LCR: benzi oligoclonale, cresterea sintezei si a indexului Ig G crescut riscul de a dezvolata SM. 6. Teste de inflamatie. Reactantii de faza acuta sunt: VSH (crescut), PCR (pozitiva) si fibrinogenul (creste). 7. Potentiale evocate vizual ne pot arata pierderea raspunsului P100 in faza acuta. P100 revine in timp , dar de obicei are o latenta mai prelungita care poate persista o perioada destul de indelungata de timp, chiar si dupa recuperarea pacientului. Diagnosticul diferential se face cu: - alte neuropatiile optice ischemice acute, - ocluzia arterei retiniene,

- prin FO si masurarea

- glaucom acut cu unghi închis,

presiunii intraoculare

- dezlipirea de retină sau hemoragia la nivelul ei

3

- maculopatie- prin tabelul Amsler si fluoroscopie. Tratamentul : se face cu metilprednisolon (1 g intravenos/zi) timp de 3 zile, urmat de prednison (1mg/kg/zi) timp de 11 zile determinand o recuperare rapidă a vederii, dar nu şi o îmbunătăţire pe termen lung a acesteia. Nu se istreaza Prednison din prima, datorita riscului mare de atacuri recurente ale NOA. S-a mai observat in trialuri clinice ca istrarea metiprednisolon intravenos a redus numărul cazurilor de SM în primii doi ani de la instalarea NOA la pacienti cu leziuni ale substantei albe sau periventriculare mai mari de 3 mm la IRM cerebral, comparativ cu pacienţii similari netrataţi. Evolutia: - este progresiva in 1-2 zile, ulterior este regresiva timp de 2-4 saptamani. - la cel putin 30 % din cazuri exista o diminuarea a acuitatii vizuale reziduale – din acestia la 10% acuitatea vizuala este de 20/50. - la aproximativ 1/3 din cazuri remisia este completa. [4] Prognosticul: - in primi 2 ani dupa diagnosticarea NOA - 20% dezvolta SM - in 5 ani – cca 40% - in 10-15 ani- 50-80%

• Mielita transversă acută (MTA) MTA apare datorită demielinizării imun-mediate a măduvei spinării. La fel ca nevrita optică, MTA poate apărea ca un eveniment izolat sau ca parte a unei afecţiuni demielinizante multifocale precum SM sau encefalomielita acută diseminată. [1] Incidenta: 1-5/1000000 locuitori Etiologie: - postinfectioasa –Virala: herpes simplex, herpes zoster, citomegalovirus, Epstein-Barr , enteroviruses, poliomielita, Coxsackie, virusul varicela-zoster, virusul rabiei,Bacteriana: Mycoplasma pneumoniae, streptococ, stafilococ auriu, sifilis, tuberculoza -asociat bolilor autoimune sistemice : LES, Sarcoidoza, sindromul Sjogren, SM, - vasculara: tromboza de artera spinala, vasculita secundara abuzului de heroina, malfolmatie arteriovenoasa spinala

4

- postvaccinala: post vaccin antirabie, antitifos, antivariola Tablou clinic: - dupa evolutia in timp avem 3 tipuri: mielita acuta (cu tablou clinic complet in cateva ore- zile), mielita subacuta ( cu tablou complet in 2-6 saptamani) si mielita cronica (cu un tablou complet la peste 6 saptamani). [4] - 45% din pacienti au o evolutie acuta a simptomelor in primele 24 ore; Exista doua sindroame clinice importante : MTA completa si MTA incompleta. MTA completa - poate aparea la 1-4 saptamani dupa o infectie virala - Clinic avem initial dureri sub forma de centuri, ulterior parapareza sau tetrapareza, diminurea sensibilitati tactile, vibratorii, mioartrokinetice sub nivelul medular afectat si o zona de hiperestezie exteroceptiva in banda la nivelul zonei medulare afectate, areflexie, tulburari sfincteriene vezicale si rectale si febra . In MTA incompleta apar tulburarile de sensibilitate sub nivelul medular afectat asociate cu un deficit motor frust, semnul Lhermitte, iar febra este in general absenta. Explorari paraclinice: 1. IRM spinal – poate fi normal sau poate evidentia o zona de hipersemnal in secventa T2 ponderat. 2. Analiza LCR evidentiaza o pleiocitoza. Uneori apare o sinteza Ig G intratecala sau benzi oligoclonale. 3. Electroneurografie: undele F (in cazul suspiciuni privind implicarea radacinii in cadrul unei mieloradiculite) 4. Biologic: VSH, semne de inflamatie. 5. IRM cerebral- pentru confirmarea sau infirmarea diagnosticului de SM. Dignosticul diferential se cu afectiunile ce determina compresia acută a măduvei: - tumori - abces

prin IRM spinal sau mielografia

- hernie de disc

5

- stenoza - infarctul medular – apare deficit motor si tulburari ale sensibilitati exteroceptive cu pastrarea celei proprioceptive sau vibratorii . Tratament: Se istreaza metilprednisolon (1 g/zi intravenos timp de 3-5 zile) urmat de 14 zile de prednison la pacienti cu MTA completa cu deficit motor important. La cei cu MTA incompletă nu se istreaza corticosteroizi, decât dacă deficitul motor este atât de importante încât interfera cu desfăşurarea activităţilor zilnice. [2] Evolutie: - in cazul MTA incompleta recuperarea va fi de obicei in totalitate. - in MTA completa cu paraplegie flasca, recuperarea va fi doar partiala. Prognostic: Riscul de a dezvolta SM ulterior este de: - 15% la pacienti cu MTA completa. - 50-90% la cei cu MTA incompleta. - 90% - la pacienti cu leziuni de demielinizare la nivelul substantei albe la IRM cerebral, cu benzi oligoclonale la analiza LCR si cu MTA incompleta.

• Sindroamele de trunchi cerebral Demielinizarea acută a trunchiului cerebral poate să apară izolat sau ca parte a sclerozei multiple ori a encefalomielitei acute diseminate [3] . Tabloul clinic poate cuprinde: - simptome: ameteli, tulburari de echilibru, asimetrie faciala, tulburari de vedere si anume vederea dubla,etc. - obiectiv: - oftalmoplegie internucleară unilaterală sau bilaterală, - pareză de drept extern, - sindrom vestibular de tip central, - hipoestezie exteroceptiva in teritoriu nervului trigemen - pareză facială de tip priferic.

6

Explorari paraclinice: 1. IRM cerebral -releva zone de hipersemnal la nivelul trunchiului cerebral care confirma demielinizarea acuta. 2. Analiza LCR – evidentiaza o pleocitoză uşoară, benzi oligoclonale, rată de sinteză ridicate ale IgG sau uneori LCR-ul poate fi normal. Diagnosicul diferential se face cu: - ischemia focală de trunchi cerebral - tumora la acest nivel

prin IRM cerebral

Tratment: - metilprednisolon (1 g/zi intravenos timp de 3-5 zile) urmat de 14 zile de prednison la pacienti cu dizabilitati importante. Prognostic: - risc dezvoltari SM la un pacient cu demielinizare acuta de trunchi este probabil similar cu a unui pacient cu NOA sau MTA incompleta. - prezenta leziunilor de demielinizare in substanta alba la IRM cerebral si modificarile patologice la analiza LCR cresc acest risc. SINDROMUL CLINIC IZOLAT (SCI) Termenul de “sindrom clinic izolat” este folosit sa descrie un episod neurologic care dureaza cel putin 24 de ore si este cauzat de inflamatia si demieinizarea intr-una sau mai multe zone ale sistemului nervos central. Episodul poate fi: - monofocal - cand persoana are un singur semn neurologic – de exemplu un atac de nevrita optica- fiind cauzat de o singura leziune. - multifocal - cand apar mai mult de un semn sau simptom neurologic- de exemplu atacul de nevrita optica asociat cu deficit motor unilateral- fiind cauzat de mai multe leziuni. [2] Tablou clinic: - un episod clinic al NOA, MTA incompletă sau al sindromului de trunchi cerebral - două sau mai multe leziuni periventriculare sau leziuni ale substantei albe la IRM cerebral - absenta altor afectiuni care sa explice simptomele neurologice. Explorari paraclinice:

7

1. IRM cerebral- releva leziuni de demielinizare. 2. Analiza LCR- evidentiaza benzi oliglocale si o rata de sinteza crescuta de IgG intratecala. Tratament: - Studiul CHAMPS si ETOMS a descoperit că începerea tratamentului cu interferon beta-1a la indivizii cu risc crescut de a dezvolta SM după SCI a întârziat instalarea bolii în forma sigură clinic, comparativ cu placebo. Studiul BENEFIT demostrat acelasi lucru prin istrare de interferon beta-1b, iar studiul PreCISe pentru glatiramer acetat. Prognosticul: - Riscul de a dezvolta scleroza multipla este mai mare la cei care au asociat si leziuni de demielinizare la IRM cerebral. AFECŢIUNI DEMIELINIZANTE MONOFAZICE MULTIFOCALE

• Encefalomielita acută diseminată (EAD)

Encefalomielita acută diseminată (EAD) este o afectiune inflamatorie mediata imun a sistemului nervos care afecteaza predominant substanta alba a creierului si a maduvei spinarii. Incidenta: - 3/100 000 in prima decada si 1.5/100 000 in a doua decada, cu afectarea mai frecventa a copiilor cu varsta sub 11-12 ani (80%). - debut mai frecvent dupa o infectie sau dupa vaccinare - predominanta masculina ( raportul B: F= 1.3: 1) - apare mai frecvent in lunile de iarna 65-85% din cazuri. Factori genetici - HLA DQB1*0602, DRB1*1501 si susceptibilitate la aparitia EAD.

DRB1*1503

confera o

Etiologie: - parainfectioasa: apare dupa o infectie cu virusii varicelei, variolei, rujeolei, gripali, adenovirusi, rubeola - postvaccinala: vaccin anti-rabie, anti-rujeola, anti-rubeola, anti-gripal. Tablou clinic cuprinde un :

8

- istoric- de imunizare sau de infectie virala - predominanta semnelor corticale de exemplu modificari ale stari de constienta de somnolenta pana la coma ( 88% din cazuri) sau crize cerebrale (25%), agitatie psihomotorie sau letargie (94% ) - la copii foarte mici poate sa apara si meningismul - semnele si simptomele generale ca febra, cefalea si varsaturi sunt frecvente. - in evolutie poate dezvolta nevrita optica (7-23%), semne piramidale ( 76%) sau cerebeloase (40-50%), mielita transversa si demielinizare acuta de trunchi. EAD se prezinta sub forma a sase sindroame clinice dupa cum urmeaza: 1. Encefalopatie usoara, asocita cu semne de tracturi lungi 2. Encefalopatie severa cu tetrapareza si cu semne de trunchi cerebral 3. Afectare predominanta a trunchiului cerebral, sugerand sindromul Fisher sau encefalita de trunchi cerebral Bickerstaff 4. Hemipareza, semne de tract lung ipsilateral, cu sau fara crize cerebrale 5. Predominanta ataxiei asociat cu nistagmus si cu semne de tracturi lungi. 6. EMRN( semne mixte atat a nervilor centrali cat si a celor perferici)

Explorari paraclinice: 1. IRM cerebral arata leziuni demielinizate care absorb substanta de contrast , fara a se remarca o asociere intre leziuni mai noi si cele mai vechi ( ca si in scleroza multipla). - Exista patru modele de afectare: •

EAD cu leziuni mici(<5mm)

•

EAD cu leziuni mari, confluente, cu edem perilezional si efect de masa.

•

EAD cu leziuni simetrice bitalamice

•

encefalomielita acuta hemoragica

9

2. Analiza LCR releva pleiocitoza, hieralbuminorahie si sinteza intratecala de Ig G.

Diagnosticul diferential se face cu: - encefalita virală - meningita bacteriană - scleroza multipla EAD

Scleroza multipla

•

Debut intre 1-20 ani

•

Debut intre 25-30 ani.

•

Simptomatologie multifocala

•

Simptomatologie unifocala

•

Nevrita optica bilaterala

•

Nevrita optica unilaterala

•

Ig G intratecale <10%

•

Ig G intratecale 70-90%

•

Benzi oligoclonale persistente 9095%

•

Benzi oligoclonale tranzitorii.

•

IRM -leziuni asimetrice in corpul calos,substanta alba periventriculara, in substanta cenusie profunda.

•

IRM -leziuni simetrice bilaterale in substanta alba subcorticala si in substanta cenusie.

Tratament se face cu: - Metilprednisolon 20 mg/kg/zi ( maxim 1 g/zi) timp de 3-5 zile. - Imunoglobuline 2 g/kg intravenos timp de 2-3 zile ( se prefera in locul corticosteroizilor cand meningoencefalita nu poate fi exclusa deoarece acestia inrautatesc evolutia boli) - Puls-terapia cu Endoxan 1g la intervale de 3-4 saptamani. - Continuarea tratamentului imunosupresiv evolutie. [4]

( plasmafereza), in functie de

10

Evolutia este monofazica. Mortalitatea de pana la 5-20%.

Prognosticul, daca depaseste prima saptamana, este bun.Episoadele recurente de EAD sunt rare. Factori predictivi pozitivi pentru a dezvolta scleroza multipla sunt: •

varsta de debut > 10 ani

•

aspecte sugestive initiale pentru SM la IRM

•

afectarea nervului optic

AFECŢIUNI DEMIELINIZANTE POLIFAZICE/MULTIFOCALE

•

Scleroza multipla

Scleroza multiplă este o afecţiune autoimună inflamatorie demielinizantă/degenerativă multifocală primară a SNC, la care se adaugă leziuni axonale, indusă de factori din mediul extern încă necunoscuţi, la adulţii tineri susceptibili din punct de vedere genetic. Este cea mai frecventă dintre afecţiunile demielinizante ale SNC, cu afectarea predominantă a adultului tânăr (în jur de 30 ani), cu predominanţă femei decât bărbaţi (raport global 2:1). Etiologia Până în prezent nu a fost identificată o cauză a acestei boli. Există discuţii în continuare despre caracterul primar al procesului patologic: unii susţin scleroza multiplă drept boală demielinizantă primară, iar fenomenul degenerativ secundar; pe când alţii socot această boală drept una neurodegenerativă primară, iar demielinizarea apare numai ca epifenomen.

11

Mecanismele imunopatogenetice: sunt complexe şi dinamice. S-au identificat antigene inductoare ale cascadei autoimune: - PBM (proteina bazică mielinică) - MOG (glicoproteina mielinică oligodendrolitică) - PPL (proteina proteolitică) Aceste antigene rezultă din agresiunea inflamatorie a SNC prin viruşi, bacterii şi alţi factori neidentificaţi. Există celule prezentatoare ale antigenului (APC): - macrofagi - celule β care exprimă pe suprafaţa lor părţile imunogene ale antigenului şi sunt în strânsă legătură cu complexul major de histocompatibilitate (CMH). Acest complex APC-Ag-CMH este recunoscut de către celulele T (care se activează) şi duce la apariţia celulelor efectorii: - celulele Th1 – ce produc citokine (IL-1, IL-12, FNTα, IFγ) cu efect inflamator şi distructiv; - celulele Th2 – ce produc citokine (IL-4, IL-5, IL-10 şi TGFβ – factor de creştere şi transformare) cu efect antiinflamator şi reparator; După activarea celulelor Th1 urmează faza traversării: - a BHE (barierei hemato-encefalice) cu ajutorul moleculelor de adeziune (VCAM, ECAM). - a materiei extracelulare (bogată în colagen) cu ajutorul: - metaloproteazelor (MMT) - gelatinazelor A şi B Ajunse în substanţa albă a SNC , atacul este concentrat asupra complexului supramolecular mielinic prin: - citokine inflamatorii - autoanticorpi - complement - macrofagi... ducând la zone focale de demielinizare şi secundar leziuni axonale.

12

Tabloul clinic Scleroza multiplă este o boală cu evoluţie (cel mai frecvent) în pusee şi remisiuni, dar cu elemente de progresivitate continuă în timp.

Aspectele clinice care definesc tabloul clinic al SM sunt: 1. PUSEUL care este definit prin apariţia unor semne şi simptome neurologice subiective sau

obiective cu durată de cel puţin 24 de ore, sau prin agravarea şi

reapariţia unor simptome care au regresat şi s-au stabilizat de cel puţin o lună. 2. REMISIUNEA reprezintă o ameliorare de cel puţin o lună a unor semne şi simptome neurologice, care au durat cel puţin 24 de ore. 3. PROGRESIUNEA corespunde unei evoluţii a bolii caracterizată prin handicap, cu accentuarea semnelor existente şi fără stabilizare timp de 6 luni. Formele clinice-evolutive ale bolii sunt: 1. Scleroza multiplă formă recurent – remisivă (SM-RR) sau cu pusee şi remisiuni 2. Scleroza multiplă forma secundar – progresivă (SM-SP) atunci când după o perioadă de evoluţii cu pusee, semnele şi simptomele bolii nu se mai ameliorează după pusee, având tendinţa de agravare progresivă. 3. Scleroza multiplă fromă primar-progresivă (SM-PP) când pacienţii au de la început o agravare permanentă, progresivă a semnelor şi simptomelor bolii fără perioade de ameliorare. 4. Scleroza multiplă forma progresivă cu recurenţe (SM-PR), în care pe fundalul unei insidioase agravări ale semnelor şi simptomelor, apar pusee care duc la deterioarea rapidă a stării clinice, urmată de ameliorare, dar care nu duce la revenirea anterioară a puseului. [1] Trebuie ştiut că: - 90% dintre pacienţii cu SM dezvoltă forma SM-RR - 50% dintre cei cu forma SM-RR dezvoltă în timp forma SM-SP

13

- 10 -15% dintre pacienţi vor avea o evoluţie benignă şi nu vor dezvolta niciodată dizabilitate permanentă datorată bolii. (Aceşti bolnavi, de obicei, nu depăşesc un scor EDSS mai mare de 3) - 5-10% prezintă forma PP (primar-progresivă), cu un curs malign al bolii cu dizabilităţi severe în 5-7 ani de la instalare. [2] În timp: - 20% dintre pacienţii cu SM-RR vor avea nevoie de baston, cârje sau cadru - 30-50% vor prezenta deteriorări clinice importante în primii 2-3 ani - 30% dintre pacienţi vor fi imobilizaţi la pat la 15 ani de la debut [5] Boala poate debuta monosimptomatic (45%) sau polisimptomatic (55%). Monosimptomatic: - nevrită optică - parestezii - deficite motorii după care urmează alte recăderi cu completarea tabloului clinic. Polisimptomatic: - pacientul prezintă de la debut deficite motorii asociate cu parestezii sau vertij, sau tulburări de echilibru sau tulburări de sfincteriene •

Deficitele motorii – de obicei se instalează gradual, la început un membru inferior, apoi celălalt, bolnavii constatând o dificultate la mers. Membrele superioare sunt afectate mai târziu şi în grad mai mic. Într-un final, bolnavul devine tetraparetic. Foarte rar boala debutează cu hemipareză. Sindromul piramidal se completează rapid cu instalarea spasticităţii, exagerarea ROT, apariţia clonusului şi a semnelor patologice.

•

Tulburările sinestezice – Bolnavii se plâng de o paletă largă de parestezii (furnicături, înţepături, amorţei...) La început paresteziile pot să remită, apoi, în fazele cronice ale SM devin permanente. Deseori, scleroza multiplă debutează cu nevralgii (de obicei nevralgii trigeminale), cu ocazia cărora se poate diagnostica boala.

•

Tuburările cerebeloase – pot fi prezente atât la debutul bolii, cât şi în stadiile avansate. Ataxia cerebeloasă (dismetria, disinergia) şi hipotonia musculară contribuie din plin la îngreunarea mişcărilor. Mersul este titubant, ezitant, de tip

14

ebrios (spasto-cerebelar), titpic pentru SM. Vocea este sacadată, scadentă, necontrolată şi explozivă. Bolnavii prezentând în mod constant o mare nesiguranţă în folosirea membrelor superioare, datorată tremorului intenţional. Semnele cerebeloase au o semnificaţie prognostică nefavorabilă. •

Tulburări vestibulare – vertijul poate fi întâlnit la aproximativ 60% dintre bolnavi. Nistagmusul este prezent aproape la majoritatea bolnavilor.

•

Tulburări ale sistemului oculomotor – oftalmoplegie intranucleară anterioară şi posterioară este cea mai frecventă patologie oculomotorie a pacientului cu SM (≈ 30% dintre bolnavi).

•

Tulburările vizuale – Nevrita optică este manifestarea cea mai frecventă în SM. Apare brusc sau lent, de obicei unilateral (dacă apare bilateral este asimetrică); se manifestă prin dureri periorbitare sau retrooculare, accentuate de mişcările globilor oculari, la care se adaugă scăderea acuităţii vizuale în grade diferite. Acuitatea vizuală se agravează progresiv în câteva zile până la 2 săptămâni. Defectul cel mai frecvent al câmpului vizual este scotomul central, iar la examenul oftalmologic se constată initial aspect de papilită cu edem papilar.

•

Tulburări sfincteriene – de obicei la debutul bolii aceste tulburări sunt rare; apoi, în cursul bolii devin foarte frecvente (60-70%).

•

Tulburări psihice: - tulburări nevrotice - tulburări cognitive - depresia - euforia (optimismul exagerat al bolnavului cu SM) - stările demenţiale (în stadiile avansate ale bolii)

Alte manifestări clinice: Rar: - fenomene extrapiramidale - paralizia nervilor cranieni (nervul facial, nervii bulbari) - crize epileptice După 5 ani de la debutul bolii: - sindrom piramidal (85%) - sindrom senzitiv (80%) - sindrom cerebelar (70%) 15

- sindrom de trunchi cerebral (65%) - tulburări sfincteriene (55%) - tulburări vizuale (50%) [6]

Criteriile de diagnostic pentru SM: 1. CRITERIUL TEMPORAL: pacientul trebuie să fi suferit cel puţin două episoade de manifestări neurologice asociate cu boala demielinizantă, sau să fi avut un curs progresiv al bolii pe o durată de minim 6 luni. 2. CRITERIUL ANATOMIC: pacientul trebuie să prezinte cel puţin 2 leziuni ale substanţei albe, separate din punct de vedere al dispunerii anatomice în SNV, evidenţiate prin IRM sau potenţiale evocate. 3. CRITERIUL DE EXCLUDERE: trebuie să nu existe nici o altă explicaţie pentru simptomele şi semnele pacientului. Scleroza multiplă este, în principal, un diagnostic clinic. McDonald et al.a propus noi criterii pentru diagnosticul corect. Diagnosticul de SM se bazează pe demonstrarea obiectivă a leziunilor în substanţa albă a SNC, diseminate în timp şi spaţiu, fără a avea altă explicaţie pt existenţa acestora. Pacienţii trebuie să fi suferit unul sau mai multe evenimente neurologice separate în timp, sau o evoluţie progresivă extinsă pe o perioadă de cel puţin 6 luni, cu demonstrarea obiectivă a existenţei a două sau mai multe leziuni ale substanţei albe din SNC. Criteriile McDonald permit utilizarea neuroimagisticii pentru demonstrarea diseminării leziunilor în timp şi spaţiu, permiţând diagnosticarea clinică sigură precoce a SM. [7] Examinări paraclinice 1. Rezonanţa magnetică (IRM) IRM este metoda neivazivă cea mai sensibilă pentru diagnosticul corect al SM. În secvenţele T1: - leziunile apar în hiposemnal, aşa numitele „găuri negre” – „black holes” - cu cât intensitatea de hiposemnal este mai accentuată la nivelul acestor leziuni, cu atât leziunea este mai veche În secvenţele T2: - leziunile apar în hipersemnal 16

- este secvenţa cea mai sugestivă pentru diagnosticul SM În secvenţele T2 FLAIR: - leziunile apar în hipersemnal mai vizibile din cauza scoaterii semnalului intens al sistemului ventricular şi al spaţiului subarahnorahidian al LCR. Forma leziunilor demielinizante variază: punctiforme, ovoide, rotunjite, dar cu axul longitudinal perpendicular pe axa ventriculilor laterali. Leziunile pot fi confundate. Numărul leziunilor este inconstant iar mărimea lor măsoară, de obicei, 2-6 mm, până la 2,5 cm. Sediul leziunilor: - cel mai frecvent substanţa albă periventriculară, în apropierea corpului ventriculilor laterali - corpul calos, dând aspect de creastă de cocoş - punte - mezencefal - cerebel, pedunculi cerebeloşi - bulb rahidian - măduvă Trebuie specificat că leziunile active captează substanţa de contrast gadolinium (Gd), diferenţiindu-le de cele inactive. În fiecare an, la nivelul creierului apar între 10 şi 20 de leziuni; dar o dată cu procesul distructiv (demielinizant) există şi fenomenul de reparaţie (remielinizare) fapt responsabil de dispariţia unor leziuni. 2. Potenţiale evocate Oferă un alt mijloc de a demonstra electrofiziologic prezenţa leziunilor în SNC. Potenţialele vizual, auditiv şi senzoriale evocate detectează leziunile în SM în trunchiul cerebral, nervii optici şi măduva spinării. Potenţialele evocate sunt cele mai utile în determinarea leziunilor „clinic tăcute” şi de aceea sunt folosite în stabilirea obiectivă a leziunilor anatomice diseminate. Dar trebuie remarcat faptul că şi alte afecţiuni (nu numai SM) pot cauza modificări ale potenţialului evocat. Astfel, potenţialele evocate anormale pot ajuta la stabilirea prezenţei unei nomalii

17

electrofiziologice într-o direcţie neurologică stabilită, dar nu identifică exact afecţiunea.

3. Examenul LCR - LCR este limpede, incolor, cu un număr mic de celule < 5 cel/mm3 şi rareori depăşeşte 50 cel/mm3 - proteinele în LCR sunt de obicei normale, sau rareori, crescute - glucoza normală în LCR - nivelul total al IgG în LCR este crescut la 80-90% dintre pacienţi În acelaşi timp, trebuie ştiut că modificări similare în LCR apar si în alte afecţiuni inflamatorii înafară de SM. Diagnosticul diferenţial Unul din 20 de bolnavi care au criteriile de diagnostic pentru SM pozitive, nu au SM. De aceea este important să cunoaştem patologiile asemănătoare SM (clinic,imagistic şi laborator). Scleroza multiplă trebuie diferenţiată de: - lupusul eritematos sistemic - boala Sjogren - boala Lyme - vasculita SNC - afecţiunile cerebrovasculare - neurolues - sarcoidoza - tumori - complicaţii virale ale SNC [8]

Tratamentul in scleroza multipla: I. Tratamentul puseelor 18

-Corticoterapia -Plasmafereza II. Tratamentul de fond (Imunomodulator) -Imunoreglator -Imunosupresor III. Tratamentul simptomatic IV. Terapia fizică recuperatorie şi ocupaţională

Corticoterapie - se istrază pe termen scurt - reduce durata unui atac - nu este eficientă în SMPP, SMSP

Interferonul β - este secretat de un număr important de celule(limfocite şi macrofage) - poate fi sintetizat prin inginerie genetică Mecanisme de acţiune : - scade proliferarea, diferenţierea şi supravieţuirea celulelor T antigen specifice reactive la antigenele mielinice - scade expresia CMH în relaţie cu A - scade expresia moleculelor de adeziune VLA – 4, VCAM – 1 - scade expresia metaloproteazelor - amplifică producţia de citokine antiimflamatorii şi reparatorii(IL –4, IL–10) - inhibă producţia de citokin proimflamatorii si distructive(IL – 1, IL – 12) În prezent, în practica clinică sunt recunoscute şi utilizate două forme de Interferon β :

19

 IF β – 1b  IF β – 1a - Interferonul β – 1a utilizat sub forma a două preparate: AVONEX (Biogen, SUA)

- obţinut prin tehnici de inginerie genetică - este folosit in SMRR, efect nesemnificativ în SMSP - tratamentul se face injectabil i/m o dată pe săptămână 0,30 mcg (6 mil. U.I.) timp de doi ani Rezultate: - reducerea şi încetinirea progresivă spre dizabilitate şi invaliditate evidenţiate prin reducerea ratei de progresie a EDSS cu un punct (37%). - reducerea ratei puseelor de boală cu 18%. - diminuarea cu 33% a noilor leziuni active observate la RMN în T2 după istrare de Gd - reducere cu 55% a ratei de atrofie cerebrală (măsurată RMN) - pentru moment este singurul preparat aprobat de autorităţile europene pentru utilizarea precoce la pacienţii cu sindroame clinice izolate (nevrita optică, mielita transversă...) - procentul mic de Ac neutralizanţi

Imunoglobulinele - sunt preparate din plasmă umană şi conţin peste 95% IgG, sub 2,5% IgA, restul fiind IgM Mecanisme de acţiune: - blocarea formării complexelor imune - neutralizarea superantigenelor virale sau bacteriene care activează nespecific celulele T - inhibă limfocitele B în producţia de Ac

20

- prezenţa în imunoglobulinele istrate a unor auto Ac care blochează unele efecte negative ale auto Ac din SM - facilitarea remielinzării

Scheme de tratament: - i/v în doze zilnice de 0,4 gr/kg corp timp de cinci zile, urmate de alte 6 doze de 0,4 gr/kg corp din două în două săptămâni [4] Rezultate: - s-a obţinut atât reducerea ratei puseelor în SMRR (apropiată de cea a Interferonului β), cât şi diminuarea deficitului motor la cazurile cu SMSP.

Tratament imunosupresor

Azatioprina (IMURAN)

- folosită în doze de 2 – 2,5mg/kg/zi - este indicată atunci când terapia cu Betaferon nu este disponibilă, sau în asociere cu aceasta - pare a avea efect în reducerea ratei puseelor şi mai puţin dovedit în prevenţia dizabilităţii din SM - s-au notat efecte adverse importante ce pot opri tratamentul (neoplatii secundare, pancitopenii...) Mitoxantrone (NOVANTRONE) - preparat folosit iniţial în tratamentul neoplaziilor maligne - este indicat ca terapie de inducţie la pacienţi cu SM sau ca tratament alternativ (de salvare) la cei ce nu răspund la Betaferon sau Copaxone Doze recomandate: - 12 mg/m2 i/v repetat la trei luni timp de doi ani (utilizare limitată din cauza cardiotoxicităţii – insuficienţă cardiacă severă) 21

Mec. de acţiune: - inhibă celulele Th1 şi limfocitele B - induce apoptoza celulelor prezentatoare de antigen şi a macrofagelor reactivate Rezultate: - reduce rata puseelor cu 60% - scăderea ratei de progresie a bolii cu 64% - reducerea numărului de leziuni noi la RMN cu 88% - scăderea numărului de leziuni active (RMN) cu 86%

Atâta timp cât nu avem o terapie etiopatogenetică sigură se impune combaterea unor simptome determinate de afectarea SNC şi SNA. 1. Spasticitatea - este o cauză suplimentară de dizabilitate. Baclofenul (LIORESAL) - este un agonist al receptorilor GABA b şi realizează blocarea reflexelor tonigene monosinaptice şi polisinaptice - mod de istrare: - se începe cu doze mici de 5 mg/zi, cu creşterea progresivă a dozei la 3 – 4 zile cu câte 5 mg până şa efectul dorit, dar nu mai mult de 100 mg - în formele severe de spasticitate poate fi istrat intratecal 800 mcg zilnic prin microcateter montat la L3 - L4. Dantrolene sodiu - este un derivat hidantoinic ce acţionează periferic asupra fibrei musculare, blocând eliberarea ionilor de Ca din reticulul endoplasmatic - mod de istrare: se începe cu 25 mg/zi, cu creşterea lentă a dozei, până la maxim 400 mg/zi.

Tizanidina 22

- este un derivat imidazolic cu efect depresiv asupra interneuronilor excitatori şi prin reducerea neurotransmiţătorilor excitatori - mod de istrare: 1 – 2 mg/zi cu creşterea progresivă a dozei maxim la 36 mg/zi.

Toxina botulinică - este utilizată în scopul corectării unor forme localizate de spasticitate (centura scapulohumerală, flexia forţată a pumnului, mână în grifă, deformare plantare în equinovarus)

2. Tremorul cerebelos – crează un handicap important •Terapia farmacologică: - Izoniazida istrată de la 300 mg la 1200 mg/zi - Neuromtin 600 mg de trei ori pe zi - Acetazolamida 250 mg de două ori pe zi - Clonazepamul 0,5 mg de trei ori pe zi până la 3 mg/zi •Terapia chirurgicală: - ţinta intervenţiei este complexul nuclear ventro-lateral talamic - stimularea cerebrală profundă (talamică)

3. Fatigabilitatea - cel mai neplăcut simptom, greu de at de bolnavi, percepută ca o lipsă subiectivă a energiei minatale şi fizice •Terapia farmacologică:

23

- Amantadina 100 mg de două ori pe zi (de primă intenţie) - Pemolina – se începe cu 18,75 mg/zi, cu creşterea lentă a 18,75 mg/săptămână pînă la maxim 112,5 mg/zi - Fluoxetina (Prozac) 20 – 40 mg/zi •Psihoterapia – poate fi utilă 4. Tulburările urinare - În vederea reducerii hiperreflexiei detrusorului se folosesc preparatele anticolinergice: • Oxibutina (Driptane) în doze de 5 mg de 2 – 3 ori pe zi • paralel se fac cateterizări intermitente pentru a înlătura urina reziduală - Diminuarea disinergiei sfincter – detrusor se poate obţine prin istrarea de: • Prazosin (Minipress) – doză incipientă de 0,5 mg/zi cu creşterea progresivă cu 0,5 mg/zi până la dozele zilnice abile - Nictiuria poate fi combătută prin istrare de: • Desmopressin (hormon antidiuretic) în doze de 2 – 4 picături intranazal seara - În unele cazuri tulburările urinare pot fi reglementate prin istrare de: • Antideprin 25 mg de două ori pe zi 5. Tulburările psihice - Depresia: - Psihoterapia - Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (Fluoxetina, Paroxetina în doze de 20 – 40 mg/zi) - Psihozele maniaco-depresive: - Carbonat de Litiu 300 – 900 mg/zi - Acid valproic 250 – 1000 mg/zi - Olanzapin 2,5 – 10 mg/zi

24

- Clonazepam 0,5 mg de trei ori pe zi

BIBLIOGRAFIE: 1. Adams RD, Victor M, „MS and all demyelinating disorders”, 1993 2. Jodycory- Bloom, „Adult neurology”, ed.a doua, 2005 3. Koetsier JC, editor: Handbook of Clinical Neurology, Demyelinating Disease, vol 47, New York, 1985, Elsevier Science Publishing Co. 4. Hufschmitt A., Lucking CH: „Neurologie integralade la simptom la tratament”, ed. Polilom, 2002. 5. Munschauer et al., „Clinical Thesis”, 1997, 19:868 6. I. Pascu, R. Bălaşa „Scleroza multiplă”, 1999 7. McDonald WI et al., „Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis. Annals of Neurology” 50:121-127. 2001 8. Posey CM, editor, „The diagnosis of Multiple Sclerosis”, New York, 1984, TheimeStratton

25

LISTĂ DE ABREVIERI

LCR = lichid cefalorahidian (eng: CSF – cerebro-spinal fluid) EAD

=

encefalomielita

acută

diseminată

(eng:

ADE

–

acute

diseminated

encephalomyelitis) MTA = mielita transversă acută (eng: ATM – acute transverse myelitis) NOA = nevrită optică acută (eng: AON – acute otpic neuritis ) NOIA = neuropatie optică ischemică acută (eng: AION – acute ischemic optic neuropathy) IRM = imagistică prin rezonanţă magnetică (eng: MRI – magnetic resonance imaging) SCI = sindrom clinic izolat (eng: CIS – clinically isolated syndrome) SM = scleroza multiplă (eng: MS – multiple sclerosis) SNC = sistem nervos central (eng: CNS – central nervous system)

26

CUPRINS INTRODUCERE................................................................................1 CLASIFICARE AFECŢIUNI DEMIELINIZANTE.......................................1 Sindroamele de trunchi cerebral (Demielinizarea acută de trunchi cerebral) ...................................................................................................................... 1 AFECŢIUNI DEMIELINIZANTE MONOFAZICE/ FOCALE.........................1 Nevrita optică acută (NOA)...........................................................................1 Mielita transversă acută (MTA)......................................................................4 Sindroamele de trunchi cerebral...................................................................6 SINDROMUL CLINIC IZOLAT (SCI).....................................................7 Tablou clinic: ................................................................................7 AFECŢIUNI DEMIELINIZANTE MONOFAZICE MULTIFOCALE.................8 Encefalomielita acută diseminată (EAD).......................................................8 Encefalomielita acută diseminată (EAD) este o afectiune inflamatorie mediata imun a sistemului nervos care afecteaza predominant substanta alba a creierului si a maduvei spinarii...........................................................8 - debut mai frecvent dupa o infectie sau dupa vaccinare....................8 - predominanta masculina ( raportul B: F= 1.3: 1).....................8 - apare mai frecvent in lunile de iarna 65-85% din cazuri. ...................8 Etiologie: ...................................................................................................... 8 - parainfectioasa: apare dupa o infectie cu virusii varicelei, variolei, rujeolei, gripali, adenovirusi, rubeola .........................................................................8 - postvaccinala: vaccin anti-rabie, anti-rujeola, anti-rubeola, anti-gripal......8 Tablou clinic cuprinde un : ...........................................................................8 - istoric- de imunizare sau de infectie virala.................................................9 - predominanta semnelor corticale de exemplu modificari ale stari de constienta de somnolenta pana la coma ( 88% din cazuri) sau crize cerebrale (25%), agitatie psihomotorie sau letargie (94% )..........................9 - la copii foarte mici poate sa apara si meningismul.....................................9 - semnele si simptomele generale ca febra, cefalea si varsaturi sunt frecvente....................................................................................................... 9

27

- in evolutie poate dezvolta nevrita optica (7-23%), semne piramidale ( 76%) sau cerebeloase (40-50%), mielita transversa si demielinizare acuta de trunchi...................................................................................................... 9 EAD se prezinta sub forma a sase sindroame clinice dupa cum urmeaza:....9 Explorari paraclinice: .................................................................................... 9 1. IRM cerebral arata leziuni demielinizate care absorb substanta de contrast , fara a se remarca o asociere intre leziuni mai noi si cele mai vechi ( ca si in scleroza multipla)..................................................................9 - Exista patru modele de afectare:.....................................................9 EAD cu leziuni mici(<5mm)......................................................................9 EAD cu leziuni mari, confluente, cu edem perilezional si .......................9 efect de masa.................................................................................9 EAD cu leziuni simetrice bitalamice........................................................9 encefalomielita acuta hemoragica..........................................................9 2. Analiza LCR releva pleiocitoza, hieralbuminorahie si sinteza intratecala de Ig G......................................................................................................... 10 Diagnosticul diferential se face cu:.............................................................10 - encefalita virală ...................................................................................... 10 - meningita bacteriană...............................................................................10 - scleroza multipla...................................................................................... 10 EAD............................................................................................................. 10 Scleroza multipla......................................................................................... 10 Debut intre 1-20 ani.................................................................................... 10 Simptomatologie multifocala......................................................................10 Nevrita optica bilaterala.............................................................................. 10 Ig G intratecale <10%.................................................................................10 Benzi oligoclonale persistente 90-95%........................................................10 IRM -leziuni simetrice bilaterale in substanta alba subcorticala si in substanta cenusie....................................................................................... 10 Debut intre 25-30 ani.................................................................................. 10 Simptomatologie unifocala..........................................................................10 Nevrita optica unilaterala............................................................................10 Ig G intratecale 70-90%.............................................................................. 10 Benzi oligoclonale tranzitorii.......................................................................10

28

IRM -leziuni asimetrice in corpul calos,substanta alba periventriculara, in substanta cenusie profunda........................................................................10 Tratament se face cu: ................................................................................ 10 - Continuarea tratamentului imunosupresiv ( plasmafereza), in functie de evolutie. [4]................................................................................................. 10 Evolutia este monofazica. Mortalitatea de pana la 5-20%. ........................11 Prognosticul, daca depaseste prima saptamana, este bun.Episoadele recurente de EAD sunt rare.........................................................................11 Factori predictivi pozitivi pentru a dezvolta scleroza multipla sunt: ...........11 varsta de debut > 10 ani............................................................................11 aspecte sugestive initiale pentru SM la IRM................................................11 afectarea nervului optic.............................................................................. 11 AFECŢIUNI DEMIELINIZANTE POLIFAZICE/MULTIFOCALE............................11 Scleroza multipla......................................................................................... 11 LISTĂ DE ABREVIERI.....................................................................26

29