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Outros títulos da Elsevier em Imunologia:

Imunologia Básica 4a edição

Imunologia Celular e Molecular 7a edição

Compreenda todos os conceitos sobre microbiologia e imunologia básica que você precisa para seus cursos e exames! A abordagem clinicamente relevante baseada em sistemas e com numerosas ilustrações coloridas tornam este assunto complexo fácil de entender e lembrar. • Aprenda sobre as infecções no contexto dos principais sistemas corporais e entenda por que estes são ambientes nos quais os microrganismos podem se estabelecer, multiplicar e dar origem a alterações patológicas. Esta abordagem da microbiologia baseada em sistemas emprega conhecimentos integrados e fundamentados em casos que colocam os diversos microrganismos em um contexto clínico. • Analise de forma eficaz os assuntos em cursos baseados em problemas com a ajuda da introdução dos capítulos e das caixas de texto “Lições em Microbiologia” que enfatizam a relevância clínica do material e oferecem fácil o aos principais conceitos através de ferramentas de revisão valiosas.

• Aprofunde seus conhecimentos sobre a epidemiologia e o importante papel que ela desempenha no fornecimento da identificação baseada em evidências dos principais fatores de risco de doença e dos alvos para a medicina preventiva. Um capítulo completamente reescrito sobre esse assunto fornece uma atualização sobre as mais recentes descobertas. • Entenda e fixe facilmente os principais conceitos graças ao formato em cores, útil para o usuário, ao texto sucinto, às caixas de principais conceitos e às ilustrações dinâmicas.

Este livro tem conteúdo extra e gratuito em inglês no site www.studentconsult.com. Registre o código que está no verso da capa dentro deste livro e conheça uma nova maneira de aprender: - visualize o banco de imagens do livro para uso em seus estudos; - estude de forma dirigida com perguntas e respostas comentadas em inglês - e os links integrados, que relacionam o conteúdo deste livro com partes de conteúdos de outros livros que tratam sobre o assunto. A aquisição desta obra habilita o o ao site www.studentconsult.com até o lançamento da próxima edição em inglês e/ou português, ou até que esta edição em inglês e/ou português não esteja mais disponível para venda pela Elsevier, o que ocorrer primeiro.

BA MSc PhD, Professor and Chair Department of Medical Microbiology and Immunology, Creighton University Medical Center, School of Medicine Omaha, Nebraska USA

Hazel M. Dockrell

BA (Mod) PhD, Professor of Immunology, Department of Infectious and Tropical Diseases, London School of Hygiene & Tropical Medicine, London, UK

Mims

Mark Zuckerman

Microbiologia Médica Goering • Dockrell • Zuckerman • Roitt • Chiodini

Goering • Dockrell Zuckerman • Roitt • Chiodini

• Desenvolva seu aprendizado e absorva informações complexas de uma maneira interativa e dinâmica com a Lista de Patógenos – um glossário sobre vírus, bactérias e fungos.

Richard V. Goering

5a edição

• Abordagem da microbiologia por sistema corporal ou por patógeno, através da seção de referência cruzada “Lista de Patógenos”.

OS AUTORES

W W W. S T U D E N TC O N S U LT. C O M

Microbiologia Médica

Abul K. Abbas Andrew H. Lichtman Shiv Pillai

Microbiologia Médica

W W W. S T U D E N T C O N S U LT. C O M

Mims

Abul K. Abbas Andrew H. Lichtman Shiv Pillai

Mims

5a edição

BSc (Hons) MBBS MR MSc FRath, Consultant Virologist and Honorary Senior Lecturer, South London Specialist Virology Centre, King’s College Hospital NHS Foundation Trust, King’s College London School of Medicine, London, UK

Ivan M Roitt

DSc HonFR FRath FRS, Hon Director, Middlesex Centre for Investigative & Diagnostic Oncology, School of Health & Social Sciences, Middlesex University, London, UK

Peter L Chiodini

BSc MBBS PhD FR FRath FFTM RS (Glas), Consultant Parasitologist, Hospital for Tropical Diseases, London Honorary Professor, London School of Hygiene & Tropical Medicine, London, UK

Classificação de Arquivo Recomendada Microbiologia Médica www.elsevier.com.br/medicina

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Tradução da 5a edição

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Mims

Microbiologia Médica

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Mims

Microbiologia Médica 5ª Edição Richard V Goering,

Peter L Chiodini,

BA MSc PhD, Professor and Chair Department of Medical Microbiology and Immunology, Creighton University Medical Center, School of Medicine Omaha, Nebraska USA

BSc MBBS PhD FR FRath FFTM RS (Glas), Consultant Parasitologist, Hospital for Tropical Diseases, London Honorary Professor, London School of Hygiene & Tropical Medicine, London, UK

Hazel M Dockrell, BA (Mod) PhD, Professor of Immunology, Department of Infectious and Tropical Diseases, London School of Hygiene & Tropical Medicine, London, UK

Mark Zuckerman,

Ivan M Roitt, DSc HonFR FRath FRS, Hon Director, Middlesex Centre for Investigative & Diagnostic Oncology, School of Health & Social Sciences, Middlesex University, London, UK

BSc (Hons) MBBS MR MSc FRath, Consultant Virologist and Honorary Senior Lecturer, South London Specialist Virology Centre, King's College Hospital NHS Foundation Trust, King's College London School of Medicine, London, UK

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© 2014 Elsevier Editora Ltda. Tradução autorizada do idioma inglês da edição publicada por Saunders – um selo editorial Elsevier Inc. Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610 de 19/02/1998. Nenhuma parte deste livro, sem autorização prévia por escrito da editora, poderá ser reproduzida ou transmitida sejam quais forem os meios empregados: eletrônicos, mecânicos, fotográficos, gravação ou quaisquer outros. ISBN: 978-85-352-6682-5 ISBN (versão eletrônica): 978-85-352-6908-6 ISBN (plataformas digitais): 978-85-352-6686-3 Copyright © 2013, 2008, 2004, 1998, 1993 by Saunders, an imprint of Elsevier Ltd. This edition of Mims’ Medical Microbiology 5th edition by Richard V. Goering, Hazel M. Dockrell, Mark Zuckerman, Peter L. Chiodini and Ivan M. Roitt is published by arrangement with Elsevier Ltd. ISBN: 978-0-7234-3601-0 Imagem da capa – Cortesia do Dr. Volker Brinkmann, Max Planck – Institut für Infektionsbiologie, Berlim. Capa: Studio Creamcraker Editoração Eletrônica: Thomson Digital Elsevier Editora Ltda. Conhecimento sem Fronteiras Rua Sete de Setembro, n° 111 – 16° andar 20050-006 – Centro – Rio de Janeiro – RJ Rua Quintana, n° 753 – 8° andar 04569-011 – Brooklin – São Paulo – SP Serviço de Atendimento ao Cliente 0800 026 53 40 [email protected] Consulte nosso catálogo completo, os últimos lançamentos e os serviços exclusivos no site www.elsevier.com.br NOTA Como as novas pesquisas e a experiência ampliam o nosso conhecimento, pode haver necessidade de alteração dos métodos de pesquisa, das práticas profissionais ou do tratamento médico. Tanto médicos quanto pesquisadores devem sempre basear-se em sua própria experiência e conhecimento para avaliar e empregar quaisquer informações, métodos, substâncias ou experimentos descritos neste texto. Ao utilizar qualquer informação ou método, devem ser criteriosos com relação a sua própria segurança ou a segurança de outras pessoas, incluindo aquelas sobr e as quais tenham responsabilidade profissional. Com relação a qualquer fármaco ou produto farmacêutico especificado, aconselha-se o leitor a cercar-se da mais atual informação fornecida (i) a respeito dos procedimentos descritos, ou (ii) pelo fabricante de cada produto a ser istrado, de modo a certificar-se sobre a dose recomendada ou a fórmula, o método e a duração da istração, e as contraindicações. É responsabilidade do médico, com base em sua experiência pessoal e no conhecimento de seus pacientes, determinar as posologias e o melhor tratamento para cada paciente individualmente, e adotar todas as precauções de segurança apropriadas. Para todos os efeitos legais, nem a Editora, nem autor es, nem editores, nem tradutores, nem revisores ou colaboradores, assumem qualquer responsabilidade por qualquer efeito danoso e/ou malefício a pessoas ou propriedades envolvendo responsabilidade, negligência etc. de produtos, ou advindos de qualquer uso ou emprego de quaisquer métodos, produtos, instruções ou ideias contidos no material aqui publicado. OEditor CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ G542m Goering, Richard V. Microbiologia Médica de Mims / Richard V. Goering ; [tradução Alcir Costa Fernandes]. - [5. ed.] - Rio de Janeiro : Elsevier, 2014. 538 p. : il. ; 27 cm. Tradução de: Mim’s Medical Microbiology Inclui bibliografia e índice Lista de Patógenos ISBN 978-85-352-6682-5 1. Microbiologia médica. 2. Doenças transmissíveis - Patogênse I. Fernandes, Alcir Costa . II. Título. 13-05613

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CDD: 616.9041 CDU: 579.61

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Revisores Científicos e Tradução REVISORES CIENTÍFICOS Alessandra Mattos Saliba ( caps.6 e 29 ) Doutora em Ciências (Microbiologia) pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Professora Adjunta do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade do Estado do Rio de Janeiro Ana Cláudia de Paula Rosa Ignácio ( caps.3 e 18 ) Graduada em Ciências Biológicas pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ) Doutora em Microbiologia pelo Instituto de Microbiologia Paulo de Góes, UFRJ Professora Adjunta do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da FCM/UERJ Ana Luíza de Mattos Guaraldi ( caps.27 e 30 Professora Associada e Pesquisadora PhD em Ciências (Microbiologia), FCM/UERJ

)

Ângela Correa de Freitas Almeida ( caps.8 e 22 ) Graduada em Ciências Biológicas pela UFRJ Mestra e Doutora em Microbiologia pelo Instituto de Microbiologia Paulo de Góes, UFRJ Professora Associada do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da UERJ Arnaldo Feitosa Braga de Andrade ( caps.10, 11, 19, 34 e 35 ) Professor Associado da FCM/UERJ Coordenador Geral de Pós-Graduação da FCM/UERJ Pós-Doutorado em Imunologia pela Tufts University, Boston, MA, EUA Doutor e Mestre em Ciências (Microbiologia e Imunologia) pela UFRJ Graduação em Medicina pela Universidade Federal do Ceará (UFC) Elizabeth de Andrade Marques (cap. 31) Professor Associado de Microbiologia do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da FCM/UERJ Doutor em Ciências (Microbiologia) pela UFRJ Felipe Piedade Gonçalves Neves ( caps.21 e 23 ). Graduado (Bacharel) em Ciências Biológicas pela UERJ Mestre em Bacteriologia Clínica pela UERJ Doutorado em Ciências (Microbiologia) pela UFRJ Professor Adjunto do Departamento de Microbiologia e Parasitologia (MIP) da Universidade Federal Fluminense (UFF) José Augusto Adler Pereira (cap. 36) Doutorado em Microbiologia Professor Associado do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da FCM/UERJ Lucimar Gonçalves Milagres ( caps.4 e 5 ) Professora Associada do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da FCM/UERJ Mara Lucia Penna Queiroz ( caps.12, 25 e 32 ) Professora Adjunta do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da FCM/UERJ Maria Cristina Maciel Plotkowski (cap. 9) Professora Associada do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da FCM/UERJ Maria das Graças de Luna Gomes ( caps.7, 24 e 28 ) Professora Associada do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da FCM/UERJ

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Revisores Científicos e Tradução

Raphael Hirata Junior ( caps.1 e 2 ) Graduado em Odontologia pela UFF Mestre e Doutor em Ciências (Microbiologia) pelo Instituto de Microbiologia da UFRJ Professor Adjunto da Disciplina de Microbiologia e Imunologia do Departamento de Micr obiologia, Imunologia e Parasitologia da FCM/UERJ Robson de Souza Leão ( caps.20 e 26 ) Professor Adjunto do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da FCM/UERJ Rachel Leite Ribeiro (cap. 33) Graduada em Biologia pela UERJ Mestre em Microbiologia pela UERJ Doutora em Ciências Médicas pela UERJ Vânia Lúcia Careira ( caps.13 e 15 ) Doutora em Ciências (Microbiologia) Professora Associada do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da UERJ Wânia Ferraz Pereira Manfro ( caps.14, 16 e 17 ) Professora Visitante do Departamento de Microbiologia, Imunologia e Parasitologia da UERJ Mestra e Doutora em Ciências (Imunologia) pelo Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho da UFRJ Graduada em Ciências Biológicas pela Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF)

TRADUÇÃO Ez2Translater Tecnologia e Serviço Ltda.

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Agradecimentos Como nas edições anteriores, novamente expressamos nossa sincera gratidão a muitos colegas que ajudaram de diver sas maneiras na produção deste material, especialmente a Mel Smith. Aqueles que gentilmente nos permitiram o uso de seu material ilustrativo são devidamente cr editados nas legendas das fi guras. Agradecemos ao Wellcome Institute for the History of Medicine por disponibilizar as fotografias utilizadas nos perfis históricos. Outros colegas responderam

pacientemente às nossas perguntas e nos deram conselhos valiosos, garantindo o máximo de precisão e clareza possível. Qualquer erro remanescente é de inteira responsabilidade dos autores. Também gostaríamos de agradecer ao editorial e à equipe de produção da Elsevier, que foram de indubitáveis ajuda e eficiência. RVG, HMD, MZ, PLC, IMR

Colaboradora Dra. Katharina Kranzer

Department of Clinical Research Faculty of Infectious and Tropical Diseases London School of Hygiene & Tropical Medicine London, UK.

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Alunos Consultores Alison Bell

Michael Cheng

Elizabeth Carr

Matthew Crowson

Queens’University Belfast, Belfast, UK Anode Graduação 2013

University of St Andrews School of Medicine, St Andrews, UK Anode Graduação 2015

Terry Chen

Touro University Nevada College of Osteopathic Medicine, Henderson, Nevada, USA Anode Graduação 2014

David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, California, USA Anode Graduação 2012

DartmouthMedical School, Hanover, New Hampshire, USA Anode Graduação 2013

Bernard Ho

St George’s University of London, London, UK Anode Graduação 2012

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Prefácio A quinta edição de Mims Microbiologia Médica dá continuidade à abordagem anterior bem-sucedida ao empregar os pontos de vista da ciência básica e da aplicação clínica com base no sistema para apresentar o conflito entre a doença infecciosa e a resposta do hospedeiro. O título continua o mesmo, r econhecendo a contribuição fundamental de Cedric Mims a esta obra. Derek Wakelin, que foi responsável por grande parte das edições anteriores, renunciou à função de autor principal e reconhecemos gratamente sua contribuição. Esta edição continua com as ilustrações descritivas de “Conflitos” nos capítulos introdutórios, bem como das “Lições de Microbiologia” específicas do capítulo e dos resumos “Principais Conceitos”. A discussão sobre a genômica microbiana, a detecção e o diagnóstico da infecção, agentes antimi-

crobianos e quimioterapia, defesa imune, tabelas, figuras e Lista de Patógenos foram todos atualizados. O Capítulo 32, Epidemiologia e Controle de Doenças Infecciosas, representa uma revisão total do texto anteriormente intitulado Estratégias para Controle. A contribuição das abordagens moleculares à nossa compreensão da interação patógeno-resposta do hospedeiro nunca foi tão grande. O desafio é incorporar essa riqueza de informações a uma abordagem lógica e unificada ao tema que seja legível, empolgante e informativa. Acreditamos que é isso que o aluno encontrará nesta nova edição de Mims Microbiologia Médica. Richard V Goering ,HazelM Dockrell , MarkZuckerman , PeterL Chiodinie IvanM Roitt

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Sumário Agradecimentos vii Colaboradores vii Alunos consultores viii Prefácio ix Uma abordagem contemporânea à microbiologia xv Introdução xv Micróbios e parasitos xv O contexto para a microbiologia médica contemporânea xv ado, presente e futuro da microbiologia xvi A abordagem adotada neste livro xviii

SEÇÃO 1 OS ADVERSÁRIOS – MICRORGANISMOS 1

2

3

4 5 6 7

8

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Organismos como parasitos

3

A diversidade dos organismos Vida no interior ou fora das células Sistemas de classificação

3 4 5

Bactérias

Estrutura Nutrição Crescimento e divisão Expressão gênica Sobrevivência em condições adversas Elementos genéticos móveis Mutação e transferência genética A genômica das bactérias clinicamente importantes

7 7 9 10 11 16 16 20 23

Vírus

27

Infecção das células hospedeiras Replicação Resultado da infecção viral Principais grupos de vírus

27 29 31 33

Fungos

Principais grupos de fungos causadores de doenças

37 37

Protozoários Helmintos e artrópodes

41 43

Helmintos Artrópodes

43 46

Príons

49

Patogênese da “proteína infecciosa” Desenvolvimento, transmissão e diagnóstico de doenças por príon Prevenção e tratamento de doenças por príon

49 50 51

A relação parasito-hospedeiro

53

A microbiota normal Associações simbióticas As características do parasitismo A evolução do parasitismo

53 56 58 59

SEÇÃO 2 OS ADVERSÁRIOS – AS DEFESAS DO HOSPEDEIRO 9

As defesas inatas do organismo hospedeiro Defesas contra a entrada de patógenos no corpo Defesas após a penetração do microrganismo no corpo

67 67 68

10 As respostas adaptativas proporcionam um “salto quantitativo” na defesa efetiva 83 O papel dos anticorpos O papel dos linfócitos T Ataque extracelular aos grandes agentes infecciosos Defesas locais nas superfícies das mucosas

83 86 89 90

11 A base celular das respostas imunes adaptativas 95 Receptores de células B e T Expansão clonal dos linfócitos O papel das células de memória Estimulação dos linfócitos Citocinas Mecanismos reguladores Mecanismos de tolerância

98 98 99 100 102 105 106

SEÇÃO 3 OS CONFLITOS 12 Principais aspectos das doenças infecciosas Relação parasito-hospedeiro Causas das doenças infecciosas O gradiente da resposta biológica

13 Entrada, saída e transmissão

Portas de entrada Saída e transmissão Tipos de transmissão entre humanos Transmissão por animais

14 As defesas imunes em ação

Complemento Proteínas de fase aguda e receptores de reconhecimento de padrão Febre Células natural killer Fagocitose Citocinas Imunidade mediada por anticorpos Imunidade mediada por células Recuperação da infecção

15 Propagação e replicação Características das infecções superficiais e sistêmicas

111 111 115 117

119

119 125 127 132

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137 137 139 139 139 142 144 146 150

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Sumário

Mecanismos de propagação no organismo Determinantes genéticos de propagação e replicação Outros fatores que afetam a propagação e a replicação

16 Estratégias de sobrevivência dos parasitos e infecções persistentes Estratégias de sobrevivência dos parasitos Variação antigênica Imunossupressão Infecções persistentes

17 As consequências patológicas da infecção Patologia provocada diretamente por microrganismo Diarreia Ativação patológica dos mecanismos imunes naturais Consequências patológicas da resposta imune Erupções cutâneas Vírus e câncer

155 158 159

163 164 169 171 173

179 179 183 183 187 191 192

SEÇÃO 4 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E DIAGNÓSTICO DE INFECÇÕES SEGUNDO A LOCALIZAÇÃO Introdução da Seção 4: As manifestações clínicas da infecção

18 Infecções do trato respiratório superior Rinite Faringites e amigdalites Parotidite Otite e sinusite Epiglotite aguda Infecções da cavidade oral

19 Infecções do trato respiratório inferior

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Laringite e traqueíte Difteria Coqueluche Bronquite aguda Exacerbações agudas da bronquite crônica Bronquiolite Infecção pelo vírus respiratório sincicial Síndrome pulmonar por hantavírus (SPH) Pneumonia Pneumonia bacteriana Pneumonia viral Infecção pelo vírus parainfluenza Infecção pelo adenovírus Metapneumovírus humano Bocavírus humano Infecção pelo influenzavírus Infecção por coronavírus associada à síndrome respiratória severa aguda Sarampo Infecções pelo citomegalovírus Tuberculose Fibrose cística Abscesso pulmonar Infecções por fungos Infecções parasitárias

197

199 199 200 208 209 210 210

213 213 213 214 215 216 216 216 217 217 218 221 221 223 223 223 223 228 229 230 230 233 233 234 235

20 Infecções do trato urinário Aquisição e etiologia Patogênese Manifestações clínicas e complicações Diagnóstico laboratorial Tratamento Prevenção

21 Doenças sexualmente transmissíveis (DST) DST e comportamento sexual Sífilis Gonorreia Infecção por clamídia Outras causas de linfadenopatia inguinal Micoplasmas e uretrite não gonocócica Outras causas de vaginite e uretrite Herpes genital Infecção por papilomavírus humano Vírus da imunodeficiência humana DST oportunistas Infestações por artrópodes

22 Infecções do trato gastrointestinal

Doenças diarreicas causadas por infecção bacteriana ou viral Intoxicação alimentar Helicobacter pylori e úlceras gástricas Parasitos e o trato gastrointestinal Infecções sistêmicas iniciadas no trato gastrointestinal

23 Infecções obstétricas e perinatais

237 237 238 240 241 242 243

245 245 245 249 251 253 255 255 256 257 257 267 267

269 270 283 284 284 291

303

Infecções durante a gestação Infecções congênitas Infecções que ocorrem próximo ao nascimento

303 303

24 Infecções do sistema nervoso central

311

Invasão do sistema nervoso central A resposta do corpo à invasão Meningite Encefalite Doenças neurológicas de possível etiologia viral Encefalopatias espongiformes provocadas por agentes tipo scrapie Doença do SNC causada por parasitos Abscessos cerebrais Tétano e botulismo

25 Infecções oculares

308 311 311 313 319 324 324 324 325 326

329

Conjuntivite Infecções das camadas mais profundas do olho

332

26 Infecções de pele, tecidos moles, músculos e sistemas associados

335

Infecções bacterianas da pele, tecidos moles e músculos Doenças micobacterianas da pele Infecções fúngicas de pele Infecções parasíticas da pele Lesões mucocutâneas causadas por vírus Varíola Sarampo

329

337 343 345 350 351 358 358

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Sumário

Rubéola Outras infecções que produzem lesões cutâneas Síndrome de Kawasaki Infecções virais dos músculos Infecções parasíticas do músculo Infecções articulares e ósseas Infecções no sistema hematopoiético

27 Infecções transmitidas por vetores Infecções por arbovírus Infecções causadas por riquétsias Infecções por Borrelia Infecções por protozoários Infecções por helmintos

28 Zoonoses multissistêmicas

Infecções por arenavírus Febre hemorrágica com síndrome renal (FHSR) Febres hemorrágicas Marburg e Ebola Febre hemorrágica da Crimeia-Congo, um vírus transmitido por carrapatos Febre Q Antraz Peste Infecção por Yersinia enterocolitica Tularemia Infecção por Pasteurella multocida Leptospirose Febre da mordedura do rato Brucelose Infecções por helmintos

29 Febre de origem indeterminada

360 361 361 361 362 363 365

367 367 369 373 375 380

383

383 385 385 385 386 386 387 388 388 389 389 390 391 392

395

Definições de febre de origem indeterminada Causas de FOI Investigação da FOI clássica Tratamento da FOI FOI em grupos específicos de pacientes Endocardite infecciosa

395 395 396 400 400 400

O hospedeiro comprometido Infecções do hospedeiro com imunidade inata deficiente devido a fatores físicos Infecções associadas à imunodeficiência adaptativa secundária Outros patógenos oportunistas importantes

403

30 Infecções em indivíduos imunocomprometidos 403 406 408 410

SEÇÃO 5 DIAGNÓSTICO E CONTROLE 31 Diagnóstico de infecção e avaliação de mecanismos de defesa do hospedeiro Objetivos do laboratório de microbiologia clínica Processamento de espécime Técnicas que não empregam cultura para o diagnóstico laboratorial de infecção O cultivo (cultura) de microrganismos Identificação de microrganismos desenvolvidos em meio de cultura Métodos de detecção de anticorpos para o diagnóstico de infecção

C0240.indd xiii

419 419 420 421 428 429 432

Avaliação dos sistemas de defesa do hospedeiro 433 Reunindo todos os elementos: detecção, diagnóstico e epidemiologia 437

32 Epidemiologia e controle de doenças infecciosas

439

Avaliação dos resultados Tipos de estudos epidemiológicos Transmissão de doença infecciosa Eficácia da vacina

439 439 444 446

Toxicidade seletiva Descoberta e desenho de substâncias antimicrobianas Classificação de substâncias antibacterianas Resistência às substâncias antibacterianas Classes de substâncias antibacterianas Inibidores da síntese da parede celular Inibidores da síntese de proteínas Inibidores da síntese de ácido nucleico Antimetabólitos que afetam a síntese de ácido nucleico Outras substâncias que afetam o DNA Inibidores da função da membrana citoplasmática Antissépticos do trato urinário Agentes antituberculose Agentes antibacterianos na prática Ensaios com antibióticos Terapia antiviral Agentes antifúngicos Agentes antiparasitários Controle por quimioterapia versus vacinação Controle versus erradicação Uso e aplicação inapropriada de agentes antimicrobianos

447

33 Atacando o inimigo: agentes antimicrobianos e quimioterapia 447

34 Protegendo o hospedeiro: vacinação

Vacinação – uma história de 400 anos Objetivos da vacinação As vacinas podem ser de tipos diferentes

35 Imunoterapia iva e inespecífica

Imunização iva com anticorpos Imunoestimulação celular inespecífica Correção de imunodeficiência do hospedeiro Probióticos

36 Infecção hospitalar, esterilização e desinfecção

Infecções hospitalares mais comuns Causas importantes da infecção hospitalar Fontes e vias de disseminação de infecção hospitalar Fatores do hospedeiro e infecção hospitalar Consequências da infecção hospitalar Prevenção de infecção hospitalar Investigando a infecção associada aos cuidados de saúde Esterilização e desinfecção Lista de patógenos Referências Índice remissivo

447 448 449 452 452 458 465 467 469 469 470 470 471 473 473 481 483 483 487 487

491 491 491 493

505 505 508 509 510

511 511 511 513 514 515 517 521 526 531 579 587

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Umaabordagem contemporânea à microbiologia INTRODUÇÃO Micróbios e parasitos A distinção convencional entre “micróbios” e “parasitos” é essencialmente arbitrária A microbiologia é algumas vezes definida como a biologia dos organismos microscópicos, sendo o seu tema os “micróbios”. Tradicionalmente, a microbiologia clínica tem se preocupado com aqueles organismos responsáveis pelas principais doenças infecciosas em seres humanos, que, por causa do seu tamanho, são invisíveis a olho nu. Desse modo, não é de se surpreender que os organismos incluídos reflitam aqueles responsáveis por doenças que foram (ou continuam sendo) de grande impor tância naqueles países onde as disciplinas de microbiologia se desenvolveram, especialmente Europa e EUA. O termo “micróbios” normalmente é empregado de modo essencialmente aos vírus e às bactérias. Os fungos e parasitos protozoários são incluídos como agentes de importância relativamente menor, mas, em geral, eles foram abor dados como temas de outras disciplinas (micologia e parasitologia). Embora não haja argumentos de que os vírus e as bactérias sejam, mundialmente, os patógenos mais importantes, a distinção convencional entre eles como “micróbios” e outros agentes infecciosos (fungos, protozoários, vermes e parasitos artrópodes) é essencialmente arbitrária, sobretudo porque o critério da visibilidade microscópica não pode ser aplicado rigorosamente (Fig. Intro.1). Talvez devêssemos lembrar que o primeiro “micróbio” a ser associado a uma condição clínica específica foi um parasito helminto – o nematoide Trichinella spiralis –, cujos estágios larvais são visíveis a olho nu (embora a microscopia seja necessária para uma identificação segura). Trichinella spiralis foi inicialmente identificado em 1835 e relacionado como agente causal da doença triquinelose nos anos 1860. Outrossim, os vírus e as bactérias compreendem apenas pouco mais da metade de todas as espécies patogênicas para seres humanos (Tabela Intro.1 ).

O CONTEXTO PARA A MICROBIOLOGIA MÉDICA CONTEMPORÂNEA Muitos textos sobre microbiologia tratam os organismos infecciosos como agentes de doença de forma isolada, separados tanto de outros organismos infecciosos como do contexto biológico em que eles vivem e em que a doença é causada. Certamente é conveniente listar e abordar os organismos por grupo para resumir as doenças que eles causam e analisar as formas de controle disponíveis, porém essa abordagem gera uma representação estática do que é uma r elação dinâmica entre o organismo e seu hospedeiro.

A resposta do hospedeiro é o resultado da interação complexa entre o hospedeiro e o parasito

A resposta do hospedeiro pode ser discutida em termos de sinais e sintomas patológicos e em termos de controle imune, porém é mais bem tratada como resultado da interação complexa entre dois organismos – hospedeiro e parasito; sem essa dimensão ocorre uma visão distorcida da doença infecciosa. Simplesmente não é verdade que “micróbio + hospedeiro = doença”, e os clínicos estão bem cientes disso. Compr eender por que a maioria dos contatos hospedeiro–micróbio não resulta em doença e o que muda para que a doença apar eça é tão importante quanto a identificação dos organismos infecciosos e o conhecimento dos meios pelos quais eles podem ser controlados. Portanto continuamos a acreditar que nossa abordagem à microbiologia, tanto em relação aos organismos que podem ser considerados em um livro didático como também em relação aos contextos em que eles e as doenças que causam são discutidos, oferece uma representação mais informativa e mais interessante dessas inter-relações dinâmicas. Há muitas razões para termos chegado a essa conclusão, sendo as mais impor tantes as seguintes: • atualmenteexiste um entendimento abrangente em nível molecular da biologia dos agentes infecciosos e das interações hospedeiro-parasito que levam a infecção e doença. É importante que os alunos estejam cientes desse entendimento de modo que possam compreender as conexões entre infecção e doença nos indivíduos e nas comunidades e sejam capazes de aplicar esse conhecimento em situações clínicas novas e em constante mudança; • sabe-se agora que a resposta do hospedeiro à infecção é uma interação coordenada e sutil, envolvendo os mecanismos de imunidade inata e adquirida, e que esses mecanismos são expressos independentemente da natureza e da identidade do patógeno envolvido. Nossa atual compreensão dos meios pelos quais esses mecanismos são estimulados e das formas em que eles atuam é bastante sofisticada. Agora podemos ver que a infecção é um conflito entre dois organismos, sendo que o resultado (resistência ou doença) depende criticamente das interações moleculares. Novamente, é essencial compreender a base dessa interação hospedeiro-patógeno para que os processos da doença e do controle da doença sejam interpretados corretamente.

As doenças emergentes ou reemergentes continuam a apresentar novos problemas microbiológicos Três outros fatores ajudaram a formar nossa opinião de que uma visão mais ampla da microbiologia é necessária para oferecer uma base sólida para a prática clínica e científica.

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Uma abordagem contemporânea à microbiologia

1m

Tênia

olho nu Nematoide intestinal

vermes 10–2

Esquistossomo adulto

Trichinella adulto

10–3

Larva

microscópio óptico

protozoários

Plasmódio

bactérias

Staphylococcus

Poxvírus Vírus influenza

vírus microscópio eletrônico

10–8

Poliovírus

Figura Intro.1 Tamanhos relativos dos organismos abordados neste livro. Tabela Intro.1 Distribuição de 1.407 espécies de patógenos humanos entre os principais grupos de organismos (exceto os artrópodes)

Grupo

% do total

Vírus e príons

14–15

Bactérias

38–41

Fungos

22–23

Protozoários

4–5

Helmintos

20

Dados da média de diversos estudos resumidos por Smith, K.F. & Guegan, J-F, (2010) Changing geographic distributions of human pathogens. Ann. Rev. Ecol. Evol. 41:231–250.

xvi

• Há crescente prevalência de uma grande variedade de infecções oportunistas em pacientes hospitalizados ou imunossuprimidos. As terapias imunossupressoras são atualmente mais comuns, assim como as doenças que comprometem o sistema imunológico – notavelmente, é claro, a AIDS.

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Portanto é necessária uma visão mais abrangente da microbiologia, que se baseie nas abordagens do ado, mas que seja voltada para os problemas do presente e do futuro.

ADO, PRESENTE E FUTURO DA MICROBIOLOGIA

Ameba Tripanossoma

10–6

• Osagentes de doenças recém-emergentes continuam sendo identificados e as doenças antigas, supostamente sob controle, ressurgem causando preocupação. Das 1.407 espécies identificadas como patogênicas para os seres humanos, 183 são consideradas patógenos emergentes ou reemergentes, sendo que os vírus, alguns de origem animal, correspondem a quase metade dessas espécies (Tabela Intro.1). • Asinfecções tropicais apresentam atualmente um interesse muito maior. Os clínicos observam muitos turistas que foram expostos a espectros bem diferentes de agentes infecciosos encontrados em países tropicais (pelo menos 80 milhões de pessoas viajam de países desenvolvidos para países em desenvolvimento anualmente) e os microbiologistas podem ser chamados para identificar e aconselhar a respeito desses organismos. Há também uma conscientização acerca dos problemas de saúde das regiões mais pobres.

A demonstração, no século XIX, de que as doenças eram causadas por agentes infecciosos deu origem à disciplina da micr obiologia. Embora essas descobertas iniciais tenham envolvido infecções parasitárias tropicais, bem como infecções bacterianas comuns na Europa e nos EUA, os microbiologistas concentraram-se nessas últimas, estendendo posteriormente seus interesses às infecções virais recém-descobertas. O desenvolvimento de agentes antimicrobianos e vacinas revolucionou o tratamento dessas doenças e aumentou as esperanças para a eventual eliminação de muitas doenças que assolaram a raça humana por séculos. Os indivíduos de regiões mais ricas do mundo aprenderam a não temer a doença infecciosa e acreditavam que tais infecções desapareceriam com o tempo. Até certo ponto, isso aconteceu; por intermédio da vacinação, muitas doenças infantis familiares tornaram-se incomuns e aquelas de origem bacteriana foram facilmente controladas por antibióticos. Encorajada pela erradicação da varíola durante os anos 1970 e pelo sucesso das vacinas contra a pólio, a Or ganização das Nações Unidas (ONU) anunciou, em 1978, programas para obter “Saúde para Todos” (“Health for All”, no original) até o ano 2000. No entanto esse quadro otimista teve de ser reavaliado.

Doenças infecciosas ainda matam nos países desenvolvidos Mundialmente, as doenças infecciosas causam mais de 20% de todas as mortes e matam um número cada vez maior tanto nas regiões mais ricas quanto nas regiões mais pobres. Nos EUA (e o quadro é semelhante na Europa): • as mortes por HIV atingiram o pico de 50.000 em 1995, mas ainda excedem 15.000 ao ano; • ainfluenza com problemas respiratórios e circulatórios subjacentes resulta em 15.000 mortes por ano e afeta milhões; • cerca de 3-4 milhões de pessoas carregam o vírus da hepatite C e aproximadamente 12.000 desenvolvem doença hepática crônica potencialmente fatal; • o bacilo da tuberculose (TB) resistente aos medicamentos é uma grande causa de preocupação, assim como as infecções transmitidas por alimentos e as infecções associadas aos cuidados de saúde.

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Uma abordagem contemporânea à microbiologia

As doenças infecciosas são um grande problema nos países em desenvolvimento, sobretudo em crianças A carga das doenças infecciosas nessas regiões está aumentando em uma taxa alarmante, especialmente na África subsaariana e no sudeste da Ásia. Embora a África subsaariana r epresente apenas cerca de10% da população mundial, essa r egião apresenta 67% dos casos de AIDS e a maioria das mortes r elacionadas a essa doença, as maiores taxas de coinfecção HIV-TB e a maior parte da carga de malária do mundo. TB e HIV-AIDS são de enorme importância no sudeste da Ásia e no Pacífico, onde o agente da malária resistente a medicamentos também é comum. Crianças com idade inferior a 5 anos apresentam risco mais elevado para o desenvolvimento de doenças infecciosas. Das 8,1 milhões de mortes nesta faixa etária r egistradas pela Organização Mundial da Saúde (OMS) durante o ano de 2009, pelo menos metade se deveu à infecção, tal como infecção respiratória aguda e doenças diarreicas. A maioria dessas mortes ocorreu na África, no sudeste da Ásia e no Mediterrâneo Oriental. Certamente a prevalência e a importância das doenças infecciosas nos países em desenvolvimento estão dir etamente ligadas à pobreza. As doenças infecciosas de maior importância mundial são mostradas na Tabela Intro.2 .

As infecções continuam a emergir ou reemergir Em uma base mundial, entre 1940 e 2004, 335 doenças infecciosas emergiram na população humana pela primeira vez. Desde os anos 1970, algumas doenças familiares, incluindo TB, malária, hepatite, cólera e dengue, reemergiram como importantes infecções, e, mais recentemente, vários agentes infecciosos novos foram identificados (Tabela Intro.3), sendo o HIV o mais importante. Para muitas doenças novas não há tratamento eficaz e o seu custo econômico é enorme. Por exemplo, estima-se que o custo total durante a vida, incluindo perda de produtividade, para os norte-americanos diagnosticados com AIDS seja maior que US$ 30 bilhões, e em países onde a prevalência da malária é alta, aproximadamente 40% das despesas em saúde pública são consumidos. A erradicação bem-sucedida poderia, portanto, economizar quantias enormes, como, por exemplo, no caso da erradicação da varíola, estimada em US$ 20 bilhões.

Estilos de vida modernos e desenvolvimentos técnicos facilitam a transmissão da doença As razões para o reaparecimento das doenças infecciosas são diversas, incluindo: • novospadrões de viagem e comércio (sobretudo mercadorias alimentícias), novas práticas agrícolas, Tabela Intro.2 Mortes relacionadas às principais doenças infecciosas no mundo *

Causa

Percentual do total de mortes

Infecções do trato respiratório inferior

4,18

7,1

Doenças diarreicas

2,16

3,7

HIV/AIDS

2,04

2,5

Tuberculose

1,46

2,5

*Dados da OMS (2008).

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Número estimado de mortes (em milhões)

Tabela Intro.3 Doenças emergentes – exemplos de novos agentes infecciosos desde os anos 1970

Década

Organismos

1980–1989

HTLV-1, HTLV-2, herpesvírus humano 6, HIV, hepatite C, E. coli O157, Borrelia burgdorferi, Helicobacter, S. aureus produtor de toxina

1990–1999

Hantavírus, herpesvírus humano 8, hepatite E-G, vCJD, vírus Hendra, vírus Nipah, Vibrio cholerae O139, Cryptosporidium, Cyclospora

2000–atualmente

Coronavírus associado ao SARS, influenza aviária epizoótica H5N1, HTLV-3, HTLV-4, vírus relacionado ao MuLV xenotrópico

HTLV, vírus linfotrópico da célula T humana; HIV, vírus da imunodeficiência humana; vCJD, doença variante de Creutzfeldt–Jakob; SARS, síndrome respiratória aguda grave.

comportamento sexual alterado, intervenções médicas e uso excessivo de antibióticos; • aevolução das bactérias resistentes a múltiplas drogas, como MRSA, e sua frequência tanto no cenário dos cuidados em saúde quanto na comunidade tornaram-se grandes problemas. A questão da resistência antimicrobiana é composta, nos países em desenvolvimento, pela incapacidade ou falta de vontade em completar os programas de tratamento, como parece ter acontecido com a TB, e pelo uso de medicamentos falsificados com, no máximo, ação parcial. A OMS estima que, no mundo, 10% dos antimicrobianos (25% nos países em desenvolvimento) são falsificados, e uma pesquisa feita em sete países africanos revelou que 20%90% dos medicamentos antimaláricos estavam abaixo do padrão. Em 2006, a OMS lançou uma nova iniciativa para combater o negócio lucrativo de falsificação de produtos médicos, incluindo antibióticos e vacinas; • a quebra dos sistemas econômico, social e político, sobretudo nos países em desenvolvimento, enfraqueceu os serviços médicos e aumentou os efeitos da pobreza e desnutrição; • o grande aumento das viagens aéreas nas últimas décadas facilitou a disseminação da infecção e aumentou a ameaça de novas pandemias. A pandemia da influenza espanhola em 1918 propagou-se pelas estradas de ferro e conexões marítimas. A viagem aérea moderna movimenta um grande número de pessoas mais rápida e extensivamente, o que possibilita que os micróbios cruzem barreiras geográficas. O potencial de propagação do vírus SARS da Ásia para a Europa e América do Norte propiciou uma advertência salutar desses perigos.

O que será do futuro? Prognósticos baseados em informações das Nações Unidas e da OMS oferecem a possibilidade de escolha entr e cenários otimistas, estáveis ou pessimistas. Do ponto de vista otimista, com o envelhecimento da população, aliado aos avanços socioeconômicos e médicos, devem-se observar uma queda nos problemas representados por doenças infecciosas e uma redução nas mortes provenientes dessas causas de 34% do total mundial em 1990 para 15% em 2020; contudo o HIV e a TB ainda serão responsáveis pela maioria das mortes por infecção. Em 2009, 1,7 milhão de pessoas morr eram de TB, das

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Uma abordagem contemporânea à microbiologia quais 24% eram HIV-positivos, e 22% de 1,8 milhão de mortes em indivíduos HIV-positivos ocorreram em decorrência da TB. A visão pessimista é que o crescimento populacional nos países em desenvolvimento, especialmente nas populações urbanas, a distância crescente entre os países ricos e pobres e as constantes mudanças no estilo de vida r esultarão em surtos de doença infecciosa. Mesmo em países desenvolvidos, a crescente resistência a drogas e uma desaceleração no desenvolvimento de novos antimicrobianos e vacinas criarão problemas no controle das doenças infecciosas. Além desses, há três fatores adicionais: • emergência de novas infecções humanas, como uma nova cepa do vírus influenza ou uma nova infecção de origem selvagem; • mudançaclimática, com aumento de temperaturas e chuvas alteradas, aliada a incidência de infecção transmitida por vetores; • aameaça de bioterrorismo, com possível propagação deliberada de infecções virais e bacterianas. A propagação deliberada de antraz pelo sistema de correio dos EUA em 2002 aumentou a possibilidade assustadora de que infecções anteriormente raras, porém potencialmente fatais, podem ser propagadas deliberadamente para populações humanas sem imunidade adquirida ou histórico de vacinação. A variedade de organismos que poderiam ser utilizados dessa forma inclui vírus exóticos (p. ex., aqueles que causam febres hemorrágicas e encefalite), organismos geneticamente modificados ou organismos como a varíola, apesar de agora estar extinta. Uma coisa é certa: seja o cenário otimista ou o pessimista que se comprove verdadeiro, a microbiologia permanecerá como uma disciplina médica crítica para o futuro previsível.

A ABORDAGEM ADOTADA NESTE LIVRO Os fatores destacados anteriormente indicam a necessidade de um texto com uma função dupla: 1. deve-seoferecer um tratamento abrangente dos organismos responsáveis pelas doenças infecciosas; 2. aabordagem puramente clínica/laboratorial à microbiologia deve ser substituída por uma que reforce o contexto biológico em que os estudos clínicos/ laboratoriais devem ser realizados.

A abordagem que adotamos neste livro é a de olhar para a microbiologia do ponto de vista dos conflitos inerentes a todas as relações hospedeiro-patógeno. Inicialmente descrevemos os adversários: os organismos infecciosos de um lado e os mecanismos de defesa adaptativa do hospedeiro de outro. O resultado dos conflitos entre os dois é, então, ampliado e discutido sistema por sistema. Em vez de pegar cada or ganismo ou cada manifestação de doença por vez, nós olhamos os principais ambientes disponíveis para os or ganismos infecciosos no corpo humano, como o sistema r espiratório, o trato gastrointestinal, o trato urinário, o sangue e o sistema nervoso central. Os organismos que invadem e se estabelecem em cada um desses sítios são examinados em r elação às respostas patológicas que eles provocam. Finalmente, olhamos sobre como esses conflitos descritos podem ser controlados ou eliminados, tanto no nível do paciente individual quanto no da comunidade. Esperamos que esta abordagem proporcione aos leitores uma visão dinâmica das interações hospedeir opatógeno e permita o desenvolvimento de um entendimento mais criativo da infecção e da doença.

PRINCIPAIS CONCEITOS

•

Nossa abordagem é oferecer uma descrição abrangente dos organismos que provocam doenças infecciosas em seres humanos, dos vírus aos vermes, e abordar as bases biológicas da infecção, doença, interações hospedeiro-patógeno, controle de doença e epidemiologia.

• As doenças causadas por patógenos microbianos serão colocadas no contexto do conflito que existe entre elas e as defesas inatas e adaptativas de seus hospedeiros.

• As infecções serão descritas e discutidas em relação

aos maiores sistemas do corpo, tratando estes como ambientes onde os micróbios podem se estabelecer, multiplicar-se e dar origem às alterações patológicas.

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SEÇÃO UM • Os adversários — microrganism mos

Protozoários

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ntrodução I Os protozoários são animais unicelulares cujo tamanho varia de 2 a 100 nm. Muitas espécies são de vida livre, mas outras são parasitos importantes dos humanos; algumas espécies de vida livre podem contaminar os humanos de maneira oportunista. Os protozoários continuam a multiplicar-se em seu hospedeiro até serem controlados por sua resposta imune ou por tratamento, podendo causar doença particularmente grave em indivíduos imunocomprometidos. As infecções por protozoários são mais prevalentes nas regiões tropicais e subtropicais, mas também ocorrem em regiões temperadas. Os protozoários podem causar doença diretamente (p. ex., o rompimento das células vermelhas na malária), porém, mais frequentemente, a patologia é causada pela resposta do hospedeiro. De todos os parasitos, o da malária representa o maior e o mais grave problema mundial e mata > 1,5 milhão de pessoas ao ano, principalmente crianças pequenas.

Os protozoários podem infectar todos os principais tecidos e órgãos do corpo Os protozoários infectam os tecidos e órgãos do organismo como: • parasitosintracelulares em uma grande variedade de células (células vermelhas, macrófagos, células epiteliais, cérebro, músculo); • parasitosextracelulares no sangue, intestino ou sistema geniturinário. As localizações das espécies de maior importância são mostradas na Figura 5.1. As espécies intracelulares obtêm nutrientes a partir da célula hospedeira pela incorporação dir eta ou pela ingestão do citoplasma. As espécies extracelulares alimentam-se pela incorporação direta de nutrientes ou pela ingestão das células hospedeiras. A reprodução dos protozoários em seres humanos é normalmente assexuada, por divisão binária ou divisão múltipla dos estágios de crescimento (trofozoítos). Normalmente

SNC amebas malária Toxoplasma tripanossomas

sangue malária tripanossomas

fígado Entamoeba Leishmania trato geniturinário Trichomonas pele Leishmania

intestino Cryptosporidium Entamoeba Giardia Cyclospora Microsporidia*

Figura 5.1 Ocorrência de parasitos protozoários no organismo. *Também pode ocorrer em outros locais. SNC, sistema nervoso central.

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não há reprodução sexual, ou ocorre durante o ciclo de vida do parasito no inseto vetor, quando existente. O Cryptosporidium é excepcional por se reproduzir de forma assexuada ou sexuada em humanos. A reprodução assexuada potencializa o crescimento rápido, em número, particularmente quando os mecanismos de defesa do hospedeiro estão comprometidos. Por esta razão, alguns protozoários são muito patogênicos em pacientes muito jovens (p. ex., Toxoplasma nos fetos e nos neonatos). A epidemia de AIDS tem chamado a atenção para vários pr otozoários que causam infecções oportunistas em indivíduos imunocomprometidos, como Cryptosporidium, Isospora e membros da Microsporídia. Novos parasitos continuam a surgir; Cyclospora cayetanensis, por exemplo, que é transmitido pelos alimentos e pela água, provoca diarreia e foi reconhecido no início dos anos 1990.

Os protozoários desenvolveram muitas estratégias sofisticadas para evitar as respostas do hospedeiro As espécies extracelulares escapam do reconhecimento imunológico de sua membrana plasmática. A interface entre o hospedeiro e o protozoário extracelular é a membrana plasmática do parasito; a seguir listamos alguns exemplos de estratégias usadas para evitar o reconhecimento imune desta superfície: • Ostripanossomas sofrem repetidas variações antigênicas em seus antígenos de superfície. • Osparasitos da malária mostram polimorfismo nos antígenos de superfície dominantes. • Asamebas podem consumir complemento na superfície celular. As espécies intracelulares evadem dos mecanismos de defesa do hospedeiro. Embora os estágios intracelulares não estejam em contato direto com os anticorpos, complemento e fagócitos, seus antígenos podem ser expressos na superfície da célula hospedeira, que podem, então, ser um alvo para os efetores citotóxicos. A sobrevivência no interior das células, particularmente no interior dos macrófagos (Leishmania, Toxoplasma), envolve uma variedade de artifícios para evadir ou para inativar os efeitos prejudiciais de enzimas intracelulares ou metabólitos reativos do oxigênio e do nitrogênio.

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5

C CAPÍTULO Protozoários

Tabela 5.1 Resumo da localização, transmissão e doenças causadas por parasitos protozoários

Características de protozoários clinicamente importantes Localização

Espécies

Modo de transmissão

Doença

Trato intestinal

Entamoeba histolytica Giardia intestinalis Cryptosporidium spp. Isospora belli Cyclospora cayetanensis Microsporidia

}

Amebíase Giardíase Criptosporidíase Isosporíase Ciclosporíase Microsporidíase

Trato urogenital

Trichomonas vaginalis

Sexual

Tricomoníase

Sangue e tecido

Trypanosoma spp. T. cruzi T. gambiense, T. rhodesiense

Triatomíneos Mosca tsé-tsé

Tripanossomíase, Doença de Chagas Doença do sono

Ingestão de cistos no alimento ou na água

Leishmania spp. Complexo de L. donovani L. tropica, L. major, L. mexicana L. Viannia braziliensis

Flebótomo

Plasmodium spp. P. vivax, P. ovale, P. malariae P. falciparum, P.knowlesi

Mosquito Anófeles

Toxoplasma gondii

Malária

Ingestão de cistos na carne crua; contato com solo contaminado com fezes de gato

Os protozoários utilizam uma variedade de rotas para infectar os seres humanos Muitos protozoários extracelulares são transmitidos pela ingestão de alimentos ou água contaminados com formas de transmissão, como os cistos. Porém, o Trichomonas vaginalis é transmitido pela atividade sexual, e os tripanossomas, pelos insetos vetores. As principais espécies intracelulares – Plasmodium e Leishmania – também são transmitidas por insetos, mas outras (p. ex., Toxoplasma) podem ser adquiridas pela ingestão de alimentos ou transmitidas no útero da mãe para o feto (Tabela 5.1 ).

PRINCIPAIS CONCEITOS

•

Os protozoários são animais unicelulares, que existem tanto como organismos de vida livre quanto como parasitos. Ambos podem causar doença no homem.

• A doença mais importante causada por protozoários

é a malária, a qual causa mais de 1,5 milhão de mortes a cada ano.

• Os protozoários vivem tanto no interior como no exterior

das células e possuem mecanismos complexos para evitar as respostas dos hospedeiros.

• A maioria das infecções é adquirida pela ingestão

de água e alimentos contaminados, ou via insetos vetores. Poucas são transmitidas da mãe para o feto.

42

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Leishmaniose visceral (kala-azar) Leishmaniose cutânea Leishmaniose da mucosa

Toxoplasmose

CONFLITOS A malária representa um bom exemplo do conflito homem–protozoário. Após um período no fígado, o parasito da malária a todo o seu tempo dentro da hemácia. Ele cresce, divide-se e libera novos parasitos pelo rompimento da hemácia. Nesse estágio, o parasito vence o conflito ao esconder-se dentro de uma célula, não nucleada, que não pode responder de maneira defensiva. Como o hospedeiro pode proteger-se imunologicamente? Há inúmeras escolhas difíceis. Ele pode destruir o parasito dentro da célula ao produzir mediadores tóxicos ou pode tentar destruir o parasito e a célula juntos ao se ligar a anticorpos específicos para os antígenos do parasito que são expressos na superfície da hemácia, embora o parasito se apresente como um alvo em movimento, caso do P. falciparum, adepto à variação antigênica. Ambas são estratégias arriscadas. Os mediadores tóxicos podem afetar o hospedeiro e os parasitos, especialmente se, como na malária falciparum, as células infectadas pelo parasito estiverem alojadas dento dos capilares de órgãos vitais. A destruição das hemácias pode contribuir para a anemia, e os subprodutos da destruição também podem ser tóxicos. Uma parte significativa da patologia associada à malária é, portanto, o sacrifício do hospedeiro para se defender – a vitória é do parasito, embora um hospedeiro morto não seja mais útil para ele. Ainda que o tratamento com antimaláricos possa ser altamente eficaz, se eles forem istrados muito tarde, o paciente ainda pode sucumbir em decorrência das complicações, independente da eliminação dos parasitos do sangue. Ademais, o parasito da malária é hábil em desenvolver resistência ao medicamento, outro exemplo de alvo em movimento.

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SEÇÃO DOIS • Os adversários — as defesas do hospedeeiro

As defesas inatas do organismo hospedeiro

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ntrodução I Nos capítulos anteriores, foram delineadas algumas das características dos muitos tipos de micro e macroparasitos que podem infectar o organismo humano. No presente capítulo, serão discutidas as maneiras pelas quais o organismo hospedeiro procura se defender contra infecções por esses microrganismos.

Oorganismo humano possui mecanismos de defesa imune “inata” e “adaptativa” Quando um patógeno infecta um organismo, os sistemas de defesa já existentes podem ser suficientes para conter a replicação e a disseminação do agente infeccioso, evitando, desse modo, o desenvolvimento da doença. Mecanismos previamente estabelecidos são constituintes do sistema imune “inato”. Entretanto, quando a imunidade inata é insuficiente para bloquear a invasão pelos agentes infecciosos o chamado sistema imune “adaptativo” entra em ação, embora os mecanismos efetor es da imunidade adaptativa levem algum tempo para atingir sua eficiência máxima ( Fig. 9.1). Quando o fazem, geralmente há eliminação dos agentes infectantes, permitindo a r ecuperação da doença. A principal característica que distingue as respostas imunes inata e adaptativa é que, nesta última, há o armazenamento da memória específica da infecção, de modo que, caso ocorra uma infecção subsequente pelo mesmo agente, uma r esposta particularmente eficaz entra em cena, em curto intervalo de tempo. É importante enfatizar, entretanto, que existe um estreito sinergismo entre os dois sistemas de defesa e que os mecanis-

Infecção

3

imunidade inata 1

reinfecção

2 doença

imunidade adaptativa 4 recuperação

5

memória imunológica específica 6 sem doença

Figura 9.1 Imunidades inata e adaptativa. Um agente infeccioso inicialmente se defronta com elementos do sistema imune inato. Estes podem ser suficientes para impedir a doença (1); em caso negativo, a doença pode-se manifestar (2). O sistema imune adaptativo é, então, ativado (3) para garantir a recuperação (4) e a geração de uma memória imunológica específica (5). Em caso de reinfecção com o mesmo agente, a doença não ocorre porque o indivíduo terá adquirido imunidade contra o agente infeccioso (6).

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mos adaptativos potencializam e melhoram, significativamente, a eficiência da resposta imune inata. Os contrastes entre esses dois sistemas de defesa estão esquematizados na Tabela 9.1. Fatores solúveis, como lisozima e complemento, bem como as células fagocíticas, contribuem para o sistema imune inato, enquanto os mecanismos decorrentes da atividade de linfócitos produtores de anticorpos e dos linfócitos T são os principais elementos do sistema imune adaptativo. Os linfócitos proporcionam maior resistência após contatos repetidos com um determinado agente infeccioso. Porém, a memória imunológica por eles adquirida apresenta uma considerável especificidade para o patógeno em questão. Por exemplo, a infecção pelo vírus do sarampo induz uma memória específica para este vírus, e não para um outro, como a da rubéola.

DEFESAS CONTRA A ENTRADA DE PATÓGENOS NO CORPO Várias barreiras bioquímicas e físicas atuam nas superfícies corporais Para que um agente infeccioso possa penetrar no or ganismo hospedeiro precisa vencer as barreiras bioquímicas e físicas que atuam nas superfícies corporais. Uma das mais importantes dessas barreiras é a pele que, normalmente, é impermeável à maioria dos agentes infecciosos. Muitas bactérias não conseguem sobreviver muito tempo na pele devido aos efeitos inibidores diretos do ácido lático e dos ácidos graxos, pr esentes no suor e nas secreções sebáceas, e à redução do pH produzida por esses elementos (Fig. 9.2). Entretanto, quando há perda da integridade da pele, como ocorre nas queimaduras, por exemplo, a infecção se torna um problema sério. As membranas que revestem as superfícies internas do corpo secretam muco, que atua como uma barreira protetora que inibe a aderência das bactérias às células epiteliais, impedindo, desse modo, seu o aos tecidos hospedeiros. Microrganismos e partículas estranhas retidas nesse muco adesivo podem ser removidos por meios mecânicos, como a ação dos cílios de células epiteliais, a tosse e o espirr o. O fluxo das lágrimas, da saliva e da urina é uma outra estratégia mecânica que auxilia na proteção das superfícies epiteliais. Além disso, muitos dos fluidos corporais secretados contêm fatores microbicidas, como o ácido no suco gástrico, a espermina e o zinco no sêmen, a lactoperoxidase no leite e a lisozima nas lágrimas, secr eções nasais e saliva.

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9

C CAPÍTULO As defesas inatas do organismo hospedeiro

Tabela 9.1 Comparação entre os sistemas imunes inato e adaptativo

Sistema imune inato

Sistema imune adaptativo

Fatores solúveis

Lisozima, complemento, proteínas de fase aguda (como a proteína C-reativa), interferon

Anticorpo

Células

Fagócitos Células natural killer

Linfócitos T

Primeiro contato

+

++

Segundo contato

+

++++

Elementos principais

Resposta à infecção microbiana

Não específico; sem memória imunológica Específico; memória Resistência não melhorada pelo contato repetido Resistência melhorada pelo contato repetido A imunidade inata é denominada, algumas vezes, “natural”, e a adaptativa é chamada de “adquirida”. Ocorre uma interação considerável entre os dois sistemas. A imunidade “humoral”, resultante de fatores solúveis, contrasta com a imunidade mediada por células. O primeiro contato com o antígeno ativa tanto a resposta adaptativa quanto a não adaptativa, mas, na persistência do antígeno ou em um encontro subsequente com o mesmo antígeno, a resposta imune específica é muito acentuada.

bioquímico lisozima nas lágrimas, secreções nasais e saliva secreções da glândula sebácea organismos comensais no intestino e na vagina

químico e físico

muco cílios que revestem a traqueia ácido no estômago pele

espermina no sêmen Figura 9.2 Defesas externas. A maioria dos agentes infecciosos encontrados por um indivíduo é impedida de penetrar no organismo humano por uma variedade de barreiras bioquímicas e físicas. O corpo humano tolera uma quantidade de microrganismos comensais que competem eficientemente com muitos patógenos potenciais.

68

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O fenômeno do antagonismo microbiano está associado à microbiota bacteriana normal do corpo hospedeiro. Os organismos comensais suprimem o crescimento de muitas bactérias e fungos potencialmente patogênicos, inicialmente em virtude de sua vantagem física, por terem sido os primeiros a ocupar um determinado nicho ecológico nas superfícies epiteliais. Também favorecem a eliminação de microrganismos que não fazem parte da microbiota normal de um determinado sítio anatômico a competição por nutrientes essenciais e a pr odução de substâncias inibidoras, como ácido ou colicinas. Estas últimas são uma classe de bactericidinas que se ligam à superfície negativamente carregada de bactérias e formam um canal voltagem-dependente na membrana, que mata pela destruição do potencial de energia da célula.

DEFESAS APÓS A PENETRAÇÃO DO MICRORGANISMO NO CORPO Apesar da eficiência geral das várias barreiras, em muitas ocasiões agentes patogênicos penetram com sucesso nos or ganismos hospedeiros. Quando isso ocorre, entram em cena duas estratégias de defesa principais: • omecanismo da fagocitose, envolvendo a internalização e a morte dos microrganismos por células especializadas, os “fagócitos profissionais”; • o efeito destrutivo de fatores químicos solúveis, como as enzimas bactericidas.

Os dois tipos de fagócitos profissionais Talvez devido à crença de que profissionais executam melhor um trabalho que amadores, as células que detêm a maior r esponsabilidade por nossa defesa fagocítica foram denominadas “fagócitos profissionais”. Estes pertencem a duas famílias celulares principais, identificadas por Elie Metchnikoff, um zoólogo russo (Quadro 9.1 ;Fig. 9.3 ): • osgrandes macrófagos; • osgranulócitos polimorfonucleares, menores que os macrófagos, geralmente conhecidos como polimorfonucleares ou neutrófilos porque seus grânulos citoplasmáticos não se coram com hematoxilina e eosina. Grosso modo, pode-se dizer que os polimorfonucleares proporcionam a principal defesa contra as bactérias piogênicas (formadoras de pus), enquanto os macrófagos são considerados mais eficazes no combate a microrganismos capazes de sobreviver dentro das células do hospedeiro.

Os macrófagos estão amplamente distribuídos por todos os tecidos Os macrófagos são produzidos na medula óssea como promonócitos, que dão origem aos monócitos sanguíneos circulantes (Fig. 9.4 )e, finalmente, transformam-se em macrófagos maduros, encontrados em todos os tecidos, que são denominados, coletivamente, de “sistema fagocítico mononuclear” (Fig. 9.5 ).

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SEÇÃO DOIS • Os adversários — as defesas do hospedeiro

Quadro 9.1

Lições de Microbiologia

A

B

ElieMetchnikoff (1845–1916) Este zoólogo russo perceptivo pode ser legitimamente reconhecido como o pai do conceito da imunidade celular – aquela em que certas células especializadas medeiam a defesa contra as infecções microbianas. Interessado no comportamento de células móveis de larvas de estrelas-do-mar transparentes, observou que, algumas horas após a introdução de espinhos de rosa nas larvas, estas foram cercadas pelas células móveis. Metchnikoff incluiu, em suas investigações, o estudo de leucócitos de mamíferos, e mostrou a capacidade dos mesmos de englobar microrganismos, um processo por ele denominado “fagocitose” (literalmente, ingerido por células). Como esse processo de fagocitose mostrou ser mais eficaz em animais que se recuperavam de um episódio infeccioso, Metchnikoff chegou à conclusão de que a fagocitose conferiu a principal defesa contra a infecção. Ele descreveu a existência de dois tipos de fagócitos circulantes: o leucócito polimorfonuclear, que foi denominado “micrófago”, e um fagócito maior, denominado “macrófago”. Embora Metchnikoff acreditasse que a imunidade celular decorrente da fagocitose fosse o principal, senão o único, mecanismo de defesa contra microrganismos infecciosos, hoje sabemos que a eficiência do sistema fagocítico é muito incrementada pela cooperação de fatores humorais, particularmente dos anticorpos e do complemento.

Figura 9.4 Células fagocitárias. (A) Monócito sanguíneo e (B) neutrófilo polimorfonuclear, ambos derivados de células-tronco da medula óssea. (Cortesia de P.M. Lydyard.)

6. células microgliais cerebrais 4. macrófagos alveolares 7. macrófagos esplênicos 1. monócitos sanguíneos

2. células de Kupffer hepáticas 3. fagócitos mesangiais renais

8. macrófagos residentes e recirculantes dos linfonodos

5. histiócitos do tecido conjuntivo

precursores na medula óssea

células sinoviais A

osteoclastos

Figura 9.5 O sistema mononuclear fagocitário. Os macrófagos teciduais são derivados dos monócitos sanguíneos, produzidos na medula óssea. (Os números se correlacionam aos da Figura 9.6.)

Figura 9.3 Elie Metchnikoff (1845–1916). (Cortesia da Wellcome Institute Library, London.)

Esses macrófagos, presentes em todo o tecido conjuntivo, estão também associados à membrana basal de pequenos vasos sanguíneos. Estão particularmente concentrados nos pulmões (macrófagos alveolares), no fígado (células de Kupffer) e no revestimento dos seios medulares dos linfonodos e sinusoides esplênicos (Fig. 9.6), onde estão estrategicamente localizados para filtrar e eliminar material estranho carreado pelo sangue e/ou linfa ( Fig. 9.7). Outros exemplos de macrófagos são a micróglia no cérebro, as células mesangiais no rim, as células sinoviais A e os osteoclastos nos ossos. Em geral, são células de vida longa que dependem das mitocôndrias para seu metabolismo energético e apresentam elementos de retículo endoplas-

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mático rugoso (Fig. 9.8), relacionado com a formidável gama de diferentes proteínas secretoras por elas geradas.

Os polimorfonucleares possuem uma variedade de grânulos contendo enzimas Os polimorfonucleares são os leucócitos predominantes na corrente sanguínea, e, assim como o macrófago, originam-se de uma célula-tronco hematopoética precursora comum a outros elementos celulares do sangue. Não possuem mitocôndrias, mas usam seus abundantes estoques de glicogênio citoplasmático para suas necessidades energéticas. Portanto, a glicólise permite que essas células funcionem em condições anaeróbicas, como aquelas encontradas nos focos inflamatórios. Os polimorfonucleares são células de vida curta, que não se dividem, com um núcleo segmentado e citoplasma caracterizado pela presença de vários grânulos, que são ilustrados na Figura 9.9 .

69

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9

C CAPÍTULO As defesas inatas do organismo hospedeiro

1

monócito sanguíneo circulante

2

3

células de Kupffer no fígado

células mesangiais intraglomerulares do rim

4

pneumócito tipo II

Membrana basal

espaço sinusoidal hepatócito

macrófago

Macrófago mesangial

célula de célula Kupffer endotelial

espaço aéreo

endotélio podócito

membrana basal

células endoteliais capilares

5

histiócitos do tecido conjuntivo

macrófagos alveolares no pulmão

pneumócito tipo I 6

7

micróglia cerebral

8

macrófagos do seio esplênico

capilar

macrófagos do seio linfonodal

mesotélio membrana basal fibras reticulares

epêndima

macrófago

macrófago célula microglial eritrócitos macrófagos capilar

capilar

célula nervosa

endotélio do seio

membrana basal

célula endotelial

Figura 9.6 Localização tecidual dos fagócitos mononucleares.

N P

NORMAL

INJETADO E

L V G

S

M L

70

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Figura 9.7 Localização de partículas injetadas por via intravenosa no sistema mononuclear fagocitário. (Direita) Um camundongo foi injetado com partículas finas de carbono e sacrificado após 5 minutos. O carbono se acumulou nos órgãos ricos em fagócitos mononucleares: pulmões (L), fígado (V), baço (S) e áreas da parede intestinal (G). (Esquerda) Cor normal dos órgãos mostrada em um camundongo-controle, não injetado. (Cortesia de P.M. Lydyard.)

Figura 9.8 Monócito (× 8.000), com núcleo em “ferradura” (N). Vesículas fagocítica e pinocítica (P), grânulos lisossômicos (L), mitocôndrias (M) e elementos isolados do retículo endoplasmático rugoso (E) são evidentes. (Cortesia de B. Nichols; © Rockefeller University Press.)

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SEÇÃO QUATRO • Manifestações clínicas e diagnóstico de infecções segundo a localizaçção

Infecções do trato respiratório inferior

19

ntrodução I Apesar de o trato respiratório ser contínuo do nariz aos alvéolos, é conveniente fazer uma distinção entre as infecções do trato respiratório superior e inferior, mesmo que os microorganismos possam estar implicados em infecções de ambos os segmentos. As infecções do trato respiratório superior e das estruturas associadas são o assunto do Capítulo 18. Aqui, discutiremos as infecções do trato respiratório inferior. Estas infecções tendem a ser mais graves do que as infecções do trato respiratório superior, e a opção pela terapia antimicrobiana apropriada é importante, podendo salvar vidas.

LARINGITE E TRAQUEÍTE Vírus parainfluenza são causas comuns de laringite As infecções virais do trato respiratório superior podem-se estender inferiormente, envolvendo a laringe e a traqueia. Em geral, a causa é o vírus parainfluenza, mas algumas vezes é o RSV, o influenzavírus ou o adenovírus. A difteria (ver a seguir) pode envolver a laringe ou a traqueia. Nos adultos, a infecção da laringe (laringite) e da traqueia causa rouquidão e uma queimação retroesternal. A laringe e a traqueia têm anéis de cartilagem não expansíveis em sua parede, e são facilmente obstruídas nas crianças por causa de suas agens estreitas, levando à hospitalização. O edema da membrana da mucosa pode levar à tosse seca e ao estridor inspiratório, conhecido como crupe. Bactérias, como estreptococos do grupo A, Haemophilus influenzae e Staphylococcus aureus, são causas menos comuns de laringite e traqueíte.

DIFTERIA A difteria é causada por cepas produtoras de toxinas do Corynebacterium diphteriae e pode causar obstrução respiratória fatal Atualmente, a difteria é rara em países desenvolvidos devido à ampla imunização com toxoide (Cap. 34), mas ainda é comum em países em desenvolvimento. As cepas não toxigênicas ocorrem normalmente na faringe, mas a bactéria produtora de uma toxina extracelular (exotoxina; Cap. 2) deve estar presente para haver doença. O microorganismo pode colonizar a faringe (sobretudo as regiões das amídalas), a laringe, o nariz e, ocasionalmente, o trato genital. A colonização da pele ocorre nos trópicos ou em pessoas indigentes com condições de higiene precárias. A aderência é mediada por pilos ou fimbrias covalentemente ligadas à parede celular bacteriana. A bactéria multiplica-se localmente, sem invadir os tecidos mais profundos nem se disseminar pelo organismo. A toxina destrói as células epiteliais e polimorfonucleares e forma uma úlcera que é coberta com um exsudato necrótico, formando uma “falsa membrana”. Esta se torna logo escurecida e fétida, e ocorre um sangramento caso se tente removê-la. Há inflamação e edema extensos (Fig. 19.1), e os linfonodos cervicais podem estar aumentados, gerando uma aparência de “pescoço de touro”.

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Figura 19.1 Difteria faríngea. Característica “falsa membrana” da difteria em uma criança, com inflamação local. (Cortesia de Norman Begg.)

A difteria nasofaríngea é a forma mais grave da doença. Quando a laringe está envolvida, isso pode r esultar em uma obstrução respiratória fatal. Uma difteria nasal anterior é uma forma leve da doença que ocorr e por si só, porque a toxina é menos bem absorvida nesse local, e uma secreção nasal pode ser o sintoma principal. O paciente será, entr etanto, altamente infectante.

A toxina da difteria pode causar insuficiência cardíaca fatal e polineurite A toxina ( Quadro 19.1 e Fig. 19.2) é absorvida pelo sistema linfático e pelo sangue, e tem vários efeitos: • Sintomasconstitucionais, com febre, palidez, exaustão. • Miocardite, em geral nas primeiras duas semanas. As alterações eletrocardiográficas são comuns, e pode ocorrer insuficiência cardíaca. Se não é letal, é normal a recuperação completa. • Polineurite, que pode ocorrer após o início da doença, em decorrência de uma desmielinização. Isso pode, por exemplo, afetar o nono nervo craniano, resultando em paralisia do palato mole e regurgitação dos fluidos.

213

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19

C CAPÍTULO Infecções do trato respiratório inferior

Quadro 19.1

Lições de Microbiologia

Atoxina diftérica Os genes que codificam a toxina diftérica estão presentes em um bacteriófago temperado que, durante a fase lisogênica, é integrado ao cromossomo bacteriano. A toxina é um polipeptídeo (peso molecular de 62.000; 535 aminoácidos) constituído por:

• •

fragmento B (binding, ligação) na extremidade carboxiterminal, que liga a toxina à célula hospedeira (ou a qualquer célula eucariótica); fragmento A (ativo) na extremidade amina, que é o fragmento tóxico.

O fragmento tóxico A só é formado por clivagem por protease e redução das pontes dissulfeto após captação celular da toxina. O fragmento A inativa o fator de alongamento 2 (EF-2) por ribosilação do difosfato de adenosina (ADP) e, portanto, inibe a síntese proteica (Fig. 19.2). As sínteses proteicas procariótica e mitocondrial não são afetadas devido ao envolvimento de um fator EF diferente. Uma única bactéria pode produzir 5.000 moléculas de toxina por hora, e o fragmento tóxico é tão estável que uma única molécula pode matar uma célula. Não se sabe por que as células miocárdicas e dos nervos periféricos são particularmente susceptíveis.

o fragmento B liga a toxina à célula, a toxina entra na célula

s s

toxina B intacta

A s s

toxina clivada por protease e doador de sulfidrila

contém enzima ribosilante

A

+

A

s s

+

A

nicotinamida NAD adenina dinucleotídeo

– NAD

EF-2 – NAD EF-2 é ADP-ribosilado em um único terminal de aminoácido a síntese proteica (crescimento da cadeia de polipeptídeos) cessa Figura 19.2 O mecanismo de ação da toxina da difteria. ADP, difosfato de adenosina; EF-2, fator de alongamento-2.

A difteria é controlada pelo tratamento imediato com antitoxina e antibiótico A difteria é uma doença potencialmente fatal, e seu diagnóstico clínico é de extrema urgência. Tão cedo o diagnóstico seja suspeitado, o paciente é isolado para reduzir o risco de a cepa toxigênica se disseminar para outros indivíduos susceptíveis, e o tratamento com antitoxina é iniciado. A antitoxina é produzida em cavalos, e testes de hipersensibilidades ao soro do cavalo podem ser realizados. A penicilina ou eritromicina também é istrada. A

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Os antes podem precisar de quimioprofilaxia ou imunização Os antes dos pacientes de difteria podem ser testados para saber se são portadores do C. diphteriae toxinogênico e, se necessário, pode ser feita a quimioprofilaxia ou imunização. A bactéria toxinogênica pode ser portada e transmitida por convalescentes assintomáticos ou por indivíduos aparentemente saudáveis.

A difteria é prevenida por imunização A difteria está quase erradicada dos países desenvolvidos como resultado da imunização de crianças com uma vacina toxoide efetiva segura (Cap. 34). Entretanto, a doença reaparece quando a imunização é negligenciada. Em 1990, epidemias ocorr eram na Federação Russa, e, por volta de 1994, todos os 15 países recém-independentes da antiga União Soviética estavam envolvidos, com 157.000 casos relatados até 1997. O site da Or ganização Mundial de Saúde (OMS) informou em 201 1 que a incidência de difteria ia de 0,5 a 1/100.000 pessoas naArmênia, Estônia, Lituânia e Usbequistão, de 27 a 32/100.000 na Rússia e no Tajiquistão. Os índices de casos fatais iam de 2 a 3% na Rússia a 17 a 23% no Azerbaijão, Geórgia e Turcomenistão. Mundialmente, em 2004, a Organização Mundial de Saúde estimou a incidência de 5.000 mortes e, em 2009, 857 casos foram relatados.

B

a toxina catalisa a ligação do componente ADP da NAD ao EF-2 e a transferência da ADP-ribose

214

difteria laríngea pode resultar em uma via respiratória obstruída e requerer uma traqueostomia para auxiliar na respiração. O diagnóstico é confirmado em laboratório por isolamento e identificação do organismo (Cap. 32) e pela demonstração da produção da toxina por reação de imunoprecipitação em gel (teste Elek). O teste de PCR pode ser feito em alguns laboratórios de referência para detectar o gene tox responsável pela produção da toxina.

COQUELUCHE A coqueluche é causada pela bactéria Bordetella pertussis A coqueluche, ou pertussis, é uma doença grave da infância.A Bordetella pertussis é confinada a humanos, sendo transmitida de pessoa a pessoa através de gotículas do trato r espiratório. O organismo se prende à mucosa respiratória ciliada, onde se multiplica, mas não invade estruturas mais profundas. Componentes da superfície, como a hemaglutinina filamentosa e os aglutinogênios fimbriais, desempenham um importante papel na fixação específica ao epitélio respiratório.

A infecção pela B. pertussis está associada à produção de uma variedade de fatores tóxicos Alguns destes fatores tóxicos afetam processos inflamatórios, enquanto outros danificam o epitélio ciliar. São eles: • Toxina pertussis, que se assemelha à toxina da difteria e a outras toxinas (Caps. 17 e 18 uma),vez que a molécula apresenta uma subunidade ativa (A) ligada a uma subunidade (B) de ligação ao receptor. A subunidade A é uma difosfato de adenosina (ADP)-ribosil transferase, que catalisa a transferência da ADP-ribose da nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD) para as proteínas da célula do hospedeiro. A consequência funcional é o bloqueio da transdução do sinal da célula afetada, mas a toxina provavelmente também apresenta outros efeitos na superfície da célula. • Toxina adenilato ciclase, que é um peptídeo único capaz de penetrar nas células do hospedeiro e acarretar um

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SEÇÃO QUATRO • Manifestações clínicas e diagnóstico de infecções segundo a localização aumento da monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) para níveis suprafisiológicos. Nos neutrófilos, isto resulta em uma inibição das funções de defesa, como quimiotaxia, fagocitose e ação bactericida. Esta toxina também pode ser responsável pelas propriedades hemolíticas da B. pertussis. • Citotoxinatraqueal, componente da parede celular derivado do peptidoglicano da B. pertussis que mata especificamente as células epiteliais da traqueia (Cap. 2). • Endotoxina, que difere da clássica endotoxina de outras cepas Gram-negativas, mas que possui similaridades funcionais e pode desempenhar um papel na patogênese da infecção. A infecção pela B. pertussis é caracterizada por paroxismos de tosse acompanhados de um “estridor”. Depois de um período de incubação de 7 a 10 dias (varia de 5 a 21 dias), a infecção pela B. pertussis manifesta-se inicialmente na forma de uma doença catarral difícil de distinguir de outras infecções do trato r espiratório superior. Este quadro é seguido por uma tosse seca não produtiva, que se torna paroxística. O paroxismo é caracterizado por uma série de tosses curtas com produção copiosa de muco, acompanhado de um “estridor”, que é um som característico, produzido pela inspiração do ar. A despeito da gravidade da tosse, os sintomas ficam confinados ao trato respiratório, podendo ocorrer o colapso lobar ou segmentar dos pulmões (Fig. 19.3). As complicações incluem anóxia do sistema nervoso central (SNC), exaustão e pneumonia secundária pela invasão do trato respiratório danificado por outros patógenos. O quadro clínico inicial é inespecífico, e o diagnóstico verdadeiro pode não ser suspeitado até a fase paroxística. Os microrganismos podem ser isolados em meio adequado a partir de esfregaços da orofaringe ou em “placas da tosse” ( Cap. 32), mas são fastidiosos, não sobrevivendo bem fora do ambiente do hospedeiro.

A coqueluche é tratada de forma sintomática e com eritromicina O tratamento sintomático é de grande importância. Lactentes apresentam grande risco de complicações, e a internação hospitalar deve ser considerada para as crianças com menos de 1 ano de idade. Para que o tratamento antibacteriano específico seja eficaz, ele deve alcançar a mucosa respiratória e inibir ou matar o organismo infectante. O tratamento com antibióticos macrolídeos,

como eritromicina, claritromicina ou azitromicina, é recomendado. Apesar de o tratamento geralmente ser iniciado somente após o reconhecimento da doença na fase paroxística, ele parece reduzir a gravidade e a duração da patologia. O tratamento também reduz a carga bacteriana na garganta, ajudando, assim, a reduzir a infectividade do paciente e o risco de infecções secundárias. A profilaxia com antibióticos macrolídeos para os contatos íntimos de casos ativos é útil no contr ole da disseminação da infecção.

A coqueluche pode ser evitada por meio de uma imunização ativa Por muitos anos, uma vacina de células inteiras compreendendo uma suspensão de células mortas de B. pertussis era usada, em combinação com toxoides diftéricos e tetânicos purificados e istrada como a vacina “DPT” ou “tríplice”.Apesar de se tratar de uma vacina eficaz, havia preocupações importantes a respeito dos efeitos colaterais. Estes incluíam febre, mal-estar e dor no local da aplicação em até 20% dos lactentes; convulsões, consideradas associadas à vacina em cerca de 0,5% dos vacinados; e encefalopatia e sequelas neurológicas permanentes associadas à vacinação, com uma taxa estimada de 1 em 100.000 vacinações (< 0,001%). A preocupação com os efeitos colaterais levou a uma acentuada diminuição na istração da vacina e, subsequentemente, ao aumento na incidência de coqueluche (Cap. 31). As vacinas acelulares contra a coqueluche tornaram-se a preparação de vacina dominante, uma vez que ofer eciam a mesma proteção ou maior contra a coqueluche e causavam menos efeitos colaterais por serem altamente purificadas, com níveis bastante reduzidos de endotoxina em comparação com vacinas de células inteiras. As vacinas acelulares contêm toxoide de pertussis e outros componentes bacterianos, incluindo hemaglutinina filamentosa e fímbrias, e são istradas em combinação com outras vacinas, como para difteria, tétano, poliomielite e Haemophilus influenzae tipo B. Em 2008, cerca de 82% de todos os lactentes de todo o mundo receberam três doses de vacina contra coqueluche. A OMS estimou que a imunização global contra a coqueluche preveniu por volta de 687.000 mortes naquele ano, e que cerca de 16 milhões de casos de coqueluche ocorreram em todo o mundo. Noventa e cinco por cento ocorreram em países em desenvolvimento, e a coqueluche levou a cerca de 195.000 mortes na infância.

BRONQUITEAGUDA A bronquite aguda é uma condição inflamatória da árvore traqueobrônquica, em geral causada por infecção Os agentes causais incluem os rinovírus e os coronavírus, que também infectam o trato respiratório superior, e patógenos do trato respiratório inferior, como os influenzavírus, adenovírus e Mycoplasma pneumoniae. A infecção bacteriana secundária com Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae também desempenha um papel na patogênese. O grau de dano do epitélio respiratório varia com o agente infectante:

Figura 19.3 Radiografia de tórax demonstrando uma consolidação esparsa e colapso do lobo médio direito em um caso de coqueluche. (Cortesia de J.A. Innes.)

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• Ainfecção pelo vírus influenza pode ser extensa e deixar o hospedeiro propenso a uma invasão bacteriana secundária (pneumonia pós-influenza; ver adiante). • Nainfecção pelo M. pneumoniae, a fixação específica do organismo aos receptores no epitélio da mucosa brônquica (Fig. 19.4) e a liberação de substâncias tóxicas pelo organismo resultam na degradação das células afetadas. Há um ciclo endêmico a cada quatro anos que normalmente ocorre dois anos após os Jogos Olímpicos.

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SEÇÃO QUATRO • Manifestações clínicas e diagnóstico de infecções segundo a localização

adquiridos em hospitais

adquiridos na comunidade

Strep. pneumoniae K. pneumoniae M. tuberculosis

fibrose cística Staph. aureus H. influenzae P. aeruginosa

CMV, Aspergillus, Nocardia M. tuberculosis

exposição em viagens condição subjacente requerendo ventilação assistida infecção viral do trato respiratório Strep. pneumoniae Staph. Aureus

em todo o mundo a partir de ar condicionado de hotéis L. pneumophila

sul da Califórnia Vale de San Joaquin sudoeste do Texas, sul do Arizona Novo México Coccidioides immitis

abatedores fazendeiros, veterinários Coxiella burnetii Brucella spp

Índias Ocidentais, Austrália Guam, sudeste da Ásia, Américas do Sul e Central Pseudomonas pseudomallei

bactérias Gram-negativas p. ex. Klebsiella, Serratia P. aeruginosa

exposição a animais

exposição ocupacional

aerossóis de torres de resfriamento, sistemas de ar condicionado L. pneumophila

imunocomprometidos p. ex., pós-transplante de órgão*

CMV, Pneumocystis jirovecii, Mycobacterium spp. Strep. pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Chlamydophila pneumoniae Influenzavírus

doença do trato respiratório subjacente

doença obstrutiva das vias aéreas crônica Strep. pneumoniae H. influenza

HIV positivos*

não existem fatores predisponentes conhecidos transmissão entre humanos

alcoolistas e moradores de rua

importadores clandestinos de animais, classificadores de lã Coxiella burnetii Bacillus anthracis

aves infectadas Chlamydophila psittaci

ovinos, caprinos bovinos infectados C. burnetii Brucella spp.

morcegos e excrementos de morcegos Histoplasma capsulatum

Figura 19.7 Muitos patógenos são capazes de causar pneumonia em adultos, e a etiologia está relacionada com fatores de risco, como a exposição a patógenos no trabalho, viagens e o contato com animais. Os idosos apresentam uma maior probabilidade de ser infectados, e tendem a apresentar uma doença mais grave do que adultos jovens. *Estas infecções geralmente são infecções endógenas reativadas, em vez de serem adquiridas na comunidade ou em ambientes hospitalares. C., Coxiella; CMV, citomegalovírus; H., Haemophilus; K., Klebsiella; L., Legionella; M., Mycobacterium; P., Pseudomonas; S., Staphylococcus; Strep., Streptococcus. Tabela 19.2 Causas comuns de pneumonia em estudos baseados em comunidades de três países

Patógeno

Streptococcus pneumoniae Legionella pneumophila Mycoplasma e Chlamydia Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Staphylococcus aureus Causa viral (não especificada)

Porcentagema de casos para os quais um patógeno foi identificado Suécia

Dinamarca

Canadá

66 4 9 13 3 0 15

26 30 8 32 0 7 13

11 5 10 8 1 6 21

a Note que mais de uma possível causa foi isolada de alguns pacientes, representando, portanto, totais > 100%. A despeito dos vários patógenos possíveis, a grande maioria das infecções é causada por poucos. O Streptococcus pneumoniae é a causa clássica da pneumonia lobar, mas sua incidência está diminuindo nos últimos anos em comparação com a incidência das também chamadas causas atípicas de pneumonia, como por Mycoplasma e Legionella. (Dados de T.J. Marrie et all.s e S.S. Pederson.)

influenzae cause entre 5 a 15% dos casos, mas a incidência verdadeira é de difícil determinação porque este organismo, em muitos casos, coloniza o trato respiratório superior de pacientes com bronquite (ver acima).

Uma variedade de bactérias causa pneumonia atípica primária Quando a penicilina, um tratamento antibiótico eficaz para a infecção pneumocócica, tornou-se amplamente disponível, uma significativa proporção de casos de pneumonia que não

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respondeu a esse tratamento foi denominada ”pneumonia atípica primária“. ”Primária“ diz respeito a uma pneumonia que ocorre como um evento novo, não secundário a uma infecção por influenza, e ”atípica“ pelo fato de não se isolar o Strep. pneumoniae no escarro desses pacientes, com sintomas gerais e respiratórios, sendo esta pneumonia não responsiva ao tratamento com penicilina ou ampicilina. As causas da pneumonia atípica incluem Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila (anteriormente, Chlamydia) pneumoniae e Chlamydophila (no ado, Chlamydia) psittaci, Legionella pneumophila

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SEÇÃO QUATRO •

Manifestações clínicas e diagnóstico de infecções segundo a localizaçção

Infecções de pele, tecidos moles, músculos e sistemas associados

26

ntrodução I A pele íntegra saudável protege os tecidos subjacentes e proporciona uma excelente defesa contra os microrganismos invasores A carga microbiana da pele normal é mantida por diversos fatores, como mostrado no Quadro 26.1. Alterações nestes fatores (p. ex., exposição prolongada à umidade) perturbam o equilíbrio ecológico da microbiota comensal e predispõem à infecção. Um pequeno número de microrganismos causa doenças no músculo, nas articulações ou no sistema hematopoético. A invasão destes locais geralmente ocorre pela via hematogênica, mas o motivo para a localização em determinados tecidos quase sempre é obscuro. Os microrganismos circulantes tendem a se localizar nos ossos em crescimento ou danificados (osteomielite aguda) e nas articulações danificadas, mas não se sabe por que os coxsackievírus ou Trichinella spiralis invadem os músculos. Por outro lado, alguns vírus infectam uma determinada célula-alvo, e os plasmódios invadem os eritrócitos porque possuem locais específicos de ligação a estas células.

Quadro 26.1

• • • • • •

Fatores que Controlam a Carga Microbiana da Pele

quantidade ilimitada de umidade presente pH ácido da pele normal temperatura da superfície ideal para muitos patógenos

A doença da pele de etiologia microbiana pode resultar de qualquer uma das três linhas de ataque

suorsalgado

Estas linhas de ataque são:

substâncias químicas excretadas, como sebo, ácidos graxo e ureia

• rupturas da pele íntegra, permitindo a entrada de organismos infecciosos; • manifestaçõescutâneas de infecções sistêmicas, que podem surgir como consequência da disseminação hematogênica desde o foco infectado até a pele ou por extensão direta (p. ex., sinusoides drenantes das lesões actinomicóticas ou infecção anaeróbica necrosante por sepse intra-abdominal); • lesão da pele mediada por toxinas microbianas em outro local do corpo (p.ex., febre escarlate, síndrome do choque tóxico).

concorrência entre diferente espécies da flora normal.

O número de bactérias na pele varia de algumas centenas/cm2 nas superfícies secas do antebraço e dorso a 10 mil/cm2 nas áreas mais úmidas, como a axila e a virilha. Esta flora normal desempenha um importante papel na prevenção da colonização da pele por organismos “estranhos”, mas ela também precisa ser mantida sob controle.

Inf ecções da pele Além de ser uma barreira estrutural, a pele é colonizada por uma gama de organismos que formam sua microbiota normal. As áreas relativamente áridas do antebraço e do dorso são colonizadas por um número menor de organismos, predominantemente bactérias Gram-positivas e leveduras. Nas ár eas mais úmidas, como a virilha e as axilas, os organismos são mais numerosos e incluem bactérias Gram-negativas. A microbiota normal da pele desempenha um papel importante, assim como a microbiota normal em outros locais do corpo, na defesa da superfície de “invasores estranhos”. O estudo da estrutura da pele ajuda na compreensão dos diferentes tipos de infecção aos quais a pele e os tecidos subjacentes

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estão propensos (Fig. 26.1). Se o organismo rompe o estrato córneo, as defesas do hospedeiro são mobilizadas, as células epidérmicas de Langerhans elaboram citosinas, os neutrófilos são atraídos para o local de invasão e o complemento é ativado pela via alternativa.

A sequência de eventos na patogênese das lesões mucocutâneas provocadas por infecções bacterianas, fúngicas e virais é destacada na Figura 26.2. As rupturas na pele variam de microscópicas a um trauma maior, que pode ser acidental (p. ex., lacerações ou queimaduras) ou intencional (p. ex., cir urgia). Os pacientes hospitalizados estão propensos a outros tipos de ruptura da pele (p. ex., úlceras de decúbito e inserções de cateteres intravenosos), que podem se infectar (Cap. 36). As infecções dos indivíduos comprometidos, como os pacientes com queimaduras, são discutidas no Capítulo 30. Aqui, consideraremos as infecções primárias da pele e dos tecidos moles subjacentes, juntamente com as lesões mucocutâneas que resultam de certas infecções virais sistêmicas. As infecções bacterianas e fúngicas sistêmicas que causam lesões mucocutâneas estão r esumidas na Tabela 26.1 .

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C CAPÍTULO Infecções de pele, tecidos moles, músculos e sistemas associados

poro da glândula sudorípara

Epiderme

camada córnea (estrato córneo) camada granular camada de células espinhosas camada da célula basal contendo melanócitos

Figura 26.1 A infecção da pele e dos tecidos moles pode estar relacionada com a anatomia da pele. Os patógenos em geral penetram nas camadas inferiores da epiderme e da derme somente depois que a superfície da pele é danificada.

célula de Langerhans terminação nervosa livre músculo eretor dos pelos Derme

glândula sebácea eixo do cabelo veia artéria

Subcutâneo

glândula sudorípara tecido adiposo

Músculo

chegada do microrganismo circulante

chegada da toxina circulante (p. ex., febre escarlatina) ou complexo imunológico (p. ex., hepatite B)

os microrganismos saem do vaso sanguíneo ± invasão das células dérmicas vizinhas

mácula (plana, avermelhada) inflamação focal resposta imunológica leucócitos infiltrantes

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introdução direta do microrganismo no epitélio

papiloma o microrganismo cresce no epitélio, o que prolifera; o microrganismo é eliminado com as células epiteliais (verruga)

pápula (elevada, avermelhada) inflamação mais acentuada (invasão do tecido vizinho)

vesícula (bolha pequena) o microrganismo invade o epitélio – HSV, VZV

úlcera o epitélio se rompe, o microrganismo é descarregado – HSV, VZV, bouba

Figura 26.2 Patogênese das lesões mucocutâneas. Em diferentes infecções, o ponto inicial (a chegada do microrganismo, da toxina ou do complexo imune) e o quadro final (p.ex., exantema maculopapular, vesícula serão diferentes). HSV, vírus do herpes simples; VZV, vírus da varicela-zóster.

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SEÇÃO QUATRO • Manifestações clínicas e diagnóstico de infecções segundo a localização Tabela 26.1 Manifestações cutâneas das infecções sistêmicas provocadas por bactérias e fungos

Organismo

Doença

Manifestação cutânea

Salmonella typhi, Salmonella schottmuelleri

Febre entérica

“Manchas róseas” contendo bactérias

Neisseria meningitidis

Septicemia, meningite

Lesões petequiais ou maculopapulares contendo bactérias

Pseudomonas aeruginosa

Septicemia

Ectima gangrenoso, lesão cutânea patognômica em caso de infecção por esse organismo

Treponema pallidum Treponema pertenue

Sífilis Bouba

infeccioso disseminado observado na fase secundária da doença, } Exantema 2 a 3 meses após a infecção

Rickettsia prowazekii Rickettsia typhi Rickettsia rickettsii

Tifo

} Febres maculosas

}

Streptococcus pyogenes

Febre escarlatina

Erupção eritematosa provocada por toxina eritrogênica

Staphylococcus aureus

Síndrome do choque tóxico Erupção e descamação em função da toxina

Blastomyces dermatitidis

Blastomicose

A pápula ou pústula desenvolve-se em lesões do granuloma contendo organismos

Cryptococcus neoformans

Criptococose

Pápula ou pústula, normalmente no rosto ou no pescoço

Exantema macular ou hemorrágico

As lesões cutâneas geralmente estão associadas a infecções sistêmicas por determinadas bactérias e fungos. As lesões podem fornecer auxílios diagnósticos úteis. Por vezes, elas são um local do qual os organismos são eliminados.

INFECÇÕES BACTERIANAS DA PELE, TECIDOS MOLES E MÚSCULOS Estas infecções podem ser classificadas em uma base anatômica A classificação depende das camadas de pele e tecidos moles envolvidos, apesar de algumas infecções poderem envolver vários componentes dos tecidos moles: • Formação de abscesso. Furúnculos e carbúnculos são resultantes da infecção e inflamação dos folículos pilosos na pele (foliculite). • Infecções disseminadas. O impetigo limita-se à epiderme e apresenta-se na forma de uma erupção bolhosa, encrustada ou pustular da pele. As erisipelas envolvem o bloqueio dos vasos linfáticos da derme e se apresentam na forma de uma inflamação eritematosa bem definida,

geralmente na face, nas pernas ou nos pés, podendo ser acompanhadas de dor e febre. Se o foco da infecção está localizado na gordura subcutânea, a celulite, uma forma difusa de inflamação aguda, é a apresentação usual. • Infecções necrosantes. A fasciite corresponde à resposta inflamatória à infecção dos tecidos moles abaixo da derme. A infecção progride, quase sempre com uma rapidez alarmante, ao longo dos planos fasciais, causando a interrupção do suprimento sanguíneo. A infecção pode ser seguida por gangrena ou mionecrose em associação com isquemia da camada muscular. O gás resultante do metabolismo fermentativo dos organismos anaeróbicos pode ser palpável nos tecidos (gangrena gasosa). Os organismos causativos comuns são mostrados na Tabela 26.2. Observe que alguns patógenos (p.ex., Streptococcus pyogenes) podem causar diferentes infecções em diferentes camadas da pele e dos tecidos moles.

Tabela 26.2 Entrada direta na pele de bactérias e fungos

Estrutura envolvida

Infecção

Causa comum

Epitélio queratinizado

Tinha

Fungos dermatófitos (Trichophyton, Epidermophyton e Microsporum)

Epiderme

Impetigo

Streptococcus pyogenes e/ou Staphylococcus aureus

Derme

Erisipelas

Strep. pyogenes

Folículos pilosos

Foliculite Furúnculos Carbúnculos

}

Gordura subcutânea

Celulite

Strep. pyogenes

Fáscia Músculo

Fasciite necrosante Mionecrose, gangrena

Anaeróbicos e microaerófilos, normalmente infecções mistas Clostridium perfringens (e outros clostrídios)

Staph. aureus

A introdução direta da bactéria ou fungo na pele é a via mais comum de infecção cutânea. As infecções variam de brandas, geralmente crônicas, como as tinhas, até as infecções agudas, graves e potencialmente letais, como a fasciite e a gangrena. Poucas espécies estão envolvidas nas infecções comuns.

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BA MSc PhD, Professor and Chair Department of Medical Microbiology and Immunology, Creighton University Medical Center, School of Medicine Omaha, Nebraska USA

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BA (Mod) PhD, Professor of Immunology, Department of Infectious and Tropical Diseases, London School of Hygiene & Tropical Medicine, London, UK

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BSc (Hons) MBBS MR MSc FRath, Consultant Virologist and Honorary Senior Lecturer, South London Specialist Virology Centre, King’s College Hospital NHS Foundation Trust, King’s College London School of Medicine, London, UK

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BSc MBBS PhD FR FRath FFTM RS (Glas), Consultant Parasitologist, Hospital for Tropical Diseases, London Honorary Professor, London School of Hygiene & Tropical Medicine, London, UK

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